【実施例】
【0064】
以下、製造例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製造例、実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「SNAP Cartridge KP−NH」とはBiotage社SNAP Cartridge KP−NH、「SNAP Cartridge HP−Sil」とはBiotage社SNAP Cartridge HP−Sil、「Reveleris NH」とはGrace社のReveleris(商標登録)Amino Silica Cartridge、 「Reveleris」とはGrace社のReveleris(商標登録)Silica Cartridgeである。
分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)を使用して精製した際にはメルク社シリカゲル60F
254、20cm×20cmを使用した。分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)NHを使用して精製した際には和光純薬工業社製NH
2シリカゲル60F
254、20cm×20cmを使用した。
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
【0065】
マイクロウェーブ反応装置:Initiator(Biotage AB)又はEmrys Optimizer(personal chemistry)
MSスペクトル:LCMS−2010EV(島津製作所)、micromass Platform LC又はmicromass GCT、Agilent 2900及びAgilent 6150
NMRスペクトル:日本電子社JNM−ECA600(600MHz)、日本電子社JNM−ECA500(500MHz)、Varian社UNITYNOVA300(300MHz )、Varian社GEMINI2000/200(200MHz)
製造例及び実施例中の化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
【0066】
実施例中で使用した略語を以下に示す。
MS(質量分析)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、APCI(大気圧化学イオン化)、NMR(核磁気共鳴分光法)、H(プロトン)、J(カップリング定数)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、br. s(ブロードシングレット)、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブルダブレット)、ddd(ダブルダブルダブレット)、dt(ダブルトリプレット)、td(トリプルダブレット)、m(マルチプレット)、v/v(容量/容量)、 v/v/v(容量/容量/容量)。
【0067】
以下の製造例及び実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械:Gilson社 TrilutionLC
カラム:Waters Sunfire(登録商標) prep C18 OBD,5.0μm,φ30×50mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
条件A
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、11分(A液/B液=20/80)、12−13.5分(A液/B液=5/95)
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
条件B
グラジエント:0分(A液/B液=80/20)、10分(A液/B液=5/95)、11−13.5分(A液/B液=1/99)
【0068】
以下の製造例及び実施例において塩基性官能基を有する化合物の場合、当業者に公知である種々の反応条件により各種酸を用いて塩とする場合がある。
【0069】
製造例1:(2S)-5,6-ジブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(中間体1)の合成
【0070】
(2S)-2-{[4-(メトキシ)フェノキシ]メチル}オキシラン(10.9 g)、2,4,5-トリブロモ-1H-イミダゾール(14.3 g)及び炭酸セシウム(18.4 g)のジメチルスルホキシド(300 mL)懸濁液を130 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜50/50; v/v)で精製し、表題化合物(中間体1:4.73 g, 淡黄色油状物)を得た。
【0071】
製造例2:(2S)-6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(中間体7)の合成
【0072】
製造例1で得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(中間体1:1.0 g)、3-ピリジルボロン酸(323 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(276 mg)及び炭酸セシウム(2.34 g)のトルエン/エタノール/水(3/3/2; v/v/v, 10 mL)懸濁液を、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 15/85 から クロロホルム/メタノール = 97/3; v/v)で精製することで黄色アモルファスを得た。この黄色アモルファスの酢酸エチル溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris NH、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜30/70; v/v)で精製し、表題化合物(中間体7:672 mg, 無色アモルファス)を得た。
【0073】
製造例3:(2S)-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(中間体8)の合成
【0074】
製造例1と同様の手法を用いて得られた(2S)-6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(中間体2:500 mg)、亜鉛(22 mg)、シアン化亜鉛(333 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(314 mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(259 mg)のジメチルアセトアミド(20 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えセライト(登録商標)濾過し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜20/80; v/v)で精製し、表題化合物(中間体8:124 mg, 褐色油状物)を得た。
【0075】
製造例4:[(2S)-6-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール(中間体9)の合成
【0076】
製造例2で得られた(2S)-6-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(中間体7:54 mg)にトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、室温で50分間撹拌した。反応混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水及びクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 97/3〜87/13; v/v)で精製し、表題化合物(中間体9:26 mg, 無色固体)を得た。
【0077】
製造例5:[(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール(中間体11)の合成
【0078】
製造例4で得られた[(2S)-6-ブロモ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール(中間体9:22 mg)のメタノール(2 mL)溶液に10% パラジウム炭素(22 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で50分間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、表題化合物(中間体11:28 mg, 無色固体)を得た。
【0079】
製造例6:4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル(中間体12)の合成
【0080】
製造例5で得られた[(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール(中間体11:200 mg)のクロロホルム(10 mL)懸濁液に0 ℃でトリエチルアミン(0.256 mL)、トリメチルアミン塩酸塩(44 mg)、p−トルエンスルホニルクロリド(263 mg)を加え、同温で5分間撹拌した後、室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge HP-Sil、移動相:クロロホルム/メタノール = 97/3〜95/5; v/v)で精製し、表題化合物(中間体12:229 mg, 淡黄色固体)を得た。
【0081】
製造例7:4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル(中間体13)の合成
【0082】
製造例4と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(中間体10:108 mg)のクロロホルム(5 mL)懸濁液に0 ℃でトリエチルアミン(0.168 mL)、トリメチルアミン塩酸塩(29 mg)、p−トルエンスルホニルクロリド(172 mg)を加え、同温で5分間撹拌した後、室温まで昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 97/3〜95/5; v/v)で精製し、表題化合物(中間体13:209 mg, 無色固体)を得た。
【0083】
製造例1〜7で示した中間体と、同様の方法で合成した中間体の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表1−1〜1−2に示す。表中の製造例の欄に記載された数字は、その中間体が上記製造例1〜7の内、どの製造例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【0084】
【表1-1】
【0085】
【表1-2】
【0086】
実施例1:(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物2)及び(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物3)の合成
(2S)-2-{[4-(tert-ブチル)フェノキシ]メチル}オキシラン(1.37 g)、2,4-ジブロモ-1H-イミダゾール(1.00 g)及び炭酸セシウム(2.16 g)のジメチルスルホキシド(30 mL)懸濁液を130 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜20/80; v/v)で精製し、表題化合物(化合物2:118 mg, 無色固体)及び表題化合物(化合物3:356 mg, 無色固体)を得た。
【0087】
実施例2:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物8)及び(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物9)の合成
実施例1で得られた2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物3:400 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.438 mL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応液にヘキサクロロエタン(539 mg)を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜70/30; v/v)で精製し、表題化合物(化合物8:152 mg,無色固体)及び表題化合物(化合物9:63 mg, 黄色固体)を得た。
【0088】
実施例3:(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物1)の合成
実施例1と同様の手法を用いて得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物54:400 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.358 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液にヨードメタン(0.064 mL)を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜65/35; v/v)で精製し、表題化合物(化合物1:235 mg, 淡黄色固体)を得た。
【0089】
実施例4:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物6)の合成
実施例1で得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物2:77 mg)、フェニルボロン酸(27 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(25 mg)及び炭酸セシウム(86 mg)のトルエン/エタノール/水(3/3/2; v/v/v, 1 mL)懸濁液をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物6:64 mg, 無色固体)を得た。
【0090】
実施例5:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物11)の合成
実施例3で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物1:38 mg)、亜鉛(3 mg)、シアン化亜鉛(12 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6 mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10 mg)のジメチルアセトアミド(1 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、95 ℃で28時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物11:3 mg, 淡黄色固体)を得た。
【0091】
実施例6:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物4)の合成
実施例3で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物1:50 mg)のメタノール(2 mL)溶液に10% パラジウム炭素(10 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge KP-NH、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 65/35〜5/95; v/v)で精製し、表題化合物(化合物4:15 mg, 褐色固体)を得た。
【0092】
実施例7:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物23)の合成
実施例2で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-クロロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物9:36 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.036 mL)を加え、同温で2時間撹拌した後、室温まで昇温させながら2.5時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物23:15 mg, 無色固体)を得た。
【0093】
実施例8:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物12)の合成
(a)実施例1と同様の手法を用いて得られた(2S)-5,6-ジブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物54:300 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.282 mL)を加え、同温で30分間撹拌した。トリメチルシリルクロリド(0.093 ml)を-78 ℃で加え、同温で30分間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら20分間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 95/5〜80/20; v/v)で精製し、(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(143 mg, 無色アモルファス)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.34 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 4.09 - 4.30 (m, 4 H), 5.44 - 5.50 (m, 1 H), 6.82 - 6.87 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z 423 [M+H]+
(b)得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(トリメチルシリル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(143 mg)のテトラヒドロフラン(1.5 ml)溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.130 mL)を加え、同温で2時間撹拌した後、ヨードメタン(0.023 ml)を加えて0℃まで昇温させながら3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜50/50; v/v)で精製し、淡黄色アモルファス(35 mg)を得た。得られた淡黄色アモルファス(35 mg)のメタノール(1 mL)溶液に炭酸カリウム(13 mg)を加えて、室温で95分間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレートNH、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 33/67; v/v)で精製し無色アモルファスを得た。この無色アモルファスを分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物12:16 mg, 無色固体)を得た。
【0094】
実施例9:(2S)-2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物65)の合成
製造例5で得られた[(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メタノール(中間体11:28 mg)の1,4-ジオキサン(1 mL)懸濁液に3-フルオロフェノール(0.014 mL)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.9 M トルエン溶液、0.136 mL)及びトリフェニルホスフィン(68 mg)を加えて、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 30/70; v/v)で精製し、表題化合物(化合物65:12 mg, 無色固体)を得た。
【0095】
実施例10:(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物93)の合成
製造例6で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル(中間体12:72 mg)のアセトニトリル(1.5 mL)溶液に4-フェニルフェノール(35 mg)及び炭酸セシウム(123 mg)を加えて、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SNAP Cartridge HP-Sil、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 50/50〜85/15 〜 クロロホルム/メタノール = 95/5〜90/10; v/v)で精製し、表題化合物(化合物93:35 mg, 無色固体)を得た。
【0096】
実施例11:(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物124)の合成
ジイソプロピルアミン(1.12 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、4.3 mL)を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例5と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物144:2.04 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(5.25 g)を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら3.5時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜30/70; v/v)で精製し、表題化合物(化合物124:1.21 g, 淡黄色固体)を得た。
【0097】
実施例12:(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物108)の合成
実施例4と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-[6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物101:100 mg)、フェニルボロン酸(41 mg)、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(II)(18 mg)及び炭酸カリウム(107 mg)のトルエン/エタノール/水(3/3/2; v/v/v, 1.0 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜0/100; v/v)で精製し、表題化合物(化合物108:48 mg, 無色固体)を得た。
【0098】
実施例13:(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物125)の合成
実施例11で得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物124:150 mg)、フェニルボロン酸(82 mg)、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(II)(35 mg)及び炭酸カリウム(215 mg)のトルエン/エタノール/水(3/3/2; v/v/v, 2.9 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。フェニルボロン酸(107 mg)、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(II)(140 mg)を加えて1時間撹拌、反応混合物を室温まで放冷してセライト(登録商標)濾過し、濾液に水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜10/90; v/v)で精製し、表題化合物(化合物125:80 mg, 無色固体)を得た。
【0099】
実施例14:(2S)-2-{[(2'-クロロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物160)の合成
(a)実施例11で得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物124:600 mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(631 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(95 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(197 mg)及び酢酸カリウム(609 mg)の1,4-ジオキサン(12 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、110 ℃で21時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜40/60; v/v)で精製し、(2S)-5-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(445 mg, 淡褐色アモルファス)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 (s, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 4.17 - 4.36 (m, 4 H), 5.56 - 5.62 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z 382 [M+H]+
(b)得られた(2S)-5-メチル-2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(150 mg)、2-ブロモクロロベンゼン(90 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(45 mg)及び炭酸セシウム(384 mg)のトルエン/エタノール/水(3/3/2; v/v/v, 3 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜30/70; v/v)で精製することで淡黄色油状物を得た。この淡黄色油状物を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、表題化合物(化合物160:73 mg, 無色固体)を得た。
【0100】
実施例15:(2S)-5-メチル-2-{[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物136)の合成
実施例13と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-メチル-2-{[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物133:57 mg)のメタノール(8 mL)懸濁液に1M水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を加え、100 ℃で3.5日撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1M塩酸で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:クロロホルム/メタノール = 90/10; v/v)で精製し、表題化合物(化合物136:18 mg, 無色固体)を得た。
【0101】
実施例16:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物39)の合成
実施例5と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物7:291 mg)のメタノール(4 mL)懸濁液に1M 水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、85 ℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1M塩酸で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて16時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物(化合物39:175 mg, 無色固体)を得た。
【0102】
実施例17:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物139)の合成
(a)ジイソプロピルアミン(102 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.39 mL)を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例5と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物7:200 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン(525 mg)を-78 ℃で加え、同温で10分間撹拌した後、室温まで昇温させながら2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜40/60; v/v)で精製し、(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(45 mg, 黄色油状物)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.33 (m, 12 H), 2.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H); ESI MS m/z 326 [M+H]+
(b)得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルに実施例16と同様の手法を用いて表題化合物(化合物139)を得た。
【0103】
実施例18:(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物140)の合成
(a)ヨードエタンの代わりにヨードブタンを用いて、実施例17(a)と同様の手法で、(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルを得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.65 (m, 2 H), 2.66 - 2.71 (m, 2 H), 4.16 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 3 H), 5.53 - 5.59 (m, 1 H), 6.80 - 6.83 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H); ESI MS m/z 354 [M+H]+
(b)得られた(2S)-5-ブチル-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリルに実施例16と同様の手法を用いて、表題化合物(化合物140)を得た。
【0104】
実施例19:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-N,N-ジメチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物45)の合成
水酸化カリウム(103 mg)にジメチルスルホキシド(3 mL)を加えて室温で15分間攪拌した後、実施例16で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物39:75 mg)とヨードメタン(0.030 mL)を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:酢酸エチル /メタノール = 90/10; v/v)で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル)し、表題化合物(化合物45:8 mg, 無色固体)を得た。
【0105】
実施例20:(2S)-2-[(ビフェニル-4-イルオキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物116)の合成
実施例16と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物106:13 mg)、フェニルボロン酸(7 mg)、(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(II)(3 mg)及び炭酸カリウム(17 mg)のトルエン/エタノール/水(3/3/2; v/v/v, 1 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。さらにフェニルボロン酸(7 mg)及び(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)塩化パラジウム(II)(3 mg)を加えて100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:クロロホルム/メタノール = 90/10; v/v)で精製し、表題化合物(化合物116:4 mg, 無色固体)を得た。
【0106】
実施例21:1-{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル}エタノン(化合物50)の合成
実施例1で得られた(2S)-5-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物2:100 mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)チン(103 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(33 mg)及びフッ化セシウム(43 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、120 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷したのち、1M塩酸(1 mL)を加えて、0 ℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させながら12時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 70/30〜20/80; v/v)で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル)し、表題化合物(化合物50:16 mg, 無色固体)を得た。
【0107】
実施例22:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物42)の合成
実施例1で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物3:150 mg)、メタンスルフィン酸ナトリウム(52 mg)、L-プロリン(9.8 mg)、ヨウ化銅(I)(8.1 mg)、水酸化ナトリウム(3.4 mg)のジメチルスルホキシド(1.5 mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物42:7 mg, 無色固体)を得た。
【0108】
実施例23:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルバルデヒド(化合物37)の合成
実施例1で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物3:5.00 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、5.48 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(3.12 g)を-78 ℃で加え、同温で30分撹拌した後、室温まで昇温させながら13時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:酢酸エチル)で精製することで黄色固体を得た。この黄色固体に酢酸エチル/ジエチルエーテル(2 mL/11 mL)を加えて16時間攪拌した後、析出物を濾取、乾燥し、表題化合物(化合物37:483 mg, 無色固体)を得た。
【0109】
実施例24:{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル}メタノール(化合物41)の合成
実施例23で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルバルデヒド(化合物37:183 mg)のエタノール(2 mL)溶液に、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム(23 mg)を加えて、同温で50分撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 97/3〜93/7; v/v)で精製し、表題化合物(化合物41:54 mg, 無色固体)を得た。
【0110】
実施例25:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物55)の合成
実施例24で得られた{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-イル}メタノール(化合物41:154 mg)、炭酸ナトリウム(270 mg)のクロロホルム(2 mL)懸濁液に、0 ℃でチオニルクロリド(0.041 mL)を加えて、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(2 mL)溶液に、室温下でナトリウムメトキシド(8 mg)を加えて、同温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:酢酸エチル)で精製し、表題化合物(化合物55:9 mg, 淡黄色固体)を得た。
【0111】
実施例26:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物44)の合成
実施例1で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物3:200 mg)、トリブチルビニルチン(0.182 mL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(132 mg)のトルエン(2 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris NH、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜70/30; v/v)で精製することで黄色固体を得た。この黄色固体の酢酸エチル溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物44:91 mg, 無色固体)を得た。
【0112】
実施例27:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物48)の合成
実施例26で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物44:43 mg)のメタノール(1 mL)溶液に10% パラジウム炭素(20 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 80/20〜70/30; v/v)で精製し、表題化合物(化合物48:33 mg, 無色固体)を得た。
【0113】
実施例28:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物56)の合成
(a)ジイソプロピルアミン(953 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、3.54 mL)を加え、0 ℃まで昇温させながら30分間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で実施例1で得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物3:2.7 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン(2.94 g)を-78 ℃で加え、同温で5分間撹拌した後、0 ℃まで昇温させながら15分間、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜70/30; v/v)で精製し、(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(2.4 g, 黄色固体)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.14 - 1.19 (m, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 2.51 - 2.56 (m, 2 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 3 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 6.81 - 6.86 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H)
(b)得られた(2S)-6-ブロモ-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾールに実施例26と同様の手法を用いて、表題化合物(化合物56)を得た。
【0114】
実施例29:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物62)の合成
実施例28で得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-エテニル-5-エチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物56)に実施例27と同様の手法を用いて、表題化合物(化合物62)を得た。
【0115】
実施例30:(2S)-5-メチル-2-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物171)の合成
製造例4と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(中間体10:20 mg)、2-ブロモ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン(34 mg)、酢酸パラジウム(3 mg)、[1,1'-ビナフタレン]-2-イルジ-tert-ブチルホスフィン(5 mg)及び炭酸セシウム(109 mg)のトルエン(1 mL)懸濁液を窒素雰囲気下、110 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷してセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 90/10〜70/30; v/v)で精製することで無色油状物を得た。この無色油状物を分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物171:5 mg, 無色油状物)を得た。
【0116】
実施例31:(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-6-クロロ-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物76)の合成
実施例4と同様の手法を用いて得られた(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物13:16 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液を氷冷し、N-クロロこはく酸イミド(7 mg)を加えて同温で40分、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して、分取薄層クロマトグラフィー(分取用TLCプレート、移動相:酢酸エチル)で精製し、表題化合物(化合物76:8 mg, 無色固体)を得た。
【0117】
実施例32:(2S)-2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物96)の合成
製造例6で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル(中間体12:110 mg)のアセトニトリル(2.0 mL)溶液に4-シクロプロピルフェノールと4-エテニルフェノールの混合物(44 mg)及び炭酸セシウム(193 mg)を加えて、85 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及びクロロホルムを加えた後、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層をあわせ、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 100/0〜90/10; v/v)で精製し、表題化合物(化合物96:35 mg, 無色固体)及び(2S)-2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(12 mg, 無色固体)を得た。
(2S)-2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.31 - 4.45 (m, 3 H), 4.51 - 4.56 (m, 1 H), 5.14 - 5.18 (m, 1 H), 5.59 - 5.67 (m, 2 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.84 - 6.90 (m, 2 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 8.47 - 8.50 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 1 H); ESI/APCI MS m/z 320 [M+H]+
実施例33:(2S)-2-[(4-エチルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物100)の合成
実施例32で得られた(2S)-2-[(4-エテニルフェノキシ)メチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(12 mg)のメタノール(0.5 mL)溶液に10% パラジウム炭素(5 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた結晶をエタノール/酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物(化合物100:12 mg, 淡桃色固体)を得た。
【0118】
実施例34:5-{(2S)-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン(化合物38)の合成
実施例4と同様の手法を用いて得られた(2S)-5-[6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]-2-[(4-tert-ブチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物33:110 mg)にトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え40〜45 ℃で45分間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを8とした。水及びクロロホルムを加えて、有機層と水層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 100/0〜90/10; v/v)で精製し、表題化合物(化合物38:7 mg, 無色固体)を得た。
【0119】
実施例35:(2S)-6-ブロモ-5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール(化合物173)の合成
(a)(2S)-(+)-グリシジル トシラート(2.48 g)と2,5-ジブロモ-4-メチルイミダゾール(1.00g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、炭酸セシウム(3.34 g)を加え、50 ℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris NH、移動相:クロロホルム/メタノール = 100/0〜50/50; v/v)及びカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 100/0〜50/50; v/v)で精製し、2,4-ジブロモ-5-メチル-1-[(2S)-オキシラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾール(976 mg, 無色油状物)を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.18 (s, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 4.07 - 4.28 (m, 2 H); ESI/APCI MS m/z 295 [M+H]+
(b)得られた2,4-ジブロモ-5-メチル-1-[(2S)-オキシラン-2-イルメチル]-1H-イミダゾール(795 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル)フェノール(576 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8.0 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(162 mg)を加え、70 ℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、氷冷下水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris NH、移動相:クロロホルム/メタノール = 90/10〜50/50; v/v)で精製し、表題化合物(化合物173:752 mg, 無色固体)を得た。
【0120】
実施例36:5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物180)の合成
製造例7で得られた4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-6-シアノ-5-メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル]メチル(中間体13:130 mg)のアセトニトリル(2.6 mL)溶液に4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノール(88 mg)及び炭酸セシウム(254 mg)を加えて、80 ℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた後、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:ヘキサン/酢酸エチル = 50/50〜40/60; v/v)及び分取HPLCで精製し、表題化合物(化合物180:79 mg, 無色アモルファス)を得た。
【0121】
実施例37:5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボキサミド(化合物181)の合成
実施例36で得られた5-メチル-2-{[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-6-カルボニトリル(化合物180:55 mg)の1,4-ジオキサン(1 mL)懸濁液に2M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、100 ℃で2.5日撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1M塩酸水溶液で中和したのち、水及びクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)を加えて、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム/メタノール(9/1; v/v)で2回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Reveleris、移動相:クロロホルム/メタノール = 100/0〜95/5; v/v)で精製し、表題化合物(化合物181:29 mg, 無色固体)を得た。
【0122】
実施例1〜37で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式、化合物名及びそれらの機器データを表2−1〜2−21に示す。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例1〜37の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【0123】
【表2-1】
【0124】
【表2-2】
【0125】
【表2-3】
【0126】
【表2-4】
【0127】
【表2-5】
【0128】
【表2-6】
【0129】
【表2-7】
【0130】
【表2-8】
【0131】
【表2-9】
【0132】
【表2-10】
【0133】
【表2-11】
【0134】
【表2-12】
【0135】
【表2-13】
【0136】
【表2-14】
【0137】
【表2-15】
【0138】
【表2-16】
【0139】
【表2-17】
【0140】
【表2-18】
【0141】
【表2-19】
【0142】
【表2-20】
【0143】
【表2-21】
【0144】
【表2-22】
【0145】
【表2-23】
【0146】
【表2-24】
【0147】
【表2-25】
【0148】
【表2-26】
【0149】
【表2-27】
【0150】
【表2-28】
【0151】
【表2-29】
【0152】
【表2-30】
【0153】
【表2-31】
【0154】
【表2-32】
【0155】
【表2-33】
【0156】
試験例1 [
35S]GTPγS結合試験(1)
(ラット型代謝型グルタミン酸受容体(mGlu2)安定発現CHO細胞の粗膜画分調製)
ラット型mGlu2安定発現CHO細胞を、10%透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[1% proline、50units/mL penicillin、50μg/mL streptomycin、1mM sodium Pyruva
te、1mM Succinic acid、2mM L−glutamine(用時添加)]を用いて、37℃、5%CO
2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をPBS(−)で2回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、4℃、1000rpm、5分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、4℃、48,000×g、20分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを2回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−80℃で保存した。
【0157】
([
35S]GTPγS結合試験)
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液(終濃度;20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl
2、8.4μM GDP、10μg/mL saponin、0.1% BSA)にて希釈した。
実施例化合物を膜タンパク質10μg/assayの膜画分に添加して、30℃で20分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸(終濃度3μM)と[
35S]GTPγS(終濃度0.15nM)を添加して、30℃で1時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をGF/Cフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷20mM HEPES緩衝液(pH7.4)でGF/Cフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
【0158】
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量との差を特異的結合量とした。3μMグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のEC50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
【0159】
本発明化合物は、すべて、mGlu2受容体に作用して受容体反応を増強させた。その中で、EC
50値が10μM未満の化合物とそのEC
50値を表3に示す。
【0160】
【表3】
【0161】
また、1mMグルタミン酸存在下で得られた特異的結合量を100%としたとき、3μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下により得られた最大応答Emax値を算出した。
【0162】
別の解析方法として、3μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下において、50%の特異的結合量が得られる化合物濃度を算出した。例えば、化合物80、139、156、159、160、166、173、177、180、181は、それぞれ35nM、21nM、20nM、0.90nM、2.1nM、20nM、3.4nM、25nM、3.6nM、131nMであった。
【0163】
試験例2 [
35S]GTPγS結合試験(2)
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体(mGlu2)安定発現CHO細胞の粗膜画分調製)
ヒト型mGlu2安定発現CHO細胞を、10%透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地[1% proline、50units/mL penicillin、50μg/mL streptomycin、2mM L−glutamine(用時添加)、400μg/mL HygromycinB(用時添加)]を用いて、37℃、5%CO
2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をPBS(−)で2回洗浄した後、セルスクレ−パ−で剥離し、4℃、1000rpm、5分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)に懸濁し、当該懸濁液をホモジナイザ−でホモジナイズした後、4℃、48,000×g、20分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを2回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、−80℃で保存した。
【0164】
([
35S]GTPγS結合試験)
上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液(終濃度;20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl
2、8.4μM GDP、10μg/mL saponin、0.1% BSA)にて希釈した。実施例化合物を膜タンパク質10μg/assayの膜画分に添加して、30℃で20分間インキュベ−ションを行った。その後、グルタミン酸(終濃度1μM)と[
35S]GTPγS(終濃度0.15nM)を添加して、30℃で1時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、上記反応液をGF/Cフィルタ−上に吸引濾過し、氷冷20mM HEPES緩衝液(pH7.4)でGF/Cフィルタ−を洗浄した。乾燥後、フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
上記反応において、グルタミン酸非存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量を非特異的結合量として、グルタミン酸存在下で得られた[
35S]GTPγS結合量との差を特異的結合量とした。1μMグルタミン酸と様々な濃度における各実施例化合物共存下における特異的結合量との差から、各実施例化合物のEC
50値を非線形最小二乗法を用いた回帰曲線により算出した。
【0165】
本発明化合物のEC
50値を表4に例示する。
【0166】
【表4】
【0167】
また、1mMグルタミン酸存在下で得られた特異的結合量を100%としたとき、1μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下により得られた最大応答Emax値を算出した。
【0168】
別の解析方法として、1μMグルタミン酸と各実施例化合物共存下において、50%の特異的結合量が得られる化合物濃度を算出した。例えば、化合物80、139、159、160は、それぞれ94nM、48nM、3.1nM、5.5nMであった。