（図１）この研究において試験された全ての代替界面活性剤のグラフ表示。構造は、親油性部分に従って４つのサブグループ：ｉ）アシル－、ｉｉ）アルキル－、ｉｉｉ）ステロール－基およびｉｖ）他のサブグループに分類される。さらに、分子は、それらの親水性頭部基によって、ｉ）ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）系およびｉｉ）糖系界面活性剤として区別された。マークされた賦形剤（＊）は、ＦＤＡおよびＥＭＡ内のマークされた非経口製剤で使用されている［４５，４６］。 （図２）酵素消化前（－）および酵素消化後（－－－）の親水性非エステル化画分（１）および親油性エステル化画分（２）に分類されるＰＳ２０ＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムの代表的図。エステル化画分のメインピーク（親油性）および遊離の非エステル化（親水性）ピークを統合して評価した。 （図３）界面活性剤の分解の度合い。それぞれ０．２５ TIFF 0007898238000001.tif 6 128 および０．５ TIFF 0007898238000002.tif 6 128 ｍｇ／ｍＬ ＰＣＬ／ＣＡＬＢリパーゼ混合物（１：１）または０．１ｍｍｏｌ水酸化ナトリウム TIFF 0007898238000003.tif 6 128 とのインキュベーションの前 TIFF 0007898238000004.tif 6 128 後に、正規化されたエステル主ピーク面積を示す。＊＊エステル主ピークは観察されず、完全に分解した。 （図４Ａ）界面活性剤の存在下でのｍＡｂの熱的立体配座安定性。図は、Ｔｏｎ（Ａ）およびＴｍ１（Ｂ）の３つの個々の測定値の平均値を示す。着色値を有する界面活性剤は、界面活性剤を含まない対照製剤（－）と比較して、熱安定性特性なり低下した。 （図４Ｂ）図４Ａの説明を参照。 （図５Ａ）界面活性剤を含まない対照製剤 TIFF 0007898238000005.tif 6 128 ならびに TIFF 0007898238000006.tif 5 128 ０．１および TIFF 0007898238000007.tif 5 128 １ｍｇ／ｍＬの界面活性剤を含む製剤についての顕微鏡可視粒子の累積数≧１０μｍ／ｍＬ。５℃（Ａ）および２５℃（Ｂ）における水平振盪後、５回の構成的凍結融解サイクル（Ｃ）および初期値 TIFF 0007898238000008.tif 6 128 と比較した４０℃における１２週間の貯蔵後（Ｄ）のＳＶＰカウント。ＳＶＰが不連続なＹ軸の上部セグメントにある製剤は、ＵＳＰ＜７８７＞基準の最大６，０００個／容器≧１０μｍの粒子を超えていた。 （図５Ｂ）図５Ａの説明を参照。 （図５Ｃ）図５Ａの説明を参照。 （図５Ｄ）図５Ａの説明を参照。 （図６Ａ）異なるストレス条件および界面活性剤濃度 TIFF 0007898238000009.tif 6 128 後のＨＭＷＳの増加（面積％）として与えられる可溶性凝集体レベル：（Ａ）５℃または（Ｂ）２５℃、２００ｒｐｍで７日間の水平方向振盪ストレス、（Ｃ）５回の構成的凍結融解サイクル、および（Ｄ）４０℃で１２週間の貯蔵。 （図６Ｂ）図６Ａの説明を参照。 （図６Ｃ）図６Ａの説明を参照。 （図６Ｄ）図６Ａの説明を参照。 （図７Ａ）初期時点でのｍＡｂ製剤 TIFF 0007898238000010.tif 6 128 およびプラセボ TIFF 0007898238000011.tif 5 128 １ｍＬ当たり２μｍ以上の顕微鏡可視粒子の累積数。サンプルは、（Ａ）０．１ｍｇ／ｍＬまたは（Ｂ）１ｍｇ／ｍＬの界面活性剤のいずれかを含有していた。 （図７Ｂ）図７Ａの説明を参照。 （図８Ａ）（Ａ）０．１ｍｇ／ｍＬまたは（Ｂ）１ｍｇ／ｍＬの界面活性剤を含有する２５℃で保存した製剤のＳＥ－ＨＰＬＣによる代表的なモノマー損失。このグラフでは、主ピーク面積がかなり変化した配合物のみが示され TIFF 0007898238000012.tif 6 128 、標準的な界面活性剤ＰＳ２０ TIFF 0007898238000013.tif 5 128 およびＰｘ１８８ TIFF 0007898238000014.tif 6 128 と比較される。 （図８Ｂ）図８Ａの説明を参照。 （図９Ａ）ＩＥ－ＨＰＬＣによって測定されたｍＡｂのメインピーク面積の代表的な減少。製剤は、（Ａ）０．１ｍｇ／ｍＬまたは（Ｂ）１ｍｇ／ｍＬの界面活性剤を含有し、５℃（白抜き記号）、２５℃（半黒塗り記号）および４０℃（黒塗り記号）で保存した。ここでは、メインピーク面積のかなりの減少を示したＣＳ２０（三角形）配合物のみを示し、標準的な界面活性剤ＰＳ２０（正方形）およびＰｘ１８８（円）と比較した。 （図９Ｂ）図９Ａの説明を参照。 （図１０）評価した界面活性剤の物理化学的および構造的特徴ならびにそれらの現在の適用分野。 （図１１－１）ｍＡｂ１のための界面活性剤およびアシル系界面活性剤を含有しない製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒのカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：２．２．２：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。 ｄ値は、３つの個々の測定値の平均として与えられる（標準偏差＜０．４）。 ｅ振盪実験により、２～３個の分析されたバイアルの平均値が示される。２０ｍＭ Ｈｉｓ－ＨＣｌ緩衝液の表面張力は７３ｍＮ・ｍ－１である。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 ｎ．ａ．＝未分析。 （図１１－２）図１１－１の説明を参照。 （図１１－３）図１１－１の説明を参照。 （図１１－４）図１１－１の説明を参照。 （図１２－１）ｍＡｂ１のためのアルキル系界面活性剤を含有する製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２のカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。 ｄ値は、３つの個々の測定値の平均として与えられる（標準偏差＜０．４）。 ｅ振盪実験により、２～３個の分析されたバイアルの平均値が示される。２０ｍＭ Ｈｉｓ－ＨＣｌ緩衝液の表面張力は７３ｍＮ・ｍ－１である。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 ｎ．ａ．＝未分析。 （図１２－２）図１２－１の説明を参照。 （図１２－３）図１２－１の説明を参照。 （図１２－４）図１２－１の説明を参照。 （図１３－１）ｍＡｂ１のステロール系界面活性剤を含有する製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２のカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。 ｄ値は、３つの個々の測定値の平均として与えられる（標準偏差＜０．４）。 ｅ振盪実験により、２～３個の分析されたバイアルの平均値が示される。２０ｍＭ Ｈｉｓ－ＨＣｌ緩衝液の表面張力は７３ｍＮ・ｍ－１である。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 ｎ．ａ．＝未分析。 （図１３－２）図１３－１の説明を参照。 （図１３－３）図１３－１の説明を参照。 （図１４－１）ｍＡｂ１のためのクラス「その他」の界面活性剤を含有する製剤の製剤属性。 ａ目に見える粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒのカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：２．２．２：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。 ｄ値は、３つの個々の測定値の平均として与えられる（標準偏差＜０．４）。 ｅ振盪実験により、２～３個の分析されたバイアルの平均値が示される。２０ｍＭ Ｈｉｓ－ＨＣｌ緩衝液の表面張力は７３ｍＮ・ｍ－１である。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 ｎ．ａ．＝未分析。 （図１４－２）図１４－１の説明を参照。 （図１４－３）図１４－１の説明を参照。 （図１４－４）図１４－１の説明を参照。 （図１４－５）図１４－１の説明を参照。 （図１４－６）図１４－１の説明を参照。 （図１５－１）ｍＡｂ２およびｍＡｂ３のための界面活性剤およびアシル系界面活性剤を含有しない製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒのカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：２．２．２：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 （図１５－２）図１５－１の説明を参照。 （図１６）ｍＡｂ２およびｍＡｂ３のためのアルキル系界面活性剤を含有する製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒのカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：２．２．２：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 （図１７）ｍＡｂ２およびｍＡｂ３のステロール系界面活性剤を含有する製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒのカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：２．２．２：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 （図１８－１）ｍＡｂ２およびｍＡｂ３のためのクラス「その他」の界面活性剤を含有する製剤の製剤属性。 ａ可視粒子は、ｉ）０個の粒子、ｉｉ）１～５個の粒子、ｉｉｉ）６～１０個の粒子、およびｉｖ）１０個を超える粒子の４つの群に分類される。 ｂ濁度は、ｉ）０～３ＮＴＵ、ｉｉ）３超～６ＮＴＵ、ｉｉｉ）６超～１８ＮＴＵ、およびｉｖ）１８超ＮＴＵの４つの群に分類される。 ｃカラーは、Ｐｈ．Ｅｕｒのカラースケール値に従って、以下の４つのグループに分類される：２．２．２：ｉ）９～７、ｉｉ）６～５、ｉｉｉ）４～３およびｉｖ）２～１。クラスｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖの結果を灰色でマークした。色が濃いほど、クラスが高くなり、ストレス試験の結果は悪くなる。 （図１８－２）図１８－１の説明を参照。 （図１８－３）図１８－１の説明を参照。