特開 2016-41732 フラビウイルス科ウイルスのインヒビター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2016-41732(P2016-41732A)

(43)【公開日】2016年3月31日

(54)【発明の名称】フラビウイルス科ウイルスのインヒビター

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/12 20060101AFI20160304BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20160304BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20160304BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20160304BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160304BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20160304BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20160304BHJP

   A61K 31/7052 20060101ALI20160304BHJP

【ＦＩ】

   C07D409/12CSP

   A61K31/4436

   A61K31/381

   A61P31/14

   A61K45/00

   A61K31/7056

   A61K37/66 G

   A61K31/7052

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】87

(21)【出願番号】特願2015-215450(P2015-215450)

(22)【出願日】2015年11月2日

(62)【分割の表示】特願2012-549122(P2012-549122)の分割

【原出願日】2011年1月14日

(31)【優先権主張番号】61/295,576

(32)【優先日】2010年1月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/353,481

(32)【優先日】2010年6月10日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】エダ カナルズ

(72)【発明者】

【氏名】マイケル オニール ハンラハン クラーク

(72)【発明者】

【氏名】スコット イー． レイザーウィズ

(72)【発明者】

【氏名】ウィラード ルー

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ アンソニー モーガンエリ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム ジェイ． ワトキンス

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB07

4C063CC92

4C063DD12

4C063DD73

4C063EE01

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA44

4C084DA21

4C084NA05

4C084ZA752

4C084ZB332

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC422

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BB02

4C086BC17

4C086EA16

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA08

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

4C086ZC20

(57)【要約】      （修正有）

【課題】フラビウイルス科ウイルスのインヒビターの提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物。

（R1及びR2は置換／非置換C12以下のアルキル／アルケニル／アルキニル／シクロアルキル、C6〜14アリール等；R3は置換／非置換C4〜12シクロアルキルアルキレン；LはO、S等。Hetは置換／非置換の3〜12員ヘテロシクリル等）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書中に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本願は、フラビウイルス科（Flaviviridae）ウイルスの新規インヒビター、このような化合物を含有する組成物、このような化合物の投与を包含する治療方法を包含する。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
フラビウイルス科を構成するウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（非特許文献１）。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、標準的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）、および羊のボーダー病（ＢＤＶ）など、経済的に重大な多くの動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない（非特許文献２）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのＣ型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス（Junjin virus）、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。

【0003】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝臓疾患の主要原因であるため（非特許文献３）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の改善された処置方法の開発に向けられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。多くのＨＣＶ処置が、非特許文献７によって再検討されている。慢性的に感染した患者における膨大な量の毎日のウイルス生産およびＨＣＶウイルスの高い自然変異性に起因して、慢性ＨＣＶ感染を持つ患者のウイルス学的治癒は達成するのが難しい（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。

【0004】

現在、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている抗ウイルス化合物には主に、ヌクレオシドアナログであるリバビリン、およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）の２つの化合物がある。リバビリン単独ではウイルスのＲＮＡレベルを減少させるのに効果的でなく、かなりの毒性があり、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの組み合わせは、慢性Ｃ型肝炎の管理に効果的であることが報告されている（非特許文献１２）が、持続的な利益を示すのはこの治療を受けた患者の半数未満のみに過ぎない。

【0005】

合わせると、フラビウイルス科の感染は、著しい死亡率、罹患率および経済的損失を世界中に引き起こす。抗フラビウイルス科ウイルス活性を持つアルキル置換チオフェンが、Ｃｈａｎらによる特許文献１、Ｗｕｎｂｅｒｇらによる特許文献２、およびＣｈａｎらによる特許文献３に開示されているが、これらはどれも現在、抗ウイルス治療薬として臨床的に承認されていない。したがって、フラビウイルス科ウイルス感染に対する効果的な治療薬を開発するニーズが未だにある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２００８０５８３９３号

【特許文献2】国際公開第２００６０７２３４７号

【特許文献3】国際公開第２００２１００８５１号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｃａｌｉｓｈｅｒら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３

【非特許文献2】Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８

【非特許文献3】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００

【非特許文献4】Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）

【非特許文献5】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０

【非特許文献6】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３

【非特許文献7】Ｂｙｍｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）

【非特許文献8】Ｎｅｕｍａｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８，２８２，１０３−７

【非特許文献9】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４

【非特許文献10】Ｄｏｍｉｎｇｏら，Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８

【非特許文献11】Ｍａｒｔｅｌｌら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ １９９２，６６，３２２５−９

【非特許文献12】Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．，ら，Ｄｒｕｇｓ ２００２，６２，５０７−５５６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

（発明の要旨）
式I:

【0009】

【化1】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルが提供され、式Ｉにおいて:
R¹は、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて
置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より選択され、
ここで各置換されたR¹は、１つ以上のQ¹で置換されており;
各Q¹は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(O)R¹¹、-NR¹⁰C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹⁰S(O)R¹¹、-NR¹⁰S(O)₂R¹¹、-OP(O)R¹¹R¹²、-P(O)R¹¹R¹²、-P(O)OR¹¹R¹²、-P(O)(OR¹¹)OR¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-CN、-N₃、-C(=NR¹³)NR¹¹R¹²、-C(=NR¹³)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=NR¹³)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹⁰、および-OC(O)NR¹¹R¹²からなる群より独立して選択され;
各R¹⁰、R¹¹、およびR¹²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR¹¹およびR¹²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R¹³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R¹⁴、-CHOおよび-S(O)₂R¹⁴からなる群より独立して選択され;
各R¹⁴は独立して、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ¹、置換されたR¹⁰、置換されたR¹¹、置換されたR¹²、置換されたR¹³、または置換されたR¹⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
R²は、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR²は、１つ以上のQ²で置換されており;
各Q²は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(O)R²¹、-NR²⁰C(O)NR²¹R²²、-NR²⁰S(O)R²¹、-NR²⁰S(O)₂R²¹、-OP(O)R²¹R²²、-P(O)R²¹R²²、-P(O)OR²¹R²²、-P(O)(OR²¹)OR²²、-C(O)NR²¹R²²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR²¹R²²、-C(O)OR²⁰、-CN、-N₃、-C(=NR²³)NR²¹R²²、-C(=NR²³)OR²⁰、-NR²⁰C(=NR²³)NR²¹R²²、-NR²¹C(O)OR²⁰、および-OC(O)NR²¹R²²からなる群より独立して選択され;
各R²⁰、R²¹、およびR²²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR²¹およびR²²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R²³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R²⁴、-CHOおよび-S(O)₂R²⁴からなる群より独立して選択され;
各R²⁴は個々に、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ²、置換されたR²⁰、置換されたR²¹、置換されたR²²、置換されたR²³、または置換されたR²⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
R³は、C_４〜12シクロアルキルアルキレンまたは置換されたC_４〜12シクロアルキルアルキレンであり;
ここで各置換されたR³は、１つ以上のQ³で置換されており;
各Q³は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR³⁰、-S(O)R³⁰、-S(O)₂R³⁰、-S(O)₂NR³⁰R³¹、-NR³⁰C(O)R³¹、-NR³⁰C(O)NR³¹R³²、-NR³⁰S(O)R³¹、-NR³⁰S(O)₂R³¹、-OP(O)R³¹R³²、-P(O)R³¹R³²、-P(O)OR³¹R³²、-P(O)(OR³¹)OR³²、-C(O)NR³¹R³²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換
された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR³¹R³²、-C(O)OR³⁰、-CN、-N₃、-C(=NR³³)NR³¹R³²、-C(=NR³³)OR³⁰、-NR³⁰C(=NR³³)NR³¹R³²、-NR³¹C(O)OR³⁰、および-OC(O)NR³¹R³²からなる群より独立して選択され;
各R³⁰、R³¹、およびR³²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR³¹およびR³²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R³³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に
応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R³⁴、-CHOおよび-S(O)₂R³⁴からなる群より独立して選択され;
各R³⁴は個々に、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ³、置換されたR³⁰、置換されたR³¹、置換されたR³²、置換されたR³³、または置換されたR³⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
Lは、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)₂-からなる群より選択され;
Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり;
ここで各置換されたHetは、１つ以上のQ⁴で置換されており;
各Q⁴は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR⁴⁰、-S(O)R⁴⁰、-S(O)₂R⁴⁰、-S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹、-NR⁴⁰C(O)R⁴¹、-NR⁴⁰C(O)NR⁴¹R⁴²、-NR⁴⁰S(O)R⁴¹、-NR⁴⁰S(O)₂R⁴¹、-OP(O)R⁴¹R⁴²、-P(O)R⁴¹R⁴²、-P(O)OR⁴¹R⁴²、-P(O)(OR⁴¹)OR⁴²、-C(O)NR⁴¹R⁴²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR⁴¹R⁴²、-C(O)OR⁴⁰、-CN、-N₃、-C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴²、-C(=NR⁴³)OR⁴⁰、-NR⁴⁰C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴²、-NR⁴¹C(O)OR⁴⁰、および-OC(O)NR⁴¹R⁴²からなる群より独立して選択され;
各R⁴⁰、R⁴¹、およびR⁴²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR⁴¹およびR⁴²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R⁴³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R⁴⁴、-CHOおよび-S(O)₂R⁴⁴からなる群より独立して選択され;
各R⁴⁴は個々に、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ⁴、置換されたR⁴⁰、置換されたR⁴¹、置換されたR⁴²、置換されたR⁴³、または置換されたR⁴⁴は独立して、１つ以上のQ⁵で置換されており;
各Q⁵は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR⁵⁰、-S(O)R⁵⁰、-S(O)₂R⁵⁰、-S(O)₂NR⁵⁰R⁵¹、-NR⁵⁰C(O)R⁵¹、-NR⁵⁰C(O)NR⁵¹R⁵²、-NR⁵⁰S(O)R⁵¹、-NR⁵⁰S(O)₂R⁵¹、-OP(O)R⁵¹R⁵²、-P(O)R⁵¹R⁵²、-P(O)OR⁵¹R⁵²、-P(O)(OR⁵¹)OR⁵²、-C(O)NR⁵¹R⁵²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR⁵¹R⁵²、-C(O)OR⁵⁰、-CN、-N₃、-C(=NR⁵³)NR⁵¹R⁵²、-C(=NR⁵³)OR⁵⁰、-NR⁵⁰C(=NR⁵³)NR⁵¹R⁵²、-NR⁵¹C(O)OR⁵⁰、および-OC(O)NR⁵¹R⁵²からなる群より個々に選択され;
各R⁵⁰、R⁵¹、およびR⁵²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応
じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR⁵¹およびR⁵²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R⁵³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に
応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R⁵⁴、-CHOおよび-S(O)₂R⁵⁴からなる群より独立して選択され;
各R⁵⁴は独立して、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ⁵、置換されたR⁵⁰、置換されたR⁵¹、置換されたR⁵²、置換されたR⁵³、または置換されたR⁵⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
各Q⁶は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR⁶⁰、-S(O)R⁶⁰、-S(O)₂R⁶⁰、-S(O)₂NR⁶⁰R⁶¹、-NR⁶⁰C(O)R⁶¹、-NR⁶⁰C(O)NR⁶¹R⁶²、-NR⁶⁰S(O)R⁶¹,-NR⁶⁰S(O)₂R⁶¹、-OP(O)R⁶¹R⁶²、-P(O)R⁶¹R⁶²、-P(O)OR⁶¹R⁶²、-P(O)(OR⁶¹)OR⁶²、-C(O)NR⁶¹R⁶²、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、C_6〜12アリールアルキル、C_6〜12アリール、3員〜14員のヘテロアリール、C_1〜6アルキルオキシ、C_2〜6アルケニルオキシ、C_2〜6アルキニルオキシ、C_3〜6シクロアルキルオキシ、C_6〜12アリールオキシ、3員〜14員のヘテロアリールオキシ、4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、-C(O)C_1〜6アルキル、-C(O)C_2〜6アルケニル、-C(O)C_2〜6アルキニル、-C(O)C_3〜6シクロアルキル、-C(O)C_1〜6ハロアルキル、-C(O)C_6〜12アリール、-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、-C(O)C_6〜12アリールアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR⁶¹R⁶²、-C(O)OR⁶⁰、-CN、-N₃、-C(=NR⁶³)NR⁶¹R⁶²、-C(=NR⁶³)OR⁶⁰、-NR⁶⁰C(=NR⁶³)NR⁶¹R⁶²、-NR⁶¹C(O)OR⁶⁰、および-OC(O)NR⁶¹R⁶²からなる群より独立して選択され;
各R⁶⁰、R⁶¹、およびR⁶²は、H、C_1〜12アルキル、C_2〜12アルケニル、C_2〜12アルキニル、C_3〜12シクロアルキル、C_1〜12ハロアルキル、C_6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、およびC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR⁶¹およびR⁶²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R⁶³は、H、C_1〜12アルキル、C_2〜12アルケニル、C_2〜12アルキニル、C_3〜12シクロアルキル、C_6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、C_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R⁶⁴、-CHOおよび-S(O)₂R⁶⁴からなる群より独立して選択され;
各R⁶⁴は個々に、C_1〜12アルキルである。

【0010】

別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための方法が提供され、この方法は、有効量の式Iの化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。式Iの化合物は、その必要があるヒト被験体（例えば、フラビウイルス科のウイルスに感染しているヒト）に投与される。別の実施形態において、式Iの化合物は、その必要があるヒト被験体（例えば、HCVウイルスに感染しているヒト）に投与される。１つの実施形態において、この処置は、患者における１つ以上のウイルス量の減少またはRNAのクリアランスをもたらす。

【0011】

別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患を処置および／または予防する方法が提供され、ここでこのウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされ、この方法は、その必要がある被験体に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによる。

【0012】

別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用が提供される。この実施形態の別の局面において、このフラビウイルス科ウイルス感染は、HCV感染である。

【0013】

別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、式Iの化合物が提供される。この実施形態の別の局面において、このフラビウイルス科ウイルス感染は、急性または慢性のHCV感染である。この実施形態の別の局面において、この処置は、患者における１つ以上のウイルス量の減少またはRNAのクリアランスをもたらす。この実施形態の別の局面において、この処置は、患者におけるHCVウイルス量の減少またはHCVウイルスRNAのクリアランスをもたらす。

【0014】

別の実施形態において、HCVを処置または予防するための方法が提供され、この方法は、その必要がある患者に有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、HCVの処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用が提供される。

【0015】

別の実施形態において、式Iの化合物、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。式Iの薬学的組成物は、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有し得る。この１種以上のさらなる治療剤は、限定されないが、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質（hepatoprotectant）、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤（pharmacokinetic enhancer）およびHCVを処置するための他の薬物、またはこれらの混合物から選択され得る。

【0016】

別の実施形態において、感染した動物におけるHCV感染の症状または影響を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この動物に、有効量の式Iの化合物および抗HCV特性を有する第二の化合物を含有する、薬学的組み合わせ組成物または処方物を投与する工程、すなわち、この動物をこの薬学的組み合わせ組成物または処方物で処置する工程を包含する。

【0017】

別の実施形態において、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびにその全てのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多型、偽多型、および非晶質形態が提供される。

【0018】

別の実施形態において、式Iの化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体が提供される。

【0019】

他の実施形態において、式Iの化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための新規方法が提供される。

【0020】

本発明は、本明細書全体にわたって記載されるような、局面および実施形態の組み合わせ、ならびに好ましいものを包含する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式I:

【化74】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであって、式Ｉにおいて:
R¹は、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より選択され、
ここで各置換されたR¹は、１つ以上のQ¹で置換されており;
各Q¹は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)₂NR¹⁰R¹¹、-NR¹⁰C(O)R¹¹、-NR¹⁰C(O)NR¹¹R¹²、-NR¹⁰S(O)R¹¹、-NR¹⁰S(O)₂R¹¹、-OP(O)R¹¹R¹²、-P(O)R¹¹R¹²、-P(O)OR¹¹R¹²、-P(O)(OR¹¹)OR¹²、-C(O)NR¹¹R¹²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹⁰、-CN、-N₃、-C(=NR¹³)NR¹¹R¹²、-C(=NR¹³)OR¹⁰、-NR¹⁰C(=NR¹³)NR¹¹R¹²、-NR¹¹C(O)OR¹⁰、および-OC(O)NR¹¹R¹²からなる群より独立して選択され;
各R¹⁰、R¹¹、およびR¹²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR¹¹およびR¹²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R¹³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R¹⁴、-CHOおよび-S(O)₂R¹⁴からなる群より独立して選択され;
各R¹⁴は独立して、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ¹、置換されたR¹⁰、置換されたR¹¹、置換されたR¹²、置換されたR¹³、または置換されたR¹⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
R²は、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR²は、１つ以上のQ²で置換されており;
各Q²は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、-S(O)₂R²⁰、-S(O)₂NR²⁰R²¹、-NR²⁰C(O)R²¹、-NR²⁰C(O)NR²¹R²²、-NR²⁰S(O)R²¹、-NR²⁰S(O)₂R²¹、-OP(O)R²¹R²²、-P(O)R²¹R²²、-P(O)OR²¹R²²、-P(O)(OR²¹)OR²²、-C(O)NR²¹R²²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR²¹R²²、-C(O)OR²⁰、-CN、-N₃、-C(=NR²³)NR²¹R²²、-C(=NR²³)OR²⁰、-NR²⁰C(=NR²³)NR²¹R²²、-NR²¹C(O)OR²⁰、および-OC(O)NR²¹R²²からなる群より独立して選択され;
各R²⁰、R²¹、およびR²²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR²¹およびR²²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R²³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R²⁴、-CHOおよび-S(O)₂R²⁴からなる群より独立して選択され;
各R²⁴は個々に、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ²、置換されたR²⁰、置換されたR²¹、置換されたR²²、置換されたR²³、または置換されたR²⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
R³は、C_４〜12シクロアルキルアルキレンまたは置換されたC_４〜12シクロアルキルアルキレンであり;
ここで各置換されたR³は、１つ以上のQ³で置換されており;
各Q³は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR³⁰、-S(O)R³⁰、-S(O)₂R³⁰、-S(O)₂NR³⁰R³¹、-NR³⁰C(O)R³¹、-NR³⁰C(O)NR³¹R³²、-NR³⁰S(O)R³¹、-NR³⁰S(O)₂R³¹、-OP(O)R³¹R³²、-P(O)R³¹R³²、-P(O)OR³¹R³²、-P(O)(OR³¹)OR³²、-C(O)NR³¹R³²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR³¹R³²、-C(O)OR³⁰、-CN、-N₃、-C(=NR³³)NR³¹R³²、-C(=NR³³)OR³⁰、-NR³⁰C(=NR³³)NR³¹R³²、-NR³¹C(O)OR³⁰、および-OC(O)NR³¹R³²からなる群より独立して選択され;
各R³⁰、R³¹、およびR³²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR³¹およびR³²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R³³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R³⁴、-CHOおよび-S(O)₂R³⁴からなる群より独立して選択され;
各R³⁴は個々に、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ³、置換されたR³⁰、置換されたR³¹、置換されたR³²、置換されたR³³、または置換されたR³⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
Lは、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)₂-からなる群より選択され;
Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり;
ここで各置換されたHetは、１つ以上のQ⁴で置換されており;
各Q⁴は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR⁴⁰、-S(O)R⁴⁰、-S(O)₂R⁴⁰、-S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹、-NR⁴⁰C(O)R⁴¹、-NR⁴⁰C(O)NR⁴¹R⁴²、-NR⁴⁰S(O)R⁴¹、-NR⁴⁰S(O)₂R⁴¹、-OP(O)R⁴¹R⁴²、-P(O)R⁴¹R⁴²、-P(O)OR⁴¹R⁴²、-P(O)(OR⁴¹)OR⁴²、-C(O)NR⁴¹R⁴²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換
された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR⁴¹R⁴²、-C(O)OR⁴⁰、-CN、-N₃、-C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴²、-C(=NR⁴³)OR⁴⁰、-NR⁴⁰C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴²、-NR⁴¹C(O)OR⁴⁰、および-OC(O)NR⁴¹R⁴²からなる群より独立して選択され;
各R⁴⁰、R⁴¹、およびR⁴²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR⁴¹およびR⁴²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R⁴³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に
応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R⁴⁴、-CHOおよび-S(O)₂R⁴⁴からなる群より独立して選択され;
各R⁴⁴は個々に、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ⁴、置換されたR⁴⁰、置換されたR⁴¹、置換されたR⁴²、置換されたR⁴³、または置換されたR⁴⁴は独立して、１つ以上のQ⁵で置換されており;
各Q⁵は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR⁵⁰、-S(O)R⁵⁰、-S(O)₂R⁵⁰、-S(O)₂NR⁵⁰R⁵¹、-NR⁵⁰C(O)R⁵¹、-NR⁵⁰C(O)NR⁵¹R⁵²、-NR⁵⁰S(O)R⁵¹、-NR⁵⁰S(O)₂R⁵¹、-OP(O)R⁵¹R⁵²、-P(O)R⁵¹R⁵²、-P(O)OR⁵¹R⁵²、-P(O)(OR⁵¹)OR⁵²、-C(O)NR⁵¹R⁵²、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC_1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC_2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC_3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC_6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C_1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C_2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C_3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C_6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換
された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR⁵¹R⁵²、-C(O)OR⁵⁰、-CN、-N₃、-C(=NR⁵³)NR⁵¹R⁵²、-C(=NR⁵³)OR⁵⁰、-NR⁵⁰C(=NR⁵³)NR⁵¹R⁵²、-NR⁵¹C(O)OR⁵⁰、および-OC(O)NR⁵¹R⁵²からなる群より個々に選択され;
各R⁵⁰、R⁵¹、およびR⁵²は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR⁵¹およびR⁵²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R⁵³は、H、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に
応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R⁵⁴、-CHOおよび-S(O)₂R⁵⁴からなる群より独立して選択され;
各R⁵⁴は独立して、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ⁵、置換されたR⁵⁰、置換されたR⁵¹、置換されたR⁵²、置換されたR⁵³、または置換されたR⁵⁴は独立して、１つ以上のQ⁶で置換されており;
各Q⁶は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO₂、-N(=O)、-SR⁶⁰、-S(O)R⁶⁰、-S(O)₂R⁶⁰、-S(O)₂NR⁶⁰R⁶¹、-NR⁶⁰C(O)R⁶¹、-NR⁶⁰C(O)NR⁶¹R⁶²、-NR⁶⁰S(O)R⁶¹,-NR⁶⁰S(O)₂R⁶¹、-OP(O)R⁶¹R⁶²、-P(O)R⁶¹R⁶²、-P(O)OR⁶¹R⁶²、-P(O)(OR⁶¹)OR⁶²、-C(O)NR⁶¹R⁶²、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、C_6〜12アリールアルキル、C_6〜12アリール、3員〜14員のヘテロアリール、C_1〜6アルキルオキシ、C_2〜6アルケニルオキシ、C_2〜6アルキニルオキシ、C_3〜6シクロアルキルオキシ、C_6〜12アリールオキシ、3員〜14員のヘテロアリールオキシ、4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、-C(O)C_1〜6アルキル、-C(O)C_2〜6アルケニル、-C(O)C_2〜6アルキニル、-C(O)C_3〜6シクロアルキル、-C(O)C_1〜6ハロアルキル、-C(O)C_6〜12アリール、-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、-C(O)C_6〜12アリールアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR⁶¹R⁶²、-C(O)OR⁶⁰、-CN、-N₃、-C(=NR⁶³)NR⁶¹R⁶²、-C(=NR⁶³)OR⁶⁰、-NR⁶⁰C(=NR⁶³)NR⁶¹R⁶²、-NR⁶¹C(O)OR⁶⁰、および-OC(O)NR⁶¹R⁶²からなる群より独立して選択され;
各R⁶⁰、R⁶¹、およびR⁶²は、H、C_1〜12アルキル、C_2〜12アルケニル、C_2〜12アルキニル、C_3〜12シクロアルキル、C_1〜12ハロアルキル、C_6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、およびC_6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR⁶¹およびR⁶²は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R⁶³は、H、C_1〜12アルキル、C_2〜12アルケニル、C_2〜12アルキニル、C_3〜12シクロアルキル、C_6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、C_6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R⁶⁴、-CHOおよび-S(O)₂R⁶⁴からなる群より独立して選択され;
各R⁶⁴は個々に、C_1〜12アルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
（項目２）
R¹が、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、または必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
R¹が、必要に応じて置換されたC₃〜C₇の第二級または第三級アルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
R²が、必要に応じて置換されたC_3〜12-シクロアルキルである、項目１〜３のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｌが−Ｏ−である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^３が、必要に応じて置換されたシクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルエチレンである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
式II:

【化75】

により表わされる、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであって、式ＩＩにおいて、
R²は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキセニルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
（項目８）
R²が:

【化76】

からなる群より選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^３が、必要に応じて置換されたシクロヘキシルメチレンである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Hetが、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の
化合物。
（項目１１）
式ＩＩＩ：

【化77】

により表わされる、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであって、式ＩＩＩにおいて、Ｒ^２が

【化78】

からなる群より選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
（項目１２）
Hetが、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリダジニル、
必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたアゼチジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換された1H-イミダゾリル、必要に応じて置換された1H-ピラゾリル、必要に応じて置換されたキノリ
ニル、必要に応じて置換されたチオフェニル、必要に応じて置換されたピリミジニルである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^２が

【化79】

である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｈｅｔが、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）

【化80】

【化81】

【化82】

から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
（項目１６）
治療有効量の項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１７）
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線
維症剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドイン
ヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも１種
のさらなる治療剤、またはこれらの混合物をさらに含有する、項目１６に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC
型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤、またはこれらの混合物を投与する工程をさらに包含する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２２）
フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。

【発明を実施するための形態】

【0021】

（詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、それらの例は、付随する構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して説明されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。逆に、本発明は、本明細書中に規定されるような本発明の範囲に含まれ得る、全ての代替物、改変物および均等物を網羅することを意図される。

【0022】

本明細書中で参照される全ての文献は各々が、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0023】

式Iの１つの実施形態において、R¹は、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要
に応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、または必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R¹は、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₂アルキルである。この実施形態の別の局面に
おいて、R¹は、必要に応じて置換されたC₃〜C₇の第二級または第三級アルキルである。この実施形態の別の局面において、R¹は、プロパ-2-イル(イソプロピル)または2-メチルプ
ロパ-2-イル(t--ブチル)である。

【0024】

式Iの別の実施形態において、R²は、必要に応じて置換されたC_1〜12アルキル、必要に
応じて置換されたC_2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC_2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC_3〜12シクロアルキル、または必要に応じて置換されたC_6〜18アリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R²は、必要に応じて置換されたC_3〜12-シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R²は、必要に応じて置換
されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R²は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の局面において、R²は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキセニルである。この実施形態の好ましい局面において、R²は

【0025】

【化2】

である。

【0026】

この実施形態の別の好ましい局面において、R²は

【0027】

【化3】

である。

【0028】

この実施形態の別の好ましい局面において、R²は

【0029】

【化4】

である。

【0030】

この実施形態の別の好ましい局面において、R²は

【0031】

【化5】

である。

【0032】

式Iの別の実施形態において、R¹は、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₂アルキルであり、そしてR²は、必要に応じて置換されたC_3〜12-シクロアルキルである。この実施形態の別
の局面において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）_２−である。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルエチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロプロピルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロブチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロペンチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロヘキシルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロヘプチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの
必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む
。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。こ
の実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形
態の別の局面において、Ｈｅｔは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Ｈｅｔは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。

【0033】

式Iの別の実施形態において、R¹は、必要に応じて置換されたC₃〜C₇の第二級または第
三級アルキルであり、R²は、必要に応じて置換されたC_６-シクロアルキルであり、そしてＲ^３は、必要に応じて置換されたシクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルエチレンである。この実施形態の別の局面において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）_２−である。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロプロピルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロブチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロペンチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロヘキシルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロヘプチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置
換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態
の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の別
の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別の局面に
おいて、Ｈｅｔは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Ｈｅｔは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。

【0034】

式Iの別の実施形態において、R¹は、必要に応じて置換されたC₃〜C₇の第三級アルキル
であり、R²は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルであり、そしてＲ^３は、必要に応じて置換されたシクロアルキルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は

【0035】

【化6】

である。この実施形態の別の局面において、R³は

【0036】

【化7】

である。この実施形態の別の局面において、R^１は、２−メチルプロパ−２−イル（ｔ−
ブチル）である。この実施形態の別の局面において、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｏ−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ−である。この実施形態の別の局面において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて
置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは
必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて
置換されたピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて
置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じ
て置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルである。この実施形態の別の局面において、Het
は、必要に応じて置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピラジニルである。この実施形態の別の局
面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたアゼチジニルである。この実施形態の
別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルである。この
実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３
（Ｓ）−イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換され
たテトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イルである。この実施形態の別の局面において、Het
は、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形
態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形
態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジ
アゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキ
ノリニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、
必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の局面におい
て、Hetは、必要に応じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実
施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである。この実施形態の好ましい局面において、R²は

【0037】

【化8】

である。

【0038】

この実施形態の別の好ましい局面において、R²は

【0039】

【化9】

である。

【0040】

この実施形態の別の好ましい局面において、R²は

【0041】

【化10】

である。

【0042】

この実施形態の別の好ましい局面において、R²は

【0043】

【化11】

である。

【0044】

別の実施形態において、式Iの化合物は、式II:

【0045】

【化12】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩およびエステルを包含し、式ＩＩにおいて:
R²は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルであり、残りの可変物は、式Iについて定義されたとおりである
。

【0046】

式IIの１つの実施形態において、R²は:

【0047】

【化13】

である。

【0048】

式IIの別の実施形態において、R²は:

【0049】

【化14】

である。

【0050】

式IIの別の実施形態において、R²は

【0051】

【化15】

である。

【0052】

式IIの別の実施形態において、R²は

【0053】

【化16】

である。

【0054】

式IIの別の実施形態において、R^３は

【0055】

【化17】

である。

【0056】

式IIの別の実施形態において、R^３は

【0057】

【化18】

である。

【0058】

式ＩＩの別の実施形態において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必
要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。
この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この
実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態
の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリジニルである。この実施形態
の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリダジニルである。この実施形
態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルであ
る。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピペリジニルで
ある。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニル
である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒド
ロチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換さ
れたピラジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換さ
れた1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて
置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必
要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルである。
この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン
−３（Ｒ）−イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換
されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形態の別の局面において
、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形態の別の局面において
、Hetは、必要に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリルである。この
実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキノリニルである。この
実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換され
た1,2,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じ
て置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応
じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである。

【0059】

式ＩＩの別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルエチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロプロピルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロブチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロペンチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロヘキシルメチレンである。この実施形態の別の局面において、R³は、必要に応じて置換されたシクロヘプチルメチレンである。この実施形態の別の局面において、Ｑ^３はＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は

【0060】

【化19】

である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は

【0061】

【化20】

である。

【0062】

式ＩＩの別の実施形態において、Ｈｅｔは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ^３は、必要に応じて置換されたシクロヘキシルメチレンである。この実施形態の別の局面において、Ｑ^３はＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は

【0063】

【化21】

である。この実施形態の別の局面において、Ｒ^３は

【0064】

【化22】

である。この実施形態の別の局面において、Ｈｅｔは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。この実施形態の別の局面において、Ｈｅｔは、テトラヒドロフラン−３−イルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は

【0065】

【化23】

である。

【0066】

この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は

【0067】

【化24】

である。

【0068】

この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は

【0069】

【化25】

である。

【0070】

この実施形態の別の局面において、Ｒ^２は

【0071】

【化26】

である。

【0072】

別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：

【0073】

【化27】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルにより表わされ、ここでＲ^２は、

【0074】

【化28】

【0075】

【化29】

からなる群より選択され、そして残りの可変物は、式Ｉについて定義されたとおりである。

【0076】

式ＩＩＩの別の実施形態において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの
必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む
。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの
必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、OまたはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施
形態の別の局面において、Hetは、OまたはNから選択される１個または２個のヘテロ原子
を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の別
の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別の局面に
おいて、Hetは、必要に応じて置換されたピリジニルである。この実施形態の別の局面に
おいて、Hetは、必要に応じて置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の局面
において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルである。この実施
形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピペリジニルである。この実
施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニルである。この
実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニ
ルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピラジニ
ルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたアゼ
チジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテ
トラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置
換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。この実施形態の別の局面において、Het
は、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３（Ｒ）−
イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラ
ヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要
に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面におい
て、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別
の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキノリニルである。この実施形態の別
の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル
である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチオフェニ
ルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,2,4-チ
アジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換され
たピリミジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換さ
れた1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Het
は、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである。

【0077】

式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ^２は

【0078】

【化30】

である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここ
でこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換され
た3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここ
でこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換され
た3員〜14員のヘテロアリールは、OまたはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含
む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。
この実施形態の別の局面において、Hetは、OまたはNから選択される１個または２個のヘ
テロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施
形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別
の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリジニルである。この実施形態の別
の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリダジニルである。この実施形態の
別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルである。
この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピペリジニルである
。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニルであ
る。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチ
オフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された
ピラジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換さ
れたアゼチジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換
されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に
応じて置換されたテトラヒドロフラン−３−イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イルである。この
実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラン−３
（Ｒ）−イルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換され
たテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Het
は、必要に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において
、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリルである。この実施
形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキノリニルである。この実施
形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピ
リジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチ
オフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて
置換された1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである。

【0079】

別の実施形態において、式I〜ＩＩＩの化合物は、

【0080】

【化31】

【0081】

【化32】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。

【0082】

（定義）
他のことが記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句が具体的に定義されないという事実は、不明瞭さ、または明瞭さを欠くことと関連付けられるべきではなく、むしろ、本明細書中の用語は、その通常の意味で使用される。商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品、およびその商品名の製品の活性薬学的成分を独立して含むことを意図する。

【0083】

用語「処置」およびその文法上の等価物は、疾患を処置する文脈で使用される場合、疾患の進行を遅くするかまたは止めること、あるいは疾患の少なくとも１つの症状を軽減すること、より好ましくは、疾患の１つより多くの症状を軽減することを意味する。例えば、C型肝炎ウイルス感染の処置は、HCVに感染した人間におけるHCVウイルス量を減少させ
ること、および／またはHCVに感染した人間に存在する黄疸の重篤度を低下させることを
包含し得る。

【0084】

「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル）、１個〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有し得る。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0085】

「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルコキシ）、１個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）を有し得る。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３または-ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ
（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３または-ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない
。

【0086】

「ハロアルキル」とは、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０ハロアルキル）、１個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有し得る。適切なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ^２二重結合）を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有し得る。適切なアルケニル基の例としては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有し得る。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、炭化水素基をいう。例えば、アルキレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルケニレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0091】

「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルキニレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

「アルキリン」とは、親アルカンの２個の炭素原子からの３個の水素原子の除去により誘導される、２つのラジカル中心を有する飽和した分枝鎖または直鎖の基をいう。例えば、アルキリン基は、2個〜20個の炭素原子、2個〜10個の炭素原子、または2個〜6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキリン基としては、1,2-エチリン(-CH₂CH=)、1,2-プロピ
リン(-CH₂C(CH₃)=)、1,3-プロピリン(-CH₂CH₂CH=)、および1,4-ブチリン(-CH₂CH₂CH₂CH=)などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

「アリーレン」とは、親アリールの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールをいう。代表的なアリーレン基としては、フェニレンが挙げられるが、これに限定されない。

【0095】

「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み得る。例えば、アルキル部分が１個〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分が６個〜１４個の炭素原子である。

【0096】

「シクロアルキル」とは、単環としては3個〜7個の炭素原子、二環としては7個〜12個
の炭素原子、そして多環としては約20個までの炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の環をいう。単環式シクロアルキル基は、3個〜6個の環原子、なおより代表的には、5個
または6個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、7個〜12個の環原子（例えば、ビシクロ(4,5)系、(5,5)系、(5,6)系もしくは(6,6)系として配置される）、または9個も
しくは10個の環原子（ビシクロ(5,6)系もしくは(6,6)系として配置される）を有する。シクロアルキル基としては、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が挙げられ、縮合していても、有橋であっても、スピロであってもよい。単環式炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル
、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、およびビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルなどが挙げられる。

【0097】

「シクロアルキレン」とは、親シクロアルキルの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなシクロアルキルをいう。代表的なシクロアルキレン基としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0098】

「シクロアルキルアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つが、上で定義されたようなシクロアルキル基で置き換えられている、非環式アルキル基をいう。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキセニルメチル、２−シクロヘキシルエタン−１−イル、２−シクロヘキセニルエタン−１−イル、２−シクロプロピルエタン−１−イル、および２−シクロペンチルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルアルキル基は、４個〜２６個の炭素原子を含み得、例えば、アルキル部分が１個〜６個の炭素原子であり、そしてシクロアルキル部分は上で定義されたとおりである。

【0099】

「シクロアルキルアルキレン」とは、シクロアルキルアルキルのアルキル部分からの１個の水素原子の除去、およびシクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分からの別の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなシクロアルキルアルキルをいう。シクロアルキルアルキレン基の非限定的な例は：

【0100】

【化33】

である。

【0101】

「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIをいう。

【0102】

本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。本明細書中で使用される場合の、分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）で独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、-CF₃などのパーフルオロアルキル基のような置換基を包含すると解釈されるべきである。

【0103】

本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」とは、基-OR^aをいい、ここでR^aは、本明細書中で定義されるようなハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基としては、-O(CH₂)F、-O(CH)F₂、および-OCF₃が挙げられる。

【0104】

「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、1個〜14個の炭素原子、およびN、S、P、またはOから選択される1個〜6個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環式基を
いい、そして単環系ならびに多環系（縮合環系、有橋環系、およびスピロ環系が挙げられる）を包含する。「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、例として限定ではなく、Paquette,Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)の特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs
”(John Wiley & Sons,New York,1950年以降)の特に第13巻、第14巻、第16巻、第19
巻、および第28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載される複素環を包含する。１つの実施形態において、複素環式基の炭素原子、窒素原子、リン原子、または硫黄原子は、酸化されて、C(=O)部分、N-オキシド部分、ホスフィナン（phosphinane）オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与えてもよい。

【0105】

一例として、置換されたヘテロシクリルとしては、例えば、本明細書中に開示される置換基のうちのいずれか（オキソ基を含む）で置換された複素環式環が挙げられる。カルボニル置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は:

【0106】

【化34】

である。

【0107】

複素環の例としては、例として限定ではなく、ジヒドロピリジル（dihydroypyridyl）
、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、ピラニル、モルホリニル、およびビス-テトラヒドロフラニル:

【0108】

【化35】

が挙げられる。

【0109】

「ヘテロサイクレン」または「ヘテロシクリレン」とは、親複素環の同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去、親複素環の２個の窒素原子からの２個の水素原子の除去、または親複素環の１個の窒素原子からの１個の水素原子の除去および１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導された、２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような「複素環」または「ヘテロシクリル」をいう。ヘテロサイクレンまたはヘテロシクリレンの非限定的な例は:

【0110】

【化36】

である。

【0111】

「ヘテロアリール」とは、その環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、一価の芳香族ヘテロシクリルをいう。従って、「ヘテロアリール」とは、1個〜14個の炭素原子、
および酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択される1個〜6個のヘテロ原子の、芳香族基をいう。複数の環の系については、例として、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環と非芳香族環とを有する、縮合環系、有橋環系、およびスピロ環系を包含する。１つの実施形態において、このヘテロアリール基の炭素環原子、窒素環原子、または硫黄環原子は、酸化されて、C(=O)部分、N-オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与
え得る。

【0112】

ヘテロアリールの例としては、例として限定ではなく、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、6H-1,2,5-チアジ
アジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソ
オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-イン
ドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニ
ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げられる。「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子からの１個の水素原子を、開いた原子価で置き換えることにより誘導される、本明細書中で定義されるようなヘテロシクリルをいう。同様に、「ヘテロアリーレン」とは、芳香族ヘテロシクリレンをいう。

【0113】

「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがヘテロシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）をいう。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分は、上に記載されたヘテロシクリル基（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものが挙げられる）のいずれかを含む。当業者はまた、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得る（ただし、得られる基が化学的に安定である）ことを理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、2個
〜20個の炭素原子および1個〜6個のヘテロ原子を含む。例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、1個〜6個の炭素原子を含み、そしてヘテロシクリル部分は、1個〜14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例としては、例として限定ではなく、5員の、硫黄、酸素、リン、および／または窒素を含有する複素環（例えば、ピロリジルメチル、および2-テトラヒドロフラニリルエタン-1-イルなど）、6員の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環（例えば、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルエチル、およびテトラヒドロピラニルエチルなど）が挙げられる。

【0114】

「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、-CH₂-ピリジニル、-CH₂-ピロリル、-CH₂-
オキサゾリル、-CH₂-インドリル、-CH₂-イソインドリル、-CH₂-プリニル、-CH₂-フラニル、-CH₂-チエニル、-CH₂-ベンゾフラニル、-CH₂-ベンゾチオフェニル、-CH₂-カルバゾリル、-CH₂-イミダゾリル、-CH₂-チアゾリル、-CH₂-イソオキサゾリル、-CH₂-ピラゾリル、-CH₂-イソチアゾリル、-CH₂-キノリル、-CH₂-イソキノリル、-CH₂-ピリダジル、-CH₂-ピリ
ミジル、-CH₂-ピラジル、-CH(CH₃)-ピリジニル、-CH(CH₃)-ピロリル、-CH(CH₃)-オキサゾリル、-CH(CH₃)-インドリル、-CH(CH₃)-イソインドリル、-CH(CH₃)-プリニル、-CH(CH₃)-フラニル、-CH(CH₃)-チエニル、-CH(CH₃)-ベンゾフラニル、-CH(CH₃)-ベンゾチオフェニ
ル、-CH(CH₃)-カルバゾリル、-CH(CH₃)-イミダゾリル、-CH(CH₃)-チアゾリル、-CH(CH₃)-イソオキサゾリル、-CH(CH₃)-ピラゾリル、-CH(CH₃)-イソチアゾリル、-CH(CH₃)-キノリ
ル、-CH(CH₃)-イソキノリル、-CH(CH₃)-ピリダジル、-CH(CH₃)-ピリミジル、および-CH(CH₃)-ピラジルなどが挙げられる。

【0115】

用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、隣接する原子に酸素によって結合している、ヘテロシクリル基を表す。

【0116】

硫黄原子が存在する場合、この硫黄原子は、様々な酸化レベル、すなわち、S、SO、SO₂、またはSO₃にあり得る。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。

【0117】

リン原子が存在する場合、このリン原子は、様々な酸化レベル、すなわち、POR^aR^bR^c、PO₂R^aR^b、またはPO₃R^aR^bにあり得、ここでR^a、R^b、およびR^cは各々独立して、H、C_-1〜12アルキル、C_2〜12アルケニル、C_2〜12アルキニル、C_6〜14アリール、3員〜12員の複素環
、3員〜18員のヘテロアリールアルキル、もしくはC_6〜18アリールアルキルから選択され
るか、または２つが一緒になって(酸素を含めてまたは含めずに)、5員〜10員の複素環を
形成する。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。

【0118】

本発明の式の化合物の特定の部分（例えば、「必要に応じて置換されたアリール基」）に関連する用語「必要に応じて置換された」とは、置換基を有さない部分、または１個以上の置換基を有する部分をいう。

【0119】

アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど（例えば、「置換されたアルキル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアリール」、「置換されたアリールアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」、および「置換されたカルボシクリル」）に関連する用語「置換された」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、水素ではない置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。二価の基も同様に置換され得る。他に示されない限り、代表的な置換基としては、-X、-R^b、-O^-、=O、-OR^b、-SR^b、-S^-、-NR^b₂、-N⁺R^b₃、=NR^b、-CX₃、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-NHC(=O)R^b、-OC(=O)R^b、-NHC(=O)NR^b₂、-S(=O)₂-、-S(=O)₂OH、-S(=O)₂R^b、-OS(=O)₂OR^b、-S(=O)₂NR^b₂、-S(=O)R^b、-OP(=O)(OR^b)₂、-P(=O)(OR^b)₂、-P(=O)(O^-)₂、-P(=O)(OH)₂、-P(O)(OR^b)(O^-)、-C(=O)R^b、-C(=O)X、-C(S)R^b、-C(O)OR^b、-C(O)O^-、-C(S)OR^b、-C(O)SR^b、-C(S)SR^b、-C(O)NR^b₂、-C(S)NR^b₂、-C(=NR^b)NR^b₂が挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Xは独立して、ハロゲン、すなわちF、Cl、Br、またはIであり、そして各R^bは独立して、H、アルキル、アリ
ール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基も同様に置換され得る。他に示されない限り、用語「置換された」が、置換が可能な２つ以上の部分を有する基（例えば、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分に結合しても、アルキル部分に結合しても、両方に結合してもよい。

【0120】

当業者は、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が１つ以上の置換基で置換される場合、これらの部分は代替的に、「アルキレン」部分、「アリーレン」部分、「ヘテロシクリレン」部分などと呼ばれ得る(すなわち、親の「アルキル」、「
アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子のうちの少なくとも１個が、示される置換基で置き換えられていることを示す)ことを認識する。「アルキル」、「アリール」、
「ヘテロシクリル」などの部分が本明細書中で「置換された」といわれる場合、または図で置換されている(もしくは必要に応じて置換されている（例えば、置換基の数が０から正の整数までの範囲である場合）)ように示される場合、「アルキル」、「アリール」、
「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと交換可能であると理解される。

【0121】

当業者により理解されるように、本発明の化合物は、溶媒和形態または水和形態で存在し得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、これらの化合物は、エステル化が可能であり得る。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。

【0122】

「エステル」とは、分子の--COOH官能基のいずれかが-C(O)OR官能基により置き換えら
れているか、または分子の-OH官能基のいずれかが-OC(O)R官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、ここでこのエステルのR部分は、安定なエステル部分
を形成する任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0123】

用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与される場合に、自発的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。

【0124】

当業者は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の置換基および他の部分が、認容可能に安定な薬学的組成物に処方され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために充分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを認識する。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内に入ることが想定される。

【0125】

当業者により理解されるように、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、この化合物は、エステル化が可能である。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。さらに、本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。

【0126】

式I〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、様々な多型または偽多型と
して存在し得る。本明細書中で使用される場合、結晶の多型性とは、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。多型性は一般に、温度、圧力、またはこれらの両方の変化に対する応答として、起こり得る。多型性はまた、結晶化プロセスのバリエーションからも生じ得る。多型は、当該分野において公知である種々の物理特性（例えば、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点）によって区別され得る。結晶の多型性は、結晶の充填の差異(充填多型性)、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異(配座多型
性)から生じ得る。本明細書中で使用される場合、結晶の偽多型性とは、化合物の水和物
または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の偽多型は、結晶の充填の差異に起因して(充填偽多型性)、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異に起因して(配座偽多型性)存在し得る。本発明は、式I〜IIの化合物およびその薬学的
に受容可能な塩の全ての多型および偽多型を包含する。

【0127】

式I〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、非晶質固体として存在
し得る。本明細書中で使用される場合、非晶質固体とは、その固体中の原子の位置の長距離規則度が存在しない固体である。この定義は、その結晶サイズが２ナノメートル以下である場合も同様に適用される。添加物（溶媒が挙げられる）が、本発明の非晶質形態を作製するために使用され得る。本発明は、式I〜IIの化合物およびその薬学的に受容可能な
塩の全ての非晶質形態を包含する。

【0128】

本明細書中に記載される化合物の特定のものは、１つ以上のキラル中心を含むか、または他の方法で、複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明の範囲内にはまた、本発明の式により表わされる化合物の個々の異性体、およびその完全にかまたは部分的に平衡化された任意の混合物が含まれる。本発明はまた、上記式により表される化合物の個々の異性体を、１つ以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として、含む。

【0129】

用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。

【0130】

用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、空間内での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。

【0131】

「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有する立体異性体であって、それらの分子が互いの鏡像ではないものをいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動法およびクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。

【0132】

「エナンチオマー」とは、互いの重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。

【0133】

「アトロプ異性体」とは、回転に対する立体ひずみ障壁が個々の配座異性体の単離を可能にするために充分に高い、単結合の周りでの妨げられた回転から生じる化合物の立体異性体をいう。アトロプ異性体は、軸キラリティーを示す。アトロプ異性体は、熱的に平衡化され得、そして相互変換障壁は、熱力学的に測定され得る。アトロプ異性は、他の形態のキラル異性の存在とは別に起こり得る。従って、示されるように、図示される窒素原子は平面であり、そして式Iの化合物:

【0134】

【化37】

は、アトロプ異性体として存在し得る。

【0135】

本発明の１つの実施形態において、これらの化合物は、式Ia:

【0136】

【化38】

の配座異性形態で存在する。

【0137】

本明細書中で使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。

【0138】

多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが、分子のキラル中心の周りでのその分子の絶対配置を記載するために使用される。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、面偏光された光のその化合物による回転の符号を示すために使用される。（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭語とする化合物は、右旋性である。

【0139】

特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を有さない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。

【0140】

本発明は、本明細書中に記載される化合物の塩または溶媒和物（塩の溶媒和物などのその組み合わせを含む）を含む。本発明の化合物は、溶媒和（例えば、水和）された形態および溶媒和されていない形態で存在し得、そして本発明は、全てのこのような形態を包含する。

【0141】

絶対ではないが代表的に、本発明の塩は、薬学的に受容可能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。

【0142】

適切な薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸付加塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩）;有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、ガラクツロン
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩）;酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグ
ルタミン酸塩）;アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）;アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）;アンモニウム塩;有機塩基性塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩）;ならびに塩基性アミノ酸との塩（例えば、リジン塩およびアルギニン塩）が挙げられる。これらの塩は、いくつかの場合において、水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。

【0143】

量に関連して使用される修飾語「約」は、記載される値を包含し、そしてその文脈により決定される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。

【0144】

本明細書中に記載される化合物が１つより多くの同じ指定の基（例えば、「R」または
「R¹」）で置換されている場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。波線

【0145】

【化39】

は、隣接する置換基、基、部分、または原子への共有結合による結合の部位を示す。

【0146】

本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの非局在共鳴構造のみが図示され得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で想定される。例えば、エン−アミン互変異性体が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、これらの可能な互変異性形態の全てが、本発明の範囲内である。

【0147】

式I〜ＩＩＩの化合物を構成する選択された置換基は、反復可能な（recursive）程度に存在し得る。この文脈において、「反復可能な置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を記載し得ることを意味する。複数の記載は、他の置換基の順序を通して直接的であっても間接的であってもよい。このような置換基の反復可能な性質に起因して、理論的には、多数の化合物が任意の所定の実施形態に存在し得る。薬化学の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、例として限定ではなく、物理特性（例えば、分子量、溶解度またはlog P）、用途の特性（例えば、意図される標的に対する活性）、および実用面での特性（例えば、合成の容易さ）が挙げられる。反復可能な置換基は、本発明の意図される局面であり得る。薬化学の当業者は、広範なこのような置換基を理解する。反復可能な置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、これらの置換基は、それ自体の別の例を、0回、1回、2回、3回、または4回記載し得る。

【0148】

式I〜ＩＩＩの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込む
分子を含む。これらの同位体の非限定的な例としては、D、T、¹⁴C、¹³C、¹⁸Oおよび¹⁵Nが挙げられる。

【0149】

（保護基）
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。

【0150】

保護基は、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中の保護された基との副反応を防止するために、利用可能であり、通常公知であって使用されており、そして必要に応じて使用される。大部分は、保護する場合にどの基を保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＧ」の性質は、防ぐべき反応の化学（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的、または他の条件）および合成の意図される方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換される場合、ＰＧ基は、同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基などの官能基を保護するために使用され、従って、副反応を防止するため、または合成効率を他の様式で高めるために、使用される。遊離の脱保護された基を生じるための脱保護の順序は、合成の意図される方向、および遭遇する反応条件に依存し、そして当業者により決定されるような任意の順序で行われ得る。

【0151】

本発明の化合物の種々の官能基が、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシルであっても、カルボン酸であっても、ホスホン酸であっても、他の官能基であっても）のための保護基としては、「エーテル形成基またはエステル形成基」が挙げられる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドに含まれる。

【0152】

非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９，ＩＳＢＮ ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，第３章，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと、このような基としては、例として限定ではなく、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。

【0153】

（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基としては：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）硫黄エステル形成基（例えば、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびスルフィン酸エステル）が挙げられる。

【0154】

（本発明の化合物の代謝産物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識（例えば、Ｃ^１４またはＨ^３）された本発明の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独では抗感染活性を有さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。

【0155】

本発明の化合物の種々の種類および下位種類の定義および置換基は、本明細書中に記載および図示されている。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことが、当業者により理解されるべきである。「実施不可能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に従わない化合物構造(
例えば、４つより多くの共有結合に結合している１個の炭素原子)、または非常に不安定
であり、単離および薬学的に受容可能な剤形への処方を可能にしない化合物を意味する。

【0156】

（薬学的処方物）
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤と一緒に処方され、これらのキャリアおよび賦形剤は、通常の実施に一致するように選択される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合には一般に、等張性である。全ての処方物は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）（その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののような賦形剤を必要に応じて含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は、約７〜１０である。

【0157】

活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物（獣医学のためとヒトでの使用のためとの両方）は、少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療成分と一緒に含有する。このキャリアは、その処方物の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。

【0158】

これらの処方物としては、前述の投与経路のために適切な処方物が挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学の分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製され得る。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）（その全体が本明細書中に参考として援用される）に見出される。このような方法は、活性成分と、１以上の補助成分を構成するキャリアとを混ぜ合わせる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、活性成分と、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリア、あるいはこれらの両方とを均一にしっかりと混ぜ合わせ、次いで必要であれば、その生成物を成型することによって、調製される。

【0159】

経口投与のために適切な本発明の処方物は、不連続な単位（例えば、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤）；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）として提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。

【0160】

錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分（必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末状の活性成分の混合物を成形することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得るかまたは割線を付けられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように処方される。

【0161】

眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの処方物は、好ましくは、例えば、０．０７５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有し（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分を含有する）、好ましくは０．２％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤に処方される場合、これらの活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油型のクリーム基剤を用いてクリームに処方され得る。

【0162】

所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００が挙げられる）ならびにこれらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の影響を受ける領域を通しての活性成分の吸収または侵入を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚侵入増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。

【0163】

本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構築され得る。この相は、単に乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（または乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）を含有し得るが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤が、親油性乳化剤（安定剤として働く）と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた、好ましい。一緒になって、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を作製し、そしてこの蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を作製し、この乳化軟膏基剤は、クリーム処方物の油性の分散相を形成する。

【0164】

本発明の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0165】

処方のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、非染色性であり、そして洗い流せる製品であるべきであり、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切なコンシステンシーを有する。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独でかまたは組み合わせで使用され得る。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン）、あるいは他の鉱油が使用される。

【0166】

本発明による薬学的処方物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に、含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与法方のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口用途のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁物または油性懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルが、調製され得る。経口用途が意図される組成物は、薬学的組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、味が良い調製物を提供する目的で、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤が挙げられる、１種以上の剤を含有し得る。錠剤の製造のために適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された、活性成分を含有する錠剤が受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアガム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または公知の技術（マイクロカプセル化が挙げられる）によってコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたって持続する作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に使用され得る。

【0167】

経口用途のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセルとして（活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）、あるいは軟ゼラチンカプセルとして（活性成分は、水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される）提供され得る。

【0168】

本発明の水性懸濁物は、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤と混合された、活性物質を含有する。このような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。

【0169】

油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることにより処方され得る。経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）および矯味矯臭剤が、味が良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により防腐処理され得る。

【0170】

水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本発明の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。

【0171】

本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油性の相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。

【0172】

本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能な調製物（例えば、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、本明細書中に記載された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液）であり得るか、あるいは凍結乾燥された粉末として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用され得る。この目的で、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。

【0173】

単一剤形を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出処方物は、適切な好都合な量のキャリア物質（全組成物の約５％から約９５％（重量：重量）で変動し得る）と配合された、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、適切な体積の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分を含有し得る。

【0174】

眼への投与に適した処方物としては、点眼薬が挙げられ、点眼薬において、活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５％〜２０％、有利には０．５％〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0175】

口への局所投与に適した処方物としては、ロゼンジ（活性成分を矯味矯臭処理された基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有する）；香錠（活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含有する）；ならびにうがい薬（活性成分を適切な液体キャリア中に含有する）が挙げられる。

【0176】

直腸投与のための処方物は、坐剤として提供され得、適切な基剤としては、例えば、ココアバターまたはサリチレートが挙げられる。

【0177】

肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、０．１μｍ〜５００μｍ（例えば０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍなどの増分の、０．１μｍ〜５００μｍの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、この処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるような感染の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒に送達され得る。

【0178】

膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。

【0179】

非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。

【0180】

これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。

【0181】

上に具体的に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。

【0182】

本発明の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された、本発明の１種以上の化合物を含有する組成物を提供する。

【0183】

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか、活性なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。有効用量は、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであると予測され得る。代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。より代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである。最も代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇである。例えば、約７０ｋｇの体重の成人についての毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇであり、そして単一用量または多用量の形態を取り得る。

【0184】

なお別の実施形態において、本願は、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を開示する。

【0185】

（投与経路）
本発明の１種以上の化合物（本明細書中で、活性成分と称される）は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態とともに変動し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。

【0186】

（HCV併用療法を含めた併用療法）
別の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。適切な組み合わせの非限定的な例としては、１種以上の本発明の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質（hepatoprotectant）、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のア
ンタゴニスト、他の抗線維症剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターも
しくはヌクレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビタ
ー、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤（pharmacokinetic enhancer）およびHCVを処置する
ための他の薬物との組み合わせが挙げられる。

【0187】

より具体的には、１種以上の本発明の化合物は、
1)インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化rIFN-α2b(PEG-イントロン)、ＰＥＧ化rIFN-α2a(ペガシス)、rIFN-α2b(イントロンA)、rIFN-α2a(ロフェロン−Ａ（Roferon-A）)、インターフェロンα(MOR-22、OPC-18、アルファフェロン（Alfaferone）、アルファナチブ
（Alfanative）、マルチフェロン（Multiferon）、スバリン（subalin）)、インターフェロンアルファコン−１（interferon alfacon-1）(インフェルゲン（Infergen）)、イン
ターフェロンα-n1(Wellferon)、インターフェロンα-n3(Alferon)、インターフェロン-
β(アボネックス（Avonex）、DL-8234)、インターフェロン-ω(ωDUROS、バイオメド５１０（Biomed 510）)、アルブインターフェロン（albinterferon）α-2b(アルブフェロン
（Albuferon）)、IFNαXL、BLX-883(ロクテロン（Locteron）)、DA-3021、グリコシル化
インターフェロンα-2b(AVI-005)、PEG-インフェルゲン（PEG-Infergen）、PEG化インタ
ーフェロンλ(PEG化IL-29)、およびベレロフォン（belerofon））、
2)リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、およびタリバビリン（taribavirin）(ビラミジン（Viramidine）)）、
3)HCV NS3プロテアーゼインヒビター（例えば、ボセプレビル（boceprevir）(SCH-503034、SCH-7)、テラプレビル（telaprevir）(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191(R-7227)）、
4)α-グルコシダーゼ1インヒビター（例えば、セルゴシビル（celgosivir）(MX-3253)
、ミグリトール、およびUT-231B）、
5)肝臓保護物質（例えば、エメリカサン（emericasan）(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、シリビリン（silibilin）、およびMitoQ）、
6)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビタ
ー（例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、バロピシタビン（valopicitabine）(NM-283)、およびMK-0608）、
7)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、フィリブビル（filibuvir）(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(ネスブビル（nesbuvir）)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125
、およびGS-9190）、
8)HCV NS5Aインヒビター（例えば、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)、およびBMS-790052）、
9)TLR-7アゴニスト（例えば、イミキモッド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691、およびSM-360320）、
10)サイクロフィリンインヒビター（例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811）、
11)HCV IRESインヒビター（例えば、MCI-067）、
12)薬物動態増強剤（例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシン（roxythromycin））、
13)HCVを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα1(ザダキシン（Zadaxin）)、ニタゾキサニド(アリネア（Alinea）、NTZ)、BIVN-401(ビロスタット（virostat）)、PYN-17(アルチレックス（altirex）)、KPE02003002、アクチロン（actilon）(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、シバシル（civacir）、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、タルバシン（tarvacin）、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、バビツキシマブ（Bavituximab）、MDX-1106(ONO-4538)、オグルファニド（Oglufanide）、FK-788、およびVX-497(メリメポジブ（merimepodib）)）;
14)メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト（例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼイ
ンヒビター(例えば、ヒメグルシン（hymeglusin）)、スクアレン合成インヒビター(例え
ば、ザラゴジン酸（zaragozic acid）)）;
15)アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサル
タン（irbesartan）、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン（eprosartan））;
16)アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、
エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル）;
17)他の抗線維症剤（例えば、アミロライド）ならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン（ambrisentan））
からなる群より選択される１つ以上の化合物と組み合わせられ得る。

【0188】

なお別の実施形態において、本願は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１種のさらなる活性剤、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。なお別の実施形態において、本願は、単一の剤形で２種以上の治療剤を用いる、組み合わせ薬剤を提供する。従って、本発明の任意の化合物を、１種以上の他の活性な剤と、単一剤形で組み合わせることもまた可能である。

【0189】

併用療法は、同時投薬計画または連続投薬計画で施され得る。連続的に投与される場合、この組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。

【0190】

本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との同時投与は、一般に、本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との、同時の投与または連続的な投与をいい、その結果、治療有効量の、本発明の化合物と１種以上の他の活性な剤との両方が、患者の身体内に存在する。

【0191】

同時投与は、１種以上の他の活性な剤の単位投薬量の投与前または投与後の、単位投薬量の本発明の化合物の投与（例えば、１種以上の他の活性な剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本発明の化合物の投与）を包含する。例えば、単位用量の本発明の化合物が最初に投与され得、その後数秒以内または数分以内に、単位用量の１種以上の他の活性な剤が投与される。あるいは、単位用量の１種以上の他の活性な剤が最初に投与され得、その後、単位用量の本発明の化合物が数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの場合において、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、その後、数時間（例えば、１時間〜１２時間）後に、単位用量の１種以上の他の活性な剤を投与することが望ましくあり得る。他の場合において、単位用量の１種以上の他の活性な剤を最初に投与し、その後、数時間（例えば、１時間〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましくあり得る。

【0192】

併用療法は、「共同作用」および「相乗作用」を提供し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、これらの化合物を別々に使用することにより生じる効果の合計より大きい。相乗作用は、活性成分が：（１）一緒に処方されて投与されるか、または組み合わせられた処方物中で同時に送達される場合；（２）別々の処方物として交互にかまたは平行して送達される場合；あるいは（３）他の何らかの投薬計画により、達成され得る。交互の治療で送達される場合、相乗作用は、これらの化合物が連続的に（例えば、別々の錠剤、丸剤またはカプセル内で、あるいは別々の注射器内の異なる注射により）投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互の治療中、有効投薬量の各活性成分は、連続的に（すなわち、順番に）投与され、一方で、併用療法において、有効投薬量の２種以上の活性成分は、一緒に投与される。

【0193】

なおさらに別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルを投与する工程を包含する。この実施形態の好ましい局面において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、少なくとも、７０％が１つのジアステレオマーであるか、８０％が１つのジアステレオマーであるか、９０％が１つのジアステレオマーであるか、または最も好ましくは、９５％が１つのジアステレオマーである。

【0194】

なおさらに別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種のさらなる活性治療剤を投与する工程を包含する。この実施形態の好ましい局面において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、少なくとも、７０％が１つのジアステレオマーであるか、８０％が１つのジアステレオマーであるか、９０％が１つのジアステレオマーであるか、または最も好ましくは、９５％が１つのジアステレオマーである。

【0195】

なおさらに別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶを処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種のさらなる活性治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる活性治療剤は、本発明の１つ以上の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニ
スト、他の抗線維症剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌ
クレオチドインヒビター、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される
。この実施形態の好ましい局面において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、少なくとも、７０％が１つのジアステレオマーであるか、８０％が１つのジアステレオマーであるか、９０％が１つのジアステレオマーであるか、または最も好ましくは、９５％が１つのジアステレオマーである。

【0196】

なおさらに別の実施形態において、本願は、患者におけるＨＣＶ感染を処置するための医薬の調製のための、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を提供する。この実施形態の好ましい局面において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、少なくとも、７０％が１つのジアステレオマーであるか、８０％が１つのジアステレオマーであるか、９０％が１つのジアステレオマーであるか、または最も好ましくは、９５％が１つのジアステレオマーである。

【0197】

なおさらに別の実施形態において、本願は、ＨＣＶ感染を処置するための、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を提供する。この実施形態の好ましい局面において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、少なくとも、７０％が１つのジアステレオマーであるか、８０％が１つのジアステレオマーであるか、９０％が１つのジアステレオマーであるか、または最も好ましくは、９５％が１つのジアステレオマーである。

【0198】

当業者により理解されるように、HCVなどのウイルス感染を処置する場合、このような
処置は、種々の方法で特徴付けられ得、そして種々の終点により測定され得る。本発明の範囲は、全てのこのような特徴付けを包含することを意図される。

【実施例】

【0199】

（合成実施例）
特定の略語および頭字語が、実験の詳細を記載する際に使用される。これらの語のほとんどは当業者により理解されるが、表1は、これらの略語および頭字語の多くのリストを
含む。

【0200】

【表1A-1】

【0201】

【表1A-2】

（一般スキーム）
本発明の化合物は、スキームA〜Cに示されるような、主要な結合形成工程を用いて、数個の経路により合成され得る。これらのスキームにおいて、カルボキシレート置換基Rは
、アルキルエステルなどの保護基(必要である場合)、または遊離酸自体のいずれかを示す。アルキルエステル保護基は、プロトン性溶媒（例えば、水またはアルコール）中でのアルカリ金属水酸化物でのけん化により、簡便に除去され、そしてエーテル性溶媒混合物の使用および／または加熱によって、容易にされ得る。あるいは、これらの保護基は、非プロトン性溶媒中でアルカリ金属ハロゲン化物と一緒に加熱することによる脱アルキルによって、除去され得る。理解されるように、Het上の置換基は、他の結合形成工程の後に、
例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のメタクロロ過安息香酸などの代表的な酸化剤でのN-酸化、ジクロロメタンなどの溶媒中での三臭化ホウ素などの試薬での処理によるO-脱アルキル、または加水分解によって、修飾され得る。

【0202】

【化40】

LとHetとの間の結合は、Het上のXの置換により形成され得、ここでXは、脱離基（例え
ば、ハライド部分、スルフィネート部分、スルホネート部分またはホスフェート部分）である。この反応は、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基でのL-Hの脱プロトンにより簡便に行われるか、あるいは第三級アミンの存在により容易
にされる。この反応は、種々の溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、NMP、DMFまたはDMSO）中で行われ得、そして加熱により加速され得る。

【0203】

【化41】

R³とLとの間の結合は、R³上の脱離基Xの求核置換により形成され得る。この脱離基は様々な広範なものであり得、そしてハロゲン化物部分、カルボキシレート部分、スルフィネート部分、スルホネート部分またはホスフェート部分が挙げられるが、これらに限定されず、そして対応するアルコールから、アゾジカルボン酸ジアルキルなどの試薬での処理により、インサイチュで生成され得る。この反応はまた、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基でのHet-L-Hの脱プロトンにより容易にされ得るか、
あるいは第三級アミンの存在により容易にされる。この反応は、種々の溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、NMP、DMFまたはDMSO）中で行われ得、そして加熱によ
り加速され得る。

【0204】

【化42】

スキームAの出発物質は、スキームCに記載されるように合成され得る。置換された3-アミノチオフェンIIは、Y-R³-L-Rの還元的アミノ化(この場合、Yはアルデヒドまたはケトンを表わし、そしてRおよびR^aは任意の保護基を表わす)によって、あるいは3-アミノチオフェンI(特許出願WO2008/58393を参照のこと)の直接アルキル化(この場合、Yは脱離基（例
えば、ハライド部分、スルフィネート部分、スルホネート部分またはホスフェート部分）を示す)によって、生成され得る。後者の場合、このアルキル化は、水素化ナトリウムま
たはヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基でのアミンの脱プロトンにより容易にされ得、そして種々の溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、NMP、DMFまたはDMSO）中で行われ得、そして加熱により加速され得る。R³が芳香族である場合、この反応
は、Pdにより触媒され得る(J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174)。あるいは、IIは、Pdによ
り触媒される、アミンと3-ヨードチオフェンIVとのカップリングにより生成され得る(J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174)。アミンIIは、カルボン酸誘導体（例えば、塩化アシルま
たは無水物）での、ピリジンまたは第三級アミンなどの塩基の存在下での、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でのアシル化によって、アミドIIIに転換される。あるいは、IVは
、Cuにより触媒されるアミド化によって、直接IIIに転換され得る(J.Am.Chem.Soc.,2002,124,7421-7428)。

【0205】

スキームBの出発物質は、類似の様式で生成され得、脱離基Xは、前駆アルコールから標準的な方法によって、最終工程で生成する。

【0206】

ヨードチオフェンIVの合成は、R¹がtBuである場合について、以下に図示され、他の変
形物は、類似の様式で合成され得る:

【0207】

【化43】

5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸(6.2g,30mmol;特許出願US5861421を参照のこと)のTHF(100mL)中の溶液に、nBuLiの溶液(ペンタン中2.0M,33mL,66mmol)を添加漏斗を介して-78℃で添加した。添加後、この反応物を-78℃で1時間撹拌した。I₂(7.7g,30mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、ゆっくりと(約15分間)このフラスコに添加した。さらに10分後、この反応を1NのHCl(50mL)でクエンチし、そして室温まで温めた。揮発
性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(500mL)に溶解させた。その有機溶
液を1MのNa₂S₂O₃(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(5.9g,65%)を白色固体として得た。

【0208】

【化44】

5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(1.0g,3.0mmol)
およびDMF(20μL)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液に、塩化オキサリル(508μL,6.0mmol)を室温で添加した。室温で90分間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して揮発性物質を除去した。その残渣をピリジン(5mL)およびメタノール(5mL)に溶解させ、そして2時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(150mL)と飽和NH₄Cl溶液(50mL)との間で分配した。その有機層を飽和NH₄Cl溶液(50mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物(835mg,80%)を得た。

【0209】

5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
の合成

【0210】

【化45】

5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(7g,30mmol)、ヨウ化銅(1.2g,6mmol)、トリエチルアミン(20mL)のDMF(100mL)中の混合物を、350mLの耐圧瓶内で脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.1g,3mmol)および3,3-ジメチ
ル-ブタ-1-イン(18.3mL,150mmol)を添加し、そして80℃で3時間加熱した。この反応混合
物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。この溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合わせ、そして水で洗浄した。乾燥および濃縮後、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して6.9g(95%)の5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た
。

【0211】

5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(6.9g)のTHF(100mL)中の溶液をLiOH(1.5N,100mL)に添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。
反応物をHClでpH=2まで酸性化し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。得られたベー
ジュ色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、次いで一晩乾燥させて、6.2gの生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0212】

5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸(6.2g,30mmol;特許出願US5861421を参照のこと)のTHF(100mL)中の溶液に、nBuLiの溶液(ペンタン中2.0M,33mL,66mmol)を添加漏斗を介して-78℃で添加した。添加後、この反応物を-78℃で1時間撹拌した。I₂(7.7g,30mmol)のTHF(100mL)中の溶液をゆっくりと(約15分間)このフラスコに添加した。さらに10分後、この反応を1NのHCl(50mL)でクエンチし、そして室温まで温めた。揮発性
物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(500mL)に溶解させた。その有機溶液
を1MのNa₂S₂O₃(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(5.9g,65%)を白色固体として得た。

【0213】

5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(1.0g,3.0mmol)
およびDMF(20μL)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液に、塩化オキサリル(508μL,6.0mmol)を室温で添加した。室温で90分間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して揮発性物質を除去した。その残渣をピリジン(5mL)およびメタノール(5mL)に溶解させ、そして2時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(150mL)と飽和NH₄Cl溶液(50mL)との間で分配した。その有機層を飽和NH₄Cl溶液(50mL)で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物(835mg,80%)を得た。

【0214】

化合物１ − ５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸

【0215】

【化46】

ＮａＨ（６０％油分散物を３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホオキソニウムクロリド（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の溶液に室温で少しずつ添加した。１５分後、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／０５８３９３）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。３時間後、ブラインを添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、淡青色泡状物を得た。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物（２１６ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。

【0216】

ＮａＨ（６０％油分散物を２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシピリジン（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。１０分間撹拌した後に、先の工程から得られたエポキシド（２１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を１００℃で６時間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。その有機層を分離し、５％水性ＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、暗橙色の残渣を得た。ジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（８７ｍｇ）を得、これは、未同定の不純物で汚染されていた。この物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。

【0217】

１．０ＮのＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を、先の工程から得られたメチルエステル（８７ｍｇ、推定０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびメタノール（０．７５ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。１時間後、この反応物を濃縮して乾固させ、橙色のガムを得、これを分取用ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（４ｍｇ、２工程にわたり１．３％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．０［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間：３．３６分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0218】

実施例１５−化合物２：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３Ｒ−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成

【0219】

【化47】

５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７３３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミン（０．７０６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ_２で脱気し、次いで１１０℃で８時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を５０％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間：５．１２分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0220】

５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成

【0221】

【化48】

５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（２４ｍｍｏｌ、４Ｍ ＨＣｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中の混合物を、４５℃で２時間加熱した。この反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその有機相をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和）（１×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして濃縮して、表題化合物を９６％の収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間：４．５３０分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0222】

【化49】

ＮａＨ（６０％油分散物を１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホオキソニウムクロリド（４５２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の溶液に、室温で少しずつ添加した。１５分後、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。３時間後、ブラインを添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、粘性の黄色油状物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンでの粉砕により、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５０９ｍｇ、３７％）を無色の固体として得た。

【0223】

ＮａＨ（６０％油分散物を５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。５分後、固体の５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を７５℃の油浴中で２．５日間加熱した。この反応物を冷却し、そしてエバポレーションにより乾固させて、褐色の残渣を得、これを逆相Ｃ_１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％水〜１０％アセトニトリル／水）により精製した。生成物を含む画分を集め、そしてエバポレートして、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３Ｒ−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、２０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．３２分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0224】

実施例１６−化合物３：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロフラン−３Ｓ−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸

【0225】

【化50】

化合物３（３２ｍｇ、２１％）を、実施例１５と類似の様式で、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに使用して合成した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．３２分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0226】

実施例２０−化合物４：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸の合成

【0227】

【化51】

ＮａＨ（６０％油分散物を３７０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホニウムヨージド（１．８８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６．０ｍＬ）中の溶液に、室温で少しずつ添加した。１５分後、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。３時間後、ブラインを添加し、そしてこの反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、粘性の黄色油状物を得た。ジクロロメタンを用いるシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ^ＴＭ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つのエポキシド異性体を得た。その先に溶出したものを、所望の５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、３５％）として無色の固体として単離した。

【0228】

（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（２７１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（４．０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を４０℃の油浴中で２４時間加熱した。この反応物を氷水に注ぎ、０℃まで冷却し、５％クエン酸でｐＨ＝５〜６まで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を５％ＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、褐色油状物を得、これをジクロロメタン／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ／１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２（０．３５ｍＬ、０．６９２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下により添加することにより処理した。２０分後、揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその粗製残渣を、１００％ジクロロメタン〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ^ＴＭ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、４８％）を無色の固体として得た。

【0229】

トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）中の溶液に添加した。１０分後、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＥＳＯＴｆ（０．８７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、氷の添加によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そして０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−４−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、７９％）を黄色油状物として得た。

【0230】

５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−４−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させた。１０分後、ニートな４−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリド（２３３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応溶液を１００℃で一晩加熱し、次いで濃縮して残渣を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−４−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、３２％）を無色の固体として得た。

【0231】

ＮａＯＨ（１．１７ｍＬの１．０Ｎ水溶液）を、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−｛（４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−［４−（４−メチル−シクロヘキサンカルボニルオキシ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に室温で滴下により添加した。この溶液を７０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残渣をＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＨＰＬＣにより精製して、化合物４（２３．３ｍｇ、３６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．１６９分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0232】

（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸および酸塩化物の合成

【0233】

【化52】

４Ｓ−ベンジル−３−（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０（４），１９８８，１２３８−１２５６に記載される方法と類似の方法で調製した）を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷浴中で冷却し、そして３０％Ｈ_２Ｏ_２（３６ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いてＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ_（ｓ）（９．９０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物をゆっくりと室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、この反応物を氷浴中で冷却した。Ｎａ_２ＳＯ_３（６０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に溶解させ、そしてこの冷却した反応混合物に非常にゆっくりと添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで層を分離した。その有機物を減圧下で除去した。その水性物質を有機濃縮物に戻し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより、その水性物質のｐＨを２に調整した。その水性物質をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、そしてヘキサンと共エバポレートして、（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（１４．１４ｇ、７８ｇ）を白色固体として得た。

【0234】

４，６−Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エン−１Ｓ−カルボン酸（９４４ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＭＦ（２０μＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、次いで（ＣＯＣｌ）_２（７００μＬ、７．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりとこの溶液に添加した。この反応物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をヘキサンに溶解させて濃縮した。このヘキサンでの共エバポレーションをもう１回繰り返した。この酸塩化物をさらに精製せずに使用した。

【0235】

実施例２３−化合物５：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−｛（４，６Ｒ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸

【0236】

【化53】

５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを、上記スキーム１１のプロセスと同様に、トリメチルスルホオキソニウムクロリドをトリメチルスルホニウムヨージドの代わりに使用して、調製した。５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３６２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のピリジン（１１ｍＬ）中の溶液を、４，６Ｒ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル−１Ｒ−クロリド（３２５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、スキーム２と類似の様式で調製した）で処理し、そして８５℃で２２時間加熱した。冷却してこの反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濾過し、そしてシリカゲルにより精製して、３−［［４−クロロメチル−４−（４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニルオキシ）−シクロヘキシル］−（４，６−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。この濃厚な黄色油状物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３６μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ−ＯｔＢｕ（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで７５℃で１時間加熱した。冷却してこの反応物を１ＭのＨＣｌで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてその有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を無色の固体として得た。異性体Ａ（化合物５Ａ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：７．９５分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））３０分間の実行。異性体Ｂ（化合物５Ｂ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：８．０２分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））３０分間の実行。

【0237】

実施例２４−化合物６：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−｛（４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−［４−ヒドロキシ−４−テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−チオフェン−２−カルボン酸

【0238】

【化54】

化合物６を、実施例２３と類似の様式で、４，６Ｓ−ジメチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル−クロリドを用いてアシル化して合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］。

【0239】

実施例２７−化合物７：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イルオキシメチル）シクロヘキシル］−（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸

【0240】

【化55】

【0241】

【化56】

ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびヘキサン（３ｍＬ）中のアクリル酸４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（Ｒ）（２．９２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、−１０℃まで冷却し、そして四塩化チタン（２．４ｍＬ、ジクロロメタン中２．４Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。この赤色溶液を１５分間撹拌し、そしてイソプレン（２．４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下することにより処理した。１．５時間撹拌した後に、さらなるイソプレン（２．４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を−１０℃〜０℃で２．５時間撹拌した。−１０℃まで冷却した後に、この反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）でクエンチした。水および酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を添加した。その有機層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、８０ｇカラム）により精製して、３．３５ｇ（収率８４％）の４−メチル−シクロヘキサ−３−（Ｓ）−エンカルボン酸４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルを無色油状物として得た。

【0242】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中の４−メチル−シクロヘキサ−３−（Ｓ）−エンカルボン酸４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（３．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（２．８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌しながら５０℃まで温めた。１時間後、この反応混合物を１ＭのＨＣｌ（約２５ｍＬ）で処理した。この混合物をヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ：１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２．４ｇの白色半固体を得た。この残渣をヘキサン：ジクロロメタン（１００ｍＬ、９５：５）に再溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、１．６８ｇ（収率９１％）の（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸を白色粉末として得た。

【0243】

【化57】

トルエンからのエバポレーションにより共沸乾燥させた（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁させてジメチルホルムアミド（２滴）で処理したリン酸三カリウム（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。この反応混合物を２時間にわたり撹拌しながら室温まで温めた。その固体を濾過した後に、その溶液を濃縮し、ヘキサンで処理し、そして再度濃縮して、４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニルクロリド（Ｓ）を淡黄色の油状物として得、これを次の工程で即座に使用した。

【0244】

（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸クロリド（１．５ｍｍｏｌ）、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に懸濁させ、キャップで密封し、そして９０℃まで加熱した。１６時間後、この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を分離し、そして水性物質を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５〜６０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、１２８ｍｇ（収率６１％）の所望の５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−（（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として得た。

【0245】

５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−（（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶解させ、そして４ＭのＨＣｌ（０．９ｍＬ）で処理した。この反応混合物を４５℃まで加熱し、そして４．５時間撹拌した。１２ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ）をさらに添加し、そしてこの溶液を４５℃で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、そしてその有機層を分離し、次いでブライン、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、９８ｍｇの所望の５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを白色泡状物として得た。

【0246】

ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のトリメチルスルホオキソニウムクロリド（３９ｍｇ、０．３ｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１０ｍｇ、６０％油分散物、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ＋０．５ｍＬ）中の５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｓ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。この橙色の溶液を５％クエン酸で、ｐＨが約４になるまで処理し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機物質を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、９９ｍｇの所望の５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。

【0247】

１−メチル−ピロリジン−２−オン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（８９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１５分間撹拌した。このわずかに曇った溶液を、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−（１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｓ）（３４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を密封し、４０℃で１６時間加熱した。冷却後、この混合物を２ＭのＨＣｌで、ｐＨが約３になるまで処理し、酢酸エチルと水との間で分配し、そして分離した。その水層を酢酸エチルで再度抽出し、そして合わせた有機物質を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣をＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＨＰＬＣにより精製して、２２ｍｇ（収率５５％）の化合物７を白色粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．２０分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0248】

実施例２８−化合物８：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸

【0249】

【化58】

化合物８を、実施例２７と類似の様式で、（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールの代わりに使用して合成した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．２０分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0250】

実施例２９−化合物９：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イルメチル）シクロヘキシル］−（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸

【0251】

【化59】

アクリル酸４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（Ｒ）を、以下の様式で調製した：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−（Ｓ）−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（２．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、−１０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（２．０３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理し、そして２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）により、２．０９ｇ（収率５７％）の所望のアクリル酸４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（Ｒ）が透明な油状物として得られた。この物質を使用して、スキーム１５およびスキーム１６に記載される手順と同様に、（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の酸塩化物を調製した。

【0252】

化合物９を、実施例２７と類似の様式で、（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の酸塩化物を（１Ｓ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸の酸塩化物の代わりに使用し、そして（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールの代わりに使用して、調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．２２分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0253】

実施例３０−化合物１０：５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［［４−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−フラン−３（Ｒ）−イルオキシメチル）−シクロヘキシル］−（１Ｒ）−４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸

【0254】

【化60】

化合物１０を、実施例２９と類似の様式で、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールを（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールの代わりに使用して調製した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．２０分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0255】

実施例３１：化合物１６、１７、および１８

【0256】

【化61】

２，４−ジブロモチオフェン（６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、このフラスコをゴムセプタムで密封した。このフラスコを脱気してアルゴンで再充填することを３回行い、その後、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）およびＴＥＡ（３０ｍｌ）を添加した。３，３−ジメチルブタ−１−イン（２．８７ｍＬ、２３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で２時間加熱し、この時点までに、２，４−ジブロモチオフェンが完全に消費された。不溶性物質を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水酸化アンモニウム溶液（２ｍｌの２８〜３０重量％溶液、１００ｍＬの水に希釈）との間で分配した。その有機相を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を濃縮した。その残渣をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１（５．１ｇ）をわずかに黄色の液体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：５．１６９分（５〜９５％アセトニトリル（０．０５％のＴＦＡを含む）：水（０．０５％のＴＦＡを含む））。

【0257】

Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン：１２

【0258】

【化62】

１１（０．７７３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０７２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミン（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の混合物をＮ_２で脱気し、次いで密封チューブ内で８０℃で１６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、１２を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．２０［Ｍ＋Ｈ］。

【0259】

【化63】

１２（４．１６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そして（１Ｓ，６Ｓ）−４，６−ジメチルシクロヘキサ−３−エンカルボニルクロリド（３．８８ｇ、２４ｍｍｏｌ、スキーム２と類似の様式で調製した）の２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の溶液で処理した。この混合物を室温までゆっくりと温め、そして１７時間撹拌し、この時点で、これをＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ_（ａｑ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにより精製して、（１Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−４，６−ジメチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドと、ケタール加水分解生成物（５．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）との混合物を得た。この混合物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、４ＮのＨＣｌ_（ａｑ）で処理し、そして４５℃で９０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、５．０５ｇのケトン生成物１３を得た。

【0260】

【化64】

トリメチルスルホオキソニウムクロリド（０．４７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（０．１２６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）で室温で２０分間処理した。１３（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴下により７分間かけて添加し、撹拌を０．５時間続けた。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして１０％クエン酸（２００ｍＬ）でクエンチした。その水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−３−イル）−４，６−ジメチル−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（１４）（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。

【0261】

１４（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．３５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＣＯ_２（ｇ）をこの反応混合物に１５分間吹き込んだ。この反応混合物を室温まで温め、そしてＮＨ_３Ｃｌ（飽和）でクエンチした。その水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、１５を得た。この粗製物質をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応物を冷却し、そして水性ＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。その生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＨＰＬＣにより精製して、化合物１６を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．１［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ保持時間：４．４７分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む））６分間の実行。

【0262】

化合物１７

【0263】

【化65】

１６（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液を、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、０．２２ｍＬ）で３０分間処理した。この反応物を濃縮し、そしてＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．１［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ保持時間：５．０８分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む））６分間の実行。

【0264】

化合物１８

【0265】

【化66】

化合物１８を、化合物１８と類似の様式で、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを利用して合成した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．４８分（２〜９８％アセトニトリル：水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む））６分間の実行。

【0266】

実施例３２

【0267】

【化67】

ＨＡＴＵ（３２．５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３００ｍＬのジクロロメタンを含む丸底フラスコに入れた。ＤＩＥＡ（４０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いてｄ_９−ピバル酸（８．６ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＣ（２５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を室温で、カルボン酸が完全に消費されるまで撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して揮発性物質を除去し、そしてその残渣をＤＭＣ（２００ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）との間で分配した。その水相をＤＭＣ（２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物質をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９（５．１ｇ、３３ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色の油状物として得た。

【0268】

【化68】

３−アミノ−５−ヨードチオフェン−２−カルボン酸メチル（６．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびケタール（５．１６ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２７ｍＬの酢酸に、丸底フラスコ中で溶解させた。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で少しずつ添加した。この反応が完了した後に、水（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、そしてその有機物質をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２０（７．１ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得た。

【0269】

【化69】

化合物２０（７．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）および粉砕したばかりのＫ_３ＰＯ_４（７．１２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４０ｍＬ）に２５０ｍＬの丸底フラスコ中で懸濁させた。この溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボニルクロリド（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下により添加した。添加後、この反応物を一晩還流しながら撹拌した。この反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてその有機物質を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後に、その有機層を濃縮して、黄色の泡状固体を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２１（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0270】

【化70】

２１（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の溶液を、丸底フラスコ中で０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下により添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１９（３２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗製２２を精製せずに次の工程に持ち越した。

【0271】

【化71】

２２（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物質をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。

【0272】

【化72】

化合物２４の調製のために必要な連続的合成転換を、実施例２７に記載される様式と類似の様式で実施した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間：４．４６分（６分間にわたる２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む））。

【0273】

実施例３３：化合物２９

【0274】

【化73】

工程１：（Ｒ）−５−ヨード−３−（４−メチル−Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２５）の合成
２１（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４０ｍｍｏｌ、４ＮのＨＣｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、４５℃で２０分間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてその有機層を分離し、次いで、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２５を得た。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間：２．６７分（３．５分間にわたり２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のギ酸を含む））。

【0275】

工程２：５−ヨード−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２６）の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホオキソニウムクロリド（５９２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１６２ｍｇ、６０％油分散物、４．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２５（前の工程からの残渣）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。その橙色溶液を１０％クエン酸で、ｐＨが約４になるまで処理し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機物質を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、２６（１．３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．９［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間：２．７６分（３．５分間にわたり２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のギ酸を含む））。

【0276】

工程３：５−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［４．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２７）の合成
化合物２６（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルブタ−３−イン−１−オール（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を、密封チューブ内でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を８０℃で５時間加熱した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＮＨ_４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、そしてその水性物質を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機物質を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、２７（２０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間：２．６０分（３．５分間にわたり２〜９８％アセトニトリル：水（０．０５％のギ酸を含む））。

【0277】

工程４：５−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸（２８）の合成
化合物２７（２０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７６ｍｇ）を添加した。この混合物を周囲温度で１日撹拌し、次いで、１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、２８（１８６ｍｇ）を得た。

【0278】

工程５：５−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸（２９）の合成
１−メチル−ピロリジン−２−オン（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（１８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２０分間撹拌した。この混合物に２８（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３５℃で１６時間、不活性雰囲気下で加熱した。冷却後、この混合物を１０％クエン酸水溶液で、ｐＨが約３になるまで処理し、酢酸エチルと水との間で分配し、そして分離した。その水層を酢酸エチルで再度抽出し、そして合わせた有機物質を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、その残渣をＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＨＰＬＣにより精製して、化合物２９（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、９％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0279】

（生物学的実施例）
抗ウイルス活性
本発明の別の局面は、本発明の組成物を使用して、ウイルス感染阻害を必要とすると考えられるサンプルまたは被験者を処置する工程を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。

【0280】

本発明の文脈では、ウイルスを含むと疑われるサンプルとしては、生存生物；組織または細胞培養物；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織サンプルなど）などの生体サンプル；実験室サンプル；食物、水または空気サンプル；細胞（特に、望ましい糖タンパク質を合成する組換え細胞）の抽出物などの生物学的生成物サンプルなどの天然または人工材料が挙げられる。代表的に、サンプルは、ウイルス感染を誘発する有機体（しばしば腫瘍ウイルスなどの病原性有機体）を含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水の混合物を含む任意の媒体中に含まれ得る。サンプルとしては、ヒトなどの生存生物、および細胞培養物などの人工材料が挙げられる。

【0281】

所望であれば、組成物を付けた後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる任意の方法によって観察され得る。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、すべて意図されている。代表的には、上記のスクリーニング方法の一つが適用されるが、生存生物の生理的特性の観察などの他の任意の方法も適用できる。

【0282】

本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定され得る。

【0283】

細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイ
ＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数して、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＨａｍｓ Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）中、またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）中、２×１０^５細胞／ｍＬに希釈する。透明９６ウェル組織培養プレートに、１ウェルあたり２×１０^４個の細胞を分配して、３７℃、５％ＣＯ_２の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度（ＭＯＩ）０．３で細胞にウイルスを１時間感染させ、３７℃で５％ＣＯ_２の環境にさらに４８時間置く。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定細胞を、１％ ＦＢＳおよび０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温で１時間ブロックする。次いで、一次抗体溶液（４Ｇ２）を、１％ ＦＢＳおよび０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中、１：２０〜１：１００の濃度で３時間加える。その後細胞をＰＢＳで３回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）接合抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ、１：２０００希釈）と共に１時間インキュベーションする。ＰＢＳで３回洗浄後、各ウェルに２分間、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を加える。０．５Ｍ硫酸を加えて反応を停止させる。ウイルス量定量のために、プレートの４５０ｎｍでの吸光度を読み取る。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に５分間培養する。細胞数定量のために、Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ^ＴＭリーダー（励起５３７ｎｍ、発光６１７ｎｍ）でプレートを読み取る。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でＥＣ_５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。

【0284】

細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％ ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Ｈｕｈ７をトリプシン処理し、５％ ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中、４×１０^５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。１ウェルあたり５０マイクロリットルの細胞懸濁液（２×１０^４個の細胞）を、９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴポリマーベースプレート（Ｎｕｎｃ）に分配する。培養培地中、３７℃、５％ＣＯ_２で、細胞を一晩成長させ、次いで、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス（例えばＢ９５６株）または日本脳炎ウイルス（例えば、中山株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデングウイルス（例えば、ＤＥＮ−２ ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに３７℃、５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ^ＴＭ試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカーで内容物を２分間混合し、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の読み取り値を記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。

【0285】

デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
化合物を、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験する（Ｓｃｈｕｌら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を個別に換気ケージに入れる。マウスに０．４ｍＬのＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を腹腔内注射する。イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度が０．４％になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに６０００ｇで３分間遠心分離して結晶を得る。７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地で血漿（２０マイクロリットル）を希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中でスナップ凍結する（ｓｎａｐ ｆｒｏｚｅｎ）。残りの血漿は、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後３日目にピークになる。

【0286】

抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を、例えば１０％エタノール、３０％ ＰＥＧ ３００および６０％ Ｄ５Ｗ（水中の５％デキストロース、または６NのHCl（１．５当量）：１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨを３．５に調整）：１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）（０．９％ｖ／ｖ：２．５％ｖ／ｖ：９６．６％ｖ／ｖ）などのビヒクル液体に溶解する。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス３６匹を、それぞれ６匹のマウスを含む６つのグループに分ける。すべてのマウスを上記のようにデングウイルスに感染させる（０日目）。グループ１は、０日目（デング感染直前に初回投与）に開始して３日間連続して、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物をマウスあたり２００ｍＬ、１日２回経口胃管投与（早朝に１回および午後遅くに１回）する。グループ２、３、４には、それぞれ化合物の１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇを、同様に投与した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどの陽性対照を使用し、前のグループと同じ方法で１マウスあたり２００マイクロリットルを経口胃管投与し得る。さらなるグループをビヒクル液体のみで治療する。

【0287】

感染後３日目に、イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺によって約１００マイクロリットルの血液サンプル（クエン酸ナトリウムで凝固防止した）をマウスから採取する。遠心分離で各血液サンプルから血漿を取得し、プラークアッセイ分析のために液体窒素でスナップ凍結させる。収集した血漿サンプルを、Ｓｃｈｕｌらに記述されるようにプラークアッセイで分析する。サイトカインもＳｃｈｕｌによって記述されるように分析する。Ｐｌａｔｅｌｉａ^ＴＭキット（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、ＮＳ１タンパク質レベルを分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの減少によって示される。

【0288】

代表的には約５〜１００倍、より代表的には１０〜６０倍、最も代表的には２０〜３０倍、血症の減少が、本発明の化合物５〜５０ｍｇ／ｋｇの１日２回投与により得られる。

【0289】

ＨＣＶアッセイプロトコル
本発明の化合物の抗ＨＣＶ活性を、ＨＣＶレプリコンを持つヒト肝細胞癌Ｈｕｈ−７細胞株で試験した。アッセイは以下のステップを含んだ：
工程１：化合物の調製および段階希釈
段階希釈を、３８４ウェルプレートで１００％ ＤＭＳＯ中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の２２５倍の化合物を含む溶液を、１００％ ＤＭＳＯ中で調製し、１５ｕＬを、ポリプロピレン３８４ウェルプレートのカラム３または１３の事前に指定されたウェルに加えた。１００％ ＤＭＳＯ中の５００ｕＭのＨＣＶプロテアーゼインヒビター（ＩＴＭＮ−１９１）を１０ｕＬ加えたカラム２３および２４を除いて、残りの３８４ウェルプレートを１０ｕＬの１００％ ＤＭＳＯで満たした。ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として使用した。次いで、プレートをＢｉｏｍｅｋ ＦＸ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム３から１２またはカラム１３から２２の３倍希釈の１０サイクルに対して行なわれた。

【0290】

工程２：細胞培養プレートの調製および化合物の添加
黒いポリプロピレン３８４ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、１６００個の懸濁したＨｕｈ−７ ＨＣＶレプリコン細胞を含む９０μＬの細胞培地を加えた。Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ上、０．４μＬの体積の化合物溶液を、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のＤＭＳＯ濃度は０．４４％であった。プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度８５％で３日間インキュベートした。

【0291】

工程３：細胞毒性およびウイルス複製阻害の検出
ａ）細胞毒性の評価：３８４ウェル細胞培養プレートの培地をＢｉｏｔｅｋ ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。１００％ ＰＢＳ中に４００ｎＭのカルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭを含む５０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートした後に、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで蛍光信号（発光４９０ｎｍ、励起５２０ｎｍ）を測定した。

【0292】

ｂ）ウイルス複製阻害の評価：３８４ウェル細胞培養プレートのカルセイン−ＰＢＳ溶液をＢｉｏｔｅｋ ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使って、プレートの各ウェルに、２０μＬの体積のＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ２９８Ｂ）を加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ３１３Ｂ）およびＤｕａｌ−Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ３１４Ｂ）の１：１００混合物を含む２０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ ｕＦｌｏｗ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用してプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした後に、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで発光信号を測定した。

【0293】

工程４：計算
細胞毒性のパーセントを、カルセインＡＭの蛍光性生成物への変換によって決定した。ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均蛍光信号を、１００％無毒と定義した。試験化合物処理ウェルからの個々の蛍光信号を、ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均信号で割り、次いで１００％を乗じて生存率パーセントを得た。抗ＨＣＶ複製活性パーセントを、ＤＭＳＯ対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定した。バックグラウンド信号を、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター処理ウェルからの平均発光信号により決定し、試験ウェルおよびＤＭＳＯ対照ウェルから差し引いた。３倍段階希釈の後、各濃度での阻害％を次の式に当てはめて、ＥＣ_５０およびＣＣ_５０の値を計算した：
阻害%=100%/[(EC₅₀/[I])^b+1]
ここで、ｂはヒル係数である。参考として、Ｈｉｌｌ，Ａ．Ｖ．，Ｔｈｅ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｏｆ Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｏｎ ｉｔｓ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｕｒｖｅｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４０：ｉｖ−ｖｉｉ．（１９１０）を参照のこと。

【0294】

特定の濃度（例えば２μＭ）での阻害％値も、上記の式から導出され得る。

【0295】

試験すると、本発明の特定の化合物は、表１に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった：

【0296】

【表1-1】

【0297】

【表1-2】

観察された特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的キャリアが存在するか否か、ならびに処方物の型および使用される投与形態に従って、そしてこれらに依存して変わり得る。このような予測される結果のバリエーションまたは差は、本発明の実施に従って想定される。

【0298】

本発明の具体的な実施形態が本明細書中で図示され、詳細に説明されたが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。上記詳細な説明は、本発明の説明として提供されるのであり、本発明のいかなる限定も構成すると解釈されるべきではない。改変が当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。

【外国語明細書】

2016041732000001.pdf