特許7839994IP Force 特許公報全文掲載

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関連出願の相互参照 本明細書は、特許協力条約に基づく国際出願であり、２０１７年１０月１３日に出願された米国仮出願第６２／５７２，０５１号の利益を主張する。前述の出願の内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 図１Ａ～１Ｄは、尿由来の腎上皮細胞を示す。１Ａ：正常対照、１Ｂ：ＮＰＨＰ１の欠失があるＮＰＨＰ患者（Ｐｔ１）、１Ｃ：ＲＴ－ＰＣＲの比較、１Ｄ：免疫ブロットの比較。
【図2】 目的の細胞における繊毛形成を定量化するための自動インビトロアッセイを示す。
【図3】 ＮＰＨＰ患者（ＰＴ１）由来の繊毛細胞の割合が、対照細胞（ＣＴＲＬ）のものより有意に低いことを示す。
【図4】 新規な繊毛系アッセイのステップを示す概略図である。
【図5】 （Ａ）フルチカゾン、（Ｂ）フェニラミン、（Ｃ）ベラパミル、（Ｄ）ＭＬ－１４１、（Ｅ）ミトキサントロン、（Ｆ）トロピセトロン、（Ｇ）エトプロパジン、（Ｈ）シプロヘプタジン、（Ｉ）パクリタキセル及び（Ｊ）シンバスタチンが繊毛形成に与える影響をＤＭＳＯと比較して示す。
【図6】 アルプロスタジルが繊毛形成に与える影響をＤＭＳＯと比較して示す。
【図7A】 アルプロスタジルの繊毛形成に対する用量反応をＤＭＳＯと比較して示す。
【図7B】 ＩＣ５０の特定のための対応する片対数表現を示す。
【図8A】 アルプロスタジル処理での複数の繊毛形成実験で得られた結果のメタ分析を示す。
【図8B】 アルプロスタジル処理での複数の繊毛形成実験で得られた結果のメタ分析を示す。
【図8C】 アルプロスタジル処理での複数の繊毛形成実験で得られた結果のメタ分析を示す。
【図9】 アルプロスタジル処理での複数の繊毛形成実験で得られた結果のメタ分析を、実験ごとのデータを区別して示す（Ａ～Ｄ）。
【図10】 実験条件下でのＰＧＥ１の安定性を示す。
【図11A】 アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、ジノプロストン（ＰＧＥ２）、及び１６，１６－ジメチル－ＰＧＥ２（ｄｍＰＧＥ２）が繊毛形成に与える影響を示す。
【図11B】 アルプロスタジル（ＰＧＥ１）がＮＰＨＰ１欠失患者由来の細胞株に与える影響を示す。
【図11C】 繊毛のメタ分析を示す。
【図12】 ＰＧＥ２が繊毛形成に与える影響を示す。
【図13】 ウェスタンブロットによるヒト腎臓組織における、及び免疫組織化学によるヒト網膜におけるＥＰ１～４の発現プロファイルを示す。
【図14】 図１４Ａは、ＥＰ２及びＥＰ４のｍＲＮＡが、対照及びＰｔ１由来の腎上皮細胞において発現されることを示す。図１４Ｂは、ＥＰ２が、対照及びＰｔ１由来の腎上皮細胞においてタンパク質レベルで発現されることを示す。図１４Ｃは、複数の対照細胞株及び複数のＮＰＨＰ患者由来の腎上皮細胞株におけるＥＰ１～４受容体をコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。
【図15】 繊毛形成への影響を調べたプロスタグランジン（ＰＧ）モジュレーター（アゴニスト及びアンタゴニスト）を示す。
【図16A】 繊毛のメタ分析を示す。
【図16B】 ＣＰ－５４４３２６で処理したＮＰＨＰ患者由来の細胞を示す。
【図16C】 対応する片対数表現を示す。
【図17A】 Ｌ－９０２．６８８が繊毛形成に与える影響を示す。
【図17B】 ＣＰ－５４４３２６及びアルプロスタジルが繊毛形成に与える影響を示す。
【図17C】 ＣＰ－５４４３２６が患者由来の細胞に与える影響を示す。
【図17D】 繊毛のメタ分析を示す。
【図18】 マイクロアレイ分析用にＲＬＴまたはＱｉａｚｏｌ法で抽出されたＲＮＡを示す。
【図19】 階層的クラスタリングによって分析されたサンプルのマイクロアレイデータを示す。
【図20】 階層的クラスタリングによって分析されたサンプルのマイクロアレイデータを示す。
【図21】 階層的クラスタリングによって分析されたサンプルのマイクロアレイデータを示す。
【図22】 ＲＬＴ抽出サンプルから得たマイクロアレイデータを要約する。
【図23】 Ｑｉａｚｏｌ抽出サンプルから得たマイクロアレイデータを要約する。
【図24A】 様々な用量から得たマイクロアレイデータ間に有意差がないことを示す。
【図24B】 様々な用量から得たマイクロアレイデータ間に有意差がないことを示す。
【図25】 繊毛形成に対する薬効のマルチオミクス解析のプロセスを示す。
【図26】 アルプロスタジルが繊毛形成に与える影響の表現型分析を示す（Ａ～Ｅ）。
【図27】 ドラッグド（ｄｒｕｇｇｅｄ）及びドラッガブル（ｄｒｕｇｇａｂｌｅ）遺伝子のｉｍＲＮＡ差次的発現を示す。
【図28A】 プロスタグランジンＥ１（アルプロスタジル）の下流相互作用に関するマルチオミクスデータからの経路分析、及び関連する標的機会を示す。
【図28B】 ＮＰＨＰ１の上流相互作用に関するマルチオミクスデータからの経路分析、及び関連する標的機会を示す。
【図28C】 ＮＰＨＰ１～２０遺伝子関連の直接相互作用に関するマルチオミクスデータからの経路分析、及び関連する標的機会を示す。
【図29】 ゼブラフィッシュのＮＰＨＰ４ ＭＯモデルを示す。
【図30】 ゼブラフィッシュのＮＰＨＰ４ ＭＯモデルの薬物処理のプロトコルを示す。
【図31】 モルホリノ注射がゼブラフィッシュに与える影響を要約する（Ａ～Ｃ）。
【図32】 （Ａ）ゼブラフィッシュの代表的な体軸彎曲、及び（Ｂ、Ｃ）アルプロスタジルがゼブラフィッシュの体軸彎曲に与える影響を示す。
【図33】 （Ａ）ゼブラフィッシュの代表的な前腎嚢胞、及び（Ｂ、Ｃ）アルプロスタジルがゼブラフィッシュの前腎嚢胞に与える影響を示す。
【図34】 （Ａ、Ｂ）ジノプロストンがゼブラフィッシュの体軸彎曲に与える影響、及び（Ｃ）ジノプロストンがゼブラフィッシュの前腎嚢胞に与える影響を示す。
【図35】 ＣＰ－５４４３２６がゼブラフィッシュの前腎嚢胞に与える影響を示す。
【図36】 薬物動態試験デザインを示す。
【図37A】 薬物動態試験結果を示す。
【図37B】 薬物動態試験結果を示す。
【図37C】 薬物動態試験結果を示す。
【図37D】 薬物動態試験結果を示す。
【図37E】 薬物動態試験結果を示す。
【図38A】 ｗｔ及びＮｐｈｐ１－／－マウスにおける網膜の過ヨウ素酸－シッフ染色を示す。
【図38B】 網膜層の厚さの半自動定量法を示す。
【図38C】 ＨｐｈｐＶ’マウスの網膜層の厚さの定量をｗｔマウスと比較して示す。
【図39A】 繊毛マーカーとしてのＣｅｐ２９０ならびにそれぞれ、外節（ＯＳ）、及び内／外節の光受容体マーカーとしてのロドプシン及びＰＮＡ（ピーナッツ凝集素レクチン）のｗｔ及びＮｐｈｐ１－／－マウス網膜での免疫組織染色を示す。
【図39B】 繊毛マーカーとしてのＣｅｐ２９０ならびにそれぞれ、外節（ＯＳ）、及び内／外節の光受容体マーカーとしてのロドプシン及びＰＮＡ（ピーナッツ凝集素レクチン）のｗｔ及びＮｐｈｐ１－／－マウス網膜での免疫組織染色を示す。
【図40】 Ｎｐｈｐ１－／－マウスの網膜電図をｗｔマウスと比較して示す。
【図41】 ｗｔ及びＮｐｈｐ１－／－マウスにおけるＥＰ２受容体の発現を示す。
【図42】 本開示の１つの実施形態による試験デザインを示す。
【図43】 Ｎｐｈｐ１－／－マウスにおいてＣＰ－５４４３２６がＯＮＬ／ＯＰＬの網膜層の厚さの比に与える影響を示す。
【図44】 ＮｐｈｐＶ’マウスにおいてＣＰ－５４４３２６がＯＮＬの緑色標識ロドプシンの誤局在化に与える影響を示す。
【図45】 ＣＰ－５４４３２６がＮｐｈｐ１－／－マウスの網膜電図に与える影響を示す。

代表図 図1本件の代表的な図

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