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特開2015-212272イミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール誘導体の調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2015-212272(P2015-212272A)
(43)【公開日】2015年11月26日
(54)【発明の名称】イミダゾ［２，１−Ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 513/04 20060101AFI20151030BHJP
【ＦＩ】
C07D513/04 338
【審査請求】有
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
【全頁数】112
(21)【出願番号】特願2015-116228(P2015-116228)
(22)【出願日】2015年6月9日
(62)【分割の表示】特願2012-537984(P2012-537984)の分割
【原出願日】2010年11月4日
(31)【優先権主張番号】61/258,550
(32)【優先日】2009年11月5日
(33)【優先権主張国】US
(71)【出願人】
【識別番号】508278239
【氏名又は名称】アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100117743
【弁理士】
【氏名又は名称】村田 美由紀
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(72)【発明者】
【氏名】グロス、ティモシー、ディヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】パラサド、アチャムペタ、ラサン
(72)【発明者】
【氏名】シティネニ、ヤナキラ、ラオ
【テーマコード（参考）】
4C072
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072AA06
4C072BB02
4C072BB06
4C072CC02
4C072CC16
4C072DD05
4C072EE13
4C072FF05
4C072GG07
4C072HH02
4C072HH08
4C072JJ03
4C072UU01
(57)【要約】 （修正有）
【課題】増殖性疾患、癌等を治療、予防するのに有用な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の合成中間体である化合物の調製方法の提供。【解決手段】２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る方法。さらに、該７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る方法。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）：
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程を含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法。
【化1】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程を含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法。
【請求項2】
（Ｅ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）に変換する工程；及び
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程
を含む、請求項１記載の方法。
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項3】
アルコール溶媒中、少なくとも１つの炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを２−置換４’−ニトロアセトフェノン誘導体（ＩＶ）：
（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを得る工程を含む、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールの調製方法。
【化2】
（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを得る工程を含む、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールの調製方法。
【請求項4】
（Ａ）６−置換２−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１はフェノール性ヒドロキシル保護基である）を脱保護して、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｂ）２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを２−置換４’−ニトロアセトフェノン誘導体（ＩＶ）：
（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを得る工程；
（Ｃ）２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体（ＶＩ）：
（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｄ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｅ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）に変換する工程；及び
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程
を含む、請求項１記載の方法。
【化3】
（式中、Ｒ１はフェノール性ヒドロキシル保護基である）を脱保護して、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｂ）２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを２−置換４’−ニトロアセトフェノン誘導体（ＩＶ）：
【化4】
（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを得る工程；
（Ｃ）２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体（ＶＩ）：
【化5】
（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｄ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程；
（Ｅ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）に変換する工程；及び
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項5】
（Ｇ）遊離塩基のＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の酸付加塩に変換する工程
をさらに含む、請求項４記載の方法。
をさらに含む、請求項４記載の方法。
【請求項6】
Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４記載の方法。
【請求項7】
Ｒ１がメチルである、請求項６記載の方法。
【請求項8】
Ｘ１がブロモである、請求項４記載の方法。
【請求項9】
Ｘ２がクロロである、請求項４記載の方法。
【請求項10】
Ｒ２がアリール又はヘテロアリールであり、それぞれが、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシルで置換されていてもよい、請求項４記載の方法。
【請求項11】
Ｒ２がフェニルである、請求項１０記載の方法。
【請求項12】
工程Ａの反応が水性臭化水素酸の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項13】
工程Ａの反応が約１０５℃と約１１０℃の間の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項14】
工程Ｂの反応が炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項15】
炭酸塩又は炭酸水素塩が炭酸水素ナトリウムである、請求項１４記載の方法。
【請求項16】
工程Ｂの反応がアルコール溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項17】
工程Ｂの反応がｎ−ブタノール中で実施される、請求項１６記載の方法。
【請求項18】
工程Ｂの反応が約１１０℃と約１１５℃の間の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項19】
工程Ｃの反応が炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項20】
炭酸塩又は炭酸水素塩が炭酸カリウムである、請求項１９記載の方法。
【請求項21】
工程Ｃの反応が相間移動試薬の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項22】
相間移動試薬がテトラブチルアンモニウムヨージドである、請求項２１記載の方法。
【請求項23】
工程Ｃの反応が炭酸カリウム及びテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項24】
工程Ｃの反応がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項25】
工程Ｃの反応が約９０℃と約１１０℃の間の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項26】
工程Ｄの反応が還元剤又は触媒の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項27】
還元剤又は触媒がラネーニッケルである、請求項２６記載の方法。
【請求項28】
工程Ｄの反応が水素雰囲気下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項29】
水素が約２００ｐｓｉと約３００ｐｓｉの間の圧力である、請求項２８記載の方法。
【請求項30】
水素圧が約１５０ｐｓｉである、請求項２９記載の方法。
【請求項31】
工程Ｄの反応が極性溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項32】
極性溶媒がメタノールとテトラヒドロフランとの混合物である、請求項３１記載の方法。
【請求項33】
工程Ｄの反応が約５０℃の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項34】
工程Ｅの反応がハロホルメート試薬の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項35】
ハロホルメート試薬がフェニルクロロホルメートである、請求項３４記載の方法。
【請求項36】
工程Ｅの反応が塩基の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項37】
塩基が炭酸塩又は炭酸水素塩である、請求項３６記載の方法。
【請求項38】
塩基が炭酸カリウムである、請求項３７記載の方法。
【請求項39】
工程Ｅの反応が極性溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項40】
極性溶媒がテトラヒドロフランである、請求項３９記載の方法。
【請求項41】
工程Ｅの反応が約２０℃の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項42】
工程Ｆの反応が塩基の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項43】
塩基がトリエチルアミンである、請求項４２記載の方法。
【請求項44】
工程Ｆの反応が触媒の存在下で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項45】
触媒が４−ジメチルアミノピリジンである、請求項４４記載の方法。
【請求項46】
工程Ｆの反応が非極性溶媒中で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項47】
非極性溶媒がジクロロメタンである、請求項４６記載の方法。
【請求項48】
工程Ｆの反応が約４０℃の温度で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項49】
工程Ｆの反応で使用される、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールに対する５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体のモル比率が、約１．０と約１．５の間である、請求項４記載の方法。
【請求項50】
工程Ｇの反応が塩酸の存在下で実施され、工程Ｇの酸付加塩が塩酸塩である、請求項４記載の方法。
【請求項51】
工程Ｇの酸付加塩が二塩酸塩である、請求項５０記載の方法。
【請求項52】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの各反応の生成物が濾過又は遠心分離により単離される、請求項４記載の方法。
【請求項53】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの各反応の単離生成物の収率が約８０％超である、請求項５２記載の方法。
【請求項54】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの各反応の単離生成物の純度が約９７％超である、請求項５２記載の方法。
【請求項55】
２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体（ＶＩ）：
（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【化6】
（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項56】
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程をさらに含む、請求項５５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
Ｉ．関連出願の相互参照本願は、２００９年１１月５日に出願された米国仮特許出願番号第６１／２５８，５５０号の優先権を主張する。上記出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【0002】
ＩＩ．分野本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素は、疾患又は状態（増殖性疾患、ＦＬＴ−３媒介性疾患及び癌を含むが、これらに限定されない）を治療、予防及び／又は管理するのに有用である。
【背景技術】
【0003】
ＩＩＩ．背景プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及び／又はスレオニン残基上のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。プロテインキナーゼ、例えば受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、増殖因子受容体として作用し得、細胞周期、細胞増殖、細胞分化、細胞死などの細胞機能を調節するシグナル伝達経路において中心的な役割を果たし得る。ＲＴＫの異常若しくは過剰な活性、又はＲＴＫ活性の調節不全が、良性及び悪性の増殖性障害、並びに炎症性障害及び免疫系障害（免疫系の不適切な活性化に由来し、例えば自己免疫疾患を引き起こすもの）を含む多くの病態で観察されている。
【0004】
また、あるキナーゼが、誤調節されているわけではなく、病態の維持に必須である場合、そのキナーゼの阻害剤が病気の治療に有用であり得る。これらの場合には、キナーゼ活性の阻害により、これら疾患が緩和又は治療され得る。例えば、ヒトパピローマウイルスなどの多くのウイルスは、細胞周期を崩壊し、細胞を細胞周期のＳ期へと追いやる。例えば、Ｖｏｕｓｄｅｎ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．７，８７２−８７９（１９９３）を参照されたい。細胞がウイルス感染後にＤＮＡ合成期に移行することを、キナーゼ阻害剤によって必須のＳ期開始活性を阻害することにより妨げると、それにより、ウイルスのライフサイクルが崩壊され、ウイルス複製が妨げられる。同一の原理は、細胞周期特異的化学療法剤の毒性から体の正常細胞を保護するためにも使用され得る。例えば、Ｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６，３１９９−３２０２（１９９６）；Ｋｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５４，４４−５２（１９９４）を参照されたい。
【0005】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、ＦＬＫ−２（Ｆｅｔａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｋｉｎａｓｅ ２）及びＳＴＫ−１（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｋｉｎａｓｅ １）としても知られ、造血幹細胞の増殖及び分化に重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体型キナーゼは、正常な造血細胞、胎盤、生殖腺及び脳で発現する。このキナーゼは、８０％超の骨髄性患者及び一部の急性リンパ芽球性白血病患者の細胞において非常に高レベルで発現する。この酵素はまた、リンパ性急性転化期（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｂｌａｓｔ ｃｒｉｓｉｓ）の慢性骨髄性白血病患者由来の細胞においても見出すことができる。
【0006】
さらに、ＦＬＴ３キナーゼは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の３０％、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の一部で変異している。例えば、Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １００，１５３２−１５４２（２００２）；Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ３，６５０−６６５（２００３）を参照されたい。ＦＬＴ３における最も一般的な活性化変異は、膜近傍領域内の遺伝子内縦列重複である。キナーゼドメインでの点突然変異、挿入又は欠失は、あまり一般的ではない。これらの変異ＦＬＴ３キナーゼのいくつかは、構成的に活性である。ＦＬＴ３変異は、予後不良と関連している。例えば、Ｍａｌｅｍｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０４，１１（２００４）を参照されたい。
【0007】
１２超の公知のＦＬＴ３阻害剤が開発中であり、そのいくつかは、ＡＭＬに対する有望な臨床効果を示している。例えば、Ｌｅｖｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８２，１００−１０７（２００５）を参照されたい。いくつかの低分子ＦＬＴ３阻害剤が、ＦＬＴ３活性化変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘導するのに効果的であり、且つ骨髄細胞において変異ＦＬＴ３を発現しているマウスの生存期間を延長するのに効果的であることが報告されている。例えば、Ｌｅｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ９９，３８８５−３８９１（２００２）；Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １，４２１−４３２（２００２）；Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １，４３３−４４３（２００２）；Ｙｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １００，２９４１−２９４９（２００２）を参照されたい。
【0008】
さらに、癌は、世界中で公衆衛生上の主要な問題である。米国単独では、２００６年に、およそ５６０，０００人が癌で死亡した。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｄａｔａ ２００６，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（２００９）を参照されたい。多くのタイプの癌が、医学文献に記載されている。例としては、血液、骨、皮膚、肺、腸、胸、前立腺、卵巣、脳、腎臓、膀胱、膵臓及び肝臓の癌が挙げられるが、これらに限定されない。癌発生率は、母集団の年齢が上がるにつれて、且つ新種の癌が発生するにつれて上昇し続ける。癌に罹患した対象を治療するための効果的な治療が依然として必要とされたままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
キナーゼ阻害剤は、増殖性疾患、ＦＬＴ−３媒介性疾患、癌などの疾患を治療するために現在検証されている。キナーゼを阻害する低分子の同定が成功しているにも関わらず、新規キナーゼ阻害剤化合物、及び安全で、効率的で、拡張可能で、且つ／又は採算の合うこれらキナーゼ阻害剤化合物の調製方法、例えば、ヒトでの使用に適した商業規模でのキナーゼ阻害剤調製方法及び／又は他の潜在的な利点を有する方法などが必要とされたままである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の新規調製方法を提供する。Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素は、米国特許出願公開第２００７／０２３２６０４号、２００９／０１２３４１８号及び２００９／０１３１４２６号に開示されており、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【0011】
本出願のこのセクション（ＩＩＩ．背景）におけるいずれの参考文献の引用も、これら参考文献が、本願の従来技術であると認めるものとして解釈されるべきではない。
【0012】
ＩＶ．要旨本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製に有用な方法を提供する。Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素は、下記構造：
【0013】
【化1】
【0014】
により表される。
【0015】
一実施態様において、本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を調製するのに有用な、とりわけ、安全で、効率的で、費用効率が高く、且つ／又は容易に拡張可能な方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、実質的に純粋である、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を調製するのに有用な方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、ヒトでの使用に適した、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製に有用な方法を提供する。
【0016】
一実施態様において、本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法であって、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を得る工程を含む、方法を提供する。一実施態様において、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体は、フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートである。
【0017】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、本明細書中に別途記載する工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つを含む。
【0018】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、２−アミノ−６−アルコキシベンゾチアゾール（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、適切なフェノール性ヒドロキシル保護基である）を２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＩＩＩ）に変換する工程（「工程Ａ」）を含む。適切なフェノール性ヒドロキシル保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５に記載されており、それぞれ、参照により本明細書に援用される。一実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。一実施態様において、Ｒ１は、メチルである。一実施態様において、工程Ａの反応は、フェノール性ヒドロキシル保護基を脱保護するのに適した条件下で実施される。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５を参照されたい。一実施態様において、工程Ａの反応は、臭化水素酸（ＨＢｒ）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）又はヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、臭化水素酸の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、水性ＨＢｒ中で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、還流条件下、水性ＨＢｒ中で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、約１０５℃と約１１０℃の間の温度で実施される。一実施態様において、工程Ａの生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。
【0019】
【化2】
【0020】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（Ｖ）を得る工程（「工程Ｂ」）を含む。一実施態様において、Ｘ１は、ハロ、アルキルスルホネート又はアリールスルホネートである。例えば、Ｐｒａｋａｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４，２２１；Ｍｏｒｉａｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８４５を参照されたい。一実施態様において、Ｘ１は、ハロである。一実施態様において、化合物（ＩＶ）は、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンである。一実施態様において、工程Ｂの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、炭酸水素ナトリウムの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、アルコール系溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、ｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、塩基の存在下、アルコール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下、アルコール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、塩基の存在下、ｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下、ｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、還流条件下、ｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、約１１０℃と約１１５℃の間の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｂの生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。
【0021】
【化3】
【0022】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（Ｖ）を化合物（ＶＩ）（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩ）を得る工程（「工程Ｃ」）を含む。一実施態様において、Ｘ２は、ハロ、アルキルスルホネート又はアリールスルホネートである。例えば、Ｐｒａｋａｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４，２２１；Ｍｏｒｉａｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８４５を参照されたい。一実施態様において、Ｘ２は、ハロである。一実施態様において、Ｘ２は、トシレート、ノシレート、メシレート又はトリフレートである。一実施態様において、化合物（ＶＩ）は、４−（２−クロロエチル）モルホリンである。一実施態様において、工程Ｃの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、炭酸カリウムの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、テトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、炭酸カリウム及びテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約９０℃と約１１０℃の間の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約１１０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。
【0023】
【化4】
【0024】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩ）を還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩＩ）を得る工程（「工程Ｄ」）を含む。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素、又は水素移動試薬（ギ酸、ギ酸アンモニウム及びシクロヘキサジエンを含むが、これらに限定されない）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、還元剤（塩化スズ、金属スズ若しくは金属鉄（酸の存在下）、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムジチオナイト及び金属サマリウム（ピリジニウム触媒の存在下）を含むが、これらに限定されない）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、還元触媒（パラジウム触媒、ロジウム触媒及びルテニウム触媒を含むが、これらに限定されない）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、還元触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素及びラネーニッケル（ラネー Ｎｉ）を含むが、これらに限定されない）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、ラネー Ｎｉの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素雰囲気下、ラネー Ｎｉの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、約１５０ｐｓｉの水素雰囲気下、ラネー Ｎｉの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、メタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、メタノールとＴＨＦとの混合物中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、約５０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｄの生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。一実施態様において、工程Ｄの生成物は、ヘプタンなどの非極性溶媒の存在下で濾過又は遠心分離により集められる。
【0025】
【化5】
【0026】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（ＩＸ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）に変換する工程（「工程Ｅ」）を含む。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上の電子求引性の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ又はニトロで置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、ニトロフェニルである。一実施態様において、Ｒ２はフェニルである。一実施態様において、化合物（Ｘ）は、フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートである。一実施態様において、工程Ｅの反応は、カルバメート形成試薬の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、クロロホルメート試薬の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、フェニルクロロホルメートの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、炭酸カリウムの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、ＴＨＦ中で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、約２０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｅの生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。一実施態様において、工程Ｅの生成物は、貧溶媒、例えば水とエタノールとの混合物などの存在下で濾過又は遠心分離により集められる。
【0027】
【化6】
【0028】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩＩ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）を得る工程（「工程Ｆ」）を含む。一実施態様において、工程Ｆの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、第三級アミンの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、トリエチルアミンの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、触媒の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、ジクロロメタン中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、約４０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、還流条件下、ジクロロメタン中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約０．８（すなわち、［化合物（Ｘ）］／［化合物（ＶＩＩＩ）］＝０．８）、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９又は約２．０である。一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約１．０、約１．１、約１．２又は約１．３である。一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約１．０と約１．５の間である。一実施態様において、工程Ｆの生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。
【0029】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素をＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の酸付加塩に変換する工程（「工程Ｇ」）を含む。一実施態様において、酸付加塩は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の塩酸塩である。一実施態様において、酸付加塩は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩である。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、メタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、水性塩酸の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、約６５℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、還流条件下、メタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、遊離塩基に対して２当量超の酸の存在下で実施される。一実施態様において、遊離塩基に対する、工程Ｇの反応で使用される酸（例えば、塩酸）のモル比率は、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５又は約３．０である。一実施態様において、遊離塩基に対する、工程Ｇの反応で使用される酸（例えば、塩酸）のモル比率は、約２．０、約２．５又は約３．０である。一実施態様において、工程Ｇの反応の生成物は、濾過又は遠心分離により集められる。
【0030】
一実施態様において、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの反応は、実質的に完了するまで実施される。一実施態様において、本明細書に記載のいずれか１つの工程の反応は、方法（ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＴＬＣを含むが、これらに限定されない）によりモニタリングされる。
【図面の簡単な説明】
【0031】
Ｖ．図面の簡単な説明
【0032】
【図15】図１５は、本明細書に記載の方法を使用して調製した、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを表す。
【図16】図１６は、本明細書に記載の方法を使用して調製したＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図17】図１７は、以前に開示された方法（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１３１４２６号（図６６））を使用して調製したＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図18】図１８は、本明細書に記載の方法を使用して調製したＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図19】図１９は、本明細書に記載の方法を使用して調製したＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムを表す。
【図20】図２０は、本明細書に記載の方法を使用して調製した、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを表す。
【図21】図２１は、本明細書に記載の方法を使用して調製した、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを表す。
【図22】図２２は、本明細書に記載の方法を使用して調製した、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩のＦＴＩＲスペクトルを表す。
【図23】図２３は、本明細書に記載の方法を使用して調製した、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩のＭＳスペクトルを表す。
【図24】図２４は、本明細書に記載の方法を使用して調製した、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩のＤＳＣスペクトルを表す。
【0033】
ＶＩ．詳細な説明別途定義のない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同一の意味を有する。略語は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２３Ａで定義されるとおりである。本明細書で言及する全ての刊行物及び特許は、その全体を参照により本明細書に援用する。
【0034】
Ａ．定義本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「方法」とは、本明細書で提供する化合物を調製するのに有用な、本明細書で開示する方法を意味する。当業者に周知の、本明細書で開示する方法の変更（例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）も本開示に包含される。
【0035】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「添加する」、「反応させる」、「混合する」などは、１つの反応物質、試薬、溶媒、触媒、反応基などを別の反応物質、試薬、溶媒、触媒、反応基などと接触させることを意味する。特記のない限り、反応物質、試薬、溶媒、触媒、反応基などは、個別に、同時に、又は別々に添加でき、或いは順序を問わず添加できる。これらは、熱の存在下又は不在下で添加することもでき、任意選択で不活性雰囲気下で添加されてもよい。「反応させる」とは、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成又は分子内反応（反応基が同一分子中にある場合）を意味し得る。
【0036】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「約」又は「およそ」とは、当業者により決定されるような特定の値についての許容可能な誤差を意味し、これは、その値がどのようにして測定又は決定されたかによってある程度決まる。ある実施態様において、用語「約」又は「およそ」とは、１、２、３、又は４標準偏差内を意味する。ある実施態様において、用語「約」又は「およそ」とは、所与の値又は範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．０５％以内を意味する。
【0037】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、「実質的に完了」している反応又は「実質的な完了」に追い込まれた反応とは、反応が、約５０％超の収率、約６０％超の収率、約７０％超の収率、約８０％超の収率、約９０％超の収率、約９５％超の収率又は約９７％超の収率の所望の生成物を含むことを意味する。或いは、用語「実質的に完了する」又は「実質的な完了」とは、反応が、その出発量に対して、約５０％未満の出発物質を含むことを意味し、その出発量に対して、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満又は約０．０１％未満の出発物質を含むことを意味する。
【0038】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、化合物を「実質的に含まない（ｆｒｅｅ）」組成物とは、組成物が、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約３重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満又は約０．０００１重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【0039】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、「実質的に純粋」である組成物とは、組成物が、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、約９７重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９９重量％超、約９９．９９５重量％超、約９９．９９９重量％超、約９９．９９９５重量％超又は約９９．９９９９重量％超の純度レベルを有することを意味する。
【0040】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、「実質的に化学的に純粋」である組成物とは、組成物が、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、約９７重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９９重量％超、約９９．９９５重量％超、約９９．９９９重量％超、約９９．９９９５重量％又は約９９．９９９９重量％超の化学的純度レベルを有することを意味する。すなわち、該組成物は、１つ以上の化学的不純物を実質的に含まない。
【0041】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、「実質的に物理的に純粋」である組成物とは、組成物が、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、約９７重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９９重量％超、約９９．９９５重量％超、約９９．９９９重量％、約９９．９９９５重量％超又は約９９．９９９９重量％超の物理的純度レベル、例えば結晶形の純度レベルなど有することを意味する。すなわち、該組成物は、１つ以上の物理的不純物、例えば多形、結晶形などを実質的に含まない。
【0042】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「有機基」とは、少なくとも１つの炭素原子を含む基を意味する。有機基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「脱離基」とは、結合切断（ｂｏｎｄ−ｂｒｅａｋｉｎｇ）工程で分子から切り離すことのできる安定な部分を意味する。一実施態様において、脱離基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、エタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、４−メチルベンゼンスルホネート及びブロモベンゼンスルホネートが含まれるが、これらに限定されない。
【0044】
特記のない限り、反応性官能基（限定されないが、カルボキシ部分、ヒドロキシ部分、アミノ部分など）を含む、化合物を調製するのに有用な中間体を含む本明細書に記載の化合物には、適したその保護された誘導体も包含される。「保護された誘導体」は、１つ以上の反応部位が、１つ以上の保護基（ブロック基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）としても知られる）でブロックされた化合物である。カルボキシ部分についての適した保護基には、ベンジル、ｔ−ブチルなどが含まれる。アミノ及びアミド基についての適した保護基には、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シリルなどが含まれる。ヒドロキシについての適した保護基には、メチル、ベンジル、アセチル、シリルなどが含まれる。他の適した保護基は、当業者に周知である。保護基の選択及び使用、並びに保護基を導入及び除去するための反応条件は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５に記載されている。
【0045】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「水素」には、プロトン（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）及び／又はそれらの混合物が包含される。
【0046】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「ハロ」、「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」とは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素を意味する。
【0047】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「メチレン」とは、二価の−ＣＨ２−基を意味する。
【0048】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【0049】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アルキル」とは、直鎖状又は分枝状の一価の飽和炭化水素ラジカルを意味し、該アルキルは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。また、用語「アルキル」には、特記のない限り、直鎖状アルキル及び分枝状アルキルの両方が包含される。ある実施態様において、アルキルは、１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１２（Ｃ１−１２）、１〜１０（Ｃ１−１０）若しくは１〜６（Ｃ１−６）個の炭素原子を有する一価の直鎖状飽和炭化水素ラジカルであるか、又は３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）若しくは３〜６（Ｃ３−６）個の炭素原子の一価の分枝状飽和炭化水素ラジカルである。本明細書で使用される場合、直鎖状Ｃ１−６アルキル基及び分枝状Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（全ての異性体を含む）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル（全ての異性体を含む）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体を含む）及びヘキシル（全ての異性体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖状飽和炭化水素ラジカルを意味するか、又は３〜６個の炭素原子の一価の分枝状飽和炭化水素ラジカルを意味する。
【0050】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アリール」とは、単環式芳香族基、及び／又は少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む一価の多環式芳香族基を意味する。ある実施態様において、アリールは、６〜２０（Ｃ６−２０）、６〜１５（Ｃ６−１５）又は６〜１０（Ｃ６−１０）個の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びターフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまた、二環式又は三環式炭素環であって、環の１つが芳香族であり、その他の環が、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であってよく、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であってよい、環を意味する。ある実施態様において、アリールは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【0051】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「ヘテロアリール」とは、単環式芳香族基、及び／又は少なくとも１つの芳香族環を含む多環式芳香族基であって、少なくとも１つの芳香族環が、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。ヘテロアリール基の各環は、１つ以上のＯ原子、１つ以上のＳ原子及び／又は１つ以上のＮ原子を含み得るが、但し、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、且つ各環は少なくとも１個の炭素原子を含む。ある実施態様において、ヘテロアリールは、５〜２０、５〜１５又は５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【0052】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「ヘテロアルキル」又は「ヘテロアルキル基」とは、アルキル基に由来する一価の基であって、少なくとも１つのメチレン基が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ又は有機基である）などのヘテロ原子又はヘテロ基に置き換わっている基を意味する。
【0053】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アルコキシ」又は「アルコキシ基」とは、酸素原子を介して別の基と結合しているアルキル基（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味する。アルコキシ基は、非置換であるか、又は１つ以上の適切な置換基で置換され得る。アルコキシ基の例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−２−メチル−１−プロピル、−Ｏ−２−メチル−２−プロピル、−Ｏ−２−メチル−１−ブチル、−Ｏ−３−メチル−１−ブチル、−Ｏ−２−メチル−３−ブチル、−Ｏ−２，２−ジメチル−１−プロピル、−Ｏ−２−メチル−１−ペンチル、−Ｏ−３−メチル−１−ペンチル、−Ｏ−４−メチル−１−ペンチル、−Ｏ−２−メチル−２−ペンチル、−Ｏ−３−メチル−２−ペンチル、−Ｏ−４−メチル−２−ペンチル、−Ｏ−２，２−ジメチル−１−ブチル、−Ｏ−３，３−ジメチル−１−ブチル、−Ｏ−２−エチル−１−ブチル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であるか、又は１つ以上の適した置換基で置換され得る。いくつかの実施態様において、アルキルオキシ基のアルキル鎖は、直鎖状又は分枝状であり、１〜８個の炭素原子を有し、本明細書では、「（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ」と称される。
【0054】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アリールオキシ」又は「アリールオキシ基」とは、Ｏ−アリール基（アリールは、本明細書中で別途定義したとおりである）を意味する。アリールオキシ基は、非置換であるか、又は１つ以上の適した置換基で置換され得る。いくつかの実施態様において、アリールオキシ基のアリール環は、６個の炭素原子を含む単環式環であり、本明細書では、「（Ｃ６）アリールオキシ」と称される。
【0055】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アルコキシカルボニル」又は「アルコキシカルボニル基」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシの一価基を意味する。いくつかの実施態様において、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、直鎖状又は分枝状であり、１〜８個の炭素原子を有し、本明細書では、「低級アルコキシカルボニル」基と称される。
【0056】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アシルオキシ」又は「アシルオキシ基」とは、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（式中、アルキル及びアリールは、本明細書中で別途定義するとおりである）の一価基を意味する。
【0057】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アシル」又は「アシル基」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（式中、アルキル及びアリールは、本明細書中で別途定義するとおりである）の一価基を意味する。
【0058】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アルケニル」とは、１つ以上（特定の実施態様において、１〜５個）の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状又は分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。用語「アルケニル」には、当業者に理解されるように、「シス」及び「トランス」配置、或いは「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有するラジカルも包含される。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」には、特記のない限り、直鎖状アルケニル及び分枝状アルケニルの両方が包含される。例えば、Ｃ２−６アルケニルとは、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖状不飽和炭化水素ラジカルか、又は３〜６個の炭素原子の一価の分枝状不飽和炭化水素ラジカルを意味する。ある実施態様において、アルケニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１２（Ｃ２−１２）、２〜１０（Ｃ２−１０）若しくは２〜６（Ｃ２−６）個の炭素原子の一価の直鎖状炭化水素ラジカルであるか、又は３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）又は３〜６（Ｃ３−６）個の炭素原子の一価の分枝状飽和炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アルキニル」とは、１つ以上（特定の実施態様において、１〜５個）の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状又は分枝状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。用語「アルキニル」にはまた、特記のない限り、直鎖状アルキニル及び分枝状アルキニルの両方が包含される。ある実施態様において、アルキニルは、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１２（Ｃ２−１２）、２〜１０（Ｃ２−１０）若しくは２〜６（Ｃ２−６）個の炭素原子の一価の直鎖状炭化水素ラジカルであるか、又は３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）又は３〜６（Ｃ３−６）個の炭素原子の一価の分枝状炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖状不飽和炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の一価の分枝状不飽和炭化水素ラジカルを意味する。
【0060】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「シクロアルキル」とは、本明細書に記載のとおり１つ以上の置換基で置換されていてもよい、一価の橋かけ環式及び／又は非橋かけ環式飽和炭化水素ラジカルを意味する。ある実施態様において、シクロアルキルは、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）又は３〜７（Ｃ３−７）個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」とは、アリールで置換された一価のアルキル基を意味する。ある実施態様において、アルキル及びアリールはともに、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【0062】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」とは、単環式非芳香族環系、及び／又は少なくとも１つの非芳香族環を含む多環式環系であって、１つ以上の非芳香族環原子が、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素原子であるものを意味する。ある実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７又は５〜６個の環原子を有する。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式又は四環式の環系であって、縮合環系又は橋かけ環系を含んでよく、且つ環中、窒素又は硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、いくつかの環は、部分的に若しくは完全に飽和であるか、又は芳香族であってよい。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合されてよく、これにより、安定した化合物の生成がもたらされる。このような複素環式ラジカルの例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル及び１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、複素環は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【0063】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの基が、例えば、（ａ）１つ以上（特定の実施態様において、１、２、３又は４個）の置換基Ｑ１でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル；並びに
（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ
｛式中、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）１つ以上（特定の実施態様において、１、２、３又は４個）の置換基Ｑ１でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１つ以上（特定の実施態様において、１、２、３又は４個）の置換基Ｑ１で置換されていてもよい、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する｝
から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてよいことを意味することが意図される。本明細書で使用される場合、特記のない限り、置換され得る全ての基は、「置換されていてもよい」。
【0064】
特定の実施態様において、各Ｑ１は、（ａ）シアノ、ハロ及びニトロ；並びに
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル；並びに
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ
｛式中、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、独立して、
（ｉ）水素であるか、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルであるか、又は
（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する｝
からなる群から独立して選択される。
【0065】
本明細書で提供する化合物が、１つ以上の酸性部分又は塩基性部分を含む場合には、化合物は塩として存在してよい。本明細書で使用され、且つ特記のない限り、化合物の「塩」又は「塩類」という用語は、塩基性基又は酸性基を有する化合物の塩（類）を意味し、塩は、化合物と、無機酸及び有機酸を含む１つ以上の酸、又は無機塩基及び有機塩基を含む１つ以上の塩基とから調製される。ある実施態様において、本明細書で提供する化合物は、天然で塩基性であり、種々の無機酸又は有機酸と塩を形成することができる。このような塩基性化合物の塩を調製するために使用されてよい酸は、本明細書中に別途記載されている。ある実施態様において、本明細書で提供する化合物は、天然で酸性であり、種々の無機塩基又は有機塩基と塩を形成することができる。このような無機塩基との塩の非限定的な例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩が挙げられる。ある実施態様において、本明細書で提供する化合物の塩は、１つ以上の酸性又は塩基性の対イオンを含み、アセテート、アスコルベート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボネート、ビタートレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート、カルボネート、クロリド、ヨージド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトアート、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マロネート、マンデラート、メシレート、メタンスルホナート、ムスケート（ｍｕｓｃａｔｅ）、ナプシレート、ニトレート、オキサレート、パントテナート、ホスフェート、ジホスフェート、ポリガラクツロネート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、サリチレート、ステアラート、スクシナート、サルフェート、ビサルフェート、サルファイト、タンナート、タートレート、テオクレート、トリエチオダイド及び／若しくはパモエートなど；又はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、鉄及び／若しくはアンモニウムイオンなど；又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及び／若しくはトリエチルアミンなど；又はアミノ酸及び／若しくは保護されたアミノ酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【0066】
本明細書で提供する化合物が、酸性部分又は塩基性部分を含む場合には、化合物は、医薬上許容される塩として提供されてもよい（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい）。本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容される非毒性の酸（無機酸及び有機酸を含む）又は医薬上許容される非毒性の塩基（無機塩基及び有機塩基を含む）から調製された塩を意味する。一実施態様において、医薬上許容される塩の調製に使用するのに適した酸には、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、カプリン酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、ガラクタル酸、Ｄ−グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、塩酸、ＤＬ−乳酸、ラウリル酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、リン酸、セバシン酸、コハク酸、硫酸、（＋）−Ｌ−酒石酸及びチオシアン酸が含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、医薬上許容される塩の調製に使用するのに適した酸には、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、カプリル酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−酸、ゲンチシン酸、２−オキソグルタル酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２−ｎａｐｈｔｈｏｉｃ １−ｈｙｄｒｏｘｙ）、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パモン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0067】
一実施態様において、塩の調製に使用するのに適した酸には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アントラニル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、ゲンチシン酸、グルカレニック（ｇｌｕｃａｒｅｎｉｃ）アシッド、グルコヘプトン酸、グルコン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｌ−グルコン酸、グルクロン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、グルタル酸、オキソグルタル酸、α−オキソグルタル酸、β−オキソグルタル酸、グリコール酸、グリシド酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、過塩素酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、ＤＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸が含まれるが、これらに限定されない。
【0068】
一実施態様において、塩の調製に使用するのに適切な塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基；並びにＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、２，６−ルチジン、モルホリン、Ｎ−メチル−モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール及びトロメタミンを含む、一級、二級、三級及び四級の脂肪族及び芳香族アミンなどの有機塩基が含まれるが、これらに限定されない。
【0069】
一実施態様において、化合物（Ｉ）の「塩」、「塩類」又は「医薬上許容される塩」とは、本明細書中に別途記載するような、無機酸及び／又は有機酸に由来する、化合物（Ｉ）の酸付加塩（類）を意味する。一実施態様において、塩は、塩酸から形成される。一実施態様において、塩は、二塩酸塩である。一実施態様において、塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸又は硫酸から形成される。一実施態様において、塩は、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンベンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸から形成される。
【0070】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「溶媒和物」とは、非共有結合性分子間力により結合した化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供する化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）である。
【0071】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「多形」とは、本明細書で提供する化合物又はその塩若しくは複合体の固体結晶形を意味する。同一化合物の異なる多形は、とりわけ、異なる物理的、化学的、生物学的及び／又は分光学的特性を呈し得る。
【0072】
構造異性体が相互変換する場合には、本明細書で提供する化合物は、単一の互変異性体、又は互変異性体の混合物として存在してよいことに留意すべきである。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含む化合物ではプロトン互変異性型をとることができ；又は芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性型をとることができる。従って、単一化合物は、２つ以上の異性タイプを示してよいことになる。
【0073】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「薬剤」及び「治療剤」とは、状態、障害又は疾患の１つ以上の症状を治療、予防、管理及び／又は改善するために対象に投与される、化合物又はその医薬組成物を意味する。
【0074】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「活性成分」、「活性物質」又は「活性医薬成分」とは、状態、障害又は疾患の１つ以上の症状を治療、予防及び／又は改善するために対象に単独で、又は他の医薬上活性な化合物（１つ以上）、及び／又は１つ以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて投与される化合物又は物質を意味する。本明細書で使用される場合、「活性成分」、「活性物質」及び「活性医薬成分」は、本明細書に記載の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、多形又は光学活性異性体であってよい。
【0075】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「医薬上許容される担体」、「医薬上許容される賦形剤」、「生理学上許容される担体」又は「生理学上許容される賦形剤」とは、医薬上許容される物質、組成物又はビヒクル（液体又は固体のフィラー、希釈剤、溶媒、カプセル化物質など）を意味する。一実施態様において、各構成成分は、医薬製剤の他の成分と適合するという意味において、且つ妥当な利益／危険比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症を生じさせずに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適しているという意味において、「医薬上許容される」。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ＆Ａｓｈ ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（２００７）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００９）を参照されたい。
【0076】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害と関連する１つ以上の症状の根絶又は改善を意味する。ある実施態様において、該用語は、このような疾患又は障害を有する対象に１つ以上の予防剤又は治療剤を投与することによって、疾患又は障害の広がり又は悪化を最小化することを意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、特定の疾患の発症後に、他の追加の活性剤とともに又は他の追加の活性剤を伴わずに、本明細書で提供する化合物を投与することを意味する。
【0077】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状の発症、再発又は広がりを予防することを意味する。ある実施態様において、該用語は、症状の発症前に、特に本明細書で提供する疾患又は障害の危険性を有する患者に対して、他の追加の活性化合物とともに、又は他の追加の活性化合物を伴わずに、本明細書で提供する化合物で治療すること又は投与することを意味する。該用語には、特定の疾患の症状の阻害又は低減が包含される。ある実施態様において、疾患の家族歴のある患者は、特に、予防的レジメンの候補である。さらに、再発性の既往歴を有する患者も、予防のための有力な候補である。この点において、用語「予防」は、用語「予防的治療」と区別することなく使用されてよい。
【0078】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「管理する」、「管理すること」及び「管理」とは、疾患若しくは障害、又は１つ以上のその症状の進行、広がり又は悪化を予防又は遅延させることを意味する。対象が予防剤及び／又は治療剤から得る有益な効果は、疾患又は障害の治療をもたらさない場合がある。この点において、用語「管理すること」には、疾患の再発を予防又は最小化するために、特定の疾患に罹患した患者を治療することが包含される。
【0079】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「対象」は、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義され、哺乳動物には、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、対象はヒトである。
【0080】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「増殖性障害又は疾患」とは、多細胞生物に害（すなわち、不快症状又は平均余命の短縮）をもたらす、多細胞生物における１つ以上の細胞サブセットの望ましくない細胞増殖を意味する。増殖性障害又は疾患は、様々なタイプの動物及びヒトで起こり得る。例えば、本明細書で使用される場合、「増殖性障害又は疾患」には、腫瘍性障害及び他の増殖性障害が含まれる。
【0081】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「腫瘍性障害又は疾患」又は「癌」とは、異常又は制御できない細胞増殖から生じる腫瘍を意味する。腫瘍性障害の例としては、骨髄増殖症候群、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、血管新生骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生を随伴する骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症、前癌性骨髄異形成症候群などの造血障害；神経膠腫癌、カルシノーマ、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頚部癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、血液悪性腫瘍（白血病、急性白血病、急性骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア陽性白血病など）などの癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【0082】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「血液悪性腫瘍」とは、血液、骨髄及びリンパ液系組織を含む骨髄由来細胞の癌を意味する。血液悪性腫瘍の例としては、例えば、骨髄異形成症、リンパ腫、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）、並びに急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞型ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を随伴するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）などの骨髄腫が挙げられる。
【0083】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「白血病」とは、リンパ系又は骨髄細胞系のいずれかの造血組織の悪性新生物をいい、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が含まれるが、これらに限定されない。白血病は、再発性、不応性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）、又は従来の療法に抵抗性であり得る。
【0084】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「前骨髄球性白血病」又は「急性前骨髄球性白血病」とは、骨髄細胞系の成熟血液細胞が欠損し、前骨髄球と称される幼若細胞が過剰に存在する、骨髄の悪性腫瘍をいう。これは、通常、１５番と１７番の染色体部分の転座により特徴付けられる。
【0085】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「急性リンパ性白血病」、「急性リンパ芽球性白血病」又は「ＡＬＬ」とは、初期の非顆粒性白血球又はリンパ球の異常な増殖及び発達により引き起こされる悪性疾患をいう。
【0086】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「Ｔ細胞白血病」とは、Ｔリンパ球又はＴ細胞と称されるリンパ系の特定の細胞が悪性転換している疾患をいう。Ｔ細胞は、通常、ウイルスに感染した細胞、外来細胞、及び癌細胞を攻撃し；且つ、免疫応答を調節する物質を産生することができる白血球である。
【0087】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「再発した」とは、治療後に癌が寛解した対象又は哺乳動物において、癌細胞が回復した状況をいう。
【0088】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「不応性又は抵抗性」とは、対象又は哺乳動物が、たとえ集中治療した後であっても、その体内に残存する癌細胞を有している状況をいう。
【0089】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「抗癌剤」とは、抗増殖剤及び化学療法剤を含むことを意味し、これらには、代謝拮抗薬（例えば、ピリミジンアナログ（５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、クロファラビンを含むが、これらに限定されない）；フルダラビン、５−アザシチジン；シトシンアラビノシド（シタラビン、Ａｒａ−Ｃ、ＨＤＡＣ（高用量シタラビン）を含むが、これらに限定されない）；葉酸アナログ（メトトレキサートを含むが、これに限定されない）；微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；並びにパクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、メルファラン、イホスファミド、カルムスチン、アザシチジン、デシチビン（ｄｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、及びニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン、ビスクロロエチルニトロソ尿素、ヒドロキシ尿素など））、白金剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、及びＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、マイトマイシン、ブレオマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン、又はセルビジンを含むが、これらに限定されない）、及びミトキサントロン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びカンプトテシン）、プリンアンタゴニスト又はピリミジンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、クロファラビン、及びゲムシタビン）、細胞成熟剤（例えば、三酸化ヒ素及びトレチノイン）、ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、ポドフィロトキシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、及びテニポシド）、細胞生存を妨害する酵素（例えば、アスパラギナーゼ及びペガスパルガーゼ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、任意のその他の細胞傷害性薬剤（例えば、リン酸エストラムスチン、デキサメタゾン、プレドニムスチン、及びプロカルバジン）、ホルモン（例えば、デキサメタゾン、プレドニソン、メチルプレドニゾロン、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）、モノクローナル抗体（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、リツキシマブ、及びイットリウム−９０−イブリツモマブチウキセタン）、免疫調節物質（例えば、サリドマイド及びレナリドマイド）、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＰ２３４６４、ＡＺＤ０５３０、ＣＧＰ７６０３０、ＰＤ１８０９７０、ＳＫＩ−６０６、イマチニブ、ＢＭＳ３５４８２５（ダサチニブ）、ＡＭＮ１０７（ニロチニブ）、及びＶＸ−６８０）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ及びソラフェニブ）、ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、部分的アゴニスト若しくはアンタゴニスト、キナーゼ阻害薬、手術、放射線治療（例えば、γ線照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治療、及び全身性の放射性同位元素）、内分泌療法、生物反応調節薬（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子）、温熱療法及び凍結療法、並びに任意の有害作用を軽減する薬剤（例えば、制吐薬）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0090】
本明細書で使用され、且つ特記のない限り、用語「薬剤抵抗性」とは、疾患が、１種以上の薬剤の治療に反応しない状態を意味する。薬剤抵抗性は、内因性（疾患が１種以上の薬剤に反応したことがないことを意味する）であるか、又は獲得性（疾患が以前に反応した１種以上の薬剤に対して、疾患が反応しなくなることを意味する）であるかのいずれかであり得る。ある実施態様において、薬剤抵抗性は内因性である。ある実施態様において、薬剤抵抗性は獲得性である。本明細書で使用される場合、用語「薬剤抵抗性」には、イマチニブ−抵抗性、エルロチニブ−抵抗性、ソラフェニブ−抵抗性、スニチニブ−抵抗性、ダサチニブ−抵抗性及び／又はニロチニブ−抵抗性が含まれることが意図される。
【0091】
本明細書で使用される場合、特記のない限り、「化合物（Ｉ）」又は「ＡＣ２２０」とは以下の化合物：
【0092】
【化7】
【0093】
を意味する。
【0094】
描かれた構造とその構造名との間で何らかの不一致がある場合、描かれた構造が優先する。
【0095】
Ｂ．方法本明細書では、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一般に、本明細書で提供する方法は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の大規模又は商業的な生産に有用な、安全で、効率的で、費用効率が高く、且つ／又は容易に拡張可能な方法を包含する。
【0096】
【化8】
【0097】
一実施態様において、本明細書では、実質的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、実質的に化学的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、実質的に物理的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、疾患又は状態（増殖性疾患、ＦＬＴ−３媒介性疾患及び癌を含むが、これらに限定されない）を治療、予防、及び／又は管理するためなどの、ヒトでの使用に適した、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0098】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、１ｇ超、１０ｇ超、５０ｇ超、１００ｇ超、５００ｇ超、１，０００ｇ超、５，０００ｇ超、１０，０００ｇ超、５０，０００ｇ超、１００，０００ｇ超又は５００，０００ｇ超の規模で、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。
【0099】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、又は約９５％超の総収率で、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する（収率は、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（ＩＸ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＶ）又は化合物（ＶＩ）（本明細書中に別途記載する）などの出発物質に基づいて計算される）。一実施態様において、収率は、例えば、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン又は４−（２−クロロエチル）モルホリンなどの出発物質に基づいて計算される。
【0100】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、実質的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。一実施態様において、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の純度は、バッチ全体（ｔｏｔａｌ ｂａｔｃｈ）に対して、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９８重量％超又は約９９．９９重量超である。
【0101】
一実施態様において、本明細書で提供する方法により生産される、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形における不純物の合計は、バッチ全体に対して、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００５重量％未満又は約０．００１重量％未満である。
【0102】
一実施態様において、本明細書で提供する方法により生産される、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形における個別の不純物成分は、バッチ全体に対して、約５重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００５重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．０００５重量％未満又は約０．０００１重量％未満である。
【0103】
一実施態様において、本明細書で提供する方法は、実質的に物理的及び／又は化学的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、実質的に物理的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の多形又は結晶形を生産する。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、実質的に化学的に純粋な、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の多形又は結晶形を生産する。一実施態様において、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の物理的な純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９８重量％超又は約９９．９９重量％超である。一実施態様において、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の化学的な純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９８重量％超又は約９９．９９重量％超である。
【0104】
一実施態様において、本明細書で提供する方法の反応混合物又は単離生成物の純度プロファイルは、本明細書中に別途記載するような、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）などの１つ以上の分析方法により分析される。一実施態様において、不純物は、例えば、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＬＣなどの分析方法により検出可能である。一実施態様において、予測される不純物は、例えば、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＬＣなどの分析方法により、検出レベル未満、すなわち、検出不可能である。一実施態様において、本明細書で提供する方法の反応混合物又は単離生成物の不純物又は予測される不純物には、反応に使用される出発物質又は手順（ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ）工程で使用される出発物質が含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、工程Ｆ及びＧの反応混合物又は単離生成物における不純物又は予測される不純物には、とりわけ、Ｎ−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）（４−ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝（｛４−［７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）（４−ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝アミノ）カルボキサミド（ＸＩ）が含まれるが、これに限定されない。一実施態様において、フェニルクロロホルメートが工程Ｆにおける出発物質として使用される場合には、反応混合物又は単離生成物における不純物又は予測される不純物は、フェノールである。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、例えばＨＰＬＣにより分析（全体に対する面積％）されるように、対称尿素不純物（ＸＩ）が、約０％のレベルで存在するか、約０．０５％未満、約０．１％未満、約０．５％未満、約０．８％未満、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約６％未満又は約７％未満のレベルで存在する、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、例えばＨＰＬＣにより分析（全体に対する面積％）されるように、対称尿素不純物（ＸＩ）が、約０．０５％未満のレベルで存在する、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、例えばＨＰＬＣ分析などにより、対称尿素不純物（ＸＩ）が検出できない、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。一実施態様において、本明細書で提供する方法は、図１８又は１９に示すような純度プロファイルを有する、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形を生産する。
【0105】
【化9】
【0106】
一実施態様において、本明細書で提供する方法の反応混合物又は単離生成物は、例えばＨＰＬＣなどの方法によりモニタリングされるように、検出可能な不純物（ＸＩ）を全く含まない。一実施態様において、本明細書で提供する反応混合物又は単離生成物は、バッチ全体に対して、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００５重量％未満、約０．００２重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．０００５重量％未満、約０．０００２重量％未満又は約０．０００１重量％未満のレベルの不純物（ＸＩ）を含む。
【0107】
一実施態様において、本明細書で提供する方法の単離生成物における不純物又は予測される不純物は、例えば、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル、エタノール、テトラヒドロフランなどの揮発性有機化合物である。一実施態様において、本明細書で提供する方法の単離生成物における不純物又は予測される不純物は、例えば、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒である。
【0108】
一実施態様において、本明細書で提供する方法により生産される、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の乾燥減量（ＬＯＤ）は、バッチ全体に対して、約５重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満又は約０．０１重量％未満である。
【0109】
一実施態様において、本明細書で提供する方法により生産される、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の強熱残分は、バッチ全体に対して、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満又は約０．０１重量％未満である。
【0110】
一実施態様において、本明細書で提供する方法により生産される、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形における重金属系不純物の総量は、バッチ全体に対して、約５００ｐｐｍ（百万分率）（ｗ／ｗ）未満、約２００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約５０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約２０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約５ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約２ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約０．５ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約０．２ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満又は約０．１ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満である。
【0111】
一実施態様において、本明細書では、１種以上の残留溶媒（メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むが、これらに限定されない）を実質的に含まない、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、残留溶媒又は予測される残留溶媒は、バッチ全体に対して、約５，０００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約２，０００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１，０００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約５００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約２００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約５０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約２０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１０ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約５ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約２ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約１ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約０．５ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満、約０．２ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満又は約０．１ｐｐｍ（ｗ／ｗ）未満である。一実施態様において、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタン、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどの予測される残留溶媒は検出され得ない。
【0112】
一実施態様において、本明細書では、バッチ全体に対して、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満又は約０．１重量％未満の含水量を有する、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0113】
一実施態様において、本明細書では、白色又はオフホワイト色固体の外観を有する、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0114】
一実施態様において、本明細書で提供する方法の１つ以上の工程は、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ）条件下で実施される。一実施態様において、本明細書で提供する方法の１つ以上の工程は、非ＧＭＰ条件下で実施される。
【0115】
一実施態様において、本明細書では、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩＩ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させてＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）を得る工程を含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体は、フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートである。一実施態様において、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体は、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（ＩＸ）から調製される。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応の単離収率は、約７０％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超又は約９９％超である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応から単離された生成物（Ｉ）の純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超、約９９．９８重量％超又は約９９．９９重量％超である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応から単離された生成物（Ｉ）は、１つ以上の不純物又は予測される不純物を実質的に含まない。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応から単離された生成物（Ｉ）は、不純物（ＸＩ）を実質的に含まない。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応から単離された生成物（Ｉ）は、検出可能な不純物（ＸＩ）を全く含まない。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応から単離された生成物（Ｉ）は、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００５重量％未満、約０．００２重量％未満又は約０．００１重量％未満の不純物（ＸＩ）を含む。一実施態様において、化合物（Ｘ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応で使用される、化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約０．８（すなわち、［化合物（Ｘ）］／［化合物（ＶＩＩＩ）］＝０．８）、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９又は約２．０である。一実施態様において、化合物（Ｘ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応で使用される、化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約１．０、約１．１、約１．２又は約１．３である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応生成物（Ｉ）は、ろ過又は遠心分離により単離される。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との反応生成物（Ｉ）は、カラムクロマトグラフィーを用いることなく単離される。
【0116】
一実施態様において、本明細書では、以下の工程のいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する：（Ａ）２−アミノ−６−アルコキシベンゾチアゾール（ＩＩ）（式中、Ｒ１は適切なフェノール性ヒドロキシル保護基である）を２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＩＩＩ）に変換する工程；
【0117】
【化10】
【0118】
（Ｂ）２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（Ｖ）を得る工程；
【0119】
【化11】
【0120】
（Ｃ）２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（Ｖ）を化合物（ＶＩ）（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩ）を得る工程；
【0121】
【化12】
【0122】
（Ｄ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩ）を還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩＩ）を得る工程；
【0123】
【化13】
【0124】
（Ｅ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（ＩＸ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）に変換する工程；
【0125】
【化14】
【0126】
（Ｆ）７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩＩ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）と反応させて、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）を得る工程；及び
【0127】
【化15】
【0128】
（Ｇ）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素を、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の酸付加塩に変換する工程。
【0129】
ある実施態様において、本明細書では、スキーム１で表す（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は、本明細書中で別途定義する）ような、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。特定の実施態様において、本明細書では、スキーム１で表すような、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧのいずれか１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0130】
スキーム１：
【0131】
【化16】
【0132】
一実施態様において、本明細書では、工程Ａを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｂを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｃを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｄを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｅを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｆを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｇを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0133】
一実施態様において、本明細書では、工程Ｅ及び工程Ｆを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｆ及び工程Ｇを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｅ、工程Ｆ及び工程Ｇを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0134】
一実施態様において、本明細書では、工程Ａ及び工程Ｆを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｂ及び工程Ｆを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｃ及び工程Ｆを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｄ及び工程Ｆを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0135】
一実施態様において、本明細書では、工程Ｄ、Ｅ及びＦを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0136】
一実施態様において、本明細書では、工程Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0137】
一実施態様において、本明細書では、工程Ｂ及びＣを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ａ及びＢを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ａ、Ｂ及びＣを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ｂ、Ｃ及びＤを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。一実施態様において、本明細書では、工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを含む、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾ−チアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（Ｉ）、又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは多形の調製方法を提供する。
【0138】
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧの詳細な説明は、本明細書中に別途記載する。
【0139】
１．工程Ａ一実施態様において、工程Ａの反応で使用される２−アミノ−６−アルコキシベンゾチアゾール化合物（ＩＩ）は、
【0140】
【化17】
【0141】
（式中、Ｒ１は、適切なフェノール性ヒドロキシル保護基である）である。適切なフェノール性ヒドロキシル保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５に記載されている。一実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよい直鎖アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、置換されていてもよい分枝アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施態様において、２−アミノ−６−アルコキシベンゾチアゾール（ＩＩ）は、下記構造：
【0142】
【化18】
【0143】
により表される、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールである。
【0144】
一実施態様において、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ．、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ及びＤｕ−Ｈｏｐｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａなどの販売業者から得られる。
【0145】
一実施態様において、工程Ａの反応は、反応容器中、適した温度で、適した溶媒中の化合物（Ｉ）と脱保護試薬との混合物を、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、化合物（Ｉ）は、適した溶媒中の脱保護試薬の撹拌混合物に添加される。一実施態様において、脱保護試薬は、適した溶媒中の化合物（Ｉ）の撹拌混合物に添加される。
【0146】
一実施態様において、脱保護試薬は、フェノール性ヒドロキシル保護基を脱保護するのに適した試薬である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。一実施態様において、脱保護試薬は、臭化水素酸、三臭化ホウ素、ヨウ化水素酸又はヨードトリメチルシランである。一実施態様において、脱保護試薬は、臭化水素酸である。一実施態様において、脱保護試薬は、水性臭化水素酸である。一実施態様において、脱保護試薬は、４８重量％の水性臭化水素酸である。
【0147】
一実施態様において、モル過剰の脱保護試薬が、工程Ａの反応で使用される。一実施態様において、工程Ａの反応で使用される、化合物（ＩＩ）に対する脱保護試薬のモル比率は、約１（すなわち、［脱保護試薬］／［化合物（ＩＩ）］＝１）、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５又は１５超である。一実施態様において、工程Ａの反応で使用される、化合物（ＩＩ）に対する脱保護試薬のモル比率は、約１０である。
【0148】
一実施態様において、反応は、プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、反応は、水中で実施される。
【0149】
一実施態様において、工程Ａの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、還流条件下で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃又は約１２０℃超の温度で実施される。一実施態様において、工程Ａの反応は、約１０５℃と約１１０℃の間の温度で実施される。
【0150】
工程Ａの反応時間は、反応温度、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約１時間〜約２４時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ａの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間である。いくつかの実施態様において、脱保護試薬が水性臭化水素酸の場合、約１０５℃と約１１０℃の間の反応温度で、反応時間は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間である。いくつかの実施態様において、反応進行は、一定量の反応混合物を得て、これを適した溶媒で希釈し、ＨＰＬＣで分析することなどによって、モニタリングされる。一実施態様において、反応は、例えば反応進行モニタリングを介して、実質的に完了していると決定された場合に停止される。一実施態様において、ＨＰＬＣによる反応進行モニタリングが、２−アミノ−６−アルコキシベンゾチアゾールが反応混合物中に約２％未満（すなわち、ＨＰＬＣ面積％＜２％）のレベルで存在することを示す場合に、反応は実質的に完了していると考えられる。
【0151】
一実施態様において、工程Ａの反応が実質的に完了している場合に、反応混合物を冷却して、生成物（ＩＩＩ）を沈殿させる。一実施態様において、反応混合物は、約０℃、約５℃又は約１０℃の温度まで冷却する。一実施態様において、反応混合物は、約０℃と約５℃の間の温度まで冷却する。一実施態様において、反応混合物は、冷却温度（例えば、約０℃、約５℃又は約１０℃）で、約１５分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約１．５時間又は約２時間維持する。いくつかの実施態様において、生成物（ＩＩＩ）の沈殿を促進するために貧溶媒（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｓｏｌｖｅｎｔ）が添加される。他の実施態様において、貧溶媒は添加されない。
【0152】
一実施態様において、沈殿生成物（ＩＩＩ）を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。いくつかの実施態様において、湿潤固体は、余分な脱アルキル化試薬又は他の不純物を除去するために加圧される。一実施態様において、固体は、例えば炭酸水素ナトリウム飽和溶液などの中和溶液中に再懸濁され、次いで濾過される。一実施態様において、生成物（ＩＩＩ）を含む濾過ケーキは、水で洗浄される。一実施態様において、生成物（ＩＩＩ）を含む単離固体は、空気乾燥される。一実施態様において、生成物（ＩＩＩ）を含む単離固体は、減圧下で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、乾燥は、周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間又は約２４時間、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ａの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0153】
一実施態様において、工程Ａの単離生成物の収率は、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超又は約９９％超である。一実施態様において、工程Ａの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％、約９５重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．８重量％又は約９９．９重量％である。一実施態様において、工程Ａの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％超、約９５重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超又は約９９．９重量％超である。
【0154】
２．工程Ｂ一実施態様において、工程Ｂの反応で使用される化合物（ＩＶ）は、
【0155】
【化19】
【0156】
（式中、Ｘ１は脱離基である）である。一実施態様において、Ｘ１は、ハロ、アルキルスルホネート又はアリールスルホネートである。例えば、Ｐｒａｋａｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４，２２１；Ｍｏｒｉａｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８４５を参照されたい。一実施態様において、Ｘ１はハロである。一実施態様において、Ｘ１はヨードである。一実施態様において、Ｘ１はブロモである。一実施態様において、Ｘ１はクロロである。一実施態様において、Ｘ１はフルオロである。一実施態様において、化合物（ＩＶ）は、下記構造：
【0157】
【化20】
【0158】
により表される、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンである。
【0159】
一実施態様において、化合物（ＩＩＩ）は、工程Ａから得られる。一実施態様において、化合物（ＩＩＩ）は、販売業者から得られる。一実施態様において、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノンは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｂｅｔａｐｈａｒｍａ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．及びＤｕ−Ｈｏｐｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａなどの販売業者から得られる。
【0160】
一実施態様において、工程Ｂの反応は、適した温度で、適した溶媒中の化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との混合物を、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、塩基は、適した溶媒中の化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との撹拌混合物に添加され、得られた混合物は、適した温度で、反応が実質的に完了するまで撹拌される。
【0161】
一実施態様において、工程Ｂの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、炭酸水素ナトリウムの存在下で実施される。
【0162】
一実施態様において、工程Ｂの反応で使用される、化合物（ＩＩＩ）に対する化合物（ＩＶ）のモル比率は、約０．９（すなわち、［化合物（ＩＶ）］／［化合物（ＩＩＩ）］＝０．９）、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４又は約１．５である。一実施態様において、工程Ｂの反応で使用される、化合物（ＩＩＩ）に対する化合物（ＩＶ）のモル比率は、約１．０、約１．１又は約１．２である。一実施態様において、工程Ｂの反応で使用される、化合物（ＩＩＩ）に対する化合物（ＩＶ）のモル比率は、約１．１である。
【0163】
一実施態様において、化合物（ＩＩＩ）に対する、工程Ｂの反応で使用される塩基のモル比率は、約０．９（すなわち、［塩基］／［化合物（ＩＩＩ）］＝０．９）、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４又は約１．５である。一実施態様において、化合物（ＩＩＩ）に対する、工程Ｂの反応で使用される塩基のモル比率は、約０．９、約１．０又は約１．１である。一実施態様において、化合物（ＩＩＩ）に対する、工程Ｂの反応で使用される塩基のモル比率は、約１．０である。
【0164】
一実施態様において、工程Ｂの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、非極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、アルコール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、エタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、イソプロパノール又はｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、イソプロパノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、ｎ−ブタノール中で実施される。
【0165】
一実施態様において、工程Ｂの反応は、塩基の存在下、アルコール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下、アルコール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、塩基の存在下、ｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下、ｎ−ブタノール中で実施される。
【0166】
一実施態様において、工程Ｂの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、還流条件下で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃又は約１５０℃超の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、還流条件下、ｎ−ブタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｂの反応は、約１１０℃と約１１５℃の間の温度で実施される。
【0167】
工程Ｂの反応の反応時間は、反応温度、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約１時間〜約２４時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ｂの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間である。いくつかの実施態様において、炭酸水素ナトリウムを塩基として使用して、約１１０℃と約１１５℃の間の反応温度でｎ−ブタノール中の反応を促進する場合、反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間又は約５時間である。いくつかの実施態様において、反応進行は、一定量の反応混合物を得て、これを適した溶媒で希釈し、ＨＰＬＣで分析することなどによって、モニタリングされる。一実施態様において、反応が、例えば反応進行モニタリングを介して、実質的に完了していると決定された場合に、反応は停止される。一実施態様において、ＨＰＬＣによる反応進行モニタリングが、化合物（ＩＩＩ）が反応混合物中に約２％未満（すなわち、ＨＰＬＣ面積％＜２％）のレベルで存在することを示す場合に、反応は実質的に完了していると考えられる。
【0168】
一実施態様において、工程Ｂの反応が実質的に完了している場合に、反応混合物を冷却して、生成物（Ｖ）を沈殿させる。一実施態様において、反応混合物は、約０℃、約５℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃又は約６０℃の温度まで冷却される。一実施態様において、反応混合物は、冷却温度で、約１５分間、約３０分間、約４５分間、約１時間、約１．５時間又は約２時間維持される。一実施態様において、反応が、約１００℃超の温度で実施される場合には、反応混合物は、初めに約５０℃と約６０℃の間の温度まで徐冷され、次いで約０℃と約５℃の間の温度まで徐冷され、約１５分間撹拌される。いくつかの実施態様において、貧溶媒は、生成物（Ｖ）の沈殿を促進するために添加される。他の実施態様において、貧溶媒は添加されない。
【0169】
一実施態様において、沈殿生成物（Ｖ）を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。いくつかの実施態様において、湿潤固体はフィルター上で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、反応混合物の濾過から得た固体は、水中に再懸濁され、約３０分間撹拌され、次いで濾過される。一実施態様において、得られた固体は、例えばアセトンなどの有機溶媒中に再懸濁され、撹拌され、次いで濾過される。一実施態様において、フィルター上の固体は、例えばアセトンなどの溶媒で洗浄される。一実施態様において、単離固体は空気乾燥される。一実施態様において、生成物（Ｖ）を含む単離固体は、減圧下で乾燥される。一実施態様において、乾燥は、周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間又は約２４時間、約２０℃、約３０℃、約４０℃又は約５０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ｂの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0170】
一実施態様において、工程Ｂの単離生成物の収率は、約６０％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超又は約９８％超である。ある実施態様において、工程Ｂの単離生成物の収率は、約８０％超又は約８５％超である。一実施態様において、工程Ｂの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％、約９５重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．８重量％又は約９９．９重量％である。一実施態様において、工程Ｂの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％超、約９５重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超又は約９９．９重量％超である。
【0171】
３．工程Ｃ一実施態様において、工程Ｃの反応で使用される化合物（ＶＩ）は、
【0172】
【化21】
【0173】
（式中、Ｘ２は脱離基である）である。一実施態様において、Ｘ２は、ハロ、アルキルスルホネート又はアリールスルホネートである。例えば、Ｐｒａｋａｓｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４，２２１；Ｍｏｒｉａｒｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８４５を参照されたい。一実施態様において、Ｘ２は、トシレート、ノシレート、メシレート又はトリフレートである。一実施態様において、Ｘ２はハロである。一実施態様において、Ｘ２はヨードである。一実施態様において、Ｘ２はブロモである。一実施態様において、Ｘ２はクロロである。一実施態様において、Ｘ２はフルオロである。一実施態様において、化合物（ＶＩ）は、下記構造：
【0174】
【化22】
【0175】
により表される、４−（２−クロロエチル）モルホリンである。
【0176】
いくつかの実施態様において、４−（２−クロロエチル）モルホリンは、その塩酸塩として供給され、出発物質として工程Ｃで使用される。一実施態様において、４−（２−クロロエチル）モルホリンは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．及びＡｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄなどの販売業者から得られる。
【0177】
一実施態様において、工程Ｃの反応は、適した温度で、適した溶媒中の化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との混合物を、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、触媒の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、塩基と触媒の存在下で実施される。一実施態様において、塩基及び／又は触媒は、適した溶媒中の化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との撹拌混合物に添加され、得られた混合物は、適した温度で、反応が実質的に完了するまで撹拌される。
【0178】
一実施態様において、工程Ｃの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、炭酸カリウムの存在下で実施される。
【0179】
一実施態様において、工程Ｃの反応は、触媒の存在下で実施される。一実施態様において、触媒は、相間移動試薬である。一実施態様において、触媒は、テトラブチルアンモニウムヨージドである。
【0180】
一実施態様において、工程Ｃの反応は、炭酸カリウムとテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で実施される。
【0181】
一実施態様において、工程Ｃの反応で使用される、化合物（Ｖ）に対する化合物（ＶＩ）のモル比率は、約１．０（すなわち、［化合物（ＶＩ）］／［化合物（Ｖ）］＝１．０）、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０又は約５．０である。一実施態様において、工程Ｃの反応で使用される、化合物（Ｖ）に対する化合物（ＶＩ）のモル比率は、約２．５、約３．０又は約３．５である。一実施態様において、工程Ｃの反応で使用される、化合物（Ｖ）に対する化合物（ＶＩ）のモル比率は、約３．０である。
【0182】
一実施態様において、化合物（Ｖ）に対する、工程Ｃの反応で使用される塩基のモル比率は、約０．１（すなわち、［塩基］／［化合物（Ｖ）］＝０．１）、約０．５、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０又は約５．０である。一実施態様において、化合物（Ｖ）に対する、工程Ｃの反応で使用される塩基のモル比率は、約２．５、約３．０又は約３．５である。一実施態様において、化合物（Ｖ）に対する、工程Ｃの反応で使用される塩基のモル比率は、約３．０である。
【0183】
一実施態様において、化合物（Ｖ）に対する、工程Ｃの反応で使用される触媒のモル比率は、約０．１（すなわち、［触媒］／［化合物（Ｖ）］＝０．１）、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５又は約０．５超である。一実施態様において、化合物（Ｖ）に対する、工程Ｃの反応で使用される触媒のモル比率は、約０．１、約０．２又は約０．３である。一実施態様において、化合物（Ｖ）に対する、工程Ｃの反応で使用される触媒のモル比率は、約０．２である。
【0184】
一実施態様において、工程Ｃの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、非極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などで実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、無水ＤＭＦ中で実施される。
【0185】
一実施態様において、工程Ｃの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、約１５０℃又は約１５０℃超の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約９０℃、約１００℃又は約１１０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応混合物は、最初に約９０℃の温度まで加熱され、少なくとも約１５分間、９０℃で撹拌され、次いで約１１０℃の温度まで加熱される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約９０℃と約１１０℃の間の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約１０５℃、約１１０℃又は約１１５℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｃの反応は、約１１０℃の温度で実施される。
【0186】
工程Ｃの反応の反応時間は、反応温度、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約１時間〜約２４時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ｃの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間である。いくつかの実施態様において、約１０５℃と約１１５℃の間の反応温度で、ＤＭＦ中の反応を促進するために、炭酸カリウムとテトラブチルアンモニウムヨージドがそれぞれ塩基及び触媒として使用される場合、反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間又は約７時間である。いくつかの実施態様において、反応進行は、一定量の反応混合物を得て、これを適した溶媒で希釈し、ＨＰＬＣで分析することなどによって、モニタリングされる。一実施態様において、反応が、例えば反応進行モニタリングを介して、実質的に完了していると決定された場合に、反応は停止される。一実施態様において、ＨＰＬＣによる反応進行モニタリングが、化合物（Ｖ）が反応混合物中に約１％未満（すなわち、ＨＰＬＣ面積％＜１％）のレベルで存在することを示す場合に、反応は実質的に完了していると考えられる。いくつかの実施態様において、反応が、ＤＭＦ中、約１１０℃の温度で約６時間後でも実質的に完了していない場合、追加の化合物（ＶＩ）を反応混合物に添加して、いずれかの残りの化合物（Ｖ）と反応させてよい。
【0187】
一実施態様において、工程Ｃの反応が実質的に完了している場合に、反応混合物は冷却される。一実施態様において、反応混合物は、約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃又は約４０℃の温度まで冷却される。いくつかの実施態様において、水及びアセトンが冷却反応混合物に添加され、得られた混合物が撹拌される。一実施態様において、混合物は、約３０分間、約１．０時間、約１．５時間、約２．０時間、約２．５時間、約３．０時間又は３．０時間超撹拌される。一実施態様において、工程Ｃの生成物（ＶＩＩ）は、固体として混合物から沈殿する。
【0188】
一実施態様において、沈殿生成物（ＶＩＩ）を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。いくつかの実施態様において、湿潤固体は、フィルター上で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は、真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、反応混合物の濾過から得られた固体は、水及びアセトンで洗浄される。一実施態様において、単離固体は空気乾燥される。一実施態様において、生成物（ＶＩＩ）を含む単離固体は、減圧下で乾燥される。一実施態様において、乾燥は、周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間若しくは約２４時間、又は一定重量となるまで、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ｃの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0189】
一実施態様において、工程Ｃの単離生成物の収率は、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超又は約９９％超である。ある実施態様において、工程Ｃの単離生成物の収率は、約８５％超又は約９０％超である。一実施態様において、工程Ｃの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．８重量％又は約９９．９重量％である。一実施態様において、工程Ｃの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％超、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超又は約９９．９重量％超である。
【0190】
一実施態様において、工程Ｃは、ＧＭＰ条件下で実施される。
【0191】
４．工程Ｄ一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素、又は水素移動試薬（ギ酸、ギ酸アンモニウム及びシクロヘキサジエンを含むが、これらに限定されない）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、還元剤の存在下で実施され、還元剤には、塩化スズ、金属スズ若しくは金属鉄（酸の存在下）、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムジチオナイト及び金属サマリウム（ピリジニウム触媒の存在下）が含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、工程Ｄの反応は、還元触媒の存在下で実施され、還元触媒には、パラジウム触媒、ロジウム触媒及びルテニウム触媒が含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、工程Ｄの反応は、還元触媒の存在下で実施され、還元触媒には、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素及びラネー Ｎｉが含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、工程Ｄの反応は、ラネー Ｎｉの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素雰囲気下、ラネー Ｎｉの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、約１５０ｐｓｉの水素下、ラネー Ｎｉの存在下で実施される。
【0192】
一実施態様において、工程Ｄの反応は、適した温度で、適した溶媒中の化合物（ＶＩＩ）、及び還元剤又は触媒の混合物を、いくつかの実施態様では水素又は水素移動試薬の存在下で、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素雰囲気下、適した温度で、適した溶媒中の化合物（ＶＩＩ）及び還元触媒の混合物を、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、高圧反応器中で実施される。一実施態様において、高圧反応器には、窒素を流した適切な溶媒中の化合物（ＶＩＩ）の混合物が投入される。一実施態様において、還元触媒は、減圧下、又は例えば窒素などの不活性雰囲気下、適した溶媒中の化合物（ＶＩＩ）の混合物に添加される。一実施態様において、適した溶媒中の化合物（ＶＩＩ）及び還元触媒の混合物を含む高圧反応器は、開放され（ｖｅｎｔｅｄ）、例えば５０℃などの適した温度まで加熱される。一実施態様において、反応器は、水素ガスで加圧される。一実施態様において、水素雰囲気下にある高圧反応器の中身は、適した温度で、反応が実質的に完了するまで撹拌される。
【0193】
一実施態様において、工程Ｄの還元触媒は、例えばラネーニッケル、パラジウム炭素などの当分野で公知の水素化触媒である。一実施態様において、工程Ｄの還元触媒はラネーニッケルである。一実施態様において、工程Ｄの反応は、ラネーニッケルの存在下で実施される。
【0194】
一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素雰囲気下で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、約１５０ｐｓｉの水素下で実施される。一実施態様において、反応進行は、水素取込み試験により、すなわち、反応混合物を含む反応器を水素の特定の陽圧（例えば、１５０ｐｓｉなど）まで加圧し、一定期間後（例えば、１時間など）に圧力を確認することにより、モニタリングされる。水素圧が、例えば約５ｐｓｉなど低下している場合には、上記のプロセスを反復する、すなわち、水素で反応器を再度加圧し、一定期間後に圧力を確認する。水素圧が、例えば初期圧力の約５ｐｓｉ以内など、ほぼ同一のままである場合には、反応器は開放され、反応混合物は、例えばＨＰＬＣによる分析など、サンプリングされる。
【0195】
一実施態様において、工程Ｄの反応で使用される、化合物（ＶＩＩ）に対する還元剤の重量比率は、約１．０（すなわち、［還元剤］／［化合物（ＶＩＩ）］＝１．０）、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０又は約４．０超である。一実施態様において、工程Ｄの反応で使用される、化合物（ＶＩＩ）に対する還元触媒の重量比率は、約０．０１（すなわち、［還元触媒］／［化合物（ＶＩＩ）］＝０．０１）、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５又は約０．５超である。一実施態様において、工程Ｄの反応で使用される、化合物（ＶＩＩ）に対する還元触媒の重量比率は、約０．１０、約０．１５、約０．２０又は約０．２５である。一実施態様において、工程Ｄの反応で使用される、化合物（ＶＩＩ）に対する還元触媒の重量比率は、約０．１８である。
【0196】
一実施態様において、工程Ｄの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、非極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、２種以上の溶媒混合物中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、メタノール、エタノール中などで実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、メタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、テトラヒドロフラン中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、メタノールとテトラヒドロフランとの混合物中で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、水の存在下で実施される。
【0197】
一実施態様において、工程Ｄの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃又は約８０℃超の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応は、約５０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｄの反応混合物の内部温度は、反応過程を通じて、約５５℃以下に調節される。
【0198】
一実施態様において、工程Ｄの反応は、水素雰囲気下で実施される。一実施態様において、水素雰囲気の圧力は、約１ｐｓｉと約３０００ｐｓｉの間、約３０ｐｓｉと約２００ｐｓｉの間又は約１００ｐｓｉと約２００ｐｓｉの間である。一実施態様において、水素雰囲気の圧力は、約１、約１０、約３０、約５０、約１００、約１２０、約１５０、約１８０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約５００、約７５０、約１０００、約２０００又は約３０００ｐｓｉである。一実施態様において、水素雰囲気の圧力は、約１５０ｐｓｉである。
【0199】
工程Ｄの反応の反応時間は、反応温度、水素圧、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約１時間〜約２４時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ｄの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間である。いくつかの実施態様において、水の存在下、還元触媒としてラネー Ｎｉを使用し、約１５０ｐｓｉの水素下、約５０℃の反応温度で、メタノールとＴＨＦの混合物中、反応が実施される場合、反応時間は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間又は約１０時間である。いくつかの実施態様において、本明細書中に別途記載の水素取込み試験を用いて、反応進行がモニタリングされる。いくつかの実施態様において、水素取込み試験がほぼ一定の水素圧を示した後に、反応器を開放し、一定量の反応混合物を得、これを適した溶媒で希釈し、ＨＰＬＣで分析することなどにより、ＨＰＬＣを使用して反応進行がモニタリングされる。一実施態様において、反応が、例えば反応進行モニタリングを介して、実質的に完了していると決定された場合に、反応は停止される。一実施態様において、ＨＰＬＣによる反応進行モニタリングが、化合物（ＶＩＩ）が反応混合物中に約０．５％未満のレベル（すなわち、ＨＰＬＣ面積％＜０．５％）で存在することを示す場合に、反応は実質的に完了していると考えられる。
【0200】
一実施態様において、工程Ｄの反応が実質的に完了した場合に、反応混合物は、還元剤又は触媒を除去するために濾過される。一実施態様において、濾過工程は、濾過の間に生成物（ＶＩＩＩ）の大部分が可溶化されていることを確保するために、例えば約５０℃などの高温で実施される。一実施態様において、高圧反応器は、追加の溶媒、例えば、ＴＨＦとメタールとの混合物などで洗浄され、洗浄物は濾過される。一実施態様において、濾液は、真空蒸留により濃縮される。一実施態様において、濾液は、約４０℃未満の内部温度で真空蒸留により濃縮される。一実施態様において、濾液は、完全に溶媒を除去することなく、体積が減少するまで、真空蒸留により濃縮される。一実施態様において、生成物（ＶＩＩＩ）を含む濃縮混合物は、冷却される。一実施態様において、生成物（ＶＩＩＩ）を含む濃縮混合物は、約０℃、約１０℃、約２０℃又は約３０℃の温度まで冷却される。一実施態様において、生成物（ＶＩＩＩ）を含む濃縮混合物は、約２０℃まで冷却される。いくつかの実施態様において、例えばヘプタンなどの貧溶媒が、生成物（ＶＩＩＩ）を含む冷却混合物に添加され、得られた混合物は真空蒸留される。いくつかの実施態様において、例えばヘプタンなどの貧溶媒が、生成物（ＶＩＩＩ）を含む真空蒸留混合物に添加される。一実施態様において、貧溶媒中の生成物（ＶＩＩＩ）を含む混合物は、少なくとも約１時間、例えば約２０℃などの周囲温度で撹拌される。一実施態様において、工程Ｄの生成物（ＶＩＩＩ）は、固体として混合物から沈殿する。
【0201】
一実施態様において、沈殿生成物（ＶＩＩＩ）を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。一実施態様において、工程Ｄの生成物は、例えばヘプタンなどの非極性溶媒の存在下、濾過又は遠心分離により集められる。いくつかの実施態様において、濾過又は遠心分離から得られた固体は、例えばヘプタンなどの非極性溶媒で洗浄される。いくつかの実施態様において、固体は空気乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、生成物（ＶＩＩＩ）を含む単離固体は減圧下で乾燥される。一実施態様において、乾燥は、周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間若しくは約２４時間、或いは一定重量になるまで、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃の温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約５０℃未満の温度で、一定重量になるまで、減圧下で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ｄの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0202】
一実施態様において、工程Ｄの単離生成物の収率は、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超又は約９９％超である。ある実施態様において、工程Ｄの単離生成物の収率は、約７０％超、約７５％超又は約８０％超である。一実施態様において、工程Ｄの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．８重量％又は約９９．９重量％である。一実施態様において、工程Ｄの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％超、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超又は約９９．９重量％超である。
【0203】
一実施態様において、工程Ｄは、ＧＭＰ条件下で実施される。
【0204】
５．工程Ｅ一実施態様において、工程（Ｅ）の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）は、
【0205】
【化23】
【0206】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）である。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシルで置換されていてもよい。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチルなど）である。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシルで置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、非置換のアリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上の電子求引性の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ又はニトロで置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２はニトロフェニルである。一実施態様において、Ｒ２はフェニルである。一実施態様において、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）は、下記構造：
【0207】
【化24】
【0208】
により表される、フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートである。
【0209】
一実施態様において、本明細書では、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ２は、本明細書中で別途定義する）を提供する。一実施態様において、本明細書では、フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートを提供する。
【0210】
一実施態様において、工程Ｅにおいて出発物質として使用される３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（ＩＸ）は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標），Ｉｎｃ．、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ．、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ及びＳｕｚｈｏｕ Ｙｕｎａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ＆Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｎａなどの販売業者から得られる。
【0211】
一実施態様において、工程Ｅの反応は、適した温度で、適した溶媒中の化合物（ＩＸ）と適したカルバメート形成試薬との混合物を、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、ハロホルメート試薬の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、クロロホルメート試薬（例えば、フェニルクロロホルメートなど）の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、ハロホルメート試薬と塩基の両方の存在下で実施される。一実施態様において、ハロホルメート試薬は、適した溶媒中の化合物（ＩＸ）と塩基との撹拌混合物に添加され、得られた混合物は、適した温度で、反応が実質的に完了するまで撹拌される。
【0212】
一実施態様において、工程Ｅの反応は、当分野で公知のカルバメート形成試薬の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、ハロホルメート試薬の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、クロロホルメート試薬の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、フェニルクロロホルメートの存在下で実施される。
【0213】
一実施態様において、工程Ｅの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、１つ以上の炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、炭酸カリウムの存在下で実施される。
【0214】
一実施態様において、工程Ｅの反応で使用される、化合物（ＩＸ）に対するカルバメート形成試薬（例えば、クロロホルメートなど）のモル比率は、約１．０（すなわち、［カルバメート形成試薬］／［化合物（ＩＸ）］＝１．０）、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０又は約５．０である。一実施態様において、工程Ｅの反応で使用される、化合物（ＩＸ）に対するカルバメート形成試薬（例えば、クロロホルメートなど）のモル比率は、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４又は約１．５である。一実施態様において、工程Ｅの反応で使用される、化合物（ＩＸ）に対するカルバメート形成試薬（例えば、クロロホルメートなど）のモル比率は、約１．０５である。
【0215】
一実施態様において、化合物（ＩＸ）に対する、工程Ｅの反応で使用される塩基のモル比率は、約１．０（すなわち、［塩基］／［化合物（ＩＸ）］＝１．０）、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０又は約５．０である。一実施態様において、化合物（ＩＸ）に対する、工程Ｅの反応で使用される塩基のモル比率は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５又は約１．５超である。一実施態様において、化合物（ＩＸ）に対する、工程Ｅの反応で使用される塩基のモル比率は、約１．３である。
【0216】
一実施態様において、工程Ｅの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、非極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などで実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、ＴＨＦ中で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、無水ＴＨＦ中で実施される。
【0217】
一実施態様において、工程Ｅの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃又は約５０℃超の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、約１５℃、約２０℃又は約２５℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｅの反応は、約２０℃の温度で実施される。
【0218】
工程Ｅの反応の反応時間は、反応温度、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約１時間〜約２４時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ｅの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間である。いくつかの実施態様において、反応が、塩基として使用される炭酸カリウムと、カルバメート形成試薬として使用されるフェニルクロロホルメートとともに無水ＴＨＦ中、約２０℃の反応温度で実施される場合、反応時間は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間又は約８時間超である。いくつかの実施態様において、反応が、塩基として使用される炭酸カリウムと、カルバメート形成試薬として使用されるフェニルクロロホルメートとともに無水ＴＨＦ中、約２０℃の反応温度で実施される場合、反応時間は、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間である。いくつかの実施態様において、反応進行は、一定量の反応混合物を得、これを適した溶媒で希釈し、ＨＰＬＣで分析することなどによってモニタリングされる。一実施態様において、反応が、例えば反応進行モニタリングを介して、実質的に完了していると決定された場合に、反応は停止される。一実施態様において、ＨＰＬＣによる反応進行モニタリングが、化合物（ＩＸ）が反応混合物中に約２％未満（すなわち、ＨＰＬＣ面積％＜２％）のレベルで存在することを示す場合に、反応は実質的に完了していると考えられる。いくつかの実施態様において、反応が、ＴＨＦ中、約２０℃の温度で、約６時間後でも実質的に完了していない場合、追加の塩基及びカルバメート形成試薬を反応混合物に添加して、いずれかの残りの化合物（ＩＸ）と反応させてよい。
【0219】
一実施態様において、工程Ｅの反応が実質的に完了している場合には、反応混合物は、例えばカリウム塩などの無機塩を除去するために濾過される。一実施態様において、固体は、例えばＴＨＦなどの有機溶媒で洗浄される。一実施態様において、濾液は真空蒸留される。一実施態様において、濾液は、約４０℃未満の内部温度に維持しつつ、真空蒸留される。一実施態様において、濾液は、完全に溶媒を除去することなく、体積が減少するまで真空蒸留により濃縮される。一実施態様において、例えば水及び／又はエタノールなどの貧溶媒が、生成物（Ｘ）を含む濃縮混合物に添加される。一実施態様において、生成物（Ｘ）と貧溶媒とを含む混合物は、約２０℃の温度で、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間又は約６時間撹拌される。一実施態様において、工程Ｅの生成物（Ｘ）は、固体として混合物から沈殿する。
【0220】
一実施態様において、沈殿生成物（Ｘ）を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。一実施態様において、工程Ｅの生成物（Ｘ）は、例えば水とエタノールとの混合物などの貧溶媒の存在下、濾過又は遠心分離により集められる。一実施態様において、工程Ｅの生成物（Ｘ）は、濾過工程の間に、例えば水などの溶媒で洗浄される。一実施態様において、固体は、フィルター上で乾燥される。一実施態様において、固体は、ブロードライされる（ｂｌｏｗ−ｄｒｉｅｄ）。一実施態様において、固体は空気乾燥される。一実施態様において、固体は減圧下で乾燥される。一実施態様において、固体は真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、乾燥は、周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間若しくは約２４時間、又は一定重量まで、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ｅの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0221】
一実施態様において、工程Ｅの単離生成物の収率は、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超又は約９９％超である。ある実施態様において、工程Ｅの単離生成物の収率は、約９０％超、約９５％超又は約９８％超である。一実施態様において、工程Ｅの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．８重量％又は約９９．９重量％である。一実施態様において、工程Ｅの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９０重量％超、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超又は約９９．９重量％超である。
【0222】
一実施態様において、工程Ｅは、ＧＭＰ条件下で実施される。
【0223】
６．工程Ｆ一実施態様において、工程（Ｆ）の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）は、
【0224】
【化25】
【0225】
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）である。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシルで置換されていてもよい。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ、シアノ、アルキル又はアルコキシルで置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、非置換のアリール又はヘテロアリールである。一実施態様において、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上の電子求引性の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２は、１つ以上のハロ又はニトロで置換されていてもよいフェニルである。一実施態様において、Ｒ２はニトロフェニルである。一実施態様において、Ｒ２はフェニルである。一実施態様において、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメート誘導体（Ｘ）は、下記構造：
【0226】
【化26】
【0227】
により表される、フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートである。
【0228】
一実施態様において、工程Ｆの反応は、適した温度で、適した溶媒中の化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との混合物を、反応が実質的に完了するまで撹拌することにより実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、触媒の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、塩基及び触媒の両方の存在下で実施される。一実施態様において、塩基及び／又は触媒は、適切な溶媒中の化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｘ）との撹拌混合物に添加され、得られた混合物は、適切な温度で、反応が実質的に完了するまで撹拌される。一実施態様において、塩基は、適切な溶媒中の化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（Ｘ）及び触媒の撹拌混合物に添加され、得られた混合物は、適切な温度で、反応が実質的に完了するまで撹拌される。
【0229】
一実施態様において、工程Ｆの反応は、塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、有機塩基又は無機塩基の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、トリエチルアミンの存在下で実施される。
【0230】
一実施態様において、工程Ｆの反応は、触媒の存在下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で実施される。
【0231】
一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される、化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約０．８（すなわち、［化合物（Ｘ）］／［化合物（ＶＩＩＩ）］＝０．８）、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０又は約２．０超である。一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される、化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約１．０と約１．５の間である。一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される、化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約１．０、約１．１、約１．２又は約１．３である。一実施態様において、工程Ｆの反応で使用される、化合物（ＶＩＩＩ）に対する化合物（Ｘ）のモル比率は、約１．０、約１．１である。
【0232】
一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）に対する、工程Ｆの反応で使用される塩基のモル比率は、約０．１（すなわち、［塩基］／［化合物（ＶＩＩＩ）］＝０．１）、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０又は約１．０超である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）に対する、工程Ｆの反応で使用される塩基のモル比率は、約０．１又は約０．２である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）に対する、工程Ｆの反応で使用される塩基のモル比率は、約０．１５である。
【0233】
一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）に対する、工程Ｆの反応で使用される触媒のモル比率は、約０．１（すなわち、［触媒］／［化合物（ＶＩＩＩ）］＝０．１）、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５又は約０．５超である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）に対する、工程Ｆの反応で使用される触媒のモル比率は、約０．０５、約０．１０又は約０．１５である。一実施態様において、化合物（ＶＩＩＩ）に対する、工程Ｆの反応で使用される触媒のモル比率は、約０．０６である。
【0234】
一実施態様において、工程Ｆの反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、非極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、非プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中などで実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン若しくはクロロベンゼン、又は他のハロゲン化炭化水素系溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、無水ハロゲン化炭化水素系溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロベンゼン中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、ジクロロメタン中で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、無水ジクロロメタン中で実施される。
【0235】
一実施態様において、工程Ｆの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃又は約８０℃超で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、約４０℃の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、還流条件下で実施される。一実施態様において、工程Ｆの反応は、還流条件下、ジクロロメタン中で実施される。
【0236】
工程Ｆの反応の反応時間は、反応温度、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約１時間〜約４８時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ｆの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２６時間、約２８時間、約３０時間、約３２時間、約３４時間、約３６時間、約３８時間、約４０時間、約４２時間、約４４時間、約４６時間又は約４８時間である。いくつかの実施態様において、反応が、それぞれ塩基及び触媒として使用されるトリエチルアミン及びＤＭＡＰとともに、還流条件下、ジクロロメタン中で実施される場合、反応時間は、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間又は約３０時間である。いくつかの実施態様において、反応進行は、例えば一定量の反応混合物を得、これを適した溶媒で希釈し、ＨＰＬＣで分析することなどによりモニタリングされる。一実施態様において、反応が、例えば反応進行モニタリングを介して、実質的に完了していると決定された場合に、反応は停止される。一実施態様において、ＨＰＬＣによる反応進行モニタリングが、化合物（ＶＩＩＩ）が、反応混合物中、化合物（Ｉ）に対して約１％未満（すなわち、化合物（Ｉ）に対する化合物（ＶＩＩＩ）のＨＰＬＣ面積％の比率＜１％）のレベルで存在することを示す場合に、反応は実質的に完了していると考えられる。一実施態様において、生成物（Ｉ）は、反応過程の間に、反応混合物から沈殿する。
【0237】
一実施態様において、工程Ｆの反応が実質的に完了している場合に、反応混合物は冷却される。一実施態様において、反応混合物は、約０℃、約１０℃、約２０℃又は約３０℃の温度まで冷却される。一実施態様において、反応混合物は、約０℃の温度まで冷却される。一実施態様において、冷却された反応混合物は、約３０分間、約１．０時間、約１．５時間、約２．０時間、約２．５時間、約３．０時間又は３．０時間超撹拌される。一実施態様において、冷却された反応混合物は、少なくとも約２．０時間撹拌される。一実施態様において、工程Ｆの生成物（Ｉ）は、固体として混合物から沈殿する。
【0238】
一実施態様において、沈殿生成物（Ｉ）を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。一実施態様において、生成物（Ｉ）を含む固体は、例えば冷ジクロロメタンなどの溶媒で洗浄される。一実施態様において、単離固体は、空気乾燥される。一実施態様において、単離固体は、ブロードライされる。一実施態様において、単離固体は、減圧下で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は、フィルター上で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、乾燥は周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間若しくは約２４時間、又は一定重量まで、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ｆの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0239】
一実施態様において、工程Ｆの単離生成物の収率は、約７０％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超又は約９９％超である。ある実施態様において、工程Ｆの単離生成物の収率は、約８５％超又は約９０％超である。一実施態様において、工程Ｆの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．８重量％又は約９９．９重量％である。一実施態様において、工程Ｆの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．８重量％超又は約９９．９重量％超である。一実施態様において、不純物（ＸＩ）は、単離生成物（Ｉ）中で検出不可能である。一実施態様において、フェニルクロロホルメートが出発物質として使用された場合、フェノールが単離生成物（Ｉ）中の主要な不純物である。一実施態様において、フェノール不純物は、ＨＰＬＣ分析により示されるように、生成物（Ｉ）に対して、約１％以下のレベルで存在する。
【0240】
一実施態様において、工程Ｆは、ＧＭＰ条件下で実施される。
【0241】
７．工程Ｇ一実施態様において、遊離塩基の化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）の酸付加塩に変換される。一実施態様において、遊離塩基の化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）の塩酸塩に変換される。一実施態様において、遊離塩基の化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）の二塩酸塩に変換される。
【0242】
一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、適した温度で、適した溶媒中の化合物（Ｉ）の遊離塩基の撹拌混合物に適した酸を添加することにより実施され、得られた混合物は、反応が実質的に完了するまで撹拌される。
【0243】
一実施態様において、塩酸付加塩が形成される場合、工程Ｇの塩形成反応は、水性塩酸の存在下で実施される。一実施態様において、化合物（Ｉ）に対する、工程Ｇで使用される酸（例えば、塩酸）のモル比率は、約１．０（すなわち、［酸］／［化合物（Ｉ）］＝１．０）、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０又は約４．０超である。一実施態様において、化合物（Ｉ）に対する、工程Ｇで使用される酸（例えば、塩酸）のモル比率は、約１．０、約１．５、約２．０、約２．５又は約３．０である。一実施態様において、化合物（Ｉ）に対する、工程Ｇで使用される酸のモル比率は、約２．０超である。一実施態様において、化合物（Ｉ）に対する、工程Ｇで使用される酸のモル比率は、約２．０、約２．５又は約３．０である。一実施態様において、化合物（Ｉ）に対する、工程Ｇで使用される酸のモル比率は、約２．５である。
【0244】
一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、極性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、プロトン性溶媒中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール中などで実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、メタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、無水メタノール中で実施される。
【0245】
一実施態様において、工程Ｇの反応は、周囲温度で実施される。一実施態様において、工程Ｇの反応は、高温で実施される。一実施態様において、工程Ｇの反応は、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃又は約１００℃超の温度で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、還流条件下で実施される。一実施態様において、工程Ｇの塩形成反応は、還流条件下、メタノール中で実施される。一実施態様において、工程Ｇの反応は、約６５℃の温度で実施される。
【0246】
工程Ｇの反応の反応時間は、反応温度、試薬、並びに反応混合物中の試薬の当量及び濃度に応じて、約５分間〜約２４時間まで変化し得る。特定の実施態様において、工程Ｇの反応時間は、約５分間、約１５分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間又は約２４時間である。いくつかの実施態様において、反応が、還流条件下、メタノール中で実施される場合には、反応時間は、約１時間又は約２時間である。一実施態様において、酸付加塩生成物は、反応過程の間に反応混合物から沈殿する。
【0247】
一実施態様において、工程Ｇの反応が実質的に完了している場合に、反応混合物は冷却される。一実施態様において、反応混合物は、約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃又は約４０℃の温度まで冷却される。一実施態様において、反応混合物は、約２０℃の温度まで冷却される。一実施態様において、工程Ｇの酸付加塩生成物は、固体として混合物から沈殿する。
【0248】
一実施態様において、沈殿した酸付加塩を含む懸濁液は、混合物から固体を分離するために濾過又は遠心分離される。一実施態様において、酸付加塩を含む固体は、例えばメタノールなどの溶媒で洗浄される。一実施態様において、単離固体は、空気乾燥される。一実施態様において、単離固体は、ブロードライされる。一実施態様において、単離固体は、減圧下で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は、フィルター上で乾燥される。いくつかの実施態様において、固体は真空オーブンで乾燥される。一実施態様において、乾燥は周囲温度で実施される。一実施態様において、乾燥は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間若しくは約２４時間、又は一定重量まで、約２０℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃の温度で実施される。いくつかの実施態様において、工程Ｇの単離生成物は、再結晶化によりさらに精製されてよい。
【0249】
一実施態様において、工程Ｇの単離生成物の収率は、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超又は約９９％超である。ある実施態様において、工程Ｇの単離生成物の収率は、約８５％超又は約９０％超である。一実施態様において、工程Ｇの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、約９９．５重量％、約９９．９重量％、約９９．９５重量％又は約９９．９９重量％である。一実施態様において、工程Ｇの単離生成物の純度は、バッチ全体に対して、約９５重量％超、約９６重量％超、約９７重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、約９９．５重量％超、約９９．９重量％超、約９９．９５重量％超又は約９９．９９重量％超である。
【0250】
一実施態様において、工程Ｇは、ＧＭＰ条件下で実施される。
【0251】
本明細書で提供する実施態様の任意且つ全ての組合せは、本開示により包含される。本明細書で提示する方法の特定の実施態様を、以下の非限定的な実施例により例示する。
【実施例】
【0252】
ＶＩＩ．実施例本明細書で提示する方法の特定の実施態様を、以下の非限定的な実施例により例示する。特定の実施態様において、変更可能なもの（反応溶媒、反応時間、反応温度、試薬、出発物質及び官能基を含むが、これらに限定されない）の変更も本開示により包含される。
【0253】
以下の実施例において、特記のない限り、全ての温度は、摂氏で記載し、全ての部及び割合は重量による。試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの販売業者から購入してよく、特記のない限り、さらに精製することなく使用してよい。試薬は、当業者に公知の標準的な文献の手順に従って調製してもよい。溶媒は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）などから購入してもよく、特記のない限り、受け取ったとおりに使用してよく、或いは当業者に公知の標準的な方法を使用して精製してもよい。
【0254】
特記のない限り、以下に記載の反応は、通常、周囲温度で実施した。特記のない限り、反応は、ＨＰＬＣにより分析し、出発物質の消費により判断されるとおり、反応を終了した。
【0255】
以下の実施例における化合物の構造及び純度は、１つ以上の以下の方法により確認した：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）分光法、１３Ｃ ＮＭＲ分光法、質量分析、赤外分光法、融点、Ｘ線結晶学及び／又はＨＰＬＣ。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特定の電界強度で操作するＮＭＲ分光計を使用して測定した。化学シフトは、ＴＭＳなどの内部標準からの百万分の一（ｐｐｍ、δ）低磁場で記録する。或いは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の重水素化溶媒中の残留プロトン由来のシグナルを参照した：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重度は以下のとおり表す：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｄｄ，ダブレットオブダブレッツ；ｔ，トリプレット；ｄｔ，ダブレットオブトリプレッツ；ｑ，カルテット；ｂｒ，ブローデンド；及びｍ，マルチプレット。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。マススペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩ又はＥＳＩイオン化での質量分析を用いて得た。
【0256】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２（１）：２３Ａ−２４Ａで定義されるような標準的な略語及び頭字語を本明細書で使用する。いくつかの実施態様において、本明細書で使用する略語の例は、以下のとおりである：ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化
ＡＲ−無水
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＳＣ−示差走査熱量測定
ＥＡ−元素分析
ｅｑ−当量（単数又は複数）
ＩＰＣ−インプロセスコントロール
ＫＦ−カールフィッシャー
ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＯＤ−乾燥減量
ｐｓｉ−ポンド毎平方インチ
ラネー Ｎｉ−ラネーニッケル
ＲＴ−室温
ＳＭ−出発物質
ＴＢＡＩ−テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＧＡ−熱重量測定
ＸＲＰＤ−粉末Ｘ線回折
【0257】
Ａ．２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールの調製
【0258】
【化27】
【0259】
１．実施例Ａ−１コンデンサー、加熱マントル及び機械的スターラーを取り付けた１Ｌの三つ口丸底フラスコに、水性臭化水素酸（４８％、６３２ｍＬ、５．６ｍｏｌ、１０当量）を投入した。２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（１００ｇ、０．５５ｍｏｌ、１当量）を、上記フラスコに１５分間にわたって添加した。還流するまで反応温度を徐々に上げた（１０５〜１１０℃）。約８０℃で透明な暗褐色溶液が観察された。１０５〜１１０℃で約４時間、還流を継続した。反応進行はＨＰＬＣによりモニタリングした。２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールが２％未満になった場合に、反応は実質的に完了した。
【0260】
反応生成物（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を０〜５℃まで冷却し、この時点で、固体の沈殿が観察された。混合物を０〜５℃で０．５時間維持し、濾過し、ケーキに圧力をかけて、ＨＢｒを除去した。機械的スターラーを取り付けた２Ｌの丸底フラスコに、湿潤ケーキを移した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（〜１５００ｍＬ）を周囲温度で徐々に添加し、その時に多量の泡が観察された。溶液のｐＨが約６．５〜７であることが認められた。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥し、次いで３０〜３５℃で１０〜１２時間、減圧下で乾燥して、生成物２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（８２ｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ純度＝９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０６（Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１６７．１［Ｍ＋＋１］。
【0261】
【表1】
【0262】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーの条件は以下のとおりであった：使用したカラムは、ＸＴｅｒｒａ ＲＰ８、２５０×４．６ｍｍ、５μ又は等価物であった。移動相Ａは、１．０Ｌの水中３．４８ｇのリン酸水素二カリウムを混合し、リン酸でｐＨを９．０に調整することにより調製したバッファーであった。移動相Ｂはメタノールであった。流量は、１．０ｍＬ／分であった。検出は、ＵＶ２７０ｎｍで設定した。注入体積は、２０μＬであり、サンプルは希釈液（移動相Ａ：移動相Ｂ＝７０：３０）で希釈した。約２５ｍｇのサンプルを正確に量り、それを１００ｍＬのメスフラスコに移し、２０〜３０ｍＬの希釈液で溶解し、希釈液で基準（ｍａｒｋ）まで体積を補い、混合することにより試験溶液を調製した。同量のブランク溶液及び試験溶液を別々に注入し、全ての注入についてクロマトグラムを記録することによりＨＰＬＣを実施した。面積百分率法（ａｒｅａ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）により純度を計算した。
【0263】
【表2】
【0264】
２．実施例Ａ−２２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを、＞７０℃の温度で、約３時間、加熱した水性ＨＢｒと反応させ、次いで透明な溶液を周囲温度まで一晩冷却した。沈殿した固体を集め、熱水に溶解し、ｐＨをｐＨ＝４．５と５．５の間に調整した。得られた固体を集め、乾燥し、イソプロパノールから再結晶化した。２番目の収穫物（ｃｒｏｐ ｍａｔｅｒｉａｌ）を集めた。固体を真空乾燥して、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを得た。
【0265】
反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。生成物は、９９．４％の純度（ＨＰＬＣ面積％）を有する白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）を収集し、これは構造と一致した。
【0266】
３．実施例Ａ−３２２Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械的アジテーター、熱電対プローブ、還流冷却器及び加熱マントルを取り付けた。フラスコに臭化水素酸（１４Ｌ、１２３．１６ｍｏｌ、１３．１０当量）を投入した。加熱を開始し、１０分間にわたって、撹拌しながら２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを添加した（１．７ｋｇ、９．４ｍｏｌ、１．００当量）。反応混合物の加熱を継続して還流し、およそ５時間維持（＞１０７℃）した。７５℃〜８５℃の間で、反応混合物は透明な溶液に変化した。反応進行は、出発物質が観察されなくなるまで、ＴＬＣによりモニタリングした（Ａ〜０．５ｍＬの反応混合物のアリコートを、〜０．５ｍＬの水で透明な溶液として希釈し、酢酸ナトリウムでｐＨを〜５に中和し、１ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層をスポットした：５％メタノール／ジクロロメタン；Ｒｆ（生成物）＝０．３５；Ｒｆ（出発物質）＝０．４０）。
【0267】
反応混合物を〜２０℃まで冷却した（一晩）。白色固体が沈殿した。固体をポリプロピレンフィルターで濾過し、その後のｐＨ調整工程を容易にするために、加圧して、できるだけ多くの臭化水素酸を固体から除去した。わずかに湿った粗生成物を熱水（５０℃，５Ｌ）中に溶解した。透明な溶液を濾過して、存在する不溶性物質のいずれをも除去し、固体を５０℃の水で洗浄した。濾液を１０℃まで冷却した。冷却した濾液を、激しく撹拌しながら、酢酸ナトリウム（〜１．０ｋｇ）でｐＨ＝４．５〜５．５に中和した。濃厚（ｔｈｉｃｋ）白色固体が沈殿した。濾過により固体を集め、冷（〜１０℃）水（２×１．０Ｌ）で洗浄し、空気乾燥した。
【0268】
湿潤粗生成物を加熱した（５０℃）イソプロパノール（３Ｌ）中に簡単にスラリー化し、冷却室（〜５℃）に一晩置いた。濾過により固体を集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン（＜３０ｍｍＨｇ）中、３０℃で一晩乾燥した（１番目の収穫物）。収率：１０６８ｇ（６８％）、白色固体。ＨＰＬＣ：９９．４％（面積）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、構造と一致した。
【0269】
総量１．０Ｌの有機濾液を集め、１０℃まで冷却した。オフホワイト色固体が沈殿し、濾過により集めた。固体を、真空オーブン（＜３０ｍｍＨｇ）中、３０℃で一晩乾燥した（２番目の収穫物）。収率：４９７ｇ（３２％）、オフホワイト色固体。ＨＰＬＣ：９９．８％（面積）。
【0270】
１番目の収穫物と２番目の収穫物を合わせた全体収率は、１５６５ｇ（９９％）であった。
【0271】
Ｂ．２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールの調製
【0272】
【化28】
【0273】
１．実施例Ｂ−１コンデンサー、加熱マントル及び機械的スターラーを取り付けた３Ｌの三つ口丸底フラスコに、ｎ−ブタノール（１．５Ｌ）を投入し、それに続いて、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（７５ｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（１２１ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸水素ナトリウム（４１．６ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．０当量）を投入した。反応温度を徐々に上昇させて還流し、２〜３時間還流状態で維持した（１１０〜１１５℃）。温度を上昇させる間、反応生成物は透明な溶液に変化し、次いで、６５〜７５℃ですぐに橙色懸濁液に変化した。１時間ごとにＨＰＬＣ分析によって反応進行をモニタリングした（反応生成物サンプルをＱＣに供した）。２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールのレベルが２％未満である場合に、反応は実質的に完了した。
【0274】
反応生成物を５０〜６０℃まで徐冷し、次いでさらに０〜５℃まで冷却し、１５分間撹拌した。沈殿固体を濾過により集め、フィルター上で乾燥した。湿潤ケーキを１Ｌの丸底フラスコに移し、水（６００ｍＬ）を添加した。懸濁液を０．５時間撹拌し、濾過し、固体をフィルター上で乾燥した。湿潤ケーキを再度１Ｌの丸底フラスコに入れ、アセトン（２００ｍＬ）とともに撹拌した。スラリーを濾過し、アセトン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、固体をフィルター上で乾燥し、取り出し（ｕｎｌｏａｄｅｄ）、さらに真空オーブン中、周囲温度で乾燥して、生成物２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（Ｖ）（１２０ｇ、収率８５．７％、ＨＰＬＣ純度＝９８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ９．９６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１２［Ｍ＋＋１］。
【0275】
【表3】
【0276】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーの条件は以下のとおりであった：使用したカラムは、ＸＴｅｒｒａ ＲＰ８、２５０×４．６ｍｍ、５μ又は等価物であった。移動相Ａは、１．０Ｌの水中３．４８ｇのリン酸水素二カリウムを混合し、リン酸でｐＨを９．０に調整することにより調製したバッファーであった。移動相Ｂはメタノールであった。流量は、１．０ｍＬ／分であった。検出は、ＵＶ２３５ｎｍで設定した。注入体積は、１０μＬであった。２００μＬのＤＭＳＯと２００μＬの２Ｍ ＮａＯＨを１０ｍＬのメスフラスコに移し、メタノールで基準まで体積を補い、混合することによりブランクを調製した。試験溶液は、約１０ｍｇのサンプルを正確に量り、それを５０ｍＬのメスフラスコに移し、１ｍＬのＤＭＳＯ及び１ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨで溶解し、溶解するために超音波処理し、メタノールで基準まで体積を補い、混合することにより調製した。同量のブランク溶液及び試験溶液を別々に注入し、全ての注入についてクロマトグラムを記録することによりＨＰＬＣを実施した。面積百分率法により純度を計算した。
【0277】
【表4】
【0278】
２．実施例Ｂ−２５０Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的アジテーター、熱電対プローブ、還流冷却器及び加熱マントルを取り付けた。フラスコに２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（１０６８ｇ、６．４３ｍｏｌ、１．０当量）及びエタノール（２００ｐｒｏｏｆ、３２．０Ｌ）を投入し、懸濁液を１０分間撹拌した。２−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン（１６６７ｇ、６．４９ｍｏｌ、１．０１当量）を一度に添加した。反応混合物を加熱還流（７８℃）した。およそ２５時間還流を維持し、黄色懸濁液が得られた。ＴＬＣにより反応進行をモニタリングした（２０％メタノール／酢酸エチル；Ｒｆ（生成物）＝０．８５；Ｒｆ（出発物質）＝０．３０）。２４時間還流後、ＴＬＣは、〜５０％の２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを示した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１０ｇ）を添加し、還流をさらに１２時間維持した。ＴＬＣは、未だ〜５０％の出発物質の存在を示した。結合は、チアゾール及びアミンの両方で生じることが見出された。
【0279】
反応混合物を０〜５℃まで冷却した。固体を濾過により集め、黄色固体をエタノール（２００ｐｒｏｏｆ、２×１．０Ｌ）及びジエチルエーテル（２×１．５Ｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン（＜１０ｍｍＨｇ）中、４０℃で乾燥した。収率：９３０ｇ（４６％）、黄色固体。ＨＰＬＣ：９９．５％（面積）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。
【0280】
３．実施例Ｂ−３工程Ｂの反応は、溶媒、温度及び塩基を変更した複数のラン（ｒｕｎ）で実施した。結果を下記表に要約した。生成物（Ｖ）は、黄色又は緑色固体として単離され、これは、構造が一致した１Ｈ ＮＭＲ、及びＨＰＬＣ分析による約９８％超の純度を有した。
【0281】
【表5】
【0282】
Ｃ．７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールの調製
【0283】
【化29】
【0284】
１．実施例Ｃ−１２０００Ｌのガラスライン（ｇｌａｓｓ−ｌｉｎｅｄ）（ＧＬ）反応器にＤＭＦ（２９８ｋｇ）を投入し、撹拌を開始した。窒素ブランケット下、反応器に２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（３６．８ｋｇ、１１８．２ｍｏｌ、１．０当量）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（５７．２〜６６．０ｋｇ、３０７．３〜３５４．６ｍｏｌ、２．６〜３．０当量）、テトラブチルアンモニウムヨージド（８．７ｋｇ、２３．６ｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸カリウム（４９．０ｋｇ、３５４．６ｍｏｌ、３．０当量）を投入した。得られた黄色懸濁液を加熱し、９０±５℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで温度を１１０±５℃まで上げた。混合物を少なくとも１時間撹拌し、次いでサンプリングした。ＨＰＬＣにより２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールが＜１％の場合に、反応が完了したと判断した。反応が完了していない場合には、加熱を継続し、反応物をサンプリングした。反応が６時間後でも不完全である場合には、追加の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を投入してよい。一般に、所与のスケールでは、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の追加の投入は必要とされなかった。
【0285】
反応器を２０±５℃まで冷却し、水（２４７ｋｇ）及びアセトン（４９２ｋｇ）を投入した。２０±５℃で、少なくとも１時間、混合物を撹拌した。生成物（ＶＩＩ）を濾過又は遠心分離により単離し、水及びアセトンで洗浄し、次いで真空オーブン中、４５℃で一定重量まで乾燥して、黄色固体（４６．２ｋｇ、収率９２％、ＨＰＬＣ純度＝９７．４面積％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。
【0286】
２．実施例Ｃ−２２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール、４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩、炭酸カリウム及びテトラブチルアンモニウムヨージドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、＞５０℃の温度で３時間以上加熱して黄色懸濁液が形成された。反応物を冷却し、固体を集め、水にスラリー化し、濾過し、アセトンにスラリー化し、濾過し、アセトンで洗浄して黄色固体を得、これを減圧下で乾燥して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得た。
【0287】
反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。生成物は、黄色固体として単離され、これは、９９％の純度（ＨＰＬＣ面積％）及び０．２０％の含水量を有した。赤外（ＩＲ）スペクトルを収集し、これは構造と一致した。
【0288】
３．実施例Ｃ−３５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械的アジテーター、熱電対プローブ、乾燥チューブ、還流冷却器及び加熱マントルを取り付けた。フラスコに２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（１．７７０ｋｇ、５．６９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．０Ｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．７５１ｋｇ、１４．７８ｍｏｌ、２．６当量）、炭酸カリウム（２．３６０ｋｇ、１７．１０ｍｏｌ、３．０当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１３０ｋｇ、０．３６ｍｏｌ、０．０６当量）を撹拌しながら投入した。得られた黄色懸濁液を約９０℃〜９５℃に加熱し、およそ５時間温度を維持した。反応は、ＴＬＣにより、出発物質が観察されなくなるまでモニタリングした（２０％メタノール／酢酸エチル；Ｒｆ（生成物）＝０．１５；Ｒｆ（出発物質）＝０．８５）。
【0289】
反応混合物を〜１０℃まで冷却し、ポリプロピレンフィルターパッドで濾過により黄色固体を集めた。固体を水（２×５Ｌ）にスラリー化し、濾過した。湿潤粗生成物をアセトン（５Ｌ）にスラリー化し、濾過し、固体をアセトン（２×１．５Ｌ）ですすいだ。固体を真空オーブン（＜１０ｍｍＨｇ）中、４５℃で乾燥した。収率：２．３００ｋｇ（９５％）、黄色固体。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ：９５．７％（面積）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。
【0290】
【表6】
【0291】
４．実施例Ｃ−４反応器に、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（１．０ｋｇ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．６ｋｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．２４ｋｇ）及び炭酸カリウム（１．３ｋｇ、無水、極微細、吸湿性）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８．６Ｌ）を反応器に添加した。使用したＤＭＦは、０．０５重量％以下の含水量を有した。混合物を１５分と３０分の間撹拌し、均質な懸濁液とし、これを８５℃と９５℃の間まで加熱し、８５℃と９５℃の間で１５〜３０分間撹拌した。次いで、混合物を１０５℃と１２０℃の間まで加熱し、１０５℃と１２０℃の間（例えば、１１５℃）で、反応が完了するまで（出発物質の消費をモニタリングするためのＨＰＬＣにより決定されるとおり）撹拌した。いくつかの実施態様において、必要な場合には（例えば、ＨＰＬＣ分析により示されるように、６時間後でも反応が完了しなかった場合）、追加の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０３ｋｇ）を添加し、反応が完了するまで、反応混合物を１０５℃と１２０℃の間（例えば、１１５℃）で撹拌してよい。
【0292】
反応混合物を２０℃と３０℃の間まで冷却した（例えば、３時間にわたって）。別の反応器に、脱イオン水（７．６Ｌ）及びアセトン（１５Ｌ）を添加した。次いで、水及びアセトンの混合物を、２０℃と３０℃の間の温度に維持しながら、反応混合物に添加した。次いで、２０℃と３０℃の間の温度で１〜２時間混合物を撹拌した。混合物を濾過し、固体を脱イオン水（例えば、約４５ｘ脱イオン水）で、洗浄物のｐＨが８未満となるまで洗浄した。次いで、固体をアセトン（９．７Ｌ）で洗浄した。カールフィッシャーによる含水量が０．３０重量％未満となり、ＴＧＡ曲線が、約２２９℃で０．３０重量％未満の質量損失を示すまで（およそ６時間毎にサンプリング）、固体を５０℃未満の温度で減圧下で乾燥した。ＨＰＬＣによる約９９％の純度を有し、約８９％の収率で、所望の生成物が得られた。
【0293】
５．実施例Ｃ−５反応器に、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（１．０ｋｇ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．６ｋｇ）及び炭酸カリウム（１．３ｋｇ、無水、極微細、吸湿性）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８．６Ｌ）を反応器に添加した。使用したＤＭＦは、０．０５重量％以下の含水量を有した。混合物を１５分と３０分の間撹拌し、均質な懸濁液とし、これを９５℃と１２０℃の間（例えば、１００℃と１０５℃の間）で加熱し、反応が完了するまで（出発物質の消費をモニタリングするためのＨＰＬＣにより決定されるとおり）、９５℃と１２０℃の間（例えば、１０５℃）で撹拌した。いくつかの実施態様において、必要な場合には（例えば、ＨＰＬＣ分析により示されるように、６時間後でも反応が完了しなかった場合）、追加の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０３ｋｇ）及び炭酸カリウム（０．０２４ｋｇ）を添加して、反応が完了するまで、反応混合物を１００℃と１２０℃の間（例えば、１０５℃）で撹拌してよい。
【0294】
反応混合物を、少なくとも６０分間にわたって、６０℃と７０℃の間まで冷却した。工業用水（６Ｌ）を反応器に添加した。反応混合物を２０℃と３０℃の間まで冷却した。アセトン（６Ｌ）を反応器に添加した。混合物を、２０℃と３０℃の間の温度で１〜２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、洗浄物のｐＨが８未満となるまで、工業用水（例えば、約４５ｘ工業用水）で洗浄した。次いで、固体をアセトン（９．７Ｌ）で洗浄した。カールフィッシャーによる含水量が０．３０重量％未満となり、ＴＧＡ曲線が、約２２９℃で０．３０重量％未満の質量損失を示すまで（およそ６時間毎にサンプリング）、固体を５０℃未満の温度で減圧下で乾燥した。
【0295】
６．実施例Ｃ−６反応器に、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（１．０ｋｇ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．６ｋｇ）及び炭酸カリウム（１．３ｋｇ、無水、極微細、吸湿性）を添加する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８．６Ｌ）を反応器に添加する。ＤＭＦは、０．０５重量％以下の含水量を有する。混合物を１５分と３０分の間撹拌して、均質な懸濁液とし、これを９５℃と１２０℃の間（例えば、１００℃と１０５℃の間）まで加熱し、反応が完了するまで（出発物質の消費をモニタリングするためのＨＰＬＣにより決定されるとおり）、９５℃と１２０℃の間（例えば、１０５℃）で撹拌する。いくつかの実施態様において、必要な場合には（例えば、ＨＰＬＣ分析により示されるように、６時間後でも反応が完了しない場合）、追加の４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０３ｋｇ）及び炭酸カリウム（０．０２４ｋｇ）を添加して、反応が完了するまで、反応混合物を１００℃と１２０℃の間（例えば、１０５℃）で撹拌してよい。
【0296】
反応混合物を２０℃と３０℃の間まで冷却する（例えば、３時間にわたって）。別の反応器に、脱イオン水（７．６Ｌ）及びアセトン（１５Ｌ）を添加する。次いで、２０℃と３０℃の間の温度を維持しながら、水とアセトンの混合物を反応混合物に添加する。次いで、２０℃と３０℃の間の温度で１〜２時間、混合物を撹拌する。混合物を濾過し、固体を脱イオン水（例えば、約４５ｘ脱イオン水）で、洗浄物のｐＨが８未満となるまで洗浄する。次いで、固体をアセトン（９．７Ｌ）で洗浄する。カールフィッシャーによる含水量が０．３０重量％未満となり、ＴＧＡ曲線が、約２２９℃で０．３０重量％未満の質量損失を示すまで（およそ６時間毎にサンプリング）、固体を５０℃未満の温度で減圧下で乾燥する。
【0297】
Ｄ．７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールの調製
【0298】
【化30】
【0299】
１．実施例Ｄ−１２００Ｌの高圧（ＨＰ）反応器に、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩ）（７．５０ｋｇ、１７．７ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３０ｋｇ）スラリーを投入した。容器を追加のメタノール（１０ｋｇ）ですすぎ、すすいだものを反応器に投入した。次いで、反応器にＴＨＦ（６７ｋｇ）及びメタノール（１９ｋｇ）を投入した。内容物を撹拌し、窒素と真空を交代させることにより窒素を流した。反応器に真空を適用し、サンプルラインを介してラネー Ｎｉ触媒（１．６５ｋｇ、０．１８当量）を投入した。サンプルラインを介して水（１ｋｇ）を投入し、ラインをすすいだ。窒素と真空を交代させることにより、反応器を窒素で流した。次いで、反応器を開放し、５０℃まで加熱した。反応器を密閉し、内部温度を５５℃未満に保ちつつ、１５ｐｓｉまで水素ガスで加圧した。反応器を開放し、全部で５回、水素ガスで再度加圧し、次いで、水素ガスで１５０ｐｓｉまで加圧した。内容物を５０℃で少なくとも４時間撹拌した。この時点で、水素取込み試験を適用した：反応器を１５０ｐｓｉまで再度加圧し、１時間後に確認した。５ｐｓｉを超える圧力の低下が観察された場合には、このプロセスを繰り返した。圧力低下が＜５ｐｓｉのままであれば、反応器を開放し、サンプリングした。７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（ＶＩＩ）が、ＨＰＬＣにより≦０．５％であった場合に、反応は完了したと考えられた。
【0300】
上記で示すように、反応器に窒素を流した。２００ＬのＨＰ反応器に、バグフィルター及びポリッシュフィルターを通過する２０００ＬのＧＬ反応器を繋いだ。バグフィルター及びポリッシュフィルターを蒸気で加熱した。２００ＬのＨＰ反応器を加圧し（３ｐｓｉ窒素）、その内容物を２０００Ｌ反応器へと濾過した。濾液は熱かった。２００Ｌ反応器を開放し、ＴＨＦ（６７ｋｇ）及びメタノール（５９ｋｇ）を投入し、反応器を撹拌し、２０００ＬのＧＬ反応器へと濾過した。
【0301】
全部で６回還元（４６．２ｋｇ処理）を実施し、合わせたバッチを真空蒸留により（内部温度が４０℃を超えることなく）〜１８０Ｌの体積まで濃縮した。反応器を２０℃まで冷却し、ヘプタン（２５０ｋｇ）を投入し、再度、〜１８０Ｌの体積まで真空蒸留した。反応器にヘプタン（３１４ｋｇ）を投入し、２０℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで、生成物を遠心分離、又はヌッチェフィルターで集めることにより単離し、ヘプタンで洗浄した（遠心分離については部分当たり２〜５ｋｇ、続いて、１０〜２０ｋｇのヘプタンで反応器をすすぐ；又はヌッチェ濾過については９４ｋｇ、初めに反応器をすすぐ）。ケーキをブロードライし、真空オーブンに移し、≦５０℃に温度を維持しながら、一定重量まで乾燥して、所望の生成物（ＶＩＩＩ）（３４．４５ｋｇ、収率８０％、ＨＰＬＣ純度＝９７．９％）を得た。
【0302】
２．実施例Ｄ−２７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールをメタノール及びＴＨＦに溶解し、水素化反応器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）中に置いた。ラネーニッケルを添加し、ベッセルを水素で加圧し、＞２４時間撹拌した。反応混合物を濃厚なペーストになるまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得た。
【0303】
反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。生成物は、９９％の純度（ＨＰＬＣ面積％）を有する黄色固体として単離された。ＩＲを収集し、これは構造と一致した。
【0304】
３．実施例Ｄ−３５ガロンのオートクレーブに、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（５８０ｇ、１．３７ｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（７．５Ｌ）、メタノール（７．５Ｌ、ＡＲ）を添加し、〜５５ｇのラネーニッケル触媒を静かに添加した。反応ベッセルを窒素（３×５０ｐｓｉ）及び水素（２×５０ｐｓｉ）でパージし、加圧下で簡単に撹拌し、次いで開放した。オートクレーブを水素（１５０ｐｓｉ）で加圧した。混合物を撹拌し、２４時間にわたって、必要に応じて再度加圧しながら、水素圧を１５０ｐｓｉで維持した。反応進行はＴＬＣによりモニタリングした（１０％メタノール／クロロホルム（１滴の水酸化アンモニウムを含む）；Ｒｆ（生成物）０．２０；Ｒｆ（ＳＭ）０．８０）。典型的には１５０ｐｓｉで２４時間撹拌した後、ＴＬＣが、出発物質が存在しないことを示した場合に、反応は実質的に完了した。水素化は、１５０ｐｓｉで、最低４時間継続するか、又は出発物質が開始４時間後にも存在する場合には完了するまで継続した。
【0305】
濾紙で覆われたガラス繊維フィルターを取り付けたブフナー漏斗に、反応混合物を通した。反応していない出発物質が触媒とともに除去された。全量が０．５Ｌになるまで濾液を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．５Ｌ）で粉末化した。得られた固体を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．３Ｌ）で洗浄した（１番目の収穫物）。
【0306】
濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）で希釈した。得られた固体を濾過により集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．５Ｌ）で洗浄した（２番目の収穫物）。
【0307】
固体を真空オーブン（＜１０ｍｍＨｇ）中、２５℃で乾燥した。収率：５１０ｇ（９５％）、ベージュ色固体。ＴＬＣ：Ｒｆ０．２（１０％メタノール／クロロホルム（１滴の水酸化アンモニウムを含む））。ＨＰＬＣ：９９．０％（面積）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。
【0308】
【表7】
【0309】
４．実施例Ｄ−４工程Ｄの反応は、各種条件下、例えば、触媒負荷量、反応物質濃度、反応温度及び／又は後処理手順などを変更して、複数のランで実施した。結果を以下の表に要約する。
【0310】
【表8】
【0311】
【表9】
【0312】
５．実施例Ｄ−５窒素雰囲気下の圧力反応器に、ラネーニッケルの水（０．２２ｋｇ）のスラリー（例えば、水中、約０．１４ｋｇの乾燥触媒）を添加し、投入ラインを脱イオン水（０．１３Ｌ）ですすいだ。別の反応器（反応器Ｂ）にメタノール（５．０５Ｌ）及び７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（１．０ｋｇ）を添加し、混合物を１５分と３０分の間撹拌して、均質な懸濁液とした。懸濁液を圧力反応器に移した。反応器Ｂをメタノール（４．８８Ｌ）で洗浄し、洗浄物を圧力反応器に移した。テトラヒドロフラン（１０．１Ｌ）を圧力反応器に添加した。水素を２．０ｂａｒと３．０ｂａｒの間の圧力まで圧力反応器に投入した。反応器を４５℃と５５℃の間の温度まで加熱した。次いで、水素を６．０ｂａｒと７．０ｂａｒの間の圧力まで圧力反応器に投入した。反応が完了するまで（出発物質の消費をモニタリングするためのＨＰＬＣにより決定されるとおり）水素圧を６．０ｂａｒと７．０ｂａｒの間に維持しながら、混合物を４５℃と５５℃の間（例えば、５０℃）の温度で撹拌した。
【0313】
３５℃と５０℃の間の温度で維持しながら、混合物を濾過した。圧力反応器及びフィルターを、４５℃と５５℃の間（例えば、５０℃）の温度まで予め加熱したＴＨＦ（１０．１Ｌ）とメタノールとの混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下、４０℃以下の温度で体積が２．４Ｌと２．８Ｌの間になるまで濃縮し、沈殿が形成された。メタノール（７．５Ｌ）を添加した。スラリーを５℃と−５℃の間の温度まで冷却し（例えば、３時間にわたって）、５℃と−５℃の間の温度に維持しながら少なくとも１時間（例えば、３時間）撹拌した。懸濁液を濾過した。固体をメタノール（２×１．２Ｌ）で洗浄した。次いで、ＧＣにより分析されるように、メタノールとＴＨＦの含有量がそれぞれ３０００ｐｐｍ未満（例えば、１５００ｐｐｍ未満）になるまで、５０℃未満の温度で減圧下、固体を乾燥した。所望の生成物が、約９９％のＨＰＬＣによる純度を有し、約８８．５％の収率で、得られた。
【0314】
Ｅ．フェニル ５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバメートの調製
【0315】
【化31】
【0316】
２００Ｌのガラスライン（ＧＬ）反応器のジャケット温度は２０℃に設定した。反応器に、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１５．０ｋｇ、１０７．０ｍｏｌ、１．０当量）を投入し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１９．５ｋｇ、１４１．２ｍｏｌ、１．３当量）及び無水ＴＨＦ（６２ｋｇ）を投入した。撹拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）を開始し、次いで、フェニルクロロホルメート（１７．６ｋｇ、１１２．４ｍｏｌ、１．０５当量）を投入した。投入ラインを追加の無水ＴＨＦ（５ｋｇ）ですすいだ。２０±５℃で少なくとも３時間反応物を撹拌し、次いでサンプリングした。５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミンが、ＨＰＬＣにより≦２％である場合に、反応が完了したと考えられた。６時間後でも反応が完了していない場合には、追加のＫ２ＣＯ３及びフェニルクロロホルメートを添加して、反応を完了させてもよい。
【0317】
反応が完了した場合に、反応物を濾過（ヌッチェ）した。フィルターをＴＨＦ（８０ｋｇ）ですすいだ。内部温度が４０℃を超えることなく、〜５０Ｌ残るまで、濾液を真空蒸留した。水（１８８ｋｇ）及びエタノール（４５Ｌ）を投入し、２０℃のジャケット温度で、混合物を少なくとも３時間撹拌した。得られた固体を遠心分離により、又はヌッチェフィルターで集めることにより単離し、水（各遠心分離部分については２〜５ｋｇ；ヌッチェ濾過については３０ｋｇ）ですすぎ、ブロードライした。次いで、固体を真空オーブン（４５℃）で一定重量まで乾燥して、所望の生成物（１９．４ｋｇ、収率９２％、ＨＰＬＣ純度＝９７．４％）を得た。８００ｇのスケールでは、１５５９ｇの所望の生成物（収率９８％）を、９９．９％のＨＰＬＣ純度で得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２６１。
【0318】
Ｆ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の調製
【0319】
【化32】
【0320】
１．実施例Ｆ−１２０００ＬのＧＬ反応器のジャケットを２０℃にセットし、反応器に、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（２６．７ｋｇ、６７．８ｍｏｌ、１．０当量）、３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾールフェニルカルバメート（１９．４ｋｇ、７４．５ｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（０．５ｋｇ、４．４ｍｏｌ、０．０６当量）及びＤＣＭ（無水、２６０ｋｇ）を投入した。撹拌（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）を開始し、トリエチルアミン（１．０ｋｇ、１０．２ｍｏｌ、０．１５当量）を投入し、それに続いて、投入ラインを介して追加のＤＣＭ（５ｋｇ）を投入した。反応物を加熱還流（〜４０℃）し、少なくとも２０時間撹拌し、完全な溶解が観察され、続いて、〜３０分後に溶液から生成物を結晶化した。反応物をサンプリングし、ＨＰＣＬ分析が、化合物（Ｉ）に対する化合物（ＶＩＩＩ）の比率が≦１％であることを示す場合に、完了したと考えられた。
【0321】
反応器を０℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌した。反応器の内容物を遠心分離により単離した。各部分を２〜３ｋｇの冷（０℃）ＤＣＭですすぎ、１０ｐｓｉの窒素でパージして、少なくとも５分間、遠心分離により脱水した。最後の部分については、反応器を１０ｋｇの冷（０℃）ＤＣＭですすぎ、遠心分離機に移して、１０ｐｓｉの窒素でパージして、少なくとも５分間遠心分離により乾燥した。合わせた濾過ケーキを真空棚段乾燥器に移し、５０℃で、少なくとも＞２０インチＨｇで、一定重量まで乾燥して、所望の生成物（Ｉ）（３５．０５ｋｇ、収率９２％、ＨＰＬＣ純度＝９８．８％）を得た。フェノールが、検出された不純物の主要なものであり（０．９９％）、３種の他の不純物（＜０．１０％）も検出された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。
【0322】
２．実施例Ｆ−２種々の溶媒を工程Ｆの反応で使用して、良好な収率及び純度プロファイルのために最適化した。対称尿素不純物（ＸＩ）の含量を比較し、以下の表に要約した：
【0323】
【表10】
【0324】
３．実施例Ｆ−３工程Ｆの反応は、各種条件下、例えば、反応条件、例えば、反応温度、反応時間、使用する試薬の当量、溶媒、及び／又は後処理手順などを変更して、複数のランで実施した。結果を以下の表に要約する。ラン１〜８は、溶媒としてＴＨＦ中で実施した。各種の後処理条件をラン１〜４で評価した。対称尿素不純物（ＸＩ）の形成を最小化するために、各種の３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾールフェニルカルバメート当量をラン５〜８で使用した。ラン９〜１２は、酸性条件下の反応を評価するために実施した。所望の生成物の収率及び純度を最適化し、対称尿素不純物（ＸＩ）の形成を最小化するために、各種溶媒をラン１３〜１７で使用した。ラン１８〜２２は、ＤＣＭ中で実施した。
【0325】
【表11】
【0326】
【表12】
【0327】
【表13】
【0328】
【表14】
【0329】
【表15】
【0330】
【表16】
【0331】
【表17】
【0332】
４．実施例Ｆ−４窒素雰囲気下の反応器Ａに、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（１ｋｇ）及びＤＭＡＰ（０．０２ｋｇ）を添加した。窒素雰囲気下の反応器Ｂに、３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾールフェニルカルバメート（０．７３ｋｇ）及びＤＣＭ（５．６Ｌ）を添加した。使用したＤＣＭは、０．０５重量％未満の含水量を有した。反応器Ｂの混合物を溶解するまで撹拌した。溶液を反応器Ａに移し（溶液を反応器Ａへと濾過して、カルバメート出発物質中の不溶性の不純物のいずれも除去できる）、混合物を反応器Ａ中で撹拌した。反応器ＢをＤＣＭ（０．８Ｌ）で洗浄し、洗浄物を反応器Ａに移した。反応器ＡをＤＣＭ（０．９Ｌ）で洗浄した。反応器Ａにトリエチルアミン（０．１Ｌ）を添加し、投入ベッセル及びラインをＤＣＭ（０．１Ｌ）で反応器Ａへとすすいだ。次いで、混合物を加熱還流し、反応が完了するまで（出発物質の消費をモニタリングするためのＨＰＬＣにより決定されるとおり）還流状態で撹拌した。
【0333】
反応混合物を−５℃と５℃の間（例えば、０℃）の温度まで冷却（例えば、２〜３時間にわたって）した。次いで、混合物を−５℃と５℃の間（例えば、０℃）の温度で２〜３時間撹拌した。懸濁液を濾過した。固体を冷ＤＣＭ（２×１．５Ｌ）（−５℃と５℃の間の温度まで予め冷却）で洗浄した。ＧＣにより分析されるように、ＤＣＭ含有量が１０００ｐｐｍ未満になるまで（例えば、６００ｐｐｍ未満）、減圧下、４５℃未満の温度で固体を乾燥した。所望の生成物が、約９９％のＨＰＬＣ純度で得られた。
【0334】
Ｇ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩の調製
【0335】
【化33】
【0336】
１．実施例Ｇ−１２０００ＬのＧＬ反応器のジャケットを２０℃に設定し、反応器にＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（３５．０ｋｇ、６２．４ｍｏｌ、１．０当量）を投入し、続いてメタノール（５５３ｋｇ）を投入した。撹拌を開始し、反応混合物を加熱還流（〜６５℃）した。濃水性ＨＣｌ（１５．４ｋｇ、１５６．０ｍｏｌ、２．５当量）を急速に投入し（＜５分間）、投入ラインを反応器へとメタノール（１２ｋｇ）ですすいだ。２．０当量未満のＨＣｌを添加すると、通常、不溶性固体が形成された。反応混合物を少なくとも１時間還流状態で加熱した。ＨＣｌを添加すると、スラリーが溶解し、ほぼすぐに塩が結晶化し始め、ポリッシュ濾過のための十分な時間は残らなかった。
【0337】
反応器を２０℃まで冷却し、生成物を濾過（ヌッチェ）により単離し、反応器をすすぎ、次いでメタノール（５８ｋｇ）でケーキをすすいだ。次いで、固体を真空オーブン（５０℃）で一定重量まで乾燥して、所望の二塩酸塩（３５ｋｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ純度＝９９．９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。
【0338】
２．実施例Ｇ−２Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の温めたメタノール懸濁液に濃ＨＣｌを添加して溶液を形成し、ゆっくりと沈殿し始めた。反応混合物を２時間にわたって還流し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。二塩酸塩を集め、減圧下で乾燥した。
【0339】
３．実施例Ｇ−３５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械的アジテーター、熱電対プローブ、窒素注入口、乾燥チューブ、還流冷却器、滴下漏斗及び加熱マントルを取り付けた。フラスコに、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（７７５ｇ、１．３８ｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（４０Ｌ、ＡＲ）を投入した。得られたオフホワイト色懸濁液を加熱還流（６８℃）した。透明な溶液は形成されなかった。ＨＣｌ（３７％水性）（２２８ｍＬ、３．４６ｍｏｌ、２．５当量）を６８℃で５分間にわたって添加した。反応混合物は透明な溶液に変化し、次いでおよそ３分以内に新たな沈殿が形成された。およそ５時間、還流状態で加熱を継続した。反応混合物を周囲温度まで一晩冷却させた。オフホワイト色固体をポリプロピレンフィルターでの濾過により集め、ＭｅＯＨ（２×１Ｌ、ＡＲ）で洗浄した。
【0340】
この方法で調製した物質の２つのロット（ｌｏｔ）を合わせた（７４０ｇ及び８２０ｇ）。合わせた固体を３０分間にわたって、還流状態でメタノール（３０Ｌ）中にスラリー化し、室温まで冷却させた。ポリプロピレンフィルターでの濾過により固体を集め、メタノール（２×１．５Ｌ）ですすいだ。固体を真空オーブン（＜１０ｍｍＨｇ）中、４０℃で乾燥した。収率：１５９８ｇ（８４％）、オフホワイト色固体。ＨＰＬＣ：９８．２％（面積）。ＭＳ：５６１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）は構造と一致した。元素分析（ＥＡ）：理論値、５４．９７％Ｃ；５．４１％Ｈ；１３．２６％Ｎ；５．０６％Ｓ；１１．１９％Ｃｌ；実測値、５４．４５％Ｃ；５．４６％Ｈ；１３．０９％Ｎ；４．９９％Ｓ；１０．９１％Ｃｌ。
【0341】
４．実施例Ｇ−４機械的スターラー、加熱マントル、コンデンサー及び窒素注入口を備えた５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（１０５２．４ｇ、１．８７７ｍｏｌ、１．０当量）及びメタノール（２１Ｌ）を投入した。反応器を加熱し、撹拌した。＞５０℃の内部温度で、濃ＨＣｌ（３９８．６３ｍＬ、４．６９３ｍｏｌ、２．５当量）を滴下漏斗を介して５分間にわたって投入した。滴下の間、混合物は、淡黄色懸濁液から白色懸濁液へと変化した。滴下の終わりの内部温度は５５℃であった。混合物を１時間加熱還流し、次いで加熱を止め、混合物を室温まで冷却させた。混合物を２つの部分に濾過し、各濾過ケーキをメタノール（２×１Ｌ）で洗浄し、トレイに移し、一定重量まで真空オーブン（４５℃）で乾燥した。乾燥したトレイを合わせて、１１４１．９ｇの塩（収率９６％、９９．１％ＨＰＬＣ純度、滴定による１０．９％塩化物）を得た。
【0342】
５．実施例Ｇ−５工程Ｇの反応は、各種条件下、例えば、使用する塩酸塩の当量、反応時間及び／又は後処理手順などを変更して、複数のランで実施した。結果を以下の表に要約する。
【0343】
【表18】
【0344】
【表19】
【0345】
Ｈ．分析データ１．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩
本明細書に記載の方法を使用して、約３０グラムのＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素二塩酸塩のバッチを調製した。このロットは、ＧＭＰ条件下、臨床の医薬品有効成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）（ＡＰＩ）の生産に必要な条件に従って調製した。このバッチの分析データを得、代表的なデータを本明細書に記載した。
【0346】
【表20】
【0347】
以下の条件を使用してＨＰＬＣ分析を実施した：
【0348】
【表21】
【0349】
２つ以上の別々のランで上記分析方法を使用して、ＨＰＬＣクロマトグラムを得た。上記３０ｇの二塩酸塩のロットの３０ｍｇのサンプル２つを分析し、ランをランＡ及びランＢと表した。ランＡ及びランＢについてのＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ図１８及び図１９に示す。平均面積％値を以下の表にまとめる。予測される対称尿素不純物（ＸＩ）を含む個々の不純物はいずれも、全体に対するＨＰＬＣ面積％が０．０５％を超えなかった。
【0350】
【表22】
【0351】
二塩酸の追加の分析データを得、図２０〜２４に示した。
【0352】
２．ＨＰＬＣ分析方法実施例Ｃ−１、Ｄ−１、Ｄ−４、Ｅ、Ｆ−１、Ｆ−２、Ｆ−３、Ｇ−１及びＧ−５で使用したＨＰＬＣ分析方法を以下に要約する。
【0353】
サンプルは、１：１のアセトニトリル／水、メタノール、ジメチルスルホキシド、１：１のテトラヒドロフラン／水、７５：２５の水／アセトニトリル中０．１％リン酸、又は４：１の水／ジメチルスルホキシド中０．１％リン酸に希釈した。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣにかけ、２３０ｎｍでＵＶ検出を実施した。カラム温度は４０℃であった。注入体積は５μＬであった。流量は１．０ｍＬ／分であった。取込み時間（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）は２５分プラス５分のポストランであった。勾配は以下のとおりであった：
【0354】
【表23】
【0355】
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００ＨＰＬＣシステム又は等価物を使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍカラムを使用した。移動相Ａは、水中０．１％リン酸であった。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％リン酸であった。単離固体について、分析する約２５〜３０ｍｇのサンプルを正確に計量し、希釈液に溶解し、ＨＰＬＣにより分析した。インプロセスコントロールのために、例えば約２０〜５０μＬ量の反応混合物のサンプルを約２〜１０ｍＬの希釈液で希釈し、必要な場合には、シリンジフィルターで濾過し、ＨＰＬＣにより分析した。
【0356】
３．ＨＰＬＣ分析方法図１７並びに実施例Ａ−２、Ｃ−２及びＤ−２で使用したＨＰＬＣ分析方法を以下に要約する。
【0357】
使用したＨＰＬＣカラムは、Ａｌｔｉｍａ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μであった。モニタリング波長は、２９０ｎｍであった。移動相Ａは、水中０．１％トリフルオロ酢酸であった。移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった。流量は１．５ｍＬ／分であった。注入体積は２０μＬであった。ランタイムは１５分であった。ニードル洗浄溶液は、１：１のアセトニトリル／水（ｖ／ｖ）であった。希釈液は、水中０．１％トリフルオロ酢酸であった。カラム温度は３０℃であった。サンプルコンパートメントは周囲温度であった。使用した勾配は以下のとおりであった：
【0358】
【表24】
【0359】
上記実施態様は単なる例示と解釈され、当業者ならば、単なる通常の実験を使用するだけで、具体的な化合物、物質及び手順の多数の等価態様を認識し、或いは確かめることができるだろう。すべてのこのような等価態様は、開示の範囲内であると考えられる。
【0360】
本明細書で言及した全ての特許、特許出願、及び刊行物は全て、参照によりその全体が本明細書に援用される。本出願におけるいずれの参考文献の引用又は認定も、このような参考文献が本出願の従来技術として利用されることを認めるものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して、さらに理解される。【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【手続補正書】
【提出日】2015年7月7日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールを４−（２−置換−エチル）モルホリン誘導体（ＶＩ）：
（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程を含む、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールの調製方法。
【化1】
（式中、Ｘ２は脱離基である）と反応させて、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程を含む、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールの調製方法。
【請求項2】
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを還元して、７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールを得る工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項3】
アルコール溶媒中、少なくとも１つの炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で、２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールを２−置換４’−ニトロアセトフェノン誘導体（ＩＶ）：
（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールが調製される、請求項１記載の方法。
【化2】
（式中、Ｘ１は脱離基である）と反応させて、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オールが調製される、請求項１記載の方法。
【外国語明細書】