(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】

(54)【発明の名称】多発性骨髄腫を治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

【ＦＩ】

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】

(86)(22)【出願日】

(85)【翻訳文提出日】

(86)【国際出願番号】

(87)【国際公開番号】

(87)【国際公開日】

(32)【優先日】

(33)【優先権主張国・地域又は機関】

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【氏名又は名称】大森 規雄

(72)【発明者】

【氏名】グレイ，キャスリーン

(72)【発明者】

【氏名】デ グルート，マルコ

【テーマコード（参考）】

【Ｆターム（参考）】

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療を受けている対象における、味覚障害などの口腔毒性を低減する方法

【特許請求の範囲】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【請求項】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２３年７月２０日に出願された米国仮出願第６３／５１４，７４４号の優先権を主張し、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【】

（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、配列表は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２４年６月２１日作成の当該ＸＭＬコピーは、名称が「２５８１９９０６１７０２（ＪＢＩ６８２６ＷＯＰＣＴ１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」であり、サイズが２５，４６０バイトである。

【】

（発明の分野）
多発性骨髄腫を治療する方法が開示される。

【背景技術】

【】

多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）は、形質細胞のがんである。機構としては、多発性骨髄腫は、機能を喪失した病理学的免疫グロブリン又はその断片から構成されるモノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）の産生を特徴とする。多発性骨髄腫細胞の増殖は、その後、正常な骨髄ニッチから移動し、一方、Ｍタンパク質の過剰産生は、特徴的な骨溶解性病変、感染症に対する感受性の増加、高カルシウム血症、腎機能障害又は腎不全、及び神経学的合併症を引き起こす。

【】

多発性骨髄腫の治療選択肢は、時とともに改善されており、疾患の攻撃性、根底にある予後因子、患者の健康状態、及び既存の併存疾患に応じて変わる。療法選択肢としては、プロテアソーム阻害剤（proteasome inhibitor、ＰＩ）、免疫調節薬（immunomodulatory drug、ＩＭｉＤ）、アルキル化剤、モノクローナル抗体（monoclonal antibody、ｍＡｂ）、抗体薬物コンジュゲート、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、核タンパク質輸送阻害剤、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、及び幹細胞移植が挙げられる。

【】

これらの療法成績にもかかわらず、疾患は再発し、更なる危険因子（例えば、併存疾患又は加齢）と関連し、したがって、新規の投与量及び治療レジメンなどの新規の療法アプローチの必要性を正当化する。特に、幹細胞移植が実行可能な選択肢ではないことが多い高齢者において、及び数々の療法を使い果たした難治性疾患を有する患者において、多発性骨髄腫は、依然として不治の悪性腫瘍であり、重大な罹患率及び死亡率を伴う満たされていない医療ニーズがある。特に、管理可能な安全性プロファイルを提供しながら、迅速で、深く、持続性のある臨床応答を達成する療法レジメンが依然として必要とされている。また、患者に改善された副作用プロファイル及び生活の質を提供する治療レジメンも依然として必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【】

ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療下の対象における口腔毒性を減少させる方法であって、対象に、治療段階全体を通して治療有効量のＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬を投与する前に口腔毒性に対する予防的介入を投与することを含み、予防的介入が、デキサメタゾン、プレガバリン、クロナゼパム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法を提供する。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬は、トアルクエタマブ（talquetamab）などのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、及び配列番号９のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号１５のＨＣＤＲ２、配列番号１６のＨＣＤＲ３、配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）を含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、そのＦｃ領域に１つ以上の置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合アームが由来するＧＰＲＣ５Ｄ特異的ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域は、そのＦｃ領域に、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＣＤ３結合アームが由来するＣＤ３特異的ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域は、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、トアルクエタマブである。

【】

いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫と診断されている。

【】

特定の実施形態では、対象は、再発性又は難治性多発性骨髄腫（relapsed or refractory multiple myeloma、ＲＲＭＭ）を有する。

【】

特定の実施形態では、対象は、少なくとも３回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、少なくとも４回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、少なくとも５回の治療ラインを以前に受けたことがある（五剤曝露）。

【】

特定の実施形態では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも３回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも４回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、デキサメタゾンである。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、デキサメタゾン洗口液（デキサメタゾンを含む口腔溶液）を、例えば、０．５ｍｇのデキサメタゾン、１日２回である。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、０．１ｍｇ／ｍＬデキサメタゾン洗口液（例えば、０．５ｍｇのデキサメタゾン、１日２回）である。

【】

特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン洗口液を５ｍＬ（例えば、０．５ｍｇ／５ｍＬ）の量で、１日２回投与すること（例えば、対象が、洗口液を嚥下することなく、洗口液で約５分間、口を洗浄し、好ましくは、その後約３０分間、食物又は飲料を摂取しない）を含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン洗口液を５ｍＬの量で、１日２回投与すること、及び５０ｍｇのフルコナゾールを１日１回投与すること（例えば、鵞口瘡を防止するために）を含む。

【】

特定の実施形態では、本方法は、味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、デキサメタゾン洗口液の用量を１日最大４回まで増加させることを含む。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、プレガバリン（例えば、カプセル又は錠剤、好ましくは５０ｍｇカプセルの形態である）である。

【】

特定の実施形態では、本方法は、プレガバリンを５０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、本方法は、味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、プレガバリンの用量を増加させることを含む。

【】

特定の実施形態では、本方法は、味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、プレガバリンの用量を、最初は１５０ｍｇ／日に、１週間後には最大３００ｍｇ／日に増加させることを含む。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、クロナゼパムである。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、クロナゼパム洗口液（例えば、０．５ｍｇクロナゼパム、１日２回）である。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、クロナゼパム口腔溶解錠ＣＯＯＴ）（例えば、０．５ｍｇクロナゼパム口腔溶解錠（orally dissolving tablet、ＯＤＴ）、１日２回）である。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、０．１ｍｇ／ｍＬのクロナゼパム洗口液である。

【】

特定の実施形態では、方法は、０．１ｍｇ／ｍＬクロナゼパム洗口液を５ｍＬ（例えば、０．５ｍｇ／５ｍＬ）の用量で１日２回投与すること（例えば、対象が、洗口液を嚥下することなく、約５分間洗口液で口を洗浄し、好ましくは、その後約３０分間食物又は飲料を摂取しない）を含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、味覚スコアの６ポイント以上の減少（味覚ストリップによって測定される）が生じた場合に、同じ用量でクロナゼパム洗口液を継続することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量（step-up dose））を投与する５～９日前に、予防的介入の第１の用量を投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する６～８日前に、予防的介入の第１の用量を投与することと、治療段階全体を通して予防的介入の毎日の投与を継続することと、を含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する７日前に、予防的介入の第１の用量を投与することと、治療段階全体を通して予防的介入の毎日の投与を継続することと、を含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を５～９日間毎日投与することと、治療段階全体を通して予防的介入の毎日の投与を継続することと、を含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を６～８日間毎日投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を７日間毎日投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、治療用量（treatment dose）のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を投与する前に、１つ以上の漸増用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を毎週（ＱＷ）対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約４００μｇ／ｋｇの治療用量で毎週（ＱＷ）皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約８００μｇ／ｋｇの治療用量で２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の２つ又は３つの漸増用量を皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、治療用量を皮下投与する前に、二重特異性抗体の１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇの漸増用量をＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の１０μｇ／ｋｇ、及び６０μｇ／ｋｇ、及び４００μｇ／ｋｇの漸増用量を皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の漸増用量を互いに２～４日離して皮下投与することを含む。

【】

特定の実施態様では、方法は、第１の２８日治療サイクルについて、以下の投与スケジュール：０．０１ｍｇ／ｋｇでの漸増用量１（１日目）、続いて０．０６ｍｇ／ｋｇでの漸増用量２（４日目）、続いて０．４ｍｇ／ｋｇでの漸増用量３（８日目）、続いて０．８ｍｇ／ｋｇでの第１の治療用量（１５日目）に従って、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では漸増用量は、≧２日離して投与され、第１の治療用量が、漸増用量３の≧２日後に、７日目～１５日目の間に投与される。

【】

特定の実施形態では、第１の２８日治療サイクル後の後続の２８日治療サイクル（サイクル２＋）について、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、以前の治療用量の１４±３日後に、０．８ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで投与される（例えば、各治療サイクルの１日目及び１５日目に）。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、減少した口腔毒性（例えば、減少した味覚障害）を有する。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、口腔毒性の減少した発生（例えば、味覚障害の減少した発生）を有する。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、口腔毒性の減少した重症度（例えば、味覚障害の減少した重症度）を有する。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、予防的介入（味覚障害などの口腔毒性が防止される）の結果として、口腔毒性の発生を有しない（例えば、味覚障害の発生を有しない）。

【】

特定の実施形態では、方法は、味覚ストリップによって、例えば、標準的な味覚評価によって測定された場合に、治療段階中のベースライン味覚スコアからの６ポイント以上の悪化の少なくとも１回の発生を有する、集団における対象の割合を減少させる。

【】

ある特定の実施形態では、対象は、以下の臨床結果（例えば、合計ＷＥＴＴ試験スコアによって決定される）のうちの１つ以上を示す：
１．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、味覚機能障害（味覚減退）の発生率が低い、及び／又は
２．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、重度の味覚減退／味覚消失の発生率がより低い、及び／又は
３．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、重度の味覚減退／味覚消失の最初の発症までの時間がより長い、及び／又は
４．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、３か月及び６か月での味覚減退／味覚消失の消散／改善率がより高い。

【】

本明細書に記載される全ての方法は、どのように表現されても、対応する用途、具体的には医療用途として記載され得る。

【図面の簡単な説明】

【】

以下の図は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様を更に実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の説明と組み合わせて、これらの図のうちの１つ以上を参照することによって、より良好に理解され得る。

【発明を実施するための形態】

【】

本開示の方法は、以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。本開示の方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例として説明することのみを目的とし、特許請求された方法を限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているように組み込まれる。

【】

本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。

【】

本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。別途指示されない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致するように解釈されるものとする。

【】

「約」は、数値範囲、カットオフ、又は特定の値に関して使用される場合、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項に部分的に依存する。アッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は本明細書の他の箇所に別途明記されていない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差内又は最大５％の範囲内のいずれか大きい方を意味する。

【】

「抗体」は、広義の意味を有し、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性などの多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、一本鎖抗体、ドメイン抗体、並びに必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された形態を含む免疫グロブリン分子を含む。「全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えばＩｇＭ）で構成される。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）、及び重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３で構成される）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域（light chain constant region、ＣＬ）で構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在している、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と称される超可変領域に更に細分類することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かってＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順序で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラスである、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。

【】

「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」は、抗原に結合する免疫グロブリン分子の一部分を指す。抗原結合断片は合成ポリペプチド、酵素により入手可能なポリペプチド、又は遺伝子組換えされたポリペプチドであり得、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変性ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４部分などの、抗体のＣＤＲを再現したアミノ酸残基からなる最小の認識単位、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３が挙げられる。ＶＨ及びＶＬドメインは、合成リンカーを介して互いに結合し、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成することができ、ＶＨ及びＶＬドメインが、別個の一本鎖抗体構築物により発現する場合、ＶＨ／ＶＬドメインは分子内、又は分子間で一対になり、一価の抗原結合部位、例えば一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成することができる。これらは、例えば国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。

【】

「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原内の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、カニクイザル（Macaca cynomolgus,cynomolgus、ｃｙｎｏ）又はチンパンジー（Pan troglodytes）などの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有することができ、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されるエピトープに結合することができる。

【】

「がん」は、身体における異常細胞の制御されていない増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。無秩序な細胞分裂及び増殖は、隣接組織に浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移する可能性がある。「がん」又は「がん組織」は、腫瘍を含み得る。

【】

「ＣＤ３」は、多分子Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）複合体の一部としてＴ細胞上で発現し、２つ又は４つの受容体鎖：ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ゼータ、及びＣＤ３ガンマの会合から形成されたホモ二量体又はヘテロ二量体からなるヒトの抗原を指す。ヒトＣＤ３イプシロンは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。配列番号３は、ＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインを示す。

【】

配列番号２
ＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ

【】

配列番号３
ＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤ

【】

「ＣＨ３領域」又は「ＣＨ３ドメイン」は、免疫グロブリンのＣＨ３の領域を指す。ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域は、アミノ酸残基３４１～４４６に対応する。しかしながら、ＣＨ３領域は、本明細書に記載の他の抗体アイソタイプのいずれかでもあり得る。

【】

「組み合わせ」は、２つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として同時に、又は単剤として任意の順序で逐次、対象に投与することを意味する。

【】

「相補性決定領域（Complementarity determining region、ＣＤＲ）」は、抗原に結合する抗体の領域である。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０）（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５^th Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７）、ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３）及びＡｂＭ（Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｔｈｏｒｎｔｏｎ Ｊ Ｂｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６３：８００－１５，１９９６）などの様々な記述方法を使用して定義することができる。様々な記述と、可変領域の番号付けとの対応が記載されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３０９：６５７－７０，２００１、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース；ウェブリソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照されたい）。ＵＣＬ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを記述することができる。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、本明細書で別途明示的に記載されない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。好ましくは、本明細書で使用される「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、Ｋａｂａｔの方法によって定義されるＣＤＲを含む。

【】

「含む（comprising）」は、「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consisting of）」という用語によって包含される例を含むことを意図する。同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図される。文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などの語は、排他的又は網羅的な意味とは対照的に、包括的な意味で、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」という意味で解釈されるべきである。

【】

「口腔毒性の減少」は、対象における口腔毒性の重症度を減少させること、及び／又は対象における口腔毒性の発生を減少させること、及び／又は対象における口腔毒性の発生を防止することを指す。

【】

「Ｆｃガンマ受容体」（ＦｃγＲ）は、周知のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ又はＦｃγＲＩＩＩのことを指す。活性化ＦｃγＲには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩが含まれる。

【】

「ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬」は、多発性骨髄腫細胞上のＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗体などの治療薬を指す。

【】

「ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体」は、ＧＰＲＣ５Ｄ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体を指す。

【】

「ヒト抗体」は、ヒト対象に投与されたときに免疫応答が最小限になるように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体が定常領域又は定常領域の一部分を含む場合、その定常領域もヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合、ヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。このような例示的な系は、ファージに提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばマウス又はラットである。「ヒト抗体」は、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い、フレームワーク若しくはＣＤＲ又はその両方への体細胞変異の導入若しくは置換の意図的な導入により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときにアミノ酸の違いを含有する。典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６に記載されるヒトフレームワーク配列分析から導出されるコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５－９６及び国際特許公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含むことができる。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。

【】

「ヒト化抗体」は、少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系列遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。

【】

「同一性」は、配列をアラインメント及び比較することによって決定される、２つ以上のポリペプチド分子又は２つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。参照ポリペプチド配列に対する「配列同一性パーセント（％）」は、最大配列同一性パーセントを達成するように、配列同一性の一部としていずれの保存的置換も考慮することなく、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当該技術分野における技能の範囲内である様々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳｔａｒ，Ｉｎｃ．）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。

【】

「単離された」は、組換え細胞などの分子が産生される系の他の成分から実質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離ステップに供されたタンパク質を指す。「単離抗体」は、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない抗体を指し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含する。

【】

「モノクローナル抗体」は、抗体重鎖からのＣ末端リジンの除去、あるいはアミノ酸の異性化若しくは脱アミド、メチオニンの酸化、又はアスパラギン若しくはグルタミンの脱アミドなどの翻訳後修正といった、可能な周知の改変を除いて同一である、抗体分子の実質的に均質な母集団から得られた抗体、すなわち、集団を構成する個別の抗体を指す。モノクローナル抗体は、典型的には、１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性モノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有することができる。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは二重特異性などの多重特異性とすることもでき、一価、二価、又は多価とすることもできる。

【】

「変異」は、参照配列と比較したときのポリペプチド又はポリヌクレオチド配列における、遺伝子操作によるか又は自然発生による改変を指す。改変は、１つ以上のアミノ酸又はポリヌクレオチドの置換、挿入、又は欠失とすることができる。

【】

「陰性の微小残存病変状態」又は「陰性ＭＲＤの状態」又は「ＭＲＤ陰性」は、患者の参照骨髄試料（すなわち、トアルクエタマブ未治療骨髄試料）に対する、患者の検査中の骨髄試料におけるパーミリオンカウント（すなわち、１００万個の核形成細胞当たりの悪性骨髄腫細胞の点推定）を指す。このパーミリオンカウントに基づいて、各試料は陽性又は陰性であると判定される。パーミリオンカウントが感度限界以上の場合、試料は陽性であり、そうでなければ、試料は陰性である。陰性の微小残存病変状態は、０．０１％（１０^-4）、０．００１％（１０^-5）、又は０．０００１％（１０^-6）の感度で判定することができる。陰性の微小残存病変状態は、次世代シーケンシング（next generation sequencing、ＮＧＳ）を使用して判定した。

【】

「医薬組成物」は、有効成分と薬学的に許容される担体とを含む組成物を指す。

【】

「薬学的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない、有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。

【】

「口腔毒性のための予防的介入」は、本明細書で使用される場合、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療段階が開始される前に（すなわち、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の対象の初回用量の前に）、予防的介入による治療が開始されることを意味し、好ましくは、予防的介入による治療は、対象がＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療を開始した後も継続する（すなわち、対象は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療段階の前、好ましくは治療段階の間に予防的介入により治療される）。

【】

「組換え」は、異なる供給源由来のセグメントが接合して組換えＤＮＡ、抗体、又はタンパク質を生成するときに、組換え手段によって調製、発現、作成、又は単離されるＤＮＡ、抗体、及び他のタンパク質を指す。

【】

「難治性」は、外科的介入によっても修復可能ではなく、最初から療法に反応しないがんを指す。

【】

「再発性」は、治療に反応するが、その後再発するがんを指す。

【】

「漸増用量」は、治療用量の前に対象に投与される活性薬剤の用量を指す。漸増用量は、治療用量よりも低い。サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome、ＣＲＳ）などの特定の毒性を防止又は軽減するための「プライミング」投与戦略は、１つ以上のより低い漸増用量、続いてより高い治療用量を含み得る。

【】

「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」には、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物の全ての脊椎動物が含まれる。特記されている場合を除き、「患者」又は「対象」という用語は、互換的に使用される。

【】

「Ｔ細胞リダイレクト治療薬」は、２つ以上の結合領域を含む分子を指し、結合領域のうちの１つは、標的細胞又は組織上の細胞表面抗原に特異的に結合し、分子の第２の結合領域は、Ｔ細胞抗原に特異的に結合する。細胞表面抗原の例には、ＧＰＲＣ５Ｄなどの腫瘍関連抗原が含まれる。Ｔ細胞抗原の例としては、例えば、ＣＤ３が挙げられる。この二重／多重標的結合能力は、Ｔ細胞を標的細胞又は組織に動員して、標的細胞又は組織の根絶をもたらす。

【】

「治療有効量」は、必要な用量及び期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を誘発する治療薬又は治療薬の組み合わせの能力に応じて異なり得る。有効な治療薬又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、例えば、患者の改善された健康状態が挙げられる。

【】

「治療する」又は「治療」は、療法的治療、及び予防的（prophylactic）若しくは防止的（preventative）手段の両方を指し、対象は、望ましくない生理学的変化又は障害が防止されるか又は緩徐される（低減される）。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能か又は検出不可能かにかかわらず、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は緩徐、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする者には、既に病態若しくは疾患を有している者、及び、病態若しくは障害を有しやすい者、又は病態若しくは障害を防止しようとする者が含まれる。

【】

「治療用量」は、疾患を治療するために対象に投与される活性薬剤の用量を指す。治療用量は、反復的に（例えば、毎週、隔週）、規則的な投与間隔で投与され得る。治療用量には、１つ以上の漸増用量が先行し得る。

【】

「治療段階」は、本明細書で使用される場合、対象のＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）から開始して、対象がＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療を中止するまで、任意のステップ用量及び治療用量を含む投与スケジュールで対象にＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬が投与される期間を指す。例えば、治療フレーズは、対象が第１の漸増用量を受けるときに開始し、対象が後続の漸増用量及び治療用量を受ける間、数週間又は数か月間継続し得る。

【】

「三重クラスに曝露された」患者は、（最低でも）プロテアソーム阻害剤（proteasome inhibitor、ＰＩ）、免疫調節剤及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体で以前に治療された多発性骨髄腫（ＭＭ）と診断された患者を指す。

【】

「腫瘍細胞」又は「がん細胞」は、インビボ、エクスビボ、又は組織培養のいずれかにおいて、自発的な又は誘導された表現型の変化を有するがん性、前がん性、又は形質転換細胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り込みにより発生する場合があり、あるいは自然発生的に又は発がん物質に曝露した後に発生し、それによって内因性の遺伝子を変異させる場合もある。形質転換／がんは、インビトロ、インビボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される。

【】

本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、別途明記されない限り、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５^thＥｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵインデックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウェブサイトで、ＩＭＧＴ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴ Ｗｅｂリソースに見出すことができる。

【】

従来の１文字及び３文字のアミノ酸コードを、表１に示す通りに本明細書で使用する。

【】

【】

ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体及びその使用
数々の療法を使い果たした再発性又は難治性疾患を有する患者において、多発性骨髄腫（ＭＭ）は、依然として不治の悪性腫瘍であり、重大な罹患率及び死亡率を伴う満たされていない医療ニーズがある。プロテアソーム阻害剤（Ｐｉ）、免疫調節薬（ＩｍｉＤ）、及びモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの薬剤を含む治療成績にもかかわらず、疾患はほとんどの場合再発する。再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する三重クラスに曝露された患者における実際の標準治療の最初の前向き研究では、利用されたレジメンは、明確な標準治療を示さず、重度に前治療されたトリプルクラス曝露患者において不良な転帰をもたらした。ＣＤ３並びにＢＣＭＡ、ＦｃＲＨ５、及びＧＰＲＣ５Ｄなどのエピトープを標的とするＴ細胞リダイレクティング剤、並びに抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、治療手段を広げた。代替的な作用機序を対象とするこれらの新しい治療選択肢により、疾患をより良好に制御し、より深く、より持続的な応答を提供し、及び健康関連の生活の質の維持を含むより良好な長期転帰を提供し得る。しかしながら、これらの新規薬剤の特定の毒性は、よりよく研究され、管理されるべきである。大きな進展にもかかわらず、ＭＭは、依然として不治の悪性疾患であり、重大な罹患率及び死亡率を伴う満たされていない医学的必要性である。

【】

ＧＰＲＣ５Ｄは、７回膜貫通型受容体タンパク質であり、その発現は、正常な形質細胞及び毛包などの硬質の角質化組織に限定されることが示されている。ＧＰＲＣ５Ｄの発現が比較的制限されていることから、ＧＰＲＣ５Ｄは、オンターゲット／オフ腫瘍毒性のリスクが比較的低い標的となり、多発性骨髄腫のような形質細胞障害を治療するためのＴリンパ球（Ｔ細胞）媒介療法の好適な標的として指定される。トアルクエタマブは、Ｔ細胞及びＧＰＲＣ５Ｄ発現多発性骨髄腫細胞上のＣＤ３受容体を標的とし、Ｔ細胞を活性化し、続いてＧＰＲＣ５Ｄを発現する細胞を溶解するように設計された新規のヒト化ＩｇＧ４二重特異性抗体である。

【】

口腔毒性は、トアルクエタマブ治療で最も頻繁に報告される有害事象（adverse event、ＡＥ）の１つである。口腔乾燥症、味覚異常、及び／又は嚥下障害を特徴とする口腔毒性は、患者の生活の質を低下させ、体重減少をもたらす可能性があり、トアルクエタマブ治療の中止につながる可能性があるため特に注目される。ＭｏｎｕｍｅｎＴＡＬ－１臨床試験では、中止率は約５％であった。トアルクエタマブ治療後の口腔毒性の病因は、解明されていない。ＧＰＲＣ５Ｄ指向性Ｔ細胞のオンターゲット、オフ腫瘍効果は、要因である可能性があるが、しかしながら、ＧＰＲＣ５Ｄ発現は糸状乳頭においてのみ実証することができる。糸状乳頭は最も数の多い乳頭であり、舌の前方３分の２の背側全体にわたって見出され、これは味覚受容体とは関連しない。ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬に関連する口腔毒性を治療又は逆転することができる薬物は、依然として特定されておらず、この口腔毒性副作用の病因は、更なる調査を必要とする。

【】

本発明者らは、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体などのＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬を投与される対象における口腔毒性の発生及び／又は重症度を減少させる又は防止するための新規な治療レジメンを開発した。好ましい実施形態では、これらの治療レジメンのうちの１つ以上の予防的使用が、予防法を行わない場合と比較して、ＧＰＲＣ５Ｄを標的とする治療の口腔副作用（例えば、味覚障害）を軽減し、それによって生活の質を改善し、ＧＰＲＣ５Ｄを標的とする投与レジメンへの対象の遵守を維持する。

【】

本明細書で使用される場合、口腔毒性は、口渇及び／又は味覚障害（味覚の変化及び／又は味覚の喪失）及び／又は嚥下困難を含む。味覚障害は、味覚異常及び／又は味覚減退及び／又は味覚消失を含み得る。

【】

本発明の抗体
本開示を考慮して、当業者に既知の任意の好適なＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬を本発明で使用することができる。好ましい実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である。

【】

様々な二重特異性抗体のフォーマットには、本明細書に記載のフォーマット、並びに分子の２つの側が各々、少なくとも２つの異なる抗体のＦａｂ断片又はＦａｂ断片の一部を含有する組換えＩｇＧ様二重標的分子と、全長ＩｇＧ抗体が、余分のＦａｂ断片又はＦａｂ断片の一部に融合されているＩｇＧ融合分子と、一本鎖Ｆｖ分子又は安定化されたダイアボディが、重鎖定常ドメイン、Ｆｃ領域、又はその一部に融合されているＦｃ融合分子と、異なるＦａｂ断片が一緒に融合されているＦａｂ融合分子と、異なる一本鎖Ｆｖ分子若しくは異なるダイアボディ若しくは異なる重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）が、互いに融合されるか、あるいは別のタンパク質若しくは担体分子、又はアーム交換によって生成された二重特異性抗体に融合されるＳｃＦｖ及びダイアボディベースの重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）と、が含まれる。例示的な二重特異性抗体のフォーマットとしては、二重標的（Dual Targeting、ＤＴ）－Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）を含む二重標的分子、２ｉｎ１（Two-in-one）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びｍＡｂ２（Ｆ－Ｓｔａｒ）、二重可変ドメイン（Dual Variable Domain、ＤＶＤ）－Ｉｇ（Ａｂｂｏｔｔ）、ＤｕｏＢｏｄｙ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Emergent BioSolutions/Trubion、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）及び二重親和性再標的技術（Dual Affinity Retargeting Technology、Ｆｃ－ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、二重活性又はＢｉｓ－Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ－ａｎｄ－Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）及びＦａｂ－Ｆｖ（ＵＣＢ－Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bispecific T Cell Engager、ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Tandem Diabody、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（Dual Affinity Retargeting Technology、ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体が挙げられる。二重特異性抗体の様々なフォーマットは、例えば、Ｃｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｂａｔｙ（２００９）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ １２：２７６及びＮｕｎｅｚ－Ｐｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（５）：５８８－５９４にも記載されている。

【】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、米国特許第１０，５６２，９６８号（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、米国特許第１０，５６２，９６８号に記載されているＣＤ３結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、米国特許第１０，５６２，９６８号に記載されているＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体のうちのいずれか１つを含む。

【】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

【】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。好ましい実施形態では、二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。例示的な野生型ＩｇＧ４は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。

【】

配列番号３４：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ

【】

二重特異性抗体は、任意のアロタイプのものであり得る。アロタイプは、結合又はＦｃ媒介性エフェクタ機能などの二重特異性抗体の特性に影響を与えないことが予想される。治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの高さ及び治療反応の期間短縮に関連している（Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４８：６０２－０８）。宿主において治療用抗体が免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定され得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２：２１３－２１）。抗体のアロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列のバリエーションに関連する。表２は、選択されたＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４アロタイプを示す。

【】

【】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性抗体とＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）との結合を低減する、及び／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞毒性（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）若しくは抗体依存性細胞媒介性貪食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクタ機能を低減する、１つ以上のＦｃ置換を含む。具体的な置換は、配列番号３４の野生型ＩｇＧ４と比較して作製することができる。

【】

Ｆｃと活性化ＦｃγＲとの結合を低減させ、次にエフェクタ機能を低減させるよう置換され得るＦｃ位置は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの置換であり、ここで、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【】

ＣＤＣを低減するために使用することができるＦｃ置換は、Ｋ３２２Ａ置換である。

【】

ＩｇＧ４の安定性を向上させるために、周知のＳ２２８Ｐ置換をＩｇＧ４抗体に更に行うことができる。

【】

いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ以上の非対称置換を含む。

【】

いくつかの実施形態では、１つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０５Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。

【】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。

【】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方において、２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。

【】

表３及び表４は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従った、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の例示的な実施形態の配列を提供する。

【】

【】

【】

いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＪＮＪ－６４４０７５６４又はトアルクエタマブ（本明細書ではＴａｌとも呼ばれる）であり、表３及び表４に記載される配列を有する。

【】

トアルクエタマブは、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する患者の治療のために開発されたＧＰＲＣ５Ｄ指向性二重特異性抗体である。例えば、Ｃｈａｒｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０２２；１４０（ｓｕｐｐｌ １）：３８４－３８７（これは参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。トアルクエタマブは、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも３回又は４回の治療を以前に受けたことがある再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する成人患者の治療のための単独療法として開発された二重特異性ＧＰＲＣ５Ｄ指向性ＣＤ３ Ｔ細胞エンゲージャーである。

【】

トアルクエタマブ及びその使用方法は、例えば、国際公開第２０１８／０１７７８６号及び国際公開第２０２２／０５８４４５号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態によれば、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、トアルクエタマブのアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。

【】

本発明に従って使用され得るＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の更なる実施形態を以下に記載する。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、及び配列番号９のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号１５のＨＣＤＲ２、配列番号１６のＨＣＤＲ３、配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、そのＦｃ領域に１つ以上の置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合アームが由来するＧＰＲＣ５Ｄ特異的ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域は、そのＦｃ領域に、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。

【】

特定の実施形態では、ＣＤ３結合アームが由来するＣＤ３特異的ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域は、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む。

【】

特定の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、トアルクエタマブである。

【】

多発性骨髄腫を有する患者集団
特定の実施形態では、本明細書に開示されるＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、対象、例えばヒト対象における多発性骨髄腫の治療に使用するためのものであり、対象は、以前の１回以上の抗がん治療による治療に対して再発性又は難治性である。再発性疾患とは、がんが再び発生したことを意味する。難治性疾患とは、がんが治療で改善しなかったか、又は治療に応答しなくなったことを意味する。

【】

いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫又は他の血液悪性腫瘍を治療するために使用される治療薬による治療に対して再発性又は難治性である。

【】

特定の実施形態では、対象は、１～１１回の以前の治療ライン、又は１～１０回の以前の治療ラインで治療されたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、自家幹細胞移植（autologous stem cell transplant、ＡＳＣＴ）を以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、少なくとも３回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、少なくとも４回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、少なくとも５回の治療ラインを以前に受けたことがある（五剤曝露）。

【】

特定の実施形態では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも３回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも４回の治療ラインを以前に受けたことがある。

【】

特定の実施形態では、患者は、再発性、又は難治性又は最終治療ライン（last line of therapy、ＬＯＴ）に不耐性であり、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬、及び抗ＣＤ３８療法に曝露され、測定可能な疾患を有していた。

【】

いくつかの実施形態では、対象は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に３つの抗がん療法を受けたことがある。

【】

一実施形態では、３つの以前の抗がん療法は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）、及び抗ＣＤ３８抗体である。特定のそのような実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）は、レナリドマイド、ポマリドミド、又はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ又はイサツキシマブである。

【】

一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はレナリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はレナリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はポマリドミドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はポマリドミドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。

【】

一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はレナリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はレナリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はポマリドミドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はポマリドミドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。

【】

一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はレナリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はレナリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はポマリドミドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はポマリドミドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はイキサゾミブであり、免疫調節薬（ｉＭｉＤ）はサリドマイドであり、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。

【】

いくつかの実施形態では、対象は、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）３０エリネクソル３０アット（30elinexor30att））、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、エロトズマブ（elotozumab）又はメルファラン、Ｘｐｏｖｉｏ（登録商標）（セリネクソル）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）（ベネトクラクス）、ＧＳＫ９１６、ＣＡＲ－Ｔ療法、又は他のＢＣＭＡ指向性療法などの１つ以上の治療又は療法による治療に対して難治性又は再発性である。

【】

様々な定性的及び／又は定量的方法を、疾患の再発性又は難治性を判定するために使用することできる。関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくは安定状態、固形腫瘍に関連する様々な症状の再現若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織、若しくは細胞への体内のがん性細胞の転移である。

【】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体、３１エリネクソル（31elinexorr）、ベネトクラクス、レナリドマイド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン若しくはサリドマイド、又はそれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発性又は難治性である。

【】

一実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。

【】

別の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、イサツキシマブである。

【】

いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られている。高リスク多発性骨髄腫を有すると分類され得る対象は、以下の細胞遺伝学的異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐのうちの１つ以上を有する。いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、若しくはｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の染色体異常を有する。

【】

細胞遺伝学的異常は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescent in situ hybridization、ＦＩＳＨ）によって検出され得る。染色体転座において、がん遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の制御不全がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３（fibroblast growth factor receptor 3、ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（multiple myeloma SET、ＭＭＳＥＴ）（ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２とも呼ばれる）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ転写因子Ｃ－ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐの欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪失を伴う。

【】

染色体再構成は、周知の方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、核型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、又はシーケンシングを使用して特定することができる。

【】

ＧＰＲＣ５Ｄ関連口腔毒性に対する予防的介入
本発明者らは、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、トアルクエタマブ）などのＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬を投与される対象における、口腔毒性、例えば、味覚障害の発生及び／又は重篤度を減少させる又は防止するための新規の治療レジメンを開発した。

【】

本明細書で使用される場合、「体重ベース」は、対象の特定の体重に基づく投与量の投与を指し、例えば、３ｍｇ／ｋｇは、対象の体重１キログラム当たり３ミリグラムの抗体の用量を指す。本明細書で別途指定されない限り、用量が「ｍｇ／ｋｇ」又は「μｇ／ｋｇ」の単位で記載されている場合、体重ベースの投与量が用いられている。

【】

本明細書で別途指定されない限り、トアルクエタマブなどのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、連続的な２８日のサイクルに基づく投与スケジュールで投与され、例えば、サイクル１は、サイクル１の１日目に開始し、サイクル１の２８日目に終了し、次いで、サイクル２の１日目は、サイクル１の２８日目の翌日に開始し、サイクル２の２８日目に終了し、次いで、サイクル３の１日目は、サイクル２の２８日目の翌日に開始し、サイクル３の２８日目に終了するなどである。特定の実施形態では、１つ以上の漸増用量は、第１の治療サイクルの前に、すなわち、サイクル１の１日目の前に投与される。したがって、本明細書で使用される場合、治療サイクルは、２８日の治療サイクルを指す。

【】

本明細書で使用される場合、「Ｑ２Ｗ」（「隔週（bi-weekly）」又は「隔週（biweekly）」とも呼ばれる）は、２週間に１回を意味し、「ＱＷ」（「毎週」とも呼ばれる）は、週１回を意味する。週１回（ＱＷ）の治療用量の投与は、本明細書では週投与スケジュールとも呼ばれる。２週間に１回（Ｑ２Ｗ）の治療用量の投与は、本明細書では隔週投与スケジュールとも呼ばれる。本明細書で使用される場合、「Ｑ４Ｗ」は、４週間に１回を意味する。本明細書では、Ｑ４Ｗは、「毎月」を指す場合があるが、厳密には、４週間ごとに１回又は２８日ごとに１回を指す（例えば、２８日サイクルにおいて、第１の治療用量はサイクル１の１日目に投与され、第２の治療用量はサイクル２の１日目に投与されるなど）。

【】

本発明の実施形態によれば、多発性骨髄腫を治療する方法は、国際骨髄腫ワーキンググループ（International Myeloma Working Group、ＩＭＷＧ）奏効基準によって決定されるような対象における臨床応答を誘発するのに有効である。特定の実施形態によれば、治療方法は、ＩＭＷＧ奏効基準によって決定されるように、部分奏効、非常に良好な部分奏効、完全奏効又は厳密な完全奏効を誘発するのに有効である。本明細書で使用される場合、全奏効率（overall response rate、ＯＲＲ）は、部分奏効（partial response、ＰＲ）以上、すなわち、部分奏効、非常に良好な部分奏効、完全奏効又は厳密な完全奏効を達成する集団における患者のパーセンテージを指す。多発性骨髄腫治療に対する奏効についてのＩＭＷＧ基準を以下の表７に提供する。

【】

ＣＲ＝完全奏効、ＦＬＣ＝遊離軽鎖（free light chain）、ＩＭＷＧ＝国際骨髄腫ワーキンググループ、Ｍタンパク質＝モノクローナルパラプロテイン、ＭＲ＝最小奏効（minimal response）、ＰＣ＝形質細胞（plasma cell）、ＰＤ＝進行性疾患（progressive disease）、ＰＲ＝部分奏効、ｓＣＲ＝厳密な完全奏効、ＳＤ＝安定した疾患（stable disease）、ＶＧＰＲ＝非常に良好な部分奏効
^aクローン細胞の存在／非存在は、カッパ／ラムダ比に基づく。免疫組織化学又は免疫蛍光による異常なカッパ／ラムダ比は、分析のために最低１００個の形質細胞を必要とする。異常クローンの存在を反映する異常比は、４：１超又は１：２未満のカッパ／ラムダである。
^*唯一の測定可能な疾患が血清ＦＬＣレベルによるものである対象におけるＣＲ及びＶＧＰＲをコードするためのＩＭＷＧ基準の明確化：そのような対象におけるＣＲは、上に列挙したＣＲ基準に加えて、０．２６～１．６５の正常ＦＬＣ比を示す。そのような対象におけるＶＧＰＲは、腫瘍由来ＦＬＣレベルと非腫瘍由来ＦＬＣレベルとの差の９０％超の減少を必要とする。

【】

多発性骨髄腫治療に対する奏効についてのＩＭＷＧ基準はまた、例えば、Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．及びＲａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．：Ｄｕｒｉｅ ＢＧ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ ＪＬ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００６；２０（９）：１４６７－１４７３；Ｋｕｍａｒ Ｓ，Ｐａｉｖａ Ｂ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＫＣ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；１７（８）：ｅ３２８－３４６、Ｒａｊｋｕｍａｒ ＳＶ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ ＪＬ，Ｄｕｒｉｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｐａｎｅｌ １．Ｂｌｏｏｄ．２０１１；１１７（１８）：４６９１－４６９５にも記載されている。

【】

特定の実施態様では、本明細書に記載される予防的介入に対する対象の応答は、以下の手順のうちの１つ以上によって試験され得る：
－本明細書に記載される、ＷＥＴＴを使用した味覚評価；
－味覚ストリップを使用した味覚評価（例えば、本明細書に記載される標準的な味覚評価に従う）；
－ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、バージョン５．０による味覚異常のグレード；
－ＰＲＯ：ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０／ＯＨ－１５、ＳＴＴＡ、口腔乾燥症一覧表（xerostomia inventory）、及びＰＲＯ－ＣＴＣＡＥ口腔毒性項目。
－刺激下及び非刺激下における唾液流量の測定；
－舌及び／又は唾液腺生検（任意選択）

【】

一実施形態によれば、対象の味覚は、本明細書で「標準味覚評価」と呼ばれる以下の手順に従って、味覚ストリップを用いて評価される。

【】

標準味覚評価：
－長さ８ｃｍ及び面積２ｃｍ²の味覚ストリップに、味覚刺激剤を含浸させる。各味覚特性の最低濃度は、健康な個体のみの半数によって識別されるべきである。最高濃度は、参加者の約１００％によって特定されるべきである。
－４つの濃度（４＝最低濃度、１＝最高濃度）を、各味覚特性：甘味、酸味、塩味、苦味、及びうま味について使用する。
－味覚ストリップ（及び味のない２つのブランクストリップ）は、濃度を増加させて提示される（表１１）。２２枚の味覚ストリップの２つのシーケンス（各味覚特性の４つの濃度＋２つのブランク）の各々を、擬似無作為化された（pseudorandomized）順序で適用する。
－手順の前に、対象は、手順の３０分～１時間前に、食べること、飲むこと、又はタバコ製品（電子タバコ又は電子タバコの同等物を含む、ニコチンパッチを除く）を使用することを控えるように指示される。

【】

手順：
１．表１１に記載されるように、評価のためにＡ／Ｃ、Ａ／Ｄ、Ｂ／Ｃ又はＢ／Ｄのシーケンスのうちの１つを選択する。評価ごとに順序を変更する。
２．舌の先端から約１．５ｃｍの舌の中央に味覚ストリップを置く。
３．対象に、口を閉じ、用紙にある６つの可能な回答（甘味、酸味、塩味、苦味、うま味、又は無味）のうちの１つを選択するように依頼する。
４．次の味覚ストリップで評価する前に、水で口をすすぐように対象に依頼する。
５．評価終了後、味ごとの最高スコアに基づいて、合計スコアを計算する。試験は、各味覚特性について最大スコア４、及び最大（すなわち、最良）合計スコア２０をもたらす。

【】

【】

本明細書で使用される場合、ベースラインの味覚スコアは、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療前の対象の味覚スコアを指す。例えば、対象のベースライン味覚スコアは、対象のＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の初回用量前７日以内に取得され得る。好ましい実施形態では、ベースライン味覚スコアは、以下の味覚評価からの２つのスコアを平均することによって決定される：（ａ）ＧＰＲＣ５Ｄ治療の１日目の１～７日前（すなわち、－７日目～－１日目）及び（ｂ）ＧＰＲＣ５Ｄ治療の１日目（「ＧＰＲＣ５Ｄ治療の１日目」は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の最初の用量が対象に投与される日を指す）。

【】

代替の実施形態によれば、対象の味覚は、本明細書において、市販されている水なし経験的味覚試験（Waterless Empirical Taste Test、ＷＥＴＴ）と称される、以下の手順に従って評価される。

【】

味覚ストリップを使用した味覚評価（ＷＥＴＴ）：
この味覚評価の実行には、スクロース（甘味）、クエン酸（酸味）、塩化ナトリウム（塩味）、カフェイン（苦味）、グルタミン酸一ナトリウム（うま味）、又はブランク味物質のいずれかを埋め込んだモノマーセルロースの独自のパッドを備えた１×６ｃｍのプラスチックストリップを使用する。

【】

４つの濃度（４＝最低濃度、１＝最高濃度）を、各味覚特性：甘味、酸味、塩味、苦味、及びうま味について使用する。液体によるすすぎは必要ない。味覚ストリップ（及び味のない７枚のブランクストリップ）は、所定の擬似無作為化された順序で提示される。試験は２段階に分けられる。前半では、２７枚の味覚ストリップ（各味覚特性の４つの濃度＋７つのブランク）を使用して、濃度を増加させながら味覚刺激剤を提示する。後半では、２６枚の味覚ストリップ（各味覚特性の４つの濃度＋６つのブランク）を使用して、濃度を減少させながら味覚刺激剤を提示する。

【】

手順前の調製：
参加者に、手順の３時間前に、食べること、飲むこと、又はタバコ製品（電子タバコ又は電子タバコの同等物を含む、ニコチンパッチを除く）を使用することを控えるように指示する。

【】

手順：
１．味覚試験は、参加者によって自己管理される。
２．各味覚ストリップは、連続的に番号が付けられ、４パックで提供される。
３．参加者は、舌の上及び周囲、特に側面に、ストリップ番号１から始めて、各ストリップを１つずつ１０～１５秒間置く。
４．提供された応答シートを使用して、甘味、酸味、塩味、苦味、だし味（brothy）（スープ様、こく味（savory taste））、又は全く味なしとして、ストリップ上で識別された味の下の適切な丸を塗りつぶす。
５．完了した後、参加者は、臨床スタッフに応答シートを提出する。
６．試験投与時間は、参加者の味覚能力に応じて変化する。ほとんどの正常な対象の場合、投与試験時間は５～１０分である。

【】

スコアリング
１．キットに提供されたスコアキーを使用して、試験結果を評価する。
２．試験を採点するために、ＷＥＴＴ（商標）スコアキー上の赤色矢印がＷＥＴＴ（商標）ＲＥＳＰＯＮＳＥ ＳＨＥＥＴ上の赤色ドットに整列するように、ＷＥＴＴ（商標）スコアキー１／２及び２／２をＷＥＴＴ ＲＥＳＰＯＮＳＥ ＳＨＥＥＴＡＶＥＴＴ－ＳＡ－５３）の上に置く。正しい応答（スコアカードに表示される塗りつぶされた円によって示される）は、各列について応答シートの下部に追加され、示されるべきである。これらの値は、各試験品質に対する正しい応答の数、並びにブランクに対する正しい応答の数を表す。合計スコアは、列の数字を加算し、それらの総計を応答カード（ＷＥＴＴ－ＳＡ－５３）の第２ページの右側のボックスに記入することによって得られる。ＷＥＴＴ－ＳＡ－５３カードに追加された合計スコアは、健康な男性及び女性についての規範的ＷＥＴＴ－ＳＡ５３パーセンタイル表に対して使用される。図２に示すようにエラー！参照ソースが見つからず。
ａ．１９～２１（１０パーセンタイル）以下のスコアは、機能障害を示唆する。
ｂ．１４（５パーセンタイル）以下のスコアは、重度の味覚減退又は味覚消失を強く示唆する。

【】

投与スケジュール
特定の実施形態では、治療段階は、表９及び表１０に示される以下の体重に基づく投与スケジュール（ＱＷ及び／又はＱ２Ｗ）の一方又は両方に従ってトアルクエタマブを皮下投与することを含み、ｍｇ／ｋｇは、患者の体重の１ｋｇ当たりのトアルクエタマブのｍｇを指す。

【】

^a実際の体重に基づく。
^b用量は、前回の用量の２～４日後に投与されてもよく、有害反応の解消を可能にするために、前回の用量の７日後までに投与されてもよい。
^c毎週の用量の間に最低６日間維持する。

【】

^a実際の体重に基づく。
^b用量は、前回の用量の２～４日後に投与されてもよく、有害反応の解消を可能にするために、前回の用量の７日後までに投与されてもよい。
^c用量は、漸増用量３の２～７日後に投与され得る。
^d隔週（２週間ごと）の用量の間に最低１２日間維持する。

【】

本発明の追加の実施形態を、以下に記載する。

【】

本発明の一ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療下の対象における口腔毒性（例えば、味覚障害）を減少させる方法であって、対象に、治療段階全体を通して、（例えば、多発性骨髄腫を治療するために）治療有効量のＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬を投与する前に、口腔毒性に対する予防的介入を投与することを含み、予防的介入が、デキサメタゾン、プレガバリン、クロナゼパム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法を提供する。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、デキサメタゾンである。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、デキサメタゾン洗口液（デキサメタゾンを含む口腔溶液）を、例えば、０．５ｍｇのデキサメタゾン、１日２回である。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、０．１ｍｇ／ｍＬデキサメタゾン洗口液（例えば、０．５ｍｇのデキサメタゾン、１日２回）である。

【】

特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン洗口液を５ｍＬ（例えば、０．５ｍｇ／５ｍＬ）の量で、１日２回投与すること（例えば、対象が、洗口液を嚥下することなく、洗口液で約５分間、口を洗浄し、好ましくは、その後約３０分間、食物又は飲料を摂取しない）を含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、デキサメタゾン洗口液を５ｍＬの量で、１日２回投与すること、及び５０ｍｇのフルコナゾールを１日１回投与すること（例えば、鵞口瘡を防止するために）を含む。

【】

特定の実施形態では、本方法は、味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、デキサメタゾン洗口液の用量を１日最大４回まで増加させることを含む。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、プレガバリン（例えば、カプセル又は錠剤の形態で）である。一実施形態では、プレガバリンは、５０ｍｇのカプセルとして投与される。

【】

特定の実施形態では、本方法は、プレガバリンを５０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、本方法は、味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、プレガバリンの用量を増加させることを含む。

【】

特定の実施形態では、本方法は、味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、プレガバリンの用量を、最初は１５０ｍｇ／日に、１週間後には最大３００ｍｇ／日に増加させることを含む。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、クロナゼパムである。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、クロナゼパム洗口液（例えば、０．５ｍｇクロナゼパム、１日２回）である。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、クロナゼパム口腔溶解錠（ＯＤＴ）（例えば、０．５ｍｇクロナゼパム口腔溶解錠（ＯＤＴ）、１日２回）である。

【】

特定の実施形態では、予防的介入は、０．１ｍｇ／ｍＬのクロナゼパム洗口液である。

【】

特定の実施形態では、方法は、０．１ｍｇ／ｍＬのクロナゼパム洗口液を５ｍＬ（例えば、０．５ｍｇ／５ｍＬ）の量で１日２回投与することを含む（例えば、対象は、洗口液を嚥下することなく、約５分間洗口液で口を洗浄し、好ましくは、その後約３０分間食物又は飲料を摂取しない）。

【】

特定の実施形態では、方法は、味覚スコアの６ポイント以上の減少（味覚ストリップによって測定される）が生じた場合に、同じ用量でクロナゼパム洗口液を継続することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する少なくとも１日前、又は少なくとも２日前、又は少なくとも３日前、又は少なくとも４日前、又は少なくとも５日前、又は少なくとも６日前、又は少なくとも７日前に、予防的介入の第１の用量を投与することを含む

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する５～９日前に、予防的介入の第１の用量を投与すること、好ましくは、治療段階全体を通して予防的介入の投与（例えば、毎日の投与）を継続することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する６～８日前に、予防的介入の第１の用量を投与すること、好ましくは、治療段階全体を通して予防的介入の投与（例えば、毎日の投与）を継続することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する７日前に予防的介入の第１の用量を投与すること、好ましくは、治療段階全体を通して予防的介入の投与（例えば、毎日の投与）を継続することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を５～９日間毎日投与することと、治療段階全体を通して予防的介入の投与（例えば、毎日の投与）を継続することとを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を６～８日間毎日投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、方法は、ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を７日間毎日投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を投与する前に、１つ以上の漸増用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を毎週（ＱＷ）対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間ごと（Ｑ２Ｗ）、その後４週間ごと（Ｑ４Ｗ）に対象に皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約４００μｇ／ｋｇの治療用量で毎週（ＱＷ）皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約８００μｇ／ｋｇの治療用量で２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約８００μｇ／ｋｇの治療用量で２週間ごと（Ｑ２Ｗ）に皮下投与し、その後ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約８００μｇ／ｋｇの治療用量で４週間ごと（Ｑ４Ｗ）に投与することを含む。

【】

ある特定の実施形態では、治療段階は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を、約８００μｇ／ｋｇの治療用量で２週間ごと（Ｑ２Ｗ）に皮下投与すること、その後、ＩＭＷＧ ２０１６基準に従って、対象がＶＧＰＲ又はそれより良好な応答を有する場合にはＣ５Ｄ１から開始して、又は参加者がＰＲ又はそれより良好な応答を有する場合にはＣ７Ｄ１から開始して、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を、約８００μｇ／ｋｇの治療用量で４週間ごと（Ｑ４Ｗ）に投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の２つ又は３つの漸増用量を皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇの漸増用量を皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の１０μｇ／ｋｇ、及び６０μｇ／ｋｇ、及び４００μｇ／ｋｇの漸増用量を皮下投与することを含む。

【】

特定の実施形態では、治療段階は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の漸増用量を互いに２～４日離して皮下投与することを含む。

【】

ある特定の実施形態では、治療段階はＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を、第１の２８日の治療サイクルについて以下の投与スケジュールに従って皮下投与することを含む：漸増用量１（１日目）０．０１ｍｇ／ｋｇ、続いて漸増用量２（４日目）０．０６ｍｇ／ｋｇ、続いて漸増用量３（８日目）０．４ｍｇ／ｋｇ、続いて第１の治療用量（１５日目）０．８ｍｇ／ｋｇ。

【】

特定の実施形態では漸増用量は、≧２日離して投与され、第１の治療用量が、漸増用量３の≧２日後に、７日目～１５日目の間に投与される。

【】

特定の実施形態では、第１の２８日治療サイクル後の後続の２８日治療サイクル（サイクル２＋）について、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、以前の治療用量の１４±３日後に、０．８ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで投与される（例えば、各治療サイクルの１日目及び１５日目に）。

【】

特定の実施形態では、本方法は、以下のように２８日サイクルでトアルクエタマブを投与することを含み、サイクル１の間に、以下のトアルクエタマブの漸増用量及び第１の治療用量を投与すること：
・漸増用量１（例えば、１日目）：０．０１ｍｇ／ｋｇ
・漸増用量２（例えば、４日目）：０．０６ｍｇ／ｋｇ
・漸増用量３（例えば、８日目）：０．４ｍｇ／ｋｇ
・第１の治療用量（例えば、１５日目）：０．８ｍｇ／ｋｇ
ここで、漸増用量は、少なくとも２日間隔をあけて投与され、第１の治療用量は、漸増用量３の少なくとも２日後（例えば、８日目～１５日目の間）に投与され；サイクル２及び全ての後続のサイクルの間、トアルクエタマブは、前の治療用量の１４±３日後に、０．８ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで（例えば、各サイクルの１日目及び１５日目に）、投与され、ここで、投与頻度は、ＩＭＷＧ ２０１６基準に従って、対象がＶＧＰＲ若しくはそれより良好な応答を有する場合、サイクル５の１日目（Ｃ５Ｄ１）に開始して任意選択でＱ４Ｗに減少され、又は対象がＰＲ若しくはそれより良好な応答を有する場合、サイクル７の１日目（Ｃ７Ｄ１）に開始して、任意選択でＱ４Ｗに減少される。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、減少した口腔毒性（例えば、減少した味覚障害）を有する。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、口腔毒性の減少した発生（例えば、味覚障害の減少した発生）を有する。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、口腔毒性の減少した重症度（例えば、味覚障害の減少した重症度）を有する。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、予防的介入（味覚障害などの口腔毒性が防止される）の結果として、口腔毒性の発生を有しない（例えば、味覚障害の発生を有しない）。

【】

特定の実施態様では、方法は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象の集団と比較して、対象の集団における口腔毒性を減少させる（例えば、味覚障害を減少させる）。

【】

特定の実施態様では、方法は、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象の集団と比較して、対象の集団における口腔毒性の発生を減少させる（例えば、味覚障害の発生を減少させる）。

【】

特定の実施態様では、方法は、例えば、味覚ストリップを使用した味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象の集団と比較して、対象の集団における口腔毒性の重症度を減少させる（例えば、味覚障害の重症度を減少させる）。

【】

特定の実施形態では、本方法は、例えば、味覚ストリップを使用した味覚評価によって決定された場合、（味覚障害などの口腔毒性が防止される）予防的介入の結果として、対象の集団における口腔毒性を防止する（例えば、味覚障害を防止する）。

【】

特定の実施形態では、方法は、味覚ストリップによって、例えば、標準的な味覚評価によって測定された場合に、治療段階中のベースライン味覚スコアからの６ポイント以上の悪化の少なくとも１回の発生を有する集団における対象の割合を減少させる。

【】

特定の実施態様では、対象は、例えば、水なし経験的味覚試験（ＷＥＴＴ）スコアによって決定される、以下の臨床結果のうちの１つ以上を呈する：
１．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、味覚機能障害（味覚減退）の発生率が低い、及び／又は
２．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、重度の味覚減退／味覚消失の発生率がより低い、及び／又は
３．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、重度の味覚減退／味覚消失の最初の発症までの時間がより長い、及び／又は
４．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、３か月及び６か月での味覚減退／味覚消失の消散／改善率がより高い。

【】

例示的な実施形態
列挙された本発明の実施形態を以下に提供する。これらの例示のみを目的としており、本開示又は本明細書に添付された特許請求の範囲を限定するものではない。
１．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬による治療下の対象における口腔毒性（例えば、味覚障害）を減少させる方法であって、対象に、治療段階全体を通して治療有効量のＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬を投与する前に口腔毒性に対する予防的介入を投与することを含み、予防的介入が、デキサメタゾン、プレガバリン、クロナゼパム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
２．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬が、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である、実施形態１に記載の方法。
３．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４のＨＣＤＲ１、配列番号５のＨＣＤＲ２、配列番号６のＨＣＤＲ３、配列番号７のＬＣＤＲ１、配列番号８のＬＣＤＲ２、及び配列番号９のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインと、配列番号１４のＨＣＤＲ１、配列番号１５のＨＣＤＲ２、配列番号１６のＨＣＤＲ３、配列番号１７のＬＣＤＲ１、配列番号１８のＬＣＤＲ２、及び配列番号１９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと、を含む、実施形態２に記載の方法。
４．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインと、配列番号２０のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＣＤ３結合ドメインと、を含む、実施形態２又は３に記載の方法。
５．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態２～４のいずれかに記載の方法。
６．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態２～５のいずれかに記載の方法。
７．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、そのＦｃ領域に１つ以上の置換を含む、実施形態２～６のいずれかに記載の方法。
８．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む、実施形態２～７のいずれかに記載の方法。
９．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む、実施形態２～８のいずれかに記載の方法。
１０．ＧＰＲＣ５Ｄ結合アームが由来するＧＰＲＣ５Ｄ特異的ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域が、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む、実施形態２～９のいずれかに記載の方法。
１１．ＣＤ３結合アームが由来するＣＤ３特異的ＩｇＧ４抗体のＦｃ領域が、そのＦｃ領域にＳ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む、実施形態２～１０のいずれかに記載の方法。
１２．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１３．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１４．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１５．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の重鎖（ＨＣ１）と、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第１の軽鎖（ＬＣ１）と、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の重鎖（ＨＣ２）と、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも９８％の同一性を有する第２の軽鎖（ＬＣ２）と、を含む、実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１６．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、トアルクエタマブである、実施形態２～１２のいずれかに記載の方法。
１７．対象が、多発性骨髄腫と診断されている、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．対象が、少なくとも３回の治療ラインを以前に受けたことがある、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法。
１９．対象が、少なくとも４回の治療ラインを以前に受けたことがある、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法。
２０．対象が、再発性又は難治性多発性骨髄腫骨髄腫（ＲＲＭＭ）を有する、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法。
２１．対象が、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも３回の治療ラインを以前に受けたことがある、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法。
２２．対象が、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、及び抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む、少なくとも４回の治療ラインを以前に受けたことがある、実施形態１～１７のいずれかに記載の方法。
２３．予防的介入が、デキサメタゾンである、実施形態１～２２のいずれかに記載の方法。
２４．予防的介入が、デキサメタゾン洗口液（デキサメタゾンを含む口腔溶液）、例えば、０．５ｍｇデキサメタゾン、１日２回である、実施形態２３に記載の方法。
２５．予防的介入が、０．１ｍｇ／ｍＬデキサメタゾン洗口液（例えば、０．５ｍｇデキサメタゾン、１日２回）である、実施形態２３又は２４に記載の方法。
２６．デキサメタゾン洗口液を５ｍＬ（例えば、０．５ｍｇ／５ｍＬ）の用量で１日２回投与することを含む（例えば、対象が、洗口液を嚥下することなく、約５分間洗口液で口を洗浄し、好ましくは、その後約３０分間食物又は飲料を摂取しない）、実施形態２４又は２５に記載の方法。
２７．デキサメタゾン洗口液を５ｍＬの用量で１日２回投与することと、５０ｍｇのフルコナゾールを１日１回投与することと、を含む（例えば、鵞口瘡を防止するため）、実施形態２４又は２５に記載の方法。
２８．味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、デキサメタゾン洗口液の用量を１日最大４回まで増加させることを含む、実施形態２４～２７のいずれかに記載の方法。
２９．予防的介入が、プレガバリン（例えば、カプセル又は錠剤、好ましくは、５０ｍｇカプセルの形態である）である、実施形態１～２２のいずれかに記載の方法。
３０．プレガバリンを５０ｍｇの用量で１日２回投与することを含む、実施形態２９に記載の方法。
３１．味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、プレガバリンの用量を増加させることを含む、実施形態２９又は３０に記載の方法。
３２．味覚スコアの減少（≧６）の事象が生じた後に、プレガバリンの用量を、最初は１５０ｍｇ／日に、及び１週間後に最大３００ｍｇ／日に増加させることを含む、実施形態２９又は３０に記載の方法。
３３．予防的介入が、クロナゼパムである、実施形態１～２２のいずれかに記載の方法。
３４．予防的介入が、クロナゼパム洗口液（例えば、０．５ｍｇクロナゼパム、１日２回）である、実施形態３３に記載の方法。
３５．予防的介入が、０．１ｍｇ／ｍＬクロナゼパム洗口液である、実施形態３３に記載の方法。
３６．０．１ｍｇ／ｍＬクロナゼパム洗口液を５ｍＬ（例えば、０．５ｍｇ／５ｍＬ）の用量で１日２回投与することを含む（例えば、対象が、洗口液を嚥下することなく、約５分間洗口液で口を洗浄し、好ましくは、その後約３０分間食物又は飲料を摂取しない、実施形態３３～３５のいずれかに記載の方法。
３７．味覚スコアの６ポイント以上の減少（味覚ストリップによって測定される）が生じた場合に、同じ用量でクロナゼパム洗口液を継続することを含む、実施形態３６に記載の方法。
３８．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する５～９日前に、予防的介入の第１の用量を投与することを含む、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。
３９．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する６～８日前に、予防的介入の第１の用量を投与することと、治療段階全体を通して予防的介入の毎日の投与を継続することと、を含む、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。
４０．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する７日前に、予防的介入の第１の用量を投与することと、治療段階全体を通して予防的介入の毎日の投与を継続することと、を含む、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。
４１．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を５～９日間毎日投与することと、治療段階全体を通して、予防的介入の毎日の投与を継続することと、を含む、実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
４２．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を６～８日間毎日投与することを含む、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。
４３．ＧＰＲＣ５Ｄ標的化治療薬の第１の用量（例えば、第１の漸増用量）を投与する前に、予防的介入を７日間毎日投与することを含む、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。
４４．治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を投与する前に、１つ以上の漸増用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に皮下投与することを含む、実施形態２～４３のいずれかに記載の方法。
４５．治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を毎週（ＱＷ）対象に皮下投与することを含む、実施形態２～４４のいずれかに記載の方法。
４６．治療用量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）対象に皮下投与することと、次いで、任意選択で、ＩＭＷＧ ２０１６基準に従って、対象がＶＧＰＲ以上の応答を有する場合はＣ５Ｄ１から開始して、又は参加者がＰＲ以上の応答を有する場合はＣ７Ｄ１から開始して、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）投与することと、を含む、実施形態２～４４のいずれかに記載の方法。
４７．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約４００μｇ／ｋｇの治療用量で毎週（ＱＷ）皮下投与することを含む、実施形態２～４４のいずれかに記載の方法。
４８．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を約８００μｇ／ｋｇの治療用量で２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）皮下投与することを含む、実施形態２～４４のいずれかに記載の方法。
４９．治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の２つ又は３つの漸増用量を皮下投与することを含む、実施形態２～４８のいずれかに記載の方法。
５０．治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の１０μｇ／ｋｇ及び６０μｇ／ｋｇの漸増用量を皮下投与することを含む、実施形態２～４８のいずれかに記載の方法。
５１．治療用量を皮下投与する前に、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の１０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、及び４００μｇ／ｋｇの漸増用量を皮下投与することを含む、実施形態２～４８のいずれかに記載の方法。
５２．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体の漸増用量を互いに２～４日離して皮下投与することを含む、実施形態４４～５１のいずれかに記載の方法。
５３．第１の２８日治療サイクルについて、以下の投与スケジュール：０．０１ｍｇ／ｋｇでの漸増用量１（１日目）、続いて０．０６ｍｇ／ｋｇでの漸増用量２（４日目）、続いて０．４ｍｇ／ｋｇでの漸増用量３（８日目）、続いて０．８ｍｇ／ｋｇでの第１の治療用量（１５日目）に従って、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を皮下投与することを含む、実施形態２～４４のいずれかに記載の方法。
５４．漸増用量が、≧２日離して投与され、第１の治療用量が、漸増用量３の≧２日後に、７日目～１５日目の間に投与される、実施形態５３に記載の方法。
５５．第１の２８日治療サイクル（サイクル２＋）後の後続の２８日治療サイクルについて、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、以前の治療用量の１４±３日後に、０．８ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで投与される（例えば、各治療サイクルの１日目及び１５日目に）、実施形態５３又は５４の記載の方法。
５６．対象が、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、減少した口腔毒性（例えば、減少した味覚障害）を有する、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
５７．対象が、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、口腔毒性の減少した発生（例えば、味覚障害の減少した発生）を有する、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。
５８．対象が、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、口腔毒性の減少した重症度（例えば、味覚障害の減少した重症度）を有する、実施形態１～５７のいずれかに記載の方法。
５９．対象が、例えば、味覚ストリップを使用する味覚評価によって決定された場合、予防的介入（例えば、味覚障害などの口腔毒性が防止される）の結果として口腔毒性の発生を有しない（例えば、味覚障害の発生を有しない）、実施形態１～５８のいずれかに記載の方法。
６０．方法が、味覚ストリップによって、例えば、標準的な味覚評価によって測定された場合に、治療段階中のベースライン味覚スコアからの６ポイント以上の悪化の少なくとも１回の発生を有する、集団における対象の割合を減少させる、実施形態１～５９のいずれかに記載の方法。
６１．２８日サイクルでトアルクエタマブを以下のように投与することであって、
サイクル１の間に、トアルクエタマブの以下の漸増用量及び第１の治療用量を投与すること：
・漸増用量１（例えば、１日目）：０．０１ｍｇ／ｋｇ、
・漸増用量２（例えば、４日目）：０．０６ｍｇ／ｋｇ、
・漸増用量３（例えば、８日目）：０．４ｍｇ／ｋｇ、
・第１の治療用量（例えば、１５日目）：０．８ｍｇ／ｋｇ、
ここで、漸増用量は、少なくとも２日間隔をあけて投与され、第１の治療用量は、漸増用量３の少なくとも２日後（例えば、８日目～１５日目の間）に投与され；
サイクル２及び全ての後続のサイクルの間に、トアルクエタマブを、前の治療用量の１４±３日後に、０．８ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで（例えば、各サイクルの１日目及び１５日目に）投与し、
ここで、投与頻度は、ＩＭＷＧ２０１６基準に従って、対象がＶＧＰＲ若しくはそれより良好な応答を有する場合、サイクル５の１日目（Ｃ５Ｄ１）に開始して任意選択でＱ４Ｗに減少され、又は対象がＰＲ若しくはそれより良好な応答を有する場合、サイクル７の１日目（Ｃ７Ｄ１）に開始して任意選択でＱ４Ｗに減少される、投与することを含む、実施形態１～６０のいずれかに記載の方法。
６２．対象が、ＷＥＴＴスコアによって決定される、以下の臨床結果：
１．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、味覚機能障害（味覚減退）の発生率が低い、及び／又は
２．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、重度の味覚減退／味覚消失の発生率がより低い、及び／又は
３．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、重度の味覚減退／味覚消失の最初の発症までの時間がより長い、及び／又は
４．同じ予防的介入を受けていない対象と比較して、３か月及び６か月での味覚減退／味覚消失の消散／改善率がより高い、のうちの１つ以上を呈する、実施形態１～６１のいずれかに記載の方法。

【】

当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、このような変更及び修正を、本発明の趣旨から逸脱せずに行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に収まる、このような同等の変形を全て網羅することが意図されている。

【】

本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【】

本明細書に開示された実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を意図するものであり、本開示の実施形態を制限するものではない。

【】

実施例１：トアルクエタマブ関連の口腔毒性に対する予防的介入を評価するための第２相非盲検無作為化試験（ＴＡＬＩＳＭＡＮ試験）
この研究の理論的根拠は、トアルクエタマブの口腔毒性を更に特徴付け、トアルクエタマブの口腔副作用を減少させる又は防止するための予防法の効果を研究することである。

【】

二重特異性抗体
抗ＧＰＲＣ５Ｄ／抗ＣＤ３抗体トアルクエタマブ（Ｔａｌとも呼ばれる）（例えば、米国特許第１０，５６２，９６８号に記載され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって作製されたものである。これは、組換えチャイニーズハムスター卵巣細胞の培養、続いて単離、クロマトグラフィー精製、及び製剤化によって産生された。トアルクエタマブは、ＧＰＲＣ５Ｄ結合アームＧＣ５Ｂ５９６及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含み、それらのアミノ酸配列を表Ａ及び表Ｂに示す。

【】

【】

【】

目的
これは、非盲検の無作為化された試験であり）⁷、これは、トアルクエタマブに関連する口腔毒性を軽減するための様々な予防法の効果を評価することを目的とする。コホートＡを対照として使用する。現在、有効性が証明された予防法はない。

【】

主要な試験目的は、水なし経験的味覚試験（ＷＥＴＴ（登録商標））スコアによって測定される、トアルクエタマブに関連する味覚減退の発生率、重症度、及び持続時間を最小限にし得る予防的介入を特定すること、並びにトアルクエタマブに関連する味覚減退の臨床症状をより良好に特徴付けることである。重要な二次目的は、味覚機能障害、体重、嗅覚、及び唾液の変化に対する予防法の効果を決定すること、並びに味覚異常、口腔粘膜炎、嚥下障害、及び口腔乾燥症の評価に焦点を当てたＰＲＯを使用して健康関連の生活の質パラメータを評価することである。

【】

この試験の仮説は、トアルクエタマブの初回用量の前に開始され、治療段階全体を通して毎日継続される予防法が、予防法を行わない場合と比較して、トアルクエタマブ関連の味覚減退の発生率、重症度、又は持続時間を最小限にするということである。

【】

これは、少なくとも１つのＰＩ、１つのＩＭｉＤ、及び抗ＣＤ３８ ｍＡｈに以前に曝露され、トアルクエタマブによる治療が考慮されたＲＲＭＭを有する成人参加者における非盲検無作為化、多施設試験である。この試験は、スクリーニング段階、治療段階、及びフォローアップ段階を含む。トアルクエタマブの口腔副作用は、４つのコホート：標準治療コホート、すなわち、対照コホート（コホートＡ）及び口腔副作用の発生を防止するか又はその重症度を減少させるために予防法⁷が加えられる３つのコホート（コホートＢ、Ｃ及びＤ）において、味覚の変化又は喪失に特に焦点を当てて、厳密にモニターされる。トアルクエタマブの口腔副作用は、４つのコホート全てにおいて厳密にモニターされる。予防的介入の評価を修正する決定又は新しいコホート若しくは介入の追加は、試験結果に基づいて後の段階で考慮され得る。

【】

方法
無作為化後、コホートＢ、Ｃ、及びＤの参加者は、トアルクエタマブ治療を開始する１週間前に、割り当てられた予防法を開始する。予防法は、参加者がトアルクエタマブを受け続ける限り、治療段階を通して継続する。トアルクエタマブ療法の漸増投与後、参加者は、疾患の進行、死亡、フォローアップ不能、同意の撤回、中止まで、又はトアルクエタマブ治療の開始後１２か月まで、のいずれか早い方が起こるまで、０．８ｍｇ／ｋｇ ＳＣ Ｑ２Ｗレジメンで治療される。治験責任医師の裁量で、０．８ｍｇ／ｋｇ ＳＣ Ｑ４Ｗのトアルクエタマブへの変更は、参加者が確認されたＶＧＰＲ又はそれより良好な応答を有する場合、サイクル５の１日目（Ｃ５Ｄ１）に開始し、参加者が確認されたＰＲ又はそれより良好な応答を有する場合、サイクル７の１日目（Ｃ７Ｄ１）に開始することが許可される。参加者は、外来として投与を受けるか、又はトアルクエタマブＳＣ投与の入院モニタリングのために入院することもできる。

【】

合計約１２０人の参加者を４つのコホートに無作為化する（１：１：１：１）。試験デザインを、図１に示す。

【】

コホートＡは、トアルクエタマブの口腔副作用を特徴付けるための対照コホートである。口腔副作用の治療は、治療する医師の裁量である。この研究で使用された予防的介入を除く薬物は、口腔副作用の治療のために考慮され得る。

【】

コホートＢ、Ｃ、及びＤの参加者は、以下の予防法を受ける。

【】

コホートＢ：０．１ｍｇ／ｍＬデキサメタゾン洗口液、５ｍＬを１日２回。

【】

コホートＣ：５０ｍｇ用量のプレガバリン経口投与、１日２回。

【】

コホートＤ：０．５ｍｇクロナゼパム口腔溶解錠（ＯＤＴ）、１日２回。

【】

味覚機能障害が発症した場合、治験責任医師は、臨床判断に従って、及びＷＥＴＴスコアに従った重度の味覚減退又は味覚消失の評価によって、いずれの予防法に対しても用量の変更を考慮し得る。

【】

全ての参加者は、以下の重要な手順で試験される。
・味覚ストリップを使用した味覚評価（ＷＥＴＴ）
・味覚異常、口腔粘膜炎、口腔乾燥症、嚥下障害を含む口腔毒性の症状の評価、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、バージョン５．０による等級付け
・嗅覚識別及び閾値試験の両方を含む、嗅覚機能の評価
・ＰＲＯ：ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０、ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－ＯＨ－１５、エプスタイン味覚スケール（Epstein Taste Scale）、ＳＴＴＡ、簡易口腔乾燥症一覧表、及びＰＲＯ－ＣＴＣＡＥ
・舌及び／又は唾液腺生検（選択された部位のみ）
・マイクロバイオーム分析のための舌スワブ（コホートＡの参加者のみ）
・唾液評価：産生及び特性評価

【】

合計の推定される発生時間は、約１８か月である。個々の参加者の治療期間は、１２か月までである。したがって、個々の参加期間は１２～３０か月と推定される。

【】

試験を通してのトアルクエタマブの提供は、計画された１年の治療スケジュールを超えて継続される可能性がある。

【】

用量が正当である理由
トアルクエタマブのＱ２Ｗ投与の理論的根拠
０．８ｍｇ／ｋｇ ＳＣ Ｑ２Ｗは、多くの治療歴のあるＲＲＭＭを有する参加者において、有効であり、良好な耐容性を示し、管理可能な安全性プロファイルを有する。更に、０．８ｍｇ／ｋｇ ＳＣ Ｑ２Ｗレジメンは、０．４ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＱＷなどのより頻繁なレジメンよりも簡便である。トアルクエタマブＳＣの用量及びスケジュール（０．０１、０．０６、及び０．４ｍｇ／ｋｇの漸増用量、続いて０．８ｍｇ／ｋｇのＳＣ Ｑ２Ｗ治療用量）は、ＭｏｎｕｍｅｎＴＡＬ－１試験（トアルクエタマブ単一療法）の第１相パートからのＰＫ、薬力学、安全性、及び有効性の知見に基づいて選択された。この試験における第３の漸増用量（０．４ｍｇ／ｋｇ）は、ＭｏｎｕｍｅｎＴＡＬ－１の第１相及び第２相のパートで評価された用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）よりもわずかに高いが、この調整は、ＭｏｎｕｍｅｎＴＡＬ－１試験において治療用量として毎週与えられる０．４ｍｇ／ｋｇ用量の実証された安全性によって支持される。濃度－時間及び安全性プロファイルは、レジメン０．０１、０．０６、及び０．３ｍｇ／ｋｇの漸増用量、続いて０．８ｍｇ／ｋｇのＳＣ Ｑ２Ｗと、０．０１、０．０６、及び０．４ｍｇ／ｋｇの漸増用量、続いて０．８ｍｇ／ｋｇのＳＣ Ｑ２Ｗの治療用量との間で類似していると推定される。

【】

トアルクエタマブのＱ４Ｗ投与の理論的根拠
本試験では、投与頻度は、治験責任医師の裁量で、ＶＧＰＲ又はそれより良好な応答が確認された参加者については、Ｃ５Ｄ１で開始するトアルクエタマブについてＱ４Ｗに減少させることができる。ＰＲ又はそれより良好な応答が確認された参加者については、トアルクエタマブ投与を、Ｃ７Ｄ１で開始するＱ４Ｗに切り替えることができた。Ｃ５Ｄ１又はＣ７Ｄ１でのＱ４Ｗ投与後の濃度－時間プロファイルの中央値は、エクスビボ細胞傷害性アッセイにおいて特定されたＥＣ₉₀値に関連する最大濃度を上回ると推定され、低腫瘍量設定において有効性を維持するのに十分であると推定される。更に、予備的な安全性曝露－応答分析に基づいて、トアルクエタマブ特有のＡＥ（皮膚、口腔、及び爪の毒性）について用量応答関係を観察した。したがって、ある一定期間にわたって応答を示した後により低用量に切り替える患者は、ＡＥのより低い（又は悪化しない）発生率による利益を得る可能性がある。提案されたトアルクエタマブのＱ４Ｗ投与スケジュールは、参加者の利便性を伴う最初の６回の治療サイクルにおける隔週投与による疾患負荷の最大限の低減と、確認されたＰＲ若しくはそれより良好な応答を有する参加者のためのサイクル７以降の（又はＶＧＰＲ若しくはそれより良好な確認された応答を達成した参加者のためのサイクル５と同じくらい早い）Ｑ４Ｗ投与による曝露の低減とのバランスをとることによって、有効性を維持するだろう。

【】

デキサメタゾン洗口液の投与の理論的根拠
０．５ｍｇ／５ｍＬの１日２回の洗口液は、軽度及び活動性の口腔ｃＧＶＨＤの通常の開始用量である。ＣＲ後の１日１回の用量への減少は、再発を防止するために使用することができる。口腔ｃＧＶＨＤを有する患者におけるデキサメタゾン洗口液の効果を模倣するために、トアルクエタマブ治療開始の１週間前に、１日１回の５０ｍｇのフルコナゾールと組み合わせて、１日２回の用量を予防的に使用する。

【】

プレガバリンの投与の理論的根拠
神経傷害性疼痛を治療するための通常の開始用量は、１日２回７５ｍｇである。参加者は予防的に治療されるので、副作用の発生を最小限にするために、プレガバリンは５０ｍｇで１日２回から開始される。

【】

クロナゼパムの投与の理論的根拠
クロナゼパムの用量及びスケジュールは、エラー！のセクションで考察したように、１ｍｇ錠剤を１４日間、１日３回吸入する、口腔灼熱症候群の治療における局所クロナゼパムの使用の研究に基づいて選択した。参照ソースが見つからず。この試験において、０．５ｍｇのクロナゼパム口腔溶解錠が、口腔における薬物分布を改善するために供給される。参加者は、トアルクエタマブ治療開始の１週間前に、１日２回の０．５ｍｇクロナゼパムを開始する。クロナゼパム口腔溶解錠（ＯＤＴ）は、唾液と接触すると、口中で急速に崩壊する；したがって、投与の間、追加の水は必要とされないか、又は少量の水が必要とされる可能性がある。

【】

詳細な投与方法を以下に提供する。

【】

予防法のための薬物
予防的介入を以下の表に概説する。

【】

^a処方情報には、適用される規制要件を満たす情報を含む。

【】

トアルクエタマブ治療投与スケジュール
ＳＣトアルクエタマブの各サイクルの期間は２８日である。

【】

サイクル１については、トアルクエタマブは、以下の漸増投与スケジュールに従って投与される。
・漸増用量１（１日目）：０．０１ｍｇ／ｋｇ
・漸増用量２（４日目）：０．０６ｍｇ／ｋｇ
・漸増用量３（８日目）：０．４ｍｇ／ｋｇ
・治療用量１５：０．８ｍｇ／ｋｇ

【】

漸増用量は、少なくとも２日間隔をあけて投与する必要がある。第１の治療用量は、漸増用量３の少なくとも２日後、８日目と１５日目との間に投与する必要がある。

【】

サイクル２＋については、トアルクエタマブは、前の治療投与の１４±３日後に、０．８ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗで（すなわち、各サイクルの１日目及び１５日目に）、投与する必要がある。投与頻度は、治験責任医師の裁量で、ＶＧＰＲ又はそれより良好な応答が確認された参加者については、Ｃ５Ｄ１で開始するトアルクエタマブについてＱ４Ｗに減少させることができる。ＰＲ又はそれより良好な応答が確認された参加者については、治験責任医師の裁量で、トアルクエタマブ投与を、Ｃ７Ｄ１で開始するＱ４Ｗに切り替えることができた。

【】

エンドポイント
目的及びエンドポイントを以下の表にまとめる。

【】

【】

試験中の合計ＷＥＴＴ試験スコアによって評価される主要評価項目
治療段階は以下の通りである。
・味覚機能障害（味覚減退）の発生率、ここで、味覚機能障害は、規範的ＷＥＴＴ－ＳＡ５３パーセンタイル表（図２）に従って、合計ＷＥＴＴスコアが男性では≦１９（出生時に割り当てられる）、女性では≦２１（出生時に割り当てられる）として定義される。注目すべきことに、検証試験は、ＷＥＴＴのスコアリングマトリックスにおいて説明される試験結果における性別依存的な差を実証した。
・重度の味覚減退／味覚消失の発生率、ここで重度の味覚減退／味覚消失は、規範的ＷＥＴＴ－ＳＡ５３パーセンタイルに従って合計ＷＥＴＴスコア≦１４と定義される（図２を参照されたい）。
・トアルクエタマブの初回用量の日から、合計ＷＥＴＴスコアに従った重度の味覚減退／味覚消失の最初の発症日までの時間として定義される、重度の味覚減退／味覚消失の最初の発症までの時間。重度の味覚減退／味覚消失を有しない参加者については、最初の発症までの時間を打ち切る。
・３か月及び６か月での味覚減退／味覚消失の消散／改善率、ここで、消散／改善は、２つの潜在的なシナリオとして定義される：
－味覚機能障害が、味覚機能障害なしにダウングレードされた、すなわち、３か月目及び６か月目前の来院時、男性で≦１９及び女性で≦２１の合計ＷＥＴＴスコアが、３か月目及び６か月目に男性では＞１９及び女性では＞２１の合計ＷＥＴＴスコアになる。
－重度の味覚減退／味覚消失が、重度でない味覚減退／味覚消失にダウングレードされた、すなわち、３か月目及び６か月目前の合計ＷＥＴＴスコア≦１４が、３か月目及び６か月目に合計ＷＥＴＴスコア＞１４になる。

【】

各主要評価項目について記述統計が提供される。

【】

参加基準
試験対象患者基準には以下が含まれる：インフォームドコンセント時に≧１８歳（又は試験が行われている管轄区における法定成人年齢、のいずれか高い方）である；並びに、
１．以下の両方の基準：
ａ．ＩＭＷＧ診断基準に従ったＭＭ。
ｂ．スクリーニング時に、地域検査機関による評価で、以下のうちのいずれかとして定義される測定可能な疾患：
ｉ．血清Ｍタンパク質レベル≧０．５ｇ／ｄＬ；又は
ｉｉ．尿Ｍ－タンパク質レベル≧２００ｍｇ／２４時間；又は
ｉｉｉ．血清若しくは尿における測定可能なＭタンパク質がない軽鎖多発性骨髄腫：ｓＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ及び異常な血清免疫グロブリン、カッパラムダＦＬＣ比。
ｉｖ．血清、尿、又は腫瘍由来ＦＬＣに測定可能な疾患を伴わない参加者の場合、形質細胞腫（≧２ｃｍ）の存在。
２．三重クラスに曝露された（ＰＩ、ＩＭｉＤ、及び抗ＣＤ３８ ｍＡｂでの前治療を受けた）。
注記：再発性疾患は、以前の治療に対する初期応答があったが、その後治療の中止の＞６０日後のＩＭＷＧ基準によって確認された進行性疾患として定義される。難治性疾患は、以前の治療中若しくは治療の中止から≦６０日後の、＜２５％のＭタンパク質の減少、又はＩＭＷＧ基準によって確認された進行性疾患として定義される。
３．最終レジメン時又はその後のＩＭＷＧ基準による治験責任医師による応答の決定に基づいて、進行性疾患の証拠が記録されている。
４．スクリーニング時に０又は１のＥＣＯＧ ＰＳを有するエラー！参照ソースが見つからず。）。ＥＣＯＧ ＰＳ ２又は３を有する参加者は、ＥＣＯＧ ＰＳスコアが安定した身体的制限（例えば、以前の脊髄損傷による車椅子拘束）に関連し、多発性骨髄腫又は関連する治療に関連しない場合、試験に適格である。

【】

除外基準は以下を含む：
１．試験薬又はその賦形剤に対する禁忌又は生命を脅かす既知のアレルギー、過敏症、又は不耐性。
注記：特定の予防法に関する追加の除外基準については、処方情報を参照されたい。
２．登録前６か月以内の脳卒中、一過性脳虚血発作、又は発作。
３．試験治療の初回用量前６か月以内に以下のいずれか：重度又は不安定狭心症、心筋梗塞；主要な血栓塞栓事象（例えば、肺塞栓症、脳血管障害）、臨床的に重大な心室性不整脈又は心不全、ニューヨーク心臓協会機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ。
合併症のない深部静脈血栓症は、除外とはみなされない。
４．以下のいずれか：
ａ．Ｂ型肝炎感染（Ｂ型肝炎表面抗原又はＨＢＶ－ＤＮＡ陽性）：感染状態が不明である場合、感染状態を判断するために定量的ウイルスレベルが必要である。
ｂ．陽性ＨＣＶ－ＲＮＡ試験によって測定される活動性Ｃ型肝炎感染。ＨＣＶ抗体陽性の病歴を有する参加者は、ＨＣＶ－ＲＮＡ試験を受けなければならない。慢性Ｃ型肝炎感染（ＨＣＶ抗体及びＨＣＶ－ＲＮＡの両方が陽性であると定義される）の病歴を有する参加者が抗ウイルス療法を完了し、療法の完了後少なくとも１２週間、ＨＣＶ－ＲＮＡが検出されない場合、その参加者は試験に適格である。
５．試験治療の投与開始前の２週間以内に大手術若しくは重度の外傷を受けたか、又は手術から完全に回復していないか、又は参加者が試験で治療されると予想される期間中若しくは試験治療の最終用量の投与から２週間以内に大手術を予定している。
注記：局所麻酔下で施行される外科治療が計画されている参加者は、参加可能である。椎骨形成術又は椎体形成術は、大手術とはみなされない。処置が大手術と考えられるかどうかの疑問がある場合、治験責任医師が治験依頼者と相談し、試験の参加者を登録する前に問題を解決することが望ましい。
６．ＷＥＴＴスコアは、スクリーニング時に重度の味覚減退／味覚消失を示唆する。また、参加者によって言及された未解決の／重度の味覚異常、又は身体検査／口腔検査における所見。いくつかの例としては、白板症、口腔がんの既往、広範囲の虫歯、重度の歯周炎、活動性口腔感染症、カンジダ症、耳下腺除去、又は口腔乾燥症を伴う放射線療法が挙げられる。
７．対象が、試験手順若しくは結果に干渉する可能性がある、又は治験責任医師の意見において、この試験への参加に関する危険性をもたらす可能性のある、併存する医学的又は精神学的状態又は疾患、例えば：
ａ．コントロール不良の糖尿病
ｂ．急性びまん性浸潤性肺疾患。
ｃ．全身性抗菌療法を必要とする、活動性の全身性ウイルス、真菌、又は細菌感染症の証拠。
ｄ．試験治療の開始前６か月以内に全身性免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫性疾患。例外：白斑、コントロールされたＩ型糖尿病、並びに臨床症状及び臨床検査に基づいて現在は甲状腺機能正常である自己免疫性甲状腺炎の既往歴を有する参加者は、これらの状態がいつ診断されたかにかかわらず適格である。
ｅ．試験手順の遵守が損なわれると治験責任医師が判断する、障害を引き起こす精神状態（例えば、アルコール又は薬物乱用）、重度の認知症、又は重度の精神学的状態の障害。
ｆ．参加者が治療施設で計画された治療を受ける又はそれに耐える能力を損なうことになるか、参加者がインフォームドコンセント又は、治験責任医師の判断によれば、参加者にとって参加が最良ではない（例えば、健康を損なう）あらゆる条件を理解する能力を損なうことになるか、又はプロトコルに定められた評価を妨害、制限、又は混同しかねない、任意の他の問題。
ｇ．推奨される医療処置に対する不遵守の履歴。
８．既知の活動性ＣＮＳ障害又はＭＭの髄膜障害の臨床兆候を示す。いずれかが疑われる場合、陰性の全脳ＭＲＩ及び腰部細胞診が必要とされる。
９．登録時の形質細胞性白血病（ＩＭＷＧ基準による）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害。Ｍタンパク質、及び皮膚変化）、又は原発性アミロイド軽鎖アミロイドーシス。
１０．以下のいずれか：
ａ．全身療法を必要とする再発のリスクが高いと考えられる、多発性骨髄腫以外の悪性腫瘍の任意の病歴。
ｂ．任意の進行中のＢ細胞悪性腫瘍（多発性骨髄腫以外）又は骨髄異形成症候群。
ｃ．再発／難治性多発性骨髄腫以外の任意の活動性悪性腫瘍（すなわち、過去２４か月で進行しているか、又は治療の変更を必要とするもの）。唯一の許容される例外は、過去２４か月以内に治療され、治癒したと考えられる、悪性腫瘍である。
１）筋層非浸潤性膀胱がん（孤立性Ｔａ－ＰＵＮＬＭＰ又は低悪性度、＜３ｃｍ、ＣＩＳなし）。
２）治癒的療法で治療された非黒色腫皮膚がん又は治癒的外科的切除のみで治療された限局性黒色腫。
３）非浸潤性子宮頚がん。
４）乳がん：適切に治療された上皮内小葉がん又は上皮内腺管がん又は限局性乳がんの病歴（抗ホルモン療法が許可される）。
５）グリーソンスコア≦７ａを有し、局所的にのみ治療される（ＲＰ／ＲＴ／局所治療）限局性前立腺がん（ＭＯ、ＮＯ）。
６）治験依頼者の医療モニターとの相談で再発のリスクが最小限で治癒したと考えられる他の悪性腫瘍。
注記：質問がある場合、参加者を登録する前に治験依頼者と相談する。
１１．無作為化前の特定の時間枠における以下のいずれかへの事前又は同時曝露：
ａ．任意の以前のＧＰＲＣ５Ｄ指向療法を受けたことがある。
ｂ．３週間以内のＴ細胞再指向療法（例えば、二重特異性抗体療法又は二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）。
ｃ．３か月以内の遺伝子改変養子細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞）。
ｄ．２１日以内若しくは＞５半減期以内いずれか短い方までの、標的療法、エピジェネティック療法、又は治験薬による治療、又は侵襲的治験医療デバイス。
ｅ．治験薬の初回用量前４週間以内に、任意の弱毒化生ワクチンを受けたか、又は受ける予定である。地域の保健機関によって緊急使用について承認又は認可された非生ワクチン（例えば、ＣＯＶＩＤ１９）は許可される。
ｆ．２１日以内のモノクローナル抗体療法。
ｇ．２１日以内の細胞傷害性療法。
ｈ．１４日以内のＰＩ療法。
ｉ．１４日以内のｉＭｉＤ剤療法。
ｊ．１４日以内の放射線療法又は７日以内の局所放射線。過去３か月内の口腔又は前頸部への任意の放射線療法。
１２．以下のいずれかを受けた：
ａ．試験治療の初回用量前６か月以内の同種ＳＣＴ。同種移植を受けた参加者は、試験治療投与の開始前の６週間の間、移植片対宿主病の徴候がなく、全ての免疫抑制剤を中止しなければならない。
ｂ．試験治療投与開始前１２週間以内に自家ＳＣＴ
１３．試験薬の初回用量前１４日の期間内のコルチコステロイドの最大累積投与が≧１４０ｍｇのプレドニゾン又は同等物である（前治療薬は含まない）。
１４．本試験に含まれる意図される予防的介入のいずれかの継続使用

【】

味覚ストリップを使用した味覚評価（ＷＥＴＴ）
この味覚評価の実行には、スクロース（甘味）、クエン酸（酸味）、塩化ナトリウム（塩味）、カフェイン（苦味）、グルタミン酸一ナトリウム（うま味）、又はブランク味物質のいずれかを埋め込んだモノマーセルロースの独自のパッドを備えた１×６ｃｍのプラスチックストリップを使用する。

【】

４つの濃度（４＝最低濃度、１＝最高濃度）を、各味覚特性：甘味、酸味、塩味、苦味、及びうま味について使用する。液体によるすすぎは必要ない。味覚ストリップ（及び味のない７つのブランクストリップ）は、所定の擬似無作為化された順序で提示される。試験は２段階に分けられる。前半では、２７枚の味覚ストリップ（各味覚特性の４つの濃度＋７つのブランク）を使用して、濃度を増加させながら味覚刺激剤を提示する。後半では、２６枚の味覚ストリップ（各味覚特性の４つの濃度＋６つのブランク）を使用して、濃度を減少させながら味覚刺激剤を提示する。

【】

手順前の調製
参加者に、手順の３時間前に、食べること、飲むこと、又はタバコ製品（電子タバコ又は電子タバコの同等物を含む、ニコチンパッチを除く）を使用することを控えるように指示する。

【】

処置
３．味覚試験は、参加者によって自己管理される。
４．各味覚ストリップは、連続的に番号が付けられ、４パックで提供される。
５．参加者は、舌の上及び周囲、特に側面に、ストリップ番号１から始めて、各ストリップを１つずつ１０～１５秒間置く。
６．提供された応答シートを使用して、甘味、酸味、塩味、苦味、だし味（スープ様、こく味）、又は全く味なしとして、ストリップ上で識別された味の下の適切な丸を塗りつぶす。
７．完了した後、参加者は、臨床スタッフに応答シートを提出する。
８．試験投与時間は、参加者の味覚能力に依存して変化する。ほとんどの正常な対象の場合、投与試験時間は５～１０分である。

【】

スコア付け（臨床スタッフによって行われる）
９．キットに提供されたスコアキーを使用して、試験結果を評価する。
１０．試験を採点するために、ＷＥＴＴ（商標）スコアキー上の赤色矢印がＷＥＴＴ（商標）ＲＥＳＰＯＮＳＥ ＳＨＥＥＴ上の赤色ドットに整列するように、ＷＥＴＴ（商標）スコアキー１／２及び２／２をＷＥＴＴ ＲＥＳＰＯＮＳＥ ＳＨＥＥＴＡＶＥＴＴ－ＳＡ－５３）の上に置く。正しい応答（スコアカードに表示される塗りつぶされた円によって示される）は、各列について応答シートの下部に追加され、示されるべきである。これらの値は、各試験品質に対する正しい応答の数、並びにブランクに対する正しい応答の数を表す。合計スコアは、列の数字を加算し、それらの総計を応答カード（ＷＥＴＴ－ＳＡ－５３）の第２ページの右側のボックスに記入することによって得られる。ＷＥＴＴ－ＳＡ－５３カードに追加された合計スコアは、健康な男性及び女性についての規範的ＷＥＴＴ－ＳＡ５３パーセンタイル表に対して使用される。図２に示すように、エラー！参照ソースが見つからず。
ａ．１９～２１（１０パーセンタイル）以下のスコアは、機能障害を示唆する。
ｂ．１４（５パーセンタイル）以下のスコアは、重度の味覚減退又は味覚消失を強く示唆する。

【図】

【図】

【配列表】

【国際調査報告】