【実施例】
【0074】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製造例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「NHシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Biotage(登録商標)SNAPCartridge KP−NH、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Biotage(登録商標)SNAPCartridge KP−Sil及びHP−Sil、グレース社製リベラリス(登録商標)Silica、「ISOLUTE(登録商標) HM−N」にはバイオタージ社製のISOLUTE(登録商標) HM−Nをそれぞれ市販されているものを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「SunFire(登録商標)」にはWaters社製のSunFire(登録商標) prep C18 OBD(登録商標)5.0μm,φ30×50mmを使用した。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(Fuji Silysia)を使用した。 マイクロウェーブ反応装置にはBiotage社製のInitiatorを使用した。
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
【0075】
MSスペクトル:島津LCMS−2010EV、micromass Platform LC又はmicromass GCT、Agilent 2900及びAgilent 6150
NMRスペクトル:[
1H-NMR]600MHz:JNM−ECA600(日本電子)、500MHz:JNM−ECA500(日本電子)、300MHz:UNITYNOVA300(Varian Inc.)、200MHz:GEMINI2000/200(Varian Inc.)
製造例及び実施例中の化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
製造例及び実施例中で使用した核磁気共鳴(NMR)スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、 t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、d d:ダブルダブレット(double doublet)、d t:ダブルトリプレット(double triplet)、d q:ダブルカルテット(double quartet)、d d d:ダブルダブルダブレット(double double doublet)、m:マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、J:カップリング定数、Hz:ヘルツ、DMSO−d
6:重水素化ジメチルスルホキシド。
【0076】
製造例1 N-ブチル-4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1)4-ブロモ-N-ブチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
エチル 4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシラート(1.00 g)及びn−ブチルアミン(3.00 mL)の混合物を8時間加熱還流した。室温にて2日間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)にて精製し、表題化合物(712 mg)を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 1.01 (m, 3 H) 1.31 - 1.66 (m, 4 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 5.77 (br. s., 1 H) 6.47 - 6.54 (m, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 9.46 - 9.90 (m, 1 H)
2)N-ブチル-4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
4-ブロモ-N-ブチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(228 mg)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(356 mg)、炭酸セシウム(650 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12 mg)、エタノール(1.0 mL)、トルエン(1.0 mL)及び水(1.0 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下130 ℃にて45分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜20:80)にて精製し、表題化合物(96 mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 3 H) 1.19 - 1.47 (m, 13 H) 3.36 - 3.49 (m, 2 H) 6.74 - 6.79 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 4 H); MS (ESI/APCI pos) m/z : 299 [M+H]
+
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-ブチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 1.06 (m, 3 H) 1.32 - 1.74 (m, 4 H) 3.32 - 3.56 (m, 2 H) 6.76 - 6.99 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H)
4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-ブチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 1.41 (s, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 6.73 - 7.85 (m, 11 H); MS (ESI/APCI pos) m/z : 349 [M+H]
+
【0077】
製造例2 N-ブチル-4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
1)N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
エチル 1H-イミダゾール-2-カルボキシラート(17.8 g)、n−ブチルアミン(50.2 mL)及びエタノール(64 mL)の混合物を80 ℃(オイルバス温度)にて4.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をヘキサンにて洗浄し、表題化合物(17.7 g)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 - 0.96 (3 H, m), 1.40 (2 H, dq, J=15.0, 7.4 Hz), 1.60 (2 H, quin, J=7.3 Hz), 3.44 (2 H, q, J=6.7 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.54 (1 H, br. s.), 12.05 (1 H, br. s.); MS (ESI/APCI pos) m/z : 168 [M+H]
+
2)4-ブロモ-N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(224 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.2 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(262 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(63 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.37 - 1.44 (2 H, m), 1.56 - 1.62 (2 H, m), 3.40 - 3.45 (2 H, m), 7.14 (1 H, s), 7.24 (1 H, br. s.), 11.63 (1 H, br. s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 246 [M+H]
+
3)N-ブチル-4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
4-ブロモ-N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(83 mg)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(72 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(78 mg)、エタノール(0.83 mL)、トルエン(0.83 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.51 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて30分間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過後、ろ液に水を加え酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(69 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 - 0.99 (3 H, m), 1.34 (9 H, s), 1.40 - 1.48 (2 H, m), 1.56 - 1.67 (2 H, m), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 7.30 - 7.38 (1 H, m), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.53 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.3 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 300 [M+H]
+
【0078】
製造例3 3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1)N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2.90 g)、n−ブチルアミン(2.84 g)、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルメタンアミニウム(HATU)(14.8 g)、ジイソプロピルエチルアミン(6.80 mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(37 mL)の混合物を室温にて2日間撹拌した。反応液に水(74 mL)を加え、室温にて15分間撹拌した後、生じた固体をろ取して、表題化合物(2.80 g)を無色固体として得た。
MS (ESI/APCI pos) m/z : 168 [M+H]
+
2)6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
窒素雰囲気下、N-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(31.6 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(760 mL)溶液に、氷浴冷却下にて60%水素化ナトリウム(22.7 g)を加え15分間撹拌した後、室温にて30分間攪拌した。氷浴冷却下、反応懸濁液にクロロヨードメタン(100 g)を滴下した後、室温にて18時間攪拌した。反応懸濁液に室温にて水(51 mL)を滴下し、30分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム (1.0 L)を加え、室温にて1時間撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)ろ過にてろ別し、クロロホルムにて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール(600 mL)にて希釈後、ヘキサン(400 mL)にて3回洗浄した。メタノール層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマログラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3及びシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3 )にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄して、表題化合物(17.1 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.0 Hz), 1.29 - 1.51 (2 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m), 3.60 (2 H, t, J=7.5 Hz), 5.29 (2 H, s), 7.21 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.40 (1 H, d, J=1.3 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 180 [M+H]
+
3)3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(233 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.7 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(255 mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマログラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)にて精製して、表題化合物の混合物(199 mg)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 0.99 (3 H, m), 1.35 - 1.45 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m), 3.58 - 3.64 (2 H, m), 5.18 (2 H×3/4, s), 5.29 (2 H×1/4, s), 7.21 (1 H×1/4, s), 7.31 (1 H×3/4, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 258 [M+H]
+
【0079】
製造例4 N-ブチル-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1)メチル 5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシラート(232 mg)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(302 mg)、炭酸セシウム(480 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40 mg)、メタノール(1.0 mL)、トルエン(1.0 mL)及び水(1.0 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下130 ℃にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)にて精製し、表題化合物(138 mg)を得た。
2)N-ブチル-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
メチル 5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシラート(173 mg)及びn−ブチルアミン(3.70 mL)の混合物を130 ℃(オイルバス温度)にて3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)にて精製し、表題化合物(174 mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 1.00 (m, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.54 - 1.64 (m, 4 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 5.82 - 5.91 (m, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=2.68, 1.44 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 4 H); MS (ESI/APCI pos) m/z : 299 [M+H]
+
【0080】
同様にして、以下の化合物を合成した。
N-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
MS (ESI/APCI pos) m/z : 273 [M+H]
+
N-ブチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド
MS (ESI/APCI pos) m/z : 327 [M+H]
+
【0081】
製造例5 5-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(3-メチルブチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1)5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸
製造例4−1)で得られたメチル 5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシラート(780 mg)のメタノール(10 mL)溶液に2M 水酸化ナトリウム溶液(7.5 mL、メタノール溶液)を加え、室温にて3.5時間攪拌した後、 80 ℃(オイルバス温度)にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に1M 塩化水素水溶液(20 mL)を加えた後、生じた固体をろ取して、表題化合物(532 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (9 H, s), 7.01 - 7.12 (1 H, m), 7.27 - 7.40 (3 H, m), 7.46 - 7.55 (2 H, m), 11.75 - 11.91 (1 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 244[M+H]
+
2)5-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(3-メチルブチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(100 mg)、イソアミルアミン(53 mg)、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルメタンアミニウム(HATU)(230 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.100 mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0 mL)の混合物を室温にて21時間、及び80 ℃(オイルバス温度)にて5時間撹拌した。反応液にイソアミルアミン(53 mg)、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルメタンアミニウム(HATU)(230 mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.100 mL)を加え、80 ℃(オイルバス温度)にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて2回洗浄した。有機層にISOLUTE(登録商標) HM−Nを加えた後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=75:25〜50:50)にて精製し、表題化合物(104 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (3 H, s), 0.98 (3 H, s), 1.34 (9 H, s), 1.43 - 1.57 (2 H, m), 1.59 - 1.80 (1 H, m), 3.38 - 3.54 (2 H, m), 5.76 - 5.91 (1 H, m), 6.74 - 6.78 (1 H, m), 7.14 - 7.19 (1 H, m), 7.33 - 7.49 (4 H, m), 9.26 - 9.36 (1 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 313[M+H]
+
同様にして、以下の化合物を合成した。
5-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
MS (ESI/APCI pos) m/z : 297[M+H]
+
【0082】
製造例6 3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン、2-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2,3-ジブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0083】
製造例3−2)で得られた6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(17.0 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(270 mL)溶液に、氷浴冷却下にてN-ブロモスクシンイミド(18.6 g)を加え30分間攪拌した後、室温にて18時間攪拌した。反応液に氷浴冷却下にて15%チオ硫酸ナトリウム水溶液(280 mL)を滴下した後、室温にて15分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3、NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜25:75及びシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜25:75)にて精製し、3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(10.2 g)(無色固体)、2-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(3.57 g)(淡黄色固体)及び2,3-ジブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(1.79 g)(無色固体)を得た。
3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン:1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.35 - 1.44 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m), 3.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.16 (2 H, s), 7.31 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 258 [M+H]
+
2-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン:1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.30 - 1.42 (2 H, m), 1.57 - 1.66 (2 H, m), 3.58 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.28 (2 H, s), 7.20 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 258 [M+H]
+
(2,3-ジブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン:1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.33 - 1.46 (2 H, m), 1.60 - 1.72 (2 H, m), 3.62 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.19 (2 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 336 [M+H]
+
【0084】
同様にして、以下の化合物を合成した。
3-ブロモ-6-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 256 [M+H]
+
3-ブロモ-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 244 [M+H]
+
3-ブロモ-6-(3-メチルブチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 272 [M+H]
+
3-ブロモ-6-ペンチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 272 [M+H]
+
3-ブロモ-6-(プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 244 [M+H]
+
2,3-ジブロモ-6-(2-メチルプロピル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 336 [M+H]
+
2,3-ジブロモ-6-(2-メトキシエチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 338 [M+H]
+
2,3-ジブロモ-6-(4,4,4-トリフルオロブチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 390 [M+H]
+
2,3-ジブロモ-6-(2-シクロプロピルエチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 348 [M+H]
+
3-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 322 [M+H]+
6-ベンジル-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 292 [M+H]+
【0085】
製造例7 3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1)N-ブチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド
製造例5−2)と同様の手法を用いて、4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(653 mg)より、表題化合物(456 mg)をアモルファスとして得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=6.6 Hz), 1.27 - 1.71 (4 H, m), 2.29 (3 H, s), 3.42 (2 H, q, J=6.6 Hz), 6.83 (1 H, br. s.), 7.19 (1 H, br. s.); MS (ESI/APCI pos) m/z : 182 [M+H]
+
2)6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
製造例3−2)と同様の手法を用いて、N-ブチル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(455 mg)より、表題化合物(156 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.27 - 1.73 (4 H, m), 2.34 (3 H, d, J=0.9 Hz), 3.58 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.21 (2 H, s), 6.93 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 194 [M+H]
+
3)3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
製造例6と同様の手法を用いて、6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(153 mg)より、表題化合物(146 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.3 Hz), 1.28 - 1.74 (4 H, m), 2.30 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=7.3 Hz), 5.13 (2 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 272 [M+H]
+
【0086】
製造例8 3-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1)6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
製造例3−1)で得られたN-ブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(150 mg)及び1,1-ジエトキシエタン(0.511 mL)のトルエン(7.5 mL)懸濁液にp-トルエンスルホン酸一水和物(34 mg)を加え、180 ℃(オイルバス温度)にて15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=99:1〜91:9)にて精製し、表題化合物(70 mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (2 H, dq, J=14.9, 7.4 Hz), 1.54 - 1.65 (2 H, m), 1.66 (3 H, d, J=6.2 Hz), 3.23 (1 H, ddd, J=14.2, 8.9, 5.4 Hz), 3.88 (1 H, ddd, J=14.4, 9.1, 7.0 Hz), 5.44 (1 H, q, J=6.2 Hz), 7.14 (1 H, d, J=0.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J=1.2 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 194 [M+H]
+
2)3-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
製造例6と同様の手法を用いて、6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(275 mg)より、3-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オンの混合物(214 mg)を褐色油状物として得た。
MS (ESI/APCI pos) m/z : 272 [M+H]
+
【0087】
製造例9 2-ブロモ-6-(2-メトキシエチル)-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
製造例6で得られた2,3-ジブロモ-6-(2-メトキシエチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(98 mg)、4-イソブチルフェニルボロン酸(62 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34 mg)、エタノール(1.0 mL)、トルエン(1.0 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.44 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて6時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(82 mg)をアモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.88 - 1.96 (1 H, m), 2.54 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.35 (3 H, s), 3.62 (2 H, t, J=4.7 Hz), 3.79 (2 H, t, J=4.7 Hz), 5.48 (2 H, s), 7.29 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.3 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 392 [M+H]
+
【0088】
同様にして、以下の化合物を合成した。
2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 390 [M+H]+
2-ブロモ-6-ブチル-3-(4-フェノキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 426 [M+H]+
2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 390 [M+H]+
2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 392 [M+H]+
2-ブロモ-3-(4-tert-ブトキシフェニル)-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 406 [M+H]+
2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(シクロブチルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 404 [M+H]+
2-ブロモ-6-ブチル-3-(4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 392 [M+H]+
2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 396 [M+H]+
2-ブロモ-3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-6-(2-メチルプロピル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 390 [M+H]+
2-ブロモ-6-(4,4,4-トリフルオロブチル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 472 [M+H]+
2-ブロモ-6-(2-シクロプロピルエチル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 430 [M+H]+
6-ブチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
MS (ESI/APCI pos) m/z : 291 [M+H]+
【0089】
製造例10 4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
窒素雰囲気下、4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール(500mg)及びトリエチルアミン(0.599 mL)のクロロホルム(6.1 mL)溶液に、氷浴冷却下にてトリフルオロメタンスルホン酸 無水物(0.482 mL)を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら、1時間攪拌した。氷浴冷却下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜90:10)にて精製した。得られた淡黄色油状物(714 mg)、 ビス(ピナコラト)ジボロン(933 mg)、酢酸カリウム(721 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (100 mg)及び1,4−ジオキサン(6.1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃(オイルバス温度)にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、不溶物をセライト(登録商標)ろ過にてろ別した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜90:10)にて精製して、表題化合物(726 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (12 H, s), 1.58 (6 H, s), 7.50 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (2 H, d, J=7.9 Hz); MS (EI pos) m/z : 314[M]+
【0090】
同様にして、以下の化合物を合成した。
4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (12 H, s), 3.38 (2 H, d, J=10.7 Hz), 7.30 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.80 (2 H, d, J=7.8 Hz)
4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (12 H, s), 2.34 - 2.43 (2 H, m), 2.86 - 2.90 (2 H, m), 7.21 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (2 H, d, J=8.3 Hz)
【0091】
製造例11 2-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1)1-ブロモ-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ベンゼン
窒素雰囲気下、2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(1.30 g)のクロロホルム(13 mL)溶液に、氷浴冷却下にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.37 g)を滴下した後、室温にて2.5時間攪拌した。氷浴冷却下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜98:2)にて精製して、表題化合物(928 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (6 H, d, J=21.1 Hz), 2.85 (2 H, d, J=21.1 Hz), 7.09 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (2 H, d, J=8.4 Hz); MS (EI pos) m/z : 230 [M]
+
2)2-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
製造例10と同様の手法を用いて、1-ブロモ-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ベンゼン(500 mg)より、表題化合物(466 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (6 H, d, J=20.7 Hz), 1.34 (12 H, s), 2.92 (2 H, d, J=20.7 Hz), 7.23 (2 H, d, J=7.9 Hz), 7.74 (2 H, d, J=7.9 Hz) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 301 [M+Na]
+
【0092】
製造例12 2-[4-(シクロブチルオキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (500 mg)、シクロブタノール (214 μL)及びトリフェニルホスフィン(894 mg)のテトラヒドロフラン(12 mL)溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.80 mL)を滴下した後、2時間攪拌した。反応液を50 ℃(オイルバス温度)にて10時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜85:15)にて精製して、表題化合物(422 mg)を淡赤色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (12 H, s), 1.64 - 1.73 (1 H, m), 1.82 - 1.89 (1 H, m), 2.12 - 2.20 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (2 H, m), 4.68 (1 H, quin, J=7.1 Hz), 6.80 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.7 Hz)
同様にして、以下の化合物を合成した。
4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (s, 12 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
2-[4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (12 H, s), 2.17 (2 H, dquin, J=25.6, 5.8, 5.8, 5.8, 5.8 Hz), 4.12 (2 H, t, J=6.0 Hz), 4.64 (2 H, dt, J=47.9, 5.8 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8.7 Hz)
【0093】
製造例13 2-(シクロペンチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
窒素雰囲気下、6-ヒドロキシピリジン-3-ボロン酸 ピナコール エステル(600 mg)、ヨードシクロペンタン(1.60 g)、炭酸銀(I) (2.25 g)及びトルエン(6.0 mL)の混合物を120 ℃(オイルバス温度)にて2時間撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)ろ過にてろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜90:10)にて精製して、表題化合物(440 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (12 H, s), 1.42 - 2.03 (8 H, m), 4.97 - 5.52 (1 H, m), 6.57 - 6.88 (1 H, m), 7.43 - 7.95 (1 H, m), 8.08 - 8.59 (1 H, m)
【0094】
製造例14 5-ブチル-2-(4-tert-ブチルフェニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6(2H)-オン
1)エチル 1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
エチル 1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(2.39 g)のN,N−ジメチルホルムアミド(24 mL)溶液に、1-ブロモ-4-tert-ブチルベンゼン(4.40 mL)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.918 mL)、よう化銅(I)(3.25 g)及び炭酸セシウム(11.1 g)を加え、110 ℃(オイルバス温度)にて12時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過後、ろ液に水を加え酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)にて精製し、表題化合物(2.47 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (9 H, s), 1.42 (3 H, t, J=7.0 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7.0 Hz), 6.98 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.46 - 7.49 (2 H, m), 7.65 - 7.68 (2 H, m), 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 273 [M+H]
+
2)エチル 1-(4-tert-ブチルフェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート −10 ℃にてN,N−ジメチルホルムアミド(3.9 mL)に、塩化ホスホリル(4.80 mL)を加えた後、エチル 1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(1.74 g)を加え、100 ℃(オイルバス温度)にて3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、pHを5.5に調整した。反応液に水を加え酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)にて精製し、表題化合物(34 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (9 H, s), 1.47 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.52 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.7 Hz), 8.45 (1 H, s), 10.46 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 301 [M+H]
+
3)エチル 4-[(ブチルアミノ)メチル]-1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
エチル 1-(4-tert-ブチルフェニル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(34 mg)のクロロホルム(1.4 mL)溶液に、室温にてn−ブチルアミン(16 μL)を加え1.5時間攪拌した。反応液に室温にてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(48 mg)を加え3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=96:4〜92:8)にて精製し、表題化合物(42 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.32 - 1.41 (12 H, m), 1.44 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.56 - 1.63 (2 H, m), 2.75 - 2.79 (2 H, m), 4.06 (2 H, s), 4.46 (2 H, q, J=7.0 Hz), 7.45 - 7.49 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 8.00 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 358 [M+H]+ [M+H]
+
4)4-[(ブチルアミノ)メチル]-1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
エチル 4-[(ブチルアミノ)メチル]-1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(36 mg)のテトラヒドロフラン(0.72 mL)及び水(0.72 mL)溶液に8M 水酸化ナトリウム水溶液(14 μL)を加え、70 ℃(オイルバス温度)にて12時間撹拌した。反応液に8M 水酸化ナトリウム水溶液(14 μL)を加え、70 ℃(オイルバス温度)にて5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムにて希釈し、クエン酸及び水を加えた後、クロロホルムにて6回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物(53 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI/APCI pos) m/z : 330 [M+H]
+
5)5-ブチル-2-(4-tert-ブチルフェニル)-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-6(2H)-オン
4-[(ブチルアミノ)メチル]-1-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(53 mg)のクロロホルム(2.1 mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.112 mL)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)(62 mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(49 mg)を加え4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(9 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.35 (9 H, s), 1.36 - 1.44 (2 H, m), 1.65 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.60 (2 H, t, J=7.4 Hz), 4.33 (2 H, s), 7.48 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.81 (1 H, d, J=0.8 Hz) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 312 [M+H]
+
【0095】
実施例1:2-ブチル-6-(4-tert-ブチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
【0096】
【化13】
【0097】
製造例1で得られたN-ブチル-4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(94 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に室温にて60%水素化ナトリウム(38 mg)を加え1時間撹拌した。反応液に室温にてクロロヨードメタン(107 mg)を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)にて精製した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル(10/1)にて洗浄して、表題化合物(5 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 1.37 - 1.45 (m, 2 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H); MS (ESI/APCI pos) m/z : 311 [M+H]
+
【0098】
実施例2:2-ブチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
【0099】
【化14】
【0100】
実施例1と同様の手法を用いて、製造例1で得られたN-ブチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド(93 mg)より、表題化合物(13 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 - 1.02 (m, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 5 H) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 323[M+H]
+
【0101】
実施例3:6-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
【0102】
【化15】
【0103】
実施例1と同様の手法を用いて、製造例1で得られた4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-ブチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(175 mg)より、表題化合物(20 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 0.99 (m, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.48 (m, 6 H) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 361[M+H]
+
【0104】
実施例4:6-ブチル-2-(4-tert-ブチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0105】
【化16】
【0106】
実施例1と同様の手法を用いて、製造例2で得られたN-ブチル-4-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド(69 mg)より、表題化合物(6 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.34 (9 H, s), 1.37 - 1.45 (2 H, m), 1.62 - 1.69 (2 H, m), 3.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.31 (2 H, s), 7.41 - 7.44 (2 H, m), 7.45 (1 H, s), 7.76 - 7.81 (2 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 312 [M+H]
+
【0107】
実施例5:6-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0108】
【化17】
【0109】
製造例3で得られた2−ブロモ−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−7H−イミダゾ[1,5−a]イミダゾール−7−オン及び3−ブロモ−6−ブチル−5,6−ジヒドロ−7H−イミダゾ[1,5−a]イミダゾール−7−オンの混合物(100 mg)、4−メトキシフェニルボロン酸(88 mg)、炭酸カリウム(160 mg)、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(II)(PEPPSI(登録商標)−IPr)(26 mg)、エタノール(0.49 mL)、トルエン(0.49 mL)及び水(0.33 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、水にて2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100及びシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=10:90〜0:100)にて精製し、6-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(44 mg)を無色固体として、6-ブチル-2-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(14 mg)を無色固体として得た。
【0110】
6-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.42 (2 H, sxt, J=7.5 Hz), 1.68 (2 H, quin, J=7.0 Hz), 3.65 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.86 (3 H, s), 5.41 (2 H, s), 7.00 (2 H, dt, J=8.7, 2.1 Hz), 7.41 (2 H, dt, J=8.7, 2.5 Hz), 7.52 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 286[M+H]
+
6-ブチル-2-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.41 (2 H, sxt, J=7.4 Hz), 1.65 (2 H, quin, J=7.5 Hz), 3.62 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.84 (3 H, s), 5.30 (2 H, s), 6.93 (2 H, d, J=9.1 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J=8.7 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 286[M+H]
+
【0111】
実施例6:2-ブチル-5-(4-tert-ブチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
【0112】
【化18】
【0113】
製造例4で得られたN-ブチル-5-(4-tert-ブチルフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(119 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)溶液に氷浴冷却下にて60%水素化ナトリウム(48 mg)を加え30分間撹拌した後、室温にて15分間攪拌した。氷浴冷却下、反応液にクロロヨードメタン(85 mg)を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄して、表題化合物(10 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92 - 1.00 (m, 3 H) 1.30 (s, 9 H) 1.37 - 1.45 (m, 2 H) 1.57 - 1.66 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H); MS (ESI/APCI pos) m/z : 311 [M+H]
+
【0114】
実施例6と同様の手法を用いて、実施例7〜10の化合物を得た。
実施例7:2-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
実施例8:2-ブチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
実施例9:5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(3-メチルブチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
実施例10:5-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(シクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-オン
実施例7〜10の化合物の構造式及び機器データを表1に示す。
【0115】
【表1】
【0116】
実施例11:6-ブチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0117】
【化19】
【0118】
製造例6で得られた3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(30 mg)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(36 mg)、炭酸カリウム(48 mg)、PEPPSI(登録商標)−IPr(8 mg)、エタノール(0.15 mL)、トルエン(0.15 mL)及び水(0.10 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて1時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、不溶物をセライト(登録商標)ろ過にてろ別した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜30:70)にて精製し、6-ブチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(30 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (2 H, sxt, J=7.3 Hz), 1.69 (2 H, quin, J=7.5 Hz), 3.66 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.45 (2 H, s), 7.33 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 340[M+H]
+
【0119】
実施例11と同様の手法を用いて、実施例12〜55の化合物を得た。
実施例12:6-ブチル-3-(4-tert-ブチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例13:3-(ビフェニル-4-イル)-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例14:3-(ビフェニル-3-イル)-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例15:6-ブチル-3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例16:6-ブチル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例17:6-ブチル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例18:3-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例19:3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例20:4-(6-ブチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)ベンゾニトリル
実施例21:6-ブチル-3-(4-シクロヘキシルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例22:6-ブチル-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例23:6-ブチル-3-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例24:3-[4-(ブタン-2-イル)フェニル]-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例25:6-ブチル-3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例26:6-ブチル-3-[4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例27:6-ブチル-3-(4-フェノキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例28:6-ブチル-3-(4-プロピルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例29:6-ブチル-3-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例30:2-[4-(6-ブチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)フェニル]-2-メチルプロパンニトリル
実施例31:6-ブチル-3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例32:6-ブチル-3-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例33:6-ブチル-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例34:6-ブチル-3-[4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例35:6-ブチル-3-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例36:6-ブチル-3-[4-(プロパン-2-イルスルファニル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例37:6-ブチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例37:6-ブチル-3-(4-シクロペンチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例39:3-(4-tert-ブトキシフェニル)-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例40:6-ブチル-3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例41:6-ブチル-3-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例42:6-ブチル-3-[4-(シクロブチルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例43:6-ブチル-3-[6-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例44:6-ブチル-3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例45:3-[4-(tert-ブトキシメチル)フェニル]-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例46:6-ブチル-3-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例47:6-ブチル-3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例48:6-ブチル-3-[6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例49:3-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例55:3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-6-プロピル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例51:3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-6-(3-メチルブチル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例52:3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-6-ペンチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例53:3-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(プロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例54:6-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例55:6-ベンジル-3-(4-tert-ブチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例12〜55の化合物の構造式及び機器データを表2−1〜2−9に示す。
【0120】
【表2-1】
【0121】
【表2-2】
【0122】
【表2-3】
【0123】
【表2-4】
【0124】
【表2-5】
【0125】
【表2-6】
【0126】
【表2-7】
【0127】
【表2-8】
【0128】
【表2-9】
【0129】
実施例56:3-(4-tert-ブチルフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0130】
【化20】
【0131】
製造例6で得られた3-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(116 mg)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(77 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42 mg)、エタノール(1.2 mL)、トルエン(1.2 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.54 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて3時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)及びカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:酢酸エチル=90:10〜80:20)にて精製して、表題化合物(29 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (9 H, s), 3.80 (3 H, s), 4.77 (2 H, s), 5.26 (2 H, s), 6.90 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.26 - 7.29 (2 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 376 [M+H]
+
【0132】
実施例56と同様の手法を用いて、実施例57〜62の化合物を得た。
実施例57:6-ブチル-3-(3-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例58:6-ブチル-3-(2-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例59:6-ブチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例60:6-ブチル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例61:6-ブチル-3-[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例62:6-ブチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例57〜62の化合物の構造式及び機器データを表3に示す。
【0133】
【表3】
【0134】
実施例63:6-ブチル-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0135】
【化21】
【0136】
窒素雰囲気下、2-フルオロ-4-ヨードトルエン(106 mg)のテトラヒドロフラン(1.0 mL)溶液に−78 ℃にてテトラ‐tert-ブチル亜鉛酸ジリチウム(0.820 mL、0.55M、テトラヒドロフラン溶液)を滴下した後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に室温にて製造例6で得られた3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(77 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14 mg)を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)及びカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜20:80)にて精製して、表題化合物(8 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.66 - 1.71 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 7.07 - 7.70 (m, 4 H)
【0137】
実施例64:6-ブチル-3-(4-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0138】
【化22】
【0139】
製造例8で得られた3-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び2-ブロモ-6-ブチル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オンの混合物(84 mg)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(66 mg)、PEPPSI(登録商標)−IPr(21 mg)、エタノール(0.84 mL)、トルエン(0.84 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.46 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて2時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(65 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.36 (9 H, s), 1.38 - 1.47 (2 H, m), 1.53 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.60 - 1.75 (2 H, m), 3.17 - 3.24 (1 H, m), 3.91 - 3.98 (1 H, m), 5.77 - 5.82 (1 H, m), 7.40 - 7.43 (2 H, m), 7.45 - 7.48 (2 H, m), 7.48 - 7.49 (1 H, m) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 326 [M+H]
+
【0140】
実施例65:6-ブチル-3-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0141】
【化4】
【0142】
1)6-ブチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例56と同様の手法を用いて、製造例6で得られた3-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(103 mg)及び4-クロロ-5-ピリジンボロン酸(75 mg)より、表題化合物(45 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.39 - 1.47 (2 H, m), 1.66 - 1.72 (2 H, m), 3.67 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.46 (2 H, s), 7.45 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.79 (1 H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.5 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 291 [M+H]
+
2)6-ブチル-3-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
6-ブチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(20 mg)及びフェノール(10 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.40 mL)溶液に、銅(0.4 mg)及び炭酸セシウム(67 mg)を加えマイクロウェーブ照射下100 ℃にて1時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(6 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.37 - 1.45 (2 H, m), 1.62 - 1.69 (2 H, m), 3.64 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.39 (2 H, s), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 7.15 - 7.18 (2 H, m), 7.24 - 7.27 (1 H, m), 7.42 - 7.46 (2 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.85 (1 H, dd, J=8.5, 2.7 Hz), 8.27 - 8.30 (1 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 349 [M+H]
+
【0143】
実施例66:6-ブチル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0144】
【化23】
【0145】
1)6-ブチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例19で得られた3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(376 mg)のメタノール(1.3 mL)及び酢酸エチル(6.7 mL)溶液に10%パラジウム炭素(30 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて15時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマログラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)にて精製して、表題化合物(31 mg)を無色固体として得た。MS ((ESI/APCI pos) m/z : 272 [M+H]
+
2)6-ブチル-3-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
6-ブチル-3-(4-ヒドロキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(37 mg)、2-フルオロピリジン(30 mg)、炭酸カリウム(46 mg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.60 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃にて1.5時間撹拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(12 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.42 (2 H, sxt, J=7.0 Hz), 1.65 - 1.72 (2 H, m), 3.66 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.45 (2 H, s), 6.99 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.04 - 7.07 (1 H, m), 7.24 - 7.28 (2 H, m), 7.49 - 7.53 (2 H, m), 7.58 (1 H, s), 7.72 - 7.76 (1 H, m), 8.19 - 8.22 (1 H, m) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 349[M+H]
+
【0146】
実施例67:6-ブチル-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0147】
【化24】
【0148】
実施例11と同様の手法を用いて、実施例54で得られた6-ブチル-3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(100 mg)及び3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸 ピナコール エステル(87 mg)より、表題化合物(80 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.39 - 1.47 (2 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m), 2.52 - 2.57 (2 H, m), 3.66 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.96 (2 H, t, J=5.4 Hz), 4.34 - 4.38 (2 H, m), 5.46 (2 H, s), 6.21 - 6.24 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (4 H, m), 7.64 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 338 [M+H]
+
【0149】
実施例68:6-ブチル-3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0150】
【化25】
【0151】
実施例67で得られた6-ブチル-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(70 mg)のメタノール(1.4 mL)溶液に10%パラジウム炭素(35 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(66 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.39 - 1.46 (2 H, m), 1.65 - 1.71 (2 H, m), 1.77 - 1.88 (4 H, m), 2.77 - 2.85 (1 H, m), 3.53 - 3.58 (2 H, m), 3.65 (2 H, t, J=7.4 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=10.9, 3.9 Hz), 5.44 (2 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 340 [M+H]
+
【0152】
実施例69:6-ブチル-2-メチル-3-[6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0153】
【化26】
【0154】
製造例7で得られた3-ブロモ-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(20 mg)、6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-ボロン酸 ピナコール エステル(27 mg)、炭酸カリウム(32 mg)、PEPPSI(登録商標)−IPr(2.6 mg)、エタノール(0.23 mL)、トルエン(0.23 mL)及び水(0.15 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて3時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=60:40〜20:80)にて精製し、、表題化合物(10 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.33 - 1.41 (2 H, m), 1.58 - 1.73 (8 H, m), 2.40 (3 H, s), 3.56 - 3.61 (6 H, m), 5.21 (2 H, s), 6.72 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.1 Hz) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 354 [M+H]
+
【0155】
実施例69と同様の手法を用いて、実施例70〜74の化合物を得た。
実施例70:6-ブチル-3-[6-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例71:6-ブチル-3-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例72:6-ブチル-2-メチル-3-[4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例73:3-[4-(tert-ブトキシメチル)フェニル]-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例74:6-ブチル-3-[4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例70〜74の化合物の構造式及び機器データを表4に示す。
【0156】
【表4】
【0157】
実施例75:2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0158】
【化27】
【0159】
製造例6で得られた2,3-ジブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(316 mg)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(193 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(108 mg)、エタノール(3.2 mL)、トルエン(3.2 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.4 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて5時間撹拌した。反応液に4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(19 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54 mg)を加え、100 ℃(オイルバス温度)にて7時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:酢酸エチル=95:5〜90:10)及び逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(26 mg)をアモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.35 - 1.44 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 3.62 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.34 (2 H, s), 7.36 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.64 - 7.68 (2 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 418 [M+H]
+
【0160】
実施例76:3-(ビフェニル-4-イル)-2-ブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0161】
【化28】
【0162】
実施例75と同様の手法を用いて、製造例6で得られた2,3-ジブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(359 mg)より、表題化合物(416 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.37 - 1.44 (2 H, m), 1.63 - 1.69 (2 H, m), 3.63 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.39 (2 H, s), 7.39 - 7.43 (1 H, m), 7.46 - 7.51 (2 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 7.68 - 7.71 (2 H, m), 7.72 - 7.75 (2 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 410 [M+H]
+
【0163】
実施例77:6-ブチル-2-エテニル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0164】
【化29】
【0165】
実施例75で得られた2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(83 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.7 mL)溶液に、フッ化セシウム(60 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(14 mg)及びトリブチルビニルスズ(87 μL)を加え、100 ℃(オイルバス温度)にて12時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜70:30)にて精製し、表題化合物(24 mg)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.64 (2 H, t, J=7.6 Hz), 3.62 (2 H, t, J=7.6 Hz), 5.27 (2 H, s), 5.33 (1 H, dd, J=10.9, 1.9 Hz), 6.26 (1 H, dd, J=17.1, 1.9 Hz), 6.69 (1 H, dd, J=17.1, 10.9 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.7 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 366 [M+H]
+
【0166】
実施例78:6-ブチル-2-エチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0167】
【化30】
【0168】
実施例77で得られた6-ブチル-2-エテニル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(17 mg)のメタノール(1.4 mL)溶液に10%パラジウム炭素(17 mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(15 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.32 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.36 - 1.43 (2 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 2.76 (2 H, q, J=7.4 Hz), 3.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.26 (2 H, s), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.41 - 7.45 (2 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 368 [M+H]
+
【0169】
実施例79:6-ブチル-2-メチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0170】
【化31】
【0171】
実施例75で得られた2-ブロモ-6-ブチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(55 mg)、メチルボロン酸(12 mg)、PEPPSI(登録商標)−IPr(9 mg)、エタノール(0.55 mL)、トルエン(0.55 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.20 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて3時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(13 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.36 - 1.44 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.28 (2 H, s), 7.33 - 7.37 (2 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, m); MS (ESI/APCI pos) m/z : 354 [M+H]
+
【0172】
実施例79と同様の手法を用いて、実施例80〜85の化合物を得た。
実施例80:6-ブチル-3-[6-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例81:6-ブチル-3-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例82:6-ブチル-2-メチル-3-[4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例83:3-[4-(tert-ブトキシメチル)フェニル]-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例84:6-ブチル-3-[4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例80〜85の化合物の構造式及び機器データを表5に示す。
【0173】
【表5】
【0174】
実施例86:6-(2-メトキシエチル)-2-メチル-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン及び6-(2-メトキシエチル)-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0175】
【化32】
【0176】
製造例9で得られた2-ブロモ-6-(2-メトキシエチル)-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(82 mg)、メチルボロン酸(37 mg)、PEPPSI(登録商標)−IPr(28 mg)、エタノール(0.82 mL)、トルエン(0.82 mL)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.42 mL)の混合物を100 ℃(オイルバス温度)にて1時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム:酢酸エチル=75:25〜50:50)及び逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire(登録商標)、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、6-(2-メトキシエチル)-2-メチル-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(26 mg)を無色固体として、及び6-(2-メトキシエチル)-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(16 mg)を無色固体として得た。
6-(2-メトキシエチル)-2-メチル-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.91 (1 H, dt, J=13.4, 6.9 Hz), 2.46 (3 H, s), 2.53 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.35 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J=4.7 Hz), 3.77 (2 H, t, J=4.7 Hz), 5.42 (2 H, s), 7.25 - 7.29 (2 H, m), 7.30 - 7.34 (2 H, m) ; MS (ESI/APCI pos) m/z : 328 [M+H]
+
6-(2-メトキシエチル)-3-[4-(2-メチルプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.86 - 1.94 (1 H, m), 2.52 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.38 (3 H, s), 3.65 (2 H, t, J=4.7 Hz), 3.82 (2 H, t, J=4.7 Hz), 5.58 (2 H, s), 7.25 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.61 (1 H, s); MS (ESI/APCI pos) m/z : 314 [M+H]
+
【0177】
実施例86と同様の手法を用いて、実施例87〜96の化合物を得た。
実施例87:6-ブチル-2-メチル-3-(4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例88:6-ブチル-3-(4-プロポキシフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例89:6-ブチル-3-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例90:6-ブチル-3-[4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例91:3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-2-メチル-6-(2-メチルプロピル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例92:3-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-6-(2-メチルプロピル)-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例93:2-メチル-6-(4,4,4-トリフルオロブチル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例94:6-(4,4,4-トリフルオロブチル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例95:6-(2-シクロプロピルエチル)-2-メチル-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例96:6-(2-シクロプロピルエチル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例87〜96の化合物の構造式及び機器データを表6−1〜6−2に示す。
【0178】
【表6-1】
【0179】
【表6-2】
【0180】
実施例97:6-ブチル-2-メチル-3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
【0181】
【化33】
【0182】
製造例6で得られた2,3-ジブロモ-6-ブチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン(100 mg)、製造例10で得られた4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(102 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34 mg)、炭酸カリウム(123 mg)、エタノール(0.45 mL)、トルエン(0.45 mL)及び水(0.30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃(オイルバス温度)にて2時間撹拌した。反応液にメチルボロン酸(36 mg)、PEPPSI(登録商標)−IPr(20 mg)、炭酸カリウム(123 mg)及び水(0.30 mL)を加え、100 ℃(オイルバス温度)にて4時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(SunFire、0.1%トリフルオロ酢酸/水:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=90:10〜0:100)にて精製して、表題化合物(28 mg)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.38 (2 H, sxt, J=7.5 Hz), 1.54 - 1.66 (8 H, m), 2.46 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J=7.4 Hz), 5.28 (2 H, s), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 7.60 (2 H, d, J=8.3 Hz); MS (ESI/APCI pos) m/z : 380 [M+H]
+
【0183】
実施例97と同様の手法を用いて、実施例98〜101の化合物を得た。
実施例98:6-ブチル-2-メチル-3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例99:6-ブチル-2-メチル-3-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例100:6-ブチル-3-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例101:6-ブチル-3-[6-(シクロブチルオキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例98〜101の化合物の構造式及び機器データを表7に示す。
【0184】
【表7】
【0185】
実施例79と同様の手法を用いて、実施例102〜114の化合物を得た。
実施例102:6-ブチル-3-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例103:6-ブチル-3-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例104:2-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)フェニル]-2-メチルプロパンニトリル
実施例105:6-ブチル-3-{4-[シクロプロピル(ジフルオロ)メチル]フェニル}-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例106:4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド
実施例107:N-[4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)ベンジル]アセトアミド
実施例108:4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-N-メチルベンズアミド
実施例109:4-(6-ブチル-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例110:6-ブチル-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例111:6-ブチル-3-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例112:6-ブチル-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例113:6-ブチル-2-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例114:3-(4-tert-ブトキシ-3-フルオロフェニル)-6-ブチル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[1,5-a]イミダゾール-7-オン
実施例102〜114の化合物の構造式及び機器データを表8−1〜8−3に示す。
【0186】
【表8-1】
【0187】
【表8-2】
【0188】
【表8-3】
【0189】
試験例1 [
35S]GTPγS結合試験(1)
(ラット型代謝型グルタミン酸受容体(mGlu2)安定発現CHO細胞の粗膜画分調製)
ラット型mGlu2安定発現CHO細胞を、10%透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[1% proline、50units/mL penicillin、50μg/mL streptomycin、1mM sodium Pyruva
te、1mM Succinic acid、2mM L−glutamine(用時添加)]を用いて、37℃、5%CO
2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をPBS(−)で2回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、4℃、1000rpm、5分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、4℃、48,000×g、20分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを2回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−80℃で保存した。
【0190】
([
35S]GTPγS結合試験)
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液(終濃度;20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl
2、8.4μM GDP、10μg/mL saponin、0.1% BSA)にて希釈した。
実施例化合物を膜タンパク質10μg/assayの膜画分に添加して、30℃で20分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸(終濃度3μM)と[
35S]GTPγS(終濃度0.15nM)を添加して、30℃で1時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をGF/Cフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷20mM HEPES緩衝液(pH7.4)でGF/Cフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
【0191】
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量との差を特異的結合量とした。3μMグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のEC
50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
【0192】
本発明化合物は、すべて、mGlu2受容体に作用して受容体反応を増強させた。その中で、EC
50値が10μM未満の化合物とそのEC
50値を表9に示す。
【0193】
【表9】
【0194】
また、1mMグルタミン酸存在下で得られた特異的結合量を100%としたとき、3μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下により得られた最大応答Emax値を算出した。
【0195】
別の解析方法として、3μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下において、50%の特異的結合量が得られる化合物濃度を算出した。例えば、化合物26、69、71、93、112は、それぞれ64nM、75nM、8.1nM、120nM、58nMであった。
【0196】
試験例2 [
35S]GTPγS結合試験(2)
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体(mGlu2)安定発現CHO細胞の粗膜画分調製)
ヒト型mGlu2安定発現CHO細胞を、10%透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[1% proline、50units/mL penicillin、50μg/mL streptomycin、2mM L−glutamine(用時添加)、400μg/mL HygromycinB(用時添加)]を用いて、37℃、5%CO
2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をPBS(−)で2回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、4℃、1000rpm、5分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、4℃、48,000×g、20分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを2回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−80℃で保存した。
【0197】
([
35S]GTPγS結合試験)
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液(終濃度;20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl
2、8.4μM GDP、10μg/mL saponin、0.1% BSA)にて希釈した。実施例化合物を膜タンパク質10μg/assayの膜画分に添加して、30℃で20分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸(終濃度1μM)と[
35S]GTPγS(終濃度0.15nM)を添加して、30℃で1時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をGF/Cフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷20mM HEPES緩衝液(pH7.4)でGF/Cフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量との差を特異的結合量とした。1μMグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のEC
50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
【0198】
本発明化合物のEC
50値を表10に例示する。
【0199】
【表10】
【0200】
また、1mMグルタミン酸存在下で得られた特異的結合量を100%としたとき、1μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下により得られた最大応答Emax値を算出した。
【0201】
別の解析方法として、1μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下において、50%の特異的結合量が得られる化合物濃度を算出した。例えば、化合物26は、281nMであった。