特開 2015-24981 新規なピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2015-24981(P2015-24981A)

(43)【公開日】2015年2月5日

(54)【発明の名称】新規なピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/073 20060101AFI20150109BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150109BHJP

   A61K 31/7072 20060101ALI20150109BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/073CSP

   A61P35/00

   A61K31/7072

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2013-156697(P2013-156697)

(22)【出願日】2013年7月29日

(71)【出願人】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】田中 由起

(72)【発明者】

【氏名】野村 誠

(72)【発明者】

【氏名】数野 裕美

(72)【発明者】

【氏名】小口 憩

【テーマコード（参考）】

4C057

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057AA03

4C057BB02

4C057BB05

4C057CC05

4C057DD01

4C057DD02

4C057DD03

4C057LL12

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA17

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

【課題】既存のピリミジンヌクレオシド化合物よりも抗腫瘍効果と毒性の優れたバランスを示す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）
【化１】

で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）

【化1】

［式中、Ａ¹、Ａ²は、一方が水素原子又はＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ²−ＣＯ−で表される基を示すか、一方が水素原子又はＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって他方がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基を示すか、又は一方がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基を示し、ただしＡ¹及びＡ²の一方が水素の場合n＝１であり、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である。］
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【請求項2】

Ａ¹がＲ²−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合、
Ｒ²は、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基もしくは置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基であり、
Ａ¹が水素原子であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合、
Ｒ²は、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基であり、
Ａ¹がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基であり、
Ａ¹がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ⁴は置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基であり、及び
Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって、Ａ²がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である場合、
ｍは０であり、
ｎは０であり、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である、
請求項１に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【請求項3】

Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは炭素数６乃至１４のアリール基であり、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、置換基としてハロゲン原子を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である、
請求項１又は２に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【請求項4】

Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なってベンジル基、４−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基又は４−ブロモベンジル基である、
請求項１乃至３のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【請求項5】

次の（１）〜（１６）のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
（１）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（２）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（３）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（４）１−［５’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（５）１−［５’−Ｏ−シクロプロパンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（６）１−［５’−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（７）１−［５’−Ｏ−プロピオニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（８）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−アセチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（９）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１０）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１１）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１２）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１３）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジルオキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１４）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１５）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１６）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ブロモベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル

【請求項6】

請求項１乃至５のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。

【請求項7】

請求項１乃至５のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する新規ピリミジンヌクレオシド化合物、特に５−フルオロ−４’−チオ−２’− デオキシピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩に関するものである。

【背景技術】

【0002】

細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。

【0003】

ヌクレオシドの糖の部分がチオ糖に変換された核酸ヌクレオシドについては、以下のような報告がなされている。

【0004】

特許文献１、非特許文献１においては、抗ウイルス剤ならびに抗腫瘍剤としての４’−チオ−２’−デオキシピリミジンヌクレオシド、中でも特に４’−チオ−２’−デオキシウリジン及び４’−チオ−２’−デオキシチミジンのヘルペス単性ウイルスタイプ１（ＨＳＶ１）及びタイプ２（ＨＳＶ２）に対する抗ウイルス活性、並びにヒト白血球Ｌ１２１０細胞、ヒト内皮腫瘍Ｎｏ．２細胞に対する抗腫瘍活性に関して言及している。

【0005】

また特許文献２及び３、非特許文献２においては、抗ウイルス剤としての４’−チオ−２’−デオキシピリミジンヌクレオシド、中でも特に５−（２−クロロエチル）−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−ニトロ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−ブロモ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−ヨード−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−エチニル−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−エチル−４’−チオ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチル−４’−チオ−２’−デオキシウリジン及び４’−チオ−２’−デオキシチミジンのヘルペス単性ウイルスタイプ１（ＨＳＶ１）及びタイプ２（ＨＳＶ２）に対する抗ＨＳＶ活性、並びに水痘帯状疱疹（ＶＺＶ）に対する抗ＶＺＶ活性に関して言及している。

【0006】

特に非特許文献３においては、本発明化合物に類似した構造である５−フルオロ−４’−チオ−２’−デオキシウリジン（１−［２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル）について、Ｌ１２１０細胞に対する抗腫瘍活性に関しての記載がされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開ＷＯ９１／０４０３３号公報

【特許文献2】国際公開ＷＯ９１／０１３２６号公報

【特許文献3】国際公開ＷＯ９１／０４９８２号公報

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ，III．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３４，２３６１−２３６６（１９９１）

【非特許文献2】Ｒａｈｉｍ，Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，７８９−７９５（１９９６）

【非特許文献3】Ｈｕｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．，１２（２），１３９−１４７（１９９３）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、既存のピリミジンヌクレオシド化合物より抗腫瘍効果と毒性との優れたバランスを示す、新規なピリミジンヌクレオシド化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）で示される新規なピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩が、経口投与において抗腫瘍効果と毒性との優れたバランスを示すことを見出し、本発明を完成した。

【0011】

すなわち本発明は、以下のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩、医薬組成物及び抗腫瘍剤を提供するものである。

【0012】

項１．下記一般式（１）

【0013】

【化1】

【0014】

［式中、Ａ¹、Ａ²は、一方が水素原子又はＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ²−ＣＯ−で表される基を示すか、一方が水素原子又はＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって他方がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基を示すか、又は一方がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基を示し、ただしＡ¹及びＡ²の一方が水素の場合n＝１であり、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である。］
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
項２．Ａ¹がＲ²−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合、
Ｒ²は、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基もしくは置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基であり、
Ａ¹が水素原子であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合、
Ｒ²は、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基であり、
Ａ¹がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基であり、
Ａ¹がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ⁴は置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基であり、及び
Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって、Ａ²がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である場合、
ｍは０であり、
ｎは０であり、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である、
項１に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【0015】

項３．Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは炭素数６乃至１４のアリール基であり、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、置換基としてハロゲン原子を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である、項１又は２に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【0016】

項４．Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基であり、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なってベンジル基、４−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基又は４−ブロモベンジル基である、項１乃至３のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。

【0017】

項５．次の（１）〜（１６）のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩：
（１）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（２）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（３）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（４）１−［５’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（５）１−［５’−Ｏ−シクロプロパンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（６）１−［５’−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（７）１−［５’−Ｏ−プロピオニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（８）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−アセチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（９）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１０）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１１）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１２）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１３）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジルオキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１４）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１５）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１６）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ブロモベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
項６．項１乃至５のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。

【0018】

項７．項１乃至５のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。

【発明の効果】

【0019】

本発明の新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、抗腫瘍効果と毒性とのバランスに優れ、抗腫瘍剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】各化合物投与時の生存率を示す。

【発明を実施するための形態】

【0021】

１．本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
本発明の新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、上記一般式（１）で表される化合物である。

【0022】

本願明細書において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基（ただし、Ｒ¹又はＲ²が置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基である場合のアルキル基である置換基を除く）、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル-アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。

【0023】

本明細書において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が好ましい。

【0024】

アルキル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などのＣ_1-6アルキル基が挙げられる。

【0025】

ハロゲノアルキル基は、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基であり、ハロゲノアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１-トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基などのハロゲノＣ_1-6アルキル基、好ましくはハロゲノＣ_1-3アルキル基が挙げられる。

【0026】

シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ_3-7シクロアルキル基が挙げられる。

【0027】

シクロアルキル−アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基などのＣ_3-7シクロアルキル置換Ｃ_1-4アルキル基が挙げられる。

【0028】

アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基などのＣ_7-13アラルキル基が挙げられる。

【0029】

アルケニル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基などのＣ_2-6アルケニル基が挙げられる。

【0030】

アルキニル基は、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、アルキニル基としては、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ_2-6アルキニル基が挙げられる。

【0031】

アルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基などのＣ_1-6アルコキシ基が挙げられる。

【0032】

ハロゲノアルコキシ基は、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり、ハロゲノアルコキシ基としては、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１-トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基などのハロゲノＣ_1-6アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ_1-3アルコキシ基が挙げられる。

【0033】

シクロアルコキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基などのＣ_3-7シクロアルコキシ基が挙げられる。

【0034】

シクロアルキルアルコキシ基としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基などのＣ_3-7シクロアルキル置換Ｃ_1-4アルコキシ基が挙げられる。

【0035】

アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基などのＣ_7-13アラルキルオキシ基が挙げられる。

【0036】

アルキルチオ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などのＣ_1-6アルキルチオ基が挙げられる。

【0037】

シクロアルキル−アルキルチオ基としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基などのＣ_3-7シクロアルキル置換Ｃ_1-4アルキルチオ基が挙げられる。

【0038】

モノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_1-6アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。

【0039】

ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジtert−ブチルアミノ基、ジｎ−ペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_1-6アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。

【0040】

シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基などのＣ_3-7シクロアルキル置換Ｃ_1-4アルキルアミノ基が挙げられる。

【0041】

アシル基は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。

【0042】

アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ_1-6アルキル）カルボニル基が挙げられる。

【0043】

アリールカルボニル基としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル及びフェナントリルカルボニルなどの（Ｃ_6-13アリール）カルボニル基が挙げられる。

【0044】

アシルオキシ基は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。

【0045】

アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなどの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ_1-6アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。

【0046】

アリールカルボニルオキシ基としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシなどの（Ｃ_6-13アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。

【0047】

アルコキシカルボニル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基などの（Ｃ_1-6アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。

【0048】

アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基などの（Ｃ_7-13アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。

【0049】

飽和複素環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の単環系の飽和複素環基を意味し、飽和複素環基としては、例えば、モルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基が挙げられる。

【0050】

不飽和複素環基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員のヘテロ芳香環を含むからなる単環又は多環系の基を意味し、不飽和複素環基としては、多環系の場合には少なくとも１つの環がヘテロ芳香環であればよい。具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が挙げられる。

【0051】

芳香族炭化水素基としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基が挙げられる。

【0052】

飽和複素環オキシ基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の単環系の飽和複素環オキシ基を意味し、飽和複素環オキシ基としては、例えば、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基が挙げられる。

【0053】

一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²で示される「置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基」の「炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。

【0054】

「置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基」の「置換基」としては上記の置換基が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。

【0055】

「置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基」としては、好ましくは、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。

【0056】

一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²で示される「置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基」の「炭素数３乃至７の環状アルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。

【0057】

「置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基」の「置換基」としては上記の置換基が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。

【0058】

「置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピル基、又はシクロヘキシル基である。

【0059】

一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²で示される「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」の「炭素数６乃至１４のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。

【0060】

「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」の「置換基」としては上記の置換基が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。

【0061】

「置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基」としては、好ましくは、フェニル基である。

【0062】

一般式（１）中、Ｒ³及びＲ⁴で示される「置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基」の「炭素数７乃至１５のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。好ましくは、ベンジル基である。

【0063】

「置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基」の「置換基」としては上記の置換基が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。好ましい置換基はハロゲン原子であり、さらに好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは塩素原子である。置換基が塩素原子の場合は、その個数は、好ましくは１個又は２個であり、さらに好ましくは１個である。置換基が臭素原子の場合は、その個数は、好ましくは１個である。

【0064】

「置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基」としては、好ましくは、ベンジル基、４−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基又は４−ブロモベンジル基である。

【0065】

一般式（１）中のＡ¹及びＡ²は、好ましくは、Ａ¹がＲ²−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合；Ａ¹が水素原子であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合；Ａ¹がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合；Ａ¹がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合；又は、Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって、Ａ²がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である場合である。

【0066】

Ａ¹がＲ²−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²が水素原子である場合は、Ｒ²は、好ましくは、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基もしくは置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ²は炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基もしくは炭素数３乃至７の環状アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ²はエチル基、イソプロピル基、又はシクロヘキシル基である。

【0067】

Ａ¹が水素原子であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合は、Ｒ²は、好ましくは、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、置換基を有しても良い炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは置換基を有しても良い炭素数６乃至１４のアリール基である。さらに好ましくは、Ｒ²は炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基、炭素数３乃至７の環状アルキル基、もしくは炭素数６乃至１４のアリール基である。さらに好ましくは、Ｒ²はエチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基又はフェニル基である。

【0068】

Ａ¹がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって、Ａ²がＲ²−ＣＯ−で表される基である場合は、Ｒ¹及びＲ²は、好ましくは同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なって、炭素数１乃至６の直鎖状もしくは分岐状アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は相異なってメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。最も好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は同一で、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。

【0069】

Ａ¹がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であって、Ａ²が水素原子であって、ｎは０である場合は、Ｒ⁴は、好ましくは、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁴は炭素数７乃至１５のアラルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁴はベンジル基である。

【0070】

Ａ¹がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であって、Ａ²が水素原子であって、ｎは１である場合、Ｒ⁴は、好ましくは、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁴は炭素数７乃至１５のアラルキル基又は置換基としてハロゲン原子を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁴はベンジル基又は置換基としてハロゲン原子を有しても良いベンジル基である。さらに好ましくは、Ｒ⁴はベンジル基、４−クロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基又は４−ブロモベンジル基である。

【0071】

Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって、Ａ²がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である場合は、Ｒ³及びＲ⁴は、好ましくは同一又は相異なって、置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は相異なって、炭素数７乃至１５のアラルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴はいずれもベンジル基である。ｍ及びｎは、好ましくは０である。

【0072】

本発明の具体的な化合物として好ましくは、以下の（１）〜（１６）に記載のピリミジンヌクレオシド化合物が挙げられる。
（１）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（２）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（３）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（４）１−［５’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（５）１−［５’−Ｏ−シクロプロパンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（６）１−［５’−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（７）１−［５’−Ｏ−プロピオニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（８）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−アセチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（９）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１０）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１１）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１２）１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１３）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジルオキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１４）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１５）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
（１６）１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ブロモベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル
本発明のピリミジンヌクレオシド化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩を形成することができる。また、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。
２．本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法
本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩は、種々の方法により製造することができ、例えば下記に従い製造することができる。
Ｉ．化合物Ａ¹−Ｚ又はＡ²−Ｚの製造

【0073】

【化2】

【0074】

［Ｖは置換基を有しても良い炭素数７乃至１５のアラルキル基を表す。］
反応工程式１によって、一般式（１）中のＡ¹、Ａ²が、一方が水素原子又はＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって他方がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であるか、又は一方がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であり、ｍ又はｎが１の場合の本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の製造に使用する、Ａ¹−Ｚ又はＡ²−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）を製造できる。
（工程１）
本工程は、一般式（ＡＲ１）で示されるアラルキルアルコールのアルコール部位をメチルチオメチルクロリドと塩基存在下反応させ、一般式（ＡＲ２）で示される化合物を製造できる。一般式（ＡＲ２）で表される化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９７５， ３２６９）。本反応により製造される一般式（ＡＲ２）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
（工程２）
本工程では一般式（ＡＲ２）で示される化合物と塩化スルフリルを反応させ、一般式（ＡＲ３）で示される化合物（すなわちＡ¹−Ｚ又はＡ²−Ｚ）を製造できる。一般式（ＡＲ３）で表される化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８３， ７６２）。本反応により製造される一般式（ＡＲ３）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
ＩＩ．本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の製造方法

【0075】

【化3】

【0076】

（Ａ¹及びＡ²は、一方が水素原子又はＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ²−ＣＯ−で表される基を示すか、一方が水素原子又はＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基であって他方がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基を示すか、又は一方がＲ¹−ＣＯ−で表される基であって他方がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基を示す。ただしＡ¹及びＡ²の一方が水素の場合、n＝１とする。）
本反応工程式２によって、本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩を製造することができる。

【0077】

以下、各反応工程式において、Ｙは水酸基の保護基であり、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなく、ヌクレオシドの保護基として通常使用されるものが例示される。好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のトリ置換シリル基、トリフェニルメチル基、４−メトキシトリフェニルメチル基、４，４’−ジメトキシフェニルメチル基等の置換基を有してもよいトリアリールメチル基が挙げられる。
（工程３）
本工程では、一般式（２）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と水酸基の保護化試薬を反応させて、選択的に５’位のみを保護し、一般式（３）で表わされる化合物を製造できる。

【0078】

一般式（２）で表される化合物は通常公知の方法に準じて製造できる（特許文献１、２）。

【0079】

一般式（３）で表される化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２０１０， ５３， ４１３０、ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓ， ２００７，２５９）。

【0080】

本反応に用いる保護化試薬としては、５’位のみを選択的に保護でき、酸性、中性条件下除去できるものであれば特に制限はないが、Ｙ−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）で表されるトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ジメチルテキシルクロロシラン等のトリ置換ハロゲン化シラン、又はトリチルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリド等のトリアリールメチルハライドが挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記のＹ−Ｚを１〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を１〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。本反応により製造される一般式（３）で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
（工程４）
本工程では、一般式（３）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＡ¹−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）又はＡ¹−Ｏ−Ａ¹を塩基存在下反応させ、一般式（４）で表わされる化合物が製造できる。Ａ¹がＲ¹−ＣＯ−で表される基又はＲ²−ＣＯ−で表される基である場合は、Ａ¹−Ｚとして例えば塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル等の酸クロライド、Ａ¹−Ｏ−Ａ¹として例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸等の酸無水物を用いることができる。Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基又はＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であって、ｍ又はｎが０の場合は、Ａ¹−Ｚとして例えばベンジル化剤、ｍ又はｎが１の場合は、Ａ¹−Ｚとして例えば反応工程式１で製造したＡＲ３等を用いることができる。

【0081】

本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、
（１）Ａ¹がＲ¹−ＣＯ−で表される基又はＲ²−ＣＯ−で表される基である場合；
一般式（３）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ¹−ＺもしくはＡ¹−Ｏ−Ａ¹を１〜２０モル量程度、好ましくは１〜２モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
（２）Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−又はＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である場合であってｍ又はｎが０の場合；
一般式（３）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ¹−Ｚを１〜２０モル量程度、好ましくは１〜１．２モル量程度使用し、塩基を０．５〜１００モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
（３）Ａ¹がＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−又はＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である場合であってｍ又はｎが１の場合；
一般式（３）で表される化合物１モルに対し、前記のＡ¹−Ｚを１〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を１〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用することができる。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。

【0082】

本反応により製造される一般式（４）で表される化合物は必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
（工程５）
本工程では、一般式（４）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物に脱保護化試薬を反応させて、５’位のみを脱保護し、一般式（１ａ）で表される本発明化合物を製造できる。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、Ｙにトリ置換シリル基を用いた場合には、Ｙのみを除去でき、通常シリル基の脱保護に用いられるものであれば特に制限はないが、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素、フッ化カリウム等のフッ化物イオン試薬、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。Ｙにトリアリールメチル基を用いた場合には、Ｙのみが除去できるものであれば特に制限はなく、上記の鉱酸又は有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合して用いても良い。この反応において、一般式（４）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を０．５〜２００モル量程度、好ましくは１〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
（工程６）
本工程では、一般式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＡ²−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）又はＡ²−Ｏ−Ａ²を塩基存在下反応させ、一般式（１ｂ）で表わされる本発明化合物が製造できる。Ａ²はＲ¹−ＣＯ若しくはＲ¹−ＣＯ−で表される基、又はＲ¹−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−若しくはＲ¹−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である。本工程は工程４と同様にして行うことができる。
（工程７）
本工程では、Ａ¹とＡ²が同一である場合、一般式（２）で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とＡ¹−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）又はＡ¹−Ｏ−Ａ¹を塩基存在下反応させ、一般式（１）で表わされる本発明化合物が製造できる。Ａ¹及びＡ²は、同一又は相異なって、Ｒ¹−ＣＯ若しくはＲ¹−ＣＯ−で表される基、又はＲ¹−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−若しくはＲ¹−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基である。本工程は工程４と同様にして行うことができる。なお、工程７は工程６と比較してＡ¹−Ｚ又はＡ¹−Ｏ−Ａ¹のモル量を多くし、反応時間を長く、かつ反応温度を高くすることが好ましい。例えば、工程６では好ましくはＡ¹−Ｚ又はＡ¹−Ｏ−Ａ¹を１モル、反応時間を１〜２時間、反応温度を０℃とするのに対し、工程７では好ましくはＡ¹−Ｚ又はＡ¹−Ｏ−Ａ¹を２モル、反応時間を１２〜２４時間、反応温度を２５〜３０℃とする。
（工程８）
本工程では、Ａ¹とＡ²が相異なる場合、一般式（１ｂ）で表される本発明化合物とＡ¹−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）又はＡ¹−Ｏ−Ａ¹を塩基存在下反応させ、一般式（１）で表わされる本発明化合物が製造できる。Ａ¹は工程７に定義した通りである。
本工程は工程４と同様にして行うことができる。
（工程９）
本工程では、一般式（１ａ）で表される本発明化合物とＡ²−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）又はＡ²−Ｏ−Ａ²を塩基存在下反応させ、一般式（１）で表わされる本発明化合物が製造できる。Ａ²は工程６に定義した通りである。本工程は工程４と同様にして行うことができる。

【0083】

反応工程式２には、必要に応じてＮ³位を保護する工程とＮ³位を脱保護する工程を含めることができる。Ａ¹、Ａ²の一方が水素原子又はＲ³−（Ｏ−ＣＨ₂）_m−で表される基、他方がＲ⁴−（Ｏ−ＣＨ₂）_n−で表される基であってｍ又はｎが１の場合（ただしＡ¹及びＡ²の一方が水素の場合、n＝１）には、これらの工程を含めることが好ましい。

【0084】

Ｎ³位を保護する工程は、例えば工程３の前に行うことができる。すなわち、一般式（２）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基の保護化試薬を反応させて、選択的にＮ³位のみが保護された化合物を製造できる。

【0085】

選択的にＮ³位のみが保護された化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， １３６）。本反応に用いる保護化試薬としては、アミノ基を保護でき、塩基性条件下除去できるものであれば特に制限はないが、Ｘ−Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す）で表されるアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、ペンタノイルクロリド、イソバレリルクロリド、ヘプタノイルクロリド等のハロゲン化アシル基、またはベンゾイルクロリド、トルオイルクロリド、ナフトイルクロリド等のハロゲン化アリールオイル基等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記のＸ−Ｚを１〜２０モル量程度、好ましくは１〜１０モル量程度使用し、塩基を１〜１００モル量程度、好ましくは１〜２０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間である。本反応により製造される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

【0086】

Ｎ³位を脱保護する工程は、例えばＮ³位が保護された一般式（４）で表される化合物について工程５を行う前に含めることができる。

【0087】

すなわち、Ｎ³位が保護された一般式（４）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物に脱保護化試薬を反応させて、Ｎ³位のみを脱保護した化合物（すなわち一般式（４）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物）を製造できる。

【0088】

使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、Ｘのみが選択的に除去できるものであれば特に制限はなく、例えばアンモニア、メチルアミン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。この反応において、Ｎ³位が保護された一般式（４）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を０．５〜２００モル量程度、好ましくは１〜１００モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１５０℃、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜２４時間である。反応により製造されるＮ³位のみを脱保護した化合物（すなわち一般式（４）で表される公知のピリミジンヌクレオシド化合物）は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。

【0089】

上記のごとく得られた本発明化合物及びその他の各化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。

【0090】

本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
３．本発明のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の使用方法
本発明は、一般式（１）で表される本発明化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩の有効量を含有する医薬組成物を提供するものである。

【0091】

本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

【0092】

薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

【0093】

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。

【0094】

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

【0095】

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。

【0096】

坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

【0097】

軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

【0098】

貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。

【0099】

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。尚、本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩は、一種単独または複数種を組み合わせて用いられる。

【0100】

本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。

【0101】

本発明の化合物及び抗腫瘍剤は、癌又は腫瘍の予防・治療および／または再発予防に有用である。従って、本発明は癌又は腫瘍の予防・治療剤、再発予防剤を提供する。ここで、再発予防とは、外科手術、放射線療法、化学療法などで癌又は腫瘍組織がいったん消失又は認識できなくなった後で癌又は腫瘍の再発を予防することを意味する。癌又は腫瘍の再発予防には、通常成人１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇの本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物は、１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。再発予防のための投与期間は、通常１ヶ月から１年程度、特に３ヶ月から６ヶ月程度である。この期間本発明化合物の服用を続けることで、癌又は腫瘍の再発を予防することができる。

【実施例】

【0102】

以下に比較例、実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。なお、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ｐｐｍ）で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内に吸収パターン、カップリング定数（Ｊ値）、プロトン数を示した。

【0103】

また、吸収パターンに関して、次の記号を使用する。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｂｒｓ＝ブロードシングレット。
また、化合物の構造式に関して、次の記号を使用する。Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル。
実施例１
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１）の合成
（１）１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１ａ）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（４４０ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３００ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌を行った。メタノール（０．４ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、濃縮して溶媒を留去した後に酢酸エチル及び蒸留水で分液抽出を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した。残渣を５０％酢酸エチル／ヘプタンで懸濁洗浄後に濾取することにより精製し、化合物１ａ（６００ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。物性値を以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １１．９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０＆８．０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（Ｍ−Ｈ）^-．
（２）化合物１の合成
化合物１ａ（１８５ｍｇ）をピリジン（２．０ｍＬ）に溶解し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（６ｍｇ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１０１ｍｇ）を加えて氷冷下１時間撹拌を行った。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止後に反応液を濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をエタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、（±）−１０−カンファースルホン酸（１３０ｍｇ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌を行った。反応終了後に濃縮して溶媒を留去し、酢酸エチル及び飽和重曹水で分液洗浄を行い、濃縮して溶媒を留去した後に乾固して、化合物１（１２１ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例２
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（２）の合成
化合物１ａ（１５０ｍｇ）に対し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１１ｍｇ）、プロピオニルクロリド（５２ｍｇ）、及び（±）−１０−カンファースルホン酸（１３０ｍｇ）（１３９ｍｇ）を用い、化合物１と同様にして化合物２（１０５ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例３
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（３）の合成
化合物１ａ（２００ｍｇ）に対し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１５ｍｇ）、イソブチリルクロリド（７９ｍｇ）、及び（±）−１０−カンファースルホン酸（１８５ｍｇ）を用い、化合物１と同様にして化合物３（１５９ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例４
１−［５’−Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（４）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２６９ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でシクロヘキサンカルボニルクロリド（１８０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌を行った。酢酸エチル及び塩酸を加えて分液洗浄を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した後に５０％酢酸エチル／ヘプタンで懸濁洗浄を行い、懸濁物を濾取後、乾燥して化合物４（３０６ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例５
１−［５’−Ｏ−シクロプロパンカルボニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（５）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２４０ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でシクロプロパンカルボニルクロリド（１１０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌を行った。酢酸エチル及び塩酸を加えて分液洗浄を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した後に５０％酢酸エチル／ヘプタンで懸濁洗浄を行い、懸濁物を濾取後、乾燥して化合物５（２０８ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例６
１−［５’−Ｏ−ベンゾイル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（６）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２００ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でベンゾイルクロリド（１２９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌を行った。酢酸エチル及び塩酸を加えて分液洗浄を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した後に５０％酢酸エチル／ヘプタンで懸濁洗浄を行い、懸濁物を濾取後、乾燥して化合物６（１９６ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例７
１−［５’−Ｏ−プロピオニル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（７）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２４０ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でプロピオニルクロリド（１０２ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌を行った。酢酸エチル及び塩酸を加えて分液洗浄を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した後に５０％酢酸エチル／ヘプタンで懸濁洗浄を行い、懸濁物を濾取後、乾燥して化合物７（１７８ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例８
１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−アセチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（８）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２０３ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８０ｍｇ）、無水酢酸（３１６ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌を行った。メタノール（２．０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後に濃縮して溶媒を留去し、酢酸エチル、１Ｎ塩酸水を加えて分液洗浄をした後に有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物８（２４９ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例９
１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−イソブチリル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（９）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２００ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８６ｍｇ）、無水イソ酪酸（４８２ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌を行った。メタノール（２．０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後に濃縮して溶媒を留去し、酢酸エチル、１Ｎ塩酸水を加えて分液洗浄をした後に有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物９（２７０ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例１０
１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジ−プロピオニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１０）の合成
４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（２０２ｍｇ）をピリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下で４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１８０ｍｇ）、無水プロピオン酸（２００ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌を行った。メタノール（２．０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後に濃縮して溶媒を留去し、酢酸エチル、１Ｎ塩酸水を加えて分液洗浄をした後に有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物１０（２６２ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例１１
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１１）の合成
Ｓｈａｋｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５３（１０） ４１３０−４１４０（２０１０）に準じて、４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄをトリチル化することにより得られる１−［５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（以下、５’−Ｏ−ＤＭＴｒ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ）（４．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃氷冷下でパラフィンオイル含有６０％水素化ナトリウム（１．２７ｇ）、臭化ベンジル（１．１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌を行った。飽和重曹水を加えて１時間撹拌後、濃縮して溶媒を留去した後に酢酸エチル及び飽和重曹水で分液抽出を行い、有機層を濃縮して溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）、エタノール（７０ｍＬ）、１Ｎ−塩酸水（１０ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌を行った。冷却後に２Ｎ−苛性ソーダ水（６ｍＬ）を加えて反応停止後に生成した懸濁物を濾取および乾燥することにより、化合物１１（２．１ｇ，８０％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例１２
１−［２’−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ジベンジル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１２）の合成
化合物１１（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、パラフィンオイル含有６０％水素化ナトリウム（５２０ｍｇ）、臭化ベンジル（３．５ｍＬ）を加えて６０℃で終夜撹拌を行った。酢酸（１ｍＬ）、蒸留水を加えて反応を停止後に濃縮して溶媒を留去し、酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液抽出を行い、飽和食塩水で有機層を洗浄後に有機層を濃縮して溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％クロロホルム／酢酸エチル）で精製する事により、化合物１２（９７０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例１３
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジルオキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１３）の合成
（１）Ｎ³−トルオイル−１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（Ｔ）の合成
Ｊｕｎｉｃｈｉ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２（１） １３６−１３９（１９８９）に準じて４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄをトルオイル化することにより得られるＮ³−トルオイル−１−［２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（以下、Ｎ³−ｔｏｌｏｙｌ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ）（１．０５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４６９ｍｇ）及びｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（７８８ｍｇ）を加えて室温下終夜撹拌を行った。メタノール（２ｍＬ）を加えて反応を停止後にトルエン、蒸留水を加えて分液抽出を行い、有機層を蒸留水で再度洗浄した後に濃縮して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する事により、化合物Ｔ（１．２４ｇ，７３％）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８−７．３８（１２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８＆５．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．０２（９Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ³−トルオイル−１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−３’−Ｏ−ベンジルオキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１３ａ）の合成
化合物Ｔ（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４１７ｍｇ）、ベンジルオキシメチルクロリド（２５３ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２９．８ｍｇ）を加えて７０℃で終夜撹拌を行った。冷却後に酢酸エチル、飽和重曹水を加えて分液洗浄を行った後に濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する事により、化合物１３ａ（２８８ｍｇ，９５％）を油状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．２１（１７Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８＆６．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．４９（３Ｈ，ｍ），４．０１−３．５９（３Ｈ，ｍ），２．４７（５Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ）．
（３）化合物１３の合成
化合物１３ａ（２８８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、７Ｎ−アンモニア／メタノール溶液（３．０ｍＬ）を加えて室温下３時間撹拌を行った。反応溶液を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．８５ｍＬ）を加えて、室温下１時間撹拌を行った。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製する事により、化合物１３（１２ｍｇ，８％）を泡状物質として得た。物性値を表１に示す。
実施例１４
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１４）の合成
（１）（４−クロロベンジル）クロロメチルエーテル（１４ａ）の合成
Ｃｏｒｅｙ Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２６９（１９７５）に準じて市販の４−クロロベンジルアルコールをメチルチオメチル化することにより得られる（４−クロロベンジル）メチルチオメチルエーテル（３．１６ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（２．１１ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮して溶媒を留去する事によりことにより、化合物１４ａ（２．９５ｇ，９９％）を液状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３２（４Ｈ，ｍ），５．５２（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ³−トルオイル−１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−クロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１４ｂ）の合成
化合物Ｔ（３６０ｍｇ）に対し、化合物１４ａ（５５５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０２ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４２．９ｍｇ）を用いて、化合物１３ａ同様にして化合物１４ｂ（４３５ｍｇ，９７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．２７（１６Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６＆７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．４８（３Ｈ，ｍ），４．０６−３．６０（３Ｈ，ｍ），２．４１（５Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ）．
（３）化合物１４の合成
化合物１４ｂ（２２５ｍｇ）に対して、７Ｎ−アンモニア／メタノール溶液（３．０ｍＬ）、１Ｎ−テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（１．００ｍＬ）を用いて、化合物１３同様にして化合物１４（２１ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例１５
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１５）の合成
（１）（３，４−ジクロロベンジル）クロロメチルエーテル（１５ａ）の合成
Ｃｏｒｅｙ Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３２６９（１９７５）に準じて市販の３，４−ジクロロベンジルアルコールをメチルチオメチル化することにより得られる（３，４−ジクロロベンジル）メチルチオメチルエーテル（４．９７ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（２．８３ｇ）を用いて、化合物１４ａと同様にして化合物１５ａ（４．７０ｇ，９９％）を液状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），５．５２（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ³−トルオイル−１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１５ｂ）の合成
化合物Ｔ（３０６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、化合物１５ａ（５５７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３６．５ｍｇ）を用いて、化合物１３ａ同様にして化合物１５ｂ（３９５ｍｇ，９９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６−７．２６（１５Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．５６（３Ｈ，ｍ），４．０４−３．６０（３Ｈ，ｍ），２．４３（５Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ）．
（３）化合物１５の合成
化合物１５ｂ（３９５ｍｇ）に対して、７Ｎ−アンモニア／メタノール溶液（３．０ｍＬ）、１Ｎ−テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．８０ｍＬ）を用いて、化合物１３同様にして化合物１５（４４ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
実施例１６
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ブロモベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１６）の合成
（１）（４−ブロモベンジル）クロロメチルエーテル（１６ａ）の合成
Ｃｏｒｅｙ Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ３２６９（１９７５）に準じて市販の４−ブロモベンジルアルコールをメチルチオメチル化することにより得られる（４−ブロモベンジル）メチルチオメチルエーテル（４．６７ｇ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（２．５５ｇ）を用いて、化合物１４ａと同様にして化合物１６ａ（４．４０ｇ，９９％）を液状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ³−トルオイル−１−［５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−デオキシ−３’−Ｏ−（４−ブロモベンジル）オキシメチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１６ｂ）の合成
化合物Ｔ（２８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、化合物１６ａ（５３２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８４ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３３．４ｍｇ）を用いて、化合物１３ａ同様にして化合物１６ｂ（３６９ｍｇ，９９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．２７（１６Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３＆７．０Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．５２（３Ｈ，ｍ），４．０２−３．５９（３Ｈ，ｍ），２．４３（５Ｈ，ｍ），１．００（９Ｈ，ｓ）．
（３）化合物１６の合成
化合物１６ｂ（３６９ｍｇ）に対して、７Ｎ−アンモニア／メタノール溶液（４．０ｍＬ）、１Ｎ−テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．９ｍＬ）を用いて、化合物１３同様にして化合物１６（４４ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。物性値を表１に示す。
比較例１
１−［２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（以下、４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ）（１７）の合成
特許第３２０７８５２号公報の方法に準じて合成した。物性値を表１に示す。
比較例２
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロペンチルアミノカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１８）の合成
Ｈｏｒｔｏｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，３４２（２），２５９−２６７（２００７）に準じて、４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄをシリル化することにより得られる１−［５’−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（以下、５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ）（３．３９ｇ）をピリジン（７０．０ｍL）に溶解し、シクロペンチルイソシアネート（６．０２ｇ）を加えて１００℃で３日間加熱撹拌した。反応液を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（２０．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１３．５ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し、化合物１８（１．７６ｇ，７０％）を白色泡状物質として得た。物性値を表１に示す。
比較例３
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−シクロヘキシルアミノカルボニル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（１９）の合成
５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（４．７２ｇ）に対し、シクロヘキシルイソシアネート（９．４０ｇ）及び１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１８．８ｍｌ）を用いて、化合物１８と同様にして化合物１９（３．０９ｇ，８５％）を白色泡状物質として得た。物性値を表１に示す。
比較例４
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−（２，２−ジメチルアミノプロパン−１−イルアミノカルボニル）−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（２０）の合成
３，３−ジメチル酪酸（６．４９ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルフォスフォリルアジド（１５．３ｇ）及びトリエチルアミン（１４．１ｇ）を加えて１００℃で３時間加熱撹拌した。その後に５’−Ｏ−ＴＢＤＰＳ−４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄ（３．５０ｇ）とピリジン（３０ｍｌ）を加えさらに１００℃で終夜撹拌を行った。反応液を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物をＴＨＦ（５０．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１６．９ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌を行った。反応液を濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物２０（２．１２ｇ，８１％）を白色泡状物質として得た。物性値を表１に示す。
比較例５
１−［２’−デオキシ−３’−Ｏ−エチル−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（２１）の合成
Ｓｈａｋｙａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５３（１０），４１３０−４１４０（２０１０）に準じて、４’−Ｔｈｉｏ−ＦｄＵｒｄをトリチル化することにより得られる１−［５’−Ｏ−モノメトキシトリチル−２’−デオキシ−４’−チオ−１−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロウラシル（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）に溶解し、パラフィンオイル含有６０％水素化ナトリウム（１１９．７ｍｇ）及びヨードエタン（１．１６ｇ）を加えて５５℃で終夜加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分層し、有機層を濃縮して溶媒を留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物を８０％トリフルオロ酢酸水溶液（６．０ｍｌ）に溶解し室温で２時間撹拌を行った。反応液を濃縮して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／クロロホルム）により精製し化合物２１（１１９ｍｇ，５５％）を白色泡状物質として得た。物性値を表１に示す。

【0104】

【表1】

【0105】

試験例１
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における抗腫瘍試験
ＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア(株)）に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６又は７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ³を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１） Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）²
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物及び比較例１〜５の化合物をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は比較例１の５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。

【0106】

群分けから１５日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を表２に示した。
（式２） ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
（式３） ＩＲ（％）＝［１−（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００
［式中、ＩＲは腫瘍増殖抑制率を示し、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均ＲＴＶ値、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均ＲＴＶ値を示す。］

【0107】

【表2】

【0108】

表２の結果より、本発明化合物の腫瘍増殖抑制率は比較例１の化合物の腫瘍増殖抑制率と同等もしくはそれ以上であり、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。また比較例２〜５の化合物に比較しても、本発明化合物が優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
試験例２
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における治療係数の算出
ＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア(株)）に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６又は７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ³を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１） Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）²
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物及び比較例１の化合物をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は比較例１の３．１３、６．２５、１２．５、２５、５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。

【0109】

群分けから１５日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）、腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。更に、抗腫瘍効果の判定後においても群分けから２９日後までの期間における動物の生死について観察を行った。
（式２） ＲＴＶ＝Ｖｔ１／Ｖｔ２
［式中、ＲＴＶは腫瘍体積比を示し、Ｖｔ１は判定日の腫瘍体積、Ｖｔ２は群分け日の腫瘍体積を示す。］
（式３） ＩＲ（％）＝［１−（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００
［式中、ＩＲは腫瘍増殖抑制率を示し、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均ＲＴＶ値、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均ＲＴＶ値を示す。］
５０％腫瘍増殖抑制用量（ＥＤ５０）は各用量を投与した際の腫瘍増殖抑制率より算出した。

【0110】

また、群分けから２９日後までの期間において死亡例が生じない用量を各化合物のＭＴＤとして下記の式から治療係数を算出した。
（式４） 治療係数＝ＭＴＤ／ＥＤ５０
試験結果を表３に示した。

【0111】

【表3】

【0112】

表３の結果に示したように、本発明化合物の治療係数は比較例１の化合物と比較した場合、約２倍以上であり、より効果と毒性とのバランスに優れる化合物であることが明らかとなった。
試験例３
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与における延命効果
ＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア(株)）に皮下継代したヒト大腸癌株ＫＭ２０Ｃを２ｍｍ角のフラグメントにし、６又は７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕマウスの背部皮下に移植した。群分け後の平均腫瘍体積が１００ｍｍ³を超える時期に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹又は６匹）。
（式１） Ｖｔ＝１／２（Ｖｌ）×（Ｖｓ）²
［式中、Ｖｔは腫瘍体積を示し、Ｖｌは腫瘍長径を、Ｖｓは腫瘍短径を示す。］
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液に本発明化合物及び比較例１の化合物をそれぞれ溶解あるいは懸濁し、群分けの翌日より１日１回１４日間連日経口投与した。投与量は比較例１の１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと等モル数となる投与量に設定した。

【0113】

群分けから２９日後までの各化合物投与時のマウスの生死を確認した。各化合物投与時の生存率を下記の式から算出し、試験結果を図１に示した。
（式２） 生存率（％）＝ 生存している動物数 ／ １群当たりの動物数×１００
図１の結果において、比較例１の化合物の投与群においては群分けから１７日目（投与終了後３日目）以降に死亡する動物がみられ、群分けから１９日目（投与終了後６日目）までに全例が死亡した。一方、実施例２、３、６、７、１１、１２及び１４の化合物を投与した群においては群分けから２９日後まで全例の生存が確認された。以上の結果より、本発明化合物は、比較例１の化合物と比べて優れた延命効果をもたらす化合物であることが明らかとなった。

【図1】