特開 2016-163696 医療用材料及び癒着防止材

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2016-163696(P2016-163696A)

(43)【公開日】2016年9月8日

(54)【発明の名称】医療用材料及び癒着防止材

(51)【国際特許分類】

   A61L 31/00 20060101AFI20160815BHJP

【ＦＩ】

   A61L31/00 T

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2016-34047(P2016-34047)

(22)【出願日】2016年2月25日

(31)【優先権主張番号】特願2015-38011(P2015-38011)

(32)【優先日】2015年2月27日

(33)【優先権主張国】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000002820

【氏名又は名称】大日精化工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100098707

【弁理士】

【氏名又は名称】近藤 利英子

(74)【代理人】

【識別番号】100135987

【弁理士】

【氏名又は名称】菅野 重慶

(74)【代理人】

【識別番号】100168033

【弁理士】

【氏名又は名称】竹山 圭太

(74)【代理人】

【識別番号】100161377

【弁理士】

【氏名又は名称】岡田 薫

(72)【発明者】

【氏名】礒野 康幸

(72)【発明者】

【氏名】山南 隆徳

(72)【発明者】

【氏名】野一色 泰晴

【テーマコード（参考）】

4C081

【Ｆターム（参考）】

4C081AA14

4C081CD021

4C081CD041

4C081CD081

4C081CE08

4C081DA02

4C081DB03

4C081DB07

(57)【要約】

【課題】原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、製造時に化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、留置した患部から移動しにくい（ずれにくい）医療用材料を提供する。
【解決手段】ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる原料成形体が、酸無水物を含む処理液で水不溶化処理されて形成された膜部分を備え、下記（１）〜（３）の少なくともいずれかの要件を満たす医療用材料である。
（１）その一端部が膜部分と一体化した糸状部材をさらに備える。
（２）微細な表面凹凸構造が膜部分に形成されている。
（３）厚み方向に貫通する１以上の孔が膜部分に形成されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる原料成形体が、酸無水物を含む処理液で水不溶化処理されて形成された膜部分を備え、
下記（１）〜（３）の少なくともいずれかの要件を満たす医療用材料。
（１）その一端部が前記膜部分と一体化した糸状部材をさらに備える。
（２）微細な表面凹凸構造が前記膜部分に形成されている。
（３）厚み方向に貫通する１以上の孔が前記膜部分に形成されている。

【請求項2】

前記ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１に記載の医療用材料。

【請求項3】

前記酸無水物が、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである請求項１又は２に記載の医療用材料。

【請求項4】

前記糸状部材がＸ線不透過剤を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用材料。

【請求項5】

前記膜部分がＸ線不透過剤を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療用材料。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか一項に記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医療用材料、及び癒着防止材に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒアルロン酸やアルギン酸等のポリアニオン性多糖類は、適度な粘性、粘着性、保湿性、及び生体適合性を示すことが知られている。このため、これらのポリアニオン性多糖類及びその塩は、医療用材料、食品用材料、及び化粧品用材料等の原材料として幅広く用いられている。

【0003】

なかでもヒアルロン酸は、保水性などの特徴的な物性に優れているとともに、安全性及び生体適合性が高いことから、食品、化粧品、及び医薬品等の様々な用途に利用されている。例えば医療分野では、ヒアルロン酸は関節潤滑剤や癒着防止材の原料などに利用されている。但し、原料となるヒアルロン酸ナトリウムは水溶性が高いため、用途によっては何らかの不溶化処理を施す必要がある。

【0004】

これまで、カルボキシ基を利用した架橋反応によりヒアルロン酸ナトリウムを水不溶化させる方法について種々検討されている。例えば、特許文献１には、カルボジイミドを用いた架橋反応により、ヒアルロン酸やカルボキシメチルセルロース等のポリアニオン性多糖類の非水溶性誘導体を製造する方法が記載されている。

【0005】

また、特許文献２及び３には、多価カチオンを用いてイオン結合させることにより、ヒアルロン酸やカルボキシアルキルセルロース等のポリアニオン性多糖類を水不溶化させる方法が記載されている。さらに、特許文献４には、金属塩を用いてカルボキシメチルセルロースをイオン交換し、水不溶化フィルムを得る方法が記載されている。

【0006】

そして、特許文献５には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下で−２０℃に冷却し、分子内架橋を形成させて水不溶化する方法が記載されている。また、特許文献６には、粉末状ヒアルロン酸と無水酢酸とを濃硫酸の存在下で反応させてアセチル化することが記載されている。さらに、特許文献７には、アルコールを含む酸性の液を用いてヒアルロン酸ゲルを製造する方法が記載されている。

【0007】

なお、癒着防止膜等の医療用材料は、処理部位に留まって容易には移動しないことが必要とされる。例えば、特許文献８にはハニカム構造を有する医療用の接着フィルムが記載されている。また、特許文献９には多孔質層を有する二層シート構造の生体吸収性医療材料が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】特表２００３−５１８１６７号公報

【特許文献2】特開平５−１２４９６８号公報

【特許文献3】特開２００８−１３５１０号公報

【特許文献4】特開平６−１２８３９５号公報

【特許文献5】特開２００３−２５２９０５号公報

【特許文献6】特開平８−５３５０１号公報

【特許文献7】特開平５−５８８８１号公報

【特許文献8】特開２００８−１２２１６号公報

【特許文献9】特開２０１２−９５７３１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、特許文献１に記載の方法では架橋剤を用いるため、医薬品等の人体に付与される用途等の安全性を考慮する場合には適用が困難な場合が多い。また、特許文献２〜４には、得られたフィルム等の水不溶性の程度については一切記載されていない。

【0010】

さらに、特許文献５に記載の方法では、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液のｐＨを１．２程度に調整する必要があるとともに、粘度が著しく上昇するため、成形等の取扱いが困難である。また、長期間にわたって凍結乾燥するため、冷却に要する電力コストの面においても課題があった。さらに、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下におくと粘度が急激に上昇するため、成形が困難になり、用途が限定される場合がある。なお、特許文献５においては、分子内の架橋構造を確認しているが、不溶化の程度については言及していない。

【0011】

また、特許文献６には、得られたヒアルロン酸のアセチル化物の水不溶性の程度については一切記載されていない。さらに、特許文献７に記載の方法で得られるヒアルロン酸ゲルは多量の水分を含むため、持ち上げることも難しい。このため、成形体の形状を維持したまま不溶化することは困難である。

【0012】

なお、特許文献８及び９に記載された接着フィルムや生体吸収性医療材料を製造するには特殊な技術が必要とされるとともに、その製造工程が煩雑になるといった課題がある。

【0013】

本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、製造時に化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、留置した患部から移動しにくい（ずれにくい）医療用材料及び癒着防止材を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0014】

すなわち、本発明によれば、以下に示す医療用材料が提供される。
［１］ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる原料成形体が、酸無水物を含む処理液で水不溶化処理されて形成された膜部分を備え、下記（１）〜（３）の少なくともいずれかの要件を満たす医療用材料。
（１）その一端部が前記膜部分と一体化した糸状部材をさらに備える。
（２）微細な表面凹凸構造が前記膜部分に形成されている。
（３）厚み方向に貫通する１以上の孔が前記膜部分に形成されている。
［２］前記ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記［１］に記載の医療用材料。
［３］前記酸無水物が、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである前記［１］又は［２］に記載の医療用材料。
［４］前記糸状部材がＸ線不透過剤を含有する前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療用材料。
［５］前記膜部分がＸ線不透過剤を含有する前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医療用材料。

【0015】

また、本発明によれば、以下に示す癒着防止材が提供される。
［６］前記［１］〜［５］のいずれかに記載の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなる癒着防止材。

【発明の効果】

【0016】

本発明の医療用材料及び癒着防止材は、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、製造時に化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、かつ、留置した患部から移動しにくい（ずれにくい）ものである。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】本発明の医療用材料の一実施形態を示す模式図である。

【図2】本発明の医療用材料の他の実施形態を示す模式図である。

【図3】本発明の医療用材料のさらに他の実施形態を示す模式図である。

【図4】実施例４で製造した医療用材料（薄膜）の写真である。

【図5】実施例６で用いたトレイを示す図である。

【図6】実施例６で製造した医療用材料（薄膜）の写真である。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。

【0019】

（医療用材料）
本発明の医療用材料は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる原料成形体が、酸無水物を含む処理液で水不溶化処理されて形成された膜部分を備える。ポリアニオン性多糖類は、カルボキシ基やスルホン酸基等の負電荷を帯びた１以上のアニオン性基をその分子構造中に有する多糖類である。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩は、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基の少なくとも一部が塩を形成したものである。なお、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基は、多糖類の分子中に導入されたものであってもよい。

【0020】

ポリアニオン性多糖類の具体例としては、カルボキシメチルセルロースやカルボキシエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチン硫酸（コンドロイチン−４−硫酸及びコンドロイチン−６−硫酸を含む）、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、デルマタン硫酸、及びデルマタン−６−硫酸等を挙げることができる。これらの第１のポリアニオン性多糖類は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

【0021】

ポリアニオン性多糖類の水溶性塩としては、無機塩、アンモニウム塩、及び有機アミン塩等を挙げることができる。無機塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛、鉄等の金属塩等を挙げることができる。

【0022】

原料成形体を形成するために用いる原材料は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩とともに、グリセリンを含有することが好ましい。理由については明らかではないが、グリセリンを含有する原材料を用いることで、グリセリンを含有しない原材料を用いた場合に比べて、柔軟性、伸縮性、及び寸法安定性が向上した医療用材料を製造することができる。また、原材料には、さらに、硫酸バリウム等の造影剤をはじめとするＸ線不透過剤を含有させてもよい。Ｘ線不透過剤を含有する原材料を用いれば、Ｘ線不透過剤を含有する膜部分を有する医療用材料を得ることができる。

【0023】

原料成形体を水不溶化処理するために用いる処理液は、酸無水物を含有する。酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸等を挙げることができる。なかでも、無水酢酸及び無水プロピオン酸が好ましい。これらの酸無水物は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

【0024】

処理液は、水及び水溶性有機溶媒の少なくともいずれかの媒体をさらに含むとともに、この媒体中に酸無水物が溶解又は分散していることが好ましい。このような媒体中に酸無水物が溶解又は分散した処理液を使用することで、原料成形体を十分かつ速やかに水不溶化させて膜部分を形成することができる。

【0025】

水溶性有機溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を挙げることができる。なかでも、メタノール、エタノール、及びジメチルスルホキシドが好ましい。これらの水溶性有機溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

【0026】

処理液中の酸無水物の濃度は、通常、０．１〜５０質量％であり、５〜３０質量％であることが好ましい。酸無水物の濃度が０．１質量％未満であると、形成される膜部分の水不溶化の程度が不十分になる、或いは水不溶化に長時間を要する傾向にある。一方、酸無水物の濃度が５０質量％を超えると、効果が頭打ちになる傾向にある。

【0027】

ポリアニオン性多糖類は親水性が高いため、原料成形体をより十分かつ速やかに水不溶化させる観点から、処理液が媒体として水を含有することが好ましい。処理液中の水の含有量は、原料成形体が溶解又は膨潤しない程度とすることが好ましい。具体的には、処理液中の水の含有量は、０．０１〜５０質量％であることが好ましく、５〜２０質量％であることがさらに好ましい。処理液中の水の含有量が０．０１質量％未満であると、メタノール以外の溶媒では水不溶化が不十分となる場合がある。また、処理液中の水の含有量が５０質量％超であると、形成される膜部分の形状維持が困難となる場合がある。

【0028】

本発明の医療用材料は、下記（１）〜（３）の少なくともいずれかの要件を満たすものである。
（１）その一端部が膜部分と一体化した糸状部材をさらに備える（態様１）。
（２）微細な表面凹凸構造が膜部分に形成されている（態様２）。
（３）厚み方向に貫通する１以上の孔が膜部分に形成されている（態様３）。

【0029】

糸状部材としては、例えば、手術用縫合糸などの医療用の糸などを用いることができる。なお、糸状部材は、硫酸バリウム等の造影剤をはじめとするＸ線不透過剤を含有することが好ましい。膜部分と、その一端部が膜部分と一体化した糸状部材とを備える医療用材料を用いて得た癒着防止材を使用する際には、例えば、膜部分を患部に留置するとともに、糸状部材の他端部を体外に導出してテープ等で固定する。これにより、膜部分を留置した患部から移動しにくく（ずれにくく）することができる。

【0030】

また、微細な表面凹凸構造が膜部分に形成された医療用材料を用いて得た癒着防止材を患部に留置すると、表面凹凸構造を有しない医療用材料を用いて得た癒着防止材を患部に留置した場合に比べて、癒着防止材の膜部分が留置した患部から移動しにくく（ずれにくく）なる。

【0031】

さらに、厚み方向に貫通する１以上の孔が膜部分に形成された医療用材料を用いて得た癒着防止材を患部に留置すると、膜部分に孔が形成されていない医療用材料を用いて得た癒着防止材を患部に留置した場合に比べて、癒着防止材の膜部分が留置した患部から移動しにくく（ずれにくく）なる。

【0032】

次に、本発明の医療用材料を製造する方法について説明する。態様１の医療用材料を製造するには、まず、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを水に溶解させて得た原材料（水溶液）を所望の形状に成形するとともに、この原材料中に糸状部材の一端部を配置する。その状態で乾燥等させることによって原料成形体を得る。次いで、酸無水物を含む処理液で原料成形体を水不溶化処理することで、態様１の医療用材料を得ることができる。

【0033】

また、態様２の医療用材料を製造するには、まず、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを水に溶解させて得た原材料（水溶液）を、凹凸構造を有する適当な容器内に流し込んで所望の形状に成形する。その状態で乾燥等させることによって原料成形体を得る。次いで、酸無水物を含む処理液で原料成形体を水不溶化処理することで、態様２の医療用材料を得ることができる。

【0034】

さらに、態様３の医療用材料を製造するには、まず、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及びグリセリンを水に溶解させて得た原材料（水溶液）を適当な容器内に流し込んで所望の形状に成形する。その状態で乾燥等させることによって原料成形体を得る。次いで、酸無水物を含む処理液で原料成形体を水不溶化処理することで、シート状（膜状）の医療用材料を得る。その後、打ち抜き加工等することによって所望とする数及び配置の孔をあければ、態様３の医療用材料を得ることができる。

【0035】

酸無水物を含む処理液で原料成形体を処理することによって、原料成形体がその形状を維持したまま水不溶化される。原料成形体を処理液で処理する方法は特に限定されないが、原料成形体の全体に処理液が接触するとともに、原料成形体の内部にまで処理液が浸透するように処理することが好ましい。具体的な処理方法としては、原料成形体を処理液中に浸漬する、原料成形体に処理液を塗布又は吹き付ける（噴霧する）等の方法を挙げることができる。

【0036】

また、処理の際の温度は、処理液の沸点を超えない温度であればよく、特に限定されない。ポリアニオン性多糖類の分解変性を抑制する観点、及び媒体や副生成物等の揮散を抑制する観点からは、処理の際の温度は０〜８０℃とすることが好ましく、０〜７０℃とすることがさらに好ましく、室温（２５℃）〜６０℃とすることが特に好ましい。但し、処理の際に処理液が揮散しない条件、例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理すれば、分解変性等が生ずることなく、より短時間で医療用材料を得ることができる。例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理する場合、処理の際の温度は５０〜９０℃とすることが好ましく、処理時間は３０分以下とすることが好ましい。水不溶化工程の後、必要に応じて水や水溶性有機溶媒等を用いて洗浄すること等によって、本発明の医療用材料を得ることができる。

【0037】

ポリアニオン性多糖類のナトリウム塩を用いて形成した原料成形体を、無水酢酸のアルコール溶液で処理した場合に想定される反応を以下に示す。なお、想定した反応が水不溶化の一つの要因とはなりうるが、他の水不溶化要因との組み合わせ、あるいは全く別の要因により水不溶化している可能性もある。すなわち、本発明は想定される以下の反応によって何ら限定されるものではない。

【0038】

【0039】

反応式（１）中、Ｒ₁はポリアニオン性多糖類の主鎖を示し、Ｒ₂はアルコールの主鎖を示す。無水酢酸はアルコール存在下で開裂する際に、ポリアニオン性多糖類のナトリウムを奪い、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となる。この点については、医療用材料中のＮａ含量の測定、又は医療用材料のアルカリ溶液による滴定によって確認することができる。

【0040】

反応系に水が存在する場合には、上記反応式（１）で示される反応の他に、下記式（２）で示される反応が同時に進行し、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となると予想される。

【0041】

【0042】

なお、得られる医療用材料は、分子中のすべてのアニオン性基が酸型となってはいなくてもよい。

【0043】

ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を用いて形成した原料成形体を塩酸等の無機酸や酢酸等の有機酸に浸漬しても、十分に水不溶化した医療用材料を得ることは極めて困難である。また、処理液中の酸無水物を、この酸無水物に対応する酸に置き換えても医療用材料を得ることはできない。このことから、ポリアニオン性多糖類のアニオン基が酸型に変化する以外の要因も加わり、医療用材料が得られると予想される。

【0044】

本発明の医療用材料は、製造時に化学的架橋剤を用いる必要がないため、分子中に科学的架橋剤に由来する官能基等の構造が取り込まれることがない。このため、本発明の医療用材料は、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、安全性が高い。したがって、本発明の医療用材料は癒着防止材等として好適である。なお、本発明の医療用材料を癒着防止材の構成材料として用いる場合、医療用材料の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。

【0045】

本発明の医療用材料を構成するポリアニオン性多糖類の分子は、実質的に架橋していない。さらに、ポリアニオン性多糖類には、新たな共有結合が実質的に形成されていない。但し、ポリアニオン性多糖類の分子間には、水素結合、疎水結合、及びファンデルワールス力などの物理的結合が形成されていると推測される。そのような物理的結合がポリアニオン性多糖類の分子間で形成されている点については、赤外吸収スペクトルを測定することによって確認することができる。

【0046】

本発明の医療用材料を構成する膜部分は、酸性からアルカリ性までの広範なｐＨ域において安定して水不溶性なものである。但し、本発明の医療用材料を構成する膜部分は、例えばｐＨ１２以上の水性媒体に接触又は浸漬等した場合には、分子間同士の物理的結合が解離して容易に溶解しうる。

【0047】

（癒着防止材）
本発明の癒着防止材は、前述の医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されてなるものである。多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。

【0048】

医療用材料に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させる方法としては、例えば、医療用材料を多価アルコール又は所定濃度の多価アルコール水溶液に浸漬する方法等がある。すなわち、医療用材料を多価アルコール水溶液に浸漬し、膜部分の内部を多価アルコール水溶液で置換することで、所望とする濃度の多価アルコール水溶液を保持させて、所望とする本発明の癒着防止材を得ることができる。なお、本発明の癒着防止材の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。

【実施例】

【0049】

以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。

【0050】

（実施例１）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末１部及びグリセリン（日本薬局方）０．５部を含む水溶液１００部を調製した。調製した水溶液１００ｇを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込んだ。図１に示すように糸（手術用縫合糸（絹ブレード、１−０））２を配置した後、２０℃の恒温槽内で乾燥させて、糸つきヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理した。これにより、図１に示すような、膜部分１に糸２の一端部が一体化した厚さ約１００μｍの医療用材料１０（水不溶性の糸つきヒアルロン酸膜）を得た。

【0051】

（実施例２、３）
図２及び３に示すように糸（手術用縫合糸（絹ブレード、１−０））２，４，６，８をそれぞれ配置したこと以外は、前述の実施例１と同様の操作を行った。これにより、図２及び３示すような、膜部分１に糸２，４（図２）及び糸６，８（図３）の一端部がそれぞれ一体化した厚さ約１００μｍの医療用材料２０，３０（水不溶性の糸つきヒアルロン酸膜）を得た。

【0052】

（実施例４）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末１部及びグリセリン（日本薬局方）０．５部を含む水溶液１００部を調製した。調製した水溶液１００ｇを、最大深さ０．５μｍ、一辺５ｍｍの格子を有する型紙を備えた、縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させてヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理した。これにより、表面凹凸構造（溝）が膜部分に形成された厚さ約１１０μｍの水不溶性のヒアルロン酸膜を得た。得られた膜（医療用材料（薄膜））の写真を図４に示す。

【0053】

（実施例５）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末１部及びグリセリン（日本薬局方）０．５部を含む水溶液１００部を調製した。調製した水溶液１００ｇを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、２０℃恒温槽内で乾燥させてヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理して厚さ約１１０μｍの水不溶性のヒアルロン酸膜を得た。得られた膜にセンターピッチ１５ｍｍ、４５°千鳥の配列で直径５ｍｍの円孔を打ち抜き、水不溶性の小孔付きヒアルロン酸膜を得た。

【0054】

（実施例６）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末１部及びグリセリン（日本薬局方）０．５部を含む水溶液１００部を調製した。調製した水溶液１００ｇを、底面に多数の突起部を有する、縦１０ｃｍ×横１０ｃｍのポリエチレンテレフタレート製トレイ（図５）に流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させてヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（２０％無水酢酸／８０％エタノール溶液）に浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理した。これにより、表面凸構造が膜部分に形成された厚さ約９０μｍの水不溶性のヒアルロン酸膜を得た。得られた膜（医療用材料（薄膜））の写真を図６に示す。

【0055】

（評価１：溶解度試験）
各実施例で製造したヒアルロン酸膜を２ｃｍ角に切断し、直径３．５ｃｍ、深さ１．５ｃｍの容器に入れ、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．８）５ｍＬを加えた。この容器を３７℃に調整した振盪機に入れ、１０〜２０ｒｐｍで振盪し、経時的な状態変化を目視観察した。その結果、いずれの膜についても、７２時間後であっても原形が保持されており、水不溶化されていることが分かった。また、７２時間後の膨潤率（膨潤膜／乾燥膜（質量比））は２．６であった。

【0056】

（実施例７）
実施例１で製造した膜を、１０体積％グリセリン水溶液に浸漬した後、風乾して滅菌用袋に封入した。２５ｋＧｙの放射線を照射して滅菌用袋ごと滅菌して厚さ約１００μｍの癒着防止膜を得た。成犬（ビーグル犬、雌、１．５歳、体重約１０ｋｇ）を全身麻酔処置後に開腹し、腹側壁表皮を３ｃｍ角に剥離した。剥離部分を覆うように癒着防止膜を配置するとともに、糸を外部に出した状態で閉腹した。また、外部に出した糸の端部を腹部表面にテープで固定した。２週間後、同犬を全身麻酔処置後に開腹したところ、癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置（埋植）した癒着防止膜は、埋植後２週間で消失していた。これは、生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止膜を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩に変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止膜を配置することなく閉腹した犬については、剥離部分と腸に癒着が生じていることが観察された。

【0057】

（実施例８）
実施例６で製造した膜を、１０体積％グリセリン水溶液に浸漬した後、風乾して滅菌用袋に封入した。エチレンオキサイドガスにより滅菌用袋ごと滅菌して厚さ約９０μｍの癒着防止膜を得た。成犬（ビーグル犬、雌、１．５歳、体重約９．７ｋｇ）を全身麻酔処置後に開胸し、肺を１０分間外気にさらした後に、開胸部傷口直下の肺上に癒着防止膜を配置した。肺を人工呼吸器により呼吸運動させたところ、配置した癒着防止膜が肺の動きに追随して移動することはなく、固定されていることがわかった。４週間後、同犬を全身麻酔処置後に開胸したところ、癒着は発生していなかった。また、配置した癒着防止膜は消失していた。

【産業上の利用可能性】

【0058】

本発明の医療用材料は、癒着防止材を構成するための素材として有用である。

【符号の説明】

【0059】

１：膜部分
２，４，６，８：糸
１０，２０，３０：医療用材料

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】