特許7550201IP Force 特許公報全文掲載

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本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． １１９（ｅ）の下、２０１７年５月１７日に出願された「ＳＥＬＦ－ＲＩＧＨＴＩＮＧ ＡＲＴＩＣＬＥＳ」との表題の米国仮出願第６２／５０７，６４７号、２０１７年５月１７日に出願された「ＳＥＬＦ－ＡＣＴＵＡＴＩＮＧ ＡＲＴＩＣＬＥＳ」との表題の米国仮出願第６２／５０７，６５３号および２０１７年５月１７日に出願された「ＣＯＭＰＯＮＥＮＴＳ ＷＩＴＨ ＨＩＧＨ ＡＰＩ ＬＯＡＤＩＮＧ」との表題の米国仮出願第６２／５０７，６６５号に対する優先権を主張し、それぞれは本明細書にその全体が参照により援用される。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明は、一般に、自己復元カプセルなどの、自己復元物品

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 図１は、１セットの実施形態による、自己復元システムの模式図である。
【図2】 図２は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元システムの断面模式図である。
【図3】 図３は、１セットの実施形態による、自己復元システムの投与の略図である。
【図4】 図４は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元物品の模式図である。
【図5】 図５は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元システムの断面模式図である。
【図6】 図６は、１セットの実施形態による、例示的な自己作動構成要素の断面模式図である。
【図7】 図７は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元システムの断面模式図である。
【図8】 図８は、１セットの実施形態による、支持材の略図である。
【図9】 図９は、１セットの実施形態による、支持材の略図である。
【図10】 図１０は、１セットの実施形態による、自己復元システムの模式図である。
【図11】 図１１は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元システムの断面模式図である。
【図12】 図１２は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元形状グラフのプロットである。
【図13】 図１３は、１セットの実施形態による、０００カプセル内の例示的自己復元物品の写真である。
【図14】 図１４は、１セットの実施形態による、コンピュータモデルによって試験する（予測される）自己復元物品復元速度のプロットである。
【図15】 図１５は、１セットの実施形態による、高速カメラ分析による（ｐｏｌｙ）自己復元物品復元速度のプロットである。
【図16】 図１６は、１セットの実施形態による、高速カメラ分析による（ｐｏｌｙ）自己復元物品復元速度のプロットである。
【図17】 図１７は、１セットの実施形態による、例示的な自己復元物品の写真である。
【図18】 図１８は、１セットの実施形態による、対照（ワッシャ）と比較した０、４５および９０度の配向での例示的自己復元物品の一連のＸ線画像である。
【図19】 図１９は、１セットの実施形態による、ブタのＧＩにおける例示的な一連の自己復元物品のＸ線写真である。
【図20】 図２０は、１セットの実施形態による、ブタのＧＩにおける例示的な自己復元物品の内視鏡観察である。
【図21】 図２１は、１セットの実施形態による、復元した物品の分率のプロットである。
【図22】 図２２は、１セットの実施形態による、最大傾斜の形状に対するプロットである。
【図23】 図２３は、１セットの実施形態による、最大傾斜試験装置の写真である。
【図24】 図２４は、１セットの実施形態による、空気／水排出口を具備する例示的自己復元物品の写真である。
【図25】 図２５は、１セットの実施形態による、磁性物体に付着した、磁性部分を具備する例示的自己復元物品の写真である。
【図26】 図２６は、１セットの実施形態による、自己作動物品の略図である。
【図27】 図２７は、１セットの実施形態による、例示的な自己作動物品の概要図、ｉｎ ｖｉｖｏでの物品の写真、および１セットの実施形態による、非圧縮ばねと比較しての物品の写真である。
【図28】 図２８は、１セットの実施形態による、様々なばね定数についての力の変位に対するプロットである。
【図29】 図２９は、１セットの実施形態による、糖溶解についての直径の時間に対するプロットである。
【図30】 図３０は、１セットの実施形態による、ばね作動時間の直径に対するプロットである。
【図31】 図３１は、１セットの実施形態による、ばねに付随している例示的な組織界面構成要素（例えば、生検パンチ）の写真および図である。
【図32】 図３２は、１セットの実施形態による、ばね付随物品からｉｎ ｖｉｔｒｏで組織に挿入されて胃組織の筋肉層に達している針の組織像である。
【図33】 図３３は、１セットの実施形態による、組織界面構成要素の略図である。
【図34】 図３４は、１セットの実施形態による、３メートルトンの圧力に１００℃で２分間曝露された、８０％ＢＳＡおよび２０％ＰＥＧ ２００ｋ ｗ／ｗで製造された面内の針の写真である。
【図35】 図３５は、１セットの実施形態による、３メートルトンの圧力に１００℃で２分間曝露された、８０％ヒトインスリンおよび２０％ＰＥＧ ２００ｋ ｗ／ｗで製造された面内の針の写真である。
【図36】 図３６は、１セットの実施形態による、２メートルトンの圧力に曝露された、８０％ヒトインスリンおよび２０％ＰＥＧ ２００ｋ ｗ／ｗで製造された面内の針であって、先端部がマルトースでの浸漬コートにより作出された針の写真である。
【図37】 図３７は、１セットの実施形態による、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する構成要素についてのインスリン放出の時間に対するプロットである。
【図38】 図３８は、１セットの実施形態による、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する様々な構成要素についての荷重（側方荷重）の伸長に対するプロットである。
【図39】 図３９は、１セットの実施形態による、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する様々な構成要素についての荷重（軸方向荷重）の伸長に対するプロットである。
【図40】 図４０は、１セットの実施形態による、３２ゲージステンレス針と比較しての、比較的高い負荷量のＡＰＩ負荷量を有する例示的構成要素についての、貫入力の挿入深度に対するプロットである。
【図41】 図４１は、１セットの実施形態による、３メートルトンの圧力に１００℃で２分間曝露された、８３％ヒトインスリン、５％ＨＰＭＣ、２％ステアリン酸マグネシウムおよび１０％ＰＥＧ ３５ｋ ｗ／ｗで製造された、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する構成要素（例えば、ベースプレート上の針状突起）の写真である。
【図42】 図４２は、１セットの実施形態による、３メートルトンの圧力に１００℃で２分間曝露された、８５％ヒトインスリン、５％ＨＰＭＣおよび１０％ＰＥＧ ３５ｋ ｗ／ｗで製造された、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する構成要素（例えば、針）および非ＡＰＩベースプレート、すなわち、ベースプレート上の針状突起を製作する方法の模式図である。
【図43】 図４３は、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する構成要素（例えば、針先端部）ならびに非ＡＰＩベースプレートおよび針ベースを製作する方法の模式図である。１セットの実施形態による、３メートルトンの圧力に１００℃で２分間曝露された、８５％ヒトインスリン、５％ＨＰＭＣおよび１０％ＰＥＧ ３５ｋ ｗ／ｗで製造されたベースプレート上の針状突起。
【図44】 図４４は、１セットの実施形態による、比較的高いＡＰＩ負荷量を有する構成要素（例えば、マイクロニードル）の軸方向荷重のプロットである。
【図45-1】 図４５Ａは、１セットの実施形態による、９５重量％ＡＰＩを含む例示的組織界面構成要素の写真である。
【図45-2】 図４５Ｂ～４５Ｃは、図１１Ａにおける組織界面構成要素の圧縮試験である。
【図45-3】 図４５Ｄは、１セットの実施形態による、組織界面構成要素についてのインスリン回収パーセントの温度に対するプロットである。図４５Ｅは、１セットの実施形態による、インスリン二量体形成パーセントの温度に対するプロットである。
【図46】 図４６は、１セットの実施形態による、複数のマイクロニードルと比較的高いＡＰＩ負荷量とを有する構成要素を製作する例示的方法の模式図である。
【図47】 図４７Ａ～４７Ｂは、１セットの実施形態による、ＦＩＴＣ－デキストランを担持している例示的構成要素の共焦点顕微鏡画像である。
【図48】 図４８は、１セットの実施形態による、様々な組織への投与後の、複数のマイクロニードルと比較的高いＡＰＩ負荷量とを備える組織界面構成要素の溶解を示す。
【図49】 図４９は、１セットの実施形態による、ｅｘ ｖｉｖｏでヒト頬組織への投与後の、複数のマイクロニードルと比較的高いＡＰＩ負荷量とを備える組織界面構成要素の溶解を示す。
【図50】 図５０は、１セットの実施形態による、複数のマイクロニードルと比較的高いインスリン負荷量とを備える組織界面構成要素についてのブタの小腸への適用後のインスリンの血中濃度の時間に対するプロットである。
【図51】 図５１は、１セットの実施形態による、複数のマイクロニードルと比較的高いインスリン負荷量とを備える組織界面構成要素についてのブタの口蓋組織への適用後のインスリンの血中濃度の時間に対するプロットである。
【図52】 図５２は、１セットの実施形態による、複数のマイクロニードルと比較的高いヒト成長ホルモン負荷量とを備える組織界面構成要素についてのブタの唇への適用後のヒト成長ホルモンの血中濃度の時間に対するプロットである。
【図53】 図５３は、１セットの実施形態による、複数のマイクロニードルと比較的高いヒト成長ホルモン負荷量とを備える組織界面構成要素についてのブタの口蓋組織への適用後のヒト成長ホルモンの血中濃度の時間に対するプロットである。
【図54】 図５４は、１セットの実施形態による、複数のマイクロニードルと比較的高いヒト成長ホルモン負荷量とを備える組織界面構成要素についてのブタの唇への適用後のヒト成長ホルモンの血中濃度の時間に対するプロットである。
【図55】 図５５は、１セットの実施形態による、比較的高い圧力および比較的高温への曝露前および後のアダリムマブの活性のプロットである。
【図56】 図５６は、フック付きマイクロポスト（すなわち、フック）の組織局在および射出に使用される自己復元システムの模式図である。１セットの実施形態による、フック付き３２ゲージステンレス鋼針の例が左側に示されている。
【図57】 図５７は、１セットの実施形態による、フック付きマイクロポストを使用するブタ胃組織への貫入力のプロットである。
【図58】 図５８は、１セットの実施形態による、フック付きマイクロポストを使用するブタ胃組織への貫入に基づく掛止力のプロットである。
【図59】 図５９は、ブタ胃組織の筋線維に自体が取り付けられているフック付きマイクロポストの写真である。
【図60】 図６０は、１セットの実施形態による、フック付きマイクロポストを使用するヒト胃組織への貫入に基づく掛止力のプロットである。
【図61】 図６１は、１セットの実施形態による、フック付きマイクロポストを使用するブタ小腸組織への貫入に基づく掛止力のプロットである。
【図62】 図６２は、１セットの実施形態による、フック付きマイクロポストを使用するブタ小腸組織への貫入に基づく引き上げ高さのプロットである。
【図63】 図６３は、１セットの実施形態による、ブタ小腸組織に自体が取り付けられている、フック付きマイクロポストの写真である。
【図64】 図６４は、水平組織保持試験モデルの模式図である。１セットの実施形態によれば、プローブが、針を介して組織に繋留されているデバイスを押し下げ、デバイスを離脱させるために必要な力を記録する。
【図65】 図６５は、１セットの実施形態による、自己復元システムを離脱させるために必要な力のプロットであり、この力は、ブタ胃組織に挿入された針の数に伴って直線的に増大する。
【図66】 図６６は、１セットの実施形態による、ブタ胃組織から自己復元システムを離脱させるために必要な力の針の距離に対するプロットである。
【図67】 図６７は、１セットの実施形態による、自己配向デバイスが拍動流を受けながらブタ胃組織に繋留されるｉｎ－ｖｉｔｒｏ実験の計画を実証する模式図である。
【図68】 図６８は、１セットの実施形態による、フック付きマイクロポストを有する３つのデバイスが、２日未満で離脱された比較システムとは対照的に、まるまる１週間、それらの位置を保持したことを実証するプロットである。
【図69】 図６９は、繋留力のｉｎ－ｖｉｖｏおよびｅｘ－ｖｉｖｏブタ胃に対するプロットである。ｅｘ－ｖｉｖｏ測定は、１セットの実施形態によれば、異なる胃からの３つの別個の組織試料を使用する研究を表す。
【図70-1】 図７０Ａは、１セットの実施形態による、ブタモデルを使用して、繋留された自己配向デバイスが、胃組織に平行である力に遭遇した場合、３０度以下回転されながら、かつ０．５Ｎ～０．７５Ｎの間の力を受けながら、その位置を保持することができることを、ｉｎ－ｖｉｖｏで実証するプロットである（ピークおよびバレイは、動物の呼吸に対応する）。
【図70-2】 図７０Ｂは、１セットの実施形態による、自己復元デバイスに取り付けられた補助体の数と、胃酸によりシステムにかけられる引きずりトルクとの間の関係を示すプロットである。
【図70-3】 図７０Ｃは、１セットの実施形態による、自己復元デバイスと衝突する食物塊のサイズを、自己復元デバイスにかけられるトルクと比較するプロットである。
【図71】 図７１は、１セットの実施形態による、パリレンコーティング電気プローブが、粘液を迂回して組織を通して電気を伝導しうる方法（例えば、コーティングがないと、電気は、抵抗がより低い粘液を通って流れ、組織を刺激しないであろう）を実証する模式図である。
【図72】 図７２は、１セットの実施形態による、２つのプローブと、絶縁シェル（例えば、ＰＤＭＳ）に封入されている電源およびプログラム可能なマイクロコントローラーとを含有する自己配向デバイスを含む、電気刺激ピルを実証する模式図である。
【図73】 図７３は、１セットの実施形態による、２つの酸化銀電池（１．５５Ｖ、６．８ｍｍコイン電池）により電力を供給されたとき、組織刺激電気プローブの半径が増加するにつれて電流が有意に変化しないことを実証するプロットである。
【図74】 図７４は、１セットの実施形態による、２つの酸化銀電池（１．５５Ｖ、６．８ｍｍコイン電池）により電力を供給されたとき、組織刺激電気プローブ間の距離が増加するにつれて電流が減少することを実証するプロットである。
【図75】 図７５Ａ～７５Ｂは、１セットの実施形態による、電圧源により電力を供給された電気プローブがオシロスコープにより測定して組織を介してパルス刺激を与え（図７５Ａ）、これを、組織内で測定されるバックグラウンド電圧と比較することができる（図７５Ｂ）ことを示すプロットである。
【図76】 図７６Ａ～７６Ｅは、１セットの実施形態による、システムの例示的組立て工程の略図である。
【図77】 図７７は、１セットの実施形態による、例示的システムの略図である。
【図78】 図７８は、１セットの実施形態による、速度の、組織界面構成要素と組織係合表面の間の距離（例えば、間隙サイズ）に対するプロットである。
【図79-1】 図７９Ａ～７９Ｄは、経口胃送達についての機械的ＡＰＩ局在および注入を示す。（図７９Ａ）例示的システムは、胃の内膜に局在し、特有の形状を活用してその注入機構を組織壁に迅速に配向させる。１分以内にデバイスが作動し、薬物ペイロードを粘膜および粘膜下層に注入する。その後、薬物負荷マイクロポストがゆっくりと溶解し、デバイスの残部は、身体から排出される。（図７９Ｂ）製作された例示的デバイス。（図７９Ｃ）胃内での自己配向および安定性についてのヒョウモンガメ（Ｓｔｉｇｍｏｃｈｅｌｙｓ ｐａｒｄａｌｉｓ）と計算最適化形状との比較。最適化形状は、胃の環境に望ましい安定性を依然として維持しながら、より迅速な配向時間を可能にするために、より細長い体形を有する。（図７９Ｄ）例示的デバイスは、１セットの実施形態によれば、カラメル化スクロース内に固定された圧縮ばねを活用して、マイクロポスト挿入のための力を提供する。
【図79-2】 図７９Ａ～７９Ｄは、経口胃送達についての機械的ＡＰＩ局在および注入を示す。（図７９Ａ）例示的システムは、胃の内膜に局在し、特有の形状を活用してその注入機構を組織壁に迅速に配向させる。１分以内にデバイスが作動し、薬物ペイロードを粘膜および粘膜下層に注入する。その後、薬物負荷マイクロポストがゆっくりと溶解し、デバイスの残部は、身体から排出される。（図７９Ｂ）製作された例示的デバイス。（図７９Ｃ）胃内での自己配向および安定性についてのヒョウモンガ BR>＝iＳｔｉｇｍｏｃｈｅｌｙｓ ｐａｒｄａｌｉｓ）と計算最適化形状との比較。最適化形状は、胃の環境に望ましい安定性を依然として維持しながら、より迅速な配向時間を可能にするために、より細長い体形を有する。（図７９Ｄ）例示的デバイスは、１セットの実施形態によれば、カラメル化スクロース内に固定された圧縮ばねを活用して、マイクロポスト挿入のための力を提供する。
【図80-1】 図８０Ａ～８０Ｅは、例示的システムの最適化およびｉｎ ｖｉｖｏでの自己配向を示す。（図８０Ａ）１０００ＦＰＳでの高速イメージングは、ＰＣＬとステンレス鋼の混合物から製造されたＳＯＭＡデバイスが、６４ｍｓで９０°から自己配向することを明示する。（図８０Ｂ）楕円体、球体および例示的システム形状の所与の初期角度からの理論的配向時間。すべてが、同じ質量のＰＣＬおよびステンレス鋼から製造されたものである。（図８０Ｃ）水中での復元時間に対して正規化されたときの、異なる流体中での重み付き形状の９０°の出発角度からの相対復元時間の実験測定値（ｎ＝６ エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８０Ｄ）０．２５ｒａｄ／ｓで１５°の揺動運動に曝露されたときの、重み付き３Ｄ形状の最大傾斜角度の実験判定値（ｎ＝３ エラーバー＝ＳＥＭ）。（Ｅ）１セットの実施形態によれば、ＰＣＬおよびステンレス鋼から製造された２つの例示的システムは、ｉｎ ｖｉｖｏで、ブタ胃内で５ｃｍの高さから落下された後に配向するが、ＰＣＬのみで製造された３つの例示的デバイスは、適切に配向することができなかった。
【図80-2】 図８０Ａ～８０Ｅは、例示的システムの最適化およびｉｎ ｖｉｖｏでの自己配向を示す。（図８０Ａ）１０００ＦＰＳでの高速イメージングは、ＰＣＬとステンレス鋼の混合物から製造されたＳＯＭＡデバイスが、６４ｍｓで９０°から自己配向することを明示する。（図８０Ｂ）楕円体、球体および例示的システム形状の所与の初期角度からの理論的配向時間。すべてが、同じ質量のＰＣＬおよびステンレス鋼から製造されたものである。（図８０Ｃ）水中での復元時間に対して正規化されたときの、異なる流体中での重み付き形状の９０°の出発角度からの相対復元時間の実験測定値（ｎ＝６ エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８０Ｄ）０．２５ｒａｄ／ｓで１５°の揺動運動に曝露されたときの、重み付き３Ｄ形状の最大傾斜角度の実験判定値（ｎ＝３ エラーバー＝ＳＥＭ）。（Ｅ）１セットの実施形態によれば、ＰＣＬおよびステンレス鋼から製造された２つの例示的システムは、ｉｎ ｖｉｖｏで、ブタ胃内で５ｃｍの高さから落下された後に配向するが、ＰＣＬのみで製造された３つの例示的デバイスは、適切に配向することができなかった。
【図80-3】 図８０Ａ～８０Ｅは、例示的システムの最適化およびｉｎ ｖｉｖｏでの自己配向を示す。（図８０Ａ）１０００ＦＰＳでの高速イメージングは、ＰＣＬとステンレス鋼の混合物から製造されたＳＯＭＡデバイスが、６４ｍｓで９０°から自己配向することを明示する。（図８０Ｂ）楕円体、球体および例示的システム形状の所与の初期角度からの理論的配向時間。すべてが、同じ質量のＰＣＬおよびステンレス鋼から製造されたものである。（図８０Ｃ）水中での復元時間に対して正規化されたときの、異なる流体中での重み付き形状の９０°の出発角度からの相対復元時間の実験測定値（ｎ＝６ エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８０Ｄ）０．２５ｒａｄ／ｓで１５°の揺動運動に曝露されたときの、重み付き３Ｄ形状の最大傾斜角度の実験判定値（ｎ＝３ エラーバー＝ＳＥＭ）。（Ｅ）１セットの実施形態によれば、ＰＣＬおよびステンレス鋼から製造された２つの例示的システムは、ｉｎ ｖｉｖｏで、ブタ胃内で５ｃｍの高さから落下された後に配向するが、ＰＣＬのみで製造された３つの例示的デバイスは、適切に配向することができなかった。
【図81-1】 図８１Ａ～８１Ｉは、例示的システムのマイクロポスト製作および挿入力特性解析を示す。（図８１Ａ）（ｉ）マイクロポストの５パートステンレス鋼金型。（ｉｉ）ＡＰＩ混合物が先端部区画にスクリーン印刷される。（ｉｉｉ）振動により粉末がキャビティに確実に充填される。（ｉｖ）頂部区画に生分解性ポリマーが充填される。（ｖ）材料が５５０ＭＰａで圧縮される。（図８１Ｂ）インスリンマイクロポスト。（図８１Ｃ）ＭｉｃｒｏＣＴイメージングは、（ｉ）硫酸バリウムマイクロポスト送達する例示的システムであって、（ｉｉ）ブタ胃組織、に送達するシステムを示す。イメージング中のマイクロポスト安定性を確保するために底部の方が大きい。（図３Ｄ）０．２ｍｍ／ｓで推進されるインスリンマイクロポストを使用してブタの胃内で測定されたｉｎ ｖｉｖｏでの挿入力プロファイル（ｎ＝２ 胃、ｎ＝８ 挿入、エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８１Ｅ）ブタ胃組織へのＣａｒｒ－Ｌｏｃｋｅ針挿入からのｉｎ ｖｉｖｏでのＨ＆Ｅ染色組織像結果。例示的システム内の５Ｎばねによって生体内原位置でブタに注入されたインスリンマイクロポストからの、（図８１Ｆ）Ｈ＆Ｅおよびインスリン染色組織像、ならびに（図８１Ｈ）平滑筋染色組織像。１セットの実施形態による、９Ｎばねでｅｘ ｖｉｖｏでブタの胃内に挿入された鋼マイクロポストの、（図８１Ｇ）Ｈ＆Ｅ染色組織像、および（図８１Ｉ）平滑筋染色組織像。
【図81-2】 図８１Ａ～８１Ｉは、例示的システムのマイクロポスト製作および挿入力特性解析を示す。（図８１Ａ）（ｉ）マイクロポストの５パートステンレス鋼金型。（ｉｉ）ＡＰＩ混合物が先端部区画にスクリーン印刷される。（ｉｉｉ）振動により粉末がキャビティに確実に充填される。（ｉｖ）頂部区画に生分解性ポリマーが充填される。（ｖ）材料が５５０ＭＰａで圧縮される。（図８１Ｂ）インスリンマイクロポスト。（図８１Ｃ）ＭｉｃｒｏＣＴイメージングは、（ｉ）硫酸バリウムマイクロポスト送達する例示的システムであって、（ｉｉ）ブタ胃組織、に送達するシステムを示す。イメージング中のマイクロポスト安定性を確保するために底部の方が大きい。（図３Ｄ）０．２ｍｍ／ｓで推進されるインスリンマイクロポストを使用してブタの胃内で測定されたｉｎ ｖｉｖｏでの挿入力プロファイル（ｎ＝２ 胃、ｎ＝８ 挿入、エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８１Ｅ）ブタ胃組織へのＣａｒｒ－Ｌｏｃｋｅ針挿入からのｉｎ ｖｉｖｏでのＨ＆Ｅ染色組織像結果。例示的システム内の５Ｎばねによって生体内原位置でブタに注入されたインスリンマイクロポストからの、（図８１Ｆ）Ｈ＆Ｅおよびインスリン染色組織像、ならびに（図８１Ｈ）平滑筋染色組織像。１セットの実施形態による、９Ｎばねでｅｘ ｖｉｖｏでブタの胃内に挿入された鋼マイクロポストの、（図８１Ｇ）Ｈ＆Ｅ染色組織像、および（図８１Ｉ）平滑筋染色組織像。
【図81-3】 図８１Ａ～８１Ｉは、例示的システムのマイクロポスト製作および挿入力特性解析を示す。（図８１Ａ）（ｉ）マイクロポストの５パートステンレス鋼金型。（ｉｉ）ＡＰＩ混合物が先端部区画にスクリーン印刷される。（ｉｉｉ）振動により粉末がキャビティに確実に充填される。（ｉｖ）頂部区画に生分解性ポリマーが充填される。（ｖ）材料が５５０ＭＰａで圧縮される。（図８１Ｂ）インスリンマイクロポスト。（図８１Ｃ）ＭｉｃｒｏＣＴイメージングは、（ｉ）硫酸バリウムマイクロポスト送達する例示的システムであって、（ｉｉ）ブタ胃組織、に送達するシステムを示す。イメージング中のマイクロポスト安定性を確保するために底部の方が大きい。（図３Ｄ）０．２ｍｍ／ｓで推進されるインスリンマイクロポストを使用してブタの胃内で測定されたｉｎ ｖｉｖｏでの挿入力プロファイル（ｎ＝２ 胃、ｎ＝８ 挿入、エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８１Ｅ）ブタ胃組織へのＣａｒｒ－Ｌｏｃｋｅ針挿入からのｉｎ ｖｉｖｏでのＨ＆Ｅ染色組織像結果。例示的システム内の５Ｎばねによって生体内原位置でブタに注入されたインスリンマイクロポストからの、（図８１Ｆ）Ｈ＆Ｅおよびインスリン染色組織像、ならびに（図８１Ｈ）平滑筋染色組織像。１セットの実施形態による、９Ｎばねでｅｘ ｖｉｖｏでブタの胃内に挿入された鋼マイクロポストの、（図８１Ｇ）Ｈ＆Ｅ染色組織像、および（図８１Ｉ）平滑筋染色組織像。
【図81-4】 図８１Ａ～８１Ｉは、例示的システムのマイクロポスト製作および挿入力特性解析を示す。（図８１Ａ）（ｉ）マイクロポストの５パートステンレス鋼金型。（ｉｉ）ＡＰＩ混合物が先端部区画にスクリーン印刷される。（ｉｉｉ）振動により粉末がキャビティに確実に充填される。（ｉｖ）頂部区画に生分解性ポリマーが充填される。（ｖ）材料が５５０ＭＰａで圧縮される。（図８１Ｂ）インスリンマイクロポスト。（図８１Ｃ）ＭｉｃｒｏＣＴイメージングは、（ｉ）硫酸バリウムマイクロポスト送達する例示的システムであって、（ｉｉ）ブタ胃組織、に送達するシステムを示す。イメージング中のマイクロポスト安定性を確保するために底部の方が大きい。（図３Ｄ）０．２ｍｍ／ｓで推進されるインスリンマイクロポストを使用してブタの胃内で測定されたｉｎ ｖｉｖｏでの挿入力プロファイル（ｎ＝２ 胃、ｎ＝８ 挿入、エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８１Ｅ）ブタ胃組織へのＣａｒｒ－Ｌｏｃｋｅ針挿入からのｉｎ ｖｉｖｏでのＨ＆Ｅ染色組織像結果。例示的システム内の５Ｎばねによって生体内原位置でブタに注入されたインスリンマイクロポストからの、（図８１Ｆ）Ｈ＆Ｅおよびインスリン染色組織像、ならびに（図８１Ｈ）平滑筋染色組織像。１セットの実施形態による、９Ｎばねでｅｘ ｖｉｖｏでブタの胃内に挿入された鋼マイクロポストの、（図８１Ｇ）Ｈ＆Ｅ染色組織像、および（図８１Ｉ）平滑筋染色組織像。
【図81-5】 図８１Ａ～８１Ｉは、例示的システムのマイクロポスト製作および挿入力特性解析を示す。（図８１Ａ）（ｉ）マイクロポストの５パートステンレス鋼金型。（ｉｉ）ＡＰＩ混合物が先端部区画にスクリーン印刷される。（ｉｉｉ）振動により粉末がキャビティに確実に充填される。（ｉｖ）頂部区画に生分解性ポリマーが充填される。（ｖ）材料が５５０ＭＰａで圧縮される。（図８１Ｂ）インスリンマイクロポスト。（図８１Ｃ）ＭｉｃｒｏＣＴイメージングは、（ｉ）硫酸バリウムマイクロポスト送達する例示的システムであって、（ｉｉ）ブタ胃組織、に送達するシステムを示す。イメージング中のマイクロポスト安定性を確保するために底部の方が大きい。（図３Ｄ）０．２ｍｍ／ｓで推進されるインスリンマイクロポストを使用してブタの胃内で測定されたｉｎ ｖｉｖｏでの挿入力プロファイル（ｎ＝２ 胃、ｎ＝８ 挿入、エラーバー＝ＳＥＭ）。（図８１Ｅ）ブタ胃組織へのＣａｒｒ－Ｌｏｃｋｅ針挿入からのｉｎ ｖｉｖｏでのＨ＆Ｅ染色組織像結果。例示的システム内の５Ｎばねによって生体内原位置でブタに注入されたインスリンマイクロポストからの、（図８１Ｆ）Ｈ＆Ｅおよびインスリン染色組織像、ならびに（図８１Ｈ）平滑筋染色組織像。１セットの実施形態による、９Ｎばねでｅｘ ｖｉｖｏでブタの胃内に挿入された鋼マイクロポストの、（図８１Ｇ）Ｈ＆Ｅ染色組織像、および（図８１Ｉ）平滑筋染色組織像。
【図82-1】 図８２Ａ～８２Ｄは、例示的システムについてのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＰＩマイクロポスト送達およびデバイス評価を示す。ブタにおいて、ヒトインスリンを含有するマイクロポストの例示的システムによる手動での皮下（Ｓ．Ｃ．）または胃内（Ｉ．Ｇ．）注入後に、（図８２Ａおよび図８２Ｂ）血漿ヒトインスリンレベルおよび（図８２Ｃおよび図８２Ｄ）血漿血糖値（Ｂ．Ｇ）を記録した（ｎ＝５、エラーバー＝ＳＥＭ）。これらのブタが、マイクロポストを組織壁に局在させるが注入しない（Ｉ．Ｇ．無Ｉｎｊ）ように設計された例示的システムでの投与を受けたブタと比較されている。２８０±１５μｇのヒトインスリンを各注入試験のために組織下に埋没させた。手動で配置されたマイクロポストは、ヒトインスリンに加えて２０％ＰＥＯ ２００ｋを含有する。Ｂ．Ｇ．低下を１５分の時点と比較して測定した。この時間中に麻酔に起因してＢＧレベルが劇的に変動したためである。Ｂ．Ｇ．低下が両方の投与法中に見られた。Ｉ．Ｇ．データセットは、１セットの実施形態によれば、絶食に成功し、残留食物も有意な胃液もないブタのみを含む。
【図82-2】 図８２Ａ～８２Ｄは、例示的システムについてのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＰＩマイクロポスト送達およびデバイス評価を示す。ブタにおいて、ヒトインスリンを含有するマイクロポストの例示的システムによる手動での皮下（Ｓ．Ｃ．）または胃内（Ｉ．Ｇ．）注入後に、（図８２Ａおよび図８２Ｂ）血漿ヒトインスリンレベルおよび（図８２Ｃおよび図８２Ｄ）血漿血糖値（Ｂ．Ｇ）を記録した（ｎ＝５、エラーバー＝ＳＥＭ）。これらのブタが、マイクロポストを組織壁に局在させるが注入しない（Ｉ．Ｇ．無Ｉｎｊ）ように設計された例示的システムでの投与を受けたブタと比較されている。２８０±１５μｇのヒトインスリンを各注入試験のために組織下に埋没させた。手動で配置されたマイクロポストは、ヒトインスリンに加えて２０％ＰＥＯ ２００ｋを含有する。Ｂ．Ｇ．低下を１５分の時点と比較して測定した。この時間中に麻酔に起因してＢＧレベルが劇的に変動したためである。Ｂ．Ｇ．低下が両方の投与法中に見られた。Ｉ．Ｇ．データセットは、１セットの実施形態によれば、絶食に成功し、残留食物も有意な胃液もないブタのみを含む。
【図82-3】 図８２Ａ～８２Ｄは、例示的システムについてのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＰＩマイクロポスト送達およびデバイス評価を示す。ブタにおいて、ヒトインスリンを含有するマイクロポストの例示的システムによる手動での皮下（Ｓ．Ｃ．）または胃内（Ｉ．Ｇ．）注入後に、（図８２Ａおよび図８２Ｂ）血漿ヒトインスリンレベルおよび（図８２Ｃおよび図８２Ｄ）血漿血糖値（Ｂ．Ｇ）を記録した（ｎ＝５、エラーバー＝ＳＥＭ）。これらのブタが、マイクロポストを組織壁に局在させるが注入しない（Ｉ．Ｇ．無Ｉｎｊ）ように設計された例示的システムでの投与を受けたブタと比較されている。２８０±１５μｇのヒトインスリンを各注入試験のために組織下に埋没させた。手動で配置されたマイクロポストは、ヒトインスリンに加えて２０％ＰＥＯ ２００ｋを含有する。Ｂ．Ｇ．低下を１５分の時点と比較して測定した。この時間中に麻酔に起因してＢＧレベルが劇的に変動したためである。Ｂ．Ｇ．低下が両方の投与法中に見られた。Ｉ．Ｇ．データセットは、１セットの実施形態によれば、絶食に成功し、残留食物も有意な胃液もないブタのみを含む。
【図82-4】 図８２Ａ～８２Ｄは、例示的システムについてのｉｎ ｖｉｖｏでのＡＰＩマイクロポスト送達およびデバイス評価を示す。ブタにおいて、ヒトインスリンを含有するマイクロポストの例示的システムによる手動での皮下（Ｓ．Ｃ．）または胃内（Ｉ．Ｇ．）注入後に、（図８２Ａおよび図８２Ｂ）血漿ヒトインスリンレベルおよび（図８２Ｃおよび図８２Ｄ）血漿血糖値（Ｂ．Ｇ）を記録した（ｎ＝５、エラーバー＝ＳＥＭ）。これらのブタが、マイクロポストを組織壁に局在させるが注入しない（Ｉ．Ｇ．無Ｉｎｊ）ように設計された例示的システムでの投与を受けたブタと比較されている。２８０±１５μｇのヒトインスリンを各注入試験のために組織下に埋没させた。手動で配置されたマイクロポストは、ヒトインスリンに加えて２０％ＰＥＯ ２００ｋを含有する。Ｂ．Ｇ．低下を１５分の時点と比較して測定した。この時間中に麻酔に起因してＢＧレベルが劇的に変動したためである。Ｂ．Ｇ．低下が両方の投与法中に見られた。Ｉ．Ｇ．データセットは、１セットの実施形態によれば、絶食に成功し、残留食物も有意な胃液もないブタのみを含む。
【図83】 図８３は、例示的システムについてのステンレス鋼毒性検査を示す。１ｍＬカノーラ油に懸濁された２０００ｍｇ／ｋｇの３１６ステンレス鋼粒子の単一用量を１５Ｇ強制経口投与によって与えられた６匹のラットのうちの１匹の消化管からの組織像は、１セットの実施形態によれば、１ｍＬのカノーラ油のみの投与を受けたラットと比較して異常を示さない。
【図84】 図８４は、例示的システムについてのｉｎ ｖｉｖｏでのＳＯＭＡ形状のＸ線を示す。６つのＳＯＭＡデバイスを、同じＳＯＭＡ形状だが均一密度を有する１つの対照デバイスとともに、ブタに与えた。ＳＯＭＡの円形金属底部のため、デバイスは、完全に配向された場合は完全な円形として、未配向の場合は欠けた円形としてＸ線に現れた。対照デバイスには薄い金属ワッシャでマークも付けた。次いで、ブタを軸方向に１８０°以下回転させるとともに他の方向に３０°以下傾けて、歩行および広範な運動ストレスをシミュレートした。次いで、ブタをＸ線で検査した。このプロセスを１０回反復し、１セットの実施形態によれば、ＳＯＭＡデバイスについては１００％補正配向率、および対照デバイスについては５０％配向率を得た。
【図85】 図８５は、例示的システムの胃滞留特性を示す。６つのＳＯＭＡデバイスは、８日間でブタのＧＩ管を通過することが示されている。ＳＯＭＡデバイスは、１～７日目を胃内で費やした。１日目のＸ線は、食道を通って送達されている１つのＳＯＭＡデバイスと、胃内の５つのｓｏｍａデバイスを示す。２日目、ＳＯＭＡデバイスのすべてが胃内にあり、それらは、７日目までそこに留まる。８日目、４つのＳＯＭＡデバイスは腸内に入ったことが示されている。９日目まで、Ｘ線に存在するＳＯＭＡデバイスはない。これは、ＳＯＭＡがブタから排出されたことを示す。ブタは、１セットの実施形態によれば、実験を通して閉塞の兆候を示さなかった。
【図86】 図８６は、例示的システムについての圧縮されたインスリンのラマン分光分析を示す。いくつかのマイクロポストを、様々な圧力で圧縮されたインスリンおよびＰＥＯで製作した。ラマン分光測定を使用して、これらのＡＰＩ混合物を分析して、高圧への曝露中に何らかのタンパク質フォールディング変化が起こるかどうか判定した。（Ａ）ヒトインスリンおよびＰＥＯ ２００ｋの標準物質。黒丸は、ＰＥＯ読取値に存在しない、インスリン読取値に存在するピークを表す。これらのピークが図（Ｃ～Ｅ）で分析される。（Ｂ）２成分間の差が、イメージングソフトウェアによる内蔵前処理および計量化学を使用する混合物の可視化の生成を可能にした。この写真中の青色領域は、より大量のＰＥＯを含有する。インスリンラマンバンドは、５バンドを除くすべてがＰＥＯバンドと重なった。（Ｃ）１６６０ｃｍ－１に現れているアミドＩバンド、１６１３ｃｍ－１に現れているＴｙｒピーク、（Ｄ）１００３ｃｍ－１に現れているフェニルアラニン（Ｐｈｅ）ピーク、（Ｅ）６２２．５ｃｍ－１に現れているＰｈｅピーク、および６４４．３ｃｍ－１に現れているＴｙｒピーク。バンドシフトの増加もバンド幅の増加も観察されなかった。これは、１セットの実施形態によれば、タンパク質フォールディング変化がなかったことを実証する。
【図87】 図８７は、例示的システムについての圧縮インスリン針破砕試験を示す。３．３×０．５５×０．５５ｍｍ３の寸法を有する直方体形ペレットを、記載されているインスリン／ＰＥＯ ２００ｋ混合物から製作した。これらのペレットは、破砕試験を受けている間、７３０±３０ＭＰａのヤング率を実証した。これは、ＰＥＯのヤング率に類似している。ペレットの極限強度は、１セットの実施形態によれば、３６±２Ｎである。
【図88】 図８８は、例示的システムについてのマイクロポスト溶解プロファイルを示す。８０重量％ヒトインスリンおよび２０重量％ＰＥＯ ２００ｋを含有するマイクロポストを、実験室用シェーカーで５０ｒｐｍで振盪させながら、２ｍＬのＰＢＳが入っているファルコンチューブの中で、３７℃で溶解させた。最初の１５分間にわたって３分ごとに、その後は５分ごとに、２００μＬの試料を採取し、取り出した液体を新たなＰＢＳで置き換えた。１セットの実施形態によれば、完全溶解が１時間以内に起こった。
【図89】 図８９Ａ～８９Ｂは、例示的システムについてのマイクロポストＡＰＩ安定性研究を示す。１セットの実施形態による、１６週安定性試験中の（図８９Ａ）インスリン純度および（図８９Ｂ）高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）濃度（ｎ＝３、エラーバー＝ＳＥＭ）。
【図90】 図９０は、例示的システムについての針挿入機構の概要図および写真を示す。ビデオを要するｉｎ ｖｉｖｏ挿入データおよびｅｘ ｖｉｖｏ挿入データを、線形グライドと、ステッピングモーターと、０．５Ｎまたは１０Ｎロードセルと、ビデオカメラとからなる追跡デバイスを使用して獲得した。右下の写真は、デバイスに取り付けられた１０Ｎロードセルを示す。１セットの実施形態によれば、デバイスのすべてを特注のＬａｂＶｉｅｗ装置によって制御した。
【図91】 図９１Ａ～９１Ｅは、例示的システムについてのスクロース駆動機構の特性解析を示す。ＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓにおいてモデル化された、スクロースについての、スクロース円柱体が（Ａ）０．０２ｍ／ｓの速度で流れている莫大な水塊および（Ｂ）対流なしの莫大な水塊に溶解するにつれての、濃度勾配。黒丸は、糖円柱体の収縮境界を示し、濃度がｍｏｌ／ｍ３の単位で示されている。（Ｃ）４回の実験でのスクロース円柱体の溶解速度；傾きが水とスクロース間の物質移動係数を示す。（Ｄ）スクロースコーティングばねがＤＩ水に浸漬されたときから測定された、そのばねが作動するまでの時間。バーは、実験的作動時間を表し（ｎ＝３、エラーバー＝標準偏差）、線は、ＣＯＭＳＯＬにより示された時間を表す。（Ｅ）１セットの実施形態による、ＤＩ水が上からスクロースコーティングに滴下されるとスクロースコーティングから飛び出すばねの高速画像。
【図92】 図９２Ａ～９２Ｄは、例示的システムについての埋込み型インスリンマイクロポストのゼロ次速度論的放出を示す。（Ａ）皮下（Ｓ．Ｃ．）腔に挿入されたマイクロポスト軸部は、３０時間にわたってインスリンを送達する（ｎ＝６、エラーバー＝ＳＥＭ）。（Ｂ）持続的ＢＧ低下が最初の１５時間にわたって見られる。ブタは、２２時間目に摂食し、これに起因してＢ．Ｇ．スパイクが生じた。これらの埋込物は、尖った先端部を有さず、その代わりに、高さ１ｍｍである直径１．２ｍｍの棒状部を有した。（Ｃ）開腹手術および胃切開手術によって胃内（Ｉ．Ｇ．）腔に挿入されたマイクロポスト軸部は、２時間の試料採取にわたってインスリンを送達する（ｎ＝５、エラーバー＝ＳＥＭ）。（Ｄ）劇的なＢ．Ｇ低下が観察され、これは、１セットの実施形態によれば、一部は手術に起因しうる。
【図93】 図９３Ａ～９３Ｄは、例示的システムについての製作マイクロポストの酵素活性アッセイを示す。（Ａ）８０％リゾチーム（lysosyme）と２０％ＰＥＯ ２００ｋで作出されたマイクロポスト先端部、および（Ｂ）４０％グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼと６０％ＰＥＯ ２００ｋで作出されたマイクロポスト先端部を溶解し、（Ｃ～Ｄ）酵素活性アッセイを、タンパク質が製造工程後に活性のままであることを保証するために行った。対照は、非圧縮粉末を表す。１セットの実施形態によれば、スケールバーは、１ｍｍである（エラーバー＝ＳＥＭ）。
【図94】 図９４は、例示的システムについての糖コーティングばね製作ワークフローを示す。糖コーティングばねを短い４ステップの工程で製作した。（Ｉ）圧縮ばねをシリコーン金型内に配置し、（ＩＩ）炉で１５分間、２１０℃に加熱したカラメル化スクロースを金型に注入した。イソマルトも使用した。特注のプランジャーによってばねをカラメル化スクロースの中で圧縮し、金型を数分放置して冷却した。（ＩＩＩ）その後、プランジャーを除去し、（ＩＶ）スクロース封入ばねを金型から引き出した。１セットの実施形態によれば、金型の穴のサイズが、糖封入ばねの幅を決めた。
【図95】 図９５は、例示的システムについてのインスリン定量アッセイを示す。ＥＬＩＳＡおよびＡｌｐｈａＬｉｓａ実験は、ヒトインスリンに対する２つのモノクローナル抗体を利用するホモジニアスビーズアッセイを活用する。このアッセイは、１セットの実施形態によれば、ブタインスリンよりヒトインスリンに特異的である。
【図96】 図９６は、１セットの実施形態による、例示的システムについての自己配向形状最適化からの計算結果を示す。

代表図 図1本件の代表的な図

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