特開 2016-128459 抗ＨＩＶ剤を調製するためのプロセスおよび中間体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2016-128459(P2016-128459A)

(43)【公開日】2016年7月14日

(54)【発明の名称】抗ＨＩＶ剤を調製するためのプロセスおよび中間体

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6561 20060101AFI20160617BHJP

   C07F 9/44 20060101ALI20160617BHJP

   A61K 31/675 20060101ALN20160617BHJP

   A61P 31/18 20060101ALN20160617BHJP

   C07H 19/16 20060101ALN20160617BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160617BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/6561 ZCSP

   C07F9/44

   A61K31/675

   A61P31/18

   C07H19/16

   C07B61/00 300

【審査請求】有

【請求項の数】27

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】99

(21)【出願番号】特願2016-5955(P2016-5955)

(22)【出願日】2016年1月15日

(62)【分割の表示】特願2014-511589(P2014-511589)の分割

【原出願日】2012年5月18日

(31)【優先権主張番号】61/488,133

(32)【優先日】2011年5月19日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】リチャード ハン チュウ ユウ

(72)【発明者】

【氏名】ブランドン ヒース ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】リチャード ピー． ポルニャゼック

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミン アール． グレイツ

(72)【発明者】

【氏名】スジノ ケイコ

(72)【発明者】

【氏名】ドン ドック−フィ トラン

(72)【発明者】

【氏名】アラン スコット トゥリマン

(72)【発明者】

【氏名】ケネス エム． ケント

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン ファイファー

(57)【要約】      （修正有）

【課題】抗HIVの特性を有している化合物を調製するために使用することが可能である、合成プロセス、ならびに、合成中間体を提供する。
【解決手段】抗HIVの特性を有している式13で表される（２Ｒ’，５Ｒ’）−９−（３−フルオロ−２，５−ジヒドロ−５−ホスホノメトキシ−２−フラニル）アデニンのホスホロアミデート誘導体である化合物、あるいは、その塩、もしくは、立体異性体。前記化合物を調製するために有用である、新規な合成プロセス、及び、合成中間体。

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【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

【化187】

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からなる群から選択される化合物またはその塩であって、ここで;
Bnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、
化合物またはその塩。

【請求項2】

【化188】

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またはその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

式13b:

【化208】

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の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式19b:

【化209】

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の化合物を、該式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する、方法。

【請求項4】

前記式13bの化合物は式13:

【化210】

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の化合物またはその塩であり、そして前記式19bの化合物は式19:

【化211】

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の化合物である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

式19b:

【化217】

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の化合物を調製する方法であって、該方法は、式18b:

【化218】

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の化合物を、該式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキル
および-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、方法。

【請求項6】

前記式19bの化合物は式19:

【化219】

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の化合物であり、そして前記式18bの化合物は式18:

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記転換が、前記式18または18bの化合物を、接触水素化条件で処理することを包含する、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

a)前記式18bの化合物を、式16:

【化223】

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の対応する化合物を該式18bの化合物に転換することによって、調製する工程;および
b)該式16の化合物を、式15:

【化224】

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の化合物を該式16の化合物に転換することによって、調製する工程をさらに包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基である、化合物。

【請求項10】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基である、化合物。

【請求項11】

Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、請求項９または請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

式25b:

【化234】

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の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式24b:

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を該式25bの化合物に転換する工程を包含する、方法。

【請求項13】

前記式25bの化合物は式25:

【化236】

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の化合物またはその塩であり、そして前記式24bの化合物は式24:

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、請求項１２または請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記転換が、前記式24bの化合物をハロゲン化剤またはスルホン化剤で処理することを包含する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

【化238】

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からなる群から選択される化合物またはその塩であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、化合物またはその塩。

【請求項17】

【化239】

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からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその塩であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、化合物またはその塩。

【請求項18】

【化240】

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を含まない、請求項１６または請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

式31b:

【化241】

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の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式30b:

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を、該式31bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、方法。

【請求項20】

前記式31bの化合物は:

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、そして前記式30bの化合物は:

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記式31bの化合物は:

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、そして前記式30bの化合物は:

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、請求項１９または請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記転換が、前記式31bの化合物をハロゲン化剤またはスルホン化剤で処理することを包含する、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

式30b:

【化247】

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の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は式28b:

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を、該式30bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側鎖である、方法。

【請求項25】

前記式30bの化合物は:

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、そして前記式28bの化合物は:

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記式30bの化合物は:

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、そして前記式28bの化合物は:

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、請求項２４または請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記転換が、前記式18または18bの化合物を接触水素化条件で処理することを包含する、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

（関連出願の引用）
本特許出願は、米国出願番号61/488,133（2011年５月19日出願）の優先権の利益を主張する。この米国出願は、本明細書中に参考として援用される。

【0002】

（発明の背景）
特許文献１および特許文献２は、(2R’,5R’)-9-(3-フルオロ-2,5-ジヒドロ-5-ホスホ
ノメトキシ-2-フラニル)アデニンのホスホロアミデート誘導体を提供し、これらは、抗HIV剤として有用であると報告されている。化合物13は、１つのこのような誘導体である。

【0003】

【化1】

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【0004】

特許文献３は、化合物13の塩形態を提供し、これらの塩形態としては、クエン酸塩(化
合物14)が挙げられ、これらもまた、抗HIV剤として有用であると報告されている。

【0005】

【化2】

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【0006】

現在、特許文献１、特許文献２および特許文献３に報告される特定の化合物を調製するための、改善された方法が必要とされている。具体的には、実施がより単純かつ安価であるか、増大した収率を与えるか、または毒性試薬もしくは費用がかかる試薬の使用を排除する、新規合成方法が必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第2006/110157号

【特許文献2】国際公開第2006/015261号

【特許文献3】国際公開第2010/005986号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

（発明の要旨）
本発明は、式13の化合物またはその塩もしくは立体異性体を調製するために有用な、新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。本発明はまた、国際公開第2006/110157
号、同第2006/015261号、同第2010/005986号、同第2002008241号、および米国特許第7390791号に報告されるさらなる化合物を調製するために有用な、新規な合成プロセスおよび
合成中間体を提供する。

【0009】

従って、１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0010】

【化3】

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【0011】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12b:

【0012】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0013】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上(例えば、1個、2個また
は3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0014】

別の実施形態において、本発明は、式4a:

【0015】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式2a:

【0017】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0018】

の対応する化合物を式3a:

【0019】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0020】

の対応する化合物またはその塩と反応させて、式4aの化合物またはその塩を得る工程を包含し、ここで各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキル
または-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換
されており;ただし、式3aの化合物のR¹基がベンゾイルである場合、式3aの化合物は3aの
ナトリウム塩ではない。

【0021】

別の実施形態において、本発明は、式5a:

【0022】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0023】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4a:

【0024】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

の対応する化合物またはその塩を、式5aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されて
いる。

【0026】

別の実施形態において、本発明は、式7a:

【0027】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0028】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:

【0029】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

の対応する化合物またはその塩を、式7aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(
例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そし
て各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0031】

別の実施形態において、本発明は、式9:

【0032】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0033】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:

【0034】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹
は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0036】

別の実施形態において、本発明は、式10a:

【0037】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9:

【0039】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

の化合物またはその塩を、式10aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)
の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0041】

別の実施形態において、本発明は、式11b:

【0042】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0043】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:

【0044】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

の対応する化合物またはその塩を、式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に
応じて置換されている。

【0046】

別の実施形態において、本発明は、式12b:

【0047】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11b:

【0049】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

の対応する化合物またはその塩を、式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に
応じて置換されている。

【0051】

別の実施形態において、本発明は、式16:

【0052】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式15:

【0054】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

の化合物を式16の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に
応じて置換されている。

【0056】

１つの実施形態において、本発明は、式18b:

【0057】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0058】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0059】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

の対応する化合物を、式18bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)ア
ルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)
の基で必要に応じて置換されている。

【0061】

別の実施形態において、本発明は、式19b:

【0062】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式18b:

【0064】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

の化合物を、式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルお
よび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必
要に応じて置換されている。

【0066】

別の実施形態において、本発明は:

【0067】

【化26】

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から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
Bnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換
されており;
各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換さ
れており;
R³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり;
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4
個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4
個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製
するために有用な中間体である。

【0068】

本発明はまた、式13および式13bの化合物、ならびにその塩または立体異性体を調製す
るために有用な、本明細書中に開示されるさらなる合成プロセスを提供する。

【0069】

式13の化合物またはその塩、あるいは式13bの化合物またはその塩を調製するために有
用な、発明の要旨および本明細書中以下に記載される方法および中間体は、以前の方法より優れた有意な改善を与える。例えば、式13の化合物の合成について以前に報告された方法は、対応するアミノプリンを与えるために、後期段階でのメトキシプリンのアミノ化を必要とし、これは、より高レベルの望ましくない副生成物を導入し得る。このプロセスは、最終化合物のより低い全体的収率をもたらした。本発明の方法は、この望ましくない工程を回避する。なぜなら、アミン官能基が、合成の開始時からプリンコアの一部として導入されるからである。以前に報告された方法はまた、式13の化合物をジアステレオマーの混合物からキラルクロマトグラフィーによって単離することを必要とする。この分割方法は、費用がかかる。なぜなら、特殊な設備ならびにかなりの量の生成時間および労力が、生成物混合物から望ましくない化合物を効果的に(例えば、約50%)除去するために必要と
されるからである。さらに、合成プロセスの最終段階におけるジアステレオマーのこの分割方法の使用は、本質的に非効率的であり、望ましくない。なぜなら、全体的なプロセス変換収率が重大な影響を受けるからである(すなわち、最大50%)。本発明の合成は、この
ような単離工程を必要としない。なぜなら、本明細書中に記載される合成は、化合物13を単一のジアステレオマーとして与える、選択された、立体が規定されたキラルなホスホンアミデート(例えば、化合物19)を利用するからである。さらに、化合物4aの、化合物1aおよび3a(ここで保護基の全てはベンゾイルである)からの合成のための、文献の方法は、化合物3aのナトリウム塩を利用する。これとは異なり、本発明は、化合物3aのナトリウム塩を利用しない、化合物3aからの4aの化合物の合成を記載する。この改変は、有意により高いアノマーβ/α比をもたらし、従って、より高い収率をもたらす。従って、本発明は、
化合物13および式13bの化合物を調製するための、改善された方法および中間体を提供す
る。

【発明を実施するための形態】

【0070】

（詳細な説明）
他に記載されない限り、以下の定義が使用される:
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをいう。

【0071】

用語「アルキル」は、直鎖基と分枝鎖基との両方を表すが、個々の基（例えば、プロピル）への言及は、直鎖の基のみを包含し、分枝鎖の異性体（例えば、イソプロピル(例え
ば、iPrまたはⁱPr)）は、具体的に言及される。用語「(C₁〜C₆)アルキル」とは、1個〜6
個の炭素原子のアルキルをいう。

【0072】

用語「Bz」とは、本明細書中で使用される場合、-C(=O)Ph基をいう。

【0073】

用語「Bn」とは、本明細書中で使用される場合、ベンジル(すなわち、CH₂フェニル)基
をいう。

【0074】

用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、6個〜14個の炭素原子を環内に
有する環構造をいう。アリールは、１つの芳香族環を含む(例えば、フェニル)。アリールはまた、複数の縮合した環を含み(例えば、ナフチルまたはアントリルなどの、二環式環
または多環式環)、ここでこれらの縮合した環は、芳香族であっても、飽和していても部
分的に飽和していてもよく、ただし、これらの縮合した環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。このような複数の縮合した環は、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の
オキソ基で、この複数の縮合した環の任意の非芳香族部分(すなわち、飽和部分または部
分不飽和部分)において、必要に応じて置換され得る。二環式アリールまたは多環式アリ
ールの結合点は、その環の芳香族部分または非芳香族部分を含めた、その環系の任意の位置であり得ることが理解されるべきである。例示的なアリールとしては、フェニル、インダニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0075】

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、1個〜10個の炭素原子、
ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1個〜4個のヘテロ原子を環内に有する環構造をいう。硫黄ヘテロ原子および窒素ヘテロ原子の原子はまた、その酸化された形態で存在し得る。ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する１つの芳香族環を含む(例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはフリル)。ヘテロアリールはまた、複数の縮合した環を含み(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニルなどの、二環式
環または多環式環)、ここでこれらの縮合した環は、芳香族であっても芳香族でなくても
よく、そして／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、ただし、これらの縮合した環のうちの少なくとも１つは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族である。このような複数の縮合した環は、１個以上(例えば、1個、2個または3個)のオキソ基で、こ
の縮合した環の任意の非芳香族(すなわち、飽和または部分不飽和)部分において、必要に応じて置換され得る。二環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールの結合点は、その環の芳香族部分または非芳香族部分を含めた、その環系の任意の位置であり得ることが理解されるべきである。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、および5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0076】

用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和または部分不飽和の環式炭化水素環系（例えば、1個〜3個の環を含み、１個の環あたり3個〜8個の炭素を含むもの）をいい、ここで多環シクロアルキルは、縮合したスピロ結合または橋架け結合を有し得る。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ[4.5]デカンが挙げられるが、こ
れらに限定されない。用語「(C₃〜C₇)シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、環内に3個〜7個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の環式炭化水素環をいう。

【0077】

用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの水素のうちの１個以上がハロゲンで置き換えられている、上記のようなアルキルをいう。用語「(C₁〜C₆)ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖である、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基であって、このアルキルの水素のうちの少なくとも１個から全てまでが、ハロゲンで置き換えられているものをいう。

【0078】

用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸（Ala、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、ThrおよびValが挙げられる）の、D体またはL体の残基を包含する。この用語はまた、カルボキシ末
端において(例えば、(C₁〜C₁₀)アルキルエステル、(C₃〜C₇)シクロアルキルエステル、-(C₁〜C₆)アルキル(C₃〜C₇)シクロアルキルエステル、-(C₁〜C₆)アルキルアリールエステルまたはアリールエステルとして)保護された、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を包含
する。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である(例えば
、T.W.Greene,Protecting Groups In Organic Synthesis;Wiley:New York,1981、およびそこに引用される文献を参照のこと)。

【0079】

１つの実施形態において、用語「アミノ酸」は、以下の式:

【0080】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0081】

の化合物またはその塩を包含し、ここでR⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアル
キル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸は、アミノ酸側鎖である。

【0082】

用語「アミノ酸側鎖」とは、上記のような「アミノ酸」の骨格に結合している部分をいう。例えば、アラニン(Ala)のアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニン(Phe)のアミノ酸側鎖はベンジル(Bn)であり、そしてグリシン(Gly)のアミノ酸側鎖はHである。従って、用語「アミノ酸側鎖」としては、D体またはL体の天然アミノ（Ala、Gln、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Thr、およびValが挙げられる）の残基の側鎖が挙げられるが、これらに
限定されない。

【0083】

１つの実施形態において、用語「アミノ酸側鎖」としては:
H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ル(C₁〜C₆)アルキル-、ヘテロアリール(C₁〜C₆)アルキル-または(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-が挙げられ、ここで任意の(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C₁〜C₆)アルキル-、ヘテロアリール(C₁〜C₆)
アルキル-または(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-は、オキソ、(C₁〜C₆)アルキル、-OR_a、-OC(O)R_b、-OC(O)NR_cR_d、-C(O)R_a、-C(O)OR_aおよび-C(O)NR_cR_dから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されており;
各R_aは独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各R_bは独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり;そして
R_cおよびR_dは各々独立して、H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₂〜C₆)アルケニル、シクロアル
キル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか;あるいはR_cおよびR_dは
、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノを形成する。

【0084】

用語「脱離基」は、求核基(例えば、ヒドロキシまたは脱プロトン化ヒドロキシ)により置き換えられて、例えば酸素-炭素結合を形成し得る、任意の基を包含する。１つの実施
形態において、脱離基はハロまたは-OS(O)₂R^Lであり、ここでR^Lは、(C₁〜C₆)アルキルま
たはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で
必要に応じて置換されている。

【0085】

キラル中心を有する化合物は、光学的に活性な形態およびラセミ形態で存在し得、そしてこれらの形態で単離され得ることが、当業者によって理解される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明は、本明細書中に記載される化合物の、任意のラセミ形態、ジアステレオマー形態、光学活性形態、多形形態、互変異性形態、または立体異性体系、あ
るいはこれらの混合物を調製するためのプロセスを包含することが理解されるべきであり、光学活性形態を調製する方法は、当該分野において周知である(例えば、再結晶技術に
よるラセミ形態の分割によるか、光学的に活性な出発物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による)。

【0086】

本明細書中に図示される化合物(例えば、個々の化合物または化合物群のいずれかであ
り、それぞれが、組成物としてかまたは方法の化合物としてのいずれかである)は、絶対
立体化学で示されても示されなくてもよいことが、理解されるべきである。ある化合物が立体化学結合(例えば、太線、太線の楔、破線または破線の楔)を用いて図示される場合、特定の立体異性体(例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー)が示されていることが意味される。従って、適用可能である場合、１つの実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約99%より高い値まで富化されている
。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約98%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示さ
れる化合物の立体異性体は、その立体異性体が約95%より高い値まで富化されている。別
の実施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約90%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される
化合物の立体異性体は、その立体異性体が約80%より高い値まで富化されている。別の実
施形態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約70%より高い値まで富化されている。別の実施形態において、本明細書中に図示される化合
物の立体異性体は、その立体異性体が約60%より高い値まで富化されている。別の実施形
態において、本明細書中に図示される化合物の立体異性体は、その立体異性体が約50%よ
り高い値まで富化されている。

【0087】

特定の化合物について、その化合物中の結合またはその結合の一部分は、その化学構造に図示された立体化学を有さないかもしれないことが理解されるべきである。例えば、化合物13b:

【0088】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

について、以下の構造:

【0090】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

により表される部分は、このフラグメントについての全ての可能な立体化学の組み合わせを包含する。従って、本発明は、このフラグメントが:

【0092】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である分子を包含する。

【0093】

本発明はまた、これらの異性体形態の任意のものの混合物から得られる分子の組み合わせ物を包含する。

【0094】

基、置換基、および範囲に関して下に列挙される、具体的な好ましい値は、説明のみのためのものである。これらは、他の規定される値も、これらの基および置換基について規定される範囲内の他の値も、排除しない。

【0095】

具体的には、(C₁〜C₆)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、またはヘキシルであり得る。

【0096】

具体的には、(C₃〜C₇)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり得る。

【0097】

R¹についての具体的な値は、ベンゾイルである。

【0098】

R²についての具体的な値は、エチルである。

【0099】

R³についての具体的な値は、Iである。

【0100】

R⁴についての具体的な値は、フェニルである。

【0101】

Bnについての具体的な値は、フェニルCH₂-である。

【0102】

R¹についての別の具体的な値は、-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0103】

R²についての別の具体的な値は、(C₁〜C₆)アルキルである。

【0104】

R⁴についての別の具体的な値は、アリールであり、ここでアリールは、１個以上の(C₁
〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0105】

１つの実施形態において、本発明は、式13:

【0106】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12a:

【0108】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

の対応する化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0110】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0111】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0112】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11b:

【0113】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアル
キルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置
換されている。

【0115】

類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11aの化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含
する。

【0116】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0117】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0118】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:

【0119】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)
の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10aの化合物またはその塩
を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0121】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0122】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9:

【0124】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0125】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似
の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0126】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0127】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:

【0129】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールで
あり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²
は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例
えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0131】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0132】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0133】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:

【0134】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールで
あり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0136】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0137】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4a:

【0139】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。
類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0141】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0142】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0143】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式3a:

【0144】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0145】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールで
あり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。類似の様式で、本発明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式3aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0146】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0147】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0148】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0149】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0150】

の化合物を式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発
明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式16の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0151】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0152】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0153】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式18b:

【0154】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0155】

の化合物を式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発
明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式18の化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0156】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0157】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式19b:

【0159】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0160】

の化合物を式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する。類似の様式で、本発
明は、式13の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式19の化合物ま
たはその塩を式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含する。

【0161】

１つの実施形態において、本発明は:

【0162】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物ならびにこれらの塩を提供し、これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物、またはその塩を調製するために有用な中間体である。

【0163】

別の実施形態において、本発明は:

【0164】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物ならびにその塩を提供し、これらの化合物は、式13もしくは13bの
化合物あるいはその塩または立体異性体を調製するために有用な中間体である。

【0165】

別の実施形態において、本発明は:

【0166】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0167】

から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり;
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物、またはその塩を調製するために有用な
中間体である。

【0168】

別の実施形態において、本発明は:

【0169】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり;
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製
するために有用な中間体である。

【0170】

別の実施形態において、本発明は:

【0171】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物ならびにその塩を提供し、ここで;
Bnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換
されており;
各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換さ
れており;
R³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり;
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4
個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個、3個、4
個または5個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
これらの化合物は、式13もしくは13bの化合物あるいはその塩または立体異性体を調製
するために有用な中間体である。

【0172】

１つの実施形態において、本発明は、式4a:

【0173】

【化58】

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【0174】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式2a:

【0175】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

の対応する化合物を式3a:

【0177】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

の対応する化合物またはその塩と反応させて、式4aの化合物またはその塩を与える工程を包含し、ここで各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置
換されており;ただし、式3aの化合物のR¹基がベンゾイルである場合、式3aの化合物は3a
のナトリウム塩ではない。

【0179】

式2aの化合物は、式1a:

【0180】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

の対応する化合物から調製され得、ここで各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)ア
ルキル基で必要に応じて置換されている。

【0182】

式1aの化合物は、臭素化剤(例えば、酢酸中のHBr、ブロモトリメチルシランまたは臭化チタン(IV))での処理、およびその後の式3aの化合物でのN-グリコシル化によって、式4a
の化合物に(化合物2aを経て)転換され得る。これらの臭素化およびN-グリコシル化は、簡便には、種々の極性溶媒および非極性溶媒(例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル、メチルt-ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはトルエン)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。この臭素化は、簡便には、
約0℃の温度で実施され得る。このN-グリコシル化は、簡便には、約60℃から70℃の温度
で実施され得る。文献EP 0428109は、式2aの化合物と式3aの化合物のナトリウム塩(各R¹はベンゾイルである)との縮合からの、式4aの化合物の調製を記載する。これとは異なり
、本発明のN-グリコシル化は、式2aの化合物との縮合反応前または縮合反応中に、式3aの化合物をそのナトリウム塩に転換させることなく実施され得る。この手順は、アデニン誘導体3aのナトリウム塩を使用しないので、水素化ナトリウムなどの危険な試薬の使用が回避される。この手順はまた、EP 0428109に報告される15:1のアノマー比に対して、24:1
という有意に改善されたアノマー比をもたらす。従って、この方法は、EP 0428109に記
載される類似の反応と比較して、有意な利点を表す。

【0183】

別の実施形態において、本発明は、式4aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式4aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0184】

別の実施形態において、本発明は、式3aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式3aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0185】

１つの実施形態において、本発明は、式5a:

【0186】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式4a:

【0188】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

の対応する化合物またはその塩を、式5aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールまたは-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されて
いる。

【0190】

式4aの化合物は、式5aの化合物に、脱保護剤(例えば、水酸化ナトリウム、トリエチル
アミン、シアン化カリウムまたはボロントリフルオリドジエチルエーテラート)での処理
によって転換され得る。１つの実施形態において、この脱保護剤は、金属水酸化物(例え
ば、水酸化ナトリウム)などの塩基である。この脱保護工程は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、有機アルコールまたは水)あるいはこれらの組み合わせ中で
実施され得る。この脱保護は、簡便には、約0℃から6℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱保護工程は、約3℃の温度で実施され得る。

【0191】

別の実施形態において、本発明は、式5aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式5aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0192】

１つの実施形態において、本発明は、式7a:

【0193】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0194】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:

【0195】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0196】

の対応する化合物またはその塩を、式7aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(
例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そし
て各R²は独立して、(C₁〜C₆)アルキルである。

【0197】

別の実施形態において、本発明は、式7a:

【0198】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0199】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式6a:

【0200】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

の対応する化合物またはその塩を、式7aの化合物またはその塩に脱シリル化する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されてい
る。

【0202】

別の実施形態において、本発明は、式6a:

【0203】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式5a:

【0205】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0206】

の対応する化合物またはその塩を、式6aの化合物またはその塩にシリル化する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている
。

【0207】

式5aの化合物は、シリル化剤での適切な塩基の存在下での処理、およびその後の脱シリル化剤での処理によって、式7aの化合物に転換され得る。適切なシリル化剤としては、クロロトリエチルシラン、ブロモトリエチルシラン、トリエチルヨードシラン、トリエチルシラン、N-トリエチルシリルアセトアミドおよびトリエチルシリルジエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されず、一方で、適切な塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、キヌクリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。脱シリル化剤としては、p-トルエンスルホン酸一水和物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、種々の酸（例えば、酢酸）、イオン交換樹脂(例えば、Dowex)、フッ
化水素、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムまたはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。このシリル化-脱シリル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、トルエン、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン)あるいはこれらの組み合わせ中で実施され得る。このシリル化は、簡便に
は、約50℃から80℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このシリル化は、約50℃の温度で実施され得る。この脱シリル化は、簡便には、約-20℃から6℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱シリル化は、約3℃の温度で実施され得る
。

【0208】

別の実施形態において、本発明は、式7aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式7aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0209】

別の実施形態において、本発明は、式6aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式6aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0210】

１つの実施形態において、本発明は、式9:

【0211】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0212】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:

【0213】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0214】

の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹
は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0215】

別の実施形態において、本発明は、式9:

【0216】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0217】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式8a:

【0218】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹
は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0220】

別の実施形態において、本発明は、式8a:

【0221】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0222】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:

【0223】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0224】

の化合物またはその塩を、式8aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0225】

別の実施形態において、本発明は、式9:

【0226】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式8’a:

【0228】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0229】

の化合物またはその塩を、式9の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹
は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0230】

別の実施形態において、本発明は、式8’a:

【0231】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式7a:

【0233】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

の化合物またはその塩を、式8’aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR¹は、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上(例えば
、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして各R²
は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上(例
えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0235】

式7aの化合物は、酸化剤での適切な塩基の存在下での処理、およびその後の脱アシル化剤での処理によって、式9の化合物に転換され得る。適切な酸化剤としては、2,2,6,6,-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシのフリーラジカル(TEMPO)、および触媒の存在下のジアセトキシヨードベンゼンの次亜ハロゲン酸塩、または酸素の存在下の他の金属が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱アシル化剤としては、塩基(例えば、金属アルコ
キシド（例えば、ナトリウムメトキシドであるがこれに限定されない）または金属水酸化物)が挙げられるが、これらに限定されない。この酸化は、簡便には、種々の溶媒（アセ
トニトリルおよび水、ならびに他の有機溶媒(例えば、有機エーテル、有機エステルまた
はハロゲン化アルカン)および水が挙げられるが、これらに限定されない）中で、約19℃
から45℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この酸化は、周囲温度で実施され得る。この脱アシル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、メタノール、トルエン、
有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約19℃から25℃の温度で
実施され得る。１つの実施形態において、この脱アシル化は、周囲温度で実施され得る。

【0236】

別の実施形態において、本発明は、式7aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式7aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0237】

別の実施形態において、本発明は、式8aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は
、式8aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物または
その塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0238】

別の実施形態において、本発明は、式8’aの化合物またはその塩の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法
は、式8’aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物ま
たはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0239】

１つの実施形態において、本発明は、式10a:

【0240】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0241】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式9:

【0242】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0243】

の化合物またはその塩を、式10aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)
の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0244】

式9の化合物は、脱カルボニル的脱水剤（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル、ならびにアリールホスフィンまたはアルキルホスフィンと、種々のアゾジカルボキシレートとの他の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）での処理によって、式10aの化合物に転換され得る。この脱カルボニル的脱水は、簡便には
、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、有機エーテル、有機エステルまたはハロゲ
ン化アルカン)中で、約0℃から50℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱カルボニル的脱水は、約22℃の温度で実施され得る。

【0245】

別の実施形態において、本発明は、式10aの化合物またはその塩の、式13の化合物また
はその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法
は、式10aの化合物またはその塩を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0246】

１つの実施形態において、本発明は、式11b:

【0247】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:

【0249】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0250】

の対応する化合物またはその塩を、式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に
応じて置換されている。

【0251】

式10aの化合物は、エーテル化剤(例えば、ヨウ素、一臭化ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド、N-(フェニル-セレノ)フタルイミドおよび四フッ化ホウ酸ジメチル(メチルチオ)スルホニウム)ならびに式19bの化合物での処理によって、式11bの化合物に転換され得る。このエーテル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、
有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約-50℃から周囲温度の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このエーテル化は、約-12℃の温度で実施
され得る。

【0252】

別の実施形態において、本発明は、式11aの化合物またはその塩あるいは11bの化合物またはその塩の、それぞれ式13bの化合物またはその塩あるいは式13aの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式11aの化合物またはその塩あるいは11bの化合物またはその塩を式13bの化合物またはその塩あるいは式13aの化合物またはその塩に、スキーム1またはスキーム2に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0253】

別の実施形態において、本発明は、式11a:

【0254】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式10a:

【0256】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

の対応する化合物またはその塩を、式11aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に
応じて置換されている。

【0258】

式10aの化合物は、エーテル化剤(例えば、ヨウ素、一臭化ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド、N-(フェニル-セレノ)フタルイミドおよび四フッ化ホウ酸ジメチル(メチルチオ)スルホニウム)ならびに式19の化合物での処理によって、式11aの化合物に転
換され得る。このエーテル化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、
有機エーテル、有機エステルまたはハロゲン化アルカン)中で、約-50℃から周囲温度の温度で実施され得る。１つの実施形態において、このエーテル化は、約-12℃の温度で実施
され得る。

【0259】

１つの実施形態において、本発明は、式12b:

【0260】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11b:

【0262】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

の対応する化合物またはその塩を、式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に
応じて置換されている。

【0264】

別の実施形態において、本発明は、式12a:

【0265】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式11a:

【0267】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0268】

の対応する化合物またはその塩を、式12aの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に
応じて置換されている。

【0269】

式11bまたは11aの化合物は、酸化剤(例えば、モノ過硫酸カリウム、Oxone（登録商標）(例えば、2KHSO₅-KHSO₄-K₂SO₄)または3-クロロ過安息香酸)での処理によって、式12bまたは12aの化合物にそれぞれ転換され得る。この酸化は、簡便には、種々の溶媒(例えば、2-ブタノン、有機エーテル、有機エステルまたは有機ケトン(例えば、アセトン))中で、約19℃から25℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この酸化は、約22℃の温
度で実施され得る。

【0270】

１つの実施形態において、本発明は、式13b:

【0271】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0272】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12b:

【0273】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0274】

の化合物またはその塩を、式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上(例えば、1個、2個また
は3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0275】

別の実施形態において、本発明は、式13:

【0276】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0277】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式12a:

【0278】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

の化合物またはその塩を、式13の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上(例えば、1個、2個または3個)の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている。

【0280】

式12bまたは12aの化合物は、酸(例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸)などの脱保護剤での処理によって、式13bまたは13の化合物にそれぞれ転換され得る。この脱保護は、簡
便には、種々の溶媒(例えば、水および塩化メチレン、有機エーテル、有機エステルまた
は有機アルコール)あるいはその組み合わせ中で、約19℃から25℃の温度で実施され得る
。１つの実施形態において、この脱保護は、約22℃の温度で実施され得る。

【0281】

１つの実施形態において、本発明は、式16:

【0282】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式15:

【0284】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

の化合物を式16の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に
応じて置換されている。

【0286】

式15の化合物は、式15の化合物を、(a)シリル化剤、(b)アルキル化剤、(c)加水分解剤
、(d)酸、および(e)塩化ナトリウムで順番に処理することによって、式16の化合物に転換され得る。このシリル化は、種々のシリル化剤(例えば、ビス(トリメチルシリル)トリフ
ルオロアセトアミド、クロロトリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルジエチルアミン、トリメチルシリル酢酸エチル、ビス(
トリメチルシリル)スルフェート、N,N-ビストリメチルシリル尿素、トリメチルシリルイ
ミダゾールまたはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル)を用いて、溶媒の非
存在下で(すなわち、ニートで)、約30℃から50℃の温度で実施され得る。このアルキル化は、種々のアルキル化剤(例えば、ベンジルクロロメチルエーテルまたはR’-CH₂-O-Bn（
ここでR’はBr、I、OTs、OTfもしくはOMsである）)を用いて、溶媒を用いずに、約70℃から80℃の温度で実施され得る。この加水分解は、金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム)などの加水分解剤を用いて、種々の溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、水、メチルt-ブ
チルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはトルエン)およびこれらの混合物中で実施さ
れ得る。この加水分解は、簡便には、周囲温度で実施され得る。加水分解後にその水層と有機層をと分離した後に、水層のpHを酸(例えば、塩酸)で調整し得、その後、塩化ナトリウムでそのナトリウム塩に転換し得る。

【0287】

別の実施形態において、本発明は、式16の化合物の、式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法は、式16の化合
物を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1、2、3または4に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって
転換する工程を包含する。

【0288】

１つの実施形態において、本発明は、式18b:

【0289】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0290】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0291】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0292】

の対応する化合物を、式18bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)ア
ルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)
の基で必要に応じて置換されている。

【0293】

式16の化合物は、式16の化合物を、(a)塩素化剤、ならびに(b)アラニンエチルエステルおよび塩基で順番に処理することによって、式18bの化合物に転換され得る。この塩素化
は、種々の塩素化剤(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルおよびオキシ塩化リン)を用いて、種々の有機溶媒(例えば、トルエンまたはトルエン誘導体)中で実施され得る。この塩素化は、約-10℃から30℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この塩素
化反応の温度は、約0℃から15℃である。このアラニンエチルエステルとの反応は、種々
の塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン、N-メチルモルホリンもしくはDBU）、水素化物塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム）または有機リチウム塩基（例えば、LiHMDS）)を用いて、適切な有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはハロゲン化溶媒)中で、約0℃から50℃の温度で実施され得る。１つの実
施形態において、このアラニンエチルエステルとの反応は、周囲温度で実施される。

【0294】

別の実施形態において、本発明は、式17の化合物と式18の化合物との混合物:

【0295】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0296】

を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0297】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0298】

の対応する化合物を、式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例え
ば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。

【0299】

式16の化合物は、式16の化合物を、(a)塩素化剤、ならびに(b)L-アラニンエチルエステルおよび塩基で順番に処理することによって、式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換され得る。この塩素化は、種々の塩素化剤(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル
およびオキシ塩化リン)を用いて、種々の有機溶媒(例えば、トルエンまたはトルエン誘導体)中で実施され得る。この塩素化は、約-10℃から30℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この塩素化反応の温度は、約0℃から15℃である。このL-アラニンエチ
ルエステルとの反応は、種々の塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリアルキ
ルアミン（例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンもしくはDBU）、水素化物塩
基（例えば、水素化ナトリウム）または有機リチウム塩基（例えばLiHMDS）)を用いて、
適切な有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはハロゲン化溶媒)中で、約0℃から50℃の温
度で実施され得る。１つの実施形態において、このL-アラニンエチルエステルとの反応は、周囲温度で実施される。

【0300】

１つの実施形態において、本発明は、式18:

【0301】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0302】

の化合物を式17の対応する化合物と式18の対応する化合物との混合物:

【0303】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0304】

から単離する方法を提供し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている
。

【0305】

式17の化合物と式18の化合物との混合物は、分離されて式18の化合物を与え得る。式17の化合物と式18の化合物とを分離するために使用され得る技術としては、疑似移動床クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーおよび立体選択的エステル加水分解が挙げられるが、これらに限定されない。種々の固定相が、クロマトグラフィー法のために使用され、これらの固定相としては、キラル固定相(例えば、Chiralpak AS（登録商標）)およ
びシリカゲルが挙げられる。

【0306】

別の実施形態において、本発明は、式17、18または18bの化合物の、式13の化合物また
はその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方法
は、式17、18または18bの化合物を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1、2、3または4に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0307】

１つの実施形態において、本発明は、式19b:

【0308】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式18b:

【0310】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0311】

の化合物を、式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルお
よび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必
要に応じて置換されている。

【0312】

別の実施形態において、本発明は、式19:

【0313】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式18:

【0315】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0316】

の化合物を、式19の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要
に応じて置換されている。

【0317】

式18bまたは18の化合物は、脱ベンジル化（接触水素化（例えば、触媒(例えば、炭素担持パラジウム)の存在下での水素化）、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、も
しくはギ酸アンモニウムを使用する移動水素化、またはラネーニッケル トリメチルシリルヨードシラン、FeCl₃オゾンもしくはBF₃ Et₂Oでの処理が挙げられるが、これらに限定されない）によって、式19bまたは19の化合物にそれぞれ転換され得る。この脱ベンジル
化反応は、種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、メチルt-ブチルエ
ーテルもしくは酢酸イソプロピル)またはこれらの混合物中で実施され得る。この脱ベン
ジル化工程は、約0℃から30℃の温度で実施され得る。１つの実施形態において、この脱
ベンジル化の温度は、約22℃である。

【0318】

式17の化合物、および脱ベンジル化された式17の化合物である式17’:

【0319】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

の化合物もまた、本発明の一部である。これらの化合物は、有用である。なぜなら、これらの化合物は、WO 2006/110157およびWO 2006/015261に記載される他の化合物（これらの化合物は、抗HIV剤として有用であると報告されている）を調製するために使用され得
るからである。

【0321】

別の実施形態において、本発明は、式17’、19または19bの化合物の、式13の化合物ま
たはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩への転換の方法をさらに提供し、この方
法は、式17’、19または19bの化合物を式13の化合物またはその塩あるいは式13bの化合物またはその塩に、スキーム1、2、3または4に概説され、そして本明細書中以下に記載される工程のうちのいずれかによって転換する工程を包含する。

【0322】

本明細書中に記載されるプロセスおよび中間体は、式21の化合物を調製するためにもまた有用であり得る。国際公開第WO2002008241号および米国特許第7390791号は、化合物21
を議論し、そしてこの化合物が抗HIV剤として有用であることを報告する。

【0323】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0324】

本明細書中以下に記載される方法および中間体（これらは、式21もしくは式21cの化合
物、または式21bの化合物を調製するために有用である）は、以前の方法より優れた改善
を与える。例えば、以前に報告された方法は、式21の化合物を、ジアステレオマーの混合物からキラルクロマトグラフィーによって単離することを必要とする。この分割方法は、費用がかかる。なぜなら、特殊な設備ならびにかなりの量の生成時間および労力が、望ましくない化合物を生成物混合物から効果的に(例えば、約50%)除去するために、必要とさ
れるからである。さらに、合成プロセスの最終段階でジアステレオマーを分割するこの方法の使用は、本質的に非効率的であり、そして望ましくない。なぜなら、全体的なプロセス変換収率が重大な影響を受けるからである(すなわち、最大50%)。本発明の合成は、こ
のような単離工程を必要としない。なぜなら、本明細書中に記載される合成は、選択された、立体が規定されたキラルなホスホンアミデート(例えば、化合物25)を利用し、これは、化合物21を単一のジアステレオマーとして与えるからである。従って、本発明の方法は、化合物21ならびに化合物21c、および式21bの化合物を調製するための、改善された方法および中間体を提供する。

【0325】

従って、１つの実施形態において、本発明は、式21b:

【0326】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0327】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式20:

【0328】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

の化合物またはその塩を、式25b

【0330】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0331】

の化合物と反応させて、式21bの化合物を与える工程を包含し、ここでWは脱離基である。

【0332】

別の実施形態において、本発明は、式21:

【0333】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0334】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式20:

【0335】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

の化合物またはその塩を式25:

【0337】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

の化合物と反応させて式21の化合物を与える工程を包含し、ここでWは脱離基である。

【0339】

式20の化合物は、それぞれ式25bまたは25の化合物との反応によって、式21bまたは21の化合物にそれぞれ転換され得る。１つの実施形態において、この反応は、式20の化合物を塩基で処理することを包含する。20の塩基での処理は、式25bまたは25の化合物との接触
前、接触と同時、または接触後に行われ得る。塩基としては、金属水酸化物(例えば、Li
、Na、K、CaもしくはMgの水酸化物)、金属アルコキシド（例えば、金属tert-ブトキシド(例えば、LiOtBu、KOtBu)であるが、これらに限定されない）、またはアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、種々の有機溶媒(例
えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。

【0340】

１つの実施形態において、本発明は、式23b:

【0341】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0343】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

の対応する化合物を、式23bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)ア
ルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)
の基で必要に応じて置換されている。

【0345】

式16の化合物は、アラニンイソプロピルエステルをアラニンエチルエステルの代わりに使用したこと以外は16から18bの転換について概説した方法と同じ方法によって、式23bの化合物に転換され得る。

【0346】

別の実施形態において、本発明は、式22の化合物と式23の化合物との混合物:

【0347】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0349】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0350】

の対応する化合物を、式22の化合物と式23の化合物との混合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例え
ば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている。

【0351】

式16の化合物は、L-アラニンイソプロピルエステルをL-アラニンエチルエステルの代わりに使用したこと以外は、式16の化合物を式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式22の化合物と式23の化合物との混合物に転換され得る。

【0352】

１つの実施形態において、本発明は、式23:

【0353】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

の化合物を、式22の化合物と式23の化合物との混合物:

【0355】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

から単離する方法を提供し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されている
。

【0357】

式22の化合物と式23の化合物との混合物は、式17の化合物と式18の化合物との混合物を分離して式18の化合物を与えるために使用した方法と同じ方法によって分離されて、式23の化合物を与え得る。

【0358】

１つの実施形態において、本発明は、式24b:

【0359】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式23b:

【0361】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

の化合物を、式24bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルお
よび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必
要に応じて置換されている。

【0363】

別の実施形態において、本発明は、式24:

【0364】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0365】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式23:

【0366】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0367】

の化合物を、式24の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要
に応じて置換されている。

【0368】

式23bまたは23の化合物は、式18bまたは18の化合物をそれぞれ式19bまたは19の化合物
に転換するために使用した方法と同じ方法によって、それぞれ式24bまたは24の化合物に
転換され得る。

【0369】

１つの実施形態において、本発明は、式25b:

【0370】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0371】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式24b:

【0372】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0373】

の化合物を、式25bの化合物に転換する工程を包含し、ここでWは脱離基である。

【0374】

別の実施形態において、本発明は、式25:

【0375】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式24:

【0377】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0378】

の化合物を、式25の化合物に転換する工程を包含し、ここでWは脱離基である。

【0379】

式24bまたは24の化合物は、ヒドロキシ基を脱離基に転換することによって、式25bまたは25の化合物にそれぞれ転換され得る。１つの実施形態において、この脱離基(「W」)は
ハロまたは-OS(O)₂R^Lであり、ここでR^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、こ
こで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されて
いる。この脱離基がハロである場合、この転換は、24または24bをハロゲン化剤(例えば、CCl₄、CBr₄またはI₂とトリフェニルホスフィン)で処理することを包含する。この脱離基
がスルホン酸エステル(例えば、-OS(O)₂R^L)である場合、この転換は、24または24bをスルホン化剤（例えば、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物(例えば、塩化メタンスルホ
ニル、メタンスルホン酸無水物、塩化p-トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など)であるが、これらに限定されない）および塩基（例えば、アミン塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなど)であるが、これらに限定されな
い）で処理することを包含する。これらの反応は、広範な種々の有機溶媒(例えば、塩化
メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得る。

【0380】

１つの実施形態において、本発明は:

【0381】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物を提供する。
ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例え
ば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基であり、
これらの化合物は、式21bの化合物を調製するために有用な中間体である。

【0382】

別の実施形態において、本発明は:

【0383】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物を提供し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されて
おり、そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、式21の化合物を調製するために有用
な中間体である。

【0384】

国際公開第WO2002008241号および米国特許第7390791号は、化合物21cを議論し、そしてこの化合物が抗HIV剤として有用であることを報告する。

【0385】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

従って、１つの実施形態において、本発明は、式21c:

【0387】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式20:

【0389】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0390】

の化合物またはその塩を、式25c:

【0391】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

の化合物と反応させて、式21cの化合物を得る工程を包含し、ここでWは脱離基である。

【0393】

式20の化合物は、式25cの化合物との反応によって、式21cの化合物に転換され得る。１つの実施形態において、この反応は、式20の化合物を塩基で処理することを包含する。20の塩基での処理は、式25cの化合物との接触前、接触と同時、または接触後に行われ得る
。塩基としては、金属水酸化物(例えば、Li、Na、K、CaもしくはMgの水酸化物)、金属ア
ルコキシド（例えば、金属tert-ブトキシド(例えば、LiOtBu、KOtBu)であるが、これらに
限定されない）またはアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例
えば、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実
施され得る。

【0394】

１つの実施形態において、本発明は、式22:

【0395】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

の化合物を、式22の化合物と式23の化合物との混合物:

【0397】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0398】

から単離する方法を提供し、この方法は、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置
換されている。

【0399】

式22の化合物と式23の化合物との混合物は、式17の化合物と式18の化合物との混合物を分離して式18の化合物を与えるために使用した方法と同じ方法によって分離されて、式22の化合物を与え得る。

【0400】

別の実施形態において、本発明は、式24c:

【0401】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0402】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式22:

【0403】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0404】

の化合物を、式24cの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルお
よび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必
要に応じて置換されている。

【0405】

式22の化合物は、式18bまたは18の化合物をそれぞれ式19bまたは19の化合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式24cの化合物に転換され得る。

【0406】

別の実施形態において、本発明は、式25c:

【0407】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式24c:

【0409】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0410】

の化合物を、式25cの化合物に転換する工程を包含し、ここでWは脱離基である。

【0411】

式24cの化合物は、ヒドロキシ基を脱離基に転換することによって式25cの化合物に転換され得る。１つの実施形態において、この脱離基(「W」)は、ハロまたは-OS(O)₂R^Lであり、ここでR^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている。この脱離基がハロであ
る場合、この転換は、24cをハロゲン化剤(例えば、CCl₄、CBr₄またはI₂とトリフェニルホスフィン)で処理することを包含する。この脱離基がスルホン酸エステル(例えば、-OS(O)₂R^L)である場合、この転換は、24cをスルホン化剤（例えば、塩化スルホニルまたはスル
ホン酸無水物(例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化p-トルエ
ンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など)であるが、これらに限定され
ない）および塩基（例えば、アミン塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピ
リジンなど)であるが、これらに限定されない）で処理することを包含する。これらの反
応は、広範な種々の有機溶媒(例えば、塩化メチレンまたはエーテル性溶媒（例えば、テ
トラヒドロフランもしくはジエチルエーテル）)あるいはこれらの混合物中で実施され得
る。

【0412】

本明細書中に記載されるプロセスは、さらなるホスホンアミデートを調製するために有用である。これらのさらなるホスホンアミデートは、抗HIV剤であることが報告されてい
る化合物を調製するために有用である。国際公開第2006/110157号および国際公開第2006/015261号は、このような剤を記載する。従って、本発明は、スキーム9およびスキーム10
に図示される新規なホスホンアミデートおよびプロセスを包含する。

【0413】

従って、１つの実施形態において、本発明は、式26:

【0414】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0415】

の化合物を調製する方法を提供し、この方法は、式25:

【0416】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

の対応する化合物を、式26の化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の
基で必要に応じて置換されており、そしてR⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じ
て置換されたアリールである。

【0418】

式25の化合物は、式15の化合物を式16の化合物に転換するために使用した方法によって、式26の化合物に転換され得る。

【0419】

１つの実施形態において、本発明は、式28b:

【0420】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0421】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式26:

【0422】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0423】

の対応する化合物を、式28bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは
、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2
個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側鎖である。

【0424】

式26の化合物は、アミノ酸がアラニンエチルエステルの代わりに使用し得ること以外は16から18bの転換について概説した方法と同じ方法によって、式28bの化合物に転換され得る。

【0425】

別の実施形態において、本発明は、式27の化合物と式28の化合物との混合物:

【0426】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0427】

を調製する方法を提供し、この方法は、式16:

【0428】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0429】

の対応する化合物を、式27の化合物と式28の化合物との混合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例え
ば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルお
よび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シ
クロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側鎖である。

【0430】

式26の化合物は、(S)-アミノ酸をL-アラニンエチルエステルの代わりに使用し得ること以外は、式16の化合物を式17の化合物と式18の化合物との混合物に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式27の化合物と式28の化合物との混合物に転換され得る。

【0431】

１つの実施形態において、本発明は、式28:

【0432】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0433】

の化合物またはその塩を、式27の化合物と式28の化合物との混合物:

【0434】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0435】

またはその塩から単離する方法を提供し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置
換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以
上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであ
り;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側
鎖である。

【0436】

式27の化合物と式28の化合物との混合物は、式17の化合物と式18の化合物との混合物を分離して式18の化合物を与えるために使用した方法と同じ方法によって分離されて、式28の化合物を与え得る。

【0437】

１つの実施形態において、本発明は、式30b:

【0438】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式28b:

【0440】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0441】

の対応する化合物またはその塩を、式30bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例
えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキル
および-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)
シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキ
ル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側鎖である。

【0442】

式28bの化合物は、18bから19bの転換について概説した方法と同じ方法によって、式30bの化合物に転換され得る。

【0443】

別の実施形態において、本発明は、式30:

【0444】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0445】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式28:

【0446】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

の対応する化合物またはその塩を、式30の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例え
ば、1個、2個または3個)の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルお
よび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シ
クロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側鎖である。

【0448】

式28bまたは28の化合物は、式18bまたは18の化合物をそれぞれ式19bまたは19の化合物
に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式30bまたは30の化合物にそれぞれ
転換され得る。

【0449】

１つの実施形態において、本発明は、式31b:

【0450】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式30b:

【0452】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0453】

の対応する化合物またはその塩を、式31bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し
、ここでR⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例
えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷
は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)ア
ルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である。

【0454】

別の実施形態において、本発明は、式31:

【0455】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0456】

の化合物またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、式30:

【0457】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0458】

の対応する化合物またはその塩を、式31の化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例え
ば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は
、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アル
キル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である。

【0459】

式30bまたは30の化合物は、式24bまたは24の化合物をそれぞれ式25bまたは25の化合物
に転換するために使用した方法と同じ方法によって、式31bまたは31の化合物にそれぞれ
転換され得る。

【0460】

１つの実施形態において、本発明は:

【0461】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物またはその塩を提供し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じ
て置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１
個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリール
であり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖
であり;そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、国際公開第2006/110157号および国
際公開第2006/015261号の特定の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するた
めに有用な中間体である。

【0462】

別の実施形態において、本発明は:

【0463】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物またはその塩を提供し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上(例えば、1個、2個または3個)の基で必要に応じ
て置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１
個以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)の基で必要に応じて置換されたアリール
であり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖
であり;そしてWは脱離基であり、これらの化合物は、国際公開第2006/110157号および国
際公開第2006/015261号の特定の化合物、またはその塩もしくは立体異性体を調製するた
めに有用な中間体である。

【0464】

以下の前提条件は、上記のような本発明の方法と化合物との両方の実施形態に関する。

【0465】

１つの実施形態において、式25の化合物は:

【0466】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0467】

ではない。

【0468】

１つの実施形態において、式26の化合物は:

【0469】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0470】

ではない。

【0471】

１つの実施形態において、式27の化合物も28の化合物も:

【0472】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0473】

ではない。

【0474】

１つの実施形態において、式27の化合物も28の化合物も:

【0475】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0476】

ではない。

【0477】

１つの実施形態において、式28bの化合物は:

【0478】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

ではない。

【0480】

１つの実施形態において、式28bの化合物は:

【0481】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0482】

ではない。

【0483】

１つの実施形態において、式30の化合物も30bの化合物も:

【0484】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0485】

ではない。

【0486】

１つの実施形態において、式30の化合物も30bの化合物も:

【0487】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0488】

ではない。

【0489】

１つの実施形態において、式31の化合物も31bの化合物も:

【0490】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0491】

ではない。

【0492】

本明細書中で同定される化合物が、安定な酸塩または塩基塩を形成するために充分に塩基性または酸性である場合、本発明はまた、このような化合物の塩を提供する。このような塩は、例えば、このような化合物を精製するための中間体として有用であり得る。有用な塩の例としては、有機酸と形成された塩（例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩）が挙げられる。適切な無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。

【0493】

塩は、当該分野において周知である標準的な手順（例えば、充分に塩基性である化合物（例えば、アミン）を、陰イオンを与える適切な酸と反応させることによる）を使用して得られ得る。例えば、カルボン酸の、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、も
しくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウムもしくはマグネシウム)の
塩もまた、作製され得る。

【0494】

スキーム1は、式13の化合物を調製するために使用された方法を図示する。スキーム2は、式13の化合物の他の異性体(例えば、式13bの化合物)を式10aの化合物から調製するために使用され得る方法を図示する。スキーム3は、式19の化合物を調製するために使用され
た方法を図示する。スキーム4は、式19の化合物の他の異性体(例えば、式19bの化合物)を調製するために使用され得る方法を図示する。式19の化合物を、スキーム1に記載される
ように、式13の化合物を調製するための中間体として使用した。スキーム1〜4において使用した合成方法は、本明細書中に記載されるような本発明の実施形態に記載された方法である。

【0495】

スキーム1

【0496】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0497】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム4

【0498】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0499】

スキーム5は、式21の化合物を式20の化合物から調製するために使用され得る合成を図
示する。米国特許第7390791号は、化合物20の合成を記載する。スキーム6は、式21の化合物の他の異性体(例えば、式21bの化合物)を式20の化合物から調製するために使用され得
る方法を図示する。スキーム7は、式25の化合物を調製するために使用され得る方法を図
示する。スキーム8は、式24の化合物の他の異性体(例えば、式25bの化合物)を調製するた
めに使用され得る方法を図示する。式25の化合物は、スキーム5に記載されるように、式21の化合物を調製するための中間体として使用され得る。

【0500】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0501】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

本明細書中に記載されるプロセスは、さらなるホスホンアミデートを調製するために有用である。これらのさらなるホスホンアミデートは、抗HIV剤であると報告されている化
合物を調製するために有用である。国際公開第2006/110157号および国際公開第2006/015261号は、このような剤を記載する。従って、本発明は、スキーム9およびスキーム10に図
示される新規なホスホンアミデートおよびプロセスを包含する。

【0502】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

本発明はまた、スキーム11〜13のプロセスおよび新規化合物を包含する。これらは、式13および13bの化合物を調製するために有用である。

【0503】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0504】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

本発明を、ここで以下の非限定的な実施例により説明する。

【実施例】

【0505】

実施例1:化合物4の調製。

【0506】

【化175】

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【0507】

反応器に、化合物1(195kg,1.0モル当量)(US599431;Tann,C.H.J.Org.Chem.,1985,50,3644-3647)および塩化メチレン(936kg)を入れた。その内容物を約0℃に調整した。HBr/HOAc
の溶液(33wt%)(410kg,4.0モル当量)を、その温度を約0℃で維持しながら入れた。その内
容物を約0℃で、¹⁹F NMRによってその反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この
反応混合物を水(975kg)で２回、約0℃で洗浄した。次いで、その有機層を10wt%のNa₂CO₃
溶液(975kg)で洗浄した。その有機層をNa₂SO₄(97.5kg)で約22℃で約30分間乾燥させ、そ
して濾過し、そして塩化メチレン(98kg)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで濃縮し、その後、テトラヒドロフラン(585kgずつ)と２回、減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで共蒸留した。テトラヒド
ロフラン(2730kg)をこの濃縮物に入れ、その後、化合物3(222kg,2.2モル当量)(Rec.Trac.Chim Pays-Bas 105,528-537,1986)およびNMP(98kg)を入れた。その内容物を、¹⁹F NMRにより判断してその反応が完了するまで還流しながら撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてテトラヒドロフラン(195kg)ですすいだ。この濾液とすすぎ液とを減圧下、40℃
の最高ジャケット温度で約400リットルまで濃縮した。塩化メチレン(975kg)をこの反応器に入れ、その後、3.5wt%のHCl溶液(585kg)および水(780kg)を入れた。その内容物を約22
℃で約30分間撹拌した。分離した有機層を水(585kg)で２回、約22℃で洗浄し、次いで、
減圧下、40℃の最高ジャケット温度で約400リットルまで濃縮し、その後、テトラヒドロ
フラン(975kg)と２回、約1,000リットルまで共蒸留した。この溶液を出し、そしてこの反応器をテトラヒドロフラン(98kg)ですすいだ。化合物4をテトラヒドロフラン溶液として
、80%の収率で得た(196kg)。HPLC純度は、92.2%のAN(3.9%のα-アノマー)であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ11.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2-8.0 (m, 6H), 7.8-7.4 (m, 9H), 6.8 (d, 1H), 6.0 (d, 1H), 5.9 (d, 1H), 4.6-4.9 (m, 3H)。

【0508】

実施例2:化合物5の調製。

【0509】

【化176】

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【0510】

化合物4(252kg,1モル当量)をテトラヒドロフラン(1049kg)中の溶液として反応器に入れ、そしてその温度を約3℃に調整した。NaOHの7.4wt%の水溶液(1026kg)を、その温度を約3℃で維持しながらこの反応器にゆっくりと入れた。この反応混合物のサンプルを確認して、そのpHが12以上であることを確実にした。この反応混合物をこの反応が完了するまで約3℃で撹拌した。完了したら、この反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(756kg)で約3℃で洗浄した。1NのHCl溶液(1260kg)を、約3℃の温度を維持しながらゆっくりと入れて、そのpHを6〜7に調整した。この混合物を約22℃に調整し、そしてテトラヒドロフラン(3780kg)を入れた。その内容物を1時間撹拌した後に、塩化ナトリウム(756kg)を入れ、そしてその水層を分離し、そしてテトラヒドロフラン(1512kg)で抽出した。合わせた有機層を、40℃の最高ジャケット温度で約2500リットルまで濃縮した。塩化ナトリウム溶液(NaCl 479kg;水1436kg)を、その温度を約40℃で維持しながら入れた。30分間撹拌した後に、その相を分離し、そしてその有機層を45℃の最高ジャケット温度で約500リットルまで濃縮し
た。この濃縮物を45℃の最高ジャケット温度で約500リットルまで、THF含有量がNMRによ
りNMTの5%になるまで、メタノール(1260kg)と共エバポレートした。この混合物を約22℃
に調整し、そして約4時間撹拌した。その温度を約3℃に調整し、そして約2時間撹拌した
後に、そのスラリーを濾過し、そして予め冷却したメタノール(252kg)ですすいだ。その
生成物を減圧下45℃で乾燥させた。化合物5を64%の収率で得(102.8kg)、HPLC純度は97.6%のANであった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ11.35 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H),. 8.61 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.31 (ddd, J = 4, 4,
52.4 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.50 (ddd, J = 4.4, 4.4, 18.8 Hz,
1H), 3.90 (ddd, J = 4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ-196.08 (ddd, J = 14.4, 19.6, 54.8 Hz, 1F)。

【0511】

実施例3:化合物7の調製。

【0512】

【化177】

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【0513】

化合物5(79.5kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、そしてトルエン(324kg)でスラリー化させた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(81kg,2.9モル当量)をその内部温度を50℃以下で維持しながら入れ、その後、トルエン(107kg)ですすいだ。次いで、クロロトリエチ
ルシラン(84kg,2.9モル当量)をその内部温度を50℃以下で維持しながら入れ、その後、トルエン(16kg)ですすいだ。この反応混合物を約50℃まで温め、そしてこの反応が完了したとみなされるまで撹拌した。完了したら、この反応混合物を約0℃まで冷却し、そして濾
過してジイソプロピルエチルアミンHCl塩を除去し、その後、トルエン(162kg)ですすいだ。その濾液を約250リットルまで濃縮して、残留ジイソプロピルエチルアミンを除去した
。その生成物に富むトルエン溶液を約0℃まで冷却し、そしてp-トルエンスルホン酸一水
和物(5.7kg,0.13モル当量)のメタノール(1130kg)中の溶液を、この反応温度を約0℃で維
持しながらゆっくりと入れ、その後、メタノール(81kg)ですすいだ。得られた溶液を、この反応が完了したとみなされるまで約0℃で撹拌した。完了したら、この反応混合物を0.5%の重炭酸ナトリウム溶液(811kg)でクエンチし、その後、塩化メチレン(564kg)を添加し
た。その有機層を分離し、そしてその水層を塩化メチレン(564kg)で２回抽出した。その
有機層を合わせ、そして溶媒を酢酸イソプロピルに交換した。約240リットルまで濃縮し
た後に、得られたスラリーを約0℃まで冷却し、そしてその温度で約2時間撹拌し、次いで濾過し、その後、酢酸イソプロピル(79.5kg)ですすいだ。固体生成物である化合物7を、40℃の最高温度で減圧下で乾燥させた。化合物7を77.8%の収率で得(81kg)、HPLC純度は94%のANであった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.35 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H),.
8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 4, 17.2 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 2.4, 4, 52 Hz,
1H), 4.66 (ddd, J = 2.4, 4, 17.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 4, 4,
4 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 0.97 (t, J
= 8 Hz, 9H), 0.66 (q, J = 8 Hz, 6H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ−195.19 (ddd, J = 18.5, 18.5, 56.0, 1F)。

【0514】

実施例4:化合物9の調製。

【0515】

【化178】

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【0516】

化合物7(86.4kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、アセトニトリル(778kg)を添加した。その内容物を40℃に調整し、そして約15分間撹拌し、次いで、22℃に調整した。そのpHが8以上であることを確実にしながら、水(778kg)、NaHCO₃(104kg)、およびTEMPO(9.5kg,0.34モル当量)をこの反応器に入れた。ジアセトキシヨードベンゼン(173kg,3.03mol当量)を約10の等しい部分で、その温度を約22℃で維持しながらこの反応器に入れ、この反
応混合物を各部分の間に約15分間撹拌した。必要であれば、30%の酢酸を添加して、そのpHを6.5〜7.0に維持した。必要であれば、1NのNaHCO₃の溶液を添加して、そのpHを逆に調
整した。この反応混合物を、この反応が完了したとみなされるまで約22℃で撹拌した。完了したら、10%の亜硫酸ナトリウム溶液(104kg)を、その内部温度を約22℃で維持しながら入れ、そして約15分間撹拌した。KI紙試験を実施した。試験結果が陽性であれば、さらなる10%の亜硫酸ナトリウム溶液(26kg)を入れた。2-メチルテトラヒドロフラン(691kg)および水(259kg)を入れて、中間体化合物8を抽出した。分離した水性物質を2-メチルテトラヒドロフラン(302kg)で抽出した。12NのHCl溶液(101kg)をこの水層にゆっくりと約22℃で入れて、そのpHを3.0〜3.5に調整し、その後、塩化ナトリウム(86kg)およびテトラヒドロフラン(346kg)を添加して、中間体化合物8’を抽出した。その水層をテトラヒドロフラン(346kg)で抽出した。合わせた有機溶液を反応器に入れ、その後、NaHCO₃(138kg)を入れた。この混合物を約22℃で1時間撹拌し、そして60℃の最高ジャケット温度で約170リットルまで濃縮した。次いで、この濃縮物をトルエン(432kg)と３回、共エバポレートした。トル
エン(432kg)を得られた残渣に入れ、そしてインプロセスKF分析を行い(KF NMT 0.5%)、次いで、この混合物を60℃の最高ジャケット温度で約170リットルまで濃縮した。メタノ
ール(437kgおよび86kg)ならびにメタノール中25%のNaOMe溶液(82kg)この反応器に入れ、
そしてこの反応混合物を、この反応が完了するまで約22℃で撹拌した。この反応が完了したら、この反応混合物を約10℃に調整し、そして6NのHCl溶液をゆっくりと入れて、その
温度をNMT25℃に維持しながら、そのpHを3.0(2.8〜3.2)に調整した。水(173kg)をその温
度をNMT25℃に維持しながら入れた。その内容物を約22℃に調整し、そしてその温度で約2時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして水(86kg)で２回、そしてテトラヒドロフラン(43kg)で２回すすいだ。その生成物(化合物9)を、60℃の最高ジャケット温度で、KFが1.0%以下になるまで乾燥させた。化合物9を71.8%の収率で得(33.8kg)、HPLC純度は98.2%のANであった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.53 (d, ³J_H-F 23.2 Hz, 1H), 5.07 (d, ²J_H-F 50.8 Hz, 1H
), 4.63 (d, ³J_H-F 9.99 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H)。
¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ-198.19(m, 1F)。

【0517】

実施例5:化合物10の調製。

【0518】

【化179】

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【0519】

化合物9(30kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、トリフェニルホスフィン(90kg,3.3モル当量)を入れ、そしてその固体をテトラヒドロフラン(150kg)でスラリー化した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(72kg,3.4モル当量)を、最低120分間かけて、その反応温
度を35℃以下に維持しながらこのスラリーにゆっくりと入れた。この添加が完了した後に、そのラインをテトラヒドロフラン(15kg)ですすいだ。その内容物を22℃で約12時間、¹⁹F NMRによってその反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物をポリッシングフィルターで濾過して別の反応器に入れ、その後、テトラヒドロフラン(30kg)ですすいだ。濾過した反応混合物を約-22℃まで冷却した。メチルtert-ブチルエーテル(150kg)を最低1時間かけて入れ、次いでヘプタン(600kg)を、最低8時間かけて、最高-22℃を維
持しながら入れた。次いで、得られたスラリーを-10℃で約10時間撹拌し、そして濾過し
た。そのフィルターケーキを冷(-10℃)メチルtert-ブチルエーテルで２回(60kgずつ)すすいだ。その湿ったケーキを反応器に移し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(3000kg)で
、約35℃で約20時間再度スラリー化した。この反応混合物を18℃に調整し、次いで最低3
時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(60kg)で２回
すすいだ。乾燥前に、フィルターケーキのサンプルをDIAD-H₂およびTPPOの含有量のため
に得た(TPPOは³¹P NMRにより8%以下、DIAD-H₂は¹H NMRによる)。必要であれば、このメチルtert-ブチルエーテルでの再スラリー化を繰り返した。その生成物(化合物10)を最高40℃で減圧下で乾燥させた。化合物10を77%の収率で得た(39.4kg,NMR分析によって純度お
よびMTBE含有量について補正)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.05 (d, J = 3.2
Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 6H), 7.66-7.52 (m, 9H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (dd, J_H-H 5.6 Hz, ³J_H-F 28.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J_H-H
3.6 Hz, ²J_H-F 59.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ-167.88 (dd, ³J_H-F 28.6 Hz, ²J_H-F 59.4 Hz, 1F). ³¹P NMR (400
MHz, DMSO-d₆)δ17.36 (s, 1P)。

【0520】

実施例6:化合物11の調製。

【0521】

【化180】

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【0522】

ヨウ素(165kg,8.0モル当量)およびテトラヒドロフラン(236kg)を反応器に入れた。この混合物を約22℃で約1時間撹拌し、その後、4Åのモレキュラーシーブ(9.9kg)を添加した
。その内容物を約-12℃に調整し、そして化合物19(26.0kg,1.1モル当量)およびテトラヒ
ドロフラン(39kg)を入れた。化合物10(38.8kg,純度について補正,1.0モル当量)を約-12℃で添加し(注記:この添加は、穏やかに発熱性である;最初の部分は、総重量の10%未満であるべきである)、その後、テトラヒドロフラン(39kg)を添加した。その内容物を約-12℃で約18時間、次いでこの反応が完了するまで約22℃で撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてこの反応器をテトラヒドロフラン(79kg)で２回すすいだ。塩化メチレン(197kg)を
この濾液に入れ、そしてその温度を約-15℃に調整し、その後、亜硫酸ナトリウム(197kg)の水(1036kg)中の溶液を添加した(最初の約50%の添加については、その内部温度をNMT0℃で維持した。添加の残りについては、その内部温度を10℃以下に維持した。最初の20%の
添加は、非常に発熱性である)。その内部温度を約15℃に調整した後に、サンプルを採取
して、そのpHが6〜7であることを確認した。トルエン(1180kg)を入れ、そしてその層を分離した。その有機層を、最高ジャケット温度40℃で約250リットルの体積まで濃縮した。
塩化メチレン(39kg)を入れ、そしてその内容物を約30℃に調整し、そして透明な溶液が達成されるまで撹拌した。この溶液を、予め約0℃に冷却したヘプタン(985kg)に、最低30分間かけてゆっくりと入れた。得られたスラリーを2時間撹拌し、次いで濾過し、そしてヘ
プタン(79kg)で２回すすいだ。そのフィルターケーキを35℃の最高内部温度で乾燥させた。化合物11を81%の収率で得(58.5kg,純度およびLODについて補正)、HPLC純度は80.9%のANであった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.12 (s, 1H), 8.07(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 6H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 6H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.6, 19.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 4.0, 52.8 Hz, 1H), 4.10-4.25 (m, 3H), 3.92 (t, J = 10.8, 1H), 3.87 (dd, J = 10.4, 13.6 Hz, 1H), 1.22-1.29 (m, 6H)。
¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ-163.93 (dddd, J = 4.0, 20.8, 20.8, 56.4
Hz, 1F)。
³¹P NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ18.4 (s, 1P), 19.1 (s, 1P)。

【0523】

実施例7:化合物12の調製。

【0524】

【化181】

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【0525】

化合物11(42kgLODについて補正,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、2-ブタノン(504kg)、およびリン酸ナトリウム緩衝溶液[NaH₂PO₄・H₂O(4.6kg)、Na₂HPO₄(22kg)および水(420kg)]を入れた。20%のモノ過硫酸カリウム(2310kg,20モル当量)溶液と10%の水酸化ナトリウム溶液(882kg)とを、最低4時間かけて20℃で、6.0〜7.0のpH範囲を維持しながら、この反応混合物に同時に入れた。この反応中、そのpHを、10%の水酸化ナトリウム溶液で6.0〜7.0のpHを維持するように調製するべきである。この反応が完了したとみなされた後に
、水(630kg)および酢酸エチル(420kg)を添加した。その内容物を約10℃まで冷却し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム(101kg)と亜硫酸ナトリウム(46kg)との水(265L)中の混合物を
、最低1時間かけて、温度範囲約10℃およびpH範囲(6.5〜8.0)を維持しながら入れた。こ
の混合物を最低10分間撹拌し、次いで、酸化剤が存在しないことを湿潤KI紙で確認した(
サンプルを1NのHClでpHが2以下になるまで酸性化した)。水(420kg)を入れ、そしてその内容物を約20℃まで温めた。その相を分離し、そしてその水層を酢酸エチル(420kg)で抽出
した。合わせた有機層をブライン[塩化ナトリウム(21kg)、水(84kg)]で洗浄し、次いでその層を分離した。その有機層を、40℃の最高温度で約200リットルまで濃縮した。この濃
縮物をKFが0.5%以下になるまで酢酸エチル(420kg)と共エバポレートした。その濃縮物を
ポリッシングフィルターで濾過し、その後、酢酸エチル(84kg)ですすいだ。生成物に富む酢酸エチル濃縮物を、メチルtert-ブチルエーテル(210kg)とn-ヘプタン(1500kg)との混合物に最低1時間かけて添加し、そして得られたスラリーを約20℃で最低1時間撹拌した。このスラリーを2時間かけて約-10℃まで冷却し、そして少なくとも1時間撹拌した。その濃
縮物を濾過し、そしてフィルターケーキを冷(-15℃〜-5℃の)n-ヘプタン(200kg)で２回すすいだ。その生成物(化合物12)を最高30℃で減圧下で乾燥させた。化合物12を62%の収率
で得(22kg)、HPLC純度は72%のANであった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.12 (s,
1H), 8.04 (s, 1h), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 6H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ-130.13 (br, s, 1F). ³¹P NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ19.96 (s, 1P),17.89 (s, 1P)。

【0526】

実施例8:化合物13の調製。

【0527】

【化182】

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【0528】

化合物12(22kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、そして塩化メチレン(66kg)に溶解させた。その内容物を20℃の内部温度で撹拌した。酢酸(11kg)をこの溶液に、25℃以下の内部温度を維持するような速度で入れた。次いで水(5.5kg)をこの反応物に入れた。この反応物
を、HPLCにより判断して5%以下の化合物12が残るまで、約22℃で撹拌した。完了したら、その内部温度を約3℃まで冷却した。7.7重量%の重炭酸ナトリウム溶液[NaHCO₃(20kg)、水(242kg)]を、約7.0のpHが達成されるまで、約10℃の最高温度を維持しながら入れた。塩
化メチレン(88kg)、メチルtert-ブチルエーテル(44kg)および水(110kg)を添加し、そしてこの混合物を6℃の最高温度で撹拌した。その相を分離し、そしてその水層を、塩化メチ
レン(110kg)とメチルtert-ブチルエーテル(44kg)との混合物で２回、次いで塩化メチレン(25kg)とメチルtert-ブチルエーテル(18kg)との混合物で１回、6℃の最高温度で抽出した。その有機層を合わせ、そしてNMT0.3%のKF値が達成されるまで、硫酸マグネシウム(22kg)で乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃
縮物をシリカゲル(165kg)カラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムを塩化
メチレンで条件付け、そして生成物に富む濃縮物を、メタノールと酢酸エチルとの混合物で溶出した。画分を集め、そして減圧下30℃の最高ジャケット温度で濃縮した。得られた化合物13の溶液を冷凍条件で保存した。この溶液は、化合物13を54%の収率で含み(7.7kg)、HPLC純度は95%のANであった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.87
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0, 12.0 Hz, 1H), 4.07-3.83 (m, 5H), 1.14 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ-131.62(s, 1F). ³¹P NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ21.68(s, 1P)。

【0529】

実施例9.ベンジルオキシメチルホスホン酸,モノフェニルエステル,一ナトリウム塩(化
合物16)の調製。

【0530】

【化183】

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【0531】

亜リン酸ジフェニル15(406.7kg,1モル当量)を反応器に入れた。その内部温度を32℃〜38℃に調整し、その後、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)(459kg,1.03モル当量)を、その内部温度をこの範囲内に維持しながら添加した。得られた混合物をこの温度で、³¹P NMRにより判断して完了するまで(通常、1時間〜3時間)撹拌した。反応が完了したら、ベンジルクロロメチルエーテル(BOMCl)(327kg,1.17モル当量)を入れ、
そしてこの反応混合物を約75℃まで加熱し、そして³¹P NMRにより判断して完了するまで撹拌した。完了したら、この反応混合物を約22℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン(731kg)を添加した。次いで、その温度を40℃未満に維持しながら(発熱が観察された)、
この混合物を水(3289kg)でクエンチした。次いで、その温度を約22℃に調整し、そして45%w/wのKOH溶液(1289kg)を添加し、そしてこの混合物を、TLCにより判断してこの反応が完了するまで(代表的に、10時間〜14時間)約22℃で撹拌した。その有機層を除去し、そしてその水層のpHを、濃HClで6.8〜7.2に調整した。この中性の水層を酢酸エチル(1462kg)で
、40℃〜46℃の温度範囲で洗浄した。この酢酸エチル層にヘプタン(154kg)を入れ、そし
て得られた混合物を、40℃〜46℃の温度範囲で水(548kg)で逆抽出した。その水層を合わ
せ、そしてヘプタン(406kg)と酢酸エチル(544kg)との混合物で２回、40℃〜46℃の温度範囲で洗浄した。その水層を減圧下で、最高65℃に設定したジャケット温度で約5000リットルまで濃縮した。水(812kg)を入れ、その後、ポットの温度を62℃〜68℃の範囲に維持し
ながら、塩化ナトリウム(844kg)を少しずつ添加した。濃厚なスラリーが形成され、この
ポットの温度を4時間かけて、約3℃にゆっくりと調整した。約3℃で約2時間撹拌した後に、その生成物を冷時濾過し、そして最初に冷(2℃〜8℃)ブライン溶液(146kgの水中20kgのNaCl)で、次いでヘプタン(約700kg)ですすいだ。減圧下約70℃のオーブン内で乾燥させた後に、化合物16を82%の収率で(427.5kg,HPLC純度およびKFについて補正)白色固体として
得、HPLC純度は98.9%のANであった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.4-6.9 (m, 10H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ³¹P NMR (400 MHz, CDCl₃)δ18.74(s, 1P)。

【0532】

実施例10:N-(ベンジルオキシメチルフェノキシホスフィニリデン)-L-アラニンエチルエステル(化合物17および化合物18)の調製

【0533】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

化合物16(216.8kg,1.0モル当量)を反応器に入れ、その後、N-N-ジメチルホルムアミド(11kg)およびトルエン(1037kg)を入れた。その温度を0℃〜6℃に調整し、その後、塩化オ
キサリル(108kg,1.18モル当量)のトルエン(216kg)中の溶液を、最低4時間かけて、その温度を最高15℃に維持しながらゆっくりと添加した。この反応器をトルエン(65kg)ですすいだ。その温度を37℃〜43℃に調整し、そしてこの混合物をこの温度で、³¹P NMRによりこの反応が完了したと判断されるまで撹拌した。この反応が完了したら、その温度を19℃〜25℃に調整し、そして塩化ナトリウム副生成物を濾過し、その後、トルエン(216.8kg)で
すすいだ。所望の中間体を含む濾液を減圧下で濃縮乾固させ、そして60℃の最高ジャケット温度でトルエン(432kg)で２回、共エバポレートして、残留塩化オキサリルを除去した
。予め(硫酸ナトリウムで)乾燥させた、L-アラニンエチルエステルHCl(126kg,1.11モル当量)の塩化メチレン(1306kg)中の溶液を、この生成物に富むトルエン濃縮物に、19℃〜25
℃で添加し、そして得られた混合物の温度を7℃〜13℃に調整した。この温度を25℃以下
に維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン(212kg,2.28モル当量)をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この添加が完了したら、この反応混合物を19℃〜25℃に調整し、そして³¹P NMRによりこの反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。この反応混合物をKH₂PO₄/NaOH（0.05M）(pH7)緩衝溶液(432kg)で２回洗浄し、そしてその有機層を硫酸ナトリウム(86kg)で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、そしてそのフィルターケーキを塩化メチレン(108.4kg)で洗浄した。次いで、その濾液をヘプタン(907kg)中のシリカゲル(130kg)で19℃〜25℃で処理した。このシリカゲルを濾過し、そしてそして塩化メチレン(216kg)とヘプタン(151kg)との混合物で２回すすいだ。合わせた濾液を減圧下60℃の最高ジ
ャケット温度で濃縮乾固させ、その後、無水エタノール(648kg)と共エバポレートした。
無水エタノール(216kg)をこの濃縮物に入れ、そしてこの混合物を、均質な溶液が得られ
るまで撹拌した。引き続くSMB分離のために、この生成物溶液の濃度を約50重量%に調整した。生成物(化合物17と18との混合物)がエタノール溶液として87%の収率で得られ(237.6kg)、HPLC純度は87.8%のANであった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.4-7.1 (m, 10H), 4.7-4.4 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 3H), 3.9-3.6 (m, 3H), 1.4-1.2 (m,
6H). ³¹P NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 23.72 (s, 1P), 22.78 (s, 1P)。

【0534】

実施例11:化合物18の分割。

【0535】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

分割を、Chiralpak ASで、エタノールおよびヘプタンの移動相を用いて、疑似移動床(SMB)クロマトグラフィーを使用して実施した。化合物17と化合物18との混合物(238kg)を
分割して、化合物18をエタノール溶液として(104kgの化合物18)、44%の収率で得、HPLC純度は98.1%のANであり、deは99.8%であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.5-7.1 (m, 10H), 4.64 (s, 2H), 4.3-4.0 (m, 3H), 3.9-3.7 (m, 2H), 3.7-3.5 (m,
1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ³¹P
NMR (400 MHz, CDCl₃)δ22.74 (s, 1P)。

【0536】

実施例12:化合物19の調製。

【0537】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

化合物18(103kg,1.0モル当量)を、エタノール溶液(254kg)として反応器に入れ、その後、塩化メチレン(311kg)を添加した。25℃の最高温度を維持しながら水(208kg)を入れた(添加は発熱性である)。この反応器の内容物を22℃に調整し、その後、相を分離した。その有機層を水(208kg)でもう１回、22℃で洗浄した。塩化メチレン(208kg)をこの有機層に入れた。得られた溶液を、約22℃の最高温度で、約50psiの水素を使用して、10%のPd/C(10.4kg)の存在下で撹拌しながら、HPLC %ANにより判断してNMT 1%の化合物18が残るまで、水素化した。この反応混合物を約0℃に調整し、そしてその触媒を濾過により除去し、冷塩化メチレン(146kg)で２回すすいだ。約13℃の最高温度を維持しながら、その濾液を水(208kg)で洗浄した。その有機層を減圧下で約104リットルまで濃縮し、そしてメチルtert-ブチルエーテル(520kg)をこの濃縮物に入れた。この反応器の内容物を、約416Lまで濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル(312kg)をこの濃縮物に入れた。この反応物の内容物を約520Lまで濃縮して、スラリーを得た。このスラリーを約-20℃に調整し、そしてその温度で最低3時間撹拌した。その生成物を濾過し、そして冷MTBE(70kg)ですすいだ。最高1%のLOD値が達成されるまで、この生成物を減圧下で乾燥させた。化合物19を83%の収率で得(64.8kg)、HPLC純度は99.8%のANであり、そしてdeは99.8%であった。冷凍条件下で保存した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ7.36-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H),
5.55-5.49 (dd, J = 12.0, 10.4 Hz, 1H), 5.37 (dt, J = 11.6, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 14, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 14, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.4, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2, 3H)。
³¹P NMR (400 MHz, CDCl₃)δ25.86 (s, 1P)。

【0539】

全ての刊行物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されるかのように、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および技術を参照しながら記載された。しかし、多くの変更および改変が、本発明の趣旨および範囲内にありながらなされ得ることが、理解されるべきである。

【0540】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物ならびにその塩であって、ここで;
Bnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり;
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、
化合物ならびにその塩。
（項２）

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、上記項1に記載の化合物ならびにその塩。
（項３）
各R¹は独立して、-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)アリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、上記項1または上記項2に記載の化合物。
（項４）
各R¹はベンゾイルである、上記項1または上記項2に記載の化合物。
（項５）
各R²は独立して、(C₁〜C₆)アルキルである、上記項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
（項６）
R³はIである、上記項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
（項７）
各R⁴は独立して、アリールであり、ここでアリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、上記項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
（項８）

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、上記項1に記載の化合物ならびにその塩。
（項９）

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、上記項1に記載の化合物ならびにその塩。
（項１０）
式13b:

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式12b:

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を、該式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここで各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここで任意の(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
（項１１）
前記化合物13bは式13:

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であり、そして前記式12bの化合物は式12a:

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩である、上記項10に記載の方法。
（項１２）
各R⁴はフェニルである、上記項10または上記項11に記載の方法。
（項１３）
前記転換が、前記式12bまたは12aの化合物を酸で処理することを包含する、上記項10〜12のいずれか１項に記載の方法。
（項１４）
式12b:

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式11b:

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を、該式12bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴またはR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
（項１５）
前記化合物12bは式12a:

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であり、そして前記式11bの化合物は式11a:

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩である、上記項14に記載の方法。
（項１６）
R³はIであり、そして各R⁴はアリールであり、ここでアリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、上記項14または上記項15に記載の方法。
（項１７）
前記転換が、前記式11bまたは11aの化合物を酸化剤で処理することを包含する、上記項14〜16のいずれか１項に記載の方法。
（項１８）
a)前記式12bの化合物またはその塩を、式11b:

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を該式12bの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
b)該式11bの化合物またはその塩を、式10a:

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を式19b:

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と反応させて、該式11bの化合物またはその塩を得ることによって、調製する工程;
c)該式10aの化合物を、式9:

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を該式10aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
d)該式9の化合物またはその塩を、式7a:

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を該式9の化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
e)該式7aの化合物またはその塩を、式5a:

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を該式7aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;
f)該5aの化合物またはその塩を、式4a:

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩を該式5aの化合物またはその塩に転換することによって、調製する工程;および
g)該式4aの化合物またはその塩を、式1a:

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物を該式4aの化合物またはその塩に、該式1aの化合物を式3a:

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩で処理することにより、転換することによって、調製する工程であって、ここで;
各R¹は独立して、-C(=O)(C₁〜C₆)アルキル、-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールであり、ここで-C(=O)(C₃〜C₇)シクロアルキルまたは-C(=O)アリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
各R²は独立して、アリールまたは(C₁〜C₆)アルキルであり、ここでアリールは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;
R³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり;
各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されており;そして
各R⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、工程
をさらに包含する、上記項10に記載の方法。
（項１９）
式13b:

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式19b:

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、該式13bの化合物またはその塩に転換する工程を包含する、方法。
（項２０）
前記式13bの化合物は式13:

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であり、そして前記式19bの化合物は式19:

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、上記項19に記載の方法。
（項２１）
式11b:

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を調製する工程を包含する方法であって、該方法は、式19b:

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を、該式11bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR³は、I、R⁵SeまたはR⁵Sであり、そして各R⁴およびR⁵は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、方法。
（項２２）
前記化合物11bは式11a:

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であり、そして前記式19bの化合物は式19:

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩である、上記項21に記載の方法。
（項２３）
前記式19bまたは19の化合物が、式10a:

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩とカップリングされて、式11bまたは式11aの化合物を提供し、ここで各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、上記項21または上記項22に記載の方法。
（項２４）
R³はIであり、そして各R⁴はフェニルである、上記項21〜23のいずれか１項に記載の方法。
（項２５）
前記カップリング反応が、前記式10aの化合物またはその塩を、前記19bまたは19の化合物との反応の前にエーテル化剤で処理することを包含する、上記項23に記載の方法。
（項２６）
前記エーテル化剤がヨウ素である、上記項25に記載の方法。
（項２７）
式19b:

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を調製する方法であって、該方法は、式18b:

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、該式19bの化合物に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、方法。
（項２８）
前記式19bの化合物は式19:

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、そして前記式18bの化合物は式18:

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、上記項27に記載の方法。
（項２９）
前記転換が、前記式18または18bの化合物を、接触水素化条件で処理することを包含する、上記項27または28に記載の方法。
（項３０）
a)前記式11bの化合物またはその塩を、式12b:

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物またはその塩に転換する工程;および
b)該式12bの化合物またはその塩を、式13b:

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩に転換する工程をさらに包含し、ここで各R⁴は独立して、(C₁〜C₆)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキルまたはアリールであり、ここでアリールまたは(C₃〜C₇)シクロアルキルは、１個以上の(C₁〜C₆)アルキル基で必要に応じて置換されている、上記項21に記載の方法。
（項３１）
a)前記式18bの化合物を、式16:

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

の対応する化合物を該式18bの化合物に転換することによって、調製する工程;および
b)該式16の化合物を、式15:

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を該式16の化合物に転換することによって、調製する工程をさらに包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、上記項27に記載の方法。
（項３２）

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基である、化合物。
（項３３）

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、上記項32に記載の化合物であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており、そしてWは脱離基である、化合物。
（項３４）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、上記項32または上記項33に記載の化合物。
（項３５）
式21b:

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を調製する方法であって、該方法は、式20:

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩を式25b:

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と反応させて、該式21bの化合物を得る工程を包含し、ここでWは脱離基である、方法。
（項３６）
前記式21bの化合物は式21:

【化230】

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の化合物であり、そして前記式25bの化合物は式25:

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、上記項35に記載の方法。
（項３７）
前記式21bの化合物は式21c:

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、そして前記式25bの化合物は式25c:

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、上記項35に記載の方法。
（項３８）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、上記項35〜37のいずれか１項に記載の方法。
（項３９）
前記反応が塩基を含む、上記項35〜38のいずれか１項に記載の方法。
（項４０）
前記塩基が、アミン塩基、金属水酸化物または金属アルコキシドである、上記項39に記載の方法。
（項４１）
式25b:

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を調製する方法であって、該方法は、式24b:

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を該式25bの化合物に転換する工程を包含する、方法。
（項４２）
前記式25bの化合物は式25:

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩であり、そして前記式24bの化合物は式24:

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、上記項41に記載の方法。
（項４３）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、上記項41または上記項42に記載の方法。
（項４４）
前記転換が、前記式24bの化合物をハロゲン化剤またはスルホン化剤で処理することを包含する、上記項41〜43のいずれか１項に記載の方法。
（項４５）

【化238】

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から選択される化合物ならびにその塩であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、化合物ならびにその塩。
（項４６）

【化239】

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から選択される、上記項45に記載の化合物ならびにその塩であって、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、化合物ならびにその塩。
（項４７）

【化240】

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を含まない、上記項45または上記項46に記載の化合物。
（項４８）
式31b:

【化241】

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の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式30b:

【化242】

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の対応する化合物またはその塩を、該式31bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでR⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;R⁸はアミノ酸側鎖であり;そしてWは脱離基である、方法。
（項４９）
前記式31bの化合物は:

【化243】

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ではなく、そして前記式30bの化合物は:

【化244】

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ではない、上記項48に記載の方法。
（項５０）
前記式31bの化合物は:

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、そして前記式30bの化合物は:

【化246】

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ではない、上記項48または上記項49に記載の方法。
（項５１）
Wは、ハロゲンまたは-OS(O)₂R^Lであり、R^Lは、(C₁〜C₆)アルキルまたはアリールであり、ここで(C₁〜C₆)アルキルは、１個以上のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてアリールは、１個以上のハロゲン、(C₁〜C₆)アルキルまたはNO₂で必要に応じて置換されている、上記項48〜50のいずれか１項に記載の方法。
（項５２）
前記転換が、前記式31bの化合物をハロゲン化剤またはスルホン化剤で処理することを包含する、上記項48〜51のいずれか１項に記載の方法。
（項５３）
式30b:

【化247】

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の化合物またはその塩を調製する方法であって、該方法は式28b:

【化248】

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の対応する化合物またはその塩を、該式30bの化合物またはその塩に転換する工程を包含し、ここでBnは、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;R⁶は、(C₁〜C₆)アルキルおよび-O(C₁〜C₆)アルキルから選択される１個以上の基で必要に応じて置換されたアリールであり;R⁷は、(C₁〜C₁₀)アルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₃〜C₇)シクロアルキル(C₁〜C₆)アルキル-、アリール(C₁〜C₆)アルキル-またはアリールであり;そしてR⁸はアミノ酸側鎖である、方法。
（項５４）
前記式30bの化合物は:

【化249】

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ではなく、そして前記式28bの化合物は:

【化250】

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ではない、上記項53に記載の方法。
（項５５）
前記式30bの化合物は:

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

ではなく、そして前記式28bの化合物は:

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、上記項53または上記項54に記載の方法。
（項５６）
前記転換が、前記式18または18bの化合物を接触水素化条件で処理することを包含する、上記項53〜55のいずれか１項に記載の方法。

【外国語明細書】

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