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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2015-157764(P2015-157764A)
(43)【公開日】2015年9月3日
(54)【発明の名称】グリシントランスポーター阻害物質
(51)【国際特許分類】
C07D 233/70 20060101AFI20150807BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20150807BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20150807BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20150807BHJP
A61K 31/4164 20060101ALI20150807BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20150807BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20150807BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20150807BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20150807BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20150807BHJP
【ＦＩ】
C07D233/70
C07D401/04CSP
A61K31/4439
C07D401/14
A61K31/4164
C07D403/04
A61K31/506
A61P25/18
A61P25/28
A61P25/22
A61P25/30
A61P25/14
A61P25/04
A61P25/16
A61P25/20
A61P1/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
【全頁数】49
(21)【出願番号】特願2012-134451(P2012-134451)
(22)【出願日】2012年6月14日
(71)【出願人】
【識別番号】000002819
【氏名又は名称】大正製薬株式会社
(72)【発明者】
【氏名】守谷 実
(72)【発明者】
【氏名】山本 修資
(72)【発明者】
【氏名】阿部 公美
(72)【発明者】
【氏名】太田 裕之
(72)【発明者】
【氏名】孫 相敏
(72)【発明者】
【氏名】若杉 大介
(72)【発明者】
【氏名】荒木 裕子
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB02
4C063BB04
4C063CC23
4C063CC29
4C063DD06
4C063DD12
4C063DD23
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC38
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA34
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA66
4C086ZC02
(57)【要約】
【課題】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。【解決手段】式［Ｉ］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式［Ｉ］
（式中、
Ｒ1、及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の０〜２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化1】
Ｒ1、及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の０〜２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項2】
Ｒ1、及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）であり、
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）であり、
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項3】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項4】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がピリジン環、又はピリミジン環である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項5】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【0003】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【0004】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【0005】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、イミダゾリジン−２−オン構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１，２）。これらの特許文献１，２に記載された化合物は、イミダゾリジン−２−オンの一方の環内窒素原子に、アミド若しくはカルボニルを介してフェニル基が結合しており、イミダゾリジン−２−オンの他方の環内窒素原子に、フェニル基が結合しており、イミダゾリジン−２−オンの環内炭素原子がスピロ炭素原子であることを特徴とする化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】WO2008092878
【特許文献2】WO2009034062
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献2】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献3】Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985
【非特許文献4】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物であって、イミダゾリジノン−２−オンの環内炭素原子がスピロ炭素原子ではないことを特徴とする化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0010】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
【0011】
（１）式［Ｉ］
【0012】
【化1】
【0013】
（式中、Ｒ1、及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の０〜２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【0014】
（２）Ｒ1、及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）であり、
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【0015】
（３）Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【0016】
（４）Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がピリジン環、又はピリミジン環である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【0017】
（５）（１）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【0018】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
【0020】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【0021】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
【0022】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
【0023】
本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【0024】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
【0025】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基が１つ又は２つアミノ基に結合した基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基等を挙げることができる。
【0026】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
【0027】
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【0028】
本明細書において用いる「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環又は二環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮ−オキシドであってもよい。
【0029】
単環のヘテロアリール基は、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができる。
【0030】
二環のヘテロアリール基としては、好ましくは９，又は１０員のヘテロアリール基であり、例えばキノリル基、イソキノリル基、インドリル基を挙げることができる。
【0031】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【0032】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である化合物が好ましい。Ｒ1はパラ位に結合している化合物が好ましい。
Ｒ2が、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましい。Ｒ2が、ハロゲン原子である場合、オルト位に結合している化合物が好ましい。
Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている）、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１〜３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）である化合物が好ましく、
フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されており、１置換の場合にはメタ置換であり、２置換の場合にはメタ、及びパラ置換である）、インドリル基、又はＣ1-6アルコキシ基で置換されたピリジル基である化合物がより好ましい。
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）である化合物が好ましく、分岐Ｃ3-6アルキル基、又は直鎖Ｃ1-6アルキル基（該直鎖Ｃ1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）である化合物がより好ましい。Ｒ４が結合している炭素原子の立体配置は、下記が好ましい。
【0033】
【化2】
【0034】
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である化合物が好ましい。Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4を含む環がベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環である化合物が好ましい。
【0035】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【0036】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
【0037】
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【0038】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
【0039】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（登録商標）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【0040】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【0041】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【0042】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【0043】
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【0044】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【0045】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【0046】
一般的製造法中、Ｘ１はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｘ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｐ１はメチル基、ベンジル基などのエステルの保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基（同上資料参照）を示し、その他は前記と同義である。
【0047】
一般的製造法１
【0048】
【化3】
【0049】
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ１がハロゲン原子である化合物（２）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。又は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ１が水酸基である化合物（２）を、有機リン化合物とアゾ化合物もしくはリンイリド試薬を用いた光延反応により、化合物（３）を得ることができる。ここで有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が、リンイリド試薬としてはシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
【0050】
工程２：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（４）を得ることができる。
【0051】
工程３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（４）に対して有機金属試薬を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで化合物（５）は有機金属試薬を示し、例えばＲ３ＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ｒ３Ｌｉなどの有機リチウム反応剤などを挙げることができる。
【0052】
一般的製造法２
【0053】
【化4】
【0054】
工程４：不活性溶媒中、化合物（３）を還元剤と反応させることで化合物（６）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
【0055】
工程５：不活性溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により、化合物（７）を得ることができる。ここで酸化反応とは２−ヨードキシ安息香酸、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を用いた方法やＳｗｅｒｎ酸化などが挙げられる。
【0056】
工程６：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（７）に対して有機金属試薬を反応させることにより、化合物（８）を得ることができる。ここで有機金属試薬（５）としては、前述のＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤や有機リチウム反応剤の他にＲ３ＺｎＣｌのような有機亜鉛試薬なども挙げることができる。
【0057】
工程７：工程５と同様の酸化反応により、化合物（８）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで前述の酸化剤の他に例えば二酸化マンガンを挙げることができる。
【0058】
一般的製造法３
【0059】
【化5】
【0060】
工程８：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒もしくは銅触媒および必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで化合物（９）と化合物（１０）を反応させ、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここでパラジウム触媒としては酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、銅触媒としてはＣｕＩ、ＣｕＢｒ等が挙げられる。パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられ、また銅触媒の配位子としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
【0061】
一般的製造法４
【0062】
【化6】
【0063】
工程９：工程１と同様の方法により化合物（１）と化合物（１１）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで必要に応じて、化合物（１１）のカルボニル基はジメチルアセタールや環状アセタールなどに変換することで保護した後に反応に用いることができ、さらに脱保護反応を行うことによっても本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）前述の化合物（１）は以下の方法に従って製造することができる。
【0064】
一般的製造法５
【0065】
【化7】
【0066】
工程１０：工程５と同様の反応により化合物（１２）から化合物（１３）を得ることができる。
【0067】
工程１１：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（１３）と化合物（１４）の還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（１５）を得ることができる。ここで還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
【0068】
工程１２：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（１６）を得ることができる。
【0069】
工程１３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１６）をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等の試薬を用いて環化し、化合物（１）を得ることができる。前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
【0070】
一般的製造法６
【0071】
【化8】
【0072】
工程１４：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１７）に対して例えば化合物（１８）や対応するイソシアネートなどを用いることでウレア形成反応を行い、化合物（１９）を得ることができる。
【0073】
工程１５：化合物（１９）を分子内環化反応に供することで化合物（１）を得ることができる。この場合の分子内環化反応として、例えば有機リン化合物とアゾ化合物若しくはリンイリド試薬を用いる光延反応を挙げることができる。また塩基の存在下、化合物（１９）の水酸基をメシル化、トシル化、又はハロゲン化などにより脱離基に変換することによる分子内環化反応を行っても良い。前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
【0074】
一般的製造法７
【0075】
【化9】
【0076】
工程１６：工程１３と同様の方法により、化合物（２０）から化合物（２１）を得ることができる。
【0077】
工程１７：不活性溶媒中、化合物（２１）を還元剤と反応させることで化合物（２２）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、また必要に応じて加熱撹拌や三塩化アルミニウムの使用が好ましい。
【0078】
工程１８：工程１７と同様の方法により、化合物（２０）から化合物（２３）を得ることができる。工程１９：工程１３と同様の方法により、化合物（２３）から化合物（２２）を得ることができる。
工程２０：工程８と同様の方法により、化合物（２２）と化合物（１０）より化合物（１）を得ることができる。
【実施例】
【0079】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0080】
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＳｉｌもしくはＨＰ−Ｓｉｌ、又はＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅを使用した。
【0081】
以下の製造例および実施例における相分離カートリッジは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
【0082】
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
【0083】
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件１：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件２：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件３：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件４：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
【0084】
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の装置により測定した。ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ、又は島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ、又は１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
【0085】
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の装置により測定した。ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）
【0086】
表１中のＲＴ（保持時間）は、以下に示す何れかの条件で、高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）を用いて測定した値である。
【0087】
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ａ測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
【0088】
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ｂ測定機械：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ，２．２μｍ，φ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
【0089】
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ Ｃ測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １１００及びｍｉｃｒｏｍａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
【0090】
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
【0091】
製造例１ （４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0092】
【化10】
【0093】
（１）２−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（１．９５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にピリジン（２．９ｍＬ）を加え、氷冷し、クロロギ酸フェニル（１．８ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバミン酸フェニル（２．１６ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+H］+）
【0094】
（２）Ｌ−バリノール（２００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍＬ）および［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバミン酸フェニル（６００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］尿素（６４０ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 292（［Ｍ+H］+）
【0095】
（３）１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］尿素（６４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍ／トルエン溶液、１．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジおよびＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。これには反応試薬由来の副生成物が含まれていた。(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.05 (m, 6 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
【0096】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（ブタン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 286（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−プロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 3 H), 1.23 - 1.64 (m, 4 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H)
（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.16 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=9.29, 5.16 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H)
４−［（４Ｓ）−４−（２−メチルプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.03 (m, 6 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 3.52 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H)
４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル
（４Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 284（［Ｍ+H］+）
【0097】
製造例２ （４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0098】
【化11】
【0099】
（１）Ｌ−バリンアミド塩酸塩（１．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．０３ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液にクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．３２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え室温で一晩撹拌した後、減圧下アセトニトリルを留去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、（５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５４０ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 143（［Ｍ+H］+）
【0100】
（２）水素化アルミニウムリチウム（２９０ｍｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、（５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した後、水（１ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。セライト（登録商標）ろ過の後、ろ液を減圧下濃縮し、（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 129（［Ｍ+H］+）
【0101】
（３）（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（１２０mg）、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（２１２ｍｇ）、Pd２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１０ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（８０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
【0102】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。（４Ｓ）−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H), 1.11 - 1.58 (m, 4 H), 3.45 - 3.73 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H)
（４Ｓ）−１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 258（［Ｍ+H］+）
【0103】
製造例３ （４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
【0104】
【化12】
【0105】
（４Ｓ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ）、４−フルオロヨードベンゼン（３４６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３４μＬ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ）、および炭酸セシウム（０．７６ｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を、封管中、１００℃で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３４μＬ）を追加し、１００℃でさらに一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜１８：８２）にて精製し、標題化合物（１１４ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 223（［Ｍ+H］+）
【0106】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。（４Ｓ）−４−プロピル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 289（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−４−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 273（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 261（［Ｍ+Na］+）
【0107】
製造例４ ｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
【0108】
【化13】
【0109】
（１）（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（５．６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、０．５３ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｍＬ）を少しずつ加え、室温で２時間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（８０２ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 388（［Ｍ+H］+）
【0110】
（２）｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．４４ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のうち６．５ｇをジエチルエーテルに溶かし、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、１Ｍ塩酸を用いて酸性にした。クロロホルムで抽出した後、相分離カートリッジで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．３ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 332（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.48 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
【0111】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。｛（５Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 344（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−プロピル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 332（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）−３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソ−５−プロピルイミダゾリジン−１−イル］酢酸
(ESI neg.) m/z : 314（［Ｍ-H］-）
｛（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 390（［Ｍ+Na］+）
｛（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 364（［Ｍ+H］+）
【0112】
製造例５ ｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアルデヒド
【0113】
【化14】
【0114】
（１）｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍL）溶液に水素化ホウ素リチウム（１３０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（４Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（９２０ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 318（［Ｍ+H］+）
【0115】
（２）２−ヨードキシ安息香酸（９５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍL）溶液に（４Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（９２０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、セライトろ過の後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（６２０ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 3 H), 4.45 (d, J=19.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.42 (m, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 9.68 (s, 1 H)
【0116】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアルデヒド
(ESI pos.) m/z : 330（［Ｍ+H］+）
{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアルデヒド
(ESI neg.) m/z : 332（［Ｍ-H］-）
【0117】
製造例６ （５Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
【0118】
【化15】
【0119】
（１）Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（１．６ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にイソシアン酸２，４−ジメトキシベンジル（３．０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、メチル Ｎ−［（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］−Ｌ−バリナート（４．２ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 325（［Ｍ+H］+）
【0120】
（２）メチル Ｎ−［（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］−Ｌ−バリナート（４．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．３ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加熱還流下５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４．３ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 293（［Ｍ+H］+）
【0121】
（３）（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４．３ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５％、トルエン溶液）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。氷冷した後、硫酸ナトリウム１０水和物を加え、撹拌した。ろ過の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２．４ｇ）を得た。
【0122】
（４）（４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２．４ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、３８０ｍｇ）を加え、２０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．１４ｍＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．１４ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％、３８０ｍｇ）を加え、さらに９０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸 エチル（１．５ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 365（［Ｍ+H］+）
【0123】
（５）製造例５（１）と同様の方法により、［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］酢酸 エチル（４３０ｍｇ）から（４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.77 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.26 - 3.34 (m, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.68 - 3.86 (m, 9 H), 6.37 - 6.51 (m, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
【0124】
（６）製造例５（２）と同様の方法により、（４Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ）から［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアルデヒド（２７０ｍｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.78 - 3.81 (m, 6 H), 3.82 - 3.87 (m, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 2 H), 6.43 - 6.47 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H)
【0125】
（７）［（５Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−１−イル］アセトアルデヒド（２７０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３−クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５M／ＴＨＦ、３．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた無色油状物（２１０ｍｇ）を２−ヨードキシ安息香酸（１６０ｍｇ）のＤＭＳＯ（４ｍL）溶液に加え、室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（４Ｓ）−３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 431（［Ｍ+H］+）
【0126】
（８）（４Ｓ）−３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 281（［Ｍ+H］+）
【0127】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。（５Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−５−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 303（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）−１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 299（［Ｍ+Na］+）
【0128】
製造例７ （５Ｓ）−１−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−５−プロピルイミダゾリジン−２−オン
【0129】
【化16】
【0130】
（１）窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をドライアイス―アセトン浴で冷却し、イソシアン酸４−メトキシフェニル（６５７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温しながら１７時間撹拌した後、メタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（１．１７ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z :253（［Ｍ+H］+）
【0131】
（２）窒素雰囲気下、１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素（５５０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５９３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を氷冷し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６７２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、さらにクロロホルム／ヘキサンより結晶化を行った。固体をろ取し、（４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（３４ｍｇ）を得た。またろ液を減圧下濃縮し、（４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（２５４ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 235（［Ｍ+H］+）
【0132】
（３）（４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（１９５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、５０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。３−フルオロフェニルエチレンオキシド（２２９ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた黄色油状物（０．２０ｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、２−ヨードキシ安息香酸（１７８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、不溶物をセライトろ過にて除去した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）および分取ＨＰＬＣにて精製し、（４Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（８０ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 371（［Ｍ+H］+）
【0133】
（４）（４Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（７５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に硝酸アンモニウムセリウム（３２９ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 265（［Ｍ+H］+）
【0134】
同様の方法により、以下の化合物を合成した。（５Ｓ）−１−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 353（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）−１−［２−（３−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 313（［Ｍ+Na］+）
（５Ｒ）−１−［２−（３−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 331（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）−５−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 317（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）−１−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 315（［Ｍ+H］+）
（５Ｓ）−１−［２−（３−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 291（［Ｍ+H］+）
【0135】
製造例８ （２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロペンタン−１−オール塩酸塩
【0136】
【化17】
【0137】
（１）窒素雰囲気下、（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、エチルマグネシウムブロミド（２４ｍＬ、３Ｍ／ジエチルエーテル溶液）を滴下した。徐々に０℃に昇温しながら３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液の後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、乾燥剤をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８〜３７：６３）にて精製し、（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１４ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 282（［Ｍ+Na］+）
【0138】
（２）窒素雰囲気下、（４Ｒ）−４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液を氷冷し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（６．１ｍＬ）を滴下し、氷冷下１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．７４ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.62 (m, 17 H), 3.72 - 4.01 (m, 3 H), 4.30 - 4.63 (m, 1 H)
【0139】
（３）（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ）に５〜１０％ＨＣｌ／メタノール溶液（７０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．９６ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 122（［Ｍ+H］+）
【0140】
製造例９ （４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−フルオロプロピル］−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0141】
【化18】
【0142】
（１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロペンタン−１−オール塩酸塩（２．０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（４．４ｇ）の水（６ｍＬ）溶液およびクロロギ酸ベンジル（２．４ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．５ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.36 (m, 5 H)
【0143】
（２）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．４ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（３．０６ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（３．５９ｇ）および水（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、［（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−フルオロペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．３４ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 255（［Ｍ+H］+）
【0144】
（３）［（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−フルオロペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．２ｇ）および２，３‐ジフルオロ‐５‐トリフルオロメチルピリジン（１．７４ｇ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７９ｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）にて精製し、［［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．９５ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 418（［Ｍ+H］+）
【0145】
（４）［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ペンタン−２−イル］カルバミン酸ベンジル（２．８５ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、５４６ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）にて精製し、標題化合物（２．０７ｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 310（［Ｍ+H］+）
【0146】
同様の方法により、以下の化合物を得た。（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イル］−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 306（［Ｍ+H］+）
【0147】
実施例１ （４Ｓ）−３−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0148】
【化19】
【0149】
（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、３５ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）フェニルエチレンオキシド（１７０ｍｇ）を加え、室温で１時間、８０℃で２時間撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣにて精製した。得られた生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、２−ヨードキシ安息香酸を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【0150】
実施例２ （４Ｓ）−３−［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0151】
【化20】
【0152】
窒素雰囲気下、マグネシウム（２３ｍｇ）およびヨウ素（触媒量）のＴＨＦ懸濁液に４−フルオロ−３−メトキシブロモベンゼン（１６３ｍｇ）を滴下した。加熱還流後、室温で３０分撹拌し、｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセトアルデヒド（５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた生成物のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（２７ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、セライトろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
【0153】
実施例３ （４Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0154】
【化21】
【0155】
｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．７５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
【0156】
実施例４ （４Ｓ）−３−［２−（３−エトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0157】
【化22】
【0158】
（１）実施例３と同様の方法により、｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸（１．６７ｇ）から（４Ｓ）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（２４５ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 498（［Ｍ+H］+）
【0159】
（２）（４Ｓ）−３−｛２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（２４０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム−活性炭（５ｗｔ．％、２００ｍｇ）を加え、反応系内を水素ガスで置換した。室温で一晩撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、（４Ｓ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（１０７ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 410（［Ｍ+H］+）
【0160】
（３）（４Ｓ）−３−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３４ｍｇ）およびヨウ化エチル（１２μＬ）を加え、室温で１時間、８０℃で１時間撹拌した。ヨウ化エチル（６μＬ）を追加し、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製し、（４Ｓ）−３−［２−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（１９ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 438（［Ｍ+H］+）
【0161】
（４）（４Ｓ）−３−［２−（３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン（１９ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（１５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、セライトろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
【0162】
実施例５ （４Ｓ）−３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−４−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
【0163】
【化23】
【0164】
（５Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−５−（プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（５７mg）、２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（３７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（２７ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
【0165】
実施例６ （４Ｓ）−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル］−４−（２−メチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
【0166】
【化24】
【0167】
インドール（１９ｍｇ）のクロロホルム（３．５ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却し、ジエチルアルミニウムクロリド（０．９５Ｍ・ヘキサン、０．２２ｍＬ）を滴下した。−５℃〜０℃で１時間撹拌した後、−２０℃に冷却し、別途｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝酢酸および塩化オキサリルより調製した塩化 ｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセチル（７６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を滴下し、−５℃から室温で撹拌した。（反応液Ａ）インドール（１５ｍｇ）のクロロホルム溶液にエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル、０．２７ｍＬ）を加え、封管中１１０℃で３０分間撹拌した。−２０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（３３ｍｇ）および塩化 ｛（５Ｓ）−５−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−１−イル｝アセチル（７６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で撹拌した。（反応液Ｂ）
反応液Ａおよび反応液Ｂのそれぞれに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、合わせた後、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジで有機層を分離した後、減圧下濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）および分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（１．４ｍｇ）を得た。
【0168】
実施例７ （４Ｓ）−３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（６−エチルピリジン−３−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
【0169】
【化25】
【0170】
（１）実施例１と同様の方法により、（４Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（８６５ｍｇ）から（４Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（４７８ｍｇ）を得た。(ESI pos.) m/z : 436（［Ｍ+H］+）
【0171】
（２）（４Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にジエチル亜鉛（１．０Ｍ／ヘキサン、０．６９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥の後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）にて精製し、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
【0172】
実施例１から７で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から７の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。また、立体配置の欄は、本発明化合物を式［Ｉ］として表現した場合のＲ4が結合している炭素原子の立体配置を示している。
【0173】
【表1-1】
【0174】
【表1-2】
【0175】
【表1-3】
【0176】
【表1-4】
【0177】
【表1-5】
【0178】
【表1-6】
【0179】
【表1-7】
【0180】
【表1-8】
【0181】
【表1-9】
【0182】
【表1-10】
【0183】
【表1-11】
【0184】
【表1-12】
【0185】
【表1-13】
【0186】
以下に表１の化合物のうち、以下の化合物について１Ｈ−ＮＭＲのデータを示す。化合物１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 2 H), 4.37 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.20 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.73 - 8.79 (m, 1 H)
【0187】
化合物１６1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.38 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.75 - 8.78 (m, 1 H)
【0188】
化合物２３1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 3.62 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.92 - 4.04 (m, 5 H), 4.32 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=10.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.75 - 8.80 (m, 1 H)
【0189】
化合物６８1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.58 - 1.87 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 4.46 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 4.49 - 4.65 (m, 1 H), 5.25 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H)
【0190】
化合物７８1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 3.92 - 3.97 (m, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 4.31 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 8.83 (s, 2 H)
【0191】
化合物７９1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.57 - 0.62 (m, 2 H), 0.78 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=10.7, 6.2 Hz, 1 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.18 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.28 (s, 2 H)
【0192】
化合物９０1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.30 - 1.48 (m, 5 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 4.02 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 9.16 (s, 2 H)
【0193】
化合物９３1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 3.62 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 4.35 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 9.18 (s, 2 H)
【0194】
化合物９５1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 3 H), 4.29 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 1 H), 8.32 (s, 2 H)
【0195】
試験例１ [グリシン取り込み阻害実験]グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【0196】
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
【0197】
本発明化合物中、ＩＣ50値が０．００１μＭ〜０．１μＭの化合物をＡ、０．１μＭ〜１μＭの化合物をＢ、１μＭ〜１０μＭの化合物をＣと表記し、表２に示す。更に本発明化合物の幾つかについて、ＩＣ50値を以下に例示する。化合物２：０．８３μＭ、化合物１７：１．１μＭ、化合物１８：０．１４μＭ、化合物２５：１．３μＭ、化合物７９：０．０６２μＭ、化合物９５：０．０１６μＭであった。
【0198】
【表2】
【産業上の利用可能性】
【0199】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。