【実施例】
【0172】
本発明は、以下の参考例、実施例及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【0173】
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin : クィンテット(quintet)
sept : セプテット(septet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
td : トリプレットダブレット(triplet doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CHLOROFORM−d : 重クロロホルム
DMSO−d
6: 重ジメチルスルホキシド
METHANOL−d
4 : 重メタノール
【0174】
1H−NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は下記のフーリエ変換型NMRで測定した。
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
600MHz: JNM−ECA600 (JEOL)
解析にはACD/SpecManager ver.12.01(商品名)、ACD/Spectrus Processor
TMなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
【0175】
MS(マススペクトル)は以下の装置にて測定した。
PlatformLC (Waters)
LCMS−2010EV (Shimadzu)
LCMS−IT−TOF (Shimadzu)
GCT (Micromass)
Agilent6130 (Agilent)
LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、EI(Electron Ionization、電子イオン化)法、又は、ESI及びAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基(−OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH
2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
【0176】
分取高速液体クロマトグラフィー(分取HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:Waters SunFire
TM Prep C18 OBD
TM 5μm 30x50mm
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、2分(A液/B液=90/10)、12分(A液/B液=20/80)、13.5分(A液/B液=5/95)、15分(A液/B液=5/95)
【0177】
光学高速液体クロマトグラフィー(光学HPLC)による分析は以下の条件により行った。
機械:Agilent社 Agilent1100
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD−H 5μm 4.6x250mm
流速:0.5mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
【0178】
光学分取高速液体クロマトグラフィー(光学分取HPLC)による精製は以下の条件により行った。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD 10μm 20x250mm
流速:5mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
【0179】
X線結晶構造解析にはXR−AXIS RAPID II(Rigaku)装置を用いた。
【0180】
光学活性体の光学純度は、鏡像体過剰率(%ee)で評価した。該鏡像体過剰率は、光学HPLCを用い、次式により求めた。
{(R)−体の場合}
鏡像体過剰率(%ee)=100×[(R)−(S)]/[(R)+(S)]
[式中、(R)及び(S)は、鏡像体の絶対配置及び各鏡像体の光学高速液体クロマトグラフィー(HPLC)におけるピークエリアを示す]
(S)−体の場合においても、同様に鏡像体過剰率を求めた。
フェーズセパレーターは、バイオタージ社のISOLUTE(登録商標) Phase Separatorを用いた。
【0181】
マイクロウェーブ反応装置はBiotage社Initiatorを用いた。
【0182】
化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
【0183】
元素分析は以下の装置にて測定した。
2400II (Perkin Elmer)
vario MICRO cube (elementar)
MT−6 (ヤナコ分析工業)
【0184】
イオンクロマト分析は以下の装置にて測定した。
DX500 (ダイオネクス)
XS100 (三菱化学)
ICS3000 (ダイオネクス)
【0185】
融点は以下の装置にて測定した。
MP−J3 (ヤナコ機器開発研究所)
【0186】
参考例及び実施例中の表において、塩情報が空白の化合物はフリー体で得たことを意味する。
参考例1−1
メチル (4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテート塩酸塩
【0187】
【化19】
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(1)メチル テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イリデンアセテートの合成
【0188】
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(10.0g)のトルエン(200mL)溶液へ、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチルを室温にて加えた。100℃にて15時間攪拌した後、室温まで冷却した。減圧下濃縮した後、酢酸エチル(200mL)及びn−ヘキサン(200mL)を加えた。沈殿物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜50:50)で精製し、メチル テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イリデンアセテートを無色油状物(13.9g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 - 3.81 (m, 4 H) 5.69 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 157[M+H]
+, 179[M+Na]
+.
(2)メチル (4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテートの合成
【0189】
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(13.6g)の8mol/Lアンモニア−メタノール溶液(100mL)を封管中90℃にて4日間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、メチル (4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテートを黄色油状物(7.09g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 2.45 (s, 2 H) 3.63 - 3.86 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]
+, 196[M+Na]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(7.09g)の酢酸エチル溶液(100mL)へ4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(10.2mL)を加えた後、n−ヘキサンを加え、室温にて5分間攪拌した。沈殿物を濾取し、表題化合物を無色固体(5.72g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.76 - 1.85 (m, 4 H) 2.90 (s, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.63 - 3.68 (m, 3 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 8.35 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]
+.
参考例1−2
tert−ブチル 4−アミノ−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
【0190】
【化22】
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テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(5.00g)を用いて参考例1−1(1)〜(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(4.65g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.49 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 273[M+H]
+.
参考例1−3
tert−ブチル 3−アミノ−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
【0191】
【化23】
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(1)tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシラートの合成
【0192】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−アゼチジノン(4.90g)を用いて、参考例1−1(1)と同様な手法にて、tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン)アゼチジン−1−カルボキシラートを無色油状物(6.21g)として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.38 - 1.41 (m, 9 H) 3.61 - 3.67 (m, 3 H) 4.52 - 4.60 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 5.84 - 5.93 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(6.04g)のエタノール(60mL)溶液へ28%アンモニア水溶液を加え、80℃にて9時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し、表題化合物を粗生成物(8.14g)として得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例2−1
メチル (1−アミノシクロブチル)アセテート
【0193】
【化25】
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(1)1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−オンの合成
【0194】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
メチレンシクロブタン(2.35g)のジエチルエーテル(34.9mL)溶液へ、イソシアン酸クロロスルホニル(4.88g)を氷冷下ゆっくり加え、室温にて30分間攪拌した。0℃にて20%チオ硫酸ナトリウム水溶液(43.0mL)及び10%水酸化カリウム水溶液(43.0mL)を順次加え、同温度にて2時間攪拌した。反応系中が強塩基性であること確認した後、ジエチルエーテルで9回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−オンを黄色油状物(2.71g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 2.17 - 2.45 (m, 4 H) 2.96 - 2.99 (m, 2 H) 5.90 - 6.56 (m, 1 H).
MS ESI posi: 112[M+H]
+, 134[M+Na]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.67g)のメタノール(60.0mL)溶液へ濃硫酸をゆっくり加えた。1時間還流した後、室温まで冷却した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸で2回抽出した。合わせた水層へ、0℃にて炭酸カリウムを加え、pH>10とした。酢酸エチルで10回抽出し、合わせた有機層へ無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(2.82g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.99 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.61 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H).
MS ESI posi: 144[M+H]
+, 166[M+Na]
+.
参考例2−2
メチル 3−アミノ−2,2,3−トリメチルブタノエート塩酸塩
【0195】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
(1)3,3,4,4−テトラメチルアゼチジン−2−オンの合成
【0196】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
2,3−ジメチル−2−ブテン(5.76g)のトルエン(46.0mL)溶液へ、イソシアン酸クロロスルホニル(5.91mL)を0℃にて加えた。同温度にて10分間攪拌した後、室温まで昇温した。45分間攪拌した後、トルエン(69.0mL)を加えて希釈した。25%水酸化ナトリウム水溶液(49.1mL)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(99.0mg)との混合物へ50℃にて反応液を1時間かけて加えた。得られた混合物を25%水酸化ナトリウム水溶液へ滴下した後、50℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、トルエンにて2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエンで再結晶し、3,3,4,4−テトラメチルアゼチジン−2−オンを無色固体(5.52g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 5.79 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 128[M+H]
+, 150[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 126[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(5.52g)へ2mol/L塩化水素−メタノール溶液(40.0mL)を加え、5時間還流した。さらに2mol/L塩化水素−メタノール溶液(20.0mL)を加え、6時間還流した。室温まで冷却した後、トルエン(40.0mL)を加え減圧下濃縮した。残渣を0℃まで冷却した後、沈殿物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し、表題化合物を無色固体(4.67g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 1.51 (s, 6 H) 3.73 - 3.83 (m, 3 H) 8.25 - 8.83 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]
+, 182[M+Na]
+.
参考例2−3
メチル 3−アミノ−3−エチルペンタノエート塩酸塩
【0197】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
2,3−ジメチル−2−ブテンの代わりに2−エチル−1−ブテン(10.0g)を用いて参考例2−2と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス(12.0g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (t, J=7.5 Hz, 6 H) 1.79 - 2.02 (m, 4 H) 2.80 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 8.52 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]
+, 182[M+Na]
+.
参考例3−1
エチル 3−アミノ−2,2−ジフルオロプロパノエート塩酸塩
【0198】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
エタノール(12.0mL)へ、0℃にて塩化チオニル(0.587mL)を加え、同温度にて30分間攪拌した。0℃にて3−アミノ−2,2−ジフルオロプロピオン酸塩酸塩(950mg)を加えた後、4時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え、生じた析出物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡褐色油状物(920mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.84 (t, J=14.1 Hz, 2 H) 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 8.70 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 154[M+H]
+.
【0199】
以下の参考例3−2〜3−3は、市販の対応するβ−アラニンを原料として、参考例3−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表1−1に示す。
【0200】
【表1-1】
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参考例3−4
メチル (3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシブタノエート塩酸塩
【0201】
【化31】
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L−β−ホモセリン(1.00g)のメタノール(8.4mL)溶液へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(8.4mL)を加えた後、60℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(1.42g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.69 (d, J=6.5 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.27 - 4.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]
+.
参考例3−5
メチル (3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブタノエート塩酸塩
【0202】
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
L−β−ホモセリンの代わりにD−β−ホモセリン(1.00g)を用いて、参考例3−4と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(1.42g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.70 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.29 - 4.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]
+.
参考例4−1
エチル (1−アミノシクロプロピル)アセテート塩酸塩
【0203】
【化33】
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(1)3−(ベンジルオキシ)プロパンニトリルの合成
【0204】
【化34】
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水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、14.6g)のテトラヒドロフラン(281mL)懸濁液へ、0℃にてエチレンシアノヒドリン(21.0mL)を滴下した後、同温度にて40分間攪拌した。反応液へベンジルブロミド(44.4mL)を加えた後、室温まで昇温しながら1晩攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、3−(ベンジルオキシ)プロパンニトリルを無色油状物(24.7g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H).
(2)1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]シクロプロパンアミンの合成
【0205】
【化35】
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上記(1)で得られた化合物(24.7g)、オルトチタン酸テトライソプロピル(49.4mL)、及びメトキシシクロペンタン(306mL)との混合物へ、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(約3mol/L、ジエチルエーテル溶液、102mL)を加えた後、室温にて3時間攪拌した。0℃にてボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(38.8mL)を加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。0℃にて水を加えた後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを12とした。反応液をクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜5:95)で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜5:95続いてクロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]シクロプロパンアミンを淡黄色油状物(12.5g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.40 - 0.45 (m, 2 H) 0.53 - 0.59 (m, 2 H) 1.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.52 - 4.55 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H).
(3)tert−ブチル {1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]シクロプロピル}カルバメートの合成
【0206】
【化36】
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上記(2)で得られた化合物(12.5g)のテトラヒドロフラン(130mL)溶液へ炭酸水素ナトリウム水溶液(7.8%、106g)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(22.5mL)を順次加え、室温にて14時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、tert−ブチル {1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]シクロプロピル}カルバメートを無色固体(16.3g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.61 - 0.80 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H) 1.84 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.88 (br. s, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).
(4)tert−ブチル [1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル]カルバメートの合成
【0207】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
上記(3)で得られた化合物(16.3g)のエタノール(112mL)溶液へ20%水酸化パラジウム/炭素(3.25g)を加え、水素雰囲気下、60℃にて23時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮し、tert−ブチル [1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル]カルバメートを無色固体(11.1g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.71 - 0.78 (m, 2 H) 0.79 - 0.87 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 2 H) 4.83 - 4.99 (m, 1 H).
(5){1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}酢酸の合成
【0208】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
上記(4)で得られた化合物(11.1g)及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル フリーラジカル(602mg)のアセトニトリル(275mL)溶液へ、リン酸ナトリウム緩衝液(0.67mol/L、pH6.7、206mL)を加えた。35℃に加熱した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.265%、32.6mL)及び亜塩素酸ナトリウム水溶液(14.7%、110mL)を2時間かけて同時に加え、同温度にて55時間攪拌した。室温まで冷却し、水(400mL)を加えた後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした。反応液を0℃にてチオ硫酸ナトリウム水溶液(5.75%、291mL)へ注いだ。ジエチルエーテル(750mL)にて洗浄した後、水層を2mol/L塩酸(140mL)を加えpH2〜3とした。ジエチルエーテル及び酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチル混合液にて結晶化し、{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}酢酸を無色固体(9.45g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 2.41 - 2.82 (m, 2 H) 5.09 - 5.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]
-.
(6)表題化合物の合成
エタノール(34.8mL)へ、0℃にて塩化チオニル(1.51mL)を加え、同温度にて30分間攪拌した。上記(5)で得られた化合物(1.50g)を加えた後、75℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(1.41g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.81 (m, 2 H) 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 2.74 (s, 2 H) 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 144[M+H]
+.
参考例5−1
エチル 1−(アミノメチル)シクロプロパンカルボキシレート
【0209】
【化39】
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(1)エチル 1−シアノシクロプロパンカルボキシレートの合成
【0210】
【化40】
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シアノ酢酸エチル(11.8g)のアセトン(83.0mL)溶液へ炭酸カリウム(43.1g)及び1,2−ジブロモエタン(39.2g)を加え、12時間還流した。室温まで冷却した後、反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮し、さらに加熱しながら減圧下乾燥してエチル 1−シアノシクロプロパンカルボキシレートを赤色油状物(14.2g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(14.0g)のエタノール(127mL)溶液へ、ラネーニッケル触媒(約2.8g)を加えた。水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した後、さらに40℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。生じた沈殿物を濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物を赤色油状物(13.4g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 2 H) 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H).
【0211】
以下の参考例5−2〜5−5は、1,2−ジブロモエタンの代わりに対応する市販のジハロゲン化アルカン又はジハロゲン化アルキルエーテルを用いて、参考例5−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表2−1に示す。
【0212】
【表2-1】
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参考例6−1
4−シクロブチルベンズアルデヒド
【0213】
【化41】
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4−ヨードベンズアルデヒド(500mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(75.6mg)、ヨウ化銅(I)(24.6mg)、及び脱水テトラヒドロフラン(10.0mL)の混合物へ、シクロブチル亜鉛ブロミド(0.5mol/L、テトラヒドロフラン溶液、6.46mL)を加え、封管中60℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜90:10)で精製し、表題化合物を無色油状物(225mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 2.28 (m, 4 H) 2.29 - 2.48 (m, 2 H) 3.54 - 3.73 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.74 - 7.87 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 161[M+H]
+.
参考例6−2
4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルバルデヒド
【0214】
【化42】
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4−ブロモベンゾトリフルオリド(10.0g)、4−ホルミルフェニルボロン酸(7.33g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(308mg)、炭酸カリウム(30.7g)、テトラヒドロフラン(300mL)、及び水(100mL)の混合物を85℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層へ無水硫酸マグネシウムを加えた後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン(60mL)に加熱溶解した後、0℃まで冷却した。生じた析出物を濾取して表題化合物を灰色固体(12.1g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 - 7.80 (m, 6 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 10.09 (s, 1 H).
MS EI posi: 250[M]
+.
参考例6−3
4’−フルオロビフェニル−4−カルバルデヒド
【0215】
【化43】
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4−ブロモベンズアルデヒド(10.0g)、4−フルオロフェニルボロン酸(11.3g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.12g)、炭酸ナトリウム(28.6g)、トルエン(150mL)、エタノール(70.0mL)、及び水(70.0mL)の混合物を100℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、トルエンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、残渣にn−ヘキサンを加え攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を無色固体(10.4g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H) 10.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]
+.
参考例6−4
4−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【0216】
【化44】
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4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g)及びシクロプロピルボロン酸(1.24g)を原料に用いて参考例6−3と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(900mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.13 - 1.25 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]
-.
参考例6−5
3,3’−ビピリジン−6−カルバルデヒド
【0217】
【化45】
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5−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(1.00g)、3−ピリジルボロン酸(991mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(220mg)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(5mL)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を、マイクロ波照射下120℃にて30分間攪拌した。
室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(944mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.68 - 8.79 (m, 1 H) 8.90 - 8.97 (m, 1 H) 9.03 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 10.08 - 10.19 (m, 1 H).
参考例6−6
4−(6−シクロプロピル−3−ピリジニル)ベンズアルデヒド
【0218】
【化46】
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3−ブロモ−6−(シクロプロピル)ピリジン(2.00g)、4−ホルミルフェニルボロン酸(1.82g)、酢酸パラジウム(II)(113mg)、りん酸三カリウム(4.50g)、およびエチレングリコール(16.8mL)の混合物を80℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去しながらケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜50:50)で精製し、表題化合物を無色固体(1.81g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 - 1.17 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.66 - 7.83 (m, 3 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 8.68 - 8.76 (m, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+H]
+.
【0219】
以下の参考例6−7〜6−11は、対応する市販のハロゲン化ピリジンを原料として、参考例6−6に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表3−1に示す。
【0220】
【表3-1】
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参考例7−1
4−フェニルシクロヘキサンカルバルデヒド
【0221】
【化47】
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(1)[4−(メトキシメチリデン)シクロヘキシル]ベンゼンの合成
【0222】
【化48】
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(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(6.14g)のtert−ブチルメチルエーテル(30.0mL)の混合物へ、系内温度を−10℃に保ちながらカリウム tert−ブトキシド(2.32g)を加えた。−10℃にて10分間攪拌した後、室温にて1時間攪拌した。−10℃にて、4−フェニルシクロヘキサノン(2.40g)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液を、系内温度を−10℃に保ちながら加えた。−10℃にて10分間攪拌した後、室温にて2時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40)で精製し、[4−(メトキシメチリデン)シクロヘキシル]ベンゼンを無色油状物(3.59g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.53 (m, 2 H) 1.69 - 2.23 (m, 5 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 5.80 - 5.83 (m, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 203[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(3.59g)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液へ3mol/L塩酸を加え、4時間還流した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物(2.75g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.62 (m, 4 H) 1.63 - 2.19 (m, 4 H) 2.23 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 - 2.60 (m, 1 H) 7.10 - 7.39 (m, 5 H) 9.65 - 9.82 (m, 1 H).
MS EI posi: 188[M]
+.
参考例8−1
4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0223】
【化49】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.00g)、炭酸カリウム(4.53g)、及びアセトン(50.0mL)の混合物へ、(ブロモメチル)シクロプロパン(3.32g)を加え、9時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、表題化合物を無色油状物(2.63g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.34 - 0.42 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 1.21 - 1.37 (m, 1 H) 3.89 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.80 - 7.86 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]
+, 199[M+Na]
+.
【0224】
以下の参考例8−2〜8−5は、対応する市販のフェノールとハロゲン化アルカンを用いて、参考例8−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表4−1に示す。
【0225】
【表4-1】
[この文献は図面を表示できません]
参考例9−1
4−(シクロブチルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0226】
【化50】
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水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、0.328g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)懸濁液へ、0℃にて4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.00mL)溶液を加えた後、室温にて30分間攪拌した。(ブロモメチル)シクロブタン(1.22g)を加えた後、70℃にて24時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下0.5mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜40:60)で精製し、表題化合物を無色油状物(1.19g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 2.04 (m, 4 H) 2.08 - 2.26 (m, 2 H) 2.72 - 2.91 (m, 1 H) 4.01 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 6.88 - 7.07 (m, 2 H) 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
【0227】
以下の参考例9−2〜9−3は、(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに対応する市販のハロゲン化アルカン又はハロゲン化シクロアルカンを用いて、参考例9−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表5−1に示す。
【0228】
【表5-1】
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参考例10−1
4−(シクロプロポキシ)ベンズアルデヒド
【0229】
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.20g)、炭酸カリウム(2.04g)、ヨウ化カリウム(49.0mg)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(9.80mL)の混合物へ、ブロモシクロプロパン(1.02mL)を加え、マイクロ波照射下、200℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、表題化合物を無色油状物(510mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 4 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 163[M+H]
+, 185[M+Na]
+.
【0230】
以下の参考例10−2〜10−5は、ブロモシクロプロパンの代わりに対応する市販のハロゲン化アルカンを用いて、参考例10−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表6−1に示す。
【0231】
【表6-1】
[この文献は図面を表示できません]
参考例11−1
4−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0232】
【化52】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.84g)、2−シクロプロピルエタノール(2.00g)、トリフェニルホスフィン(6.09g)、及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物へ、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2mol/L、トルエン溶液、10.5mL)を加え、室温にて4日間攪拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチル(7.50mL)及びn−ヘキサン(143mL)を加え、室温にて15分間攪拌した。沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜50:50)で精製し、表題化合物を黄色油状物(3.34g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.10 - 0.18 (m, 2 H) 0.46 - 0.55 (m, 2 H) 0.78 - 0.95 (m, 1 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 4.12 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
MS ESI posi: 191[M+H]
+.
【0233】
以下の参考例11−2〜11−11は、対応する市販のヒドロキシベンズアルデヒド及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例11−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表7−1〜7−2に示す。
【0234】
【表7-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0235】
【表7-2】
[この文献は図面を表示できません]
参考例12−1
3−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド
【0236】
【化53】
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水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、0.844g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30.0mL)懸濁液へ、0℃にて2,2,2−トリフルオロエタノール(2.11g)を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液へ3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)溶液を加えた後、室温にて30分間攪拌した。0℃にて1mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜30:70)で精製し、表題化合物を無色油状物(2.50g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.52 (q, J=7.9 Hz, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 9.89 ‐ 9.91 (m, 1 H).
MS EI posi: 222[M]
+.
【0237】
以下の参考例12−2〜12−9は、対応する市販のフルオロベンズアルデヒド及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例12−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表8−1〜8−2に示す。
【0238】
【表8-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0239】
【表8-2】
[この文献は図面を表示できません]
参考例13−1
6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−3−カルバルデヒド
【0240】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
4−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(505mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.00mL)溶液へ炭酸カリウム(474mg)を加え、室温にて10分間攪拌した。
6−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(580mg)を加え、130℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜70:30)で精製し、表題化合物を無色固体(605mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 8.24 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1 H) 9.99 - 10.02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]
+.
【0241】
以下の参考例13−2〜13−36も、対応する市販のフェノール又はヒドロキシピリジン及び対応する市販のハロゲン化ベンズアルデヒド又はハロゲン化ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、参考例13−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表9−1〜9−5に示す。
【0242】
【表9-1】
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【0243】
【表9-2】
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【0244】
【表9-3】
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【0245】
【表9-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0246】
【表9-5】
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参考例13−37
6−(4−シクロプロピルフェノキシ)ピリジン−3−カルバルデヒド
【0247】
【化55】
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(1)6−(4−ブロモフェノキシ)ピリジン−3−カルバルデヒドの合成
【0248】
【化56】
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4−ブロモフェノール(2.79g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25.0mL)溶液へ炭酸カリウム(2.45g)を加え、室温にて10分間攪拌した。6−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(3.00g)を加え、130℃にて2.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、6−(4−ブロモフェノキシ)ピリジン−3−カルバルデヒドを淡黄色固体(3.23g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H) 9.99 (d, J=0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(3.22g)、2−シクロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.89g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(669mg)、炭酸セシウム(11.3g)、トルエン(20.0mL)、及び水(10.0mL)の混合物を100℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液に水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、さらに分取HPLCで精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物(614mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 8.17 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.60 - 8.67 (m, 1 H) 9.97 (d, J=0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 238[M-H]
-.
参考例14−1
4−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアルデヒド
【0249】
【化57】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00g)のN,N−ジメチルアセトアミド(60.0mL)溶液へ炭酸カリウム(6.23g)を加え、室温にて10分間攪拌した。2,5−ジフルオロピリジン(4.71g)を加え、150℃にて64時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、表題化合物を無色固体(3.24g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 9.98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]
+.
【0250】
以下の参考例14−2〜14−4は、対応する市販のハロゲン化ピリジンを用いて、参考例14−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表10−1に示す。
【0251】
【表10-1】
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参考例14−5
4−[(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアルデヒド
【0252】
【化58】
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(1)4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアルデヒドの合成
【0253】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
2,5−ジフルオロピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジン(13.5g)を用いて、参考例14−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(12.4g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.91 - 6.97 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 2 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 277[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(5.00g)、シクロプロピルボロン酸(2.01g)、酢酸パラジウム(II)(201mg)、リン酸三カリウム(13.4g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.6mol/L、トルエン溶液、30.0mL)、トルエン(95.0mL)、及び水(5.0mL)の混合物を100℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去しながらケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜63:37)で精製し、表題化合物を黄色油状物(3.89g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 - 0.74 (m, 2 H) 0.95 - 1.07 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 9.96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]
+.
参考例15−1
4−(2−シクロプロピルエチル)ベンズアルデヒド
【0254】
【化60】
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(1)4−(シクロプロピルエチニル)ベンズアルデヒドの合成
【0255】
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
4−ブロモベンズアルデヒド(2.00g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(228mg)、ヨウ化銅(I)(20.6mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2.00mL)、及びトリエチルアミン(15.1mL)の混合物へ、シクロプロピルアセチレンを加えた後、封管中マイクロ波照射下、110℃にて1分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、n−ヘキサン−酢酸エチル混合液(1:1)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40)で精製し、4−(シクロプロピルエチニル)ベンズアルデヒドを褐色油状物(1.79g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 4 H) 1.42 - 1.54 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 9.98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.79g)の酢酸エチル(22.0mL)溶液へ10%パラジウム/炭素(179mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて22時間攪拌した。さらに10%パラジウム/炭素(179mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。不溶物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、表題化合物を含む粗精製物(1.23g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.01 - 0.08 (m, 2 H) 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.60 - 0.77 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 2 H) 2.75 - 2.84 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 175[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 173[M-H]
-.
参考例16−1
4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]ベンズアルデヒド
【0256】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
(1)4−(クロロメチル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの合成
【0257】
【化63】
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4−(ブロモメチル)安息香酸(10.7g)のクロロホルム(200mL)溶液へ1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.5g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(8.38g)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.85g)、及びトリエチルアミン(6.94mL)を加えた。室温にて53時間攪拌した後、クロロホルム(200mL)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水にて順次洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜40:60)で精製し、4−(クロロメチル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを無色油状物(3.23g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.37 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]
+, 236[M+Na]
+.
(2)4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの合成
【0258】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、286mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(23.4mL)懸濁液へ、ヨウ化ナトリウム(70.2mg)及び2,2−ジメチル−1−プロパノール(618mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.00mL)溶液を加えた。室温にて1時間攪拌した後、上記(1)で得られた化合物(1.00g)のテトラヒドロフラン(5.00mL)溶液を加えた。室温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。n−ヘキサン−酢酸エチル混合液(1:1)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜65:35)で精製し、4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを無色油状物(304mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 0.97 (m, 9 H) 3.11 - 3.16 (m, 2 H) 3.36 (d, J=0.3 Hz, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H).
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(472mg)のテトラヒドロフラン(5.93mL)溶液へ、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(約1.0mol/L、n−ヘキサン溶液、2.64mL)を加えた。−78℃にて30分間攪拌した後、同温度にて1mol/L塩酸(5.00mL)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応液を1mol/L塩酸(20.0mL)へ注いだ。酢酸エチルで3回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物を無色油状物(302mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.93 - 0.99 (m, 9 H) 3.16 (s, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H).
参考例16−2
4−{[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]メチル}ベンズアルデヒド
【0259】
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
2,2−ジメチル−1−プロパノールの代わりに1−メチルシクロプロパンメタノールを用いて、参考例16−1(2)〜16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.32 - 0.45 (m, 4 H) 1.18 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H).
参考例17−1
4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンズアルデヒド
【0260】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
1−ブロモ−4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゼン(1.00g)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液へ、−80℃にてn−ブチルリチウム(2.69mol/L、n−ヘキサン溶液、1.68mL)を加え、同温度にて5分間攪拌した。−80℃にてN,N−ジメチルホルムアミド(0.522mL)を加え、同温度にて20分間攪拌した後、2mol/L塩酸(2.50mL)を加えた。室温まで昇温した後、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物を無色油状物(510mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 10.07 (s, 1 H).
MS EI posi: 170[M]
+.
参考例18−1
4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド
【0261】
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(2.00g)、N,N−ジメチルホルムアミド(54.0mL)、及び水(6.00mL)との混合物へ、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(6.09g)及び炭酸カリウム(3.68g)を加え、120℃にて4.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水にて4回洗浄した後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=97:3〜88:12)で精製し、表題化合物を無色固体(2.53g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 - 2.41 (m, 6 H) 6.10 - 6.69 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 9.93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]
+.
参考例19−1
[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアルデヒド
【0262】
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
3−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコール(2.00g)のクロロホルム(50.0mL)溶液へ、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン(4.70g)を加えた。室温まで昇温した後、1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25.0mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(25.0mL)を加え、激しく1時間攪拌した。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜85:15)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(1.19g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 7.36 - 7.62 (m, 4 H) 9.77 - 9.81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]
-.
参考例19−2
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアルデヒド
【0263】
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
3−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコールの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェネチルアルコールを用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 7.06 - 7.75 (m, 4 H) 9.77 - 9.80 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]
-.
参考例20−1
3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【0264】
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
(1)メチル 3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
【0265】
【化71】
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6−(4−ブロモフェノキシ)ピリジン−3−カルバルデヒドの代わりに、メチル 4−(トリフルオロメチル)−3−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾエート(WO2007/129745号参照)(2.21g)を用いて、参考例13−37(2)と同様な手法にて、メチル 3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを無色油状物(1.42g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 1.04 - 1.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]
+.
(2)[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールの合成
【0266】
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(1.42g)の脱水テトラヒドロフラン(50.0mL)溶液へ水素化ほう素リチウム(380mg)を加え、60℃にて4時間攪拌した。氷冷下、1mol/L塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜75:25)で精製し、[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールを無色油状物(1.18g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.70 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 4.71 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(1.18g)を原料として参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(760mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.90 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
MS EI posi: 214[M]
+.
参考例20−2
3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【0267】
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
(1)メチル 3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
【0268】
【化74】
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メチル 3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(WO2007/129745号参照)(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(9.00mL)溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、545mg)を少しずつ加えた。室温にて30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.849mL)を加えた。室温にて2.5時間攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。合わせた有機層を水にて3回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜85:15)で精製し、メチル 3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを無色固体(2.11g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.60 - 7.72 (m, 3 H).
MS EI posi: 234[M]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.11g)を原料として参考例20−1(2)及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(1.26g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 - 4.01 (m, 3 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
MS EI posi: 204[M]
+.
参考例20−3
3−(ジフルオロメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【0269】
【化75】
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(1)メチル 3−(ジフルオロメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
【0270】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
メチル 3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(WO2007/129745号参照)(2.00g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(2.08g)及び炭酸カリウム(2.51g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30.0mL)懸濁液を100℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水にて3回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜85:15)で精製し、メチル 3−(ジフルオロメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエートを無色油状物(1.96g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.93 - 4.01 (m, 3 H) 6.28 - 6.87 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H).
MS EI posi: 270[M]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.96g)を原料として参考例20−1(2)及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.35g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.50 - 6.79 (m, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
MS EI posi: 240[M]
+.
参考例21−1
4−シクロブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【0271】
【化77】
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(1)1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノールの合成
【0272】
【化78】
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5−ブロモ−2−ヨードベンゾトリフルオリド(5.00g)の脱水テトラヒドロフラン(140mL)溶液へ、−78℃にてn−ブチルリチウム(2.69mol/L、n−ヘキサン溶液、5.30mL)を加え、同温度にて25分間攪拌した。シクロブタノン(999mg)のテトラヒドロフラン(5.00mL)溶液を加えた後、室温まで昇温し、3日間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜80:20)で精製し、1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタノールを淡黄色油状物(3.00g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.88 (m, 1 H) 2.20 - 2.49 (m, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H).
MS EI posi: 294[M]
+.
(2)4−ブロモ−1−シクロブチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
【0273】
【化79】
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上記(1)で得られた化合物(1.00g)及びトリエチルシラン(406mg)のクロロホルム(10.0mL)溶液へ、−65℃にてボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(601mg)のクロロホルム(4.00mL)溶液を加えた。0℃まで昇温した後、同温度にて30分間攪拌した。炭酸カリウム(1.08g)及び水(10.0mL)を加え、室温まで昇温した。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜90:10)で精製し、さらにNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン)で精製し、4−ブロモ−1−シクロブチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを無色油状物(490mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.91 (m, 1 H) 1.92 - 2.25 (m, 3 H) 2.27 - 2.42 (m, 2 H) 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H).
MS EI posi: 278[M]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(480mg)を原料として、参考例17−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(300mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 2.16 - 2.33 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 3.96 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]
+.
参考例22−1
3−シクロブチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
【0274】
【化80】
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(1)1−シクロブチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
【0275】
【化81】
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2−ヨード−5−ニトロベンゾトリフルオリド(4.62g)、シクロブチルボロン酸(4.15g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(4.15g)、炭酸セシウム(22.6g)、トルエン(67.0mL)、及び水(33.0mL)の混合物を封管中80℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜94:6)で精製し、1−シクロブチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを淡黄色油状物(1.69g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.33 (m, 3 H) 2.35 - 2.52 (m, 2 H) 3.89 - 4.05 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.34 - 8.43 (m, 1 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]
-.
(2)4−シクロブチル−3−(トリフルオロメチル)アニリンの合成
【0276】
【化82】
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上記(1)で得られた化合物(1.69g)、鉄粉(2.14g)、塩化アンモニウム(442mg)、エタノール(26.0mL)、及び水(13.0mL)との混合物を85℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)で精製し、4−シクロブチル−3−(トリフルオロメチル)アニリンを淡黄色油状物(1.34g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 1.87 - 2.21 (m, 3 H) 2.21 - 2.36 (m, 2 H) 3.66 - 3.85 (m, 3 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H).
MS ESI posi: 216[M+H]
+.
(3)4−シクロブチル−2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)アニリンの合成
【0277】
【化83】
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上記(2)で得られた化合物(1.34g)、炭酸水素ナトリウム(628mg)、クロロホルム(32.0mL)、及びメタノール(8.00mL)との混合物へ、室温にて一塩化ヨウ素(1.21g)のクロロホルム(8.00mL)溶液を30分間かけて滴下した。室温にて2時間攪拌した。氷冷下25%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20.0g)を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、4−シクロブチル−2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)アニリンを褐色油状物(2.08g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 3 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 4.12 (br. s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H).
MS ESI posi: 342[M+H]
+.
(4)2−シクロブチル−4−ヨード−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
【0278】
【化84】
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上記(3)で得られた化合物(2.08g)及び亜硝酸ナトリウム(2.10g)のアセトニトリル(60.0mL)懸濁液へ、0℃にて濃硫酸(6.00mL)を15分間かけて加えた。同温度にて1時間攪拌した後、エタノール(24.0mL)を加えた。100℃にて2時間攪拌した後、室温にて1晩攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサンのみ)で2回精製し、2−シクロブチル−4−ヨード−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンを無色油状物(1.25g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.26 (m, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 3.81 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H).
(5)表題化合物の合成
上記(4)で得られた化合物(1.25g)を原料として、参考例17−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(660mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 - 2.17 (m, 2 H) 2.17 - 2.49 (m, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]
+.
参考例23−1
cis−2−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
【0279】
【化85】
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(1)エチル trans−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート及びエチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートの合成
【0280】
【化86】
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、
[この文献は図面を表示できません]
スチレン(3.00g)及び酢酸ロジウム(II)ダイマー(40.0mg)の1,2−ジクロロエタン(29.0mL)懸濁液へ、ジアゾ酢酸エチル(3.03mL)の1,2−ジクロロエタン(29.0mL)溶液を4時間かけて加え、室温にて19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=20:1)で精製し、エチル trans−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートを無色油状物(2.42g)として、及びエチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートを無色油状物(1.51g)として得た。
エチル trans−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 4 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.32 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]
+, 213[M+Na]
+.
エチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.14 - 7.31 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]
+, 213[M+Na]
+.
(2)(cis−2−フェニルシクロプロピル)メタノールの合成
【0281】
【化87】
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上記(1)で得られたエチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(1.51g)のジエチルエーテル(12.0mL)溶液へ、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(393mg)のジエチルエーテル(12.0mL)懸濁液を加えた。室温まで昇温した後、2時間攪拌した。0℃にて硫酸ナトリウム十水和物を加えた後、室温まで昇温し、1時間攪拌した。不溶物をろ別した後、濾液を減圧下濃縮し、(cis−2−フェニルシクロプロピル)メタノールを無色油状物(1.21g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 - 1.11 (m, 1 H) 1.42 - 1.58 (m, 1 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 3.18 - 3.34 (m, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+Na]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(1.21g)を原料として、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(1.08g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 5 H) 8.63 - 8.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]
+, 169[M+Na]
+.
参考例23−2
trans−2−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
【0282】
【化88】
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参考例23−1(1)で得られたエチル trans−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(1.00g)を原料として、参考例23−1(2)及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を含む粗精製物(620mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.34 (m, 3 H) 9.30 - 9.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]
+.
参考例23−3
2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド
【0283】
【化89】
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スチレンの代わりに4−フルオロスチレン(10.0g)を用いて参考例23−1(1)〜(2)及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(4.48g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.55 (m, 1 H) 1.59 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 2.19 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 6.91 - 7.16 (m, 4 H) 9.34 (d, J=4.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]
+.
参考例24−1及び参考例24−2
trans−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−1)及びcis−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−2)
【0284】
【化90】
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、
[この文献は図面を表示できません]
ジエチルイソシアノメチルホスホナート(1.47g)のテトラヒドロフラン(45.0mL)溶液へ、−78℃にてn−ブチルリチウム(2.69mol/L、n−ヘキサン溶液、2.99mL)を加えた後、同温度にて80分間攪拌した。−78℃にて3−フェニルシクロブタノン(1.03g)のテトラヒドロフラン(15.0mL)溶液を30分間かけて加えた後、室温にて4時間攪拌した。室温にて濃塩酸(12.0mL)を加え、同温度にて18時間攪拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜96:4)で精製し、表題化合物である参考例24−1を無色油状物(160mg)として、及び表題化合物である参考例24−2を無色油状物(390mg)として得た。
trans−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−1)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 1 H) 3.47 - 3.68 (m, 1 H) 7.17 - 7.38 (m, 5 H) 9.94 - 9.97 (m, 1 H).
cis−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−2)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 3.13 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 1 H) 7.17 - 7.37 (m, 5 H) 9.71 - 9.75 (m, 1 H).
参考例24−3
trans−3−(4−フルオロフェニル)シクロブタンカルバルデヒド
【0285】
【化91】
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3−フェニルシクロブタノンの代わりに3−(4−フルオロフェニル)シクロブタノン(4.63g)を用いて、参考例24−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(720mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.26 - 2.45 (m, 2 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 9.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 177[M-H]
-.
参考例25−1
4−ベンジルシクロヘキサノン
【0286】
【化92】
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(1)9−ベンジル−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−9−オールの合成
【0287】
【化93】
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1,4−シクロヘキサンジオンモノ−2,2−ジメチルトリメチレンケタール(3.76g)及び塩化亜鉛(約1.0mol/L、ジエチルエーテル溶液、1.90mL)のテトラヒドロフラン(63.0mL)溶液へ、0℃にてベンジルマグネシウムブロミド(約1.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、24.7mL)を加えた後、同温度にて2.5時間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜60:40)で精製し、9−ベンジル−3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン−9−オールを無色固体(1.28g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.43 - 1.89 (m, 6 H) 1.95 - 2.13 (m, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 4 H) 7.16 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 313[M+Na]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.28g)のトルエン(44.0mL)溶液へp−トルエンスルホン酸一水和物(84.0mg)を加えた後、Dean−Stark装置を用いて3時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製した。得られた精製物(935mg)及び20%水酸化パラジウム/炭素(93.5mg)のメタノール(11.3mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣(938mg)のテトラヒドロフラン(34.3mL)溶液へ、0℃にて1mol/L塩酸(9.30mL)を加えた後、室温にて14.5時間攪拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、表題化合物を無色油状物(225mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 3 H) 2.22 - 2.45 (m, 4 H) 2.62 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.10 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 189[M+H]
+, 211[M+Na]
+.
参考例26−1
1−(ビフェニル−4−イル)プロパン−1−オン
【0288】
【化94】
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(1)1−(ビフェニル−4−イル)プロパン−1−オールの合成
【0289】
【化95】
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4−フェニルベンズアルデヒド(1.20g)のジエチルエーテル(13.2mL)溶液へ、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(約3.0mol/L、ジエチルエーテル溶液、3.29mL)を加えた。室温にて3時間攪拌した後、沈殿物を濾取した。濾取物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液へ溶解させた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、1−(ビフェニル−4−イル)プロパン−1−オールを無色固体(1.27g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.72 - 1.98 (m, 2 H) 4.59 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 - 7.48 (m, 5 H) 7.54 - 7.63 (m, 4 H).
MS EI posi: 212[M]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.27g)のジエチルエーテル(30.0mL)溶液へ酸化マンガン(IV)(9.57g)を加え、室温にて45時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトン(60.0mL)溶液へ、Jones試薬{Org.Synth.,Coll.Vol.VI,542(1988)参照}(1.20mL)をJones試薬の色が消えなくなるまで加えた。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサンで再結晶し、表題化合物を無色固体(921mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.04 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 - 7.73 (m, 4 H) 8.00 - 8.09 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 211[M+H]
+, 233[M+Na]
+.
参考例27−1
1−(ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン
【0290】
【化96】
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4−シアノビフェニル(2.83g)を原料として、参考例4−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(1.06g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 210[M+H]
+.
参考例27−2
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン
【0291】
【化97】
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4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.18g)を原料として、参考例4−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(2.92g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 - 1.07 (m, 2 H) 1.11 - 1.19 (m, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 202[M+H]
+.
参考例27−3
2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−アミン
【0292】
【化98】
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4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.01g)のジエチルエーテル(88.0mL)溶液へ、メチルマグネシウムブロミド(約3.0mol/L、ジエチルエーテル溶液、17.6mL)を加え、室温にて40分間攪拌した。反応液へ、オルトチタン酸テトライソプロピル(5.15mL)をゆっくり加えた後、6時間還流した。0℃まで冷却した後、20%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。分液後、水層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を5%塩酸に溶解し、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を20%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜10:90)で精製し、表題化合物を黄色油状物(1.81g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 (s, 6 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]
+.
参考例28−1
メチル (3S)−3−アミノ−4−メトキシブタノエート塩酸塩
【0293】
【化99】
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(1)tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]カルバメートの合成
【0294】
【化100】
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N−α−(tert−ブトキシカルボニル)−β−シアノ−L−アラニン(1.00g)のテトラヒドロフラン(13mL)溶液へ、0℃にてクロロギ酸イソブチル(674μL)及びトリエチルアミン(716μL)を順次加え、同温度にて2時間攪拌した。沈殿物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣、テトラヒドロフラン(13mL)、及び水(4mL)の混合物へ、ナトリウムボロヒドリド(530mg)を加え、室温にて30分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜40:60)で精製し、tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]カルバメートを無色油状物(650mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.10 - 2.18 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 2 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+Na]
+.
(2)tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−メトキシプロパン−2−イル]カルバメートの合成
【0295】
【化101】
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上記(1)で得られた化合物(650mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、143mg)を加えた。同温度にて10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(603μL)を加えた。同温度にて30分間、室温にて1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜60:40)で精製し、tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−メトキシプロパン−2−イル]カルバメートを無色油状物(247mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.69 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.96 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 237[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(247mg)の1,4−ジオキサン(2.0mL)溶液へ濃塩酸(3.0mL)を加え、100℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を原料として参考例3−4と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(247mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.60 - 2.84 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.44 - 3.59 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 148[M+H]
+.
参考例28−2
メチル (3S)−3−アミノ−4−(ジメチルアミノ)ブタノエート塩酸塩
【0296】
【化102】
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(1)(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−シアノプロピル 4−メチルベンゼンスルホナートの合成
【0297】
【化103】
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参考例28−1(1)で得られた化合物(820mg)のクロロホルム(20mL)溶液へ、p−トルエンスルホニルクロリド(1.56g)及びトリエチルアミン(1.14mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。さらにp−トルエンスルホニルクロリド(1.56g)及びトリエチルアミン(1.14mL)を加えた後、室温で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜40:60)で精製し、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−シアノプロピル 4−メチルベンゼンスルホナートを無色固体(1.32g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.47 (s, 3 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.21 (m, 3 H) 4.86 - 5.01 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 377[M+Na]
+.
(2)tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル]カルバメートの合成
【0298】
【化104】
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上記(1)で得られた化合物(1.32g)のエタノール(20mL)溶液へ、ジメチルアミン(約50%、水溶液、3.92mL)及びトリエチルアミン(519μL)を加え、80℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1〜95:5)で精製し、tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル]カルバメートを淡黄色油状物(340mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.25 (s, 6 H) 2.31 - 2.55 (m, 2 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.74 - 3.90 (m, 1 H) 4.99 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]
+, 250[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(340mg)を原料として参考例28−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例29−1
メチル (3−アミノ−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテート
【0299】
【化105】
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(1)2−tert−ブチル 1,3−ジメチル 2−シアノプロパン−1,2,3−トリカルボキシラートの合成
【0300】
【化106】
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シアノ酢酸 tert−ブチル(10.0g)のトルエン(100mL)溶液へ、氷冷下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、2.83g)を加えた。80℃にて1時間攪拌後、50℃まで冷却し、ブロモ酢酸メチル(6.51mL)をゆっくり加えた。テトラヒドロフラン(15mL)を加えて、80℃にて2時間攪拌した。反応液を氷冷し、水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、2.83g)を加えた。80℃にて1時間攪拌後、50℃まで冷却し、ブロモ酢酸メチル(6.51mL)をゆっくり加えた。テトラヒドロフラン(15mL)を加えて、80℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜40:60)で精製し、2−tert−ブチル 1,3−ジメチル 2−シアノプロパン−1,2,3−トリカルボキシラートを淡黄色油状物(17.8g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.96 - 3.12 (m, 4 H) 3.74 (s, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]
+, 308[M+Na]
+.
(2)tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートの合成
【0301】
【化107】
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上記(1)で得られた化合物(5.00g)のメタノール(70mL)溶液へ、ラネーニッケル触媒(約7.5g)を加えた。0.4メガパスカル(MPa)の水素雰囲気下、70℃にて8時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテル(50mL)及びヘキサン(10mL)を加えて、室温にて15分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートを無色固体(1.75g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.33 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 3 H) 3.35 (dd, J=10.3, 0.8 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=10.3, 0.8 Hz, 1 H) 5.73 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 258[M+H]
+, 280[M+Na]
+.
(3)メチル (3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテートの合成
【0302】
【化108】
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上記(2)で得られた化合物(3.41g)へトリフルオロ酢酸(30mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣へクロロホルムを加え、再度減圧下濃縮した。得られた残渣のベンゼン(50mL)溶液へ、テトラヒドロフラン(12mL)、トリエチルアミン(3.71mL)、ジフェニルホスホリルアジド(3.73mL)及びベンジルアルコール(1.79mL)を順次加え、加熱還流下4時間攪拌した。室温まで冷却した後酢酸エチルを加え、水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、メチル (3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテートを無色ガム状物(1.91g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.57 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 2.78 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.01 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=10.6, 0.8 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]
+, 329[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M+Cl]
-.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(1.91g)のメタノール(30mL)溶液へ20%水酸化パラジウム/炭素(191mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物(1.12g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.32 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.47 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 2 H) 3.33 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.46 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 5.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 173[M+H]
+.
参考例29−2
メチル (3−アミノ−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテート
【0303】
【化109】
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(1)tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートの合成
【0304】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
参考例29−1(2)で得られた化合物(4.0g)を原料として、参考例28−1(2)と同様な手法にて、tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートを淡黄色油状物(3.74g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.39 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 2.70 (d, J=16.6 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 5 H) 3.32 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.86 (d, J=10.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 272[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(3.74g)を原料として、参考例29−1(3)〜(4)と同様な手法にて、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.59 - 2.72 (m, 2 H) 2.85 - 2.89 (m, 3 H) 3.33 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]
+, 209[M+Na]
+.
参考例30−1
メチル L−α−アスパラギナート
【0305】
【化111】
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N−α−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アスパラチック α−アミド(744mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液へ、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0mol/L、ジエチルエーテル溶液、1.20mL)及びメタノール(808μL)を氷冷下加えた。室温まで昇温した後、2.5時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトニトリル(14mL)溶液へジエチルアミン(621μL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へジエチルエーテルを加えて攪拌した。生じた析出物を濾取して、表題化合物を無色固体(274mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.37 (dd, J=15.6, 8.2 Hz, 1 H) 2.62 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 169[M+Na]
+.
参考例30−2
メチル D−α−アスパラギナート
【0306】
【化112】
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N−α−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アスパラチック α−アミドの代わりにN−α−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−D−アスパラチック α−アミドを用いて、実施例30−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物として得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま次の反応に用いた。
参考例31−1
6−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−3−カルバルデヒド
【0307】
【化113】
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(1)6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドの合成
【0308】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
4−(ブロモメチル)安息香酸の代わりに6−クロロニコチン酸(6.50g)を用いて、参考例16−1(1)と同様な手法にて、6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドを無色油状物(7.55g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.39 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 7.39 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]
+.
(2)N−メトキシ−N−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
【0309】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
カリウム tert−ブトキシド(1.68g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液へ、1−メチルシクロプロパンメタノール(1.29g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温にて10分間攪拌した。0℃に冷却した後、上記(1)で得られた化合物(3.00g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温まで昇温した後に1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜50:50)で精製し、N−メトキシ−N−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−3−カルボキサミドを無色油状物(2.02g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 - 0.47 (m, 2 H) 0.52 - 0.60 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 6.73 - 6.84 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 251[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(2.00g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.51g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.53 - 0.62 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 4.20 (s, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 1 H) 8.02 - 8.11 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 9.91 - 9.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]
+.
参考例31−2
6−(2−シクロプロピルエトキシ)ピリジン−3−カルバルデヒド
【0310】
【化116】
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1−メチルシクロプロパンメタノールの代わりに2−シクロプロピルエタノール(1.29g)を用いて、参考例31−1と同様な手法にて表題化合物を無色油状物(1.25g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.08 - 0.18 (m, 2 H) 0.42 - 0.54 (m, 2 H) 0.75 - 0.89 (m, 1 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 4.48 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 - 6.88 (m, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 9.92 - 9.98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]
+.
参考例32−1
trans−4−(4−クロロフェノキシ)シクロヘキサンカルバルデヒド
【0311】
【化117】
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(1)cis−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【0312】
【化118】
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4−(ブロモメチル)安息香酸の代わりにcis−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1.45g)を用いて、参考例16−1(1)と同様な手法にて、cis−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色油状物(0.87g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.79 - 2.02 (m, 4 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 188[M+H]
+.
(2)trans−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【0313】
【化119】
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2−シクロプロピルエタノールの代わりに上記(1)で得られた化合物(850mg)、4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにp−クロロフェノール(700mg)を用いて、参考例11−1と同様な手法にて、trans−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを無色固体(458mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.75 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.06 - 4.26 (m, 1 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(455mg)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(379mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.64 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 4 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 4.03 - 4.27 (m, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 9.66 - 9.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 237[M-H]
-.
【0314】
以下の参考例32−2〜32−9は、対応する市販のフェノール及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例32−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表11−1に示す。
【0315】
【表11-1】
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参考例33−1
5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルバルデヒド
【0316】
【化120】
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(1)5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボン酸の合成
【0317】
【化121】
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3,4−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−3−メチルピリジン−5−カルボン酸(2.00g)を用いて、参考例12−1と同様な手法にて、5−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボン酸を無色固体(3.57g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 5.09 (q, J=9.0 Hz, 2 H) 8.02 - 8.17 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 13.11 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 234[M-H]
-.
(2)N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
【0318】
【化122】
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上記(1)で得られた化合物(3.57g)を用いて、参考例16−1(1)と同様な手法にて、N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミドを無色油状物(2.98g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 4.81 (q, J=8.5 Hz, 2 H) 7.80 - 7.92 (m, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(2.66g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(2.10g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 - 2.34 (m, 3 H) 4.76 - 4.96 (m, 2 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+H]
+.
【0319】
以下の参考例33−2〜33−8は、対応する市販のハロゲン化アリール及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例33−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表12−1に示す
【0320】
【表12-1】
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参考例34−1
3−フェニルシクロペンタンカルバルデヒド
【0321】
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
(1)(3−フェニルシクロペンチル)メタノールの合成
【0322】
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
エチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートの代わりに3−フェニル−シクロペンタンカルボン酸 メチルエステル(1.76g)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、(3−フェニルシクロペンチル)メタノールを無色油状物(1.31g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 2.19 (m, 5 H) 2.29 - 2.49 (m, 1 H) 2.97 - 3.16 (m, 1 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 7.12 - 7.35 (m, 5 H).
MS EI posi: 176[M]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(0.90g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて表題化合物を黄色油状物(0.90g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 2.55 (m, 7 H) 2.90 - 3.19 (m, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 5 H) 9.65 - 9.78 (m, 1 H).
【0323】
以下の参考例34−2〜34−3は、対応する市販のエステルを用いて、参考例34−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表13−1に示す。
【0324】
【表13-1】
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参考例35−1
4−{[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}ベンズアルデヒド
【0325】
【化125】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(767mg)、(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(1.00g)を用いて、参考例9−1及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(1.65g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.89 - 7.94 (m, 2 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]
-, 262[M+Cl]
-.
参考例36−1
cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
【0326】
【化126】
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(1)エチル cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラートおよびエチル trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラートの合成
【0327】
【化127】
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、
[この文献は図面を表示できません]
4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにエチル 4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(2.00g)、(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに4−クロロベンジルブロミド(2.86g)を用いて、参考例9−1と同様な手法にて、エチル cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラートを無色油状物(0.33g)として、エチル trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色油状物(0.47g)として得た。
エチル cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.52 - 1.78 (m, 4 H) 1.83 - 2.06 (m, 4 H) 2.30 - 2.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 4 H).
エチル trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.57 (m, 7 H) 1.95 - 2.18 (m, 4 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.25 - 3.41 (m, 1 H) 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.21 - 7.37 (m, 4 H).
(2){cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メタノールの合成
【0328】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られたエチル cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート(0.33g)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、{cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メタノールを無色油状物(0.29g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.67 (m, 8 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 3.49 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 4 H).
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(283mg)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(257mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.99 (m, 8 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 7.22 - 7.35 (m, 4 H) 9.59 - 9.68 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 275[M+Na]
+.
参考例36−2
trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
【0329】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
参考例36−1(1)で得られたエチル trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート(856mg)を用いて、参考例36−1(2)〜(3)と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(388mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.50 (m, 4 H) 1.98 - 2.31 (m, 5 H) 3.26 - 3.41 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 9.62 - 9.67 (m, 1 H).
参考例36−3
trans−4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メトキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
【0330】
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
4−クロロベンジルブロミドの代わりに2−(ブロモメチル)−5−クロロピリジン(5.23g)を用いて、参考例36−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(0.25g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.67 (m, 4 H) 1.99 - 2.31 (m, 5 H) 3.33 - 3.52 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 1 H) 9.61 - 9.71 (m, 1 H).
参考例37−1
trans−4−フェノキシシクロヘキサンカルバルデヒド
【0331】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
(1)メチル trans−4−フェノキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
【0332】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにフェノール(1.43g)、2−シクロプロピルエタノールの代わりにメチル cis−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(2.00g)を用いて、参考例11−1と同様な手法にて、メチル trans−4−フェノキシシクロヘキサンカルボキシラートを無色油状物(1.33g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 1.65 (m, 4 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]
+.
(2)(trans−4−フェノキシシクロヘキシル)メタノールの合成
【0333】
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(1.31g)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて(trans−4−フェノキシシクロヘキシル)メタノールを無色油状物(897mg)として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 - 1.70 (m, 6 H) 1.81 - 2.01 (m, 2 H) 2.10 - 2.31 (m, 2 H) 3.50 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.04 - 4.27 (m, 1 H) 6.82 - 7.00 (m, 3 H) 7.16 - 7.35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 207[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(897mg)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて表題化合物を黄色油状物(801mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.64 (m, 4 H) 2.04 - 2.22 (m, 4 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 3 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 9.69 (s, 1 H).
【0334】
以下の参考例37−2〜37−8は、対応する市販のフェノール及び対応する市販のアルコールを用いて、参考例37−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表14−1に示す。
【0335】
【表14-1】
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参考例38−1
4−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ベンズアルデヒド
【0336】
【化134】
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(1)4−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ベンゾニトリルの合成
【0337】
【化135】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オール(1.21g)、ブロモシクロプロパンの代わりに4−シアノベンジルブロミド(1.45g)を用いて、参考例10−1と同様な手法にて、4−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)ベンゾニトリルを淡茶色固体(1.99g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.23 (s, 2 H) 7.34 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 8.46 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 277[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.99g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(980mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.26 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]
+.
参考例38−2
4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ベンズアルデヒド
【0338】
【化136】
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6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−オールの代わりに4−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(1.87g)、4−シアノベンジルブロミドの代わりに2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.55g)を用いて、参考例38−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(1.49g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.53 (s, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H) 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]
+.
参考例39−1
trans−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
【0339】
【化137】
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(1)trans−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【0340】
【化138】
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4−(ブロモメチル)安息香酸の代わりにtrans−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(7.21g)を用いて、参考例16−1(1)と同様な手法にて、trans−4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを無色油状物(8.52g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.40 (m, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.54 - 2.73 (m, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.57 - 3.74 (m, 4 H).
(2)trans−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【0341】
【化139】
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上記(1)で得られた化合物(8.52g)のN,N−ジメチルホルムアミド(91mL)溶液に、イミダゾール(4.03g)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(6.86g)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ水を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)で精製し、表題化合物を無色油状物(10.5g)として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.15 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 2.08 (m, 4 H) 2.50 - 2.73 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.48 - 3.75 (m, 4 H).
(3)trans−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
【0342】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
上記(2)で得られた化合物(1.00g)のアセトニトリル(11mL)溶液へ、トリエチルシラン(579mg)を加えた。水冷下、三臭化ビスマス(104mg)及び4−フルオロベンズアルデヒド(617mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト(登録商標)濾過した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、表題化合物を無色油状物(0.61g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.43 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 3.29 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H).
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(0.59g)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(0.46g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.49 (m, 4 H) 1.97 - 2.34 (m, 5 H) 3.25 - 3.41 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 9.62 - 9.70 (m, 1 H).
【0343】
以下の参考例39−2〜39−7は、対応する市販のアルデヒドを用いて、参考例39−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表15−1に示す。
【0344】
【表15-1】
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参考例40−1
4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ベンズアルデヒド
【0345】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
4−カルボキシベンズアルデヒド(1.06g)のクロロホルム(14.1mL)溶液へ1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.03g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.62g)、及びピペリジン(1.05mL)を加えた。室温にて15時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜30:70)で精製し、表題化合物を無色油状物(1.57g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.53 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 4 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M+Cl]
-.
【0346】
以下の参考例40−2〜40−8は、対応する市販のアミンを用いて、参考例40−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表16−1に示す。
【0347】
【表16-1】
[この文献は図面を表示できません]
参考例41−1
5−(4−メチルフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
【0348】
【化142】
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(1)メチル 5−(4−メチルフェノキシ)ピラジン−2−カルボキシラートの合成
【0349】
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
4−ヒドロキシベンゾトリフルオリドの代わりにp−クレゾール(833mg)、6−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりにメチル 5−クロロ−2−ピラジンカルボキシラート(1.33g)を用いて、参考例13−1と同様な手法にて、メチル 5−(4−メチルフェノキシ)ピラジン−2−カルボキシラートを無色固体(1.36g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 (m, 2 H) 8.48 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.36g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(1.10g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 8.51 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]
+.
参考例41−2
5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
【0350】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
p−クレゾールの代わりに4−クロロフェノール(2.23g)を用いて、参考例41−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(0.45g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 8.67 - 8.72 (m, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]
+.
参考例41−3
5−(4−シクロプロピルフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
【0351】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
(1)5−(4−ブロモフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒドの合成
【0352】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
p−クレゾールの代わりに4−ブロモフェノール(5.01g)を用いて、参考例41−1と同様な手法にて、5−(4−ブロモフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒドを淡茶色固体(1.88g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]
+.
(2)2−(4−ブロモフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピラジンの合成
【0353】
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(1.66g)のトルエン(20mL)溶液へ、エチレングリコール(1.11g)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(56.6mg)を加えた後、Dean−Stark装置を用いて140℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40)で精製し、2−(4−ブロモフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピラジンを無色固体(1.78g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.01 - 4.24 (m, 4 H) 5.92 (s, 1 H) 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]
+.
(3)2−(4−シクロプロピルフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピラジンの合成
【0354】
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
上記(2)で得られた化合物(1.73g)を用いて、参考例14−5(2)と同様な手法にて、2−(4−シクロプロピルフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピラジンを茶色油状物(2.46g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.74 (m, 2 H) 0.91 - 1.02 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 4.02 - 4.23 (m, 4 H) 5.91 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]
+.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(2.46g)のアセトン(107mL)溶液へp−トルエンスルホン酸一水和物(2.04g)を加え、50℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、表題化合物を無色固体(0.67g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.78 (m, 2 H) 0.91 - 1.05 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 241[M+H]
+.
参考例41−4
2−(4−メチルフェノキシ)ピリミジン−5−カルバルデヒド
【0355】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
(1)2−クロロ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリミジンの合成
【0356】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
2−クロロピリミジン−5−カルバルデヒド(1.00g)を用いて、参考例41−3(2)と同様な手法にて、2−クロロ−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリミジンを淡黄色油状物(290mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 - 4.21 (m, 4 H) 5.89 (s, 1 H) 8.71 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]
+.
(2)5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メチルフェノキシ)ピリミジンの合成
【0357】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(290mg)を用いて、参考例13−1と同様な手法にて、5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メチルフェノキシ)ピリミジンを無色固体(380mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.97 - 4.19 (m, 4 H) 5.83 (s, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 8.61 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 259[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(380mg)を用いて、参考例41−3(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(139mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.99 - 10.09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]
+.
参考例42−1
1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド
【0358】
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
(1)[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メタノールの合成
【0359】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
4−ピペリジンメタノール(1.00g)のジメチルスルホキシド(28.9mL)溶液へ2−クロロピリミジン(994mg)及び炭酸カリウム(2.40g)を加え、100℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、[1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メタノールを無色油状物(1.50g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.32 (m, 2 H) 1.72 - 1.89 (m, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 3.53 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.74 - 4.85 (m, 2 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 8.26 - 8.33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 194[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.50g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(1.21g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 1 H) 3.12 - 3.24 (m, 2 H) 4.53 - 4.64 (m, 2 H) 6.48 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 9.70 (d, J=0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]
+.
参考例42−2
1−(シクロプロピルアセチル)ピペリジン−4−カルバルデヒド
【0360】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
(1)2−シクロプロピル−1−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]エタノンの合成
【0361】
【化155】
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4−(ブロモメチル)安息香酸の代わりにシクロプロピル酢酸(869mg)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに4−ピペリジンメタノール(1.00g)を用いて、参考例16−1(1)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.25g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.12 - 0.23 (m, 2 H) 0.51 - 0.60 (m, 2 H) 0.96 - 1.30 (m, 3 H) 1.54 - 1.90 (m, 3 H) 2.28 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 2.47 - 2.65 (m, 1 H) 2.95 - 3.10 (m, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.25g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(800mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.13 - 0.22 (m, 2 H) 0.52 - 0.61 (m, 2 H) 0.96 - 1.10 (m, 1 H) 1.50 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.29 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H) 9.68 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+H]
+.
参考例43−1
1−(ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−カルバルデヒド
【0362】
【化156】
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(1)tert−ブチル 3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボキシラートの合成
【0363】
【化157】
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1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(5.00g)のテトラヒドロフラン(62.1mL)溶液へ、1,1’−カルボニルジイミダゾール(6.05g)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液へN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.64g)及びトリエチルアミン(4.02g)のアセトニトリル(62.1mL)溶液を加え、同温度にて15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ水を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、tert−ブチル 3−[メトキシ(メチル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボキシラートを淡黄色油状物(7.30g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.21 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H).
(2)N−メトキシ−N−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボキサミドの合成
【0364】
【化158】
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上記(1)で得られた化合物(7.30g)のクロロホルム(24.8mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(12.4mL)を加え、室温にて15時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣(6.29g)を用いて、参考例42−1(1)と同様な手法にてN−メトキシ−N−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボキサミドを無色固体(810mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.23 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.80 - 3.96 (m, 1 H) 4.16 - 4.41 (m, 4 H) 6.51 - 6.59 (m, 1 H) 8.28 - 8.35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(810mg)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(707mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]
+.
参考例44−1
tert−ブチル 4−ホルミル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキシラート
【0365】
【化159】
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2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(500mg)のクロロホルム(15mL)溶液へ、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.19g)、トリエチルアミン(949μL)及び4−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色固体(883mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.64 (s, 9 H) 2.68 (s, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 209[M-H]
-.
参考例45−1
1−(4−シクロヘキシル−3−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩
【0366】
【化160】
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(1)4−シクロヘキセン−1-イル−3−フルオロベンゾニトリルの合成
【0367】
【化161】
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3−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル(1.53g)、1−シクロヘキセン−1−イル−ボロン酸(938mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(435mg)及びエタノール(9.75mL)の混合物へ、ナトリウムエトキシド(約20%、エタノール溶液、5.75mL)を加え、マイクロ波照射下、90℃にて15分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(980mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.84 (m, 4 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H) 6.01 - 6.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 236[M+Cl]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(980mg)のイソプロピルアルコール(24mL)溶液へ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(3.7mL)及び20%水酸化パラジウム/炭素(98mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール(10mL)溶液へ、2mol/L塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)及び20%水酸化パラジウム/炭素(98mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて26時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣へエタノール(5mL)及びジエチルエーテル(50mL)を加え、15分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物を茶色固体(1.06g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.14 - 1.54 (m, 5 H) 1.63 - 1.86 (m, 5 H) 2.70 - 2.87 (m, 1 H) 3.99 (s, 2 H) 7.22 - 7.42 (m, 3 H) 8.43 (br. s., 2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]
+.
参考例45−2
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩
【0368】
【化162】
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(1)4−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゾニトリルの合成
【0369】
【化163】
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4−ヨードベンゾニトリル(5.35g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、アルゴン雰囲気下−40℃にてイソプロピルマグネシウムブロミド(約1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、35mL)を滴下した。同温度にて1時間攪拌した後、4,4−ジフルオロシクロヘキサノン(4.70g)のシクロペンチルメチルエーテル(10mL)溶液を滴下した。5.5時間かけて室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜40:60)で精製し、4−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンゾニトリルを無色固体(2.19g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.00 - 2.45 (m, 6 H) 7.58 - 7.72 (m, 4 H).
MS EI posi: 237[M]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.19g)を用いて、参考例45−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(1.51g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.09 - 2.36 (m, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 8.32 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M+Cl]
-.
参考例46−1
1−[trans−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メタンアミン
【0370】
【化164】
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(1)N−ベンジル−3−オキソシクロブタンカルボキサミドの合成
【0371】
【化165】
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3−オキソシクロブタンカルボン酸(13.5g)のテトラヒドロフラン(135mL)溶液へ、氷冷下1,1’−カルボニルジイミダゾール(23.0g)を加えた。室温まで昇温し、90分間攪拌した。ベンジルアミン(15.5mL)を加え、同温度にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去しながら、ケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、N−ベンジル−3−オキソシクロブタンカルボキサミドを無色固体(16.9g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.89 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 - 3.32 (m, 2 H) 3.41 - 3.67 (m, 2 H) 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]
+.
(2)cis−3−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロブタノールの合成
【0372】
【化166】
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上記(1)で得られた化合物(16.9g)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、cis−3−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロブタノールを淡黄色油状物(16.2g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.35 - 1.57 (m, 2 H) 1.66 - 1.93 (m, 2 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.78 - 4.00 (m, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]
+.
(3)cis−3−(アミノメチル)シクロブタノールの合成
【0373】
【化167】
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上記(2)で得られた化合物(16.2g)を用いて、参考例29−1(4)と同様な手法にて、cis−3−(アミノメチル)シクロブタノールを無色油状物(10.4g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 3.76 - 3.98 (m, 1 H).
(4)tert−ブチル [(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル]カルバメートの合成
【0374】
【化168】
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上記(3)で得られた化合物(10.3g)を用いて、参考例44−1と同様な手法にて、tert−ブチル [(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル]カルバメートを無色固体(6.08g)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 1 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 2.87 - 2.91 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 6.76 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 200[M-H]
-.
(5)tert−ブチル {[trans−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メチル}カルバメートの合成
【0375】
【化169】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに4−クロロフェノール(767mg)、2−シクロプロピルエタノールの代わりに上記(4)で得られた化合物(1.00g)を用いて、参考例11−1と同様な手法にて、tert−ブチル {[trans−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メチル}カルバメートを無色固体(1.05g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.15 - 2.37 (m, 4 H) 2.40 - 2.65 (m, 1 H) 3.12 - 3.35 (m, 2 H) 4.64 - 4.79 (m, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H).
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(0.98g)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(25mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。ジエチルエーテル(120mL)を加えて更に2時間攪拌した後、析出物を濾取した。得られた析出物を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムへ溶解させ、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物(660mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.12 - 2.48 (m, 5 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 4.61 - 4.77 (m, 1 H) 6.63 - 6.80 (m, 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 2 H).
【0376】
以下の参考例46−2〜46−4は、対応する市販のフェノールを用いて、参考例46−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表17−1に示す。
【0377】
【表17-1】
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参考例46−5
1−{cis−3−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロブチル}メタンアミン
【0378】
【化170】
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(1)tert−ブチル ({cis−3−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロブチル}メチル)カルバメートの合成
【0379】
【化171】
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4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに参考例46−1(4)で得られた化合物(1.00g)、(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに4−クロロベンジルブロミド(1.02g)を用いて、参考例9−1と同様な手法にて、tert−ブチル ({cis−3−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロブチル}メチル)カルバメートを無色固体(750mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 - 2.10 (m, 1 H) 2.25 - 2.43 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 4 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(750mg)を用いて、参考例46−1(6)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(523mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.72 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 3.81 - 4.01 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]
+.
参考例46−6
1−[cis−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メタンアミン
【0380】
【化172】
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(1)trans−3−[({[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロブチル 4−ニトロベンゾエートの合成
【0381】
【化173】
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参考例46−1(4)で得られた化合物(2.00g)、4−ニトロ安息香酸(3.32g)、トリフェニルホスフィン(5.21g)、及びテトラヒドロフラン(50mL)の混合物へ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.0mol/L、トルエン溶液、10.5mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜75:25)で精製し、trans−3−[({[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロブチル 4−ニトロベンゾエートを無色固体(3.88g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.24 - 2.45 (m, 4 H) 2.46 - 2.68 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 5.29 - 5.41 (m, 1 H) 8.18 - 8.25 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H).
(2)tert−ブチル [(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル]カルバメートの合成
【0382】
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(3.88g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19.9mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去しながら、ケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜0:100さらにクロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、tert−ブチル [(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル]カルバメートを無色固体(1.87g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.72 - 2.00 (m, 4 H) 2.01 - 2.22 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 4.05 - 4.23 (m, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 1 H) 6.72 - 6.91 (m, 1 H).
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(500mg)を用いて、参考例46−1(5)〜(6)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(460mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 - 2.13 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 212[M+H]
+.
参考例46−7
1−{trans−3−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロブチル}メタンアミン
【0383】
【化175】
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参考例46−6(2)で得られた化合物(1.30mg)を用いて、参考例46−5と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(630smg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.34 (m, 5 H) 2.72 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.03 - 4.20 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.20 - 7.38 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]
+.
参考例47−1
2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−ヨードフェニル)エタンアミン
【0384】
【化176】
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(1)アミノ(4−ヨードフェニル)アセトニトリルの合成
【0385】
【化177】
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4−ヨードベンズアルデヒド(10.4g)のメタノール(36mL)溶液へ、オルトチタン酸テトライソプロピル(50.0mL)および8mol/Lアンモニア−メタノール溶液(50mL)を加えて、室温にて3.5時間攪拌した。トリメチルシリルシアニド(5.89mL)をゆっくり加え、同温度にて14時間攪拌した。反応液へ氷水を加え、反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜25:75)で精製し、アミノ(4−ヨードフェニル)アセトニトリルを淡黄色固体(5.05g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.87 (s, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.69 - 7.83 (m, 2 H).
(2)アミノ(4−ヨードフェニル)酢酸塩酸塩の合成
【0386】
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた化合物(5.05g)と6mol/L塩酸(65mL)の懸濁液を105℃にて14時間攪拌した。室温まで冷却した後、室温にて1時間及び氷冷下にて30分間攪拌した後、生じた析出物を濾取し、アミノ(4−ヨードフェニル)酢酸塩酸塩を無色固体(4.32g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 4.18 (s, 2 H) 7.08 - 7.30 (m, 2 H) 7.60 - 7.77 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]
-.
(3)2−アミノ−2−(4−ヨードフェニル)エタノールの合成
【0387】
【化179】
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水素化ほう素リチウム(2.0mol/L、テトラヒドロフラン溶液、19.7mL)とクロロトリメチルシラン(9.97mL)の混合液へ、上記(2)で得られた化合物(4.95g)を室温にて少しずつ加え、16時間攪拌した。氷冷下、メタノール(3.5mL)を加え、室温まで昇温して15分間攪拌した。水(19.7mL)、酢酸エチル(39.4mL)、飽和食塩水(19.7mL)及び水酸化ナトリウム(1.87g)を順次加え、同温度にて16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して2−アミノ−2−(4−ヨードフェニル)エタノールを黄色固体(4.70g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.43 - 3.59 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]
+.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(4.70g)、4−ジメチルアミノピリジン(48.2mg)、トリエチルアミン(4.40mL)、及びクロロホルム(63.2mL)の混合物へ、氷冷下tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.38g)のクロロホルム(31.6mL)溶液を滴下し、同温度にて30分間、室温にて3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜98:2)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(4.68g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.02 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 3.40 - 3.56 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.97 - 4.07 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 2 H) 7.56 - 7.72 (m, 2 H).
参考例A−1
メチル [4−({[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アセテート
【0388】
【化180】
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参考例1−1で得られた化合物(500mg)のクロロホルム(20mL)溶液へ参考例6−2で得られた化合物(627mg)を加え、室温にて30分攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(654mg)を加え、室温にて12時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、室温まで昇温した。クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、表題化合物を無色油状物(784mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 4 H) 2.60 (s, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 7 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.73 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]
+, 430[M+Na]
+.
【0389】
以下の参考例A−2〜A−485は、参考例1−1〜5−5、参考例28−1〜30−2で得られた、又は市販の対応するβ−アラニンエステル、及び参考例6−1〜26−1、参考例31−1〜44−1で得られた、又は市販の対応するアルデヒド若しくはケトンを原料として、参考例A−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表18−1〜18−69に示す。
【0390】
【表18-1】
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【0391】
【表18-2】
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【0392】
【表18-3】
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【0393】
【表18-4】
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【0394】
【表18-5】
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【0395】
【表18-6】
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【0396】
【表18-7】
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【0397】
【表18-8】
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【0398】
【表18-9】
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【0399】
【表18-10】
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【0400】
【表18-11】
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【0401】
【表18-12】
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【0402】
【表18-13】
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【0403】
【表18-14】
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【0404】
【表18-15】
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【0405】
【表18-16】
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【0406】
【表18-17】
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【0407】
【表18-18】
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【0408】
【表18-19】
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【0409】
【表18-20】
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【0410】
【表18-21】
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【0411】
【表18-22】
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【0412】
【表18-23】
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【0413】
【表18-24】
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【0414】
【表18-25】
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【0415】
【表18-26】
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【0416】
【表18-27】
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【0417】
【表18-28】
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【0418】
【表18-29】
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【0419】
【表18-30】
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【0420】
【表18-31】
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【0421】
【表18-32】
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【0422】
【表18-33】
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【0423】
【表18-34】
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【0424】
【表18-35】
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【0425】
【表18-36】
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【0426】
【表18-37】
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【0427】
【表18-38】
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【0428】
【表18-39】
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【0429】
【表18-40】
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【0430】
【表18-41】
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【0431】
【表18-42】
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【0432】
【表18-43】
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【0433】
【表18-44】
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【0434】
【表18-45】
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【0435】
【表18-46】
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【0436】
【表18-47】
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【0437】
【表18-48】
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【0438】
【表18-49】
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【0439】
【表18-50】
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【0440】
【表18-51】
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【0441】
【表18-52】
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【0442】
【表18-53】
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【0443】
【表18-54】
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【0444】
【表18-55】
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【0445】
【表18-56】
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【0446】
【表18-57】
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【0447】
【表18-58】
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【0448】
【表18-59】
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【0449】
【表18-60】
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【0450】
【表18-61】
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【0451】
【表18-62】
[この文献は図面を表示できません]
【0452】
【表18-63】
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【0453】
【表18-64】
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【0454】
【表18-65】
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【0455】
【表18-66】
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【0456】
【表18-67】
[この文献は図面を表示できません]
【0457】
【表18-68】
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【0458】
【表18-69】
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参考例A−486
エチル N−[1−(4−クロロフェニル)−2−プロパニル]−β−アラニネート
【0459】
【化181】
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β-アラニンエチルエステル塩酸塩(1.00g)のエタノール(13.5mL)溶液に、トリエチルアミン(907μL)、4−クロロフェニルアセトン(1.32g)、酢酸(1.5mL)及びボラン−2−ピコリン錯体(1.39g)を順次加え、60℃にて30分間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、表題化合物を黄色油状物(1.70g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.79 - 2.99 (m, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 270[M+H]
+.
参考例B−1
エチル N−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル}−β−アラニネート
【0460】
【化182】
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参考例27−3で得られた化合物(1.11g)、メタノール(6.00mL)、及び水(3.00mL)との混合物へアクリル酸エチル(0.594mL)を加え、マイクロ波照射下、90℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜10:90)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(957mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.47 (s, 6 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.58 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]
+.
【0461】
以下の参考例B−2〜B−19は、参考例27−1〜27−3、参考例45−1〜47−1で得られた、又は市販の対応するアミン、及び市販の対応するアクリル酸エステル又はクロトン酸エステルを原料として、参考例B−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表19−1〜19−2に示す。
【0462】
【表19-1】
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【0463】
【表19-2】
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参考例C−1
エチル N−(5−フェニルペンチル)−β−アラニネート
【0464】
【化183】
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β−アラニンエチル塩酸塩(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(65.0mL)溶液へ水素化ナトリウム(60%鉱油分散物、1.15g)を加え、室温で1時間攪拌した。(5−ブロモペンチル)ベンゼン(2.52mL)を加え、80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を分け取り、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(480mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 3 H) 1.31 - 1.70 (m, 6 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 2.56 - 2.67 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]
+.
参考例D−1
エチル 3−({[3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾル−5−イル]メチル}アミノ)−3−メチルブタノエート
【0465】
【化184】
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(1)1−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシメタンイミンの合成
【0466】
【化185】
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4−クロロベンズアルデヒド(10.0g)のクロロホルム(350mL)溶液へヒドロキシルアミン塩酸塩(10.2g)を加え、アルゴン雰囲気下室温にて18時間攪拌した。2mol/L塩酸(200mL)を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン−クロロホルム混合液にて結晶化し、1−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシメタンイミンを無色固体(9.27g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 156[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 154[M-H]
-.
(2)5−(ブロモメチル)−3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾールの合成
【0467】
【化186】
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上記(1)で得られた化合物(1.85g)のクロロホルム(28.5mL)溶液へプロパルギルブロミド(1.07mL)及びトリエチルアミン(1.99mL)を加え、0℃にて5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(57.0mL)を30分間かけて滴下した。室温まで昇温し、5時間攪拌した。水層を分離した後、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜85:15)で精製し、n−ヘキサンで粉末化させ、5−(ブロモメチル)−3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾールを無色固体(1.01g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.51 (s, 2 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 271[M+H]
+.
(3)表題化合物の合成
3−アミノ−3−メチル酪酸エチル塩酸塩(333mg)のテトラヒドロフラン(4.00mL)溶液へ、上記(2)で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(2.00mL)溶液及び炭酸カリウム(406mg)を加え、60℃にて3日間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで粗精製した。得られた粗精製物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜50:50)で精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 9 H) 2.48 (s, 2 H) 3.92 (d, J=0.9 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.48 (t, J=0.9 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H).
MS ESI posi: 337[M+H]
+.
MS ESI nega: 335[M-H]
-.
参考例E−1
2−(トリメチルシリル)エチル グリシネート
【0468】
【化187】
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(1)2−(トリメチルシリル)エチル N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシネートの合成
【0469】
【化188】
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N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシン(5.33g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.86g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.68g)、及びクロロホルム(51.0mL)の混合物へ2−(トリメチルシリル)エタノール(4.36mL)を加え、室温にて8時間攪拌した。反応液へ2−(トリメチルシリル)エタノール(3.00mL)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.93g)、及び4−ジメチルアミノピリジン(312mg)を加え、室温にて65時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)で精製し、2−(トリメチルシリル)エチル N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシネートを無色油状物(6.64g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 (s, 9 H) 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 3.96 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.20-4.30 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.19 - 5.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(634mg)の酢酸エチル(20.0mL)溶液へ20%水酸化パラジウム/炭素(63.0mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(320mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.89 - 1.07 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 4.13 - 4.29 (m, 2 H).
参考例F−1
エチル N−[4−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメトキシ)ベンジル]−β−アラニネート
【0470】
【化189】
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1H−ベンゾトリアゾール−1−メタノール(1.22g)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.00g)、トリフェニルホスフィン(2.26g)、及びクロロホルム(27mL)の混合物へ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9mol/L、トルエン溶液、4.53mL)を加えた。室温まで昇温した後、2.5時間攪拌した。トリフェニルホスフィン(1.13g)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9mol/L、トルエン溶液、2.27mL)を加え、さらに40分間攪拌した。反応液へメタノール(165μL)及び酢酸(750μL)を加え、同温度にて20分間攪拌した。反応液へβ−アラニンエチル塩酸塩(1.38g)、トリエチルアミン(1.26μL)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.60g)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。1mol/L塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層へ2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを塩基性とした。クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、表題化合物を無色油状物(1.13g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.52 (m, 2 H) 2.81 - 2.87 (m, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.54 (s, 2 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.70 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.07 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]
+, 377[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]
-, 389[M+Cl]
-.
【0471】
以下の参考例F−2〜F−3は、市販の対応するアルコールを原料として、参考例F−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表20−1に示す。
【0472】
【表20-1】
[この文献は図面を表示できません]
参考例G−1
3−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソプロパン酸
【0473】
【化190】
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(1)ベンジル 3−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソプロパノエートの合成
【0474】
【化191】
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モノ−ベンジルマロナート(2.00g)のN,N−ジメチルホルムアミド(51.5mL)溶液へ、グリシン tert−ブチル塩酸塩(2.07g)、トリエチルアミン(3.13g)及びプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(48%、N,N−ジメチルホルムアミド溶液、8.22g)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33〜50:50)で精製し、ベンジル 3−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソプロパノエートを無色油状物(1.46g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.40 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H).
MS ESI posi: 330[M+Na]
+.
MS ESI nega: 306[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.46g)を用いて、参考例E−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.03g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.40 (s, 2 H) 3.99 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H).
MS ESI posi: 240[M+Na]
+.
MS ESI nega: 216[M-H]
-.
参考例G−2
3−({3−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−3−オキソプロピル}アミノ)−3−オキソプロパン酸
【0475】
【化192】
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グリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりにβアラニン tert−ブチル塩酸塩(1.82g)を用いて、参考例G−1と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(1.03g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.55 (q, J=6.1 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 254[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 230[M-H]
-.
参考例G−3
3−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−3−オキソプロパン酸
【0476】
【化193】
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メルドラム酸(10.0g)のアセトニトリル(231mL)溶液へ、グリシンエチル塩酸塩(14.5g)及びトリエチルアミン(14.1g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層へ1mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体(7.95g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.44 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 190[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 188[M-H]
-.
実施例1−1
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシン
【0477】
【化194】
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(1)エチル 3−([4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}アミノ)−3−オキソプロパノエートの合成
【0478】
【化195】
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参考例A−1で得られた化合物(770mg)及びトリエチルアミン(287mg)の酢酸エチル(11.6mL)溶液へ、0℃にてエチルマロニルクロリド(341mg)を加えた後、室温にて30分攪拌した。さらにトリエチルアミン(95.7mg)を加え、0℃にてエチルマロニルクロリド(114mg)を加えた後、室温にて30分攪拌した。1mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮し、エチル 3−([4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}アミノ)−3−オキソプロパノエートを含む混合物(1.44g)を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 522[M+H]
+, 544[M+Na]
+.
(2)ナトリウム 3−(エトキシカルボニル)−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−4−オレートの合成
【0479】
【化196】
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上記(1)で得られた混合物(1.43g)のエタノール(24.7mL)溶液へ、ナトリウムエトキシド(約20%、エタノール溶液、1.30mL)を加え、外部温度90℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾取し、ナトリウム 3−(エトキシカルボニル)−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−4−オレートを褐色固体(534mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.70 (br. s., 2 H) 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 512[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 488[M-H]
-.
(3)tert−ブチル N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシネートの合成
【0480】
【化197】
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上記(2)で得られた化合物(508mg)の1,2−ジメトキシエタン(10.2mL)溶液へ、トリエチルアミン(100mg)及びグリシン tert−ブチル塩酸塩(200mg)を加え、外部温度90℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜20:80)で精製し、tert−ブチル N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシネートを無色アモルファス(329mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 - 1.53 (m, 9 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.83 - 2.98 (m, 2 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 10.12 - 10.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 573[M-H]
-.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(319mg)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(6.4mL)を加え、室温にて18時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチル(5.00mL)を加え、さらに攪拌しながらn−ヘキサン(5.00mL)を加えた。室温にて30分攪拌した後、析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(245mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.46 - 1.61 (m, 2 H) 1.89 - 2.10 (m, 2 H) 2.89 - 3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 2 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.93 (m, 4 H) 9.93 - 10.27 (m, 1 H) 12.76 - 12.95 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 519[M+H]
+, 541[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 517[M-H]
-.
実施例1−2
N−{[5−(ビフェニル−4−イルメチル)−8−ヒドロキシ−6−オキソ−2−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−7−エン−7−イル]カルボニル}グリシン
【0481】
【化198】
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(1)tert−ブチル N−{[5−(ビフェニル−4−イルメチル)−8−ヒドロキシ−6−オキソ−2−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−7−エン−7−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0482】
【化199】
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参考例A−1の代わりに参考例A−2(1.90g)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、tert−ブチル N−{[5−(ビフェニル−4−イルメチル)−8−ヒドロキシ−6−オキソ−2−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−7−エン−7−イル]カルボニル}グリシネートを淡褐色固体(2.67g)として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 1.52 (m, 9 H) 3.01 - 3.23 (m, 2 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.37 - 4.62 (m, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 2 H) 5.06 - 5.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.50 (m, 5 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 9.95 - 10.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 501[M+Na]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.60g)のクロロホルム(20.0mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(8.00mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチルを加えた。さらに攪拌しながらn−ヘキサンを加え、析出物を濾取して表題化合物を淡褐色固体(2.18g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.93 - 4.12 (m, 2 H) 4.45 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 5.01 - 5.18 (m, 2 H) 7.26 - 7.52 (m, 5 H) 7.57 - 7.71 (m, 4 H) 9.80 - 10.34 (m, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]
+.
実施例1−3
N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0483】
【化200】
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(1)tert−ブチル N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシネートの合成
【0484】
【化201】
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参考例A−1の代わりに参考例A−3(1.12g)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、tert−ブチル N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシネートを無色固体(704mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 3 H) 1.42 - 1.56 (m, 9 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 1 H) 3.26 - 3.38 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 4.50 - 4.68 (m, 2 H) 7.11 - 7.33 (m, 4 H) 10.13 - 10.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]
-.
(2)N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンの合成
【0485】
【化202】
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上記(1)で得られた化合物(1.12g)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10.0mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、分取HPLCにて精製し、N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンを無色アモルファス(482mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 3 H) 2.53 - 2.78 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 10.13 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]
+, 425[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(321mg)のメタノール(3.00mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.798mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ、イソプロピルアルコールを加えた後、室温にて1晩攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を淡黄色固体(205mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d
4) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.6, 5.7 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2H) 4.58 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+Na]
+.
【0486】
実施例1−4
N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンナトリウム
【0487】
【化203】
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(1)2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートの合成
【0488】
【化204】
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参考例A−1の代わりに参考例A−246(1.15g)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートを淡黄色ガム状物(1.02g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.50 - 2.67 (m, 2 H) 3.27 - 3.38 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 10.07 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 510[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 486[M-H]
-.
(2)N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンの合成
上記(1)で得られた化合物(1.02g)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10.0mL)を加え、室温にて1晩攪拌した。生じた析出物を濾取し、得られた固体へ酢酸エチルを加えて加熱した。アセトニトリルを加えて室温まで冷却し、同温にて攪拌した。生じた析出物を濾取し、無色固体(645mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.50 - 2.74 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 9.94 - 10.26 (m, 1 H) 12.87 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]
-.
(3)N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンの結晶化
上記(2)で得られた化合物(30mg)へ水−エタノール混合液(5:4)を加え、80℃水浴で加熱し溶液とした後、室温にて終夜静置した。窒素気流下にて溶媒を留去し無色固体(30mg)を得た。
融点:191℃.
(4)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(645mg)のアセトン溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.50mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(543mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.48 - 3.60 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.36 - 7.50 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.08 (br. s., 1 H).
MS ESI posi: 432[M+H]
+.
MS ESI nega: 430[M-H]
-.
【0489】
以下の実施例1−5〜1−464は、参考例A−8〜A−245、A−247〜A−300、A−343〜A−486、参考例B−1〜B−17、参考例C−1、参考例D−1、参考例F−1〜F−3、又は市販の対応するアミンを原料として、実施例1−1〜1−4に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表21−1〜21−67に示す。
【0490】
【表21-1】
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【0491】
【表21-2】
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【0492】
【表21-3】
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【0493】
【表21-4】
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【0494】
【表21-5】
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【0495】
【表21-6】
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【0496】
【表21-7】
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【0497】
【表21-8】
[この文献は図面を表示できません]
【0498】
【表21-9】
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【0499】
【表21-10】
[この文献は図面を表示できません]
【0500】
【表21-11】
[この文献は図面を表示できません]
【0501】
【表21-12】
[この文献は図面を表示できません]
【0502】
【表21-13】
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【0503】
【表21-14】
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【0504】
【表21-15】
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【0505】
【表21-16】
[この文献は図面を表示できません]
【0506】
【表21-17】
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【0507】
【表21-18】
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【0508】
【表21-19】
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【0509】
【表21-20】
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【0510】
【表21-21】
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【0511】
【表21-22】
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【0512】
【表21-23】
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【0513】
【表21-24】
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【0514】
【表21-25】
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【0515】
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【表21-35】
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【0525】
【表21-36】
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【表21-37】
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【0527】
【表21-38】
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【0528】
【表21-39】
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【0529】
【表21-40】
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【0530】
【表21-41】
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【0531】
【表21-42】
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【0532】
【表21-43】
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【0533】
【表21-44】
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【0534】
【表21-45】
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【0535】
【表21-46】
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【0536】
【表21-47】
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【0537】
【表21-48】
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【0538】
【表21-49】
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【0539】
【表21-50】
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【0540】
【表21-51】
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【0541】
【表21-52】
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【0542】
【表21-53】
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【0543】
【表21-54】
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【0544】
【表21-55】
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【0545】
【表21-56】
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【0546】
【表21-57】
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【0547】
【表21-58】
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【0548】
【表21-59】
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【0549】
【表21-60】
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【0550】
【表21-61】
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【0551】
【表21-62】
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【0552】
【表21-63】
[この文献は図面を表示できません]
【0553】
【表21-64】
[この文献は図面を表示できません]
【0554】
【表21-65】
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【0555】
【表21-66】
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【0556】
【表21-67】
[この文献は図面を表示できません]
実施例1−465
N−{[1−(4−ビフェニルイルメチル)−6−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
【0557】
【化205】
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実施例1−2(1)で得られた化合物(1.70g)を用いて、実施例例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を淡茶色アモルファス(363mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.61 - 3.08 (m, 2 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 3.70 - 3.93 (m, 2 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 4.69 - 4.90 (m, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.51 (m, 5 H) 7.54 - 7.70 (m, 4 H) 9.89 - 10.31 (m, 1 H) 12.73 - 13.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+H]
+.
実施例1−466
N−{[1−(3−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン2ナトリウム
【0558】
【化206】
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(1)2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{3−クロロ−4−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾル−4−イル)メトキシ]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートの合成
【0559】
【化207】
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参考例A−1の代わりに参考例A−301(1.36g)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{3−クロロ−4−[(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾル−4−イル)メトキシ]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートを淡黄色ガム状物(1.07g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.51 - 2.66 (m, 2 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 4.84 - 4.88 (m, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 10.13 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 520[M+H]
+, 542[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 518[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.07g)を用いて、実施例1−1(4)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(454mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 2 H) 3.46 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.04 - 10.16 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]
-.
実施例1−467
N−({1−[4−(4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキセン−1−イル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0560】
【化208】
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(1)2−メチル−2−プロパニル N−({1−[4−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0561】
【化209】
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参考例A−1の代わりに参考例B−18(583mg)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−({1−[4−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを無色固体(226mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.07 - 2.42 (m, 6 H) 2.62 (s, 2 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 517[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]
-, 529[M+Cl]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(226mg)を用いて、実施例1−1(4)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(129mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.04 - 2.30 (m, 4 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.47 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 5.95 - 6.04 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]
-.
実施例1−468
N−({1−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−メチルベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0562】
【化210】
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(1)エチル N−({1−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−メチルベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0563】
【化211】
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参考例A−1の代わりに参考例A−302(2.10g)、グリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりにグリシンエチル塩酸塩(956mg)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、エチル N−({1−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−メチルベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを黄色油状物(2.01g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.29 - 0.40 (m, 2 H) 0.54 - 0.68 (m, 2 H) 1.19 - 1.37 (m, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 3 H) 2.44 - 2.64 (m, 2 H) 3.23 - 3.35 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.47 - 4.54 (m, 2 H) 6.67 - 6.79 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 10.11 - 10.60 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.97g)のエタノール(37.8mL)溶液へ、氷冷下0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18.9mL)を加え、室温まで昇温して15分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をDIAION(登録商標)HP20カラムクロマトグラフィー(メタノールで溶出)にて精製した。溶出物を減圧下濃縮し、得られた化合物の水(2mL)溶液へアセトン(100mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(1.60g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 0.25 - 0.38 (m, 2 H) 0.47 - 0.61 (m, 2 H) 1.11 - 1.28 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 3.51 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 3.73 - 3.86 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 10.12 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]
-.
実施例2−1
N−({4−ヒドロキシ−1−[(4’−メチルビフェニル−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン
【0564】
【化212】
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(1)tert−ブチル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヨードベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0565】
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
参考例A−1の代わりに参考例A−4(6.50g)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、tert−ブチル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヨードベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートを無色固体(7.01g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.49 - 2.65 (m, 2 H) 3.24 - 3.42 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 2 H) 10.13 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 487[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 485[M-H]
-.
(2)tert−ブチル N−({4−ヒドロキシ−1−[(4’−メチルビフェニル−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシネートの合成
【0566】
【化214】
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上記(1)で得られた化合物(300mg)、4−メチルフェニルボロン酸(168mg)、酢酸パラジウム(II)(6.93mg)、トリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(18.8mg)、リン酸三カリウム(393mg)、エタノール(8.00mL)、及びトルエン(4.00mL)との混合物を90℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下濃縮した。水を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50さらにクロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)で精製し、tert−ブチル N−({4−ヒドロキシ−1−[(4’−メチルビフェニル−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシネートを淡黄色固体(485mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 10.22 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 473[M+Na]
+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(147mg)を用いて実施例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(111mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.46 - 2.72 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 10.01 - 10.25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+1]
+, 417[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-1]
-.
実施例2−2
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(3−メトキシ−4−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0567】
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
(1)2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(3−メトキシ−4−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0568】
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
実施例2−1(1)で得られた化合物(1.50g)、3−メトキシ−4−ピリジンボロン酸ピナコールエステル(870mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)(126mg)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(3.4mL)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(12.3mL)との混合物を、マイクロ波照射下、120℃にて20分間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:80〜0:100さらにクロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(3−メトキシ−4−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを黄色アモルファス(1.24g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.52 - 2.69 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.28 - 8.35 (m, 1 H) 10.18 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.24g)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(730mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 3.35 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.56 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 3 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.22 - 8.33 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 10.08 - 10.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]
+.
実施例2−3
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(2−メトキシ−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0569】
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
(1)2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(2−メトキシ−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0570】
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
実施例2−1(1)で得られた化合物(1.00g)、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(426mg)、酢酸パラジウム(II)(25.0mg)、リン酸三カリウム(987mg)、及びエチレングリコール(12mL)との混合物を、封管中80℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜20:80)で精製し、2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(2−メトキシ−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを黄色油状物(1.10g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 3 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H) 10.15 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 490[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 466[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.10g)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(461mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.41 - 2.61 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]
-.
実施例2−4
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(6−メチル−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0571】
【化219】
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(1)2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(6−メチル−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0572】
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
実施例2−1(1)で得られた化合物(1.00g)、2−ピコリン−5−ボロン酸 ピナコル エステル(541mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(238mg)、炭酸カリウム(569mg)、トルエン(10mL)、エタノール(2mL)、及び水(2mL)との混合物を、80℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜30:70)で精製し、2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(6−メチル−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネート(560mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.51 - 2.69 (m, 5 H) 3.31 - 3.44 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 8.67 - 8.77 (m, 1 H) 10.15 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]
+, 474[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(560mg)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(254mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.36 - 2.55 (m, 5 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.50 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.26 - 7.45 (m, 3 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.01 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 394[M-H]
-.
実施例2−5
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−2−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0573】
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
(1)2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−2−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0574】
【化222】
[この文献は図面を表示できません]
実施例2−1(1)で得られた化合物(2.00g)、5−メチルピリジン−2−ボロン酸 N−フェニルジエタノールアミン エステル(2.32g)、炭酸カリウム(1.14g)、ヨウ化銅(I)(313mg)、トリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(250mg)、酢酸パラジウム(II)(46mg)、及びテトラヒドロフラン(28.8mL)との混合物を、95℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜0:100)で精製し、2−メチル−2−プロパニル N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−2−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを無色アモルファス(1.00g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 3.25 - 3.40 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.66 (m, 2 H) 7.87 - 7.99 (m, 2 H) 8.45 - 8.59 (m, 1 H) 10.14 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.00g)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(505mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.43 - 2.59 (m, 2 H) 3.22 - 3.56 (m, 4 H) 4.58 (s, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 9.87 - 10.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]
+.
【0575】
以下の実施例2−6〜2−54の化合物は、参考例A−4、A−5、A−303、A−304、又はA−305を原料として、市販の対応するボロン酸又はボロン酸エステルを用いて実施例2−1(1)〜(2)、実施例2−2〜2−5のそれぞれ(1)に記載の方法又はこれに準じる方法を実施し、得られた化合物に実施例1−1(4)、1−2(2)、又は1−3(3)に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表22−1〜22−8に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例2−1〜2−5の内、どの実施例と同様の方法で合成されたかを示したものである。
【0576】
【表22-1】
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【0577】
【表22-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0578】
【表22-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0579】
【表22-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0580】
【表22-5】
[この文献は図面を表示できません]
【0581】
【表22-6】
[この文献は図面を表示できません]
【0582】
【表22-7】
[この文献は図面を表示できません]
【0583】
【表22-8】
[この文献は図面を表示できません]
実施例2−55
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[(4’−スルファモイル−4−ビフェニルイル)メチル]−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
【0584】
【化223】
[この文献は図面を表示できません]
(1)N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヨードベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシンの合成
【0585】
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
実施例2−1(1)で得られた化合物(5.00g)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(50mL)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応液を氷冷し、生じた析出物を濾取して、N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヨードベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシンを無色固体(3.37g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.65 (br. s., 2 H) 3.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.62 - 7.81 (m, 2 H) 10.03 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]
-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(100mg)を用いて、実施例2−2(1)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(45.9mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.11 (m, 2 H) 4.59 - 4.71 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 4 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.81 - 7.93 (m, 4 H) 9.88 - 10.33 (m, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 458[M-H]
-.
【0586】
以下の実施例2−56〜2−61の化合物は、市販の対応するボロン酸類縁体を用いて、実施例2−55に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表22−9に示す。
【0587】
【表22-9】
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実施例3−1
N−{[1−(4−シクロペンチルベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム
【0588】
【化225】
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(1)tert−ブチル N−{[1−(4−シクロペンチルベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0589】
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
塩化インジウム(III)(768mg)をヒートガンで加熱しながら減圧下乾燥した。室温まで放冷した後、反応系中をアルゴンで置換した。反応系へ脱水テトラヒドロフラン(20.0mL)を加え、−80℃にて攪拌しながらシクロペンチルマグネシウムブロミド(2.0mol/L、ジエチルエーテル溶液、5.23mL)を滴下した。同温度にて30分間攪拌した後、室温まで昇温し、45分間攪拌した。実施例2−1(1)で得られた化合物(1.50g)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(788mg)を加え、外部温度75℃にて2時間攪拌した。室温まで放冷した後、メタノール(5.00mL)を加え、30分間攪拌した。減圧下濃縮した後、クロロホルム(30.0mL)を加え、不溶物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取HPLCにて精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=100:0〜85:15)で2回精製し、tert−ブチル N−{[1−(4−シクロペンチルベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートを淡褐色油状物(600mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.28 - 3.38 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 4 H) 10.19 - 10.46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+Na]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(590mg)を原料として実施例1−3(2)〜(3)と同様な手法にて、表題化合物を橙色固体(118mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 10.01 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI posi: 373[M+H]
+.
MS ESI nega: 371[M-H]
-.
実施例3−2
N−{[1−(4−シクロプロピルベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム
【0590】
【化227】
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シクロペンチルマグネシウムブロミド(2.0mol/L、ジエチルエーテル溶液)の代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミド(約0.7mol/L、テトラヒドロフラン溶液)を用いて実施例3−1と同様な手法にて、表題化合物を淡灰色固体(527mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 10.08 (br. s., 1 H).
MS ESI posi: 345[M+H]
+, 367[M+Na]
+.
実施例4−1
N−{[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン
【0591】
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
(1)エチル N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)−β−アラニネートの合成
【0592】
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
参考例A−1の代わりに参考例A−6(8.05g)を原料として実施例1−1(1)と同様な手法にて、エチル N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)−β−アラニネートを含む混合物(13.0g)を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]
+, 404[M+Na]
+.
(2)エチル 1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレートの合成
【0593】
【化230】
[この文献は図面を表示できません]
上記(1)で得られた混合物(13.0g)のエタノール(160mL)溶液へ、ナトリウムエトキシド(約20%、エタノール溶液、20.8mL)を加え、外部温度85℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル及び2mol/L塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜5:95)で精製し、エチル 1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレートを淡褐色油状物(8.20g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 6 H) 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.37 - 6.50 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 334[M-H]
-.
(3)2−(トリメチルシリル)エチル N−{[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0594】
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
上記(2)で得られた化合物(311mg)の1,2−ジメトキシエタン(4.60mL)溶液へ参考例E−1で得られた化合物(195mg)を加え、2時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜65:35)で精製し、2−(トリメチルシリル)エチル N−{[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートを淡黄色油状物(283mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.03 - 0.01 (m, 9 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 2.48-2.62 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 6 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 4.22-4.29 (m, 2 H) 4.52 - 4.59 (m, 2 H) 6.41 - 6.50 (m, 2 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H).
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(283mg)のテトラヒドロフラン(3.00mL)溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.609mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.609mL)を加え、室温にて24.5時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製した。得られた残渣のエタノール溶液へ水を加え、60時間攪拌した。0℃に冷却した後、析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(163mg)として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.36 - 2.74 (m, 2 H) 3.22 - 3.43 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.37 - 4.52 (m, 2 H) 6.35 - 6.63 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 9.91 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]
+, 387[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]
-.
実施例4−2
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン
【0595】
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
参考例A−6の代わりに参考例A−7(1.34g)を原料として実施例4−1と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(115mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 - 2.69 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 4 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.05 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 10.06 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]
+, 383[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]
-.
実施例4−3
N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
【0596】
【化233】
[この文献は図面を表示できません]
(1)2−(トリメチルシリル)エチル N−({1−[4−(アリルオキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0597】
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
参考例A−6の代わりに参考例A−7(1.34g)を原料として実施例4−1(1)〜(3)と同様な手法にて、2−(トリメチルシリル)エチル N−({1−[4−(アリルオキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを淡黄色油状物(1.16g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.97 - 1.09 (m, 2 H) 2.45 - 2.64 (m, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.50 - 4.56 (m, 4 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.05 (ddt, J=17.3, 10.6, 5.3, 5.3 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 10.19 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 461[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 459[M-H]
-.
(2)2−(トリメチルシリル)エチル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
【0598】
【化235】
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上記(1)で得られた化合物(520mg)のテトラヒドロフラン(3.8mL)へ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(261mg)及びモルホリン(492μL)を加え、室温にて22.5時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜55:45)で精製し、2−(トリメチルシリル)エチル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートを淡黄色油状物(362mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.96 - 1.12 (m, 2 H) 2.46 - 2.66 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.22 - 4.35 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 6.74 - 6.86 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 10.16 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]
+, 443[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]
-, 455[M+Cl]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(362mg)を用いて、実施例4−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス(138mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.38 - 2.71 (m, 2 H) 3.25 - 3.36 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 9.25 - 9.46 (m, 1 H) 10.01 - 10.26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 319[M-H]
-.
実施例5−1及び実施例5−2
N−{[(5S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−1)
N−{[(5R)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−2)
【0599】
【化236】
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、
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実施例1−22で得られた化合物(2.00g)を光学分取HPLCで分離精製し、低極性異性体(956mg、99.9%ee)及び高極性異性体(861mg、94.1%ee)を各々得た。得られた低極性異性体(956mg)のアセトン溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.42mL)を加えた。生じた析出物を濾取し、表題化合物である実施例5−1を無色固体(560mg、99.9%ee)として得た。上記で得られた高極性異性体(861mg)についても、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.18mL)を用いて上記と同様の方法で、表題化合物である実施例5−2を無色固体(393mg、98.7%ee)として得た。実施例5−1、5−2を下記の参考例X−1、X−2に記載した化合物へ各々導いた後、各異性体の2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環の5位の絶対配置を、X線結晶構造解析に基づき決定した。
N−{[(5S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.55 - 2.74 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (m, 4 H) 10.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]
-.
光学HPLC retention time : 9.136 min.
N−{[(5R)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.56 - 2.74 (m, 1 H) 2.97 - 3.13 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 - 7.72 (m, 4 H) 10.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]
-.
光学HPLC retention time : 9.705 min.
実施例6−1
N−{[1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−アザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシン
【0600】
【化237】
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(1)メチル 1−{(4−ビフェニルイルメチル)[3−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソプロパノイル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラートの合成
【0601】
【化238】
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モノ−ベンジルマロナートの代わりに参考例G−1(300mg)、及びグリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりに参考例A−306(513mg)を用いて、参考例G−1(1)と同様な手法にて、メチル 1−{(4−ビフェニルイルメチル)[3−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}アミノ)−3−オキソプロパノイル]アミノ}シクロペンタンカルボキシラートを無色固体(478mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.93 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.33 - 7.47 (m, 5 H) 7.56 - 7.63 (m, 4 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H).
MS ESI posi: 531[M+Na]
+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(270mg)のエタノール(5.31mL)溶液へ、炭酸セシウム(346mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ1mol/L塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた濃縮物(253mg)のクロロホルム(4.88mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(2.44mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣をn−ヘキサン−酢酸エチル混合液にて再結晶し、析出物を濾取して表題化合物を無色固体(335g)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 6 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 4 H) 8.34 - 8.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]
-.
実施例6−2
N−({(6S)−1−[4−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
【0602】
【化239】
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参考例G−3(400mg)の酢酸エチル(7.07mL)溶液へ、A−307(392mg)、トリエチルアミン(428mg)及びプロピルホスホン酸無水物(環状トリマー)(50%、酢酸エチル溶液、1.35g)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣(708mg)のエタノール(7.07mL)溶液へ、炭酸セシウム(919mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ1mol/L塩酸を加えた。クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣(650mg)のメタノール(2.82mL)溶液へ2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.41mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液へ2mol/L塩酸を加え、N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させて、分取HPLCにて精製した。得られた精製物(170mg)のアセトン(4.37mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(437μL)を加え、室温にて10分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、n−ヘキサンで粉末化させ、表題化合物を無色固体(180mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 0.26 - 0.35 (m, 2 H) 0.51 - 0.61 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.13 - 1.28 (m, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.78 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 10.07 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]
-.
【0603】
以下の実施例6−3〜6−36の化合物は、参考例A−308〜A−340又はA−356及び参考例G−1、G−2、又はG−3を用いて実施例6−1又は6−2に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。 それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表23−1〜23−5に示す。
【0604】
【表23-1】
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【0605】
【表23-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0606】
【表23-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0607】
【表23-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0608】
【表23-5】
[この文献は図面を表示できません]
実施例7−1
N−{[9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシン
【0609】
【化240】
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(1)2−メチル−2−プロパニル 4−[(4−ビフェニルイルメチル)(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−ピペリジネカルボキシラートの合成
【0610】
【化241】
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参考例A−344(3.14g)及びトリエチルアミン(1.50mL)の酢酸エチル(100mL)溶液へ、0℃にてエチルマロニルクロリド(1.22mL)を加えた後、室温にて30分攪拌した。不溶物を濾過にて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、2−メチル−2−プロパニル 4−[(4−ビフェニルイルメチル)(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−ピペリジネカルボキシラートを無色アモルファス(3.36g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 - 4.04 (m, 2 H) 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+Na]
+.
(2)3−エチル 9−(2−メチル−2−プロパニル) 1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3,9−ジカルボキシラートの合成
【0611】
【化242】
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上記(1)で得られた混合物(3.35g)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液へ、ナトリウムエトキシド(約20%、エタノール溶液、2.5mL)を加え、加熱還流下4時間攪拌した。室温まで冷却した後、2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜40:60)で精製し、3−エチル 9−(2−メチル−2−プロパニル) 1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3,9−ジカルボキシラートを無色アモルファス(1.87g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.46 (m, 12 H) 1.57 (s, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 2.75 - 2.88 (m, 4 H) 3.91 - 4.18 (m, 2 H) 4.39 - 4.45 (m, 2 H) 4.64 - 4.95 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 14.00 - 14.18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 521[M+H]
+, 543[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 519[M-H]
-.
(3)エチル 1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラート塩酸塩の合成
【0612】
【化243】
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上記(2)で得られた化合物(1.70g)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温にて68時間攪拌した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテル−酢酸エチル混合液にて結晶化し、エチル 1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラート塩酸塩を無色固体(983mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.69 - 5.04 (m, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 4 H) 9.30 - 9.44 (m, 1 H) 9.44 - 9.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]
+, 443[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]
-.
(4)エチル 9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラートの合成
【0613】
【化244】
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上記(3)で得られた化合物(160mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液へ、塩化ベンゾイル(59mg)及びトリエチルアミン(120mg)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=98:2〜80:20)で精製し、エチル 9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラートを無色固体(56mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 523[M-H]
-.
(5)2−メチル−2−プロパニル N−{[9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0614】
【化245】
[この文献は図面を表示できません]
上記(4)で得られた化合物(52mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液へグリシン tert−ブチル塩酸塩(29mg)を加え、90℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−メチル−2−プロパニル N−{[9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシネートを無色油状物(14mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 1.61 - 1.90 (m, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 1 H) 2.75 - 2.95 (m, 3 H) 3.02 - 3.20 (m, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.68 - 4.90 (m, 3 H) 7.27 - 7.46 (m, 10 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H) 10.14 - 10.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 610[M+H]
+, 632[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 608[M-H]
-.
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(14mg)を用いて、実施例1−2(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(6mg)として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.62 - 1.86 (m, 3 H) 2.09 (s, 1 H) 2.79 - 2.96 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.57 - 3.74 (m, 1 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.63 - 4.95 (m, 3 H) 7.27 - 7.47 (m, 10 H) 7.50 - 7.61 (m, 4 H) 10.16 - 10.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 554[M+H]
+, 576[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 552[M-H]
-.
実施例7−2
N−{[9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシン トリフルオロ酢酸塩
【0615】
【化246】
[この文献は図面を表示できません]
(1)エチル 9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラートの合成
【0616】
【化247】
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実施例7−1(3)で得られた化合物(128mg)のクロロホルム(3mL)溶液へ、トリエチルアミン(77mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、及びベンジルブロミド(63mg)を順次加え、50℃にて2.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えた。クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3〜80:20)で精製し、エチル 9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラートを無色固体(32mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 4 H) 2.71 - 2.85 (m, 4 H) 3.48 (s, 2 H) 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.72 - 4.96 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 5 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 509[M-H]
-.
(2)2−メチル−2−プロパニル N−{[9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0617】
【化248】
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上記(1)で得られた化合物(32mg)を用いて、実施例7−1(5)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−{[9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシネートを無色油状物(32mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.60 - 1.67 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 4 H) 3.30 (s, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.75 - 4.86 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 3 H) 7.27 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 4 H) 10.18 - 10.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 596[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 594[M-H]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(27mg)を用いて、実施例1−2(2)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(31mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d
4) δ ppm 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 3.00 - 3.27 (m, 4 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 5 H) 7.53 - 7.59 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 540[M+H]
+.
実施例7−3
N−[(9−ベンゾイル−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシン
【0618】
【化249】
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参考例A−344の代わりに参考例A−341(1.08g)を用いて、実施例7−1と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(25mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.46 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 7 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 9.92 - 10.20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+H]
+, 500[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 476[M-H]
-.
実施例8−1
4−ヒドロキシ−N−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジネカルボキサミド
【0619】
【化250】
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モノ−ベンジルマロナートの代わりに実施例1−48(100mg)、グリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりに塩酸ヒドロキシルアミン(31mg)を用いて、実施例G−1(1)と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス(62.2mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47 - 2.67 (m, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.00 - 4.18 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 10.16 - 10.28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 350[M+H]
+.
実施例9−1
N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−β−アラニン
【0620】
【化251】
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(1)ナトリウム 5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジノレートの合成
【0621】
【化252】
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参考例A−1の代わりに参考例A−45(12.2g)を用いて、実施例1−1(1)〜(2)と同様な手法にて、ナトリウム 5−(エトキシカルボニル)−1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジノレートを固体(12.5g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.10 - 1.18 (m, 3 H) 2.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.40 (s, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.04 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]
+, 328[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 304[M-H]
-.
(2)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−β−アラニナートの合成
【0622】
【化253】
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上記(1)で得られた化合物及びグリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりにβアラニン tert−ブチル塩酸塩(334mg)を用いて、実施例1−1(3)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−β−アラニナートを油状物(518mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.46 - 2.62 (m, 4 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.48 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.47 - 4.61 (m, 2 H) 6.78 - 6.93 (m, 2 H) 9.95 - 10.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]
-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(518mg)を用いて、実施例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(283mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 - 2.77 (m, 4 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.46 - 4.62 (m, 2 H) 6.79 - 6.94 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 9.95 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]
+, 371[M+Na]
+.
【0623】
以下の実施例9−2〜9−4の化合物は、市販の対応するアミンを用いて実施例9−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表24−1に示す。
【0624】
【表24-1】
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実施例9−5
N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−N−メチルグリシン
【0625】
【化254】
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(1)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−N−メチルグリシネートの合成
【0626】
【化255】
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実施例9−1(1)で得られた化合物(500mg)の1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)溶液へ、トリエチルアミン(215mg)及びサルコシン tert−ブチル塩酸塩(345mg)を加え、50℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却した後、不溶物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜0:100)で精製し、2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−N−メチルグリシネートを黄色油状物(347mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.31 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.81 - 6.91 (m, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 2 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(347mg)を用いて、実施例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(116mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.18 - 2.31 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H).
実施例10−1
N−[(1−{2−[(4−ビフェニルイルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンナトリウム
【0627】
【化256】
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(1)2−メチル−2−プロパニル N−{[1−(2−{[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}エチル)−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
【0628】
【化257】
[この文献は図面を表示できません]
参考例A−1の代わりに参考例A−342(19.7g)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−{[1−(2−{[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}エチル)−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートを淡茶色固体(10.9g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.09 (m, 6 H) 0.86 - 0.93 (m, 9 H) 1.31 - 1.37 (m, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 2.40 - 2.63 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m, 2 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 10.14 - 10.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]
+.
(2)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
成
【0629】
【化258】
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上記(1)で得られた化合物(5.25g)を用いて、実施例4−1(4)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートを淡黄色油状物(3.90g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.49 - 2.64 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 9.92 - 10.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M-H]
-.
(3)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1−(2−オキソエチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
【0630】
【化259】
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上記(2)で得られた化合物(3.90g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1−(2−オキソエチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートを淡黄色固体(2.55g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.33 (m, 6 H) 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 3.95 - 4.18 (m, 4 H) 9.52 - 9.61 (m, 1 H) 9.90 - 10.03 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]
-.
(4)[4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}カルバモイル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]酢酸の合成
【0631】
【化260】
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上記(3)で得られた化合物(1.93g)及び硝酸銀(1.93g)のエタノール(40mL)懸濁液へ、氷冷下、水酸化ナトリウム(907mg)の水(26mL)溶液を滴下し、同温度にて20分間攪拌した。反応液へ酢酸エチル及び2mol/L塩酸を加え、室温まで昇温した。クロロホルムで抽出し、合わせた合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜85:15さらにn−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜25:75)で精製し、[4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}カルバモイル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]酢酸を無色アモルファス(1.79g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 9 H) 2.54 - 2.70 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 9.79 - 10.54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 355[M-H]
-.
(5)2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{2−[(4−ビフェニルイルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートの合成
【0632】
【化261】
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モノ−ベンジルマロナートの代わりに上記(4)で得られた化合物(245mg)、グリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりに4−フェニルベンジルアミン(189mg)を用いて、参考例G−1(1)と同様な手法にて、2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{2−[(4−ビフェニルイルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートを無色固体(285mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.37 (m, 6 H) 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.44 - 4.54 (m, 2 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 9.85 - 10.62 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 544[M+Na]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 520[M-H]
-.
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(285mg)を用いて、実施例1−3(2)〜(3)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(237mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 3.46 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 8.27 - 8.44 (m, 1 H) 9.86 - 10.12 (m, 1 H).
【0633】
以下の実施例10−2、10−4の化合物は、市販の対応するアミンを用いて実施例10−1に記載の方法又はこれに準じる方法で合成した。それらの化合物の構造、NMRデータ、MSデータを表25−1に示す。
【0634】
【表25-1】
[この文献は図面を表示できません]
実施例11−1
N−({1−[1−(4’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2−ヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
【0635】
【化262】
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(1)メチル N−({1−[2−{[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}−1−(4−ヨードフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0636】
【化263】
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参考例A−1の代わりに参考例B−19(1.40g)及びグリシン tert−ブチル塩酸塩の代わりにグリシンメチル塩酸塩(442mg)を用いて、実施例1−1(1)〜(3)と同様な手法にて、メチル N−({1−[2−{[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}−1−(4−ヨードフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを淡茶色固体(1.40g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 2.39 - 2.62 (m, 2 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 3.33 - 3.50 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.99 - 4.21 (m, 4 H) 5.55 - 5.78 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 587[M-H]
-.
(2)メチル N−({4−ヒドロキシ−1−[2−ヒドロキシ−1−(4−ヨードフェニル)エチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
【0637】
【化264】
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上記(1)で得られた化合物(1.32g)の酢酸エチル(67mL)溶液へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(12.3mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜0:100)で精製し、メチル N−({4−ヒドロキシ−1−[2−ヒドロキシ−1−(4−ヨードフェニル)エチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートを淡黄色アモルファス(880mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 - 2.62 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 1 H) 3.26 - 3.46 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 4 H) 5.58 - 5.80 (m, 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 2 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H) 9.95 - 10.56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]
-.
(3)メチル N−{[7−ヒドロキシ−3−(4−ヨードフェニル)−2,3,6,8a−テトラヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−8−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0638】
【化265】
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上記(2)で得られた化合物(880mg)のアセトニトリル(14.8mL)溶液へ、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマ−)(50%、酢酸エチル溶液、5.91g)を加え、すぐに減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣へアセトニトリル(14.8mL)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロロホルムを加えた。減圧下溶媒を留去しながら、ケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、メチル N−{[7−ヒドロキシ−3−(4−ヨードフェニル)−2,3,6,8a−テトラヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−8−イル]カルボニル}グリシネートを無色固体(690mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.51 - 2.74 (m, 2 H) 3.11 - 3.37 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.12 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.53 (dd, J=9.2, 8.5 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 4.97 - 5.22 (m, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 9.59 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]
+, 479[M+Na]
+.
(4)メチル N−{[3−(4’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−7−ヒドロキシ−2,3,6,8a−テトラヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−8−イル]カルボニル}グリシネートの合成
【0639】
【化266】
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上記(3)で得られた化合物(100mg)、4−フルオロフェニルボロン酸(66mg)、酢酸パラジウム(II)(6.6mg)、トリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(26mg)、炭酸カリウム(186mg)、メタノール(4.4mL)、及びトルエン(2.2mL)との混合物を封管中90℃にて70分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜0:100さらにクロロホルム:メタノール=100:0〜85:15)で精製し、メチル N−{[3−(4’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−7−ヒドロキシ−2,3,6,8a−テトラヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−8−イル]カルボニル}グリシネートを淡茶色固体(100mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 - 2.76 (m, 2 H) 3.18 - 3.50 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.66 (m, 4 H) 9.69 (t, J=5.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]
+, 447[M+Na]
+.
(5)表題化合物の合成
上記(4)で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(2.4mL)及びメタノール(2.4mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(471μL)を加え、室温で13時間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルと4mol/L塩酸へ溶解させた。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取HPLCにて精製した。得られた精製物(45.0mg)のアセトン(2mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(105μL)を加え、室温にて攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(40mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ ppm 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 3.00 - 3.22 (m, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 - 4.03 (m, 2 H) 5.11 (br. s., 1 H) 5.68 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.76 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]
-.
参考例X−1
(5S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成及びX線結晶構造解析による絶対配置の決定
【0640】
【化267】
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実施例5−1で得られた化合物(60.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)溶液へ、4−ブロモアニリン(39.0mg)、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマ−)(50%、N,N−ジメチルホルムアミド溶液、135μL)、及びトリエチルアミン(64.0μL)を加え、室温にて1晩攪拌した。さらに反応液へ、4−ブロモアニリン(39.0mg)、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマ−)(50%、N,N−ジメチルホルムアミド溶液、135μL)、及びトリエチルアミン(64.0μL)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を分取HPLCにて精製し、残渣(43.2mg)を得た。得られた残渣をn−ヘキサン−ジエチルエーテル−酢酸エチル混合液にて結晶化し、表題化合物を無色固体(25.8mg、95.5%ee)として得た。得られた固体の一部をクロロホルム−メタノール混合液にて再結晶し、得られた針状晶をX線結晶構造解析に用いた。その結果、本結晶の2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環の5位の絶対配置を(S)と決定した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.69 - 2.86 (m, 1 H) 3.10 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.5, 5.8 Hz, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.48 (m, 6 H) 7.53 - 7.62 (m, 4 H) 8.14 - 8.24 (m, 1 H) 10.46 - 10.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]
-.
光学HPLC retention time : 11.041 min.
参考例X−2
(5R)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成及びX線結晶構造解析による絶対配置の決定
【0641】
【化268】
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実施例5−2で得られた化合物(54.8mg)を用いて、参考例X−1と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(33.1mg、93.8%ee)として得た。さらに、X線結晶構造解析にて本結晶の2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環の5位の絶対配置を(R)と決定した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.55 - 2.82 (m, 1 H) 3.10 (dd, J=12.5, 8.1 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.5, 5.9 Hz, 1 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 4.59 - 4.73 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 6 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.97 - 8.23 (m, 1 H) 10.46 - 10.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]
+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]
-.
光学HPLC retention time : 12.096 min.
【0642】
本発明の化合物のPHD2に対する阻害活性を、以下に示す試験例1及び2に従って測定した。
試験例1
【0643】
(1)ヒトPHD2の発現・調製
ヒトPHD2の発現は、昆虫細胞(HighFive細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpFastBac1ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターをSf9昆虫細胞(Invitrogen)に導入し、ヒトPHD2バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをHighFive昆虫細胞(Invitrogen)に感染させ、27℃で72時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g,30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、PHD2バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
(2)ヒトPHD2阻害活性の測定
ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をPHD2酵素が水酸化する時に同時に起こる2−oxoglutarateからsuccinic acidへの変換反応を利用した。すなわち、[
14C]−2−oxoglutarateを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している[
14C]−2−oxoglutarateを2,4−dinitrophenylhydrazine(DNPH)と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した[
14C]− succinic acidの放射カウントを測定した。
酵素及び基質は、6.67mM KCl、2mM MgCl
2、13.3μM硫酸鉄、2.67mMアスコルビン酸、1.33mM DTTを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物、HIF−1αペプチドおよび[
14C]−2−oxoglutarateを96穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(4μg/well)を添加することにより反応を開始した。37℃で15分間インキュベーションした後、DNPHを含む停止液を添加し、室温で30分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない2−oxoglutarateを添加し、室温で60分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、[
14C]−succinic acidの放射カウントを(マイクロベータにて)定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
【0644】
(3)結果
各化合物のヒトPHD2阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表26−1〜26−3に示す。
【0645】
【表26-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0646】
【表26-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0647】
【表26-3】
[この文献は図面を表示できません]
試験例2
(1)ヒトPHD2の発現・調製
ヒトPHD2の発現は、ヒト細胞(293FT細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpcDNA3.1/Hygro(+)ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターを293FT細胞(Invitrogen)に導入し、37℃、5%炭酸ガス存在下で48時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g、30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、細胞ライセートにヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
【0648】
(2)ヒトPHD2阻害活性の測定 ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として、ペプチド中に含まれるプロリン残基の水酸化をFP(Fluorescence Polarization)法にて測定した。
酵素及び基質は、12.5mM KCl、3.75mMMgCl
2、25μM硫酸鉄、5mMアスコルビン酸、2.5mM DTTを含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を384穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(40ng/ well)を添加することにより反応を開始した。30℃で20分間インキュベーションした後、EDTAを含む停止液を添加し、HIF−OH抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
【0649】
(3)結果
各化合物のヒトPHD2阻害活性について、阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表27−1〜27−4に示す。また、代表的な化合物については、IC
50(nM)を以下の表28−1に示す。
【0650】
【表27-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0651】
【表27-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0652】
【表27-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0653】
【表27-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0654】
【表28-1】
[この文献は図面を表示できません]