特開 2015-109963 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2015-109963(P2015-109963A)

(43)【公開日】2015年6月18日

(54)【発明の名称】薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 37/00 20060101AFI20150522BHJP

   B05D 1/26 20060101ALI20150522BHJP

   B05D 7/00 20060101ALI20150522BHJP

【ＦＩ】

   A61M37/00 505

   A61M37/00 520

   B05D1/26 Z

   B05D7/00 K

【審査請求】未請求

【請求項の数】10

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2014-218075(P2014-218075)

(22)【出願日】2014年10月27日

(31)【優先権主張番号】特願2013-226076(P2013-226076)

(32)【優先日】2013年10月30日

(33)【優先権主張国】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000003001

【氏名又は名称】帝人株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】302005628

【氏名又は名称】株式会社 メドレックス

(74)【代理人】

【識別番号】110001841

【氏名又は名称】特許業務法人梶・須原特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】豊原 清綱

(72)【発明者】

【氏名】田中 大士

(72)【発明者】

【氏名】保呂 聰

(72)【発明者】

【氏名】久保 恭一

(72)【発明者】

【氏名】正岡 孝一

(72)【発明者】

【氏名】濱本 英利

(72)【発明者】

【氏名】石橋 賢樹

【テーマコード（参考）】

4C167

4D075

【Ｆターム（参考）】

4C167AA72

4C167BB06

4C167BB24

4C167CC01

4C167CC05

4C167FF10

4C167GG02

4C167GG06

4C167GG16

4C167GG37

4C167GG43

4D075AC07

4D075AC93

4D075AC94

4D075CA31

4D075DA36

4D075DB31

4D075DC30

4D075EA06

4D075EB07

4D075EB19

4D075EC60

(57)【要約】

【課題】インクジェット方式でマイクロニードルに定量的に薬剤を塗布して作製されるマイクロニードルアレイの製造方法を提供する。
【解決手段】２段針のマイクロニードル２を有するマイクロニードルアレイを採用することによって、従来のインクジェット方式では到底到達できない薬剤量を担持させることが可能になり、前記インクジェット方式の吐出ヘッドから吐出される薬液使用量を飛躍的に増大させることができ、吐出ヘッドの正確な制御がなくても、マイクロニードル２の台座部上面及び柱身部に薬剤が定量的に塗布されたマイクロニードルアレイが製造できるようになった。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

台座部とその上に立つ針状部とからなるマイクロニードルに対して、薬剤を含有する薬液を、インクジェット方式のヘッドから定量吐出することにより、前記マイクロニードルの台座部上面に薬液を塗着させることを特徴とする、薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項2】

前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、
前記針状部の先端部又柱身部に向け、前記インクジェット方式のヘッドを制御する工程、
薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び
前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程
を含む、前記台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項3】

吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを５００〜１０００ｎＬ／１滴となるように調節し、該液滴を前記針状部の先端部又は柱身部に着滴させ、前記台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、請求項１又は２に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項4】

前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、上記台座部上面の直径（Ｄ₃）と滴下する薬液の液滴の容量（Ｖ）とは、以下の数１を充足し、

【数1】

更に、上記数１を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ₃）とその上に立っている前記針状部の底面の直径（Ｄ₂）との関係は、以下の数２を充足する

【数2】

ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項5】

上記台座部上面の直径（Ｄ₃）が、その上に立っている前記針状部の底面の直径（Ｄ₂）の１．５倍以上であることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項6】

前記マイクロニードルの形状が、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ₀）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（３）と（４）を満足することを特徴とする、請求項１〜５に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ₄は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）

【請求項7】

前記マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）が１２０〜８００μｍである、請求項６に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項8】

前記台座部の高さ（Ｈ₃）が１００〜５００μｍである、請求項１に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項9】

前記マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【請求項10】

前記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂であることを特徴とする、請求項９に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マイクロニードルに対する均質で定量的な薬剤塗布方法に関するものである。特定の２段形状のマイクロニードルを使用し、インクジェット方式（薬剤を含有する溶液（薬液）を液滴としてマイクロニードルに飛ばして付着させ塗布する方法）で薬剤を塗布するマイクロニードルアレイの製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

近年、新たな経皮投与方法として、マイクロニードルを用いて薬剤を経皮投与する試みが行なわれている。マイクロニードルの製造方法については多くの先行技術文献が出ているが、薬剤をどのようにして経皮吸収させるかについては、あまり報告がなされていない。
マイクロニードルに薬剤を担持させる方法としては、マイクロニードルの材質の中に事前に薬剤を混合しておく方法と、マイクロニードル作製後に薬剤を塗布する方法の２つがある。その中でも、マイクロニードルに薬剤を塗布する方法は汎用性に優れており、熱や酸化に弱い薬剤（抗原等のタンパク質）にも応用可能である。
マイクロニードルに対する薬剤の塗布方法としては、例えば特許文献１、２や非特許文献１に示されるように、薬剤を含有する薄膜が塗布されているローラーにマイクロニードルを送り込み、薬液をマイクロニードルの先端部に塗布する方法（ローラーコーティング法）が知られている。

【0003】

金属製マイクロニードルに薬液を塗布するために、特許文献１には、溝付きローラーを用いるコーティング方法が開示されている。しかし、この塗布方法は、マイクロニードルの幅が薄く、高さが短い場合のものである。針の幅が太く、高さが長い場合には、深い溝に充分な薬液を保持できるか否かが大きな問題となる。また、インクジェット方式では、マイクロニードルの先端部に的確に塗布するための制御が難しく、装置自体のコストが高くなるとの欠点が指摘されている。

【0004】

更に、薬剤については、非常に高価なものや、加熱や冷却に弱いもの（例えばワクチン等）があるので、できる限り、薬剤が変質することのないように加熱や冷却をすることなく、また、薬剤の適用をニードル部のみに正確な量を制御して塗着することが求められている。そこで、新たにインクジェット方式の可能性が検討され始めた（特許文献３、４）。しかし、インクジェット方式の薬剤塗布では、薬液の液滴が先端部に付着してその部分で固着することが多く、薬剤の担持量を増加させると、マイクロニードルの先端部の鋭利性が失われることが問題になっている。このように、インクジェット方式に最適なマイクロニードルの形状はまだ見出されていなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第６８５５３７２号

【特許文献2】特表２００８−５４６４８３号公報

【特許文献3】特開２０１３−４３０３４号公報

【特許文献4】特開２０１３−４３０３５号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，３０３−３１３（２００９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

薬液を定量的に均一に担持したマイクロニードルアレイの製造方法の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、これまで、マイクロニードルに対応した、均一で定量性のある塗布方法を検討してきた。マイクロニードルへの塗布方法として、インクジェット方式の可能性を鋭意検討した。その結果、インクジェット方式の問題が以下のように明らかになってきた。
（１）インクジェット法でマイクロニードルに塗布すると、針の片面だけに薬液が付着して、全体にいきわたらせることが難しい。
（２）インクジェット法でマイクロニードルに塗布する場合、液滴を投下する位置を高精度に狙わなければ、図１に示すように薬液が偏って付着するため、マイクロニードルの形状が変わってしまう。特に薬液の滴下回数が増えた場合、顕著になってくる。
（３）インクジェット法で大量の液滴をマイクロニードルに付着させると、液滴が重いため塗布したい場所から零れ落ちてしまう。そのため、少量の液滴しか使用できないので、１回の薬液の滴下で担持できる薬剤量は少量になる。そのため、何度も、滴下を繰り返さなければならないので、塗布方法としては時間が掛かり効率的ではない。

【0009】

しかし、本発明者らは、インクジェット法を使用しても、マイクロニードルの形状を工夫することにより、上記の問題が解決できることを見出した。即ち、マイクロニードルの形状を例えば図２に示すような、台座部とその上に立つ針状部とからなる２段構造のマイクロニードル（２段針）にすることにより、以下の改善ができることが分かった。
ａ）２段針を使用することにより、台座部の上に立つ針にインクジェット法で液滴を投下し、針に付着した液滴がこぼれ落ちて２段形状の台座部上面に付着すると、図２に示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら針の周り３６０°全体に液滴がいきわたって均質化する。
ｂ）２段針の上記特徴（液滴の自重により台座部上面全体に液滴がまわり、マイクロニードルの台座部上面と、台座部上面において薬剤が盛り上がった分だけ柱身部に平均して薬剤が塗着される）により、マイクロニードルから、こぼれずに付着させることができる滴下液量が飛躍的に増える。
ｃ）針に投下した液滴が自重により台座部上面全体に平均化して保持されるので、液滴を滴下する位置が少しズレても同じ形状に塗ることができる。例えば、図３の２段針の場合、マイクロニードルの中心から±２０μｍまで、液滴の投下位置がズレても、滴下した液滴が自重により台座部上面全体に平均化して保持され、液滴がこぼれ落ちることはなかった。

【0010】

そこで、２段構造のマイクロニードル（２段針）が、どのような形状の場合に、インクジェット法で使用するために好適なものとなるのかを検討した。その結果、図３や図６で示される形状の２段針であることが良好な結果を与えることが見出された。
即ち、２段針の台座部上面の直径（Ｄ₃）とその上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）並びに一回に滴下する薬液の量（Ｖ）には、以下の相関関係があることが分かった。
ア）２段針の台座面と、その上に立っている針の曲面の表面張力を利用して液滴の形状を変形させるため、液滴が台座面と上記針の曲面の両方に、ある程度以上の面積で接触している必要がある。
イ）そのため、台座面の大きさは、以下の数１を充足することが望ましい。

【0011】

【数1】

【0012】

ウ）また、上記数１を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ₃）とその上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）の関係は、以下の数２を充足することが望ましい。

【0013】

【数2】

【0014】

なお、Ｄ₃がＤ₂の１．５倍以上あることが望ましい。
本発明者らは、これらの知見に基づき、本発明を完成させた。

【0015】

本発明の要旨は以下の通りである。
（１）台座部とその上に立つ針状部とからなる２段構造のマイクロニードル（２段針）に対して、薬剤を含有する薬液を、インクジェット方式のヘッドから定量吐出することにより、２段針の台座部上面に薬液を塗着させることを特徴とする薬剤を担持したマイクロニードルアレイ（マイクロニードルアレイ製剤）の製造方法。マイクロニードルアレイ製剤とは、薬剤を担持したマイクロニードルアレイのことをいう。
（２）前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、
前記針状部の先端部又柱身部に向け、前記インクジェット方式のヘッドを制御する工程、
薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び
前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程
を含む、マイクロニードルの台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、上記（１）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（３）吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを５００〜１０００ｎＬ／１滴となるように調節する、上記（１）又は（２）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（４）吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを５００〜１０００ｎＬ／１滴となるように調節し、該液滴をマイクロニードルの先端部又は柱身部に着滴させ、マイクロニードルの台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（５）２段針のマイクロニードルは、台座部とその上に立つ針状部とを有し、上記台座部上面の直径（Ｄ₃）は、滴下する薬液の液滴の容量（Ｖ）と以下の数３を充足し、

【0016】

【数3】

【0017】

更に、上記数３を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ₃）とその上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）との関係は、以下の数４を充足する

【0018】

【数4】

【0019】

ことを特徴とする上記（１）〜（４）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（６）上記台座部上面の直径（Ｄ₃）が、その上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）の１．５倍以上であることを特徴とする上記（５）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（７）前記マイクロニードルの形状が、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ₀）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（３）と（４）を満足し、
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ₄は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
であることを特徴とする上記（１）〜（６）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（８）マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）が１２０〜８００μｍである上記(７)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（９）台座部の高さ（Ｈ₃）が１００〜５００μｍである上記(１)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（１０）マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする上記（１）〜（９）のいずれかに記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（１１）上記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂であることを特徴とする上記(１０)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
（１２）上記生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも１種である上記（１１）に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。

【0020】

（１３）インクジェット方式での薬液塗布用マイクロニードルアレイであって、マイクロニードルが
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ₀）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）台座部上面の直径（Ｄ₃）と薬液吐出量（Ｖ）が以下の数５を充足し、

【0021】

【数5】

【0022】

更に、下記数（２）〜（５）を満足し、
Ｄ₃＜Ｄ₂ （２）
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ₄は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
１．２≦Ａ₃／Ａ₂≦１０ （５）
（Ａ₃：台座部上面の面積、Ａ₂：柱身部底面の面積）
であり、インクジェットの吐出ヘッドからの吐出される薬液量（Ｖ）を台座部上面に保持することを特徴とする、マイクロニードルアレイ。
（１４）吐出薬液量（Ｖ）が５００〜１０００ｎＬであることを特徴とする、上記（１３）に記載のマイクロニードルアレイ。
（１５）マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする上記（１３）又は（１４）に記載のマイクロニードルアレイ。
（１６）上記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂あることを特徴とする上記(１５)に記載のマイクロニードルアレイ。
（１７）上記生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも１種である上記（１６）に記載のマイクロニードルアレイ。

【0023】

（１８）２段構造のマイクロニードル（２段針）を用いて、薬剤を含有する薬液を、インクジェット方式のヘッドから定量吐出することにより、２段針の台座部上面に薬液を塗着させることを特徴とするマイクロニードルの塗布方法。
（１９）２段針のマイクロニードルの形状が、台座部とその上に立つ針からなり、上記台座部上面の直径（Ｄ₃）と滴下する薬液の液滴の容量（Ｖ）とは、以下の数６を充足し、

【0024】

【数6】

【0025】

更に、上記数６を充足する場合、台座部上面の直径（Ｄ₃）とその上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）との関係は、以下の数７を充足する

【0026】

【数7】

【0027】

ことを特徴とする上記（１８）に記載のマイクロニードルの塗布方法。
（２０）上記台座部上面の直径（Ｄ₃）が、その上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）の１．５倍以上であることを特徴とする上記（１９）に記載のマイクロニードルの塗布方法。
（２１）２段針のマイクロニードルの形状が、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ₀）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（３）と（４）を満足し、
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ₄は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
であることを特徴とする、上記（１８）〜（２０）に記載のマイクロニードルアレイの塗布方法。

【発明の効果】

【0028】

本発明のコーティングされたマイクロニードルの製造方法は、２段形状を持った特定構造のマイクロニードルを使用し、インクジェット方式で液滴をマイクロニードルの柱身部などに付着させる製造方法である。本願発明の製法方法で作製されたマイクロニードルは、インクジェット方式であっても、マイクロニードルの先端部に薬液が塗着されることが実質的になく、マイクロニードルの柱身部と台座部分に薬液が塗着されるので、マイクロニードルの先端部の鋭利性は維持されている。
更に、台座部分に均一な薬液貯留ができるため、通常のインクジェット方式の薬液塗布量の約１４００倍の量を滴下し、マイクロニードルに塗着できることが分かった。そのため、これまでのインクジェット方式では、到底達成できない量の薬剤量を担持させることが可能になった。
これらの結果、従来より多量の薬剤量を担持し、しかも、マイクロニードルの先端部が鋭利なマイクロニードルアレイが製造できることが分かった。従って、本発明により、マイクロニードルの応用が困難であると想定されていた、高用量投与の薬剤に関しても、マイクロニードルを用いた新たな投与ルートが可能となった。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】マイクロニードルの薬液塗布にインクジェット方式を用いた場合の問題点を表わした図である。

【図2】本発明の２段形状のマイクロニードルを使用した場合のインクジェット方式の様子を表わした図である。

【図3】本発明で使用する２段針の一例の概略図である。

【図4】２段針を用いて、インクジェット方式で薬液を滴下し、薬液が台座部分に廻り込んで、台座部上面と柱身部に塗着する様子を表わした図（拡大写真）である。

【図5】マイクロニードルの先端部の拡大図である。

【図6】本発明で使用する２段針のもう一つの例の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

図１に示すように、従来のインクジェット方式では、（１）針の片面だけに薬液が付着して、全体にいきわたらせることが難しい、（２）薬滴を投下する位置を高精度に狙わなければ、薬液が偏って付着するため、マイクロニードルの形状が変わってしまう。特に薬液の滴下回数が増えた場合、顕著になってくる、（３）大量の液滴を付着させると液が塗布したい場所から零れ落ちてしまう。そのため、少量の液滴しか使用できないので、１回の薬液の滴下で担持できる薬剤量は少量になる、などの問題が生じている。

【0031】

図２は、本発明の２段形状のマイクロニードルを使用した場合のインクジェット方式の様子を表わした図である。図２に示す一例のマイクロニードル２は、台座部３と、台座部３の上に立つように設けられた針状部４とを備えている。このマイクロニードル２に、薬剤を含有する薬液が塗着されてなるのがマイクロニードル製剤１（薬剤を担持したマイクロニードル）である。なお、マイクロニードルアレイとは、図示を省略する基盤の上に複数本（多数本）のマイクロニードル２が配置されてなるものをいう。このマイクロニードルアレイのマイクロニードル２に、薬剤を含有する薬液が塗着されてなるのがマイクロニードルアレイ製剤である。即ち、マイクロニードルアレイ製剤とは、薬剤を担持したマイクロニードルアレイのことをいう（図３、６に示すマイクロニードル２１、３１についても同様）。台座部３の上面のうちの針状部４の外方を平坦面にして段差を設けている形態を２段針（２段形状）と表現している。

【0032】

図２に示すように、マイクロニードルの形状を２段針にすることにより、以下の効果が達成できることになる。
ａ）インクジェット法で液滴を滴下し、液滴が２段形状の台座部分に付着すると、図２に示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら３６０°全体に液滴がいきわたって、薬液付着部分が平均化している。
ｂ）２段針の上記特徴（液滴の自重により台座部上面全体に液滴がいきわたり、マイクロニードル２の台座部３と柱身部（針状部４の先端部を除く部分）に平均して薬剤が塗着される）により、マイクロニードル２から、こぼれずに付着させることができる滴下液量が飛躍的に増える。
ｃ）滴下液滴が自重により台座部３上面全体に平均化して保持されるので、２段針に液滴を滴下するポイントの位置が少しずれても同じ形状に塗ることができる。例えば、２段針の場合、針の中心から±２０μｍまで、液滴の滴下位置がはずれても、滴下した液滴が自重により台座部３上面全体に平均化して保持され、液滴がこぼれ落ちることはなかった。上記の効果は、通常のマイクロニードルを使用して、インクジェット方式の薬液塗布を行なった場合とは大きく異なるものとなっている。例えば、特許文献３の［０１２１］段落には、「薬液の液滴サイズが１００μｍを超えると、着弾位置が突起部先端であっても薬液が液ダレを起こし、また、１００μｍであって着弾位置が突起部の先端部を外すと、液ダレが生じ、塗着する箇所が経皮吸収に有効な領域以外のところにも塗着された。一方、薬液の液滴サイズが３０μｍ以下に吐出した場合は、着弾点が突起部の先端部に限らなくても、突起部に薬液を有効に塗着できた。」と記載されており、インクジェット方式では、「薬滴を投下する位置を高精度に狙わなければならない」ことと、「薬液の滴下量が少量に限定される」ことが記載されている。
上記の直径１００μｍの液滴の体積は、
（４／３）×π×（１０^-3／２）³ｃｍ³＝０．５２×１０^-9Ｌ＝０．５２ｎＬ
となる。
一方、本発明では、実施例１において、薬液の吐出量として、７５０ｎＬ／１滴の滴下が実施できている。即ち、特許文献３では、液ダレを起こす上限の薬液滴下量が０．５２ｎＬであるので、本発明では、特許文献３の上限をはるかに超える約１４００倍量の薬液を滴下し、マイクロニードルに薬剤を塗着できている。
更に、本発明では、薬液を投下する位置を正確に狙わなくても、少しズレても（中心から±２０μｍまでズレても）同じ形状に、マイクロニードルを塗れることが示されている。

【0033】

図４中の左端の写真は、塗着前の２段針の拡大写真である。次の写真は、マイクロニードルの柱身部に薬液が付着して、下の台座部分に流れようとする状態の拡大写真である。次の写真は、台座部に流れ着いた薬液が台座部上面全体にまわり込んでいる状態を示した拡大写真である。右端の写真は、薬液が台座部上面と柱身部に平均化して塗布されている状態を示した写真である。
一方、特許文献３の［図１］〜［図４］に示されるように、従来のインクジェット方式では、薬液が付着した部分にコブのような薬剤塗着物ができている。本発明の図４の右端の拡大写真では、平均化した均質な薬剤塗着が達成できている。また、薬剤の塗着量の相違も、本発明の図４と特許文献３の［図１］〜［図４］を対比すれば、明白になっている。

【0034】

−本発明の第一の態様−
本発明の第１の態様は、薬剤がインクジェット方式でコーティングされた２段針のマイクロニードルアレイの製造方法である。
本発明の「マイクロニードル（２段針）」とは、一例として図３に示される構造のマイクロニードル２１を言う。

【0035】

マイクロニードル２１は、台座部５と、台座部５の上に立つように設けられた針状部６とを備えている。台座部５の上に立つ針状部６（微小針）は、更に先端部７と柱身部８に分かれる。針状部６の軸中心線に対する柱身部８の外表面の傾斜角度は、針状部６の軸中心線に対する先端部７の外表面の傾斜角度よりも小さい。図３のマイクロニードル２１に記載されたパラメーターは、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ₀）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）下記数（２）〜（４）を満足し、
Ｄ₃＜Ｄ₂ （２）
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ₄は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
であることを特徴とする。
本発明の「台座部」とは、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。台座部底面の直径（Ｄ₄）は、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍである。台座部上面の直径（Ｄ₃）は、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは９０〜２４０μｍである。台座部の高さ（Ｈ₃）は、好ましくは３５〜６００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。台座部底面の直径（Ｄ₄）は、台座部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。台座部上面の直径（Ｄ₃）は、台座部の上面を円形に近似した場合の直径で表わす。
本発明の「柱身部」とは、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。柱身部は、その上部に先端部を搭載できる台状形状を有する。その上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）は、好ましくは２５〜４５０μｍ、より好ましくは２５〜２３５μｍである。柱身部底面の直径は、柱身部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。柱身部上面の直径（Ｄ₁）は、その上に立っている針状部（先端部と柱身部）の底面の直径（Ｄ₂）と同じであるか、又はＤ₂より小さい。柱身部の高さ（Ｈ₂）は、好ましくは５０〜６００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍである。更に好ましくは５０〜２４０μｍである。柱身部は、その壁面に医薬品を固着させ、医薬品を所定の投薬位置まで運び込む機能を有する。

【0036】

本発明の「先端部」とは、三角錐、四角錐、六角錐などの多角錐であっても円錐であっても良い。先端部底面の直径（Ｄ₁）は、好ましくは１〜１７０μｍ、より好ましくは１０〜８０μｍである。先端部底面の直径（Ｄ₁）は、先端部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。先端部の高さ（Ｈ₁）は、好ましくは１〜６４０μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。
先端直径（Ｄ₀）は、好ましくは１〜２０μｍである。患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さることの効果を高める見地からは、先端直径（Ｄ₀）は１〜１０μｍの範囲が好ましい。一方、先端直径（Ｄ₀）が２０μｍを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端頂角（α）は１５〜６０°、好ましくは３０〜６０°の範囲にある。先端頂角（α）が３０〜４５°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。
本発明の「マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）」は、薬剤の効果が効率良く発現する皮膚の厚さ（Ｘ）とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合、皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ（Ｙ）の和である。Ｘは、好ましくは１５〜８００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。Ｙは、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍである。全体の高さ（Ｈ）は、好ましくは１２０〜８００μｍ、より好ましくは１５０〜６００μｍである。

【0037】

なお、本発明のマイクロニードルは、下記数（３）を満足する。
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ₄：台座部底面の直径）
Ｈ／Ｄ₄の上限は、本発明の目的や成形性の見地から２０以下とすることが好ましい。Ｈ／Ｄ₄が３未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である。Ｈ／Ｄ₄は好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜６である。
本発明のマイクロニードルは、下記数（４）を満足する。
β≧９０−０．５α （４）
数（４）中βは、図１に示す、柱身部の側面と台座部上面のなす角度である。αは先端頂角である。
本発明のマイクロニードルは、台座部上面の面積（Ａ₃）が柱身部底面の面積（Ａ₂）よりも大きい。
なお、本発明のマイクロニードルは、台座部の上に薬剤が多く担持されるための柱身部、さらにその上部に皮膚を穿刺するための先端部の３つの部分が接合した形状を有する。
本発明のマイクロニードルは、下記数（５）を満足することが好ましい。
１．２≦Ａ₃／Ａ₂≦１０ （５）
（Ａ₃：台座部上面の面積、Ａ₂：柱身部底面の面積）
台座部上面の面積（Ａ₃）が柱身部底面の面積（Ａ₂）より大きいことで、医薬品を搭載したときに、台座の上面部分に薬剤を密着させて固着させることができ、先端部に近い部分の薬剤固着量を減らせるので、穿刺性を損なわずに薬剤搭載量を増やすことが可能である。Ａ₃／Ａ₂は、さらに好ましくは、１．２から３の範囲である。この値が小さすぎると台座上の固着量を十分確保できず、また、大きすぎると柱身部への搭載量が減って、穿刺しても体内に直接的に投入できる薬剤量が減ってしまうからである。

【0038】

本発明の「マイクロニードルアレイ」とは、上記マイクロニードル（２段針）が、同一の基盤の上に複数本含むものを言う。本発明のマイクロニードルアレイは、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤の投与し得る見地からマイクロニードルの密度が好ましくは１〜２００本／ｃｍ²、より好ましくは５０〜１５０本／ｃｍ²の範囲である。密度が高い方が薬剤担持量を上げることができるが、密度を高くする程マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを押込む際に大きな力が必要となる。痛みを伴わない押込力の範囲となる密度とすることが好ましい。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは１〜１０Ｎ、より好ましくは１〜５Ｎである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さるマイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。また直径１０ｍｍの基板に５ニュートン（Ｎ）の力を掛けて皮膚に押圧した場合、８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。
なお、本発明のマイクロニードルアレイは人の皮膚に２段針のマイクロニードルを穿刺すること及び製造効率から、該基盤と前記２段針は、一体成形するのがよい。

【0039】

本発明の２段針のマイクロニードル及びマイクロニードルアレイの材料は、突起部を支持でき、皮膚へ突起部を穿刺することを可能にするものであれば、特に材料は限定されるものではなく、例えば、合成樹脂、天然樹脂、金属、セラミックなど、公知の材料を用いることができる。しかし、人の皮膚に突起部を穿刺し、薬剤を供給する場合に、マイクロニードルの折れなども生じることも考慮すれば、合成樹脂、天然樹脂、金属などの材料の中から、特に、生体への刺激が少ない材料、あるいは生体への親和性又は適合性のある材料を用いて作製されることが望ましい。
即ち、本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイとしては、熱可塑性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは１００重量％である。
熱可塑性樹脂は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレートおよびポリエチレンナフタレート、及び、以下の生体分解性樹脂からなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
生体分解性樹脂は、熱可塑性でもあるポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂である。
本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグリコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー（ＰＧＡ、グリコール酸の２分子間環状エステルであるグリコリド（ＧＬ）の開環重合物を含む）であることが好ましいが、具体的には上記繰り返し単位を９０重量％以上の割合で維持する範囲で、他のコモノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるＧＰＣ測定における分子量（ポリメチルメタクリレート換算のＭｗ（重量平均分子量））が１０万〜８０万、特に１３万〜７５万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合がある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいてもよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安定剤などを挙げることができる。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ましい。

【0040】

本発明の「薬剤」とは、薬理活性物質等の薬剤のことを言い、例えば、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βが挙げられる。
また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどと共に、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬（例えばヒアルロン酸）等を挙げることができる。なお、薬剤は単独でも２種以上併用してもかまわない、薬剤として許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態でもかまわない。
さらに、薬剤は、薬理学的に許容される担体などを含むものであってもよく、薬理学的に許容される担体として、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、安定剤などから適宜選択されるものが挙げられる。
本発明の「インクジェット方式」とは、薬剤を含有する薬液を、マイクロニードルアレイの２段針マイクロニードルの先端部又は柱身部に向け、インクジェット方式の吐出ヘッドから定量吐出し、台座部上面と柱身部に薬剤を塗着する方法である。具体的には、２段針マイクロニードルに向けて前記インクジェット方式の吐出ヘッドを制御する工程、薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程を有しているものである。

【0041】

本発明のインクジェット方式の吐出ヘッドを採用したインクジェット方式薬剤塗布装置の概略を説明する。本発明のインクジェット方式の吐出ヘッドを採用した薬剤塗布装置は、Ｘ−Ｙ軸方向駆動機構を有するインクジェット方式の吐出ヘッドと、可動テーブルとを備える。前記装置は、インクジェット方式の吐出ヘッドをＸ−Ｙ軸方向に駆動できるもので、Ｘ軸方向駆動機構及びＹ軸方向駆動機構と、制御装置を備えている。可動テーブルは、Ｘ−Ｙ位置調整機構を有する、マイクロニードルデバイスを位置固定するテーブルと、基台を備えている。インクジェット方式の吐出ヘッドからは、熱あるいは圧電効果を利用して、薬液を微小液滴として吐出する。例えば、液滴吐出ヘッドとして、ピエゾ素子（圧電素子）を用いたピエゾ・インクジェット法高精度パターンニング装置（マイクロジェット社製：Ｌａｂｏｊｅｔ−３００）を用いることができる。
なお、インクジェット方式の吐出ヘッド装置は、薬液を収容する液体室に隣接してピエゾ素子、液体室を備えた吐出ヘッド及び液体室に薬液供給系を介して薬液を供給する薬剤収容タンクが一体化したユニット形式のカートリッジヘッドあるいは薬剤収容タンクと吐出ヘッドが分離したものなど各種形態のものを採用し得る。
なお、ピエゾ・インクジェット方式におけるマイクロニードルへの薬液塗布については特許文献３（特開２０１３−４３０３４号公報）に詳細が述べられている。また、マイクロジェット社の資料等に基づき、適宜実施することができる。

【0042】

本発明の「薬液」とは、薬剤を溶媒に溶解して、薬剤溶液としたものを言う。薬液中には２段針マイクロニードル上に薬剤を担持させるために高分子または/および低分子化合物をコーティング用のバインダーとして混合させることが好ましい。このようなバインダー樹脂としては、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒアルロン酸等の高分子化合物、塩化ナトリウムなどの塩類やグルコース、トレハロースなどの糖類等の低分子化合物が挙げられるが、これらに限ったものではない。特にこれらの中でも、生体適合性が高いものとして、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒアルロン酸、トレハロース等が好ましい。
薬液の調整に使用される溶媒としては、微量に残留しても人体に害の少ない、水、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコール、グリセリンのようなアルコール系などの水性溶媒を用いることが考えられる。
なお、薬液の粘度は、インクジェット方式の吐出ヘッドの吐出ノズル開口部に、どの程度の容量で吐出されるか、外部環境の影響を受けずに、正確に容量制御を可能にするために重要である。そのため、薬液の粘度については、薬剤の濃度、温度又は薬剤と薬理学的に許容される添加剤を添加することなどにより変動することから、例えば前記バインダー樹脂の種類や濃度を調整するか、その他の増粘・減粘剤の粘度調整剤などにより粘度の状態が調整される。

【0043】

−本発明の第２の態様−
本発明の第２の態様とは、インクジェット方式による薬剤塗布に適切な２段針マイクロニードルアレイに関するものである。
本発明の「２段針マイクロニードル」は、本発明の第１の態様で述べられた２段針と同じものであるが、特に、インクジェット方式の吐出ヘッドからの薬液吐出量に対応できる液ダレのしないマイクロニードルのことを言う。即ち、本発明の２段針マイクロニードルは、薬液の吐出滴下量（Ｖ）が、５００〜１０００ｎＬの範囲のものに対応し、適切にマイクロニードルの台座部上面に薬液を保持できる形状の２段針マイクロニードルのことである。具体的には、以下の形状の２段針マイクロニードルのことを言う。即ち、
（Ａ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（Ｂ）先端直径（Ｄ₀）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（Ｃ）台座部上面の直径（Ｄ₃）と滴下薬液の液滴の容量（Ｖ）が以下の数８を充足し、

【0044】

【数8】

【0045】

更に、下記数（２）〜（５）を満足し、
Ｄ₃＜Ｄ₂ （２）
Ｈ／Ｄ₄≧３ （３）
（Ｈはマイクロニードルの全体の高さ、Ｄ₄は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （４）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
１．２≦Ａ₃／Ａ₂≦１０ （５）
（Ａ₃：台座部上面の面積、Ａ₂：柱身部底面の面積）
であるマイクロニードルのことである。
滴下薬液の液滴の容量（Ｖ）は、適宜、目的に応じて決定することができるが、好ましくは５００〜１０００ｎＬを挙げることができる。
なお、第１の態様の中で使用される用語と同一のものは、同じ内容を表わすものである。

【0046】

−本発明の第３の態様−
本発明の第３の態様とは、インクジェット方式による薬剤塗布に適切な２段針マイクロニードルの塗布方法に関するものである。更には、インクジェット方式以外でも、吐出口の小さいディスペンサー方式（加圧式液体ポンプ）でも２段針マイクロニードルに塗布することが可能である。
なお、第１の態様の中で使用される用語と同一のものは、同じ内容を表わすものである。

【0047】

（２段針のもう一つの例）
図６は、２段構造のマイクロニードル（２段針）のもう一つの例の概略図である。図６に示すように、本実施形態のマイクロニードル３１は、台座部５と、台座部５の上に立つように設けられた針状部９とを備えている。台座部５の上に立つ針状部９（微小針）は、図３に示したマイクロニードル２１の針状部６のように、先端部７と柱身部８とは外観上明確には分かれていない。

【実施例】

【0048】

以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に何等限定されるものではない。

【0049】

（実施例１）２段針のマイクロニードルを用いたインクジェット方式による薬液の塗布方法
（１）２段針マイクロニードルアレイの作製
マイクロニードルアレイは以下のように作成した。金型は、金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して作成し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作成した。マイクロニードルの形状は、図３に示すように、先端直径（Ｄ₀）が７μｍ、先端部底面の直径（Ｄ₁）が６０μｍ、柱身部底面の直径（ｄ）が１００μｍ、台座部底面の直径（Ｄ₄）が１５０μｍ、マイクロニードルの全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、先端部の高さ（Ｈ₁）が６５μｍ、柱身部の高さ（Ｈ₂）が２４０μｍ、先端頂角（α）が４５°、マイクロニードルの本数が１２０本のアレイを作製した。
マイクロニードルの成形には、（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を用いた。樹脂にはポリグリコール酸（ＰＧＡ）を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃まで冷却し、金型から剥離してマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイについてレーザー顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形がなく、金型の形状が正確に転写されていることを確認した。

【0050】

（２）薬液の調整
モデル薬剤水溶液として、ヒドロキシプロピルセルロース０．１ｇ、薬剤として青色１号５ｇを水１０ｇに溶解した。
（３）インクジェット方式による塗布方法
マイクロジェット社製のＬａｂｏｊｅｔ−３００を使用し、上記モデル薬液を充填して、吐出量を７５０ｎＬ／１滴とした。吐出した薬液の液滴がマイクロニードルの柱身部に滴下されるように設定した。
塗布中、塗布後の塗着状態をカメラで撮影し、拡大写真で評価した。
（４）塗布の評価
本発明の２段針マイクロニードルへのインクジェット方式の塗布の状況を図４に示す。
図４に示されるように、２段針を使用することにより、インクジェット方式で液滴をマイクロニードルの柱身部に滴下すると、液滴が柱身部に添って下に流れ、２段形状の台座部分に到着する。液滴が台座部分に到着すると、図２に示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら針の周り３６０°全体に液滴が回って、台座部分を覆うことになる。
一方、段のない円錐状のマイクロニードルでは、液滴が針の壁の片側にとどまり、針全体に行きわたらない。又、液滴の量が多い場合には、途中で止まらず、マイクロニードルの基盤まで液滴が流れ落ちることになる。

【0051】

このように、本件発明においては、使用する２段針の構造的特徴により、マイクロニードルの柱身部に付着した液滴が、結果的に台座部上面全体で保持されることになる。即ち、２段針に滴下された液滴は、最終的には台座部上面と柱身部との間で表面張力で保持されることになる。そのため、こぼれずにマイクロニードルに付着できる滴下液量が飛躍的に増えることになる。
滴下液滴が自重で台座部上面全体に平均して保持されるので、２段針に液滴を滴下するポイントの位置が少しずれても同じ形状に塗ることができる。例えば、２段針の場合、針の中心から±２０μｍまで、液滴の滴下位置がずれても、滴下した液滴が自動的に台座部全体に均質化して保持され、液滴がこぼれ落ちるようなことはなかった。
また、上記の結果、マイクロニードルの先端部に薬液が付着することが少なく、図４を見ても、ほとんど先端部における薬液の付着は見られない。

【産業上の利用可能性】

【0052】

本発明のマイクロニードルアレイの製造方法において、２段針のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを採用することによって、インクジェット方式の吐出ヘッドから吐出される薬液使用量を飛躍的に増大させることができ、吐出ヘッドの正確な制御がなくても、マイクロニードルの台座部上面及び柱身部に薬剤が定量的に塗布されたマイクロニードルアレイが製造できるようになった。そのため、インクジェット方式の薬剤塗布を行なっても、マイクロニードルに薬剤を大量に定量塗着でき、生産効率がよいマイクロニードルアレイが製造できるようになった。
また、得られたマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの先端部には薬剤が塗着し難いため、先端部の鋭利性が確保できており、マイクロニードルの柱身部と台座部上面に薬剤が定量塗着しているため、穿刺性が良く、優れた経皮吸収効率を発揮できるものである。
以上のことから、本発明のインクジェット方式により定量塗着される２段針のマイクロニードルアレイの製造方法は、薬剤を定量塗着した経皮吸収用マイクロニードルアレイの製造に実用可能なものとなっている。

【符号の説明】

【0053】

１：マイクロニードル製剤（薬剤を担持したマイクロニードル）
２、２１、３１：マイクロニードル
３、５：台座部
４、６、９：針状部
７：先端部
８：柱身部

【図1】

【図2】

【図3】

【図5】

【図6】

【図4】