特開 2015-168619 Ｎ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物の新規用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2015-168619(P2015-168619A)

(43)【公開日】2015年9月28日

(54)【発明の名称】Ｎ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物の新規用途

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/404 20060101AFI20150901BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20150901BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150901BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/404

   A61K31/4709

   A61P35/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】14

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2014-42178(P2014-42178)

(22)【出願日】2014年3月4日

(71)【出願人】

【識別番号】592218300

【氏名又は名称】学校法人神奈川大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106002

【弁理士】

【氏名又は名称】正林 真之

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(72)【発明者】

【氏名】上村 大輔

(72)【発明者】

【氏名】阿部 孝宏

(72)【発明者】

【氏名】川添 嘉徳

(72)【発明者】

【氏名】渡部 多恵子

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 佑太郎

(72)【発明者】

【氏名】山田 薫

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC13

4C086BC28

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】      （修正有）

【課題】広範な癌細胞に対する増殖抑制作用を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】式（１）で表されるＢ１２メラノーマ細胞増殖阻害活性を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を含有する抗癌剤医薬組成物。

［Ｒは低級アルキル基、置換していてもよいアリール基、又は置換していてもよいヘテロアリール基］
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

【化1】

（式（１）中、Ｒは低級アルキル基、置換していてもよいアリール基、または置換していてもよいヘテロアリール基である。）

【請求項2】

式（１）中、Ｒが低級アルキル基である請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

低級アルキル基がメチル基である請求項１または２記載の医薬組成物。

【請求項4】

式（１）中、Ｒが置換していてもよいアリール基である請求項１記載の医薬組成物。

【請求項5】

置換していてもよいアリール基が置換していてもよいフェニル基である請求項１または４記載の医薬組成物。

【請求項6】

置換していてもよいアリール基が置換していてもよいナフチル基である請求項１または４記載の医薬組成物。

【請求項7】

置換していてもよいアリール基における置換基が、低級アルキル基、ニトロ基、アセチルアミノ基、シアノ基またはハロゲンである請求項１、４，５または６記載の医薬組成物。

【請求項8】

置換アリール基における置換基が１〜３個置換している置換アリール基である請求項７記載の医薬組成物。

【請求項9】

置換アリール基における置換基としての低級アルキル基がメチル基である請求項８記載の医薬組成物。

【請求項10】

置換アリール器における置換基としてのハロゲンが、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、またはＦである請求項８記載の医薬組成物。

【請求項11】

式（１）中、Ｒが置換していてもよいヘテロアリール基である請求項１記載の医薬組成物。

【請求項12】

置換していてもよいヘテロアリール基が窒素含有ヘテロアリール基である請求項１１記載の医薬組成物。

【請求項13】

置換していてもよい窒素含有ヘテロアリール基がキノリル基である請求項１２記載の医薬組成物。

【請求項14】

式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物が抗癌剤組成物である請求項１記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の構造を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

従来より、全世界的な疾患である癌に対しては、化学療法、外科的療法、放射線療法等の様々な治療法が適用されてきているが、抗癌剤を用いる化学療法は外科的療法や放射線療法とともに癌の治療法として重要な位置を占め、種々の抗癌剤が提供されている。がん治療のための化学療法に用いられる抗癌剤の有効成分としての新規医薬分子の開発は世界中で鋭意行われている。しかしながら、これまでの抗癌剤は必ずしも満足のいくものではなく、治療成績の点や重篤な副作用の点で問題が残っているばかりか多剤耐性の問題などもあるため、より優れた抗癌剤の出現が求められている。これまでにない新規な構造を有する化合物は新たな作用機構を示し、より有効で、より副作用の少ない薬剤となる可能性が高い。またその作用機構により、抗癌剤以外の医薬としての効果も期待できるものである。

【0003】

インドール誘導体化合物の中でも、Ｎ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物はこれまでにもさまざまな薬理効果を示すものが見出されている。
特許文献１には、新規なＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物またはその医薬として許容しうる塩が記載されるとともに、この化合物またはその医薬として許容しうる塩がテストステロン５α−レダクターゼ阻害作用などの薬理活性を有することから、それらを含有してなる、人または動物における脱毛症、アクネ、前立腺症などのテストステロン５α−レダクターゼ介在性疾患の治療ないし予防に有用な医薬組成物が記載されている。
特許文献２には、新規なＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物およびこれらの薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルが記載されるとともに、この化合物およびその薬剤学的に認容性の塩または生体内で加水分解できるエステルが単球化学誘引性タンパク質―１（ＭＣＰ−１）に対する阻害活性を有することから、リュウマチ様関節炎、歯槽炎、喘息を含む炎症性疾患などの単球化学誘引性タンパク質―１により媒介される疾患治療への有効性が期待されていることが記載されている。
特許文献３には、新規な薬理活性を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物および薬学的に許容される塩が記載されるとともに、この化合物および薬学的に許容される塩が１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有することから、１７βＨＳＤｔｙｐｅ５選択的阻害活性を有する医薬、特に前立腺肥大症並びに前立腺癌治療剤として有用であることが記載されている。

【0004】

非特許文献１には、新規なＮ−アリルスルフォニルインドール誘導体化合物の合成とインビトロでの抗真菌活性が記載されている。
非特許文献２、３には、コンピューターで設計したＮ−置換のインドール誘導体、ピロール誘導体、トリアリルピラゾール誘導体のフルクトースー１，６−ビスフォスファターゼ阻害活性を調べることで、高い阻害活性を示したインドール誘導体はタイプＩＩの糖尿病の治療薬として有用であることが記載されている。
上記のとおり、インドール誘導体化合物の中には、特定の作用機構に基づいて、特定の癌に対する有効性を見出されたものはあるが、より広範な抗癌作用を示すＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物は見出されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特表平５−５０６０１０号公報

【特許文献2】特表２００１−５１２７１６号公報

【特許文献3】特許第５０９３０９６号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｖ．Ｂｏｊｉｎｏｖ，Ｒ．Ｂａｔｃｈｖａｒｏｖａ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．＆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｅｑ．１０／１９９６／Ｉ ２７−３１ｐｐ

【非特許文献2】Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ Ｒｕｎｄｎｉｔｓｋａｙａ，Ｄｍｉｔｒｙ Ａ．Ｂｏｒｋｉｎ，Ｋｅｎ Ｈｕｙｎｈ，Ｂｅｌａ Ｔｏｒｏｋ，Ｋｉｍｂｅｒｌｙ Ｓｔｉｅｇｌｉｔｚ ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１０，５，３８４−３８９

【非特許文献3】Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ Ｒｕｎｄｎｉｔｓｋａｙａ，Ｋｅｎ Ｈｕｙｎｈ，Ｂｅｌａ Ｔｏｒｏｋ，Ｋｉｍｂｅｒｌｙ Ｓｔｉｅｇｌｉｔｚ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，８７８−８８２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、特定の構造を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に癌治療に有効な医薬組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ね、本発明に想到したものであり、特定の構造を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物がマウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞に対して強い細胞増殖阻害活性を有することから抗癌剤として有用であることを見出して、本発明を完成するに至った。

【0009】

すなわち、本発明は、次の式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【化1】

（式（１）中、Ｒは低級アルキル基、置換していてもよいアリール基、または置換していてもよいヘテロアリール基である。）

【0010】

本発明は、式（１）中、Ｒが低級アルキル基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。さらに、本発明は該低級アルキル基がメチル基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【0011】

本発明は、式（１）中、Ｒが置換していてもよいアリール基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は該置換していてもよいアリール基が置換していてもよいフェニル基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は該置換していてもよいアリール基が置換していてもよいナフチル基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【0012】

本発明は、置換していてもよいアリール基における置換基が、低級アルキル基、ニトロ基、アセチルアミノ基、シアノ基またはハロゲンである置換アリール基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明は、置換アリール基における置換基が１〜３個置換している置換アリール基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【0013】

本発明は、置換アリール基における置換基としての低級アルキル基がメチル基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明は、置換アリール基における置換基としてのハロゲンが、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、またはＦであるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【0014】

本発明は、置換していてもよいヘテロアリール基が窒素含有ヘテロアリール基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明は、置換していてもよい窒素含有ヘテロアリール基がキノリル基であるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【0015】

本発明は、式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物が抗癌剤組成物である医薬組成物に関する。

【発明の効果】

【0016】

本発明によれば、式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物はマウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞に対して強い細胞増殖阻害活性を示すことから、かかるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特に抗癌剤組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】本発明の化合物１のＮＭＲを示す図である。

【図2】本発明の化合物２のＮＭＲを示す図である。

【図3】本発明の化合物３のＮＭＲを示す図である。

【図4】本発明の化合物４のＮＭＲを示す図である。

【図5】本発明の化合物５のＮＭＲを示す図である。

【図6】本発明の化合物６のＮＭＲを示す図である。

【図7】本発明の化合物７のＮＭＲを示す図である。

【図8】本発明の化合物８のＮＭＲを示す図である。

【図9】本発明の化合物９のＮＭＲを示す図である。

【図10】本発明の化合物１０のＮＭＲを示す図である。

【図11】本発明の化合物１１のＮＭＲを示す図である。

【図12】本発明の化合物１２のＮＭＲを示す図である。

【図13】本発明の化合物１３のＮＭＲを示す図である。

【図14】本発明の化合物１４のＮＭＲを示す図である。

【図15】本発明の化合物１５のＮＭＲを示す図である。

【図16】本発明の化合物１６のＮＭＲを示す図である。

【図17】本発明の化合物１７のＮＭＲを示す図である。

【図18】本発明の化合物１８のＮＭＲを示す図である。

【図19】本発明の化合物１９のＮＭＲを示す図である。

【図20】本発明の化合物２０のＮＭＲを示す図である。

【図21】本発明の化合物２１のＮＭＲを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下、本発明の実施形態について詳述する。

【0019】

式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物について詳述する。

【化2】

（式（１）中、Ｒは低級アルキル基、置換していてもよいアリール基、または置換していてもよいヘテロアリール基である。）

【0020】

前記式（１）におけるＲは、低級アルキル基としてはメチル基またはエチル基が好ましく、特に、メチル基が好ましく、置換していてもよいアリール基としてはフェニル基またはナフチル基が好ましく、置換していてもよいヘテロアリール基としては窒素含有ヘテロアリール基が好ましく、特にキノリル基が好ましい。

【0021】

前記式（１）におけるＲが置換していてもよいアリール基である場合、アリール基における置換基としては低級アルキル基、ニトロ基、アセチルアミノ基、シアノ基またはハロゲンが好ましく、特に、低級アルキル基としてはメチル基が好ましく、ハロゲンとしてはＢｒ、Ｉ、ＣｌまたはＦが好ましい。置換基の置換位置としては、アリール基がフェニル基である場合には、オルト位、メタ位、パラ位のいずれの置換位置でもよい。また、置換基の数としては特に制限はないが、１〜３が好ましい。

【0022】

前記式（１）におけるＲが置換していてもよいヘテロアリール基である場合、ヘテロアリール基における置換基としては特に制限はないが、置換していてもよいアリール基における置換基と同様の置換基が好ましい。

【0023】

前記式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物は、常法により製造することができ、例えば、有機溶媒中に溶解したインドールに置換アリールスルフォン酸ハライドを反応せしめ、溶媒で抽出、洗浄することで得られる。

【0024】

本発明に係る特定の構造を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物は、マウス由来のＢ１６メラノーマ細胞に対して強い細胞増殖阻害活性を有することから、本発明に係る特定の構造を有するＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物は抗癌剤組成物として好適に使用することができる。

【0025】

以下、式（１）で表されるＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物を有効成分として含有する医薬組成物について詳述する。
本発明のＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物は治療のために経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は有効成分に薬学的に認容である製造助剤を加えることにより常法に従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。

【0026】

経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる。

【0027】

経口投与用の液状製剤を製造するには、有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。

【0028】

注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもできる。

【0029】

直腸投与剤を製造するには、有効成分及びカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し型に流しこんで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すればよい。

【0030】

皮膚外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテープ剤とする。
吸入剤を製造するには、有効成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤とする。

【0031】

上記構成を有する本発明の薬剤は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造することができる。

【0032】

本発明の有効成分の投与量は患者の年齢、体重及び病態によって異なるが、通常１日約１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、１乃至数回に分けて投与することが望ましい。

【実施例】

【0033】

以下、実施例として、製造例および試験例を挙げて本発明の実施の態様をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、実施例としての製造例および試験例に何ら限定されるものではない。

【0034】

製造例１：化合物１（１−フェニルスルフォニル―１Ｈ−インドール）の合成
２００ｍＬ容の三口フラスコに、インドール（２．１２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン２０ｍＬを加えて溶解した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．９２８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、１５分間撹拌した。その後、ベンゼンスルフォニルクロライド（２．９０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１で洗浄して不純物を除去し、１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１１ＮＯ_２Ｓ（ｍｗ２５７．３１）３．８２ｇを白色固体として得た（回収率８７．０％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図１）

【0035】

製造例８：化合物８（８−（（１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコに、インドール（１．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加えて溶解し、５分間撹拌した。その後０℃に冷却し、これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．４４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１０ｍＬを順次加え、１０分間撹拌した。その後、キノリン―８−スルホニルクロライド（１．９４ｍＬ、８．５２ ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン５ｍＬを順次加えて、室温で２．５時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物中の不純物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１により超音波抽出して除去し、残った固体を真空乾燥させて、８−（１Ｈ−インドール−１−イル）スルフォニル）キノリン（分子式：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（ｍｗ３０８．３５）２．１５ｇを白色固体として得た（回収率８０．５％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図８）

【0036】

製造例１０：化合物１０（１−（（２−ブロモフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにインドール（１．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．４７１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加え、１５分間撹拌した。２−臭化ベンゼンスルホン酸クロライド（２．２０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物中の不純物をｎ−ヘキサンで超音波抽出・吸引ろ過により除去し、残った固体を真空乾燥させて、１−（（２−ブロモフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２Ｓ（ｍｗ３３６．２０））２．１７ｇを淡褐色固体として得た（回収率７４．８％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認にした。（図１０）

【0037】

製造例１１：化合物１１（１−（（３−ブロモフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにインドール（０．４５９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．２５５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、１５分間撹拌した。３−臭化ベンゼンスルホン酸クロライド（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）により精製して１−（（３−ブロモフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２Ｓ（ｍｗ３３６．２０））１．０３ｇを淡褐色固体として得た（回収７７．８％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図１１）

【0038】

製造例１２：化合物１２（１−（（４−ブロモフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにインドール（１．０２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．４５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加え、１５分間撹拌した。４−臭化ベンゼンスルホン酸クロライド（２．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物中の不純物をｎ−ヘキサンで超音波抽出・吸引ろ過により除去し、残った固体を真空乾燥させて、１−（（４−ブロモフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２Ｓ（ｍｗ３３６．２０））２．７５ｇを白色固体として得た（回収率９３．９％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認にした。（図１２）

【0039】

製造例１３：化合物１３（１−（（４−ヨウ化フェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにインドール（１．０６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．５０１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加え、１５分間撹拌した。４−ヨウ化ベンゼンスルホン酸クロライド（２．６０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、１−（（４−ヨウ化フェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１０ＩＮＯ_２Ｓ（ｍｗ３８３．２０））２．７５ｇを黄色固体として得た（回収７９．２％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図１３）

【0040】

製造例１４：化合物１４（１−（（４−塩化フェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール）の合成
１００ｍＬ容の三口フラスコにインドール（１．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を採り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ナトリウムの６０％鉱油分散物（０．４５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン１５ｍＬを加え、１５分間撹拌した。４−塩化ベンゼンスルホン酸クロライド（１．８４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に蒸留水２０ｍＬを加え、３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物中の不純物をｎ−ヘキサンで超音波抽出・吸引ろ過により除去し、残った固体を真空乾燥させて、１−（（４−塩化フェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２Ｓ（ｍｗ２９１．７５））１．８４ｇを白色固体として得た（回収率７３．３％）。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認にした。（図１４）

【0041】

製造例２〜７、９および１５〜２１
それぞれの製造例に対応する下記化合物２〜７、９および１５〜２１については、上記製造例１、８および１０〜１４と同様の手順により合成した。得られた化合物については、ＮＭＲにより確認した。（図２〜７、９、１５〜２１）
化合物２：１−（（４−メチルフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物３：１−（メチルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物４：１−（（４−ニトロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物５：１−（α−ナフチルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物６：１−（β―ナフチルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物７：１−（（４−アセチルアミノフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物９：１−（（２、４、６−トリメチルフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物１５：１−（（２−シアノフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物１６：１−（（２−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物１７：１−（（４−フルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物１８：１−（（２、６−ジフルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物１９：１−（（２、４−ジフルオロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物２０：１−（（２−ニトロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール
化合物２１：１−（（２、４、６−トリクロロフェニル）スルフォニル）−１Ｈ−インドール

【0042】

試験例
試験化合物として上記製造例で得られた化合物１〜２１を用い、以下の腫瘍細胞増殖阻害活性試験を実施した。結果は下表のとおりである。
試験化合物としてＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物（化合物１〜２１）の１０ｍｇ／ｍｌＤＭＳＯ溶液を調製した。これを必要に応じてメタノールで希釈し、検体溶液とした。マウス由来メラノーマ細胞であるＢ１６細胞を１０％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地に加えて、４×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した細胞懸濁液の２００μｌを９６穴プレートに播種し、ＣＯ_２培養器（ＣＯ_２ ５％、湿度１００％、３７℃）で２時間培養した。上記検体溶液を所定の濃度になるように添加し、ＣＯ_２培養器で１２０時間培養した。ＭＴＴ比色法により生存細胞数を計測して、対照群に対する増殖率から５０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ_５０）を求めた。

【0043】

【表1】

【産業上の利用可能性】

【0044】

本発明のＮ−置換スルフォニルインドール誘導体化合物は、Ｂ１２メラノーマ細胞増殖阻害活性を有し、医薬組成物として特に抗癌剤組成物として有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】