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特開2016-41743Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2016-41743(P2016-41743A)

(43)【公開日】2016年3月31日

(54)【発明の名称】Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤

(51)【国際特許分類】

C07K 5/08 20060101AFI20160304BHJP

A61K 38/00 20060101ALI20160304BHJP

A61K 38/21 20060101ALI20160304BHJP

A61P 31/14 20060101ALI20160304BHJP

【ＦＩ】

C07K5/08

A61K37/02

A61K37/66 G

A61P31/14

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】408

(21)【出願番号】特願2015-220577(P2015-220577)

(22)【出願日】2015年11月10日

(62)【分割の表示】特願2015-520657(P2015-520657)の分割

【原出願日】2013年7月2日

(31)【優先権主張番号】61/667,806

(32)【優先日】2012年7月3日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/798,524

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(72)【発明者】

【氏名】カイラビョルンソン

(72)【発明者】

【氏名】エダカナーレス

(72)【発明者】

【氏名】ジェロミージェイ．コッテル

(72)【発明者】

【氏名】カピルクマールカルキ

(72)【発明者】

【氏名】アシュリーアンカタナ

(72)【発明者】

【氏名】ダリルカトウ

(72)【発明者】

【氏名】小林徹也

(72)【発明者】

【氏名】ジョンオー．リンク

(72)【発明者】

【氏名】ルーベンマルティネス

(72)【発明者】

【氏名】バートンダブリュー．フィリップス

(72)【発明者】

【氏名】ヒュン−ジュンピュン

(72)【発明者】

【氏名】マイケルサンギ

(72)【発明者】

【氏名】アダムジェイムズシュライアー

(72)【発明者】

【氏名】ダスティンシーゲル

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズジー．テイラー

(72)【発明者】

【氏名】チンベトトラン

(72)【発明者】

【氏名】テレサアレハンドラトレホマーティン

(72)【発明者】

【氏名】ランダルダブリュー．ビビアン

(72)【発明者】

【氏名】ゼン−ユーヤン

(72)【発明者】

【氏名】ジェフザブロッキ

(72)【発明者】

【氏名】シェイラジプフェル

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA07

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA10

4C084BA15

4C084BA25

4C084BA32

4C084BA44

4C084CA59

4C084DA21

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC202

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA12

4H045DA56

4H045EA29

4H045FA10

(57)【要約】（修正有）

【課題】Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）阻害剤の提供。
【解決手段】式（ＩＩＩ）で表される化合物であり、例えば（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドおよびその類似化合物。

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【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年７月３日に出願された米国仮特許出願第６１／６６７，８０６号
および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９８，５２４号の利
益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これら両方の米国仮特許出願の全体が、
参考として本明細書に援用される。

【0002】

分野
新規の低分子ウイルス複製阻害剤を開示し、また、そのような化合物を含有する組成物
およびそのような化合物の投与を含む治療方法を開示する。

【背景技術】

【0003】

背景
フラビウイルス科ヘパシウイルス属のメンバーであるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世
界的に、慢性肝臓疾患の主な原因である（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、ＪＨｅｐａｔｏｌ．、
２０００年、３２巻、９８〜１１２頁）。そのため、現行の抗ウイルス研究の重要な焦点
は、ヒトにおいて慢性ＨＣＶ感染症を処置するための改良された方法の開発に向けられて
いる（Ｃｉｅｓｅｋ，Ｓ．、ｖｏｎＨａｈｎＴ．、およびＭａｎｎｓ，ＭＰ．、
Ｃｌｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁；Ｓｏｒｉ
ａｎｏ，Ｖ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年
、６６巻、１５７３〜１６８６頁；Ｂｒｏｄｙ，Ｈ．、ＮａｔｕｒｅＯｕｔｌｏｏｋ
、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．２００５年、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａ
ｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７年、５巻、４５３〜４６３頁）。

【0004】

慢性ＨＣＶ感染症を有する患者のウイルス学的治癒は、慢性感染した患者における連日
の莫大なウイルス産生量と、ＨＣＶの高い自発的変異性とによって、実現が困難である（
Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁；Ｆｕｋｉｍ
ｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁；Ｄｏｍｉｎｇ
ｏら、Ｇｅｎｅ１９８５年、４０巻、１〜８頁；Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ
．１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁）。ＨＣＶ処置は、ＨＣＶが遺伝的に多様であ
り、いくつかの異なる遺伝子型および多数のサブタイプとして発現するという事実によっ
てさらに複雑になっている。例えば、ＨＣＶは現在、６種の主な遺伝子型（１〜６と称さ
れる）、多くのサブタイプ（ａ、ｂ、ｃなどと称される）、および約１００種の株（１、
２、３などとナンバリングされる）に分類されている。

【0005】

ＨＣＶは全世界に分布しており、遺伝子型１、２、および３は、米国、欧州、オースト
ラリア、および東アジア（日本、台湾、タイ、および中国）で優勢である。遺伝子型４は
、中東、エジプト、および中央アフリカにおいて広く見出され、遺伝子型５および６は、
主に南アフリカおよび東南アジアにおいてそれぞれ見出される（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．
ら、ＪＶｉｒｏｌ．８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年）。

【0006】

リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ
）の組合せが、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症の複数の遺伝子型を処置するために利用さ
れる。しかしながら、患者間で観察される様々な臨床応答と、このレジメンの毒性とによ
って、その有用性は限られている。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（テラプレビルまたはボセ
プレビル）をリバビリンおよびＩＦＮレジメンに加えることによって、処置後１２週での
ウイルス陰性化（ＳＶＲ１２）率がかなり改善する。しかしながら、このレジメンは、現
在、遺伝子型１の患者にのみ認可されており、毒性および他の副作用が残っている。

【0007】

ＨＣＶ感染症のうちの複数の遺伝子型を処置するために指向作用性抗ウイルス剤を使用
することは、別の遺伝子型に対しては、様々な抗ウイルス剤の活性によって、チャレンジ
ングであることが判明している。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のｉｎｖｉｔｒｏ活性は往
々にして、ＨＣＶ遺伝子型１と比較すると、ＨＣＶ遺伝子型２および３に対しては損なわ
れている（例えば、Ｓｕｍｍａ，Ｖ．ら、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ
ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙの表１、２０１２年、５６巻、４１６１〜４１６７
頁；Ｇｏｔｔｗｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１
４１巻、１０６７〜１０７９頁を参照されたい）。対応して、臨床有効性も、ＨＣＶ遺伝
子型にわたって高度に変異性であることが判明している。例えば、ＨＣＶ遺伝子型１およ
び２に対しては高度に有効な療法が、遺伝子型３に対しては限定的な臨床有効性を有する
場合もあり、臨床有効性を有さない場合もある（Ｍｏｒｅｎｏ，Ｃら、Ｐｏｓｔｅｒ
８９５、６１^ｓｔＡＡＳＬＤＭｅｅｔｉｎｇ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、２０１
０年１０月２９日〜１１月２日；Ｇｒａｈａｍ，Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、８８１〜８８９頁；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｇ．Ｒ．ら、ＥＡ
ＳＬ４５^ｔｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ、２０１０年４月１４〜１８日、Ｖｉｅ
ｎｎａ、オーストリア）。場合によっては、抗ウイルス剤は、遺伝子型１に対しては良好
な臨床有効性を有するが、遺伝子型２および３に対しては、より低く、かつより様々な臨
床有効性を有する（Ｒｅｉｓｅｒ，Ｍ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４１
巻、８３２〜８３５頁）。遺伝子型３の患者における低い有効性を克服するために、かな
り多い用量の抗ウイルス剤が、ウイルス量の実質的な低減を達成するために必要とされる
ことがある（Ｆｒａｓｅｒ，ＩＰら、Ａｂｓｔｒａｃｔ＃４８、ＨＥＰＤＡＲＴ２
０１１、Ｋｏｌｏａ、ＨＩ、２０１１年１２月）。

【0008】

ウイルス耐性を受けにくい抗ウイルス剤も必要である。例えば、ＨＣＶプロテアーゼに
おける１５５および１６８位での耐性変異は往々にして、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の抗
ウイルス有効性のかなりの低下をもたらす（Ｍａｎｉ，Ｎ．、ＡｎｎＦｏｒｕｍＣ
ｏｌｌａｂＨＩＶＲｅｓ．、２０１２年、１４巻、１〜８頁；Ｒｏｍａｎｏ，ＫＰ
ら、ＰＮＡＳ、２０１０年、１０７巻、２０９８６〜２０９９１頁；ＬｅｎｚＯ、Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１
０年、５４巻、１８７８〜１８８７頁）。

【0009】

現行のＨＣＶ療法の限界を考慮すると、より有効な抗ＨＣＶ療法を開発することが必要
とされる。複数のＨＣＶ遺伝子型およびサブタイプに対して有効な療法を提供することも
有用であろう。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、ＪＨｅｐａｔｏｌ．、２０００年、３２巻、９８〜１１２頁

【非特許文献2】Ｃｉｅｓｅｋ，Ｓ．、ｖｏｎＨａｈｎＴ．、およびＭａｎｎｓ，ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁

【非特許文献3】Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｖ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁

【非特許文献4】Ｂｒｏｄｙ，Ｈ．、ＮａｔｕｒｅＯｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７

【非特許文献5】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８巻、１〜２０頁

【非特許文献6】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７年、５巻、４５３〜４６３頁

【非特許文献7】Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁

【非特許文献8】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁

【非特許文献9】Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ１９８５年、４０巻、１〜８頁

【非特許文献10】Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁

【非特許文献11】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ら、ＪＶｉｒｏｌ．８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年

【非特許文献12】Ｓｕｍｍａ，Ｖ．ら、ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、５６巻、４１６１〜４１６７頁

【非特許文献13】Ｇｏｔｔｗｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、１０６７〜１０７９頁

【非特許文献14】Ｇｒａｈａｍ，Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、８８１〜８８９頁

【非特許文献15】Ｒｅｉｓｅｒ，Ｍ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４１巻、８３２〜８３５頁

【非特許文献16】Ｍａｎｉ，Ｎ．、ＡｎｎＦｏｒｕｍＣｏｌｌａｂＨＩＶＲｅｓ．、２０１２年、１４巻、１〜８頁

【非特許文献17】Ｒｏｍａｎｏ，ＫＰら、ＰＮＡＳ、２０１０年、１０７巻、２０９８６〜２０９９１頁

【非特許文献18】ＬｅｎｚＯ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｇｅｎｔｓａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１０年、５４巻、１８７８〜１８８７頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

要旨
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼを阻害する新規化合物を開示する。あ
る特定の実施形態では、開示する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスのうちの複数の遺伝子型を
阻害する。これらの化合物は、ＨＣＶ感染症および関連症状を処置するのに有用である。

【0012】

一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を提供
し、式中、
Ｊは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、ここで、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、アリール、またはシ
アノで必要に応じて置換されており、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_５カルボシク
リレンであり、ここで、上記Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１
〜Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはシアノで必要に応じて置換されている
か、または

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび化合物の残りに結合しているＣ_５〜Ｃ_８二環式カル
ボシクリレンであり、
Ｌは、１〜４個のハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換されているＣ_３
〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニレン、または−（ＣＨ_２）_３−シクロプロピル−
であり、
Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換され
ているＣ_２〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換され
ているＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_３アルケニルであり、
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、
ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚ^２ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはシアノである。

【0013】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カ
ルボシクリレンであり、ここで、上記Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
またはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルで必要に応じて置換されている。

【0014】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カ
ルボシクリレンであり、ここで、上記Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクレンは、メチル、エチル、ま
たはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている。

【0015】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

は、シクロプロピレンである。

【0016】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_６〜Ｃ_８架
橋二環式カルボシクリレンまたはＣ_６〜Ｃ_８縮合二環式カルボシクリレンである。

【0017】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｌは、１〜４個のハロゲンで置換されているＣ_３
〜Ｃ_６アルキレンである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｌは、２個のハロゲンで置換
されているＣ_５アルキレンである。一部の実施形態では、ハロゲンはそれぞれフルオロで
ある。

【0018】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｌは、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレンである。

【0019】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｌは、Ｃ_５アルキレンである。

【0020】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルまたはＣ_５〜Ｃ_６カルボシクリ
ルである。

【0021】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルである。

【0022】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｅは、１〜３個のハロゲン原子で必要に応じて置
換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0023】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｅは、ジフルオロメチルである。

【0024】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｗは、水素、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ハロ
ゲン、またはシアノである。

【0025】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｗは、メトキシである。

【0026】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｚ^２ａは、水素またはメチルである。

【0027】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｚ^２ａは、メチルである。

【0028】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を提供
し、式中、
Ｊは、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６、Ｊ^７、Ｊ^８、またはＪ^９であり、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^６、Ｔ^７、Ｔ^８、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、Ｔ^１２
、Ｔ^１３、またはＴ^１４であり、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、またはＬ^１０であり
、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ
_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−、または結合であり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロ
アリーレン、または４〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、上記アリーレン、ヘテ
ロシクレン、またはヘテロアリーレンのいずれかは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置
換されており、
Ｍは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^１６）−であり、
Ｒ^１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、それぞれ独立に、ＨまたはＺ^１から選択され、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６、またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、
Ｇは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ^１
^６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ^１６）、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、またはＵ^７であり、
Ｊ^１はハロゲンであり、
Ｊ^２は−ＯＨであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^３は−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^５は、１〜４個のＺ^３基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^６は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルで
あり、
Ｊ^７は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜
１０員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｊ^８は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり
、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^９は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルオ
キシ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｏｘｙ）であり、かつＲ^１はＨであり、
Ｔ^１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、
Ｔ^２は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基で置換さ
れており、
Ｔ^３は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されており
、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基で必要に応じて置換
されており、ここで、上記アルキル基は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されてお
り、
Ｔ^５は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、
Ｔ^６は、炭素原子を介してＬに結合しており、かつＮ原子を介してＭに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^７は、炭素原子を介してＭに結合しており、かつＮ原子を介してＬに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^８は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^９は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記スピロ二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１０は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記縮合二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記架橋二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１２は、２個の非隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_４〜Ｃ_８カルボシク
リレンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換
されており、
Ｔ^１３は、２個の隣接原子を介してＬおよびＭに結合している５〜８員の縮合、架橋、
またはスピロ二環式ヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリ
レンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、上記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のハロゲンで置換されているか、または上記Ｃ_２〜Ｃ_８
アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、上記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されているか、または上記Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されており、かつそれぞれが、１〜４個のハロゲ
ンで必要に応じて置換されており、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成している２個のジェミ
ナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンであり、ここで、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、上記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で必要に応じ
て置換されており、
Ｌ^６は、炭素原子によって

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは５〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、上記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換
され、そして、１〜４個のＺ^４基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^７は、炭素原子によって

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、上記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じ
て置換されており、
Ｌ^８はＬ^８Ａ−Ｌ^８Ｂ−Ｌ^８Ｃであり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、それぞれ独立
に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、ま
たは結合から選択され、Ｌ^８Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原
子を含有する３〜６員の飽和または不飽和環であり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、２
個の異なる環原子でＬ^８Ｂに結合しており、Ｌ^８Ｂは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて
置換されており、
Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレンであ
り、
Ｌ^１０は、一緒になって４〜８員のスピロヘテロシクリル基を形成している２個のジェ
ミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_８アルケニレンで
あり、ここで、Ｌ^１０は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^１は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１４員のアリーレンで
あり、
Ｕ^２は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８員のカルボシクリレ
ンであり、
Ｕ^３は、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個のＷ
基で必要に応じて置換されている４〜１４員のヘテロシクレンであり、
Ｕ^４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含
有する５または６員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記ヘテロアリーレンは
、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個のＷ基で必要
に応じて置換されており、
Ｕ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子環原
子を含有する８、９、または１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記
ヘテロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１
〜４個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^６は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子
環原子を含有する１１〜１４員の縮合三環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記ヘテ
ロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４
個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^７は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される４個のヘテロ原子環原子を含有する８
〜１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記ヘテロアリールは、Ｃまた
はＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜２個のＷ基で必要に応じて
置換されており、
Ｗは、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、
Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｓ
Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（
Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３
〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（
Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘ
テロシクリル、または−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、ここで、上記Ｗ^１の
アルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換
されており、
各Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択され
、ここで、上記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換されており、
Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されているＣ
_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、上記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個の
Ｚ^１基で置換されており、
Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ
_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリー
ルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、上記アリール、カルボシクリ
ル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール
、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ^６は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、１〜４
個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロア
リール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ^７は−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、ここで、上記−Ｏ（５〜１４員の
ヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで置換されている
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール
、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｑ^１が
Ｈではない場合、上記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコ
キシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨ
ＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ
^６）_２から独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カ
ルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシク
リルであり、ここで、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５
〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｑ^６は、１
個のオキソ基と、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリー
ル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ
_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣ
ＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６
）_２から独立に選択される０〜３個の置換基とで置換されており、
Ｑ^７はＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、ここで、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換さ
れており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
各Ｚ^１は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１
^７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で必要
に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必
要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換さ
れており、
各Ｚ^１ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシク
リル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜
Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、ここで、
Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、またはシクロアルコキシ部分は、１〜４個のハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケ
ニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１７またはＲ^１
^８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員のヘテロシ
クリル基を形成しており、ここで、上記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１
^ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二
環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、または−ＯＲ^１６であり、ここで、Ｚ^２の任意の
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、
１〜４個のＺ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ
、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、こ
こで、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^３は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｎ
Ｒ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり
、ここで、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されてお
り、
各Ｚ^４は、独立に、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ
_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、ここで、
Ｚ^４の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されている。

【0029】

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を提供
し、式中、
Ｍは−Ｏ−であり、
Ｊは、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６、Ｊ^７、Ｊ^８、またはＪ^９であり、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^７、Ｔ^８、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、Ｔ^１２、Ｔ^１
^３、またはＴ^１４であり、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、またはＬ^１０であり
、
Ｒ^１は、ＨまたはＦであり、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６、またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、またはＵ^７であり、
Ｊ^１はハロゲンであり、
Ｊ^２は−ＯＨであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^３は−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^６は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルで
あり、
Ｊ^７は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘ
テロシクリルであり、これらのいずれもが、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｊ^８は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり
、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^９は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルオ
キシであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｔ^１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、
Ｔ^２は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基で必要に
応じて置換されており、
Ｔ^３は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置
換されており、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で必要に応じ
て置換されており、
Ｔ^４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基で必要に応じて置換
されており、ここで、上記アルキル基は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されてお
り、
Ｔ^５は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、
Ｔ^７は、炭素原子を介してＭに結合しており、かつＮ原子を介してＬに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^８は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^９は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記スピロ二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１０は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記縮合二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記架橋二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１２は、２個の非隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_４〜Ｃ_８カルボシク
リレンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換
されており、
Ｔ^１３は、２個の隣接原子を介してＬおよびＭに結合している５〜８員の縮合、架橋、
またはスピロ二環式ヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリ
レンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、上記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のハロゲンで置換されているか、または上記Ｃ_２〜Ｃ_８
アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、上記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されているか、または上記Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されており、かつそれぞれが、１〜４個のハロゲ
ンで必要に応じて置換されており、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成している２個のジェミ
ナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンであり、ここで、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって

【化17】

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【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、上記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じ
て置換されており、
Ｌ^８はＬ^８Ａ−Ｌ^８Ｂ−Ｌ^８Ｃであり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、それぞれ独立
に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、ま
たは結合から選択され、Ｌ^８Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原
子を含有する３〜６員の飽和または不飽和環であり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、２
個の異なる環原子でＬ^８Ｂに結合しており、Ｌ^８Ｂは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて
置換されており、
Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレンであ
り、
Ｌ^１０は、一緒になって４〜８員のスピロヘテロシクリル基を形成している２個のジェ
ミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_８アルケニレンで
あり、ここで、Ｌ^１０は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^１は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１４員のアリーレンで
あり、
各Ｕ^２は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８員のカルボシクリ
レンであり、
各Ｕ^３は、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個の
Ｗ基で必要に応じて置換されている４〜１４員のヘテロシクレンであり、
Ｕ^４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含
有する５または６員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記ヘテロアリーレンは
、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個のＷ基で必要
に応じて置換されており、
Ｕ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子環原
子を含有する８、９、または１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記
ヘテロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１
〜４個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^６は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子
環原子を含有する１１〜１４員の縮合三環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記ヘテ
ロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４
個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^７は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される４個のヘテロ原子環原子を含有する８
〜１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、上記ヘテロアリールは、Ｃまた
はＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜２個のＷ基で必要に応じて
置換されており、
各Ｗは、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、
各Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−
ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ
_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ
（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−
ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員の
ヘテロシクリル、または−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、ここで、上記Ｗ^１
のアルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置
換されており、
各Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択され
、ここで、上記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換されており、
各Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されている
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、上記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個
のＺ^１ｃ基で置換されており、
各Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリ
ールで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、上記アリール、カルボシク
リル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
各Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
各Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリー
ル、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^６は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、１〜
４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロ
アリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^７は−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、ここで、上記−Ｏ（５〜１４員
のヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、かつ上記−Ｏ
（５〜１４員のヘテロアリール）の２個の隣接置換基は一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳ
から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員環式環を形成していてよ
く、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで必要に応じて置
換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール
、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリル基から選択され、ここで
、Ｑ^１がＨではない場合、上記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２
、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハ
ロアルコキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（
Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣ
ＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、
および−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カ
ルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシク
リルであり、ここで、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５
〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｑ^６は、１
個のオキソ基と、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリー
ル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ
_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣ
ＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６
）_２から独立に選択される０〜３個の置換基とで置換されており、
Ｑ^７はＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、ここで、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換さ
れており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
各Ｚ^１は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１
^７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で必要
に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必
要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換さ
れており、
各Ｚ^１ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシク
リル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜
Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、ここで、
Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、またはシクロアルコキシ部分は、１〜４個のハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケ
ニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１７またはＲ^１
^８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員のヘテロシ
クリル基を形成しており、ここで、上記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１
^ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二
環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、または−ＯＲ^１６であり、ここで、Ｚ^２の任意の
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、
１〜４個のＺ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ
、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、こ
こで、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^３は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｎ
Ｒ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり
、ここで、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されてお
り、
各Ｚ^４は、独立に、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ
_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、ここで、
Ｚ^４の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されている。

【0030】

さらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物

【化20】

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【化21】

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は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^７、Ｔ^８、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、Ｔ^１２、Ｔ^１
^３、またはＴ^１４であり、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、またはＬ^１０であり
、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、またはＥ^４であり、

【化22】

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は、Ｕ^１、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、またはＵ^７から選択され、
Ｊ^１はハロゲンであり、
Ｊ^２は−ＯＨであり、
Ｊ^３は−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
Ｊ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^５は、１〜４個のＺ^３基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^６は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルで
あり、
Ｊ^７は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘ
テロシクリルであり、これらの基のいずれもが、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｊ^８は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり
、
Ｊ^９は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルオ
キシであり、
Ｔ^１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、
Ｔ^２は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基で置換さ
れており、
Ｔ^３は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されており
、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基で置換されており、
ここで、上記アルキル基は、１〜４個のＺ^３基で置換されており、
Ｔ^５は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、
Ｔ^７は、炭素原子を介してＭに結合しており、かつＮ原子を介してＬに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^８は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で置換されており、
Ｔ^９は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記スピロ二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１０は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記縮合二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式
カルボシクリレンであり、ここで、上記架橋二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１２は、２個の非隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_４〜Ｃ_８カルボシク
リレンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換
されており、
Ｔ^１３は、２個の隣接原子を介してＬおよびＭに結合している５〜８員の縮合、架橋、
またはスピロ二環式ヘテロシクレンであり、ここで、上記ヘテロシクレンは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリ
レンであり、ここで、上記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、上記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンまたは上記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで置換さ
れており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、上記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンまたは上記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、上記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンま
たは上記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されており
、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成している２個のジェミ
ナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンであり、ここで、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって

【化23】

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【化24】

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【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^２は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^３は、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^４は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール
、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｑ^１
がＨではない場合、上記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアル
コキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−Ｎ
ＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−ＣＯＮ（Ｒ
^６）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カ
ルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシク
リルであり、ここで、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、かつＱ
^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
各Ｚ^１は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１
^７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で必要
に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必
要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換さ
れており、
各Ｚ^１ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシク
リル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜
Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、ここで、
Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、またはシクロアルコキシ部分は、１〜４個のハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケ
ニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１７またはＲ^１
^８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員のヘテロシ
クリル基を形成しており、ここで、上記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１
^ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二
環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、または−ＯＲ^１６であり、ここで、Ｚ^２の任意の
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、
１〜４個のＺ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ
、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、こ
こで、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^３は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｎ
Ｒ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり
、ここで、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されてお
り、
各Ｚ^４は、独立に、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ
_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、ここで、
Ｚ^４の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されている。

【0031】

一実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど
）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容され
る塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。

【0032】

一実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の
処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、フラビウイルス科ウイ
ルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）を処置するための方法を提供する。この方
法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を患者
に投与することを含む。

【0033】

一実施形態は、ＨＣＶウイルスの増殖の阻害、ＨＣＶの処置、またはＨＣＶ症状の発症
の遅延を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、ＨＣＶウイルスの増
殖を阻害するか、ＨＣＶを処置するか、またはＨＣＶ症状の発症を遅延させる方法を提供
する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つな
ど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容さ
れる塩を患者に投与することを含む。

【0034】

一実施形態は、医学的療法において使用するための（例えば、ＨＣＶウイルス感染症な
どのフラビウイルス科ウイルス感染症の処置またはＨＣＶウイルスの増殖の処置もしくは
ＨＣＶ症状の発症の遅延を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、Ｈ
ＣＶウイルス感染症などのフラビウイルス科ウイルス感染症の処置において、またはＨＣ
Ｖウイルスの増殖の処置もしくはＨＣＶ症状の発症の遅延において使用するための）式Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその
立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0035】

一実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）も
しくはＨＣＶウイルス増殖の処置またはＨＣＶ症状の発症の遅延を必要とする患者（例え
ば、ヒトなどの哺乳動物）においてフラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウ
イルス感染症）もしくはＨＣＶウイルス増殖を処置するか、またはＨＣＶ症状の発症を遅
延させるための医薬品を製造する際に使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ
（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性
体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0036】

一実施形態は、フラビウイルス科ウイルス、ＨＣＶウイルスの増殖を予防的もしくは治
療的処置する際に使用するための、またはＨＣＶ症状の発症を遅延させる治療的処置の際
に使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つな
ど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容さ
れる塩を提供する。

【0037】

一実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の
予防的または治療的処置において使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶ
ａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混
合物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0038】

一実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の
ための医薬品を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるフラビウイルス
科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）のための医薬品を製造するための式
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはそ
の立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供す
る。

【0039】

一実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど
）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは塩を調製するのに
有用な、本明細書において開示するプロセスおよび中間体を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＶ）の化合物

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩であっ
て、式中、
Ｊは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、ここで、前記Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルは、１〜４個のハロゲン、−ＯＨ、アリ
ール、またはシアノで必要に応じて置換されており、

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_５カ
ルボシクリレンであり、ここで、前記Ｃ_３〜Ｃ_５カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換され
ているか、または

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_５〜Ｃ_８二
環式カルボシクリレン、または２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに
結合しているＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリレンであり、ここで、前記Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクレ
ン（ｃａｒｃｂｏｃｙｃｌｅｎｅ）は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキ
ルで必要に応じて置換されており、
Ｌは、１〜４個のハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換されているＣ_３
〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニレン、または−（ＣＨ_２）_３−シクロプロピレン
−であり、
Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換され
ているＣ_２〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅは、１〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ
_２〜Ｃ_３アルケニルであり、
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、
ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚ^２ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩
。
（項目２）
ＪがＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、項目１に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｊがメチルまたはエチルである、項目１に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４）

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

が、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カ
ルボシクリレンであり、ここで、前記Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル
またはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルで必要に応じて置換されている、項目１から３のいずれ
か一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的
に許容される塩。
（項目５）

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

が、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カ
ルボシクリレンであり、ここで、前記Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクレンは、メチル、エチル、ま
たはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されている、項目１から３のいずれか一項
に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容
される塩。
（項目６）

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

がシクロプロピレンである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその立
体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７）

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

が、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_６〜Ｃ_８架
橋二環式カルボシクリレンまたはＣ_６〜Ｃ_８縮合二環式カルボシクリレンである、項目
１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合
物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｌが、１〜４個のハロゲンで置換されているＣ_３〜Ｃ_６アルキレンである、項目１か
ら７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｌが、２個のハロゲンで置換されているＣ_５アルキレンである、項目１から７のいず
れか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学
的に許容される塩。
（項目１０）
ＬがＣ_３〜Ｃ_６アルキレンである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物また
はその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１１）
ＬがＣ_５アルキレンである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその
立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１２）
前記ハロゲンがそれぞれフルオロである、項目８または項目９に記載の化合物また
はその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｑが、ｔ−ブチルまたはＣ_５〜Ｃ_６カルボシクリルである、項目１から１２のいずれ
か一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的
に許容される塩。
（項目１４）
Ｑがｔ−ブチルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその立
体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｅが、１〜３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルであ
る、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体
異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｅがジフルオロメチルである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物または
その立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｗが、水素、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ハロゲン、またはシアノである、項目１
から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合
物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｗがメトキシである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体
異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｚ^２ａが、水素またはメチルである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｚ^２ａがメチルである、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその立
体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２１）
式ＩＶａの化合物

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２２）
式ＩＶｂの化合物

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
式ＩＶｃの化合物

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２４）
式ＩＶｄの化合物

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
式ＩＶｅの化合物

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２６）
式ＩＶｆの化合物

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
式ＩＶｇの化合物

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２８）
式ＩＶｈの化合物

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
式（Ｉ）の化合物

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩であっ
て、式中、
Ｊは、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６、Ｊ^７、Ｊ^８、またはＪ^９であり、

【化340】

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は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^６、Ｔ^７、Ｔ^８、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、Ｔ^１２
、Ｔ^１３、またはＴ^１４であり、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、またはＬ^１０であり
、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ
_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−、または結合であり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、６〜１０員のアリーレン、５〜１０員のヘテロ
アリーレン、または４〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、前記アリーレン、ヘテ
ロシクレン、またはヘテロアリーレンのいずれかは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置
換されており、
Ｍは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^１６）−であり、
Ｒ^１は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、それぞれ独立に、ＨまたはＺ^１から選択され、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６、またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、
Ｇは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ^１
^６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ^１６）、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、

【化341】

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は、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、またはＵ^７であり、
Ｊ^１はハロゲンであり、
Ｊ^２は−ＯＨであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^３は−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^５は、１〜４個のＺ^３基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^６は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルで
あり、
Ｊ^７は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜
１０員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｊ^８は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり
、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^９は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルオ
キシであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｔ^１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、
Ｔ^２は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクレン
であり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基で置換され
ており、
Ｔ^３は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクレン
であり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
前記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で必要に応じて置換されてお
り、
Ｔ^４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクレン
であり、ここで、前記カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基で必要に応じて置換さ
れており、ここで、前記アルキル基は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており
、
Ｔ^５は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、
Ｔ^６は、炭素原子を介してＬに結合しており、かつＮ原子を介してＭに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^７は、炭素原子を介してＭに結合しており、かつＮ原子を介してＬに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^８は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^９は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記スピロ二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１０は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記縮合二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記架橋二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１２は、２個の非隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_４〜Ｃ_８カルボシク
レン（ｃａｒｂｏｃｙｌｅｎｅ）であり、ここで、前記カルボシクレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１３は、２個の隣接原子を介してＬおよびＭに結合している５〜８員の縮合、架橋、
またはスピロ二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリ
レンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、前記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のハロゲンで置換されているか、または前記Ｃ_２〜Ｃ_８
アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、前記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されているか、または前記Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されており、かつそれぞれが、１〜４個のハロゲ
ンで必要に応じて置換されており、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成している２個のジェミ
ナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンであり、ここで、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で必要に応じ
て置換されており、
Ｌ^６は、炭素原子によって

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは５〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換
され、そして、１〜４個のＺ^４基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^７は、炭素原子によって

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じ
て置換されており、
Ｌ^８はＬ^８Ａ−Ｌ^８Ｂ−Ｌ^８Ｃであり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、それぞれ独立
に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、ま
たは結合から選択され、Ｌ^８Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原
子を含有する３〜６員の飽和または不飽和環であり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、２
個の異なる環原子でＬ^８Ｂに結合しており、Ｌ^８Ｂは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて
置換されており、
Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレンであ
り、
Ｌ^１０は、一緒になって４〜８員のスピロヘテロシクリル基を形成している２個のジェ
ミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_８アルケニレンで
あり、ここで、Ｌ^１０は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^１は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１４員のアリーレンで
あり、
Ｕ^２は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８員のカルボシクリレ
ンであり、
Ｕ^３は、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個のＷ
基で必要に応じて置換されている４〜１４員のヘテロシクレンであり、
Ｕ^４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含
有する５または６員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテロアリーレンは
、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個のＷ基で必要
に応じて置換されており、
Ｕ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子環原
子を含有する８、９、または１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記
ヘテロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１
〜４個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^６は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子
環原子を含有する１１〜１４員の縮合三環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテ
ロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４
個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^７は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される４個のヘテロ原子環原子を含有する８
〜１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｃまた
はＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜２個のＷ基で必要に応じて
置換されており、
Ｗは、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、
Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｓ
Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（
Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３
〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（
Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘ
テロシクリル、または−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、ここで、前記Ｗ^１の
アルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリー
ル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換
されており、
各Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択され
、ここで、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換されており、
Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されているＣ
_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個の
Ｚ^１基で置換されており、
Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ
_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリー
ルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、前記アリール、カルボシクリ
ル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、Ｃ_６〜Ｃ_１０
アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、前
記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じ
て置換されており、
Ｗ^６は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであ
り、前記アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１基で必要
に応じて置換されており、
Ｗ^７は−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、ここで、前記−Ｏ（５〜１４員の
ヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで置換されている
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール
、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｑ^１が
Ｈではない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコ
キシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨ
ＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ
^６）_２から独立に選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カ
ルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシク
リルであり、ここで、Ｑ^５は、アルキルまたは１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換され
ており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５
〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｑ^６は、１
個のオキソ基と、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリー
ル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ
_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣ
ＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６
）_２から独立に選択される０〜３個の置換基とで置換されており、
Ｑ^７はＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、ここで、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換さ
れており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
各Ｚ^１は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１
^７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で必要
に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必
要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換さ
れており、
各Ｚ^１ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシク
リル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜
Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、ここで、
Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、またはシクロアルコキシ部分は、１〜４個のハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケ
ニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１７またはＲ^１
^８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員のヘテロシ
クリル基を形成しており、ここで、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１
^ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二
環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、または−ＯＲ^１６であり、ここで、Ｚ^２の任意の
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、
１〜４個のＺ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ
、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、こ
こで、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^３は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｎ
Ｒ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり
、ここで、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されてお
り、
各Ｚ^４は、独立に、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ
_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、ここで、
Ｚ^４の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されている、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩
。
（項目３０）
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、６〜１０員のアリーレン、または５〜６員のヘテロアリーレンで
あり、ここで、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンが、１〜４個のハロゲンまたはハ
ロアルキル基で必要に応じて置換されている、項目２９に記載の化合物またはその立体
異性体もしくは立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｍが−Ｏ−または結合である、項目２９または３０に記載の化合物またはその立体異
性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｇが、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２である、項目２９〜３１のいずれか一
項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許
容される塩。
（項目３３）
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの一つがＺ^１であり、その他の二つがＨである、項目
２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混
合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５がそれぞれＨである、項目２９〜３２のいずれか一項に記載
の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される
塩。
（項目３５）
Ｘが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である、項目２９〜３４のいずれか
一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に
許容される塩。
（項目３６）
Ｇが、

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目２９〜３５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは
立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３７）
式（ＩＩ）の化合物

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩であっ
て、式中、
Ｍは−Ｏ−であり、
Ｊは、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、Ｊ^４、Ｊ^５、Ｊ^６、Ｊ^７、Ｊ^８、またはＪ^９であり、

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、またはＵ^７であり、
Ｊ^１はハロゲンであり、
Ｊ^２は−ＯＨであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^３は−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^６は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルで
あり、
Ｊ^７は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘ
テロシクリルであり、前記Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１
０員のヘテロシクリルのいずれも、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｊ^８は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり
、かつＲ^１はＨであり、
Ｊ^９は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルオ
キシであり、かつＲ^１はＨであり、
Ｔ^１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、
Ｔ^２は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基で必要に
応じて置換されており、
Ｔ^３は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のハロゲン原子で必要に応じて置
換されており、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で必要に応じ
て置換されており、
Ｔ^４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基で必要に応じて置換
されており、ここで、前記アルキル基は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されてお
り、
Ｔ^５は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、
Ｔ^７は、炭素原子を介してＭに結合しており、かつＮ原子を介してＬに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^８は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^９は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記スピロ二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１０は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記縮合二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記架橋二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１２は、２個の非隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_４〜Ｃ_８カルボシク
リレンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換
されており、
Ｔ^１３は、２個の隣接原子を介してＬおよびＭに結合している５〜８員の縮合、架橋、
またはスピロ二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリ
レンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、前記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のハロゲンで置換されているか、または前記Ｃ_２〜Ｃ_８
アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、前記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されているか、または前記Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されており、かつそれぞれが、１〜４個のハロゲ
ンで必要に応じて置換されており、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成している２個のジェミ
ナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンであり、ここで、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

に連結されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであ
り、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^４基で必要に応じ
て置換されており、
Ｌ^８はＬ^８Ａ−Ｌ^８Ｂ−Ｌ^８Ｃであり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、それぞれ独立
に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、ま
たは結合から選択され、Ｌ^８Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原
子を含有する３〜６員の飽和または不飽和環であり、ここで、Ｌ^８ＡおよびＬ^８Ｃは、２
個の異なる環原子でＬ^８Ｂに結合しており、Ｌ^８Ｂは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて
置換されており、
Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニレンであ
り、
Ｌ^１０は、一緒になって４〜８員のスピロヘテロシクリル基を形成している２個のジェ
ミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_８アルケニレンで
あり、ここで、Ｌ^１０は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^１は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１４員のアリーレンで
あり、
各Ｕ^２は、１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８員のカルボシクリ
レンであり、
各Ｕ^３は、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個の
Ｗ基で必要に応じて置換されている４〜１４員のヘテロシクレンであり、
Ｕ^４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含
有する５または６員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテロアリーレンは
、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４個のＷ基で必要
に応じて置換されており、
Ｕ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子環原
子を含有する８、９、または１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記
ヘテロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１
〜４個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^６は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子
環原子を含有する１１〜１４員の縮合三環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテ
ロアリーレンは、ＣまたはＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜４
個のＷ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^７は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される４個のヘテロ原子環原子を含有する８
〜１０員の縮合二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｃまた
はＮから選択される１個または複数の環原子上に位置する１〜２個のＷ基で必要に応じて
置換されており、
各Ｗは、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、
各Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−
ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ
_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ
（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜
Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−
ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員の
ヘテロシクリル、または−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、ここで、前記Ｗ^１
のアルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置
換されており、
各Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択され
、ここで、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１
〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換されており、
各Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されている
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個
のＺ^１ｃ基で置換されており、
各Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリ
ールで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、ここで、前記アリール、カルボシク
リル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
各Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
各Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリー
ル、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^６は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、１〜
４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロ
アリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^７は−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、ここで、前記−Ｏ（５〜１４員
のヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、かつ前記−Ｏ
（５〜１４員のヘテロアリール）の２個の隣接置換基は一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳ
から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員環式環を形成していてよ
く、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで必要に応じて置
換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール
、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリル基から選択され、ここで
、Ｑ^１がＨではない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２
、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハ
ロアルコキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（
Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣ
ＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、
および−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換さ
れており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カ
ルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシク
リルであり、ここで、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５
〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｑ^６は、１
個のオキソ基と、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリー
ル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ
_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣ
ＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６
）_２から独立に選択される０〜３個の置換基とで置換されており、
Ｑ^７はＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、ここで、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換さ
れており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
各Ｚ^１は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１
^７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で必要
に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必
要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換さ
れており、
各Ｚ^１ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシク
リル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜
Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、ここで、
Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、またはシクロアルコキシ部分は、１〜４個のハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケ
ニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１７またはＲ^１
^８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員のヘテロシ
クリル基を形成しており、ここで、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１
^ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二
環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、または−ＯＲ^１６であり、ここで、Ｚ^２の任意の
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、
１〜４個のＺ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ
、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、こ
こで、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^３は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｎ
Ｒ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり
、ここで、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されてお
り、
各Ｚ^４は、独立に、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ
_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、ここで、
Ｚ^４の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されている、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩
。
（項目３８）
Ｚ^２が、

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目３７に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｅが、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、またはＥ^４である、項目３７または３８に記載の化合物ま
たはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４０）

【化353】

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が、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、またはＴ^１４である、項目３７
から３９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合
物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｌが、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、またはＬ^６である、項目３７から４０のいず
れか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学
的に許容される塩。
（項目４２）
式（ＩＩＩ）の化合物

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｕ^１、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、またはＵ^７から選択され、
Ｊ^１はハロゲンであり、
Ｊ^２は−ＯＨであり、
Ｊ^３は−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
Ｊ^４はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^５は、１〜４個のＺ^３基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｊ^６は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルで
あり、
Ｊ^７は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘ
テロシクリルであり、前記基のいずれも、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されてお
り、
Ｊ^８は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり
、
Ｊ^９は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルオ
キシであり、
Ｔ^１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、
Ｔ^２は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基で置換さ
れており、
Ｔ^３は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されており
、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で必要に応じて置換されて
おり、
Ｔ^４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリレ
ンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基で置換されており、
ここで、前記アルキル基は、１〜４個のＺ^３基で置換されており、
Ｔ^５は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、
Ｔ^７は、炭素原子を介してＭに結合しており、かつＮ原子を介してＬに結合している４
〜１０員のヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で
必要に応じて置換されており、
Ｔ^８は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合している４〜１０員のヘテロシクレ
ンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で置換されており、
Ｔ^９は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記スピロ二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ
^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１０は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記縮合二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１１は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式
カルボシクリレンであり、ここで、前記架橋二環式カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１
基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１２は、２個の非隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_４〜Ｃ_８カルボシク
リレンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換
されており、
Ｔ^１３は、２個の隣接原子を介してＬおよびＭに結合している５〜８員の縮合、架橋、
またはスピロ二環式ヘテロシクレンであり、ここで、前記ヘテロシクレンは、１〜４個の
Ｚ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｔ^１４は、２個の隣接炭素を介してＬおよびＭに結合しているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリ
レンであり、ここで、前記カルボシクリレンは、１〜４個のＺ^４基で置換されており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、前記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで置換さ
れており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、ここで、前記Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンま
たは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されており
、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成している２個のジェミ
ナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルケニレンであり、ここで、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｌ^５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子によって

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^２は、

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^３は、

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^４は、

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール
、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｑ^１
がＨではない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアル
コキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−Ｎ
ＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６または−ＣＯＮ（Ｒ
^６）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カ
ルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カル
ボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４員のヘテロシク
リルであり、ここで、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^３基で必要に応じて置換されており、
Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換されているＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、かつＱ
^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
各Ｚ^１は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、
Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１
^７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシク
リル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で必要
に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシク
リル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−
ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７
Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ
）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、ここで、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必
要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換さ
れており、
各Ｚ^１ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシク
リル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜
Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、ここで、
Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、またはシクロアルコキシ部分は、１〜４個のハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ
基で必要に応じて置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケ
ニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシ
クリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員の
ヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^１７またはＲ^１
^８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているか、
またはＲ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜７員のヘテロシ
クリル基を形成しており、ここで、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１
^ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二
環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員
のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、または−ＯＲ^１６であり、ここで、Ｚ^２の任意の
アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、
１〜４個のＺ^２ａ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−
Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ
）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ
、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、こ
こで、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシ基で必要に応じて置換されており、
各Ｚ^３は、独立に、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアル
キル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリ
ル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｎ
Ｒ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり
、ここで、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロア
リール、またはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されてお
り、
各Ｚ^４は、独立に、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ
_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６
〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６、または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、ここで、
Ｚ^４の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル部分は、１〜４個のハロゲンで必要に応じて置換されている、
化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩
。
（項目４３）
Ｊが、Ｊ^１、Ｊ^４、Ｊ^５、またはＪ^８である、項目４２に記載の化合物またはその立
体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４４）
ＪがＪ^４である、項目４２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体
の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４５）
ＪがＪ^４であり、Ｊ^４が、

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩。
（項目４６）
ＪがＪ^４であり、Ｊ^４が、

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩。
（項目４７）
ＪがＪ^４であり、Ｊ^４が、

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩。
（項目４８）
ＪがＪ^５である、項目４２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体
の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４９）
ＪがＪ^５であり、Ｊ^５が、

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩。
（項目５０）

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

が、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^８、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、またはＴ^１２であり
、
Ｔ^１が、

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^２が、

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^３が、

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^４が、

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^５が、

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^８が、

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^９が、

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^１０が、

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^１１が、

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^１２が、

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２〜４９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは
立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５１）

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２〜４９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは
立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５２）

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５３）

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５４）

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５５）

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から４９のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５６）
Ｌが、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、またはＬ^９であり、
Ｌ^１が、

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^２が、

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^３が、

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^４が、

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^５が、

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^６が、

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^７が、

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^８が、

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^９が、

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５７）
Ｌが、

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５８）
Ｌが、

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５９）
Ｌが、

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６０）
Ｌが、

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６１）
Ｚ^２ａが、

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６２）
Ｚ^２ａが、

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６３）
Ｚ^２ａが、

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６４）

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

が、Ｕ^１、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、またはＵ^６であり、ここで、各Ｕ^１、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、
またはＵ^６は、任意の置換可能位置で１〜３個のＷで必要に応じて置換されており、各Ｗ
は、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、
各Ｗ^１が、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ_３、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（
Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキ
ル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯ
Ｒ^６、−ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜
１０員のヘテロシクリル、または−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、ここで、
前記Ｗ^１のアルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキ
シ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に
応じて置換されており、
各Ｒ^６が、独立に、Ｈ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、こ
こで、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘ
テロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、
−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、また
は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立に選択される１〜４個の置換基で必要
に応じて置換されており、
各Ｗ^２が、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されている
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個
のＺ^１ｃ基で置換されており、
各Ｗ^３が、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリ
ールで置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニルであり、ここで、前記アリール、カルボシク
リル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個の
Ｚ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、
各Ｗ^４が−ＳＦ_５であり、
各Ｗ^５が−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、ここで、Ｒ^２２は、Ｃ_６〜Ｃ_１
_０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリル基であり
、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^１が、

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｕ^１は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^３が、

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｕ^３は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^４が、

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｕ^４は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^５が、

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｕ^５は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^６が、

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｕ^６は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されており、
Ｕ^７が、

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｕ^７は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている、項目４２
から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合
物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６５）

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能位置で、１個または２個のＷで必要に応じて置換されており、各Ｗが
、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６６）

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能位置で、１個のＷで必要に応じて置換されており、各Ｗが、独立に、
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６７）
各Ｗが、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、
Ｗ^１が、

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^２が、

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^３が、

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^５が、

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^６が、

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^７が、

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６８）
Ｗが、

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４０から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６９）
Ｑが、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、またはＱ^７であり、
Ｑ^１が、

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^２が、

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^３が、

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^４が、

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^５が、

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^７が、

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７０）
Ｑが、

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７１）
Ｑが、

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７２）
Ｅが、

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から７１のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７３）
Ｅが、

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から７１のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７４）
Ｅが、

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から７１のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７５）
Ｅが、

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目４２から７１のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７６）
以下の

【化430-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-9】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-10】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-11】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-12】

[この文献は図面を表示できません]

【化430-13】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目７７）
項目１〜７６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬
学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
（項目７８）
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置を必要とする患者においてＣ型肝炎ウイルス感染症を処
置する方法であって、前記患者に、治療有効量の項目１から７６のいずれか一項に記載
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目７７もしくは７８に記載の薬
学的組成物を投与することを含む方法。
（項目７９）
医学的療法において使用するための、項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。
（項目８０）
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置において使用するための、項目７７に記載の薬学的組
成物。
（項目８１）
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を予防的または治療的に処置するための、項目１から７６の
いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目８２）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するための医薬品を製造するための、
項目１から７６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用
。
（項目８３）
項目１〜７６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬
学的に許容される賦形剤とを含み、少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む薬学的組
成物。
（項目８４）
前記追加の治療剤が、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ４
ｂ阻害剤、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻
害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、またはＣ型肝炎ウイルス感染症を処
置するための他の薬物である、項目８３に記載の薬学的組成物。

【0040】

他の実施形態、目的、特徴、および利点を、以下の実施形態の詳細な説明において明示
するが、一部は説明から明らかであるか、または特許請求の範囲に記載の発明の実施によ
って分かることもある。これらの目的および利点は、記載した説明およびその特許請求の
範囲において特に挙げたプロセスおよび組成物によって実現および達成される。上述の要
旨は、この要旨が本明細書において開示する実施形態の一部の簡単かつ一般的な梗概とみ
なされるべきであり、読者にとって単に有益かつ便利であるように提示するものであり、
かつ添付の特許請求の範囲によって法的に認められる範囲、または同等の範囲を何らかの
形で制限することを意図したものではないという理解のもとに作成されている。

【発明を実施するための形態】

【0041】

詳細な説明
本発明は、様々な形態で実施することが可能であり、いくつかの実施形態についての以
下の記載は、本開示は、特許請求の範囲に記載された主題の例とみなされるべきであり、
添付の特許請求の範囲を、例示されている具体的な実施形態に限定することを意図したも
のではないという理解のもとに作成されている。本開示を通じて使用する見出しは、便宜
的に提示されているだけであり、特許請求の範囲を何らかの形で制限するものとして解釈
されるべきではない。どのような見出しのもとに例示される実施形態であっても、他のど
のような見出しのもとに例示される実施形態と組み合わせることができる。

【0042】

略語
以下の略語が、本明細書を通じて使用され、これらは次の意味を有する。
℃＝摂氏温度
Å＝オングストローム
Ａｃ＝アセチル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ａｑ＝水性
Ａｒ＝アルゴン
ａｔｍ＝気圧
ＢＥＰ＝２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｂｐ＝沸点
Ｂｓ＝４−ブロモフェニルスルホニル
Ｂｕ＝ブチル
ｃａｌｃｄ＝計算値
ＣＢＳ＝Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ
ＣＢＺ＝Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｍ＝センチメートル
ＣＯＭＵ＝（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル
アミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ジオキサン＝１，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＳＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート
ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＣ_５０＝最大半量有効濃度
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｅｑｕｉｖ＝当量
Ｆ−ＮＭＲ＝フッ素核磁気共鳴分光法
ｇ＝グラム
ｈ＝ｈｒ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＥＰＥＳ＝ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸
Ｈｅｘ＝ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン（アジド）
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド
^１Ｈ−ＮＭＲ＝陽子核磁気共鳴分光法
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ｉ＝イソ
Ｊ＝結合定数
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｌ＝リットル
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋＝液体クロマトグラフィー質量分析計（エレクトロスプレーイオン化
）
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ＝モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｉｎ＝分
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｍｓ＝メタンスルホニル
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＭＳ＝分子ふるい
ＭＳＡ＝メチルスルホン酸
ｎ＝ノルマル
Ｎ＝規定濃度
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ｏ／ｎ＝一晩
ＰＣＲ＝ポリメラーゼ連鎖反応
Ｐｆ＝９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イル
ＰＧ＝保護基
ＰＥ＝石油エーテル
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＭｅ＝トルエン
ｐＭ＝ピコモル
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
Ｐｒ＝プロピル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）＝ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ＝（１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン
ＲｅｔＴｉｍｅ＝保持時間
ｒｔ＝室温
ｓａｔ＝ｓａｔ．＝飽和
ｓｅｃ＝第二級
Ｓ_Ｎ１＝単分子求核置換
Ｓ_Ｎ２＝二分子求核置換
Ｓ_ＮＡｒ＝芳香族求核置換
ｔ＝ｔｅｒｔ＝第三級
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｔｅｍｐ＝温度
ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｓ＝パラ−トルエンスルホニル
ｗｔ＝重量
ｗ／ｗ＝重量／重量比

【0043】

定義
別段に述べない限り、以下の用語および語句は、本明細書で使用する場合、以下の意味
を有することが意図されている。

【0044】

環式基（例えば、シクロアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、ヘテロア
リール、ヘテロシクリル）が数値または数値範囲によって限定されている場合、その数値
は、その環式基を構成する、任意のヘテロ原子を含めた原子の数を指している。したがっ
て、例えば、４〜８員のヘテロシクリル基は、４、５、６、７、または８個の環原子を有
する。

【0045】

「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、例えば、（ｓｐ^２）炭素−（ｓｐ^２
）炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビルを指す。例えば、アルケニル基
は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）または２〜６個の炭素原子
（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例に
は、これらだけに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）およびアリ
ル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が含まれる。

【0046】

「アルケニレン」は、親アルケンの同じ、または２個の異なる炭素原子から２個の水素
原子を除去することにより得られる２個の一価ラジカル中心を有するアルケンを指す。例
示的なアルケニレンラジカルには、これらだけに限定されないが、１，２−エテニレン（
−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロパ−１−エニレン（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。

【0047】

「アルコキシ」は、Ｒが本明細書において定義したとおりのアルキルであるＲＯ−であ
る。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが含まれ
る。

【0048】

「アルキル」は、飽和の直鎖または分枝鎖ヒドロカルビルラジカルを指す。例えば、ア
ルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）または１〜６個
の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有すること
ができる。アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、およびデシルが含まれる。

【0049】

「アルキレン」は、親アルカンの同じ、または２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することにより得られる２個の一価ラジカル中心を有するアルキルを指す。アル
キレンラジカルの例には、これらだけに限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチ
レン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびブチレン（
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）が含まれる。

【0050】

「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位、例えば、（ｓｐ）炭素−（ｓｐ）炭
素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキニル基は、２〜８
個の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン）または２〜６個の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル
）を有することができる。アルキニル基の例には、これらだけに限定されないが、アセチ
レニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）基が含まれる。

【0051】

「アルキニレン」は、親アルキンの同じ、または２個の異なる炭素原子から２個の水素
原子を除去することにより得られる２個の一価ラジカル中心を有するアルキニルを指す。
典型的なアルキニレンラジカルには、これらだけに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡
Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）、および１−ペンチニレン（−ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が含まれる。

【0052】

「アリール」は、単一の全炭素芳香環、または環のうちの少なくとも１個が芳香族であ
る多重縮合（ｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）全炭素環系（例えば、縮合多環式
環系）を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、
または６〜１２個の炭素原子を有することができる。上で定義したとおりの多重縮合環系
の結合点は、環の芳香族またはカルボシクリル部分を含めた、その環系の任意の位置にあ
ってよいことを理解されたい。アリール基の例には、これらだけに限定されないが、フェ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルが含まれる。

【0053】

「アリーレン」は、親アリールの２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去する
ことにより得られる２個の一価ラジカル中心を有する、本明細書において定義したとおり
のアリールを指す。典型的なアリーレンラジカルには、これらだけに限定されないが、フ
ェニレン、例えば、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

およびナフチレン、例えば、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0054】

「二環式カルボシクリル」は、環炭素を介して結合している５〜１４員の飽和または部
分不飽和二環式縮合、架橋、またはスピロ環炭化水素を指す。スピロ二環式カルボシクリ
ルでは、２個の環は、単一の共通する炭素原子を共有している。縮合二環式カルボシクリ
ルでは、２個の環は、２個の共通する隣接炭素原子を共有している。架橋二環式カルボシ
クリルでは、２個の環は、３個以上の共通する非隣接炭素原子を共有している。二環式カ
ルボシクリル基の例には、これらだけに限定されないが、２個のカルボシクリル環が１個
の共通する原子を共有しているスピロ二環式カルボシクリル基

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

２個のカルボシクリル環が２個の共通する原子を共有している縮合二環式カルボシクリル
基

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

および２個のカルボシクリル環が３個以上（３、４、５、または６個など）の共通する原
子を共有している架橋二環式カルボシクリル基

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0055】

「二環式カルボシクリレン」は、親二環式カルボシクリルの同じ、または２個の異なる
炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる２個の一価ラジカル中心を有
する、上で定義したとおりの二環式カルボシクリルを指す。二環式カルボシクリレン基の
例には、これらだけに限定されないが、２個のカルボシクリル環が１個の共通する原子を
共有しているスピロ二環式カルボシクリレン基

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

２個のカルボシクリル環が２個の共通する原子を共有している縮合二環式カルボシクリレ
ン基

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

および２個のカルボシクリル環が３個以上（３、４、５、または６個など）の共通原子を
共有している架橋二環式カルボシクリレン基

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0056】

「カルボシクリルオキシ」は、Ｒが本明細書において定義したとおりのカルボシクリル
であるＲＯ−である。

【0057】

「二環式カルボシクリルオキシ」は、Ｒが本明細書において定義したとおりの二環式カ
ルボシクリルであるＲＯ−である。

【0058】

「カルボシクリル」および「炭素環」は、環炭素を介して結合している１個の飽和また
は部分不飽和環構造を含有するヒドロカルビル基を指す。様々な実施形態において、カル
ボシクリルは、飽和または部分不飽和Ｃ_３〜Ｃ_１２環式部分を指し、その例には、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。

【0059】

「カルボシクリレン」（ならびに「カルボシクレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｎｅ）」）
は、親カルボシクリルの同じ、または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去す
ることにより得られる２個の一価ラジカル中心を有する、本明細書において定義したとお
りのカルボシクリルを指す。カルボシクレンの例には、これらだけに限定されないが、シ
クロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、およびシクロヘキシレンが含まれ
る。

【0060】

「カルボシクリルアルキル」は、アルキル基に結合しており、環炭素またはアルキル炭
素を介して結合している１個の飽和または部分不飽和環構造を含有するヒドロカルビル基
を指す。様々な実施形態では、カルボシクリルアルキルは、飽和または部分不飽和Ｃ_ｒ〜
Ｃ_１２カルボシクリルアルキル部分を指し、その例には、シクロプロピルアルキル、シク
ロブチルアルキル、シクロプロピルエチル、およびシクロプロピルプロピルが含まれる。

【0061】

「カルボシクリルアルキレン」は、親シクロアルキルアルキルの同じ、または２個の異
なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる２個の一価ラジカル中心
を有する、本明細書において定義したとおりのカルボシクリルアルキルを指す。シクロア
ルキレンの例には、これらだけに限定されないが、シクロプロピルメチレンおよびシクロ
プロピルメチレンが含まれる。

【0062】

「シクロアルキル」は、環炭素を介して結合している１個の飽和環構造を含有するヒド
ロカルビル基を指す。様々な実施形態において、シクロアルキルは飽和Ｃ_３〜Ｃ_１２環式
部分を指し、その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。

【0063】

「シクロアルコキシ」は、Ｒが本明細書において定義したとおりのシクロアルキルであ
るＲＯ−を指す。

【0064】

「直接結合」は、２個の原子間の共有結合を指す。

【0065】

「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−
Ｆ）、またはヨード（−Ｉ）を指す。

【0066】

「ハロアルケニル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書に
おいて定義したとおりのアルケニル基を指す。

【0067】

「ハロアルコキシ」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書に
おいて定義したとおりのアルコキシを指す。

【0068】

「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換
えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、これらだけに限定されないが
、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、および−ＣＨ_２ＣＦ_３が含まれる。

【0069】

「ハロアルキレン」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書に
おいて定義したとおりのアルキレン基を指す。

【0070】

「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置
き換えられている、本明細書において定義したとおりのアルキル基を指す。

【0071】

「ヘテロアルキレン」は、１個または複数の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で
置き換えられている、本明細書において定義したとおりのアルキレン基を指す。

【0072】

「ヘテロアルケニル」は、１個または複数の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で
置き換えられている、本明細書において定義したとおりのアルケニル基を指す。

【0073】

「ヘテロアルケニレン」は、親ヘテロアルケニル基の同じ、または２個の異なる原子か
ら２個の水素原子を除去することにより得られる２個の一価ラジカル中心を有する、上で
定義したとおりのヘテロアルケニル基を指す。

【0074】

「ヘテロアリール」は、炭素以外の、少なくとも１個の原子を環中に有し、その原子が
、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される単一の芳香環を指す。この用語には
また、少なくとも１個のそのような芳香環を有する多重縮合環系も含まれる。例えば、ヘ
テロアリールには、６個までの原子を各環中に有する単環式、二環式、または三環式環で
あって、少なくとも１個の環が芳香族であり、かつ酸素、窒素、および硫黄からなる群か
ら選択される１〜４個のヘテロ原子を環中に含有する環が含まれる。多重縮合環系の環は
、原子価要件が許す場合には、縮合、スピロ、および架橋結合を介して互いに連結されて
いてよい。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミ
ジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾ
チオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル
、およびピラジニルが含まれる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介してか、またはヘ
テロアリールが二環式または三環式であり、かつ環のうちの１個が芳香族でないか、もし
くはヘテロ原子を含有してなければ、非芳香環もしくはヘテロ原子を含有しない環を介し
て起こり得る。「ヘテロアリール」には、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド
誘導体も含まれると理解される。

【0075】

「ヘテロアリーレン」は、親ヘテロアリール基の同じ、または２個の異なる炭素原子か
ら２個の水素原子を除去することによってか、または１個の炭素原子から１個の水素を除
去しかつ１個の窒素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる２個の一価
ラジカル中心を有する、上で定義したとおりのヘテロアリールを指す。ヘテロアリーレン
基の非限定的な例は、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0076】

「ヘテロシクリル」は、２〜１４個の環炭素原子と、環炭素原子に加えて、窒素、酸素
、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる飽和または部分不飽和単環
式、二環式、または三環式基を指す。二環式または三環式ヘテロシクリル基は、縮合、架
橋、またはスピロ環接続性を有してよい。様々な実施形態において、複素環基は、別の部
分に炭素を介して、またはヘテロ原子を介して結合している。ヘテロシクリルの例には、
限定ではないが、アゼチジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，
４−ジオキサニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイ
ミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオ
キサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロ
イソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキ
サゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピ
リミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロ
チアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒ
ドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、クロマニル、ジヒドロピラノキノキサ
リニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノキノリ
ニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドが含まれる。スピロ
二環式ヘテロシクリル基は、二環式ヘテロシクリル基の２個の環が１個の共通する原子を
共有している二環式ヘテロシクリル基を指す。縮合二環式二環式ヘテロシクリル基は、二
環式ヘテロシクリル基の２個の環が２個の共通する原子を共有している二環式ヘテロシク
リル基を指す。架橋二環式ヘテロシクリル基は、二環式ヘテロシクリル基の２個の環が３
個以上（３、４、５、または６個など）の共通する原子を共有している二環式ヘテロシク
リル基を指す。

【0077】

「ヘテロシクレン」は、親複素環の同じ、もしくは２個の異なる炭素原子、１個の炭素
および１個のヘテロ原子、または２個のヘテロ原子から２個の水素原子を除去することに
より得られる２個の一価ラジカル中心を有する、本明細書において定義したとおりのヘテ
ロシクリルを指す。

【0078】

「プロドラッグ」は、生物系に投与されると、自発的な化学反応（複数可）、酵素に触
媒される化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝による化学反応（複数可）の
結果として、薬物物質または活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロ
ドラッグは、治療的に活性な化合物の、共有結合によって修飾された類似体または潜在的
形態である。プロドラッグの非限定的な例には、エステル部分、第四級アンモニウム部分
、およびグリコール部分などが含まれる。

【0079】

用語「必要に応じて置換されている」は、すべての置換基が水素であるか、またはその
部分の水素のうちの１個または複数が非水素置換基によって置き換えられている部分を指
し、すなわち、必要に応じて置換されている部分は、置換されているか、または非置換で
あるかのいずれかである。

【0080】

「脱離基（ＬＧ）」は、化学反応での置き換えまたは置換に対して活性な化合物の部分
を指す。そのような置き換えまたは置換が起こる例には、これらだけに限定されないが、
二分子求核置換（Ｓ_Ｎ２）、単分子求核置換（Ｓ_Ｎ１）、芳香族求核置換（Ｓ_ＮＡｒ）、
および遷移金属触媒クロスカップリングが含まれる。脱離基の例には、これらだけに限定
されないが、ハロゲン原子（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）およびスルホネート（例え
ば、メシレート（−ＯＭ）、トシレート（−ＯＴ）、またはトリフレート（−ＯＴｆ））
が含まれる。当業者であれば、様々な化学的脱離基および活性化のためのストラテジーを
認識し、特定の化学反応、その基が結合している官能基、および置き換えまたは置換反応
に影響を及ぼすために使用する化学試薬に基づき、脱離基として作用するであろう適切な
部分を理解するであろう。非限定的な例として、一部の状況では、ハロゲン原子（例えば
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）が、遷移金属および塩基などの別の試薬によって触媒さ
れる反応（例えば、ハロゲン化アリールとアリールボロン酸とのＰｄ触媒鈴木カップリン
グ）において脱離基として役立つ。

【0081】

立体異性体
本明細書において使用する立体化学の定義および規則は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋ
ｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴ
ｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＢｏｏｋＣｏｍｐａｎｙ、Ｎ
ｅｗＹｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊ
ｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋに従っている。

【0082】

用語「キラル」は、鏡像対を重ね合わせることができないという特性を有する分子を指
し、用語「アキラル」は、それらの鏡像対に重ね合わせることができる分子を指す。

【0083】

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、鏡
像異性体、およびジアステレオ異性体が含まれる。

【0084】

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではな
い立体異性体を指す。

【0085】

「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体の対であ
る。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適
宜、ラセミ混合物を示すために使用される。

【0086】

用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配
置に関しては異なる化合物を指す。

【0087】

本明細書において開示する化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子を有するこ
とがある。したがってそのような化合物には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および
アトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物が含まれる。加えて、本明細
書において開示する化合物には、任意またはすべての不斉キラル原子において富化または
分割された光学異性体が含まれる。言い換えると、記載から明らかなキラル中心は、キラ
ル異性体またはラセミ混合物として提示される。ラセミ混合物およびジアステレオ異性体
混合物の両方、ならびにその鏡像異性体対またはジアステレオ異性体対を実質的に含有し
ない単離または合成された個々の光学異性体もすべて、本発明の範囲内である。ラセミ混
合物は、例えば、光学的に活性な補助剤、例えば、酸または塩基と共に形成されたジアス
テレオマー塩を分離し、続いて、光学活性物質に再び変換するなどの周知の技法を介して
、実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。所望の出発物質の適切
な立体異性体から開始する立体特異的反応によって、所望の光学異性体を合成することも
できる。

【0088】

本明細書において開示する化合物について、結合が非立体化学的様式で（例えば、平面
で）示されている場合、結合が付されている原子はすべての立体化学の可能性を含むこと
を理解されたい。結合が立体化学的様式（例えば、太字、太いくさび形、点線、または点
線のくさび形）で示されている場合、立体化学的結合が付されている原子は、別段に特記
されていない限り、示されている通りの立体化学を有することも理解されたい。したがっ
て、一実施形態では、本明細書において開示する化合物は、５０％超が、単一の鏡像異性
体である。別の実施形態では、本明細書において開示する化合物は、少なくとも８０％が
、単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書において開示する化合物は、少
なくとも９０％が、単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書において開示
する化合物は、少なくとも９８％が、単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明
細書において開示する化合物は、少なくとも９９％が、単一の鏡像異性体である。別の実
施形態では、本明細書において開示する化合物は、５０％超が、単一のジアステレオ異性
体である。別の実施形態では、本明細書において開示する化合物は、少なくとも８０％が
、単一のジアステレオ異性体である。別の実施形態では、本明細書において開示する化合
物は、少なくとも９０％が、単一のジアステレオ異性体である。別の実施形態では、本明
細書において開示する化合物は、少なくとも９８％が、単一のジアステレオ異性体である
。別の実施形態では、本明細書において開示する化合物は、少なくとも９９％が、単一の
ジアステレオ異性体である。

【0089】

互変異性体
本明細書において開示する化合物は、ある特定の場合には、互変異性体としても存在し
得る。一つの非局在化共鳴構造しか描かれていない場合があるが、そのような形態の全て
が本発明の範囲内と企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジ
ン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系について存在し得、そ
れらの起こり得るすべての互変異性形態が、本発明の範囲内である。

【0090】

同位体
本発明には、任意またはすべての原子において、１種または複数種の同位体（例えば、
ジュウテリウム（^２ＨまたはＤ）であるが、これに限定されない）で、天然に存在する同
位体比を超えて富化されていてよい特許請求の範囲に記載の任意の化合物も含まれること
は、当業者には理解される。非限定的な例として、−ＣＨ_３基は−ＣＤ_３によって置き換
えられていてよい。

【0091】

ラジカル、置換基、および範囲について以下にあげる具体的な値は単なる例示であり、
それらは、ラジカルおよび置換基について定義した範囲内の他の規定値または他の値を排
除するものではない。

【0092】

保護基
ある特定の実施形態では、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基が含まれ
る。保護基を、略語「ＰＧ」で表すことがある。

【0093】

「保護基」（「ＰＧ」）は、官能基の特性または化合物の全体としての特性を隠すか、
または改変する化合物の部分を指す。化学的保護基および保護／脱保護のためのストラテ
ジーは、当技術分野で周知である。例えば、ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ
ｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、４^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ
＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ、２００７年を参照されたい。他
にもＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ、３^ｒｄ
ｅｄｉｔｉｏｎ；ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇＳｔｕｔｔｇａｒｔ：
ＮｅｗＹｏｒｋ、２００５年、特にＣｈａｐｔｅｒ１のＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧ
ｒｏｕｐｓ：ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗ、１〜４８頁、Ｃｈａｐｔｅｒ２のＣａｒｂｏ
ｎｙｌＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ、４９〜１１８頁、Ｃｈａｐｔｅｒ３の
ＤｉｏｌＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ、１１９〜１８６頁、Ｃｈａｐｔｅｒ
４のＨｙｄｒｏｘｙｌＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ、１８７〜３６４頁、Ｃ
ｈａｐｔｅｒ５のＴｈｉｏｌＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ、３６５〜３９２
頁を参照されたい。保護基は、特定の官能基の反応性を隠すために、例えば、順番どおり
に、かつ計画されたとおりに化学結合を作製および破壊して、所望の化学反応の効率を助
けるために利用されることが多い。

【0094】

化合物の官能基を保護することで、極性、親油性（疎水性）などの、保護された官能基
の反応性以外の物理的特性と、通常の分析ツールによって測定され得る他の特性とが変化
する。化学的に保護された中間体それ自体は、生物学的に活性でも不活性でもよい。

【0095】

ある特定の実施形態では、合成手順の間、保護された基との副反応を防ぐために、保護
基を必要に応じて利用する。そうした場合に保護する適切な基の選択と、化学的保護基「
ＰＧ」の性質とは、防ぐべき反応の化学作用（例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性、
または他の条件）および意図されている合成方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換
されている場合、ＰＧは、同じである必要はなく、一般に同じではない。一般に、ＰＧは
、カルボキシル、ヒドロキシル、チオ、またはアミノ基などの官能基を保護するために、
したがって、副反応を防ぐか、またはそれとは別に、合成効率を促進するために使用され
る。遊離の脱保護された基を得るための脱保護の順序は、意図されている合成方向および
遭遇する反応条件に依存し、当業者が決定するとおりの任意の順序で起こり得る。

【0096】

塩および水和物
本明細書において開示する化合物の薬学的に許容される塩の例には、アルカリ金属（例
えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およ
びＮＸ_４^＋（式中、ＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）などの適切な塩基に由来する塩が含
まれる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸、安息香酸
、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビ
オン酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；ならびに塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒ
ドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩には、Ｎａ^＋およびＮＸ_４^＋（式中、各Ｘは
、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基から選択される）などの適切なカチオンと組み
合わせた上記化合物のアニオンが含まれる。

【0097】

治療用途では、本明細書において開示する化合物の活性成分の塩は、典型的には、薬学
的に許容される。すなわち、それらの塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来す
る塩であろう。しかしながら、薬学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば、式Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物または立体
異性体もしくは立体異性体の混合物、あるいは本明細書において開示する別の化合物の調
製または精製において有用であり得る。生理学的に許容される酸または塩基に由来するか
どうかにかかわらず、すべての塩が本発明の範囲内である。

【0098】

金属塩は典型的には、金属水酸化物を本明細書において開示する化合物と反応させるこ
とによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ
^＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を加えることによって
、より可溶性の高い塩の溶液から沈殿させることができる。

【0099】

加えて、ある特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３Ｐ
Ｏ_４、または有機スルホン酸を、アミンなどの塩基中心に酸付加することによって、塩を
形成することができる。最後に、本明細書に記載の組成物は、本明細書において開示する
化合物をその非イオン化形態で、ならびに双性イオン形態で、かつ化学量論的量の水との
組み合わせで水和物の形として含むことを理解されたい。

【0100】

実施形態
ある特定の実施形態では、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、６〜１０員のアリーレン、または５〜
６員のヘテロアリーレン基であり、ここで、上記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、
１〜４個のハロゲンまたはハロアルキル基で必要に応じて置換されている。一部の実施形
態では、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。

【0101】

ある特定の実施形態では、Ｍは、−Ｏ−または結合である。一部の実施形態では、Ｍは
−Ｏ−である。

【0102】

ある特定の実施形態では、Ｇは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２である。一部
の実施形態では、Ｇは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２である。一部の実施形態では、Ｇは−ＣＯＮ
ＨＳＯ_２Ｚ^２であり、Ｚ^２は、メチルで必要に応じて置換されているシクロプロピルであ
る。

【0103】

ある特定の実施形態では、Ｇは、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0104】

一部の実施形態では、Ｇは、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0105】

ある特定の実施形態では、Ｚ^２は、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0106】

ある特定の実施形態では、Ｚ^２は、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0107】

ある特定の実施形態では、Ｚ^２ａは、水素、ハロゲン、またはメチルである。一部の実
施形態では、Ｚ^２ａは、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0108】

他の実施形態では、Ｚ^２ａは、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

（すなわち、水素またはメチル）である。

【0109】

他の実施形態では、Ｚ^２ａは、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0110】

いっそうさらなる実施形態では、Ｚ^２ａは、

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

（すなわち、メチル）である。

【0111】

ある特定の実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５のうちの一つはＺ^１であり、その他
の二つはＨである。一部の実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５はそれぞれ、Ｈである
。

【0112】

ある特定の実施形態では、Ｘは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である。一
部の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。

【0113】

ある特定の実施形態では、Ｘは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である。あ
る特定の他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。

【0114】

ある特定の実施形態では、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
など）の化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリレンであり、ここで、上記
Ｃ_３〜Ｃ_５カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルで必
要に応じて置換されている。

【0115】

ある特定の実施形態では、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリレンであり
、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_５カルボシクリレンは、メチル、エチル、またはトリフルオロメチル
で必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリレンである
。

【0116】

ある特定の実施形態では、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
ここで、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルは、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルで必
要に応じて置換されている。一部の実施形態では、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである。

【0117】

ある特定の実施形態では、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

は、メチルまたはトリフルオロメチルで必要に応じて置換されているシクロプロピルであ
る。

【0118】

ある特定の実施形態では、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物の残りに結合しているＣ_６〜Ｃ_８架橋二環式カルボシクリ
レンまたはＣ_６〜Ｃ_８架橋縮合カルボシクリレンである。

【0119】

ある特定の実施形態では、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物の残りに結合しているＣ_６〜Ｃ_８架橋二環式シクロアルキ
ルまたはＣ_６〜Ｃ_８架橋縮合シクロアルキルである。

【0120】

一部の実施形態では、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、Ｔ^８、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、またはＴ^１２である
。ある特定の実施形態では、

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^９、Ｔ^１０、Ｔ^１１、またはＴ^１４である。一部の実施
形態では、

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

は、同じか、または異なる１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＴ^１、Ｔ^２、
またはＴ^３である。

【0121】

一部の実施形態では、Ｔ^１は、

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0122】

一部の実施形態では、Ｔ^２は、

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0123】

一部の実施形態では、Ｔ^３は、

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0124】

一部の実施形態では、Ｔ^４は、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0125】

一部の実施形態では、Ｔ^５は、

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0126】

一部の実施形態では、Ｔ^８は、

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0127】

一部の実施形態では、Ｔ^９は、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0128】

一部の実施形態では、Ｔ^１０は、

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0129】

一部の実施形態では、Ｔ^１１は、

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0130】

一部の実施形態では、Ｔ^１２は、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0131】

他の実施形態では、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0132】

ある特定の実施形態では、Ｔ^１は、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0133】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0134】

ある特定の実施形態では、Ｔ^３は、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0135】

ある特定の実施形態では、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

は、同じか、または異なる１〜４個のＺ^１基で必要に応じて置換されているＴ^２である。

【0136】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0137】

ある特定の実施形態では、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0138】

他の実施形態では、

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0139】

他の実施形態では、

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0140】

他の実施形態では、

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0141】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0142】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0143】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

（ビシクロ［３．１．０］ヘキサニレンの立体異性体）である。

【0144】

ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｊ^１、Ｊ^４、Ｊ^５、またはＪ^８である。他の実施形態
では、ＪはＪ^４である。ある特定の実施形態では、ＪはＪ^５である。

【0145】

さらなる実施形態では、Ｊ^４は、

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0146】

他の実施形態では、Ｊは、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0147】

他の実施形態では、Ｊは、

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0148】

他の実施形態では、Ｊ^５は、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0149】

ある特定の実施形態では、ＪはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、
Ｊは、メチルまたはエチルである。さらに他の実施形態では、Ｊは−ＣＨ_２−ＣＨ_３であ
る。

【0150】

一部の実施形態では、Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、また
はＬ^９である。一実施形態では、Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、またはＬ^６であ
る。ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｌ^１またはＬ^２である。

【0151】

一部の実施形態では、Ｌは、１〜４個のハロゲンで置換されているＣ_３〜Ｃ_６アルキレ
ンである。

【0152】

一部の実施形態では、Ｌは、２個のハロゲンで置換されているＣ_５アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｌのハロゲンはそれぞれ、フルオロである。
ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0153】

ある特定の他の実施形態では、Ｌは、

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0154】

一部の実施形態では、Ｌ^１は、

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0155】

一部の実施形態では、Ｌ^２は、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0156】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0157】

一部の実施形態では、Ｌ^４は、

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0158】

一部の実施形態では、Ｌ^５は、

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0159】

一部の実施形態では、Ｌ^６は、

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0160】

一部の実施形態では、Ｌ^７は、

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0161】

一部の実施形態では、Ｌ^８は、

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

である。
一部の実施形態では、Ｌ^９は、

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0162】

他の実施形態では、Ｌは、

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0163】

さらなる実施形態では、Ｌは、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0164】

さらなる実施形態では、Ｌは、

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0165】

なおさらなる実施形態では、Ｌは、

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0166】

他の実施形態では、Ｌは、

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0167】

一部の実施形態では、Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、またはＱ^７である。

【0168】

一部の実施形態では、Ｑ^１は、

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0169】

一部の実施形態では、Ｑ^２は、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0170】

一部の実施形態では、Ｑ^３は、

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0171】

一部の実施形態では、Ｑ^４は、

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0172】

一部の実施形態では、Ｑ^５は、

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である。
一部の実施形態では、Ｑ^７は、

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0173】

他の実施形態では、Ｑは、

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0174】

ある特定の実施形態では、ＱはＱ^１である。ある特定の他の実施形態では、Ｑは、Ｃ_１
〜Ｃ_４アルキルまたはＣ３〜６カルボシクリルである。さらなる実施形態では、Ｑは、

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

（すなわち、ｔ−ブチル）である。一部の実施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルまたはＣ_５〜
Ｃ_６シクロアルキルである。

【0175】

ある特定の実施形態では、Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、またはＥ^４である。ある特定の実
施形態では、ＥはＥ^３である。

【0176】

ある特定の実施形態では、Ｅは、１〜３個のハロゲン原子で必要に応じて置換されてい
るＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｅはジフルオロメチルである。

【0177】

ある特定の他の実施形態では、Ｅは、

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0178】

一部の実施形態では、Ｅは、

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0179】

他の実施形態では、Ｅは、

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0180】

他の実施形態では、Ｅは、

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0181】

他の実施形態では、Ｅは、

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0182】

ある特定の実施形態では、

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

は、同じか、または異なる１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されている二環式ヘテロア
リールである。

【0183】

ある特定の他の実施形態では、

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

は、同じか、または異なる１〜４個のＷ基で必要に応じて置換されている

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0184】

ある特定の実施形態では、

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

は、１個のＷ基で置換されている。

【0185】

一部の実施形態では、

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｕ^１、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、またはＵ^６であり、ここで、各Ｕ^１、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、
またはＵ^６は、任意の置換可能位置で１〜３個のＷで必要に応じて置換されており、各Ｗ
は、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７である。

【0186】

ある特定の実施形態では、Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２
、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロ
アリール、４〜１０員のヘテロシクリル、または−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）で
あり、ここで、上記Ｗ^１のアルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル
、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ
^１ｃ基で必要に応じて置換されている。

【0187】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^６は、独立に、Ｈ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、またはＣ_１
〜Ｃ_６アルキルであり、ここで、上記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロ
アリール、４〜１０員のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ
ＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ
_１〜Ｃ_６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立に選択され
る１〜４個の置換基で必要に応じて置換されている。

【0188】

ある特定の実施形態では、Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０ア
リールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、ここで、上記ヘテロアリールまた
はアリールは、１〜４個のＺ^１ｃ基で置換されている。

【0189】

ある特定の実施形態では、Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル
、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または
５〜１４員のヘテロアリール基で置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル基であり、ここで
、上記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘ
テロアリール基は、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されている。

【0190】

一部の実施形態では、Ｗ^４は−ＳＦ_５である。

【0191】

一部の実施形態では、Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、ここで、Ｒ
^２２は、１〜４個のＺ^１ｃ基で必要に応じて置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜
１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリル基である。

【0192】

ある特定の実施形態では、Ｗは、水素、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ハロゲン、また
はシアノである。

【0193】

ある特定の実施形態では、Ｗはメトキシである。

【0194】

一部の実施形態では、Ｕ^１は、

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、各Ｕ^１は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている。

【0195】

一部の実施形態では、Ｕ^３は、

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、各Ｕ^３は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている。

【0196】

一部の実施形態では、Ｕ^４は、

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、各Ｕ^４は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている。

【0197】

一部の実施形態では、Ｕ^５は、

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、各Ｕ^５は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている。

【0198】

一部の実施形態では、Ｕ^６は、

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、各Ｕ^６は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている。

【0199】

一部の実施形態では、Ｕ^７は、

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、各Ｕ^７は、１〜２個のＺ^１基で必要に応じて置換されている。

【0200】

他の実施形態では、

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能位置で１個または２個のＷで必要に応じて置換されており、各Ｗは、
独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、ここで、

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0201】

他の実施形態では、

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能位置で１個のＷで必要に応じて置換されており、各Ｗは、独立に、Ｗ
^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ^７であり、ここで、

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0202】

他の実施形態では、各Ｗは、独立に、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６、またはＷ
^７である。

【0203】

一部の実施形態では、Ｗ^１は、

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0204】

一部の実施形態では、Ｗ^２は、

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0205】

一部の実施形態では、Ｗ^３は、

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0206】

一部の実施形態では、Ｗ^５は、

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0207】

一部の実施形態では、Ｗ^６は、

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0208】

一部の実施形態では、Ｗ^７は、

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0209】

他の実施形態では、Ｗは、

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0210】

ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立に、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであ
る。

【0211】

特定の実施形態では、Ｊは、メチルまたはエチルであり、Ｅは、１〜２個のハロゲン原
子で置換されており、Ｌは、１〜２個のハロゲン原子で置換されており、Ｔは非置換であ
る。

【0212】

さらなる実施形態では、Ｊは、メチルまたはエチルであり、ＥはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキ
ルであり、Ｌは、Ｃ_５−アルキルまたはＣ_５−アルケニルである。

【0213】

別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_５カルボシク
リレンであり、ここで、上記Ｃ_３〜Ｃ_５カルボシクリレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１
〜Ｃ_３ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはシアノで必要に応じて置換されている
か、または

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび化合物の残りに結合しているＣ_５〜Ｃ_８二環式カル
ボシクリレンであるか、または

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

は、２個の隣接炭素を介してＬおよび式ＩＶの化合物の残りに結合しているＣ_３〜Ｃ_６カ
ルボシクリレンであり、ここで、上記Ｃ_３〜Ｃ_６シクレンは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは
Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキルで必要に応じて置換されており、
Ｌは、１〜４個のハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換されているＣ_３
〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニレン、または−（ＣＨ_２）_３−シクロプロピレン
−であり、
Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換され
ているＣ_２〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、またはシアノで必要に応じて置換され
ているＣ_１〜Ｃ_３アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_３アルケニルであり、
Ｗは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、
ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚ^２ａは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、もしくはシアノである。

【0214】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｊは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0215】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｊは、メチルまたはエチルである。

【0216】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0217】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

は、シクロプロピレンである。

【0219】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｌは、１〜４個のハロゲンで置換されているＣ_３
〜Ｃ_６アルキレンである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｌは、２個のハロゲンで置換
されているＣ_５アルキレンである。一部の実施形態では、ハロゲンは、それぞれフルオロ
である。

【0221】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｌは、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレンである。

【0222】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｌは、Ｃ_５アルキレンである。

【0223】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルまたはＣ_５〜Ｃ_６カルボシクリ
ルである。

【0224】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルである。

【0225】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｅは、１〜３個のハロゲン原子で必要に応じて置
換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0226】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｅはジフルオロメチルである。

【0227】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｗは、水素、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ハロ
ゲン、またはシアノである。

【0228】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｗはメトキシである。

【0229】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｚ^２ａは、水素またはメチルである。

【0230】

式（ＩＶ）のさらなる実施形態では、Ｚ^２ａはメチルである。
さらに、

【化147-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-9】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-10】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-11】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-12】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-13】

[この文献は図面を表示できません]

【化147-14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物を提供する。

【0231】

一実施形態では、式ＩＶａの化合物

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0232】

一実施形態では、式ＩＶｂの化合物

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0233】

一実施形態では、式ＩＶｃの化合物

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0234】

一実施形態では、式ＩＶｄの化合物

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0235】

一実施形態では、式ＩＶｅの化合物

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0236】

一実施形態では、式ＩＶｆの化合物

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0237】

一実施形態では、式ＩＶｇの化合物

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0238】

一実施形態では、式ＩＶｈの化合物

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0239】

一実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、もし
くはＩＶｈのいずれか１つの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物も
しくは薬学的に許容される塩を提供する。

【0240】

処置方法
一実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の
処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、フラビウイルス科ウイ
ルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）を処置するための方法を提供する。この方
法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を患者
に投与することを含む。

【0241】

一実施形態は、ＨＣＶウイルスの増殖の阻害、ＨＣＶ感染症の処置、またはＨＣＶ症状
の発症の遅延を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）において、ＨＣＶウイル
スの増殖を阻害するか、ＨＣＶ感染症を処置するか、またはＨＣＶ症状の発症を遅延させ
る方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのい
ずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬
学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0242】

一実施形態は、医学的療法において使用するための（例えば、患者（例えば、ヒトなど
の哺乳動物）においてフラビウイルス科ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症
）もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置するか、またはＨＣＶ症状の発症を遅延させる際
に使用するための）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つ
など）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容
される塩を提供する。

【0243】

【0244】

【0245】

【0246】

一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるフラビウイルス科ウイルス感染症（
例えば、ＨＣＶウイルス感染症）のための医薬品を製造するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、
またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0247】

ある特定の実施形態では、慢性Ｃ型肝炎感染症を処置する方法を提供する。この方法は
、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいず
れか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学
的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0248】

ある特定の実施形態では、処置を受けたことのない（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｎａｉｖｅ
）患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法を提供する。この方法は、処置を受けたこ
とのない患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つな
ど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容さ
れる塩を投与することを含む。

【0249】

ある特定の実施形態では、処置を受けたことのある患者においてＣ型肝炎感染症を処置
する方法を提供する。この方法は、処置を受けたことのある患者に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ
、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体も
しくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0250】

ある特定の実施形態では、インターフェロン不適格か、またはインターフェロン不耐容
の患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ
ＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性
体もしくは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含
む。

【0251】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしく
はＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立
体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を患者に、一定の継続期間にわたって投
与することを含む。一部の実施形態では、一定の継続期間は、４週間、６週間、８週間、
１０週間、または１２週間である。他の実施形態では、一定の継続期間は１２週間以下で
ある。

【0252】

一部の実施形態では、この化合物を約１２週間にわたって投与する。さらなる実施形態
では、この化合物を約１２週間もしくはそれより未満、約１０週間もしくはそれ未満、約
８週間もしくはそれ未満、約６週間もしくはそれ未満、または約４週間もしくはそれ未満
にわたって投与する。

【0253】

この化合物は、１日１回、１日２回、１日おき、週に２回、週に３回、週に４回、また
は週に５回投与することができる

【0254】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしく
はＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立
体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を、ＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１、２、３
、４、５、または６に感染しているものに投与することを含む（すなわち、ＧＴ１、２、
３、４、５、または６ＨＣＶ感染症を処置するための方法）。

【0255】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）
においてＨＣＶ感染症を処置するための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型１に感染し
ている方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶ
ｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もし
くは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0256】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）
においてＨＣＶ感染症を処置するための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型２に感染し
ている方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶ
ｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もし
くは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0257】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）
においてＨＣＶ感染症を処置するための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型３に感染し
ている方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶ
ｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もし
くは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0258】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）
においてＨＣＶ感染症を処置するための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型４に感染し
ている方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶ
ｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もし
くは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0259】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）
においてＨＣＶ感染症を処置するための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型５に感染し
ている方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶ
ｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もし
くは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0260】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）
においてＨＣＶ感染症を処置するための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型６に感染し
ている方法を提供する。この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶ
ｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もし
くは薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0261】

本明細書に記載の処置方法では、投与ステップは、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、
もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もし
くは立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与
することを含む。

【0262】

ある特定の実施形態では、ＨＣＶの活性を阻害する方法を提供する。そのような方法は
、ＨＣＶの含有が疑われる試料を、本明細書において開示する化合物または組成物で処置
するステップを含む。

【0263】

一実施形態では、本明細書において開示する化合物は、ＨＣＶの阻害剤として作用する
か、そのような阻害剤の中間体として作用するか、または下記のとおりの他の有用性を有
する。

【0264】

ある特定の実施形態では、肝臓において結合する化合物は、様々な程度の可逆性で結合
し得る。

【0265】

一実施形態では、ＨＣＶを処置するための方法は、本明細書において開示する化合物を
試料に添加することを含む。この添加ステップは、上記のとおりの任意の投与方法を含む
。

【0266】

所望の場合には、化合物を適用した後のＨＣＶの活性を、ＨＣＶ活性を検出する直接的
および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。ＨＣＶ活性を決定
する定量的、定性的、および半定量的方法のすべてが企図される。上記のスクリーニング
方法のうちの典型的な方法を利用するが、生体の生理学的特性の観察などの任意の他の方
法も利用することができる。

【0267】

多くの生体がＨＣＶを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化
に関連する状態を処置または予防する際に有用である。

【0268】

薬学的製剤
「薬学的に許容される」は、医薬調製物中での使用に適しているか、そのような使用に
ついて安全であると一般にみなされているか、そのような使用について中央政府もしくは
州政府の規制当局によって公的に認可されているか、または動物、より詳細にはヒトにお
いて使用するために米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に列挙されてい
ることを意味する。

【0269】

「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容され、かつ、本発明の化合物が共に投与
される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、もしくは担体、または他の成分を指す。

【0270】

本発明の化合物を、通常の実施に従って選択される従来の担体（例えば、不活性成分ま
たは賦形剤物質）を用いて製剤化する。錠剤は、流動促進剤、充填剤、および結合剤など
を含めた賦形剤を含有する。水性製剤は滅菌形態で調製し、経口投与以外による送達が意
図される場合には、一般に、等張性である。すべての製剤が、「Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）に明示されて
いる賦形剤などの賦形剤を必要に応じて含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他
の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシア
ルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、およびステアリン酸などが含
まれる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤の
ｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。

【0271】

活性成分を単独で投与することが可能であるが、それらを薬学的製剤（組成物）として
提供することが好ましいことがある。獣医学およびヒトでの使用の両方について、本発明
の製剤は、上で定義したとおりの少なくとも１種の活性成分を、そのための１種または複
数種の許容される担体、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。この担体（複数
種可）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して生理学的に無
害であるという意味において「許容され」なければならない。

【0272】

製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。この製剤を、好都合に単位剤形で
提供することができ、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
技法および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ
ｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に
おいて見出される。そのような方法は、１種または複数種の補助成分を構成する、不活性
成分（例えば、担体、医薬品賦形剤など）と活性成分を会合させるステップを含む。一般
に、製剤を、活性成分を液体担体もしくは微粉の固体担体またはそれら両方と均一かつ密
接に会合させ、次いで、必要な場合には、生成物を成形することによって調製する。

【0273】

ある特定の実施形態では、経口投与に適した製剤を、所定の量の活性成分をそれぞれ含
有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの別個の単位として提供する。

【0274】

ある特定の実施形態では、薬学的製剤は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種
または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と
一緒に含む。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図されている投与方法に適した任意の
形態であってよい。経口使用で使用する場合には、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ
剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル
剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図されてい
る組成物は、薬学的組成物を製造するために当技術分野で公知の任意の方法にしたがって
調製することができ、そのような組成物は、嗜好性のある調製物を得るために、甘味剤、
矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤を含めた１種または複数種の剤を含有することがある
。錠剤を製造するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された形で活性成
分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸
ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビド
ン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプ
ンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶性セルロース、デン
プン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていな
くてもよく、または、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって、長期間にわ
たる持続作用を得るためのマイクロカプセル化を含めた公知の技法によってコーティング
されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリ
ルなどの時間遅延物質を単独で、またはワックスと共に使用することができる。

【0275】

剤形を作製するために不活性成分と組み合わせる活性成分の量は、処置を受ける宿主お
よび特定の投与様式に応じて様々である。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与
するための剤形は、適切で好都合な量の担体物質（例えば、不活性成分または賦形剤物質
）を用いて製剤化される活性物質約１〜１０００ｍｇを含有する。ある特定の実施形態で
は、担体物質は、組成物全体のうちの約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。一部の実
施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（Ｉ
Ｖａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の
混合物もしくは薬学的に許容される塩を約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００
ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、または１〜５０ｍｇ含有する。一部の実施形態
では、本明細書に記載の薬学的組成物は、約４００ｍｇ以下の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、も
しくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしく
は立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容される塩を含有する。一部の実施形態では、
本明細書に記載の薬学的組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈ
のいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物もしく
は薬学的に許容される塩を約１００ｍｇ含有する。

【0276】

上で特に述べた成分に加えて、本明細書において開示する製剤は、該当する製剤の種類
を顧慮して当技術分野で慣用の他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤
は、矯味矯臭剤を含んでよいことは理解すべきである。

【0277】

上で定義したとおりの少なくとも１種の活性成分を獣医学用担体と一緒に含む獣医学用
組成物をさらに提供する。

【0278】

獣医学用担体は、組成物を投与する目的に対して有用な物質であり、その他の点では獣
医学分野で不活性か、または許容され、かつ活性成分と適合性である固体、液体、または
気体の物質であってよい。これらの獣医学用組成物は、経口、非経口、または任意の他の
所望の経路によって投与することができる。

【0279】

活性成分の有効な用量は少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、その化合物が予
防的に使用されているのかどうか（比較的低い用量）、送達方法、および薬学的製剤に依
存し、臨床医によって、従来の用量漸増研究を使用して決定される。

【0280】

投与経路
１種または複数種の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１
つなど）の化合物（本明細書で活性成分と称される）またはその薬学的に許容される塩を
、処置を受ける状態に適した任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸
、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内
、髄腔内、および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエン
トの状態と共に変わり得ることは分かるであろう。本発明の化合物の利点は、それらが経
口で生物学的に利用可能であること、経口投薬することができることである。したがって
、一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は経口剤形である。ある特定の実施形
態では、本明細書に記載の薬学的組成物は経口固体剤形である。

【0281】

当業者であれば、許容し得る安定な薬学的組成物に製剤化することができる薬学的に有
用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供する目的で、本明細書に記載の一般
式の化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることは分かるであろう。そのよう
な安定性を有する化合物が、本発明の範囲内に該当すると企図されている。上記の定義お
よび置換基のいずれの組合せも、実行不可能な種または化合物をもたらすべきではないこ
とを、当業者は理解すべきである。

【0282】

併用療法
さらに別の実施形態では、本出願は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜Ｉ
Ｖｈのいずれか１つなど）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種
の追加の治療剤（すなわち、活性成分）および薬学的に許容される担体または賦形剤と組
み合わせた形で含む薬学的組成物を開示する。ある特定の実施形態では、追加の治療剤に
は、追加の抗ウイルス剤が含まれる。

【0283】

本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤には、限定ではないが
、本発明の化合物と組み合わせて使用したときに治療効果を有する任意の剤が含まれる。
そのような組合せを、処置を受ける状態、成分の交差反応性、および組合せの薬物特性に
基づき選択する。例えば、ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（
ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物と組み合わせて使用する治療剤には、限定
ではないが、次のもののうちの１種または複数種が含まれる：インターフェロン、リバビ
リン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、アルファ−
グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、ＨＣＶ
の非ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシド類似体、およびＨＣＶ感染症を処置するための他
の薬物。一部の実施形態では、追加の治療剤には、限定ではないが、ＮＳ３プロテアーゼ
阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、および／またはＮＳ５ｂ阻害剤が含まれる。一部の実施形態で
は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物
またはその薬学的に許容される塩と、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、およ
び／またはＮＳ５ｂ阻害剤のうちの１種または複数種とを含む薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１
つなど）またはその薬学的に許容される塩と、ＮＳ５ａ阻害剤および／またはＮＳ５ｂ阻
害剤のうちの１種または複数種とを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態で
は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の化合物と
、１種または複数種の追加の抗ウイルス剤とを含む薬学的組成物であって、追加の抗ウイ
ルス剤がインターフェロンでも、リバビリンでも、リバビリン類似体でもない薬学的組成
物を提供する。さらなる実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ（ＩＶａ〜Ｉ
Ｖｈのいずれか１つなど）の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物と
、１種または複数種の追加の抗ウイルス剤とを含む薬学的組成物であって、追加の抗ウイ
ルス剤がリバビリンでもリバビリン類似体でもない薬学的組成物を提供する。

【0284】

ある特定の実施形態では、本明細書において開示する化合物を、１種または複数種の他
の活性成分（例えば、１種または複数種の追加の抗ウイルス剤）と、患者に同時または逐
次投与するための単位的剤形の形で組み合わせる。併用療法は、同時または逐次レジメン
として投与することができる。逐次投与する場合、組合せを２回投与またはそれより多い
回数の投与で投与する。ある特定の実施形態では、活性成分を、（１）組合せ薬学的組成
物の形で共製剤化し、そして同時に投与するかもしくは送達するか、（２）別々の薬学的
組成物として交替でもしくは並行して送達するか、または（３）いくつかの他のレジメン
により送達する。交替療法で送達する場合、活性成分を逐次、例えば、別々の錠剤、丸剤
、またはカプセル剤で、または別々のシリンジ中の異なる注射によって投与または送達す
る。一般に、交替療法の間に、各活性成分の有効な投薬量を逐次、すなわち連続して投与
するが、併用療法では、２種もしくは２種超の活性成分の有効な投薬量を一緒に投与する
。

【0285】

例示的なインターフェロンには、限定ではないが、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（Ｐ
ＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−
アルファ２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、
インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌ
ｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン（ｓｕｂａｒｉｎ）、インターフェ
ロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｗｅｌ
ｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロ
ン−ベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵ
ＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｌｂｕｆ
ｅｒｏｎ）、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３
０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉ
ｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロ
フォン、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦ
Ｎアルファ、インフェルゲン、レビフ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロン
アルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、
およびインフェルゲン＋アクティミューンが含まれる。

【0286】

例示的なリババリン類似体には、限定ではないが、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏ
ｐｅｇｕｓ）、レボビリンＶＸ−４９７、およびタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）
が含まれる。

【0287】

例示的なＮＳ５Ａ阻害剤には、限定ではないが、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、Ｇ
Ｓ−５８１６、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、
ＡＢＴ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、
ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３
６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２が含
まれる。

【0288】

例示的なＮＳ５Ｂ阻害剤には、限定ではないが、ポリメラーゼ阻害剤であるソホスブビ
ル（ＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７
０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、フィリブ
ビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ
−１０２、ＢＩ−２０７１２７、ヴァロピシタビン（ＮＭ−２８３）、Ｒ１６２６、ＰＳ
Ｉ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣ
Ｖ−７９６）、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣ
Ｈ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２
、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０
、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＢ
ＩＬＢ−１９４１が含まれる。

【0289】

例示的なＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、限定ではないが、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９
２５６、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ＡＢＴ−４５０、ボセプレビル（ＳＣＨ−５
０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００
９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１
６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−
８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（Ｂ
ＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、Ｙ
Ｈ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１が含まれる。

【0290】

例示的なアルファ−グルコシダーゼ１阻害剤には、限定ではないが、セルゴシビル（Ｍ
Ｘ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂが含まれる。

【0291】

例示的な肝臓保護剤には、限定ではないが、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、Ｍｉｔ
ｏＱ、およびＬＢ−８４４５１が含まれる。

【0292】

ＨＣＶの例示的な非ヌクレオシド阻害剤には、限定ではないが、ベンゾイミダゾール誘
導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体が含ま
れる。

【0293】

例示的なヌクレオシド類似体には、限定ではないが、リバビリン、ビラミジン、レボビ
リン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンが含まれ、上記インターフェロンは、α−
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである。

【0294】

ＨＣＶ感染症を処置するための例示的な他の薬物には、限定ではないが、イミキモド、
８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳ
Ｐ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、シクロフィリン
（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、
またはＮＩＭ８１１）、またはＨＣＶＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；エ
メリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１
）、シリビリン、またはＭｉｔｏＱ．ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９
４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマ
イシンが含まれる。

【0295】

ＨＣＶ感染症を処置するための追加の例示的な他の薬物には、限定ではないが、ザダキ
シン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−
０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグ
ルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１
）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、
ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およ
びＮＩＭ８１１が含まれる。

【0296】

ＨＣＶ感染症を処置するためのなおさらなる例示的な他の薬物には、限定ではないが、
チモシンアルファ１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、Ｂ
ＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３
００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバ
シル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８
６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、
ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、Ｂａｖ
ｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、Ｆ
Ｋ−７８８、ＶＸ−４９７（メリメポジブ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＡＮＡ−９７５（イ
サトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、またはＮＩＭ８１１が含まれる。

【0297】

一般合成手順
本明細書において提供するスキーム、手順、および実施例では、本明細書において開示
する化合物、ならびにそれらの化合物を調製するために使用する中間体の合成を記載する
。本明細書に記載の個々のステップを組み合わせることができることを理解されたい。ま
た、化合物の別々のバッチを合わせ、次いで、それを次の合成ステップにさらに進めるこ
とができることを理解されたい。

【0298】

次のスキームでは、本明細書において開示する化合物を調製するのに有用な方法を記載
する。

【0299】

Ｌ_Ｆは、「リンカー断片」（すなわち、Ｌに対する前駆体）であり、ここで、

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

に対して遠位にあるＬ_Ｆの位置で結合した不飽和炭素−炭素結合（例えば、アルケンまた
はアルキン）は、非限定的な例として、金属触媒反応を促進して、Ｌ_ＦとＵとの連結をも
たらし、Ｌ基を形成する。そのような連結をもたらす金属触媒反応の非限定的な例には、
Ｒｕによって触媒される閉環メタセシスまたはＰｄによって触媒されるクロスカップリン
グ反応（例えば、根岸、Ｈｅｃｋ、または薗頭カップリング）が含まれる。

【0300】

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはすべてのケースにおいて、提示された構造と一
致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指名するための通常の略語を使用
して（例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブ
ロード）、テトラメチルシランからの低磁場の度合いを百万分率で示す。次の略語を、核
磁気共鳴実験で使用する一般的な溶媒のために使用している：ＣＤＣｌ_３、重水素化クロ
ロホルム；ＣＤ_３ＯＤ、過重水素化メタノール（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏｍｅｔｈａｎｏｌ
）；ＣＤ_３ＣＮ、過重水素化アセトニトリル（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏａｃｅｔｏｎｉｔｒ
ｉｌｅ）；ｄ_６−ＤＭＳＯ、過重水素化ジメチルスルホキシド（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏｄ
ｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化
（ＥＳＩ）を備えたＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ質量分析計を使用して得た。質量を、例えば、化合物のイオン（［Ｍ
］^＋によって表す）、化合物と水素イオン（［Ｍ＋Ｈ］^＋によって表す）、ナトリウムイ
オン（［Ｍ＋Ｎａ］^＋によって表す）などの別のイオンとから形成されるイオン、脱プロ
トン化化合物（［Ｍ−Ｈ］⁻によって表す）など、イオンが失われることによって化合物
から形成されるイオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）として報告する。分析用ＨＰＬＣ測定を、
ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＳｅｒｉｅｓ１１００ＨＰＬＣで、Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＣ１８、２．６μｍ１００Å、４．６×１００
ｍｍカラムを使用し、１．５ｍＬ／分の流速で、０．５５分間の２％溶媒Ｂ、８分間かけ
て９８％溶媒Ｂへの勾配、０．４０分間の９８％溶媒Ｂでの維持、その後の０．０２分間
かけての２％溶媒Ｂへの戻し、および２．０３分間の２％溶媒Ｂでの維持（溶媒Ａ＝Ｍｉ
ｌｉＱ濾過Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）からなる溶離
プログラムを用いて行った。用語「薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）」は、シリカゲル
６０Ｆ_２５４プレートを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを指す。化合物の保持係
数（「Ｒ_ｆ」）は、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を、溶媒フロントの移動距離
で割ったものである。「先に溶出」および「後に溶出」などの用語は、化合物が溶離する
順番、または固体固定相／液体溶媒移動相をベースとするクロマトグラフィー法（例えば
、順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
））から回収される順番を指す。

【0301】

スキーム１

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１は、Ｓ１−３に至る一般経路を示しており、式中、Ｊ、Ｒ^１、Ｒ、Ｍ、Ｌ、
Ｔ、Ｕ、Ｗ、およびＱは、本明細書において定義したとおりであり、Ｚ^２ａは、式ＩＶま
たはＩＩＩにおいて定義したとおりであるか、あるいはＨまたは式ＩもしくはＩＩにおい
て定義したとおりのＺ^２ａである。スキーム１では、エステル中間体Ｓ１−１を、ＲがＣ
_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である場合には水酸化リチウムなどの塩基で、また
はＲがｔｅｒｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸などの酸で加水分解する。次い
で、エステル加水分解の生成物をカップリング反応（例えば、ＨＡＴＵなどのペプチドカ
ップリング剤およびＤＩＰＥＡなどの塩基を使用）によって中間体Ｓ１−２とカップリン
グさせて、一般構造Ｓ１−３の化合物を生成する。

【0302】

スキーム２

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム２は、中間体Ｓ２−６の一般合成を示しており、式中、Ｕ、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ、お
よびＱは本明細書において定義したとおりである。スキーム２では、適切に置換および保
護したプロリン種Ｓ２−２を、Ｓ_ＮＡｒ（例えば、Ｒ^２がＨであり、かつＬＧ^２がハロゲ
ンである場合には、Ｃｓ_２ＣＯ_３およびＳ２−１で処理）、Ｓ_Ｎ２（例えば、Ｓ２−２を
ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）（Ｒ^２がＢｓである）にあらかじめ変換し、続いて
、ＬＧ^２が−ＯＨであるＳ２−１およびＤＡＢＣＯなどの塩基で処理）、光延反応（例え
ば、Ｓ２−２をＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンで処理、続いて、ＬＧ^２が−ＯＨ
であるＳ２−１で処理）、または金属触媒クロスカップリング反応（ＬＧ^２はハロゲンで
あり、Ｒ^２はＨである）などのエーテル化反応にかけて、中間体Ｓ２−３を生成する。中
間体Ｓ２−３を脱保護して（例えば、ＰＧがＢｏｃである場合には、ジオキサン中４Ｎの
ＨＣｌ）、中間体Ｓ２−４を作製する。Ｓ２−４の処理の前に、ペプチドカップリング剤
または他のカルボン酸活性化方法を使用してＳ２−５のカルボン酸を活性化させることに
よって、アミド結合を形成して、中間体Ｓ２−６を得る。

【0303】

スキーム３

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム３は、中間体Ｓ３−６の一般合成を示しており、式中、Ｌ_Ｆ−ＣＨ_２−ＣＨ_２
はＬであり、Ｕ、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ、Ｑ、Ｍ、Ｔ、およびＬは本明細書において定義したとお
りである。スキーム３では、中間体Ｓ３−１を、アミド結合形成反応によって中間体Ｓ３
−２にカップリングさせて、中間体Ｓ３−３を得る。金属触媒クロスカップリング（例え
ば、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、Ｅｔ_３Ｎ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を使用する
鈴木反応）によってＳ３−４を得、続いて、閉環メタセシス（例えば、Ｚｈａｎ１Ｂ）
によってＳ３−５を得、続いて、二重結合の還元（例えば、Ｈ_２、１０％Ｐｄ／Ｃ）によ
って、中間体Ｓ３−６を得る。

【0304】

スキーム４

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム４は、中間体Ｓ４−５の一般合成を示しており、式中、Ｌ_Ｆ−ＣＨ_２−ＣＨ_２
はＬであり、Ｕ、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ、Ｑ、Ｑ、およびＬは、本明細書において定義したとおり
である。スキーム４では、中間体Ｓ４−１を、Ｂｏｃなどの保護基で保護する。Ｓ４−１
を、中間体Ｓ４−２との遷移金属触媒クロスカップリング（例えば、薗頭カップリング）
にかけて、中間体Ｓ４−３を得る。中間体Ｓ４−３の三重結合を水素化（例えば、Ｈ_２、
触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ）によって単結合に還元して、中間体Ｓ４−４を得る。Ｂｏｃ−
アミンを脱保護し、続いて、塩基性条件（例えば、トリエチルアミン）下でカップリング
させて、中間体Ｓ４−５を得る。

【0305】

スキーム５

【化161】

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スキーム５は、中間体Ｓ５−９の一般合成を示しており、式中、Ｌ_Ｆ−ＣＨ_２−ＣＨ_２
はＬであり、Ｕ、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ、Ｑ、Ｔ、およびＬは、本明細書において定義したとおり
である。スキーム５では、中間体Ｓ５−１を、中間体Ｓ５−２との金属触媒クロスカップ
リング（薗頭反応など）にかけて、中間体Ｓ５−３を得る。水素化（例えば、触媒量の１
０％Ｐｄ／ＣでＨ_２を使用）などによる適切な条件下で中間体Ｓ５−３の三重結合を単結
合に還元して、中間体Ｓ５−４を得る。アルコールを脱保護してＳ５−５を得、続いて、
活性化させて（例えば、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン下でのＤＳＣ）、中間
体Ｓ５−６を得る。Ｓ５−６およびＳ５−７を塩基性条件下でカップリングさせて、Ｓ５
−８を得る。プロリン窒素を脱保護し（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合には、ジオキサン中
のＨＣｌ）、続いて、マクロラクタム化して（例えば、塩基性条件下でＨＡＴＵなどのカ
ップリング剤）、中間体Ｓ５−９を得る。

【0306】

スキーム６

【化162】

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スキーム６は、中間体Ｓ６−６およびＳ６−７の一般合成を示しており、式中、Ｕ、Ｒ
^１、Ｊ、Ｑ、Ｍ、Ｔ、およびＬは、本明細書において定義したとおりである。スキーム６
の中間体Ｓ６−１では、ＷはＯＰＧであり、ここで、ＰＧは保護基である。Ｓ６−１を初
めに脱保護して、中間体Ｓ６−２を得る。Ｓ６−４などの適切な求電子試薬で中間体Ｓ６
−２をアルキル化して、中間体Ｓ６−６を得る。Ｓ６−２をトリフルオロメタンスルホン
酸無水物と反応させて、Ｓ６−３を得、次いでこれを、Ｓ６−５などの適切な求核性カッ
プリングパートナーとの金属触媒クロスカップリング（例えば、薗頭または鈴木反応）に
かけて、中間体Ｓ６−７を得る。

【0307】

スキーム７

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム７は、中間体Ｓ７−１３の一般合成を示しており、式中、Ｌ_Ｆ−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＦ_２はＬであり、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ、Ｑ、Ｍ、およびＴは本明細書において定義したと
おりである。Ｓ７−１３では、ＬはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。スキーム７では、中間体
Ｓ７−１を初めに、リチウムハロゲン交換を経て、次いで、中間体Ｓ７−２で処理して、
中間体Ｓ７−３を生成し、次いでこれを、中間体Ｓ７−４と縮合させて、キノキサリン中
間体Ｓ７−５を得る。Ｓ７−５をハロゲン化して（例えば、ＰＯＣｌ_３）、中間体Ｓ７−
６を得る。中間体Ｓ７−６を、Ｓ_ＮＡｒ反応（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）によって、エーテ
ル形成により中間体Ｓ７−７に結合させて、中間体Ｓ７−８を生成する。中間体Ｓ７−８
のＮ−ＰＧを脱保護して、Ｓ７−１０を得る。中間体Ｓ７−９および中間体Ｓ７−１０の
アミド結合カップリング反応（例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ、ＮＭＭ
、ＤＩＰＥＡ）によって、中間体Ｓ７−１１を得る。Ｓ７−１１の閉環メタセシスによっ
て、中間体Ｓ７−１２を生成する。二重結合の還元（例えば、炭素上のパラジウムで水素
化）によって、中間体Ｓ７−１３を得る。

【0308】

スキーム８

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム８は、中間体Ｓ８−５の一般合成を示しており、この際、適切に保護した４−
オキソプロリンＳ８−１をＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬と反応させて、エナミノンＳ８−２を
生成する。有機金属種を加えて、エノンＳ８−３を得、これを、立体選択的手法（例えば
、Ｌｕｃｈｅ還元またはＣＢＳ還元）での還元にかけて、ヒドロキシル中間体Ｓ８−４に
する。その後のオレフィン還元によって、３−置換ヒドロキシプロリン中間体Ｓ８−５を
得る。

【0309】

スキーム９

【化165】

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スキーム９は、中間体Ｓ９−３の一般合成を示しており、この際、ビニルトリフレート
Ｓ９−１（例えば、Ｋａｍｅｎｅｃｋａ，Ｔ．Ｍ．ら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔｅｒｓ、２００１年、８５７１頁の方法によって調製）を、金属触媒クロスカップリ
ング（例えば、根岸カップリング）にかけて、中間体Ｓ９−２を生成する。中間体Ｓ９−
２のヒドロホウ素化およびその後の酸化によって、中間体Ｓ９−３を得る。

【0310】

スキーム１０

【化166】

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スキーム１０は、置換スルホンアミド中間体Ｓ１０−３の一般合成を示している。ｔｅ
ｒｔ−ブチルシクロプロピルスルホニルカルバメートＳ１０−１を脱プロトン化し（例え
ば、ｎ−ＢｕＬｉ）、求電子試薬（例えば、アルキルハライド）と反応させて、保護され
た置換スルホンアミド中間体Ｓ１０−２を得、次いでこれを脱保護して（例えば、ジオキ
サン中４ＮのＨＣｌ）、中間体Ｓ１０−３を得る。

【0311】

スキーム１１

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１１は、中間体Ｓ１１−３の一般合成を示しており、式中、Ｅは本明細書にお
いて定義したとおりである。スキーム１１では、ＣＤＩなどのカップリング剤およびＤＢ
Ｕなどの塩基を使用して、スルホンアミドＳ１１−１を、保護されているアミノ酸Ｓ１１
−２にカップリングさせる。

【0312】

スキーム１２

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１２は、中間体Ｓ１２−１０およびＳ１２−１７の一般合成を示しており、式
中、Ｌ_ＦはＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである。スキーム１２では、合成を両方とも、中間体Ｓ
１２−１のモノ保護から開始して、Ｓ１２−２を生じさせ、続いて、酸化させて（例えば
、Ｓｗｅｒｎ酸化）、中間体Ｓ１２−３を得る。エナンチオ選択的アルファ塩素化（例え
ば、有機分子触媒Ｓ１２−４およびＮＣＳ）によって、クロロアルデヒドＳ１２−５を得
る。Ｓ１２−５をビス−亜鉛イオメタン（ｂｉｓ−ｚｉｎｃｉｏｍｅｔｈａｎｅ）誘導体
（例えば、Ｎｙｓｔｅｄ試薬）と反応させて、シクロプロパン中間体Ｓ１２−６を得る。
中間体Ｓ１２−６を直交保護して、中間体Ｓ１２−７を得る。Ｓ１２−７の−ＯＰＧを脱
保護して、中間体Ｓ１２−８を得、その後、これを脱水して（例えば、Ｇｒｉｅｃｏ試薬
）中間体Ｓ１２−９にし、最後に、Ｏ−ＰＧ^２を除去して、中間体Ｓ１２−１０を得る。
別法では、中間体Ｓ１２−６を活性化させて（例えば、ＤＳＣおよびピリジンなどの塩基
）、中間体Ｓ１２−１１を得、これを中間体Ｓ１２−１２とカップリングさせて、カルバ
メート中間体Ｓ１２−１３を得る。中間体Ｓ１２−１３を脱保護して、中間体Ｓ１２−１
４を得、次いでこれを酸化させて（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化）、アルデヒド中間体Ｓ１２
−１５を得る。中間体Ｓ１２−１５をオレフィン化させて（例えば、ウィティッヒ反応）
、中間体Ｓ１２−１６を得る。エステル加水分解（例えば、Ｒがメチルである場合にはＬ
ｉＯＨ、Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチルの場合にはＴＦＡ）によって、中間体Ｓ１２−１７を得る
。

【0313】

スキーム１３

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１３は、中間体Ｓ１３−５の一般合成を示しており、式中、ＱおよびＴは本明
細書において定義したとおりであり、Ｌ_ＦはＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである。中間体Ｓ１３
−１を活性化させ（例えば、ＤＳＣ）、続いて、塩基性条件下で中間体Ｓ１３−２とアミ
ノ酸エステル中間体Ｓ１３−３との間でカルバメートを形成して、エステル中間体Ｓ１３
−４を得る。エステル加水分解（例えば、Ｒ＝メチルの場合にはＬｉＯＨ、またはＲ＝ｔ
ｅｒｔ−ブチルの場合にはＴＦＡ）によって、中間体Ｓ１３−５を得る。

【0314】

スキーム１４

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１４は、中間体Ｓ１４−７の一般合成を示しており、式中、Ｑは本明細書にお
いて定義したとおりであり、Ｌ_ＦはＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである。中間体Ｓ１４−１の酸
化（例えば、デス−マーチンペルヨージナン）によって、ケトンＳ１４−２を生じさせる
。適切な試薬（ＣｓＦなど）が存在する状態で、Ｓ１４−２をＳ１４−３（例えば、Ｒ^２
は−ＣＦ_３である）で処理して、中間体Ｓ１４−４を得る。Ｓ１４−４の脱保護（例えば
、ＴＢＡＦ）によって、Ｓ１４−５を得、次いでこれを、イソシアネートＳ１４−６に付
加して、中間体Ｓ１４−７を得る。

【0315】

スキーム１５

【化171】

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スキーム１５は、Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ，Ｏ．Ｇ．およびＫａｎａｎｏｖｉｃｈ，
Ｄ．Ｇ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、２００７年、２１２
１頁に記載されているとおりの標準的な手順に従って、グリニャール試薬Ｓ１５−１およ
びエステルＳ１５−２のＫｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ反応から生成される中間体（±）−Ｓ１
５−３の一般合成を示している。

【0316】

スキーム１６

【化172】

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スキーム１６は、中間体Ｓ１６−４の一般合成を示しており、式中、Ｑ、Ｍ、およびＴ
は、本明細書において定義したとおりであり、Ｌ_ＦはＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである。スキ
ーム１６では、オレフィンＳ１６−１を酸化的開裂（例えば、ＯｓＯ_４、ＮａＩＯ_４）に
かけてアルデヒドＳ１６−２にし、次いでこれを還元してアルコールＳ１６−３にし（例
えば、ＮａＢＨ_４）、最後に、脱水して（例えば、Ｇｒｅｉｃｏ脱離）、中間体Ｓ１６−
４を得る。

【0317】

スキーム１７

【化173】

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スキーム１７は、中間体Ｓ１７−３を生じさせるための２つの一般合成ストラテジーを
示しており、式中、Ｊは本明細書において定義したとおりである。スキーム１７では、適
切に保護された４−オキソプロリンＳ１７−１を脱プロトン化し、アルキル化する（例え
ば、ＬｉＨＭＤＳ、続いてＪ−ＬＧ）。記載されているプロトコル（Ｂｌａｎｃｏ，Ｍ
−Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、６４巻、８７８６頁）に基づき、
塩基を用いての第２の脱プロトン化、続く、低温での再プロトン化によって、立体的富化
（ｓｔｅｒｅｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）中間体Ｓ１７−２を生成する。立体選択的手法（例え
ば、ＣＢＳ還元）でケトンを還元して、アルコールＳ１７−３を得る。Ｊがメチルである
場合、スキーム１７は、別の一般合成を示しており、この際、中間体Ｓ１７−４を水素化
して、Ｓ１７−５およびＳ１７−６の混合物を生成する。立体選択的手法でのＳ１７−５
のケトン還元（例えば、ＣＢＳ還元）によって、Ｊがメチルである中間体Ｓ１７−３を得
る。

【0318】

スキーム１８

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

スキーム１８は、中間体Ｓ１８−４およびＳ１８−５の一般合成を示しており、この際
、適切に保護された４−オキソプロリンＳ１８−１を立体選択的手法（例えば、ＭｏＯＰ
ｈ）で水酸化して、中間体Ｓ１８−２を得、その後、これをアルキル化剤（例えば、テト
ラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム）と反応させて、中間体Ｓ１８−３を得る。ケ
トンの還元（例えば、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２錯体）によって、中間体Ｓ１８−４およびＳ１８
−５を得る。

【0320】

スキーム１９

【化175】

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スキーム１９は、中間体Ｓ１９−７の一般合成を示しており、式中、Ｑは本明細書にお
いて定義したとおりであり、Ｌ_ＦはＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである。スキーム１９では、エ
ポキシド中間体Ｓ１９−１を（±）−トランス−中間体Ｓ１９−３に変換する。アルコー
ル中間体（±）−Ｓ１９−３を活性化させて（例えば、ＤＳＣ）、カルボネート（±）−
Ｓ１９−４を生じさせ、これを中間体Ｓ１９−５で処理して、カルバメート中間体Ｓ１９
−６を得る。次いで、中間体Ｓ１９−６をエステル加水分解（例えば、Ｒ＝メチルである
場合にはＬｉＯＨ、またはＲ＝ｔｅｒｔ−ブチルの場合にはＴＦＡ）にかけて、中間体Ｓ
１９−７を得る。

【0321】

スキーム２０

【化176】

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スキーム２０は、中間体Ｓ２０−３の一般合成を示しており、式中、Ｌ_Ｆ−ＯはＦであ
り、Ｕ、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ、Ｑ、Ｍ、Ｔ、およびＬは本明細書において定義したとおりである
。スキーム２０では、中間体Ｓ２０−１を初めに、オレフィンの酸化的開裂（例えば、Ｏ
ｓＯ_４、ＮａＩＯ_４）にかけ、その後、結果として生じたアルデヒドを還元して（例えば
、ＮａＢＨ_４）、中間体Ｓ２０−２を得る。遷移金属触媒クロスカップリングによって、
中間体Ｓ２０−３を得る。

【0322】

スキーム２１

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム２１は、中間体Ｓ２１−７の一般合成を示しており、式中、ＱおよびＴは、本
明細書において定義したとおりである。スキーム２１では、モノ保護されているジオール
Ｓ２１−１を活性化させ（例えば、ＤＳＣ）、続いて、アミノエステル中間体Ｓ２１−３
とカップリングさせて、カルバメート中間体Ｓ２１−４を得る。次いで、中間体Ｓ２１−
４を脱保護して、アルコール官能基を露出させ（中間体Ｓ２１−５）、次いでこれをアリ
ル化して、中間体Ｓ２１−６を得る。次いで、中間体Ｓ２１−６をエステル加水分解にか
けて（例えば、Ｒ＝メチルの場合にはＬｉＯＨ、またはＲ＝ｔｅｒｔ−ブチルの場合には
ＴＦＡ）、中間体Ｓ２１−７を得る。

【0323】

スキーム２２

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム２２は、中間体Ｓ２２−３の一般合成を示しており、式中、Ｕ、Ｗ、Ｒ^１、Ｊ
、およびＱは、本明細書において定義したとおりである。スキーム２２では、中間体Ｓ２
２−１を全体的に脱保護して、アミノ酸中間体Ｓ２２−２を得る。次いで、中間体Ｓ２２
−２の酸官能基を、塩基に対して不安定なカルボン酸エステル（例えば、メチルエステル
）である中間体Ｓ２２−３に変換する。

【0324】

選択した中間体の調製
中間体Ａ１の調製。

【化179】

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【0325】

ステップ１〜３。中間体Ａ１の調製：中間体Ａ１は、国際特許公開第２００８／０６４
０６６号（これ以降、「ＷＯ’０６６」とする）（７５〜７６頁）の実施例２．１２に詳
述されている手順を用い、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレートの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−メ
チル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボ
キシレート（Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００
５年、７０巻、５８６９頁に従って調製した）を使用して調製した。

【0326】

中間体Ａ２の調製。

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0327】

中間体Ａ２は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン−
１−スルホンアミド（ＷＯ‘０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製した）を使用し
て、中間体Ａ１と同様に調製した。

【0328】

中間体Ａ３の調製。

【化181】

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ステップ１。Ａ３−１の調製：シクロプロパンエステルＡ３−１は、国際特許公開番号
ＷＯ２００９／００５６７７（これ以降、「ＷＯ‘６７７」とする）（１７６頁）の実施
例２６に詳述されている手順を使用し、（１Ｒ，２Ｓ）−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（Ｂｅａｕｌｉｅｕ
，Ｐ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、５８６９頁に従
って調製した）から調製した。

【0329】

ステップ２〜４。中間体Ａ３の調製：中間体Ａ３は、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレートの
代わりにＡ３−１を使用して、ＷＯ‘０６６の実施例２．１２（７５〜７６頁）の（１Ｒ
，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパン
カルボキサミド塩酸塩と同様に調製した。

【0330】

中間体Ａ４の調製。

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0331】

中間体Ａ４は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン−
１−スルホンアミド（ＷＯ‘０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製した）を使用し
て、中間体Ａ３と同様に調製した。

【0332】

中間体Ａ５の調製。

【化183】

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【0333】

ステップ１〜３。中間体Ａ５の調製：中間体Ａ５は、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレートの代
わりにＡ５−１（ＷＯ‘６７７、２６５頁の実施例１０４に従って調製した）を使用して
、ＷＯ‘０６６の実施例２．１２（７５〜７６頁）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−
（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩と同
様に調製した。

【0334】

中間体Ａ６の調製。

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

中間体Ａ６は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン−
１−スルホンアミド（ＷＯ‘０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製した）を使用し
て、中間体Ａ５と同様に調製した。

【0336】

中間体Ａ７の調製。

【化185】

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【0337】

中間体Ａ７は、米国特許公開第２００９／２７４６５２号（これ以降、「ＵＳ‘６５２
」とする）、７２〜７３頁の実施例９７．１．６に従って調製した。

【0338】

中間体Ａ８の調製。

【化186】

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【0339】

ステップ１〜２。中間体Ａ８の調製：中間体Ａ８は、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロ−プロパンカルボン酸の代わりにＡ８
−１（ＵＳ‘６５２、７２〜３頁の実施例９７．１．４に詳述されている手順に従って調
製した）を使用し、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン
−１−スルホンアミド（ＷＯ‘０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製した）を使用
して、ＷＯ‘０６６の実施例２．１２（７５〜７６頁）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩
と同様に調製した。Ａ８−１^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．
２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３８（
ｂｒｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．
６１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，９Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），
１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）．

【0340】

中間体Ａ９の調製。

【化187】

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【0341】

ステップ１〜２。中間体Ａ９の調製：中間体Ａ９は、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の代わりにＡ９−
１（国際特許公開第２００９／１３４９８７号、７５〜７７頁の実施例１のステップ１Ｌ
−１Ｏに従って調製した）を使用して、ＷＯ‘０６６の実施例２．１２（７５〜７６頁）
の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロ
プロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に調製した。

【0342】

中間体Ａ１０の調製。

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0343】

中間体Ａ１０は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン
−１−スルホンアミド（ＷＯ‘０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製した）を使用
して、中間体Ａ９と同様に調製した。

【0344】

中間体Ａ１１の調製。

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0345】

ステップ１。Ａ１１−１の調製：ＮａＯＨ（４６．２ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）の溶液に
、ＢｎＥｔ_３ＮＣｌ（１０．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１
０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジブロモプロパン（１４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）
を室温で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機層を水（８０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥した。真空で濃縮するとＡ１１−１が生成し、これをさらに精製することなく、
引き続き使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １．８３−１
．６２（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；
１．２４−１．０５（ｍ，２Ｈ）；１．０３−１．０２（ｄ，３Ｈ）．

【0346】

ステップ２。Ａ１１−２の調製：エーテル（１．２Ｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１７５ｇ、
１．５６ｍｏｌ）の混合物に、０℃で水（３．４ｍＬ）を添加し、続いてジエステルＡ１
１−１（９１ｇ、０．３５ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３日撹拌し、次に、
氷水によりクエンチした。この水層をエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出し、クエン酸に
より酸性にし、次に、ＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を
水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
して真空で濃縮するとＡ１１−２が生成し、これをさらに精製することなく、引き続き使
用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．６０（ｓ，
１Ｈ）；１．７０−１．６４（ｓ，１Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；１
．１９−１．１３（ｍ，１Ｈ）；１．０３−１．００（ｍ，４Ｈ）．

【0347】

ステップ３。Ａ１１−３の調製：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＡ１１−２（３３．５ｇ、
０．１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍＬ）の混合物に、０℃でクロロギ酸エ
チル（２２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、０℃で水
（１００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（５４ｇ、０．８３ｍｏｌ、４．９当量）を添加し
、この混合物を４０分間撹拌した。この混合物をＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出して水（
１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空
で濃縮すると残渣が生成し、これをトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、ベンジルアルコー
ル（５０ｍＬ）により処理した。次に、この混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却
して炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ８に調整し、次にエーテル（３×２００ｍＬ）で抽
出した。次に、水層を１ＮＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）により
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空で濃縮すると、ＣＢＺ保護アミンＡ１１−３（
１６ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、引き続き使用する。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７
．１５（ｍ，５Ｈ）；４．９７−５．０３（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｓ，
９Ｈ）；１．３３−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）；０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ）．

【0348】

ステップ４および５。Ａ１１−４の調製：Ｃｂｚ保護アミンＡ１１−３（１６ｇ、５２
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２５０ｍＬ、３．２４ｍｏｌ
）を滴下添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、水性炭
酸ナトリウムを使用してｐＨ８〜９に調整し、エーテル（３×８０ｍＬ）により洗浄した
。次に、この水相を１ＮＨＣｌを使用してｐＨ５〜６に調整し、ＥＡ（２×３００ｍＬ
）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）により洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮するとわずかに黄色油状物として１３ｇ得られ、
これをさらに精製することなく次のステップに使用した。この物質（８．０ｇ、３２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、０℃で塩化チオニル（１５ｍＬ）により処
理し、次に室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、シリカ上のフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液ＰＥ／ＥＡ１０：１〜５：１）によって精製すると、メチル
エステルＡ１１−４（６ｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δ ７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ）；４
．９９（ｓ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；１．４８−１．４５（ｍ，
１Ｈ）；１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）；１．０６−１．０４（ｄ，３
Ｈ）．

【0349】

ステップ６。Ａ１１−５の調製：ＣｂｚカルボキサミドＡ１１−４（３６ｇ、０．１５
ｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（３．６ｇ、１０％
ｗ／ｗ）をＨ_２下、メタノール中で混合し、３２℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾
過して触媒を除去し、追加のＢｏｃ_２Ｏ（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３
．６ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、この反応物を室温で週末にわたって撹拌しながらＨ_２
雰囲気下に置いた。反応混合物を濾過して触媒を除去して真空で濃縮し、シリカ上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液ＰＥ／ＥＡ２０：１〜１０：１）によって精製すると
、Ｂｏｃ保護アミンＡ１１−５が生成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ_６） δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．４３−
１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ
，１Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，４Ｈ）．

【0350】

ステップ７。Ａ１１−６の調製：ＮａＨ_２ＰＯ_４（１．９ｇ）の水溶液（１６０ｍＬ）
に、４０℃でアルカラーゼ（２．４Ｕ／ｇ、１６ｍＬ）を添加した。この混合物を水性５
０％水酸化ナトリウムによりｐＨ８に調整した。この緩衝液に３０分間かけて、ＤＭＳＯ
（３２ｍＬ）中のＡ１１−５（２．８０ｇ）を滴下添加した。この混合物を４０℃で撹拌
し、５０％ＮａＯＨを添加することにより、１９時間、ｐＨ８に維持した。この混合物を
室温に冷却してエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×
４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥して濾過し、真空で濃縮するとＡ１１−６が生成した。^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，
３Ｈ）；１．４３−１．１８（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）；１
．０７−１．０１（ｍ，４Ｈ）．ｃｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌＣＣ３カラム（０
．４６ｃｍ（Ｉ．Ｄ．）×２５ｃｍ（Ｌ）、３μＬ注入、８０／２０ヘキサン／ＩＰＡ、
１ｍＬ／分、３４℃、２２０ｎＭでＵＶ検出）を使用した生成物の分析により、鏡像異性
体過剰率が９９．４％（所望のものがＲＴ＝５．２３８分、望ましくないものがＲＴ＝６
．７４５分）と決定した。

【0351】

ステップ８および９。Ａ１１−７の調製：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）に、
室温で固体のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．１ｇ、４５５ｍｍｏｌ）に溶かす。一旦ＬｉＯＨ
がすべて溶解すると、メチルエステルＡ１１−６（１０．４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ１００ｍＬに溶かし、反応混合物に添加し、一晩激しく撹拌する。得られた溶液を水
（１５０ｍＬ）により希釈し、１２ＭＨＣｌを用いてｐＨ約３に調整し、ＥｔＯＡｃで
抽出する。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空で濃
縮すると、白色微粉末（９．２ｇ）が生成する。この物質（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（１．４７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）により処理する。得
られた溶液を６５℃に２時間加熱し、室温に冷却してＤＢＵ（２．１ｍＬ、１３．９ｍｍ
ｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（１．４ｇ、１０．５ｍｍ
ｏｌ）により処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌する。１ＭＨＣｌの添加を使用
してｐＨを約１に調整した後、ＴＨＦの大部分を真空で除去する。得られたスラリーをＥ
ｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空
で濃縮するとアシルスルホンアミドＡ１１−７が２．２９ｇ生成する。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋計算値Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２ＮａＯ_５Ｓ：３５５．４１；測定
値：３５５．８４。

【0352】

ステップ１０。中間体Ａ１１の調製。ジオキサン（１ｍＬ）中のアシルスルホンアミド
Ａ１１−７（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．８ｍＬ
、１１．２ｍｍｏｌ）により室温で処理する。４時間後、この反応物を真空で濃縮すると
０．２０ｇの中間体Ａ−１１が生成し、これをさらに精製することなく、引き続き使用す
る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ １．８７−１．８４（ｍ，
０．５Ｈ）；１．７７−１．６５（ｍ，１．５Ｈ）；１．５８−１．４６
（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；１．３４−１．２６
（ｍ，３＋１Ｈ）；１．０２−０．９２（ｍ，１Ｈ）；０．８３−０．７７
（ｍ，１Ｈ）．

【0353】

中間体Ａ１２の調製。

【化190】

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【0354】

ステップ１。Ａ１２−１の調製：カルボン酸Ａ９−１（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１５ｍＬ）溶液が入っている容器をＣＤＩ（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）により処理し
、密封して２時間、７５℃に加熱した。濁りのない黄褐色溶液を半分に分け、さらに精製
することなく、中間体Ａ１２の調製におけるステップ１の残り、ならびに以下に詳述され
ている中間体Ａ１３の調製のために引き続き使用する。この溶液を１−フルオロシクロプ
ロパン−１−スルホンアミド（０．４２ｇ、３ｍｍｏｌ；国際特許公開第２００９／１４
７３０号、１０７〜１１０頁の実施例７のステップ１、４、および９に従って調製した）
、およびＤＢＵ（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）により処理し、室温で一晩撹拌する。この溶
液を１ＭＨＣｌを用いて酸性にしてｐＨを約１にし、真空で濃縮してＴＨＦの大部分を
除去した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して無
水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して乾固させるとＡ１２−１が０．７３ｇ得られ、こ
れをさらに精製することなく使用した。

【0355】

ステップ２。中間体Ａ１２の調製：アシルスルホンアミドＡ１２−１（０．２５ｇ、０
．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬに溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．５ｍＬ
、１１ｍｍｏｌ）により処理した。この反応物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮して乾
固させると、定量的収率の中間体Ａ１２が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ６．０４（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．６Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ）；２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．７８−１．６２（ｍ，２
Ｈ）；１．５２−１．３８（ｍ，４Ｈ）．

【0356】

中間体Ａ１３の調製。

【化191】

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【0357】

中間体Ａ１３は、ステップ１において、１−クロロシクロプロパン−１−スルホンアミ
ドの代わりに１−クロロシクロプロパン−１−スルホンアミド（Ｌｉ，Ｊら、Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ、２００６年、５巻、７２５〜７２８頁によって調製した）を使用して、中間体Ａ
１２と同様に調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ６．０３
（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５４．８Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；２．３２−２．１８
（ｍ，１Ｈ）；２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．６８（ｍ
，２＋１Ｈ）；１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．４４−１．３７（ｍ
，１Ｈ）．

【0358】

中間体Ｂ１の調製。

【化192】

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【0359】

ステップ１および２。中間体Ｂ１の調製：エナミノンＢ１−１（４．０ｇ、１１．８ｍ
ｍｏｌ、Ｃａｍｐｌｏ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、６１巻、３７
２５頁に従って調製した）をアセトン（１２０ｍＬ）に溶解させ、反応容器をＡｒにより
パージした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、８２０ｍｇ）を１回で添加し、この反応容器を
Ｈ_２により２回パージした。この反応物を１ａｔｍのＨ_２下、室温で１５時間撹拌し、次
に、アセトンを用いてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中３０
％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルプラグにより濾過すると、ケトンＢ１−２およびＢ１−
３の約２：１混合物（３．４８ｇ）が白色固体として得られた。この混合物（３．３７ｇ
、１１．３ｍｍｏｌ）をＡｒ下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−（＋）−
２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの１Ｍトルエン溶液（１１．３ｍＬ、１１．３
ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。次に、ＢＨ_３・ＳＭｅ
_２の１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１１．３ｍＬ）を５分間かけて滴下添加した。得られた溶
液を２０分間撹拌し、冷浴から取り出した。さらに１５分後に、この反応物を周囲温度の
水浴中に置いた。さらに７分後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下添加することにより、この
反応をクエンチした。この反応混合物をさらに２．５時間撹拌した後、濃縮してＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、０．２ＭＨＣｌ（２００ｍＬ）により洗浄した。相を分
離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濾過して固体を除
去し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮した。粗製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、
シリカゲル２０ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜４０
％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、中間体Ｂ１と他のジアステレオ生成物とが一部分離さ
れた。混合したフラクションを貯めておき、シリカゲル９ｇ上で濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製すると、少量のジアステレオマー成分が混入した中間体Ｂ１
が、白色固体（１．９６ｇ）として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３，観察された回転異性体） δ ４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１
３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２８−
３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂ
ｓ，１Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，１８Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ
，３Ｈ）．

【0360】

中間体Ｂ２の調製。

【化193】

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【0361】

ステップ１および２。Ｂ２−１の調製：ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（
５７１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−ＩｍｐｅｘＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，
Ｉｎｃ．）をＭｅＯＨに懸濁させ、０℃に冷却した。塩化チオニル（１．６ｍＬ、２２ｍ
ｍｏｌ）を５分間かけて添加し、この溶液を室温まで温めた。この反応混合物を２４時間
撹拌した後、減圧下で濃縮するとメチルエステルが得られ、これをさらに精製することな
く、続けた。粗製エステルをＤＣＭ（２２ｍＬ）に懸濁させ、ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．
５７ｍｍｏｌ）により処理した。この撹拌混合物を０℃に冷却し、塩化トリチル（１．２
１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩かけて徐々に室温にし、次
に水性飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れた。水層をＤＣＭにより３回抽出した。合わせた有機
物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、アルコールＢ２
−１（１．２７ｇ）が得られた。

【0362】

ステップ３。Ｂ２−２の調製：アルコールＢ２−１（１．２３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）
および４ÅＭＳ２ｇをＤＣＭ（１６ｍＬ）に懸濁させ、ＮＭＯ（５６０ｍｇ、４．７８
ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を
３０分間撹拌した後、短いシリカパッドで濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘにより溶出
した。この濾液を濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって精製すると、ケトンＢ２−２（０．９９ｇ）が得られた。

【0363】

ステップ４。Ｂ２−３の調製：ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．８ｍＬ、５．８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に添加し、この撹拌溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ
（６ｍＬ）中のケトンＢ２−２（２．１４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の室温溶液を、カニュ
ーレにより５分間かけて滴下添加した。次に、Ｂ２−２が入っているフラスコをＴＨＦ（
４ｍＬ）ですすぎ、このすすぎ液をカニューレにより反応混合物に滴下添加した。３５分
後、この反応混合物に、シリンジによりＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−２−ピ
リジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）
を５分間かけて滴下添加した。さらに１時間後、この反応混合物を室温まで温めた。さら
に３０分後、Ｈ_２Ｏ２０ｍＬを添加することにより反応をクエンチし、Ｅｔ_２Ｏにより
希釈した。この有機溶液を１０％ＮａＯＨにより洗浄してＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、濾過して
減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、１％ＴＥＡ／Ｈｅｘであらかじめ平衡化したシリカ
カラムにロードした。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＴＥＡを加えた０
〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、エノールトリフレートＢ２−３（１
．８９ｇ）が得られた。

【0364】

ステップ５。Ｂ２−４の調製：エノールトリフレートＢ２−３（９５７ｍｇ、１．８５
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０７ｍｇ、０．０９
２５ｍｍｏｌ）およびジメチル亜鉛（ＰｈＭｅ中２．０Ｍ、１．９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ
）により処理した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に、さらなるジメチル亜鉛
（ＰｈＭｅ中２．０Ｍ、１．９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５分間
５０℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物をＥｔ_２Ｏにより希釈した。この有機
溶液を１０％ＮａＯＨにより２回洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃
縮した。この粗製残渣Ｂ２−４をさらに精製することなく、続けた。

【0365】

ステップ６および７。Ｂ２−５の調製：化合物Ｂ２−４（１．８５ｍｍｏｌ、理論量）
を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２
ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃
縮し、粗製物質をさらに精製することなく続けた。粗生成物であるアミン塩酸塩をＢｏｃ
_２Ｏ（２．０２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）
、およびＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後
、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１０％ＨＣｌ、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、お
よびブラインにより洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に
よって精製すると、カルバメートＢ２−５（３３１ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１２Ｈ_２０ＮＯ_４：２４２．１４；測定値：２４３
．２６。

【0366】

ステップ８。中間体Ｂ２の調製：カルバメートＢ２−５（３４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＢＨ_３・ＳＭｅ_２錯体（ＴＨＦ中
２．０Ｍ、０．７９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応混合物を徐々に室
温にした。１５時間後、Ｈ_２Ｏを滴下添加することにより反応をクエンチし（気泡発生が
止まるまで添加した）、次に０℃に冷却した。過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３０％ｗ／ｗ、０．
７３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２．０Ｍ、０．８６ｍＬ、１．７
２ｍｍｏｌ）を素早く連続して添加し、この撹拌混合物を３５分間５０℃に加熱した。次
に、この混合物をＥｔ_２Ｏにより希釈し、Ｈ_２Ｏ、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブライ
ンで連続して洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。中間体Ｂ
２をさらに精製することなく、後の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１２Ｈ_２２ＮＯ_５：２６０．１５；測定値：２５９．９９。

【0367】

中間体Ｂ３の調製。

【化194】

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【0368】

ステップ１。Ｂ３−１の調製：エノールトリフレートＢ２−３（９１ｍｇ、０．１７６
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解させ、臭化シクロプロピル亜鉛（ＴＨＦ中０．
５Ｍ、１．７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１
８ｍｍｏｌ）により処理した。撹拌した反応混合物を５０℃に２時間加熱し、次に室温に
冷却して、ＥｔＯＡｃにより希釈した。この有機溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラ
インにより連続して洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。こ
の粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によっ
て精製すると、シクロプロパンＢ３−１（４３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｔｒ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_９Ｈ_１４ＮＯ_２：１６８．１０；測定値：１６８
．０４。

【0369】

ステップ２および３。Ｂ３−２の調製：ビニルシクロプロパンＢ３−１（４３ｍｇ、０
．１１ｍｍｏｌ）を１：１ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサ
ン中４．０Ｍ、１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１．
５時間撹拌した後、濃縮し、この粗製物質をさらに精製することなく、続けた。ステップ
２の粗生成物をＢｏｃ_２Ｏ（２２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０
．１０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、およびＴＥＡ（０．２９３ｍＬ、２．１０ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃにより希釈し
、１０％ＨＣｌ、水性飽和ＮａＨＣＯ_３により２回、およびブラインにより洗浄した。こ
の有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、カルバメート
Ｂ３−２（２０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）
＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１０Ｈ_１４ＮＯ_４：２１２．０９；測定値：２１１．９１。

【0370】

ステップ４。中間体Ｂ３の調製：カルバメートＢ３−２（１５２ｍｇ、０．５６９ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＢＨ_３・ＳＭｅ_２錯体（Ｔ
ＨＦ中２．０Ｍ、０．３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応混合物を徐
々に室温にした。２０時間後、Ｈ_２Ｏを滴下添加することにより反応をクエンチし（気泡
発生が止まるまで添加した）、次に０℃に冷却した。過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３０％ｗ／ｗ
、０．２９ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中２．０Ｍ、０．４３ｍＬ
、０．８６ｍｍｏｌ）を素早く連続して添加し、この撹拌混合物を３０分間５０℃に加熱
した。次に、この混合物をＥｔ_２Ｏにより希釈し、Ｈ_２Ｏ、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、およ
びブラインで連続して洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。
中間体Ｂ３をさらに精製することなく、続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−
（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１０Ｈ_１６ＮＯ_５：２３０．１０；測定値：２３０．０３
。

【0371】

中間体Ｂ４の調製。

【化195】

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【0372】

中間体Ｂ４（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−ヒドロキ
シピロリジン−１，２−ジカルボキシレート）は、Ｃａｍｐｌｏ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、２００５年、６１巻、３７２５頁に従って調製した。

【0373】

中間体Ｂ５の調製。

【化196】

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【0374】

ステップ１。エノンＢ５−２の調製：アルゴン雰囲気下、Ｂ１−１のテトラヒドロフラ
ン（７．３５ｍＬ）溶液に、−７８℃でエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル
中３Ｍ、１．４７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。２．５時間後、
この反応混合物を３０分間かけて室温まで温め、この時点で、反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液（２０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ、
２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。
粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジ
エント）によって精製すると、中間体Ｂ５−１（３０８．８ｍｇ）が無色油状物として得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１７Ｈ_２８ＮＯ_５：３２
６．２；測定値：３２６．２。

【0375】

ステップ２。Ｂ５−２の調製：アルゴン雰囲気下、エノンＢ５−１（３０８ｍｇ、０．
９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４．７ｍＬ）溶液に、室温で塩化セリウム（ＩＩＩ）七水
和物（５６６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃に冷却し
、固体の水素化ホウ素ナトリウム（５７．７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１時
間後、この反応混合物を０℃まで温め、水性飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し
た。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮すると、アリルアルコールＢ５−２（３１９．３
ｍｇ）が無色油状物として得られ、これを精製することなく次のステップに直接使用した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１７Ｈ_２９ＮＯ_５：３２８．２
；測定値：３２８．２。

【0376】

ステップ３。中間体Ｂ５の調製：アルゴン雰囲気下、アルコールＢ５−２（３１９ｍｇ
、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．９ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％、１
０３．９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素に置き換え、この反
応混合物を室温で激しく撹拌した。１６時間後、この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ
）により希釈し、酢酸エチル洗浄液（１０ｍＬ、３回）を用いてセライトパッドを通して
濾過した。濾液を真空で濃縮すると中間体Ｂ５（１８８ｍｇ）が得られ、これを精製する
ことなく、次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_１７Ｈ_３２ＮＯ_５：３３０．２；測定値：３３０．３。

【0377】

中間体Ｂ６の調製。

【化197】

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【0378】

ステップ１。Ｂ６−１の調製：アルゴン下、Ｂ１−１（１．０２ｇ、３．００ｍｍｏｌ
）の−７８℃に冷却したエーテル（６０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミ
ド（ＭｅＴＨＦ中２．９Ｍ、３．２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応
混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌによりクエン
チし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブライン
により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製すると、Ｂ
６−１（７４３ｍｇ）が薄黄色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３）： δ ６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．１４および５．０６（回転異性体，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
，１．２７（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0379】

ステップ２。Ｂ６−２およびＢ６−３の調製：アルゴン下、Ｂ６−１（７４０ｍｇ、２
．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（４７ｍＬ）溶液に、室温でＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（１．
３２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウ
ム（１２７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を小分けにしてゆっくりと添加した。２時間後、反
応混合物を０℃に温めた。１５分後、反応混合物を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌによりクエンチし
、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）
して濾過し、減圧下で濃縮すると、Ｂ６−２（主）とＢ６−３（副）の約３：１混合物が
無色膜状物（７３８ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに
使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ５．６８−５．４８
（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．１５（
ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３９（ｂｒ
ｓ，１８Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，６Ｈ）．

【0380】

ステップ３。中間体Ｂ６の調製：Ｂ６−２とＢ６−３（３４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ
）の約３：１混合物を酢酸エチル２８ｍＬに溶解させた。次に、パラジウム担持炭素（１
０重量％、１０９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下、１９時間水
素化した。次に、混合物をセライトで濾過して酢酸エチルにより洗浄し、濾液を減圧下で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エ
チル）によって精製すると、中間体Ｂ６（１４１ｍｇ）が無色油状物として得られた。^１
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ４．３１−４．１７（ｍ，２
Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，１Ｈ）
，２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），
１．４７−１．３７（ｍ，１８Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ），０
．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0381】

中間体Ｂ７の調製。

【化198】

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【0382】

ステップ１。Ｂ７−２の調製：アルゴン雰囲気下、アルコールＢ７−１（５００ｍｇ、
１．３３ｍｍｏｌ；Ｂａｒｒｅｌｉｎｇ，Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５
年、５１巻、４１９５頁に従って調製した）のＤＣＭ（６．６５ｍＬ）溶液に、デス−マ
ーチンペルヨージナン（５６４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、
この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの
グラジエント）によって直接精製すると、ケトンＢ７−２（４３１ｍｇ）が無色油状物と
して得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２１Ｈ_３０ＮＯ_５
：３７６．２；測定値：３７６．２。

【0383】

ステップ２。中間体Ｂ７の調製：アルゴン雰囲気下、中間体Ｂ７−２（４１０ｍｇ、１
．０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、トルエン中１Ｍ、１．０９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．４５
ｍＬ）溶液に、−７８℃でＢＨ_３・ＴＨＦ（トルエン中１Ｍ、２．１８ｍＬ、２．１８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍ
Ｌ）によりクエンチし、得られた混合物を室温まで温めた。相を分離し、水相をＤＣＭに
より２回（２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で
濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサ
ンのグラジエント）によって精製すると、中間体Ｂ７（３９０．９ｍｇ、４：１ジアステ
レオ混合物）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_２１Ｈ_３２ＮＯ_５：３７８．２；測定値：３７８．５。

【0384】

中間体Ｂ８の調製。

【化199】

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【0385】

ステップ１。Ｂ８−１の調製。（Ｓ）−メチル４−オキソ−１−（９−フェニル−９Ｈ
−フルオレン−９−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ
、Ｓａｒｄｉｎａ，Ｆ．Ｊ．、Ｂｌａｎｃｏ，Ｍ．−Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．、１９９６年、６１巻、４７４８頁において記載されている通り調製した）の冷（
−７８℃）ＴＨＦ／ＨＭＰＡ（３．８ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４
４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７８℃〜
−５０℃で１．５時間撹拌し、次にブロモアセトニトリル（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を
添加した。温度を−１０℃に到達させながら（４時間）、反応混合物を撹拌した。この反
応混合物に、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を入れた。有
機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。両方の有機層を合わせ、Ｈ_２
Ｏおよびブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーによって精製すると、ジアステレオ混合物Ｂ８−１（１７０ｍｇ）が
無色油状物として得られた。

【0386】

ステップ２。Ｂ８−２の調製：Ｂ８−１（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の冷（−７
８℃）ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１．５ｍＬ／０．７５ｍＬ）溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．４ｍＬ
、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１．５時間撹
拌した。次に、ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）を添加した。この反応混合物に、水性飽和ＮＨ_４
Ｃｌ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯ
Ａｃ（１０ｍＬ）で抽出した。両方の有機層を合わせ、Ｈ_２Ｏおよびブラインにより洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって
精製すると、ケトンＢ８−２（１２０ｍｇ）が無色油状物として得られた。

【0387】

ステップ３。中間体Ｂ８の調製。オーブンで乾燥し、窒素を流したフラスコに、ＢＨ_３
・ＴＨＦ（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｒ）−（＋）−２−メ
チル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０１２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ、トルエン中１
．０Ｍ）を添加した。Ｂ８−２（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ
）溶液を滴下添加した。この反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次に、水性１．０Ｍ
ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添
加し、有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体Ｂ８
（１００ｍｇ）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ］^＋
計算値Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３：４２４．４９；測定値：４２４．７７。

【0388】

中間体Ｃ１の調製。

【化200】

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【0389】

メチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（中間体Ｃ１）は、国際
特許公開第２０１０／１１５６６号（これ以降、「ＷＯ’５６６」とする）、１４頁の中
間体Ｂ１のステップ３に従って調製した。

【0390】

中間体Ｃ２の調製。

【化201】

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【0391】

中間体Ｃ２（ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート
）は、ＷＯ’５６６、１４頁の中間体Ｂ１のステップ３において、メチル３−メチル−Ｌ
−バリネートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−Ｌ−バリネート（Ｂａｃｈｅｍ
ＡＧ）を使用して、中間体Ｃ１と同様の方法で調製した。

【0392】

中間体Ｄ１の調製。

【化202】

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【0393】

ステップ１および２。ｔｒａｎｓ−シクロプロパノールＤ１−２とＤ１−３の混合物の
調製：Ｍｇ（３２．２ｇ、１．３４ｍｏｌ）を含有する三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（
１０００ｍＬ）を入れた。７−ブロモヘプタ−１−エン（２１６ｇ、１．２２ｍｏｌ）の
ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を滴下漏斗に入れた。この反応物に、ヨウ素の結晶１粒、およ
び７−ブロモヘプタ−１−エン溶液２０ｍＬを添加した。この溶液を加熱して還流し、７
−ブロモヘプタ−１−エン溶液の残りを滴下添加した。添加の終了後、この混合物をさら
に２時間還流し、次に室温に冷却するとグリニャール試薬Ｄ１−１の溶液が生成し、この
溶液を次に、室温で、ギ酸エチル（３０ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）
_４（１１５．２ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）溶液に滴下添加した。こ
の混合物を一晩撹拌した後、１６００ｍＬの水性１０％Ｈ_２ＳＯ_４に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ
（１５００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥して濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製す
ると、３１．０ｇのｔｒａｎｓ−シクロプロピルアルコールＤ１−２とＤ１−３の混合物
が黄色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ
５．７７−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８６（ｍ，２Ｈ），３
．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７
５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．
１５（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８２
（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｑ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0394】

ステップ３。酢酸シクロプロピルＤ１−４およびＤ１−５の混合物の調製：１０００ｍ
Ｌ丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−シクロプロピルアルコールＤ１−２とＤ１−３の混合物
（６０．３ｇ、０．４８ｍｏｌ）、ＤＣＭ（７００ｍＬ）、およびＴＥＡ（６２．９ｇ、
０．６２ｍｏｌ）を添加した後、この溶液をアセトン／氷浴中、＜５℃の内部温度まで冷
却した。この溶液に、内部温度を＜１０℃に維持しながら、塩化アセチル（４１．３ｇ、
０．５３ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。次に、得られたスラリーを室温まで温
め、２時間撹拌した。この反応混合物を水３５０ｍＬにより希釈した。二相混合物を分液
漏斗に移し、水層を除去した。有機層を水性２ＮＨＣｌ（４８０ｍＬ）、次に水性飽和
ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）により洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。この溶媒を真空
で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｄ１−４とＤ１
−５の混合物（５６．３ｇ）が黄色油状物として得られた。ＴＬＣ情報（ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝５／１）、Ｒ_ｆ（出発原料）＝０．４；Ｒ_ｆ（生成物）＝０．８。

【0395】

ステップ４。Ｄ１−３の調製：１０００ｍＬ丸底フラスコに、水性０．１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７）で飽和させたＭＴＢＥ（６８０ｍＬ）中のＤ１−４とＤ１−５の混合物（
３９ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液を添加した。このフラスコを氷浴に置き、加水分解反応
の間、およそ１０℃の内部温度に維持し、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５を３．０ｇ添加するこ
とにより、この反応を開始した。転化率が約４０％に達するまで１０℃でおよそ６時間反
応させた。この反応混合物を濾過し、固体に固定化した酵素をＭＴＢＥ２００ｍＬにより
３回洗浄した。得られたＭＴＢＥ溶液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製すると、Ｄ１−３（１１．３ｇ）が黄色油状物として得られた。^１Ｈ
ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０−５．７５（ｍ，１Ｈ
），５．０２−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ），
２．０９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１
．２６−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０
７−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３２−
０．２７（ｍ，１Ｈ）．

【0396】

ステップ５。Ｄ１−６の調製：シクロプロパノールＤ１−３（１７．７ｇ、０．１４０
ｍｏｌ）を０℃でＭｅＣＮ（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＳＣ（７２．０
ｇ、０．２８０ｍｏｌ）およびＴＥＡ（４２．４２ｇ、０．４２０ｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を４０℃に温めて一晩撹拌し、次に、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製すると、Ｄ１−６（２５．８ｇ）が黄色固体として得ら
れた。^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．８４−５．７７（
ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｄ，
Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ
，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，
３Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，１Ｈ）．

【0397】

ステップ６。Ｄ１−７の調製：Ｄ１−６（１０ｇ、０．０３７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３
７４ｍＬ）溶液に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１０．２ｇ、０．０
５６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．３ｇ、０．１１２ｍｏｌ）を添加した。この溶液を４
０℃で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにより希釈して水およ
びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空で濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｄ１−７（１０．２ｇ）が黄色油
状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１６Ｈ_２８
ＮＯ_４：２９８．２；測定値：２９８．０。

【0398】

ステップ７。中間体Ｄ１の調製。ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４４７ｍＬ／２２３ｍＬ）の２：
１混合物中のＤ１−７（２０ｇ、０．０６７ｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１．
３ｇ、０．２６９ｍｏｌ）により処理し、次に６０℃で４時間加熱した。この反応混合物
を冷却して体積が半分になるまで濃縮し、ＭＴＢＥで抽出した。次に、この水溶液を水性
１ＮＨＣｌ（４００ｍＬ）を用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出し
、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると中間
体Ｄ１（１８ｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ
１０．５−９．４（ｂｒ，１Ｈ），５．８２−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．
２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．１９
−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２
．０３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２
０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９９
（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４７（ｍ
，１Ｈ）．

【0399】

中間体Ｄ２の調製。

【化203】

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【0400】

ステップ１。中間体Ｄ２の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤ１−６（６００ｍｇ、２．
２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル酢酸塩酸塩（３８６ｍｇ
、２．７ｍｍｏｌ、ＢｅｔａｐｈａｒｍａＩｎｃ．）の懸濁液に蒸留水（６ｍＬ）およ
びトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。均一溶液を約１８
時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、水性残渣を水（２０ｍＬ）により希釈した。この混
合物を１ＮＮａＯＨ（ｐＨ＞１０）により塩基性化し、次に、酢酸エチルにより２回（
２０ｍＬ）洗浄した。次に、水相を１ＮＨＣｌにより酸性（ｐＨ＜２）にし、得られた
溶液を酢酸エチルで２回（２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥
して濃縮すると、中間体Ｄ２（５００ｍｇ）が褐色油状物として得られた。これを精製す
ることなく、後のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_１６Ｈ_２６ＮＯ_４：２９６．２；測定値：２９６．３。

【0401】

中間体Ｄ３の調製。

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【0402】

ステップ１。中間体Ｄ３の調製：水（１５ｍＬ）中のＤ１−６（８００ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸（５１９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ
；ＡｌｆａＡｅｓａｒ）の懸濁液にＫ_３ＰＯ_４（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した
。均一溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１
５ｍＬ）を入れた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層
を合わせ、１ＮＨＣｌ、Ｈ_２Ｏおよびブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した
。この有機溶液を濃縮すると、中間体Ｄ３（８５０ｍｇ）が油状物として得られ、これを
さらに精製することなく、引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_１７Ｈ_２８ＮＯ_４：３１０．４；測定値：３１０．３。

【0403】

中間体Ｄ４の調製。

【化205】

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【0404】

ステップ１。Ｄ４−２の調製：二環式アルコールＤ４−１（２．９ｇ、２９．５ｍｍｏ
ｌ、米国特許第８，１７８，４９１Ｂ２号（これ以降、「ＵＳ‘４９１」とする）、１９
２頁）の項目Ａの中間体１に従って調製した）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ
（８．２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（
３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温めた。１８時間
後、この反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れた。水層をＤＣＭで抽出（２×）し、次に、合わ
せた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルク
ロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、Ｄ４−２
（３．７３ｇ）が得られた。

【0405】

ステップ２。Ｄ４−３の調製：ＮａＨ（１．６９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１
００ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を０℃に冷却した。マロン酸ジエチル（６．４ｍＬ、
４７ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下添加し、この撹拌混合物を室温まで温めた。さらに１
時間後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメシレートＤ４−２（３．７３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）
を添加し、この反応混合物を１５時間加熱して還流した。この時間の後、この反応混合物
を室温に冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出（２×）
した。次に、この有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を
シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると
、Ｄ４−３（４．６４ｇ）が得られた。

【0406】

ステップ３。Ｄ４−４の調製：マロン酸エステルＤ４−３（４．６４ｇ、１９．３ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させ、次にＮａＣｌ（１．２４ｇ、２１．２ｍｍｏ
ｌ）および水（０．６９４ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物を１７
０℃に４８時間加熱し、次に室温まで冷却して、Ｅｔ_２Ｏにより希釈した。この有機溶液
をＨ_２Ｏにより２回、次にブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）によって精製すると、Ｄ４−４（２．８３ｇ）が得られた。

【0407】

ステップ４および５。Ｄ４−５の調製：エチルエステルＤ４−４（２．８３ｇ、１６．
８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６
８ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮しＥｔＯＨを除去した。残存物質
をＨ_２Ｏにより希釈し、ＤＣＭにより２回洗浄した。水相を１０％ＨＣｌにより酸性にし
てｐＨを１〜２にし、次に、ＤＣＭにより３回抽出した。このＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製カルボン酸をＤＣＭ（１００ｍＬ）に
溶解させ、ＤＭＦ（５滴）により処理した。塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ
）を注意深く添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮するとＤ４−５
が得られ、これをさらに精製することなく、続けた。

【0408】

ステップ６。Ｄ４−６の調製：（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３．５
７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−
ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を７分間かけて滴下
添加し、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、リチウム化したオキサゾ
リジノンを含有しているこの溶液を、−７８℃の酸塩化物Ｄ４−５（１６．８ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、カニューレによって６分間かけて添加した。この反応混合
物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、水性１ＭＮａＨＳＯ_４を添加することによ
りクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、減
圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ
／Ｈｅｘ）によって精製すると、Ｄ４−６（４．３２ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_３：３００．１６；測定値：３００
．１４。

【0409】

ステップ７。Ｄ４−７の調製：ＫＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中０．５Ｍ、３．４ｍＬ、１．７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、それとは別のＴＨＦ（５ｍＬ）
中のオキサゾリジノンＤ４−６（４６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液をカニ
ューレにより滴下添加した。３０分後、トリシルアジド（５７６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液（−７８℃）をカニューレにより添加した。３分後、ＡｃＯＨ
（０．４１ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加することにより反応をクエンチし、この反応
混合物を２時間、３０℃に加熱した。冷却後、この混合物をブラインに注ぎ入れた。水層
をＤＣＭにより３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で
濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（４％〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ
）によって精製すると、アジドＤ４−７（３６７ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３：３４１．１６；測定値：３４１
．１０。

【0410】

ステップ８。Ｄ４−８の調製：アジドＤ４−７（３６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およ
びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ
（２０ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１９７ｍｇ）を添加し、雰囲気をＨ_２に置
き換えた。この懸濁液を１ａｔｍのＨ_２下で２０時間撹拌し、次にセライトで濾過して減
圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ
／Ｈｅｘ）によって精製すると、Ｄ４−８（３７６ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_５：３５９．１６
；測定値：３５９．４３。

【0411】

ステップ９および１０。Ｄ４−９の調製：カルバメートＤ４−８（３７６ｍｇ、０．９
０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ_２（Ｈ_２Ｏ中３
０％、０．４６３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、２．７ｍＬ
、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃でさらに２時間撹拌し、次に減圧下で
濃縮した。得られた濃縮物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、この水溶液をＥｔ_２Ｏにより２回洗浄し
、次に、酸性にしてｐＨを１〜２にし、ＤＣＭにより３回抽出した。合わせた抽出物をＭ
ｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）お
よびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、
０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）により処理した。室温で４０分間撹拌した後、１０％Ａｃ
ＯＨ／ＭｅＯＨを添加することによりこの反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（４％〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると
、Ｄ４−９（１６７ｍｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ４．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７
７−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，２
Ｈ），０．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．１３
（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）．

【0412】

ステップ１１。Ｄ４−１０の調製：カルバメートＤ４−９（２２３ｍｇ、０．８２８ｍ
ｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１ｍＬ、４．
０ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１７時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃
縮するとアミン塩酸塩Ｄ４−１０が得られ、これを精製することなく、続けた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_９Ｈ_１６ＮＯ_２：１７０．１２；測定値：
１７０．０４。

【0413】

ステップ１２および１３。中間体Ｄ４の調製：Ｈ_２Ｏ（１．４ｍＬ）中のアミン塩酸塩
Ｄ４−１０（０．８２８ｍｍｏｌ、理論量）を、新しく調製したＤ１−６（１．３５ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）溶液により処理した。Ｋ_３ＰＯ_４（７０３ｍｇ、３．３１
ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃにより希釈し
た後、有機層を水性１０％ＨＣｌおよびブラインにより洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥
して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、期待したカルバメート（２３９ｍｇ）が得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２８ＮＯ_４：３２２．
２０；測定値：３２３．００。この物質（２３９ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ
に溶解させ、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）により処理し
た。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水溶液を水性１０％ＨＣｌ
により酸性にしてｐＨを１〜２にし、ＤＣＭにより３回抽出した。合わせた有機物をＭｇ
ＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、中間体Ｄ４（２２９ｍｇ）が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１７Ｈ_２６ＮＯ_４：３０８．２；
測定値：３０７．９。

【0414】

中間体Ｄ５の調製。

【化206】

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【0415】

中間体Ｄ５は、Ｌｉ，Ｈ．らのＳｙｎｌｅｔｔ、２０１１年、１０巻、１４５４頁にお
いて詳述されている手順に従って調製した。

【0416】

中間体混合物Ｄ６の調製。

【化207】

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【0417】

ステップ１。カルバメートのジアステレオ混合物Ｄ６−１の調製：中間体Ｃ２（１．３
４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、（±）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−２−（ペンタ−４−エニ
ル）シクロプロパノール（５９０ｍｇ、４．２０８ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１１０１４４８７
、３６頁の中間体Ｃ３に関する手順に従って調製した）、ＤＭＡＰ（５１４ｍｇ、４．２
１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．９３ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（１
４ｍＬ）中で混合した。反応物を９０℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔ_２Ｏ（２
５ｍＬ）および水性１ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）により希釈して十分に撹拌し、有機物を除
去した。水層をエーテル（５０ｍＬ）により３回抽出し、有機物を合わせてブラインによ
り洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製油状物が得られ、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１：１ジアステレオ混合物Ｄ６−１が透明
な油状物（８２０ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］
^＋計算値Ｃ_２０Ｈ_３５ＮＮａＯ_４：３７６．３；測定値：３７６．２。

【0418】

ステップ２。ジアステレオ中間体混合物Ｄ６の調製。ジアステレオ混合物Ｄ６−１をＤ
ＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）により処理した。１．５時間後、反応
物を真空で濃縮し、クロロホルムを用いて繰り返し共蒸発させて残存ＴＦＡを除去し、シ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体Ｄ６の１：１ジアステレオ混合
物が褐色油状物（５３６ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｎａ］^＋計算値Ｃ_１６Ｈ_２７ＮＮａＯ_４：３２０．２；測定値：３２０．１。

【0419】

中間体Ｄ７の調製。

【化208】

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【0420】

ステップ１。Ｄ７−１の調製：（１Ｒ，２Ｒ）−１−メチル−２−（ペンタ−４−エニ
ル）シクロペンタノール（２２０．９ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ；国際特許公開第２００
８／０５７２０９号（これ以降、「ＷＯ‘２０９」とする）、４５頁の中間体Ｂ２６に関
する手順に従って調製した）および中間体Ｃ１（３３７．１ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）
を、トルエン（４．４ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２５２ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＡＰ（１６０．４ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）により処理した。この混合物を８５
℃で２１時間加熱した。溶液をエーテル（８０ｍＬ）により希釈した。溶液を水性１Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により連続して洗浄した。得られた有機
層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、溶媒を減圧下で除去した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１３％酢酸エチル）によって精製す
ると、Ｄ７−１（２４９．５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）が無色油状物として得られた。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，各回転異性体は全Ｈ値×存在分率とし
て表わしている） δ ５．７６−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９
６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ
），３．８１（ｓ，３ｘ４／１０Ｈ），３．７３（ｓ，３ｘ６／１
０Ｈ），１．８０−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．０４−１．７４（ｍ，６Ｈ
），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９ｘ４／１０Ｈ），０．
９７（ｓ，９ｘ６／１０Ｈ）．

【0421】

ステップ２。中間体Ｄ７の調製：エステルＤ７−１（２４９．５ｍｇ、０．７３５ｍｍ
ｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）中、水性２ＭＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ
、４．０ｍｍｏｌ）により室温で２５時間処理した。次に、この反応混合物を水性１Ｎ
ＨＣｌ（５ｍＬ）および水性ブライン（２５ｍＬ）により処理して、わずかに酸性にした
。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）により３回抽出した。有機層を水性ブライン（
３０ｍＬ）により洗浄した。得られた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過により乾燥
剤を除去した後、溶媒を減圧下で除去すると、中間体Ｄ７（１９１．２ｍｇ、０．５８７
ｍｍｏｌ）が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、引き続き使用し
た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．００（ｂｒｓ，１
Ｈ），５．７２−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０
−２．１６（ｍ，７Ｈ），１．０４−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３５（
ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．

【0422】

中間体混合物Ｄ８の調製。

【化209】

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【0423】

ステップ１。Ｄ８−２の調製：アルゴン雰囲気下、中間体Ｄ８−１（５００ｍｇ、３．
２４ｍｍｏｌ、ＷＯ‘２０９、３６頁に従って調製した）のＤＣＭ（６．６５ｍＬ）溶液
に、デス−マーチンペルヨージナン（１．３７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。６時間後、この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって直接精製すると、
ケトンＤ８−２（２５２ｍｇ）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，２Ｈ），２．３８−１．９３（
ｍ，７Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３７（ｍ，
３Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１Ｈ）．

【0424】

ステップ２。ジアステレオ混合物Ｄ８−３の調製：アルゴン雰囲気下、ケトンＤ８−２
（３８５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ_３（７４９μＬ、５．０７ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（７．０ｍｇ、４６μｍｏｌ）を室温で添加し
た。２．５時間後、この反応混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、得られた混合物をＤ
ＣＭ（１０ｍＬ）により２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／
ヘキサンのグラジエント）によって精製すると、シリルエーテルＤ８−３（７１４ｍｇ、
１：１ジアステレオ混合物）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，１０．１，６．７
Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．００（ｍ
，１３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．

【0425】

ステップ３。ジアステレオ混合物Ｄ８−４の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ８−３（７０
０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．９ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ
中１Ｍ、２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物をジ
クロロメタン（１００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（７５ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエン
ト）によって精製すると、アルコールＤ８−４（４１８ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物
）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ
５．８１（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．８８
（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．０８（ｍ
，１０Ｈ）．

【0426】

ステップ４。ジアステレオ混合物Ｄ８−５の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ８−４（３８
０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ１（２９５．７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７２ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（８．６ｍＬ）溶液を８５℃に加熱した。２０時間後、この反応混合
物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を１Ｎ
ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン
（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。
粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジ
エント）によって精製すると、カルバメートＤ８−５（５５０ｍｇ、１：１ジアステレオ
混合物）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５
．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．８９（ｍ，２Ｈ），
４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８４−２
．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．１
２（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．

【0427】

ステップ５。ジアステレオ中間体混合物Ｄ８の調製：アルゴン雰囲気下、カルバメート
Ｄ８−５（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６．４ｍＬ）溶液に、室温で水酸
化トリメチルスズ（２．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃
に加熱した。２１時間後、この反応混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ溶液（５０ｍＬ
）により希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、中間体Ｄ８（５７５ｍｇ
、１：１ジアステレオ混合物）が無色油状物として得られ、これをさらに精製することな
く、引き続き使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．９０
−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
０７−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），
２．８３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．
８３−１．１２（ｍ，８Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．

【0428】

Ｄ９とＤ１０の中間体混合物の調製。

【化210】

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【0429】

ステップ１および２。ラセミ体Ｄ９−１の調製：還流冷却器を装備した二つ口フラスコ
にマグネシウム金属（１．３２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この容器にＡｒを流し
た。ＴＨＦ（４２ｍＬ）を添加し、続いてヨウ素（約５ｍｇ）を添加した。撹拌懸濁液を
４５℃まで加熱し、５−ブロモペンタ−１−エン（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を一度に
添加した。数分間撹拌した後、温和な還流を維持するのに十分な速度で追加の５−ブロモ
ペンタ−１−エン（５．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１
５分間撹拌し、次に周囲温度まで冷却し、以下のステップに直ちに使用した。アルゴン下
、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のＣｕＩ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を−５℃に冷
却した。ステップ１において調製したペンタ−４−エニルマグネシウムブロミド（約０．
９５Ｍ、２０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）のアリコートを５分間かけて添加し、得られた混合物
をさらに１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を−２０℃に冷却し、（±）−エキソ
−２，３−エポキシノルボルナン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）溶液と
して１分間かけて添加した。２つの追加分のＴＨＦ（それぞれ２．５ｍＬ）を使用して、
移送が完全となるのを確実にし、得られた混合物を２０分間撹拌した。次に、この反応物
を冷浴から取り出し、室温まで温めた。さらに１．７５時間撹拌した後、水性飽和ＮＨ_４
Ｃｌ（５ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（
１００ｍＬ）を用いてセライトにより濾過した。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥して濾過し、濃縮すると（±）−Ｄ９−１が無色残渣（８１３ｍｇ）として得られた。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．９０−５．６７（ｍ，１
Ｈ），５．０４−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．２
０−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５−
１．１２（ｍ，９Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，１Ｈ）．

【0430】

ステップ３。Ｄ９とＤ１０のジアステレオ中間体混合物の調製：アルコール混合物（±
）−Ｄ９−１（８１３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解させた。
ピリジン（３７０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＳＣ（１．５ｇ、５．８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌した。次に、この反
応混合物を０℃に冷却し、２分間かけて水（４．５ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合
物を５分間撹拌し、冷浴から取り出した。さらに５分後、この反応混合物を０℃に冷却し
、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（８３５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２．７
０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、冷浴から取り出し
た。さらに２４時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水
性１ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いて酸性にし、水性０．２ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）によ
り希釈した。相を分離し、有機相を水性０．２ＭＨＣｌ（２×２０ｍＬ）により洗浄し
て、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮するとＤ９とＤ１０のジアステレオ中間体混合
物（１．６４ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻計算値Ｃ_１
_９Ｈ_３０ＮＯ_４：３３６．２；測定値：３３６．０。

【0431】

中間体Ｄ１１の調製。

【化211】

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【0432】

ステップ１。Ｄ１１−１の調製：ＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中のＤ１（
１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．２６ｇ、１０．５９ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＯｓＥｎＣａｔ（商標）４０（担持量０．２５ｍｍｏｌ／ｇ、２８２
ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この混合物を３
日間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を濾過した。濾過ケーキを水（全体
積４００ｍＬ）および酢酸エチル（全体積６００ｍＬ）により洗浄した。濾液の層を分離
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮するとＤ１１−１（１．５６ｇ）
が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１４Ｈ_２４ＮＯ_５：２８６．２測定値：２８６．１。

【0433】

ステップ２。Ｄ１１−２の調製：Ｄ１１−１（３．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８０９ｍｇ、２１．４ｍｍｏ
ｌ）を小分けにして添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を酢
酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により希釈し、これらの層を分離した
。酢酸エチル２５ｍＬを２回用いて、有機相を抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して濾過し、濃縮した。粗生成物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中のＥｔＯＡｃ：１０％〜１００％）により精製するとＤ１１−２（３８０ｍｇ）
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１４Ｈ_２６ＮＯ_５：
２８８．２；測定値：２８８．１。

【0434】

ステップ３。中間体Ｄ１１の調製：Ｄ１１−２（２８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、０℃で１−ニトロ−２−セレノシアナトベンゼン（３３６ｍ
ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（３６３μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）
を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で２５分間撹拌した。この反応物を０℃に再
度冷却し、３０％過酸化水素溶液（０．６６５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）により処理し、
室温で１時間撹拌し、次に６０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、
所望の生成物を水性炭酸水素ナトリウムに抽出した。この炭酸水素塩による抽出物を２Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮すると、中間体Ｄ１１（１３６ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１４Ｈ_２４ＮＯ_４：２７０．２；測定値：２７０．１。

【0435】

Ｄ１２とＤ１３の中間体混合物の調製。

【化212】

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【0436】

ステップ１：Ｄ１２−１の調製：Ｋ_２Ｃｒ_２Ｏ_７（１２１ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＨ_２
Ｏ（１．５Ｌ）溶液に、室温でＨ_２ＳＯ_４（１４３ｇ、１．４６ｍｏｌ）を滴下添加し、
この混合物を１時間撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）
中のＤ４−１（８０ｇ、０．８１４ｍｏｌ；ＵＳ‘４９１、１９２頁の項目Ａの中間体１
に従って調製した）を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水相をＭ
ＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。粗
生成物を蒸留（２０ｍｍＨｇ、ｂｐ：６０〜６２℃）により精製すると、Ｄ１２−１が淡
黄色液体（６０ｇ）として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１９（ｄ，Ｊ＝２０Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．９４（ｍ，
１Ｈ），−０．０５ − −０．０２（ｍ，１Ｈ）．

【0437】

ステップ２：（±）−Ｄ１２−２の調製：Ａｒ下、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）およびＨＭＰ
Ａ（１．８ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（
２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ケトンＤ１２−１（２０２ｍｇ、２．１０ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として、１分間かけて添加し、追加のＴＨＦ（２×１ｍ
Ｌ）により洗浄して、完全な移送を確実にした。２５分後、５−ヨードペンタ−１−エン
（Ｊｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７年、７２巻、５０９８〜５
１０３頁に従って調製した）（８８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより３０秒間
かけて添加した。１０分後、この反応物を−４５℃の冷浴中に置き、１．５時間かけて−
３０℃まで温めた。水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔ
ＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮
すると粗製残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５
％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色油状物の（＋／−）−Ｄ１２−２（１６２ｍｇ
）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）５．８２−５．６７
（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ
，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９９
（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．２８（
ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，１Ｈ），−０．０３ − −０．１１
（ｍ，１Ｈ）．

【0438】

ステップ３：（±）−Ｄ１２−３および（±）−Ｄ１２−４の調製：（±）−Ｄ１２−
２（１４２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。
ＬｉＢＨＥｔ_３（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の１ＭＴＨＦ溶液を３０秒間かけて滴
下添加した。この反応物を１５分間撹拌し、冷浴から取り出した。室温まで温めた後（１
５分間）、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）によりこの反応をクエンチした。得られた混合
物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相
をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃
縮し、粗製残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯ
Ａｃ）により精製すると、ジアステレオマー（±）−Ｄ１２−３と（±）−Ｄ１２−４の
混合物が１３３ｍｇ得られた。２回の実験から合わせた物質（２５３ｍｇ）をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製すると、
（±）−Ｄ１２−３（１５０ｍｇ）および（±）−Ｄ１２−４（５８ｍｇ）が無色油状物
として得られた。^１ＨＮＭＲ：（±）−Ｄ１２−３（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δ ５．９１−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．８８（ｍ，２
Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，
３Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１
Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ
，３Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．４３（ｍ，
２Ｈ）． ^１ＨＮＭＲ：（±）−Ｄ１２−４（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ５．９５−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．８８（ｍ，２Ｈ）
，４．０５−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８４（ｍ，４Ｈ），
１．７２−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．
４９−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２１−０．１１（ｍ，１Ｈ）．

【0439】

ステップ４：Ｄ１２とＤ１３のジアステレオ中間体混合物の調製：（±）−Ｄ１２−３
（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ピリ
ジン（７５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（３０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を
添加し、この反応物を４５℃で２１．５時間撹拌した。次に、反応物を氷水浴に置き、Ｈ
_２Ｏ（１．０ｍＬ）をシリンジにより１分間かけて滴下添加した。この混合物を冷浴から
取り出し、５分間撹拌した。この混合物を氷水浴中で再冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
（１５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ_３ＰＯ_４（５０２ｍｇ、２．３６
ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を冷浴から取り出し、室温で２４時間撹拌した。
次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水性１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）により
希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水
性０．２ＭＨＣｌ（２×２０ｍＬ）により洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過して濃縮す
るとＤ１２とＤ１３のジアステレオ中間体混合物（３００ｍｇ）が無色油状物として得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻計算値Ｃ_１８Ｈ_２８ＮＯ_４：３２２
．２；測定値：３２２．０）。

【0440】

中間体Ｄ１２の調製。

【化213】

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【0441】

ステップ１：Ｄ１２−５の調製：アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−ア
セトキシ−２−シクロペンタ−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ
）、トリエチルアミン（４８．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．２９ｇ
、３５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５２ｍＬ）溶液に、シリンジにより０℃で塩
化ピバロイル（１０．８ｍＬ、８７．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、この反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタン
（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空で濃縮するとＤ１２−５（１５．０ｇ）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５４
（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１４．９
，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝
１４．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．

【0442】

ステップ２：Ｄ１２−６の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ１２−５（１５．０ｇ、７０．
４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５２ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（９．７３ｇ、７
０．４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残
渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を水（５００ｍＬ）およびブ
ライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。粗
製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって
精製すると、Ｄ１２−６（１２．０ｇ）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ
），５．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，
１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，
７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１
４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９Ｈ）．

【0443】

ステップ３：Ｄ１２−７の調製：アルゴン雰囲気下、シアン化銅（Ｉ）（５．１０ｇ、
５７．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９５ｍＬ）溶液に、０℃でペンタ−４−エニル
マグネシウムブロミド（ＮｏｖｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＴＨＦ中
０．５Ｍ、１１４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）をカニューレにより３０分間かけて滴下添加
した。１０分後、Ｄ１２−６（３．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１
０ｍＬ）溶液を、カニューレによってゆっくり添加した。次に、この反応混合物を室温ま
でゆっくり温めた。１６時間後、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００
ｍＬ）によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）に抽出した。
合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／
ヘキサン）によって精製すると、Ｄ１２−７（２．４ｇ）が無色油状物として得られた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６
．９，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１
．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（
ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝
１７．２，６．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ）
，２．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ
），１．５２−１．１９（ｍ，６Ｈ）．

【0444】

ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｄ１２−３の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ
１２−７（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、１３２
μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０．６６ｍＬ）溶液に、ジヨードメタ
ン（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ））を室温で添加した。２時間後、この反応混合物を１
ＮＨＣｌ水溶液（０．６６ｍＬ）によりクエンチした。５分後、得られた黄色混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）により希釈し、得られた混合物をジクロロメタ
ン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム溶液で乾燥し、
真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／
ヘキサン）によって精製すると、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｄ１２−３（１０ｍｇ）
が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５
．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２
（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，
３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝
１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２
０（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４７
（ｍ，２Ｈ）．

【0445】

ステップ５：中間体Ｄ１２の調製：アルコール（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｄ１２−
３（０．４５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶かし、続いてＤＳＣ（
０．９２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）によ
り処理した。次に、反応物を一晩５０℃に加熱した。次に、この反応物を０℃に冷却し、
１分間かけて水（５．５ｍＬ）を滴下添加した。得られた不透明な懸濁液を室温で１０分
間撹拌した後、０℃に再冷却した。次に、この反応物を続いてＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（
０．４６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）により
処理し、激しく撹拌しながら一晩、室温まで温めた。得られた不透明な懸濁液をＥｔＯＡ
ｃおよび水性１ＭＨＣｌにより希釈した。追加のＨＣｌ（１２Ｍ）を滴下添加し、ｐＨ
約３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインにより洗浄して
無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空での濃縮後、中間体Ｄ１２が無色粘性油状物として得ら
れ（１．７２ｇ）、これは少量のＤＭＦおよびＥｔＯＡｃが混入している。この物質をさ
らに精製することなく、後の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_３０ＮＯ_４：３２４．２；測定値：３２４．７。

【0446】

中間体Ｄ１４の調製。

【化214】

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【0447】

ステップ１。中間体Ｄ１４の調製。カーボネートＤ１−６（８６２ｍｇ、３．２３ｍｍ
ｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−２−（１−メチルシクロペンチル）酢酸塩酸塩（７５０ｍ
ｇ、３．８７ｍｍｏｌ；Ｒｏｂｌ，Ｊ．Ａ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４
年、４７巻、２５８７頁に従って調製した）、ＴＨＦ（２８ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（８．４ｍＬ
）、およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を１
６時間撹拌し、ＴＨＦを真空で除去した。残存物質をＨ_２Ｏにより希釈し、水性１０％Ｎ
ａＯＨを添加することにより、ｐＨを約１０〜１２に調整した。水相をＥｔＯＡｃにより
２回洗浄し、次に水性１０％ＨＣｌにより酸性にしてｐＨを約１〜２にした。この酸性溶
液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し
て真空で濃縮した。最初の（塩基性水溶液の）ＥｔＯＡｃ洗浄液を水性１０％ＨＣｌで洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。合わせた濃縮物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、中間体Ｄ
１４（９８０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_１７Ｈ_２８ＮＯ_４：３１０．２；測定値：３１０．０。

【0448】

中間体混合物Ｄ１５の調製。

【化215】

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【0449】

ステップ１。（±）−Ｄ１５−１の調製：アルゴン雰囲気下、チタン（ＩＶ）イソプロ
ポキシド（１１．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、室温でメチ
ルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、２０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をシリンジに
より滴下添加した。１０分後、この反応混合物を０℃に冷却し、プロピオン酸メチル（３
．８０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をシリンジによりゆっくりと
添加した。５分後、ヘプタ−６−エニルマグネシウムブロミド（ＮｏｖｅｌＣｈｅｍｉ
ｃａｌＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１６０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、滴下
漏斗により１時間かけて滴下添加した。２．５時間後、この反応混合物を水性１０％硫酸
（１００ｍＬ）によりクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ
）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、
（±）−Ｄ１５−１（３．０３ｇ、５０％）が無色油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０
．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４
（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０
４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，１Ｈ），０
．８９−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．

【0450】

ステップ２。ジアステレオ中間体混合物Ｄ１５の調製：ラセミアルコール混合物（±）
−Ｄ１５−１（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．０ｍＬ）に溶解させた
。ピリジン（１．０５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＳＣ（４．００ｇ、
１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。
次に、この反応混合物を室温に冷却し、水（１３ｍＬ）を２分間かけて滴下添加した。次
に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．１７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（８．
２８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃に温めた。５時間後、こ
の反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）により希釈した。得られた混合物をジク
ロロメタン（１００ｍＬ）により洗浄した。次に、水相を２ＮＨＣｌ水溶液を用いて酸
性にしてｐＨ２にし、ＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、ジアステレオ中間体混合物Ｄ１５（４．
５ｇ）が、淡橙色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、引き続き使用し
た。
中間体Ｄ１６の調製：

【化216】

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【0451】

中間体Ｄ１６は、ステップ３において、ペンタ−４−エニルマグネシウムブロミドの代
わりにブタ−３−エニルマグネシウムブロミドを使用して、中間体Ｄ１２の調製と同様の
方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１７Ｈ_２８ＮＯ
_４：３１０．２；測定値：３１０．８。

【0452】

中間体Ｄ１７の調製：

【化217】

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ステップ１。中間体混合物Ｄ１７の調製。国際特許公開第２０１２／４００４０号（こ
れ以降「ＷＯ‘０４０」とする）、３８頁の中間体Ｂ２に関する手順に従って調製した、
（±）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−２−（ブタ−３−エニル）シクロプロパノール（９０
０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（５７７μＬ、７．
１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＳＣ（２．３７ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を４０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷
却し、５分間かけて水（６ｍＬ）を滴下添加した。この反応混合物を５分間撹拌し、冷浴
から取り出した。さらに５分後、この反応混合物を０℃に冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン（１．２１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（４．６９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、冷浴から取り出した。さらに６時間撹拌し
た後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、水性１ＭＨＣｌ（２５ｍＬ
）を用いて酸性にし、水性０．２ＭＨＣｌ（２５ｍＬ）により希釈した。相を分離し、
有機相を水性０．２ＭＨＣｌ（２×２０ｍＬ）により洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し
、濾過して濃縮するとカルバメートＤ１７のジアステレオ混合物（２．１０ｇ）が得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋計算値Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＮａＯ_４：３
０６．２；測定値：３０６．１。

【0453】

中間体Ｄ１８の調製：

【化218】

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ステップ１。Ｄ１８−１の調製：（ＷＯ２０１１０１３１４１に従って調製した）（Ｓ
）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸（１５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のメタノール（９
５ｍＬ）溶液に濃硫酸（８ｍＬ）を添加し、この反応物を加熱して還流した。１８時間後
、得られた混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（９５ｍＬ）によ
りスラリーにし、Ｄ１８−１を吸引濾過により収集した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３） δ ５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．２，８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），３．４１（ｔｔ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３
（ｔｄ，Ｊ＝９．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），
２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，９．
１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0454】

ステップ２。Ｄ１８−２の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ１８−１（４．５ｇ、４４ｍｍ
ｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（８．１９ｇ、４９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフ
ィン（２２．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に、２３
℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．１ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）をシリ
ンジにより滴下添加した。２０時間後、得られた濁りのある橙色反応混合物を真空で濃縮
し、メタノール（２００ｍＬ）を添加し、続いて炭酸カリウム（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ
）を添加し、この反応物を２３℃で撹拌した。さらに５時間後、得られた混合物をクロロ
ホルム（２００ｍＬ）により希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗製残渣を水（１
５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）中に溶かした。この水層を酢酸エチル（３
×２００ｍＬ）により洗浄して有機副生成物を除去し、真空で濃縮すると粗製Ｄ１８−２
が得られ、これを次のステップに直接使用した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
_３ＯＤ） δ ４．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２０
（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｑ，Ｊ＝
１２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）．

【0455】

ステップ３。Ｄ１８−３の調製：アルゴン雰囲気下、粗製Ｄ１８−２（５ｇ、４９．５
ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４７ｍＬ）
溶液に、０℃でＴＢＳＣｌ（７．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を２３℃に温めた。７時間後、追加のイミダゾール（７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＴＢ
ＳＣｌ（１６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を逐次添加した。さらに１６時間後、得られた混合物
を１Ｎ塩酸水溶液（１Ｌ）により希釈し、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を分け
てブライン（１Ｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。粗
製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエ
ント）によって精製すると、Ｄ１８−３が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ ５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，１
Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，１Ｈ）
，０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３
Ｈ）．

【0456】

ステップ４。Ｄ１８−４の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ１８−３（１．００ｇ、４．６
５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５７．８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミ
ン（１．２９ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３．３ｍＬ）溶液に、２３℃
でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。２
０時間後、この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／
ヘキサンのグラジエント）によって直接精製すると、Ｄ１８−４が得られた。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．９，２．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ
），１．９２（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ
，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１３
（ｓ，３Ｈ）．

【0457】

ステップ５。Ｄ１８−５の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ１８−４（７００ｍｇ、２．２
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．１ｍＬ）溶液に、−７８℃でペンタ−４−エ
ニルマグネシウムブロミド（ＮｏｖｅｌＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、２−
ＭｅＴＨＦ中０．５Ｍ、４．８９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加し
た。１時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）によりクエン
チし、室温まで温めた。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／
ヘキサンのグラジエント）によって精製すると、Ｄ１８−５が得られた。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．７７−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９
５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．２６（見かけｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６
９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），
２．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ
），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），
１．６０（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），
０．８５（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）
．

【0458】

ステップ６。Ｄ１８−６の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ１８−５（７４０ｍｇ、１．９
２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６．１０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（９．６ｍＬ）溶液に、−７８℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（３０８μ
Ｌ、２．５０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。１時間後、この反応混合物を室
温まで温めた。さらに４時間後、この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に
よりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）により希釈した。得られた混
合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空で
濃縮すると、粗製遊離アミンが得られ、これを次のステップに直接使用した。アルゴン雰
囲気下、粗製遊離アミンおよびトリエチルアミン（５３５μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（９．６ｍＬ）溶液に、室温で無水酢酸（１４６．５μＬ、１．５５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。１時間後、得られた混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）により精製す
ると、Ｄ１８−６（所望の１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２−（ペンタ−４−エニル）ピロリジン−１−イル）エタノンジアステレオ
マーを優先的に含む（ｆａｖｏｒｉｎｇ）２：１ジアステレオ混合物）が得られた。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，副ジアステレオマーは^＊で示す） δ ５
．８０−５．６４（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），５．０１−４．８２（ｍ，２Ｈ，
２Ｈ^＊），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ^＊），４．０４（ｄ，
Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ^＊），３．５５−３．２９（ｍ，２Ｈ
，１Ｈ^＊），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ^＊），２．３７−２．２５（ｍ
，１Ｈ^＊），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ，１Ｈ^＊），２．０３（ｓ，
３Ｈ^＊），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，２Ｈ，２
Ｈ^＊），１．５０−１．０１（ｍ，４Ｈ，４Ｈ^＊），０．８５（ｓ，９Ｈ
^＊），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ^＊），０．０９（ｓ
，３Ｈ^＊），０．００（ｂｒｓ，６Ｈ）．

【0459】

ステップ７。Ｄ１８−７の調製：アルゴン雰囲気下、Ｄ１８−６（３３８ｍｇ、１．０
８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（テトラヒドロ
フラン中１Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、反応混合物を真空で
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエ
ント）により直接精製すると、Ｄ１８−７（１０２ｍｇ、所望の１１−（（２Ｓ，３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−２−（ペンタ−４−エニル）ピロリジン−１−イル）エタノンジアス
テレオマーを優先的に含む２：１ジアステレオ混合物）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３副ジアステレオマーは^＊で示す） δ ５．８４−５．７０
（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），５．０６−４．９１（ｍ，２Ｈ，２Ｈ^＊），４
．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ^＊），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，
１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−
３．６８（ｍ，１Ｈ^＊），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），３
．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ，２Ｈ^＊），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）
，２．２２−１．８５（ｍ，２Ｈ，２Ｈ^＊），２．１０（ｓ，３Ｈ^＊），
２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，２Ｈ，２Ｈ^＊），１
．５５−１．１３（ｍ，４Ｈ，４Ｈ^＊）．

【0460】

ステップ８。Ｄ１８−８の調製：Ｄ１８−７（１０２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およ
びピリジン（８μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＳＣ（１５９．２ｍｇ、
０．６２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。１６時間後、この
反応混合物を室温に冷却し、水（５１８μＬ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（８６．５ｍｇ
、０．５１８ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（３３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を逐次添
加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。６時間後、この反応混合物を室温まで冷却し
、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（２×
１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮す
るとＤ１８−８（所望の（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセチル−２−（ペンタ
−４−エニル）ピロリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブ
タン酸を優先的に含む２：１ジアステレオ混合物）が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，副ジアステレオマーは^＊で示す） δ ５．８５−５．６５
（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），５．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ^＊），５．
３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．８７（ｍ，３Ｈ，３
Ｈ^＊），４．１６−４．０３（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），３．８３−３．４５（
ｍ，３Ｈ，３Ｈ^＊），２．３０−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．３０−１．９
５（ｍ，２Ｈ，３Ｈ^＊），１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ，１Ｈ^＊），
２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ^＊），１．５８−１．１３
（ｍ，４Ｈ，４Ｈ^＊），１．０１（ｂｒｓ，９Ｈ，９Ｈ^＊）．

【0461】

中間体混合物Ｄ１９の調製。

【化219】

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【0462】

ステップ１および２：Ｄ１９−１の調製：Ａｒ下、ＫＨＭＤＳ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏ
ｌ）の１．０ＭＴＨＦ溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）により希釈し、得られた溶液をＣＯ_２
：アセトン浴中、−７８℃に冷却した。ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（１
．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、Ｙｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、５０巻、
５３１頁を参照されたい）をＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として２分間かけて添加し、追加のＴ
ＨＦ（２×２．５ｍＬ）を用いて洗浄し、完全な移送を確実にした。得られた混合物を３
０分間撹拌し、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイ
ミド）（３．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として２分間かけて添加
し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）を用いて洗浄した。得られた混合物を５分間撹拌し
、冷浴から取り出した。さらに３０分間撹拌した後、この反応物をＥｔ_２Ｏ（７０ｍＬ）
および水性１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、有機相を水性１Ｍ
ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）により洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過
して濃縮すると粗製残渣が得られた。これをヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカ
プラグにより濾過すると、粗製残渣（１．２４ｇ）が得られ、これを以下のステップに直
接使用した。ステップ２：Ａｒ下、氷水浴中で冷却した３−ブテナールジエチルアセター
ル（１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（
１５．９ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）の０．５ＭＴＨＦ溶液を３分間かけて添加した。こ
の冷浴が一晩で効果を失うようにしながら、この反応物を２０時間撹拌した。次に、Ｎａ
ＯＨ（２．９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の３Ｍ水溶液を添加し、２０分間撹拌した後、得ら
れた溶液全部を、ステップ１からの生成物（約５．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに移送
した。得られた混合物を６０℃に加熱した。１４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔ_２Ｏ
（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ
_４で乾燥して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％Ｅｔ
_３Ｎであらかじめ平衡化した後、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると
、中間体Ｄ１９−１が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）５．
３６−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．
７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２３
−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（
ｄｔ，Ｊ＝１６．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ
），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0463】

ステップ３：Ｄ１９−２の調製：オレフィンＤ１９−１（６６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。次に、ＢＨ_３・Ｍｅ_２ＳをＣＨ_２
Ｃｌ_２中の１Ｍ溶液（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）として、１分間かけて添加した。得
られた溶液を氷水浴中で２時間撹拌し、次に室温まで温めた。さらに３時間撹拌した後、
この反応混合物を氷水浴中で再冷却し、水性２ＭＮａＯＨ（７ｍＬ）、続いて水性３０
％Ｈ_２Ｏ_２（７ｍＬ）により希釈した。冷浴の効果を徐々に失わせながら、得られた混合
物をさらに１６時間撹拌した。この混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ
）との間で分配し、相を分離して有機相を水性０．５ＭＮａＯＨ（５０ｍＬ）により洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製する
と、中間体Ｄ１９−２が５７０ｍｇ得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δ ４．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６０（
ｍ，３Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．０５（ｍ，
４Ｈ），１．９１−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０６−０．９８（ｍ，
１Ｈ）．

【0464】

ステップ４および５：Ｄ１９−３の調製：アセタールＤ１９−２（３６０ｍｇ、１．４
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。パラ−トルエンス
ルホン酸一水和物（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１６時
間撹拌した。この反応物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）により希釈し
、相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水性飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３（１５ｍＬ）により洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮する
と粗製残渣が得られ、これを以下のステップで直ちに使用した。ステップ５：Ａｒ下、メ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０
ｍＬ）に懸濁させ、ＣＯ_２／アセトン浴により−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳの１Ｍ
ＴＨＦ溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下法で添加し、得られた黄色懸濁液を
５分間撹拌した。この混合物を冷浴から取り出し、さらに３０分間撹拌を続けた。次に、
この混合物を−７８℃に再冷却し、前のステップに由来する粗製残渣（約１．４ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として５分間かけて添加し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）
を用いて洗浄し、完全な移送を確実にした。得られた混合物を５分間撹拌し、次に、氷水
浴中に置き、さらに１時間撹拌した。水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）によりこの反応を
クエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈した。相を分離
し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、シリカゲル５ｇ上で濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｄ１９−
３が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６．０１−５．８
１（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６６
（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ
，４Ｈ），１．８３−１．１６（ｍ，１０Ｈ）．

【0465】

ステップ６：中間体Ｄ１９−３（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ
）に溶解させた。ピリジン（１２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（５００ｍｇ、
１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４５℃で１５時間撹拌した。次に、反応物を氷
水浴中に置き、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を３０秒間かけて滴下添加した。この混合物を冷浴
から取り出し、１０分間撹拌した。この混合物を氷水浴中で再冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシン（２５９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ_３ＰＯ_４（８３５ｍｇ、３
．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を冷浴から取り出し、室温で５．２５時間
撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、水性１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）
、およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相を水性０．２ＭＨＣｌ（２×２５ｍＬ）により洗浄して
、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過して濃縮するとＤ１９のジアステレオマー混合物（５０５ｍ
ｇ）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値
Ｃ_１９Ｈ_３２ＮＯ_４：３３８．２；測定値：３３７．８。

【0466】

中間体Ｅ１の調製。

【化220】

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【0467】

中間体Ｅ１（２−クロロ−６−メトキシ−３−（メチルスルホニル）キノキサリン）は
、Ｍａｈａｔａ，Ｐ．Ｋ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５年、７巻、２１６９
頁に従って調製した。

【0468】

中間体Ｅ２の調製。

【化221】

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【0469】

ステップ１。Ｅ２−１の調製：丸底フラスコで、エタノール（４０ｍＬ）中の３−（ベ
ンジルオキシ）アニリン（４．０２５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（メ
チルチオ）−２−ニトロエチレン（３．３３８ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を一定の撹拌を
行いながら、２４時間還流した。次に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、エーテル（１
５０ｍＬ）により希釈した。この混合物を濾過してエーテルで洗浄すると、Ｅ２−１（３
．３２ｇ）が黄色固体として得られ、これを以下のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｓ：３１７．１；測定値
：３１７．１。

【0470】

ステップ２。Ｅ２−２の調製：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のＥ２−１（３．３２ｇ、１０
．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、一定の撹拌を行いながら、１５分間かけて、ＰＯＣｌ_３（
２．９３ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を８０℃に温めて、
５時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度に冷却して氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により
中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で３回抽出し、水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて
シリカプラグを通して溶出した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＣＮにより洗浄する
と、Ｅ２−２（１．５６ｇ）がオフホワイト固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_２ＯＳ：３１７．１；測定値：３１７
．３。

【0471】

ステップ３。中間体Ｅ２の調製。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のＥ２−２（１．５６ｇ
、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１．８７ｇ、１０．８３ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下添加した。この反応混合物を
さらに周囲温度で５時間撹拌した。次に、この混合物を氷冷水性飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ
入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２により分配した。次に、有機層を引き続き水、ブラインにより洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２を用い
て順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物の中間体Ｅ２が淡黄色固体とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_２
Ｏ_３Ｓ：３４９．０；測定値：３４９．０。

【0472】

中間体Ｅ３の調製。

【化222】

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【0473】

ステップ１。Ｅ３−１の調製：ＴＨＦ（３８０ｍＬ）、ジエチルエーテル（９０ｍＬ）
およびｎ−ペンタン（９０ｍＬ）中の３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン
（２５．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２１．６ｍＬ、１５９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、−１００℃で３０分間かけてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、
６７ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−９５℃で１時間、およ
び−７８℃で２時間撹拌し、水性ＮＨ_４Ｃｌ（水１５０ｍＬ中に１１ｇ）によりクエンチ
した。この混合物をエーテルで抽出した（３回）。有機層を水性１ＮＨＣｌ、ブライン
により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮すると、粗製残渣が得られ、これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ：０％〜４０％）によって精製すると、
Ｅ３−１（７．０ｇ）が得られた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ
５．９８−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１
３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１１Ｈｚ，１Ｈ），
４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ）．

【0474】

ステップ２。Ｅ３−２およびＥ３−３の調製：Ｅ３−１（１４．０ｇ、７８．６ｍｍｏ
ｌ）および４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（１５．０８ｇ、７１．４
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１９．９ｍＬ、
１４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を
濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中でスラリーにして濾過すると、沈殿種として、
Ｅ３−２と共に位置異性体が一部分離した。（濾過およびその後のクロマトグラフィーか
ら総収量１６．５ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １１．９
４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９
８５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
，１Ｈ），６．６２５−６．４９８（ｍ，１Ｈ），５．９０７（ｄｔ，Ｊ
＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３
．９３８（ｓ，３Ｈ）．この混合物をスラリーにして濾過し、もう一度濃縮し、次に
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ：５％〜３４％）によって精製
すると、Ｅ３−３（２．０７ｇ）が第１の溶出成分として得られた。^１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８６（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１
Ｈ），６．７６１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９７−６．５２６（ｍ
，１Ｈ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０１
（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３９（ｓ，３Ｈ）．

【0475】

ステップ３。中間体Ｅ３の調製：Ｅ３−３（２．０７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ_３（０．８ｍＬ）により処理し、６５℃で２．５時間加熱した。
この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、氷水に注ぎ入れることによりクエンチした。続い
て、有機相を水性飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮すると、２．１ｇの中間体Ｅ３が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６
（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５４９−６．４７８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１７，
２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８１（ｓ
，３Ｈ）．

【0476】

中間体Ｅ４の調製。

【化223】

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【0477】

中間体Ｅ４（２−クロロ−３−（１，１−ジフルオロアリル）キノキサリン）は、ステ
ップ２において４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩の代わりに１，２−ジ
アミノベンゼンを使用して、中間体Ｅ３と同様の方法で調製した。

【0478】

中間体Ｅ５の調製。

【化224】

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【0479】

中間体Ｅ５（２，６−ジクロロ−３−（メチルスルホニル）キノキサリン）は、Ｍａｈ
ａｔａ，Ｐ．Ｋ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５年、７巻、２１６９頁に従っ
て調製した。

【0480】

中間体Ｅ６の調製。

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

【0481】

ステップ１。Ｅ６−１の調製：１Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３６０ｍＬ）お
よび水（９０ｍＬ）中の３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン（２５ｇ、１
５９．３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた溶液を２−オキソ酢酸エチル（３３ｍＬ、
トルエン中１Ｍ）およびＩｎ（２５ｇ）により処理した。この反応混合物を室温で一晩撹
拌し、次に、エーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水性飽和ＮＨ_４
Ｃｌ（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥して真空で濃縮すると、Ｅ６−１が得られ、これをさらに精製することなく引
き続き使用した。

【0482】

ステップ２。Ｅ６−２の調製。オーバーヘッド撹拌器および内部温度プローブを装備し
た、２Ｌの三つ口フラスコ中で、ヒドロキシエステルＥ６−１（５８．１ｇ、３２３ｍｍ
ｏｌ）にＤＣＭ（７００ｍＬ）を添加した。次に、このフラスコに２０℃で、ＴＥＭＰＯ
（５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、緩衝溶液（水１００ｍＬあたり、４．２ｇのＮａＨＣＯ_３
および０．５３ｇのＮａ_２ＣＯ_３を溶解することにより調製した。７００ｍＬ、７ｖ）、
およびＮａＯＣｌ（Ｃｌｏｒｏｘ６．１５重量％、４２２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を逐次
添加した。２時間後、この有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍ
Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮するとＥ６−２が得られ
た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ５．９８−６．１８（ｍ，
１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０
（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0483】

ステップ３。Ｅ６−３の調製。ＴＨＦ（７２５ｍＬ）および水（１３１ｍＬ）中の３，
３−ジフルオロ−２，２−ジヒドロキシペンタ−４−エノン酸エチルＥ６−２（５７．４
ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２ｇ、５２９ｍｍｏｌ）
を添加した。２．５時間後、この反応混合物を真空で濃縮した。固体残渣を水（３００ｍ
Ｌ）中に懸濁させ、得られた混合物を、濃塩酸水溶液を用いて酸性にしてｐＨ＝１にした
。固体がすべて溶解するまで（約１．５時間）、得られた混合物を撹拌し、次に塩化ナト
リウムをこの溶液が飽和するまで添加した。得られた溶液をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）
および酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥して、真空で濃縮した。この粗製橙色固体残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、こ
の固体が細かく分布するまで撹拌した後、ヘキサン（７５ｍＬ）を滴下漏斗によりゆっく
りと添加した。得られた固体を、中程度のフリット付き漏斗を通す吸引濾過をすることに
より収集し、１：１のジクロロメタン／ヘキサン（２×１０ｍＬ）により洗浄すると、所
望の生成物が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３
．１７（ｂｓ，１Ｈ），６．１８−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．６４−５．
５２（ｍ，２Ｈ）．

【0484】

ステップ４。Ｅ６−４およびＥ６−５の調製：Ｅ６−３（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を３，４−ジアミノベンゾニトリル（０．４７ｇ、３．５ｍ
ｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次に、真空で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲル上に吸収させ、次に、カラムクロマトグラフィーによって
精製すると、Ｅ６−４（０．５ｇ）が第１の溶出成分として得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，
２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｔ，１Ｈ），５．６０
（ｄ，１Ｈ）．Ｅ６−５（０．２ｇ）は、第２の溶出成分として回収した。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（
ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．８
０（ｄｔ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ）．

【0485】

ステップ５。中間体Ｅ６の調製：Ｅ６−４（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５
ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）により処理し、６５℃で３時間加熱した。この反応物
をＥｔＯＡｃにより希釈し、氷水に注ぎ入れることによりクエンチした。続いて、有機相
を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空
で濃縮すると０．４８ｇの中間体Ｅ６（３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロアリル）
キノキサリン−６−カルボニトリル）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ_３ＯＤ） δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１３
（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，１Ｈ），５
．７２（ｄ，１Ｈ）．

【0486】

中間体Ｅ７の調製。

【化226】

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ステップ１。Ｅ７−１の調製：Ｅ３−１（１．８４ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）および４
−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．９０ｇ、１０．９３ｍｍｏ
ｌ、ＷＯ２００３０３５０６５、５１１頁の参照実施例３０ｙに従って調製した）のＤＭ
Ｆ（４０ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５４．６５ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（６．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間
撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈して水（１００ｍＬ）およびブライン（５
０ｍＬ）により洗浄した。混合物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中のＥｔＯＡｃ：２０％〜６０％）により精製すると、Ｅ７−１（８００ｍｇ）が
、類似した質量スペクトルを有する２種のうちの後に溶出したフラクションとして得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１２Ｈ_９Ｆ_４Ｎ_２Ｏ：２８９
．２；測定値：２８９．０。

【0487】

ステップ２：中間体Ｅ７の調製：ヒドロキシキノキサリンＥ７−１（８００ｍｇ、２．
８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（１．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）
を室温で混合し、次に６５℃に２．５時間加熱し、２．５時間経過した時点で追加のＰＯ
Ｃｌ_３（０．２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃でさらに３時間加
熱し、次いで室温まで冷却した。冷水（３０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエン
チし、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶かして水性飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）、次い
でブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。得られた溶液を真空
で濃縮すると中間体Ｅ７（８５９ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、引き
続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１２Ｈ_８ＣｌＦ_４
Ｎ_２Ｏ：３０７．０；測定値：３０７．０。

【0488】

中間体Ｅ８の調製。

【化227】

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【0489】

中間体Ｅ８（２−クロロ−６−フルオロ−３−（メチルスルホニル）キノキサリン）は
、Ｍａｈａｔａ，Ｐ．Ｋ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５年、７巻、２１６９
頁に従って調製した。

【0490】

中間体Ｅ９の調製。

【化228】

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【0491】

２，７−ジクロロ−３−（プロパ−２−エン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ン（中間体Ｅ９）は、ＷＯ‘０４０、５３〜４頁の中間体Ｄ５のステップ３に従って調製
した。

【実施例】

【0492】

実施例の調製
（実施例１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプ
ロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−
３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２
２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［
１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−
８−カルボキサミドの調製。

【化229】

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【0493】

ステップ１。１−１の調製：Ａｒ雰囲気下、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に、中間体Ｂ４（
２．０３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ１（１．６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、および
炭酸セシウム（３．１５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を含有している混合物を室温で１６時間
激しく撹拌した。次に、この反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮
した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１−１が白色固体
（２．５ｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋
計算値Ｃ_２０Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_４：４０８．９；測定値：４０８．６。

【0494】

ステップ２。１−２の調製：１−１（２．５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１
０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、２５ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を添加し、
この反応物を室温で５時間撹拌した。粗製反応物を真空で濃縮すると１−２が白色固体（
２．４９ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ］^＋計算値Ｃ_２０Ｈ_２６ＣｌＮ_３Ｏ_４：４０７．９；測定値
：４０７．９。

【0495】

ステップ３。１−３の調製：１−２（２．４９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１（
１．７５ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液にＣＯＭＵ（３．１２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、こ
の反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を５％クエン酸水溶液によりクエンチして
ＥｔＯＡｃで抽出し、続いてブラインで洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮
すると１−３が橙色発泡体（２．３１ｇ）として生成し、これをさらに精製することなく
使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９ＣｌＮ_４Ｏ_７：
６７３．３；測定値：６７３．７。

【0496】

ステップ４。１−４の調製：１−３（２．３１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．
７２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．６９ｍ
ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．
２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加した。こ
の反応物にアルゴンを１５分間通気し、２時間８０℃に加熱した。この反応物を直接シリ
カゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製すると、１−４が黄色
油状物（１．９５ｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６６５．４；測定値：６６５．３。

【0497】

ステップ５。１−５の調製：１−４（１．９５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５８
５ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（０．２１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）
を添加し、この反応物にＡｒを１５分間通気した。反応物を８０℃に１．５時間加熱し、
室温まで冷却して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する
と、１−５が黄色油状物（１．４７ｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６３７．４；測定値：６３７．３）として生成した。

【0498】

ステップ６。１−６の調製：１−５（０．９７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１
５ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、０．１６２ｇ）により処理した。雰囲気を水
素に置き換えて、室温で２時間撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、このパッドを
ＥｔＯＡｃにより洗浄して濃縮すると、１−６が褐色発泡状固体（０．８０３ｇ）として
得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６３９．４；測定値：６３９．３。

【0499】

ステップ７。１−７の調製：１−６（０．８０３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（２ｍ
Ｌ）を添加し、この反応物をさらに１．５時間撹拌した。反応物を濃縮すると褐色油状物
になり、これをＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水により洗浄した。層を
分離した後、水層のｐＨが約７〜８に達するまで、水性飽和ＮａＨＣＯ_３を撹拌しながら
添加した。層を再度分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機物を水
性１Ｍクエン酸、ブラインにより洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると
１−６が褐色発泡性固体（０．７１９ｇ）として得られ、これをさらに精製することなく
引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ
_４Ｏ_７：５８３．３；測定値：５８３．４。

【0500】

ステップ８。実施例１の調製：１−７（０．２００ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、中間体
Ａ１０（０．１５７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６３ｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に
、ＨＡＴＵ（０．２３５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹
拌した。反応物をＭｅＣＮにより希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、３０〜１００％
ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製して凍結乾燥すると、実施例１（１
１８．６ｍｇ）が固体のＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６
３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ
：８３３．４；測定値：８３３．５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ ９．１９（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７
．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８３（
ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．６Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）４．３８（見かけｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ）；
３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４Ｈｚ，１Ｈ）；
３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１２，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）；２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｂｒｓ，２
Ｈ）；１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．３３（ｍ，１１Ｈ
）１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１
．１０（ｓ，９Ｈ）；１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）；０．９６−０．８
８（ｍ，２Ｈ）；０．７８−０．６８（ｍ，１Ｈ）；０．５５−０．４６
（ｍ，１Ｈ）．

【0501】

（実施例２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−
（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−３，６−ジオキ
ソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テ
トラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，
６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサ
ミドの調製。

【化230】

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【0502】

実施例２は、実施例１と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中
間体Ａ９を使用して調製した。実施例２は、ＴＦＡ塩としておよそ８５％の純度で単離さ
れた（３７．９ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．５４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８１９．３５；測定値：
８１９．５１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．２６（ｓ
，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，
Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
；６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．０１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．６Ｈｚ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；５
．３８，（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０−４．４０（ｍ，３Ｈ）；
４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ
）；３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ）；２．９６−２．８２（ｍ，３Ｈ）；
２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ
）；１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．２８（ｍ，１３Ｈ）
；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６−０．９２（ｍ，３
Ｈ）；１．０９（ｓ，９Ｈ）；０．７４−０．６４（ｍ，１Ｈ）；０．４
８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【0503】

（実施例３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−
エチルシクロプロピル｝−９−エチル−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，
３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ
−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジ
アザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化231】

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【0504】

実施例３は、実施例１と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中
間体Ａ３を使用して調製した。実施例３は、ＴＦＡ塩としておよそ８８％の純度で単離さ
れた（０．０３５ｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：７９７．４；測定値：７９７
．５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，１Ｈ）
；７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２，
２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９
（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
；４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，
３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｄｔ，Ｊ＝６
．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０−２．９１（ｍ，２Ｈ）；２．８６−
２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ）；１．８８−１．
６８（ｍ，４Ｈ）；１．６６−１．３４（ｍ，９Ｈ）；１．３４−１．２０
（ｍ，５Ｈ）；１．１８−１．０４（ｍ，３Ｈ）；１．１０（ｓ，９Ｈ
）；１．００−０．９２（ｍ，７Ｈ）；０．７９−０．６９（ｍ，１Ｈ）；
０．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0505】

（実施例４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−９−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−１−｛［（１−メチルシクロプロ
ピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−３，６−ジオキ
ソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テ
トラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，
６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサ
ミドの調製。

【化232】

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【0506】

実施例４は、実施例１と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中
間体Ａ４を使用して調製した。実施例４は、ＴＦＡ塩としておよそ８８％の純度で単離さ
れた（０．０１８ｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．７５。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５９Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８１１．４；測定値：８１１．
６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）；
７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，
２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０
（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
；４．３８（ｓ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），
４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ）；３．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０−２．
９１（ｍ，１Ｈ）；２．９０−２．７（ｍ，１Ｈ）；２．６３−２．５５
（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．６５−１．３６（ｍ
，１３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ）；１．１６−１．０６（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，９Ｈ）；１．
０２−０．８５（ｍ，７Ｈ）；０．７９−０．６８（ｍ，１Ｈ）；０．５０
（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0507】

（実施例５）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−
２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１１−エチル−１６−メトキシ−５，８−
ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，
２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−１０−カルボキサミドの調製。

【化233】

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【0508】

ステップ１。５−１の調製：アルゴン下、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−２（５３３ｍｇ
、１．２０ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ５（４１４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡ
ＴＵ（５５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤＩＰＥＡ（１．１０ｍ
Ｌ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸
エチルにより３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）によって精製すると、５−１（７１３ｍｇ）が白
色固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５
_４ＣｌＮ_４Ｏ_７：７０１．３６；測定値：７０１．５８。

【0509】

ステップ２。５−２の調製：ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の５−１（７１０ｍｇ、１．０１
ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２１３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、お
よびトリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の脱酸素混合物に、室温で
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）
を添加した。アルゴン下、この反応混合物を７８℃で１時間加熱した。室温まで冷却した
後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物を
水およびブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濾過し、減圧下で濃縮すると５
−２（６９９ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５７Ｎ_４Ｏ_７：６９３．４
１；測定値：６９３．４７。

【0510】

ステップ３。５−３の調製：ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の５−２（６９９ｍｇ、１．０１
ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（８１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の
混合物を、アルゴン下、２５分間脱酸素した。次に、この混合物を９５℃で４５分間加熱
した。反応混合物を９５℃でさらに１０分間加熱し、室温まで冷却して、次に減圧下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチ
ル）によって精製すると、５−３（３３６ｍｇ）が薄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６６５．３８；測定
値：６６５．５３。

【0511】

ステップ４。５−４の調製：エタノール（８ｍＬ）および酢酸エチル（３．５ｍＬ）中
の５−３（３３０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量
％Ｐｄ、１０２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１００
分間撹拌し、次に、セライトで濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
すると、５−４（６４ｍｇ）が薄黄色−褐色固体膜状物として得られ、これをさらに精製
することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３７Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６６７．４０；測定値：６６７．５２。

【0512】

ステップ５。５−５の調製：アルゴン下、５−４（３２９ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（０．５３ｍＬ、２．９１ｍ
ｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（０．３ｍＬ）を添加した。さ
らに１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた膜状物をトルエン（１２ｍＬ）
に溶かし、減圧下で濃縮した。この処理を２回繰り返して行い、５−５（３０１ｍｇ）が
得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６１１．３４；測定値：６１１．
４６。

【0513】

ステップ６。実施例５の調製：アルゴン下、ＭｅＣＮ（６．６ｍＬ）中の５−５（１３
４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（９５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の混合
物に、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、
１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。５時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エ
チルにより３回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ_４）し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％ト
リフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中１５〜１００％アセトニトリル）によって精製すると
、凍結乾燥後に、実施例５（４３ｍｇ）が薄黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として得られ
た。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．１１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．３８；測定値：８４７．６２。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．
８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（
ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．８３（ｍ，
１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ
），４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０６
−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２
．５８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７
４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．２０
（ｍ，１２Ｈ），１．１８−１．０２（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ
）．

【0514】

（実施例６）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシク
ロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１１−エチル−１６−メト
キシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１
，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペン
タ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−
ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製。

【化234】

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【0515】

実施例６は、実施例５と同様の方法で、ステップ６において中間体Ａ９の代わりに中間
体Ａ１０を使用して調製した。実施例６は、白色固体として単離された（２９ｍｇ）。Ｈ
ＰＬＣ分析による保持時間：９．２６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_４２Ｈ_５９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６１．４０；測定値：８６１．２０。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ１Ｈ），７．１
３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｔｄ，
Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ
，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８８（ｍ，
２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．
６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６４
−１．２１（ｍ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７−０．８０
（ｍ，１２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．

【0516】

（実施例７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプ
ロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−
１ａ−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，
２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［
１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］
キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化235】

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【0517】

ステップ１。１−２（遊離塩基）の調製：酢酸ｔ−ブチル：ＤＣＭ（３．５ｍＬ）の４
：１混合物が入っているフラスコに、カルバメート１−１（３５０ｍｇ、０．６８９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。次に、この溶液にメタンスルホン酸（４４７μＬ、６．８９ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に塩化メチレン（２０ｍＬ）
および水性飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）により希釈した。ガスの発生が止まるま
でこの溶液を撹拌し、次に有機物を除去して水層を塩化メチレン（２０ｍＬ）により２回
抽出した。次に合わせた有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し
、真空で濃縮した。得られた白色固体１−２（遊離塩基、２８０ｍｇ）をさらに精製する
ことなく、この後の反応に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_２０Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_４：４０８．２；測定値：４０８．１。

【0518】

ステップ２。混合物７−１の調製：アミン１−２（２８１ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）
をジアステレオ中間体混合物Ｄ６（２６６ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６
００μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）と混合した。次に、反応混合物
にＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で５時間
撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、塩化メチレン（１０ｍＬ）
に溶かした。有機物を分離し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）により１回抽出した。次
に、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した
。次に、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、７−１が１：１
ジアステレオ混合物（２８０ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５２ＣｌＮ_４Ｏ_７：６８７．４；測定値：６８７．３。

【0519】

ステップ３。７−２の調製：エタノール（２ｍＬ）中の７−１（２８０ｍｇ、０．４０
７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５５ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、
およびトリエチルアミン（９１μＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、室温でＰｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２下、反応混合
物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）
により希釈し、真空で濃縮して少量の溶媒にし、トルエン（１ｍＬ）に再希釈した。次に
、混合物をシリカカラム上に直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製
すると、７−２が１：１ジアステレオ混合物として得られ、これを完全に濃縮して乾固さ
せることなく、次のステップを続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３８Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６７９．４；測定値：６７９．４。

【0520】

ステップ４。７−３および７−４の調製：ジアステレオ混合物７−２（２７６ｍｇ、０
．４０７ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（３２ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ、Ｓｔ
ｒｅｍ）をＤＣＥ（８０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２下で２５分間脱気した。次に、この混合
物を１時間、１００℃に加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％酢酸エチル）によ
って精製すると、単一ジアステレオマー７−３（２０ｍｇ、先に溶出したフラクション）
および７−４（２５ｍｇ、後に溶出したフラクション）が、薄褐色残渣として得られた。
先に溶出したフラクション：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６
Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．４；測定値：６５１．３。後に溶出したフラクション：ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．４；測定
値：６５１．３。

【0521】

ステップ５。７−５の調製：酢酸エチルおよびジオキサンの１：１混合物（２ｍＬ）中
の７−３（２０ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持炭素（１０％ｗ
／ｗ、２５ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌し、次にセライトプ
ラグを通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、７−５（
１６ｍｇ）が薄褐色膜状物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに
使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：
６５３．４；測定値：６５３．４。

【0522】

ステップ６。７−６の調製：中間体７−５（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジオキ
サン（２ｍＬ）中の２ＭＨＣｌに溶解させ、マイクロ波反応器により８０℃で１．５時
間加熱した。次に、反応混合物を真空で濃縮すると、７−６（１５ｍｇ）が褐色残渣とし
て得られ、これをさらに精製することなく、その後のステップに使用した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７：５９７．３；測定値：５
９７．３。

【0523】

ステップ７。実施例７の調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−６（１５ｍｇ、０．０２５ｍ
ｍｏｌ）およびＡ１０（１１．５ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（
１１．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ
）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、水性１ＮＨＣｌを
用いて酸性にしてｐＨ１にし、塩化メチレン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機
物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中５〜１００
％アセトニトリル）、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、実施例
７（４．３ｍｇ）が白色固体膜状物として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．
０７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９
Ｓ：８４７．４；測定値：８４７．４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，
Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｔｄ，Ｊ_Ｈ
_−Ｆ＝５５．７，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝９．６，１
Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）
，４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（
ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，
１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ
）２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．８４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１
．７０−１．１５（ｍ，１１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ
，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−０．７７
（ｍ，５Ｈ）１．０９（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｍ，１Ｈ）．

【0524】

（実施例８）（１ａＳ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＳ）−５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプ
ロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−
１ａ−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，
２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［
１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］
キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化236】

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【0525】

実施例８は、実施例７と同様の方法で、ステップ５において先に溶出した７−３の代わ
りに、後に溶出した７−４を使用して調製した。実施例７は、白色固体として単離された
（２．９ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．４；測定値：８４７．
４。

【0526】

（実施例９および１０）（７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピ
ル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１１−エチル−１６−メトキシ−５
，８−ジオキソ−３ａＲ−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，６，７，８
，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９
，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロ
ノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミド、および（７Ｓ，１
０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフル
オロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シク
ロプロピル］−１１−エチル−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−３ａＳ−（トリフル
オロメチル）−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２
３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，
１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキ
サリン−１０−カルボキサミドの調製。

【化237】

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【0527】

ステップ１。９−１の調製：アルゴン雰囲気下、中間体Ｄ８（３２２ｍｇ、０．８５ｍ
ｍｏｌ）および１−２（３１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．９ｍＬ）溶液
に、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（６７８μＬ、３．
９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によ
って精製すると、アミド９−１（４７６ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物）が無色油状物
として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５３Ｃｌ
Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７：７６９．４；測定値：７６９．５。

【0528】

ステップ２。９−２の調製：９−１（４７０ｍｇ、６１２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２８
μＬ、９１８μｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１２３ｍｇ、９１
８μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０６ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、
６１μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンにより１０分間脱酸素し、７８℃
に加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によっ
て精製すると、ビニルキノキサリン９−２（３２９ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物）が
黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０
Ｈ_５６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７：７６１．４；測定値：７６１．６。

【0529】

ステップ３。９−３の調製：９−２（３２９ｍｇ、４８５μｍｏｌ）のＤＣＥ（９７ｍ
Ｌ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（３５ｍｇ、４９μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、こ
の反応混合物をアルゴンで１０分間脱酸素した。次に、反応混合物を１００℃に加熱した
。３０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精製
すると、マクロ環９−３（３０１ｍｇ、７：４ジアステレオ混合物）が薄黄色油状物とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５２Ｆ_３Ｎ_４
Ｏ_７Ｓ：７３３．４；測定値：７３３．５。

【0530】

ステップ４。９−４の調製：アルゴン雰囲気下、９−３（３００ｍｇ、４１０μｍｏｌ
）のエタノール（２．００ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、４３ｍｇ、
４１μｍｏｌ）を添加した。反応物の雰囲気を水素ガスに置き換え、この反応混合物を室
温で激しく撹拌した。３０分後、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し
、酢酸エチル洗浄液（３×５ｍＬ）を用いてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真
空で濃縮するとマクロ環９−４（２９５ｍｇ、７：４ジアステレオ混合物）が得られ、こ
れをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７：７３５．４；測定値：７３５．５。

【0531】

ステップ５。９−５の調製：アルゴン雰囲気下、９−４（２９５ｍｇ、４０１μｍｏｌ
）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（７２．６μＬ、４０１ｍｍｏｌ）を
添加した。１．５時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（３６２．９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を
添加した。１時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（３６２．９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加
した。２時間後、０．２５ＮＮａＯＨ水溶液（０℃に事前冷却した。３ｍＬ）に、この
反応混合物をゆっくりと添加した。得られた混合物を１ＮＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）によ
り希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮すると、カルボン酸９−５（３５３ｍｇ、７：４ジアステレオ混合物）が
黄褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７：６７９
．３；測定値：６７９．５。
ステップ６。実施例９および実施例１０の調製：アルゴン雰囲気下、酸９−５（１５０
ｍｇ、２２０μｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１０１ｍｇ、３３０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ
（１．１ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を添加し、次い
でＤＩＰＥＡ（１９１μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物
を真空で濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／
ヘキサンのグラジエント）により精製した。所望の生成物が入っているフラクションを合
わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ヘキサンのグラジエント）
によって再精製すると、第１の溶出物が得られた。

【0532】

白色粉末としての実施例９（４０ｍｇ）、および白色粉末としての第２の溶出した実施
例１０（７０ｍｇ）。第１の溶出した実施例９：ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．４２
分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４３Ｈ_５８Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：
９２９．４；測定値：９２９．５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ
９．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９６（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−
_Ｆ５５．５，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，
３Ｈ），３．１２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２
Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８
３−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．３６−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．２６
（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，４Ｈ）．第２の溶出した実施例１０
：ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．５５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_４３Ｈ_５８Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：９２９．４；測定値：９２９．５。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９１（
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９１（
ｍ，１Ｈ），５．８３（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ５５．５，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ
），５．３３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，
１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），
３．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，
１Ｈ），２．８６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．７９（ｍ，２
Ｈ），１．７８−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３
５−１．０８（ｍ，８Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｂｒｓ
，３Ｈ），０．９３−０．６８（ｍ，６Ｈ）．

【0533】

（実施例１１および１２）（７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（
ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１１−エチル−１６−メトキシ−５，８−ジオキ
ソ−３ａＲ−（トリフルオロメチル）−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２
，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタ
ノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［
１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミド、および（７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ
，１２Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルス
ルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１１−エチル
−１６−メトキシ−５，８−ジオキソ−３ａＳ−（トリフルオロメチル）−１，２，３，
３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデ
カヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］
ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミ
ドの調製。

【化238】

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【0534】

実施例１１および実施例１２の調製：アルゴン雰囲気下、酸９−５（１５０ｍｇ、２２
０μｍｏｌ）および中間体Ａ９（９６ｍｇ、３３０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）
溶液に、室温でＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（
１９１μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を真空で濃縮し
、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ヘキサンのグラジエ
ント）により精製した。所望の生成物が入っているフラクションを合わせ、シリカゲルク
ロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ヘキサンのグラジエント）により再精製すると
、第１の溶出した実施例１１（２９ｍｇ）が白色粉末として、第２の溶出した実施例１２
（６０．２ｍｇ）が白色粉末として得られた。第１の溶出した実施例１１：ＨＰＬＣ分析
による保持時間：９．４４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４
_２Ｈ_５６Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：９１５．４；測定値：９１５．６。^１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ
），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），５
．９７（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ５５．５，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，２Ｈ
），３．９５（ｓ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，
２Ｈ），２．７９−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２４−１．８１（ｍ，８Ｈ
），１．８０−１．１１（ｍ，１２Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，４Ｈ）
，１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，３Ｈ）．第２の溶出し
た実施例１２：ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．４８分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５６Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：９１５．４；測定値：９１５．６
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），
７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ
），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１７−５．６８（ｍ，３Ｈ），４．６７
−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７−４
．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，
１Ｈ），３．２２−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．３１（ｍ，６
Ｈ），２．３０−１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．８５−１．１３（ｍ，１３
Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，１Ｈ）．

【0535】

（実施例１３）（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−
８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カ
ルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１２−エチル−１７−メト
キシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２
，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−
ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロ
ノナデシン−１１−カルボキサミドの調製。

【化239】

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【0536】

ステップ１。１３−１と１３−２のジアステレオマー混合物の調製：１−２（３５４ｍ
ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｄ９およびＤ１０の中間体混合物（３２３ｍｇ、０．９６ｍｍ
ｏｌ）、およびＢＥＰ（２６３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ；ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ）の溶
液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を５０℃で
２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により反応をクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出し
、有機相をブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ジア
ステレオマー１３−１と１３−２の分離できない混合物（３３８ｍｇ）が得られた。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５６ＣｌＮ_４Ｏ_７：７２７．３
８；測定値：７２７．４６。

【0537】

ステップ２。１３−３と１３−４のジアステレオマー混合物の調製：１３−１および１
３−２の混合物（３３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ
、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加した。この反応物をＮ_２により１０分間脱酸
素し、１時間８０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により反応をクエンチしてＥｔ
ＯＡｃで抽出し、続いてブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製すると、ジアステレオマー１３−３と１
３−４の分離できない混合物（２８５ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５９Ｎ_４Ｏ_７：７１９．４４；測定値：７１９．７０。

【0538】

ステップ３および４。１３−５の調製：ジアステレオ混合物１３−３および１３−４（
２８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（
３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、この反応物をＮ_２で３０分間脱酸
素した。反応物を１００℃に４５分間加熱し、室温に冷却して濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製すると、マクロ環状オレフィン生成物が（１２５
ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６
９１．４１；測定値：６９１．５８）生成し、これをＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ
／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）により処理した。雰囲気を水素に置き換えて、室温で１．５
時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して濃縮すると、１３
−５が油状物（１２５ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５７Ｎ_４Ｏ_７：６９
３．４２；測定値：６９３．４６。

【0539】

ステップ５。１３−６の調製：１３−５（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ
により希釈し、Ｈ_２Ｏ、水性緩衝液（ｐＨ７）により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮すると、１３−６が残渣として得られ、これをさらに精製することなく引き続き使
用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６
３７．３６；測定値：６３７．４０。

【0540】

ステップ６。実施例１３の調製：１３−６（４６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、中間体
Ａ９（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およ
びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０
．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。水
により反応をクエンチしてＥｔＯＡｃにより希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインに
より洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅ
ｍｉｎｉ、３０〜８５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥す
ると、実施例１３（１４．５ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持
時間：９．３９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４３Ｈ_５９Ｆ
_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８７３．４０；測定値：８７３．４２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１
９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．７４（ｍ，２Ｈ），５
．５０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７
（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ
），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），
２．１７（ｂｒ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．２１（ｍ
，２０Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），
０．９３−０．９０（ｍ，１Ｈ）．

【0541】

（実施例１４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−シクロペンチ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプ
ロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−
３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２
２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［
１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−
８−カルボキサミドの調製。

【化240】

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【0542】

ステップ１。１４−１の調製：１−２（２２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体
Ｄ２（２２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（
３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）
を室温で添加した。１９時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１
５ｍＬ）により希釈した。得られた溶液を水性１ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄した
。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）
により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精
製すると、１４−１（１７３ｍｇ）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５０ＣｌＮ_４Ｏ_７：６８５．３３；測定値：６８
５．４９。

【0543】

ステップ２。１４−２の調製：１４−１（１７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（３ｍＬ）溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）
、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０５
３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を逐次添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。１時間
後、追加のビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し
、８０℃で撹拌を続けた。２．５時間後、追加のビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８
ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を８０℃でさらに１０分間撹拌した。反
応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈して、ブライン（２０ｍＬ）
により洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して濃縮すると、１４−２が残渣として得られ、これを精製することな
く次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８
Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６７７．３８；測定値：６７７．５０。

【0544】

ステップ３。１４−３の調製：１４−２の脱酸素ＤＣＥ（０．００６Ｍ）溶液に、Ｚｈ
ａｎ１Ｂ触媒（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、この反応物を
Ａｒでさらに１０分間脱酸素した。反応物を１００℃に加熱した。１．５時間後、Ｚｈａ
ｎ１Ｂ触媒（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに３０分間撹
拌した。反応混合物を室温まで冷却し、４〜５ｍＬの体積まで濃縮した。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって直接精製すると、１４−３が褐色油状物（７０ｍｇ）とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７
：６４９．３５；測定値：６４９．５０。

【0545】

ステップ４。１４−４の調製：アルゴン下、１４−３（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、１２ｍｇ）を添加した。雰囲気
を水素に置き換えて、この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し
、ＥｔＯＨにより洗浄して濃縮すると、１４−４が褐色油状物として得られ、これをさら
に精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．３７；測定値：６５１．６０。

【0546】

ステップ５。１４−５の調製：１４−４（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３
ｍＬ）溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．１０３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物
を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮すると１４−５が得られ、これを精製することな
く、次のステップのために使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７：５９５．３１；測定値：５９５．４３。

【0547】

ステップ６。実施例１４の調製：１４−５（３６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および
中間体Ａ１０（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、
ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７
ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分後、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
５ｕＣ１８１１０Åカラム、１５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に
より直接精製して凍結乾燥すると、実施例１４が黄色固体（２４ｍｇ）としてＴＦＡ塩と
して得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４５．４；測定値：８４５．６
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），
７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，
２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３−
５．６６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，２
Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（
ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１
３（五重線，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），
２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），
２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．９７−１
．８６（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４
１（ｍ，１７Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．
６８（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0548】

（実施例１５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−シクロペンチ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−
（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−３，６−ジオキ
ソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テ
トラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，
６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサ
ミドの調製。

【化241】

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【0549】

ステップ１。実施例１５の調製：１４−５（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および中
間体Ａ９（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．３ｍＬ）溶液に、Ｈ
ＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２
７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分後、反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
５ｕＣ１８１１０Åカラム、１５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）
により直接精製して凍結乾燥すると、実施例１５が黄色固体（１８．６ｍｇ）としてＴＦ
Ａ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３１．４；測定値：８３
１．６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３２（ｓ，１Ｈ
），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．
１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
０３−５．６６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），
４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７（
ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（五重線，１．６Ｈｚ，
１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１
Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ）
，２．０５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，３Ｈ），
１．８４−１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１
．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，３Ｈ），
１．０１−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，１Ｈ），０
．４９−０．４５（ｍ，１Ｈ）．

【0550】

（実施例１６）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−シクロヘキシ
ル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプ
ロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ−
３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２
２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［
１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−
８−カルボキサミドの調製。

【化242】

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【0551】

ステップ１。１６−１の調製：中間体Ｄ３（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１
−２（２６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３
１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、次いでＣＯＭＵ（２５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で
添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に
より希釈した。得られた溶液を１０％クエン酸水溶液により洗浄した。水層を酢酸エチル
（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製すると、１６−１（２６０ｍｇ）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５１ＣｌＮ_４Ｏ_７：７００．２８；
測定値：７００．０３。

【0552】

ステップ２。１６−２の調製：１６−１（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（５ｍＬ）溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）
、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０７
９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応物をＡｒにより１２分間脱酸素し
、２時間７８℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により希
釈して、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、粗製残渣が得られた。
得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１６−２が黄色
油状物（２５０ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３９Ｈ_５４Ｎ_４Ｏ_７：６９１．８７；測定値：６９１．５４。

【0553】

ステップ３。１６−３の調製：１６−２（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱酸素Ｄ
ＣＥ溶液（０．００５Ｍ）に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓ
ｔｒｅｍ）を添加し、この反応物をＡｒでさらに１０分間脱酸素した。反応物を７０℃に
２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって直接精製すると、１６−３が黄色油状物として得られた（２５
０ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_４Ｏ_７：
６６３．８２；測定値：６６３．４２。

【0554】

ステップ４。１６−４の調製：アルゴン下、１６−３（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、１００ｍｇ）を添加した。
雰囲気を水素に置き換えて、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をセライト
で濾過し、ＥｔＯＨにより洗浄して濃縮すると、１６−４が油状物（１８０ｍｇ）として
得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５２Ｎ_４Ｏ_７：６６５．８３；測定値：６６５．３６。
ステップ５。１６−５の調製：１６−４（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）により希釈した。得られた溶液を水性
飽和ＮａＨＣＯ_３により洗浄して濃縮すると１６−５が得られ、これをさらに精製するこ
となく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３３Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７：６０９．７３；測定値：６０９．４７。

【0555】

ステップ６。実施例１６の調製：１６−５（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および中間
体Ａ１０（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．
０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加
した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水性ＮＨ_４Ｃ
ｌおよびブラインにより洗浄した。粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、５
８〜９８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥すると、実施例
１６（４０ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．２１分
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８
５９．９９；測定値：８５９．６０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７
．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．９７
−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４６（
ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．７０−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．９７−２．５２（ｍ，３Ｈ），２
．０６−１．４１（ｍ，２０Ｈ），１．３９−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．
０９−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４
４（ｍ，１Ｈ）．

【0556】

（実施例１７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジ
フルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，
１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシ
クロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１
，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化243】

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【0557】

ステップ１および２。１７−２の調製：ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の、中間体Ｂ４（２
７３ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ３（２３４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、お
よび炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３６時間加熱
した。代替方法では、ＤＭＦを溶媒として使用した。水（１０ｍＬ）を添加し、この混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮すると、１
７−１が得られ、これをさらに精製することなく、またはクロマトグラフィー精製後に、
引き続き使用した。残渣をジオキサン中の４ＮＨＣｌ（３５当量）により室温で２．５
時間、処理した。ジエチルエーテルを添加すると、１７−２の塩酸塩が沈殿した。この塩
を吸引濾過により収集し、減圧下で乾燥した（３７５ｍｇ）。代替方法では、脱保護をｔ
ＢｕＯＡｃおよびＤＣＭ中、ＭＳＡの存在下で行った。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４：４５０．２；測定値：４５０．１。

【0558】

ステップ３。１７−３の調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、１７−２（３７０ｍｇ、０．７
６１ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１１（２０５ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４７
ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７９５ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）
の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。この粗生成物
の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：３０％）により精製
すると、１７−３（２３６ｍｇ）が得られた。代替方法では、ＮＭＭの存在下、ＤＭＦ中
で、１７−２および中間体Ｄ１１をＥＤＣおよびＨＯＢＴと共に混合すると、１７−３が
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ
_７：７０１．４；測定値：７０１．３。

【0559】

ステップ４。１７−４の調製：１７−３（２３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（
６７ｍＬ）溶液を４０分間アルゴンにより脱酸素した。Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（２５ｍｇ、
０．０３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、この反応物を１００℃の油浴中で４０分間
加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の
ＥｔＯＡｃ：５％〜６５％）によって精製すると、１７−４（２２９ｍｇ）が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｆ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４６ＦＮ_４Ｏ_７：６５３．
３；測定値：６５３．２。

【0560】

ステップ５。１７−５の調製：１７−４（２２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（５０ｍＬ）溶液を１０重量％のＰｄ／Ｃ（含水（ｗｅｔ））２２０ｍｇ上で、水素ガ
ス１ａｔｍにて２．５時間水素化した。セライトによる濾過、および減圧下での濃縮によ
り、１７−５（１８４ｍｇ）の粗製残渣が得られた。代替方法では、１７−４は、Ｒｈの
存在下、水素ガスで水素化した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３５Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６７５．４；測定値：６７５．３。

【0561】

ステップ６。１７−６の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエステル１７−５（１８４ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）により処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、次に水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を水により洗浄して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると１７−６（１５３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３１Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６１９．３；測定
値：６１９．２。

【0562】

ステップ７。実施例１７の調製：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、カルボン酸１７−６（１
５３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１０（９０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）
、およびＤＩＰＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４０分間撹
拌した。混合物を水性２ＮＨＣｌ（２ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタンで抽出した
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。この粗生成物の混合物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：３０％〜９５％）により精製すると、
実施例１７（９５ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．７９分。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６９．３
；測定値：８６９．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９４
８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２
９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９７（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ
＝５２Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１
Ｈ），５．３２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（見かけｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（見かけｓ，１Ｈ），４．３４（見
かけｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）
，３．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１
Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，
３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，４Ｈ），１
．２５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９
（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ
），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ）．

【0563】

（実施例１８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチル
−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，
２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］
［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン
−８−カルボキサミドの調製。

【化244】

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【0564】

ステップ１。１８−１の調製：Ａｒ下、中間体Ｂ１（１．９４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）
をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた。中間体Ｅ１（２．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およ
びＣｓ_２ＣＯ_３（７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。
追加の中間体Ｅ１（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４５ｍｇ、
０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１５時間撹拌した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をＣＨ_２Ｃｌ
_２に溶解させてシリカゲル１２ｇ上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中５％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１８−１が白色発泡体（２．６３ｇ）
として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２４Ｈ_３３Ｃｌ
Ｎ_３Ｏ_６：４９４．２；測定値：４９４．１。

【0565】

ステップ２。１８−２の調製：置換キノキサリン１８−１（９０５ｍｇ、１．８４ｍｍ
ｏｌ）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．７５ｍＬ）に溶解さ
せた。ＭｅＳＯ_３Ｈ（６００μＬ、９．２ｍｍｏｌ）を４５秒間かけて滴下添加し、得ら
れた黄色溶液を室温で５０分間撹拌した。追加のＭｅＳＯ_３Ｈ（１００μＬ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を滴下法で添加し、この反応物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯ
Ａｃ（２０ｍＬ）および水性飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の撹拌混合物に移送した。相
を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で
乾燥して濾過し、濃縮するとアミン１８−２が無色残渣（６８０ｍｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１９Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_４：３９４
．２；測定値：３９４．２。

【0566】

ステップ３。１８−３の調製：アミン１８−２（６８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およ
び中間体Ｄ１（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩ
ＰＥＡ（９２５μＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（８８０ｍｇ、２．
３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１１０分間撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（３
０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、有機相を半飽和ブ
ライン（２×４０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、
粗製残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ
）により精製すると、１８−３が無色残渣（７０３ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４８ＣｌＮ_４Ｏ_７：６５９．３；測定値
：６５９．４。

【0567】

ステップ４。１８−４の調製：ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の、１８−３（７０３ｍｇ、１
．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍ
ｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の
撹拌した不均一混合物にアルゴンを１５分間通気した。トリエチルアミン（３２０μＬ、
２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０分間７５℃に加熱した。反応混合物を周囲
温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および半飽和ブライン（３０ｍＬ）により希釈し
た。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中１０％〜２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１８
−４が黄色残渣（４９０ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．４；測定値：６５１．３。

【0568】

ステップ５。１８−５の調製：１８−４（４９０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ
（２５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＡｒを１５分間通気した。Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（
６６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）をＤＣＥ（５ｍＬ）溶液として添加し、得
られた溶液をＡｒ下、１０５分間８５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリ
カゲル（７．５ｇ）上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％
〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１８−５がアモルファス残渣（２９０ｍｇ）と
して得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ
_７：６２３．３；測定値：６２３．３。

【0569】

ステップ６。１８−６の調製：オレフィン１８−５（２９０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ
）をＥｔＯＡｃ（５．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）に溶解させ、反応容器にＡ
ｒをパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、９２ｍｇ）を１回で添加し、この反応容器
をＨ_２により２回パージした。反応物を１ａｔｍのＨ_２下、室温で１．５時間撹拌し、セ
ライトパッドを通して濾過して濃縮すると１８−６の粗製残渣が得られ、これをさらに精
製することなく使用した（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ
_４９Ｎ_４Ｏ_７：６２５．４；測定値：６２５．０。

【0570】

ステップ７。１８−７の調製：Ａｒ下、１８−６（０．４６６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ
_２（４．３ｍＬ）に溶解させた。ＴＭＳＯＴｆ（２１０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を３０
秒間かけて滴下添加した。反応物を６５分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（５０μＬ、０．２８
ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。反応物をさらに１００分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１０
０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。反応物をさらに１０５分間撹拌し、真
空で濃縮した。得られた粗製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、水性０．２Ｍ
ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、水性１ＭＨＣｌ（２
０ｍＬ）により酸性にした。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると１８−７が褐色固体（２
７３ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３０
Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_７：５６９．３；測定値：５６８．９。

【0571】

ステップ８。実施例１８の調製：ＭｅＣＮ（１．３ｍＬ）中の酸１８−７（２８ｍｇ、
０．０４９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（２６．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の懸濁
液に、ＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡＴ
Ｕ（３０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、中
間体Ａ１０（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。さらに１５分間撹拌した
後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水性１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）により希
釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ
_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中１０％〜４０％アセトン）により精製すると、アモルファス残渣が得ら
れ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例１８が白色アモルファス固体（
２６．４ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．４２分。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８１９．４；測
定値：８１９．１。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６８（
ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，
Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ
），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．１４−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６５
（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．
５３−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ
，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），
３．０６−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．３５（ｍ，１３Ｈ），１
．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０４
−０．６５（ｍ，６Ｈ），０．５２−０．４１（ｍ，１Ｈ）．

【0572】

（実施例１９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオ
キソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−
テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３
，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキ
サミドの調製。

【化245】

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【0573】

ステップ１。実施例１９の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の酸１８−７（８．８ｍｇ
、０．０１５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（７．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＤＩＰＥＡ（１４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ
（９．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、中間体
Ａ９（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の追加
分を添加した。さらに１．５時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性０．２
ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相
をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し
て濃縮すると粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜
４０％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥
すると、実施例１９が白色アモルファス固体（８．５ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分
析による保持時間：８．６９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３８Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８０５．３；測定値：８０５．２。^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．
２５−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，３Ｈ）
，４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，
３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６９（ｍ，４
Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．２２（ｍ，９Ｈ）
，１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１
．０６−０．８２（ｍ，６Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５
４−０．４１（ｍ，１Ｈ）．

【0574】

（実施例２０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−エチルシクロプロピル｝−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ
，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒド
ロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサ
ジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化246】

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【0575】

ステップ１。実施例２０の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の酸１８−７（１０ｍｇ、
０．０１８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ３（６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ
（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、中
間体Ａ３（６．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。さらに４５分後、こ
の反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水性１ＭＨＣｌ（１．５ｍＬ）により希釈した
。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ
_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中２０％〜２５％〜３０％アセトン）により精製すると残渣が得られ、こ
れを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例２０が白色アモルファス固体（８．０
ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．４０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：７８３．４；測定値：７８３
．２。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ）
，７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１
，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４
２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（
ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１１
（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），
３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．
９５−０．８０（ｍ，３３Ｈ），０．７６−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５
３−０．４１（ｍ，１Ｈ）．

【0576】

（実施例２１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スル
ホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオ
キソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−
テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３
，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキ
サミドの調製。

【化247】

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【0577】

ステップ１。実施例２１の調製：ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の酸１８−７（９４．９ｍ
ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および中間体Ａ４（７４．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の懸
濁液に、ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡ
ＴＵ（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１１０分間撹拌し
、中間体Ａ４（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍ
ｍｏｌ）の追加分を添加した。さらに４０分後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、
水性０．２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分
離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥
し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中１０％〜４０％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮか
ら凍結乾燥すると、実施例２１が白色アモルファス固体（１０２．１ｍｇ）として得られ
た。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：７９７．４；測定値：７９７．５。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ
，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）
，５．５８−５．４２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，３Ｈ），
４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６６（ｍ，４Ｈ）
，１．８０−０．８８（ｍ，３３Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，１Ｈ），
０．７７−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４０（ｍ，１Ｈ）．

【0578】

（実施例２２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−（２−フルオロエチル）シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジ
オキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ
−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，
３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボ
キサミドの調製。

【化248】

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【0579】

ステップ１。実施例２２の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の酸１８−７（３０．１ｍ
ｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ５（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ
（３４．５ｍｇ、０．０９０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ
）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、これをＣＨ_２Ｃｌ
_２に溶解させてシリカゲル２ｇ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中１５％〜５５％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮ
から凍結乾燥すると、実施例２２が白色アモルファス固体（３５．５ｍｇ）として得られ
た。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．５４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５４ＦＮ_６Ｏ_９Ｓ：８０１．４；測定値：８０１．３。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ
），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝９．９
Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．２９（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝
１１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７
１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．２５
（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ
，９Ｈ），１．０６−０．８９（ｍ，４Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，
１Ｈ），０．５３−０．４２（ｍ，１Ｈ）．

【0580】

（実施例２３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエチル）−１−｛［（１−メチルシク
ロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチ
ル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１
，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−８−カルボキサミドの調製。

【化249】

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【0581】

ステップ１。実施例２３の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の酸１８−７（３０．５ｍ
ｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ６（２４．８ｍｇ、０．０８２４ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、
ＨＡＴＵ（３２．３ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７５分間
撹拌し、中間体Ａ６（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。さらに７５分後
、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブラ
イン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、こ
れをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させてシリカゲル２ｇ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン中１５％〜５５％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを水
およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例２３が白色アモルファス固体（３７．１ｍｇ
）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５６ＦＮ_６Ｏ_９Ｓ：８１５．４；測定値：８１５．
６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），
７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，
２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５
（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ
，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．３４（ｍ，５Ｈ），４．１３
（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），
３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．
０７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８
−１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，９Ｈ）
，１．０７−０．８３（ｍ，４Ｈ），０．８１−０．６５（ｍ，２Ｈ），
０．５２−０．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0582】

（実施例２４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチル−３，
６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，
２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，
１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−
カルボキサミドの調製。

【化250】

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【0583】

ステップ１。実施例２４の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の酸１８−７（３０．２ｍ
ｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ７（２５．９ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、
ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７５分間撹拌し
、中間体Ａ７（３．０ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。さらに３０分
後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブ
ライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、
これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させてシリカゲル２ｇ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中１５％〜５５％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを
水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例２４が白色アモルファス固体（３５．５ｍ
ｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８１９．４；測定値：８１
９．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９９（ｓ，１Ｈ
），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．
１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．
６９（ｓ，１Ｈ），５．９９−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
４７−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３
（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．６７（
ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．２４（ｍ，
１２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９
Ｈ），１．０５−０．８２（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．６３（ｍ，１Ｈ）
，０．５３−０．４２（ｍ，１Ｈ）．

【0584】

（実施例２５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［（１−メチ
ルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−９
−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０
，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８
，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノ
キサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化251】

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【0585】

ステップ１。実施例２５の調製：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の酸１８−７（３０．３ｍ
ｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）および中間体Ａ８（２８．３ｍｇ、０．０８８７ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、
ＨＡＴＵ（３２．４ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時
間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン
（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、これを
ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させてシリカゲル２ｇ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中１５％〜５５％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを水およ
びＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例２５が白色アモルファス固体（３３．９ｍｇ）と
して得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３３．４；測定値：８３３．４
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），
７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，
２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４
（ｓ，１Ｈ），６．０４−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４
．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−
４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９
８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６−
１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１
Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），
１．０５−０．６４（ｍ，６Ｈ），０．５１−０．４２（ｍ，１Ｈ）．

【0586】

（実施例２６）（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−
８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カ
ルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−１２−メ
チル−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２
，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−
ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロ
ノナデシン−１１−カルボキサミドの調製。

【化252】

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【0587】

ステップ１。２６−２の調製：２６−１（３１１ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ；ステップ
１において中間体Ｂ１の代わりに中間体Ｂ２を使用して、実施例１８の１８−１と同様に
調製した）のジオキサン（１．８ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（１．８ｍＬ
、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮
すると２６−２が白色アモルファス固体として得られ、これをさらに精製することなく、
以下のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１６
Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４：３５２．１；測定値：３５２．２。

【0588】

ステップ２および３。２６−３および２６−４のジアステレオ混合物の調製：アミン塩
酸塩２６−２（０．７１０ｍｍｏｌ）を、Ｄ９とＤ１０の中間体混合物の１：１混合物（
２６６ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６００μＬ、３．４ｍｍｏｌ）と
共にＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を
一度に添加した。この反応物を室温で１．７５時間撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（２０
ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、
有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）の混合物により２回洗浄した。有機相
を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色
残渣（３８０ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４８Ｃ
ｌＮ_４Ｏ_７：６７１．３；測定値：６７１．６）が得られた。ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の、
上述の残渣、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）
、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌し
た不均一混合物にアルゴンを数分間通気した。トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃に５５分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで
冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により希釈して水（３０ｍＬ）より洗浄した。有機物を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると残渣が得られ、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２６−３と
２６−４のジアステレオ混合物が黄色残渣（２７７ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６６３．４；測定値：６
６３．３。

【0589】

ステップ４。２６−５の調製：２６−３と２６−４のジアステレオ混合物（２７７ｍｇ
、０．４１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＡｒを１５分間
通気した。Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（３７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し
、得られた溶液をＡｒ下、８５℃で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると
、２６−５がアモルファス残渣（１０５ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６３５．３；測定値：６３５．３。

【0590】

ステップ５および６。２６−６の調製：１：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の
２６−５（１０５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、４３ｍ
ｇ）を添加した。反応容器にＨ_２を２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で１時間撹拌
した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して濃縮すると、粗製残渣（１０６ｍｇ
；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６３７．
４；測定値：６３７．３）が得られた。次に、この残渣をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解さ
せた。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６７ｍｇ
、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４５℃で１４．５時間撹拌した。水性１Ｎ
ＨＣｌ（１．３ｍＬ）により滴下して反応をクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）およ
び水性１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると２６−
６が残渣（９３．８ｍｇ）として得られ、これをステップ７において直接使用した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６２３．３；測
定値：６２３．３。

【0591】

ステップ７。実施例２６の調製：ＭｅＣＮ中の酸２６−６（９３．８ｍｇ、０．１５１
ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（
１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ（７３．５ｍｇ
、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１００分間撹拌し、中間体Ａ９（６
ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。さらに３０分後、追加の中間体Ａ９（９
ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（
１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに５０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ
（２５ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により希
釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ
_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中２５％〜４０％アセトン）により精製すると、アモルファス残渣が得ら
れ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例２６が白色アモルファス固体（
１１３ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．１９分。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５９．４；測定
値：８５９．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０２（
ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−５．
７９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０
−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１８
−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．７７（
ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１８−０．９０（ｍ，
３６Ｈ）．

【0592】

（実施例２７）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシ
クロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１６−メトキシ−１１−
メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２
１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペ
ンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２
−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製。

【化253】

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【0593】

ステップ１。２７−１の調製：アミン塩酸塩２６−２（２１７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏ
ｌ）を、ＢＥＰ（２０７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ５（２８３ｍｇ、０．９
０９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４
４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）により処理し、次に５０℃に加熱した。１．５時間後、この反
応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈した。この有機溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラ
インにより連続して洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製す
ると、アミド２７−１（２３５ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５２ＣｌＮ_４Ｏ_７：６８７．３５；測定値：６８８．１３。

【0594】

ステップ２。２７−２の調製：アミド２７−１（２３５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を
、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２８ｍｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）、お
よびＴＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）により処理し、次に加熱して還流し
た。５０分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインにより
洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（９％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、ビニルキ
ノキサリン２７−２（２１９ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６７９．４１；測定値：６７９．４９。

【0595】

ステップ３および４。２７−３の調製：ビニルキノキサリン２７−２（２１９ｍｇ、０
．３２３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６５ｍＬ）に懸濁させ、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（４１ｍｇ、
０．０６５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）により処理した。Ｎ_２を１７分間バブリングすること
により、この懸濁液を脱酸素し、次に、９０分間加熱して還流した。次に、この反応混合
物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
１５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、所望のマクロ環（１６５ｍｇ
；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．
３８；測定値：６５１．４０）が得られた。ステップ３のマクロ環状生成物をＥｔＯＨ（
１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）に
より処理した。風船からの水素を懸濁液に１分間バブリングし、この混合物をＨ_２（１ａ
ｔｍ）下で、さらに１．５時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過して減圧下で
濃縮すると、所望のマクロ環２７−３が得られ、これをさらに精製することなく、続けた
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６５３．
３９；測定値：６５３．３２。

【0596】

ステップ５。２７−４の調製：ステップ４の粗生成物をＤＣＭに溶解させ、ＴＭＳＯＴ
ｆ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間１
５分撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、ピペットにより水性
１ＭＮａＯＨが入っている分液漏斗に添加した。この混合物を１分間激しく撹拌し、次
に水性１０％ＨＣｌにより酸性にしてｐＨを１〜２にした。水層をＤＣＭにより３回抽出
し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製すると、カルボン酸２７−４（１１９ｍｇ）が得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７：５
９７．３３；測定値：５９７．４０。

【0597】

ステップ６。実施例２７の調製：カルボン酸２７−４（１０５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏ
ｌ）および中間体Ａ１０（６５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（６８ｍｇ、０．
２１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）
、およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物
を室温で３０分間撹拌し、次に、さらなるアミンＡ１０（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ
）を添加して、この反応混合物を加熱して還流した。さらに１．２５時間後、この混合物
を減圧下で濃縮した。粗製残渣をＨＰＬＣによって精製すると、およそ９０％の純度で実
施例２７（８０ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０
６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ
：８４７．３９；測定値：８４７．６９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ
） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３
１−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｔｄ，Ｊ＝５５．６，６．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８１
（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．
１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１
５．１，９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）
，２．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４
Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４
８−１．２１（ｍ，８Ｈ），１．１９−１．０２（ｍ，１４Ｈ），０．９９
−０．８０（ｍ，２Ｈ）．

【0598】

（実施例２８）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１６−メトキシ−１１−メチル−５，８
−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３
，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１
９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサ
リン−１０−カルボキサミドの調製。

【化254】

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【0599】

ステップ１。カルボン酸２７−４（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９
（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ
Ｐ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍ
Ｌ、０．６７４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次
に減圧下で濃縮した。粗製残渣をＨＰＬＣによって精製すると、およそ９０％の純度で実
施例２８（２２ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．９
０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ
：８３３．３７；測定値：８３３．６１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ
） δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．３４−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｔｄ，Ｊ＝５５．８，６．
５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．０７
（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０８−２
．９１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．３，１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ
），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，
１１．６，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４９−１．１９（ｍ，１１Ｈ），１
．１８−０．９４（ｍ，１４Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，１Ｈ）．

【0600】

（実施例２９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−３，６−ジ
オキソ−９−プロピル−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１
，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−８−カルボキサミドの調製。

【化255】

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【0601】

ステップ１。２９−１の調製：アルゴン雰囲気下、中間体Ｂ５（１８８ｍｇ、０．５７
ｍｍｏｌ）および中間体Ｅ１（２３３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．８５ｍ
Ｌ）溶液に、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１９時
間後、次に、この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。
粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジ
エント）によって精製すると、置換キノキサリン２９−１（２４０ｍｇ）が無色油状物と
して得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２６Ｈ_３７ＣｌＮ
_３Ｏ_６：５２２．２；測定値：５２２．３。

【0602】

ステップ２。２９−２の調製：２９−１（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反
応物を室温で撹拌した。１５時間後、この反応混合物を真空で濃縮するとアミン塩酸塩２
９−２（２００ｍｇ）がオフホワイト固体として得られ、これをさらに精製することなく
次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２
_１Ｈ_２９ＣｌＮ_３Ｏ_４：４２２．２；測定値：４２２．２。

【0603】

ステップ３。２９−３の調製：アルゴン雰囲気下、２９−２（２００ｍｇ、０．４６ｍ
ｍｏｌ）および中間体Ｄ１（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）
溶液に、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（４００μＬ、
２．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、
粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジ
エント）によって精製すると、アミド２９−３（６７ｍｇ）が無色油状物として得られた
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５２ＣｌＮ_４Ｏ_７：６８
７．３；測定値：６８７．５。

【0604】

ステップ４。２９−４の調製：２９−３（６７ｍｇ、９８μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０μ
Ｌ、１５０μｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１９．７ｍｇ、１５
０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００μＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、９．
８μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンにより１０分間脱酸素し、７８℃に
加熱した。４０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によ
って精製すると、ビニルキノキサリン２９−４（４０．２ｍｇ）が無色油状物として得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６７
９．４；測定値：６７９．６。

【0605】

ステップ５。２９−５の調製：２９−４（４０ｍｇ、５９μｍｏｌ）のＤＣＥ（１１．
８ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（４ｍｇ、６μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、こ
の反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、この反応混合物を１００℃に加熱し
た。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精製す
ると、マクロ環２９−５（３１ｍｇ）が薄黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．４；測定値：６５１
．５。

【0606】

ステップ６。２９−６の調製：アルゴン雰囲気下、マクロ環２９−５（３１ｍｇ、４７
μｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０重量％、５ｍｇ、
５μｍｏｌ）を添加した。反応容器を排気し、１ａｔｍの水素ガスを再充てん（３×）し
、この反応混合物を室温で激しく撹拌した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチル（１
０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル洗浄液（３×５ｍＬ）を用いてセライトパッドを通し
て濾過した。濾液を真空で濃縮するとマクロ環２９−６（３１ｍｇ）が得られ、これをさ
らに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６５３．４；測定値：６５３．５。

【0607】

ステップ７。２９−７の調製：アルゴン雰囲気下、２９−６（３１ｍｇ、４７μｍｏｌ
）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）
を添加した。２５分後、この反応混合物を真空で濃縮し、トルエン（２×２ｍＬ）から共
沸により乾燥すると、カルボン酸２９−７（３５ｍｇ）が黄色油状物として得られ、これ
をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７：５９７．３；測定値：５９７．４。

【0608】

ステップ８。実施例２９の調製：アルゴン雰囲気下、２９−７（３５ｍｇ、４９μｍｏ
ｌ）および中間体Ａ１０（２２ｍｇ、７４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２４５μＬ）溶液に、
室温でＨＡＴＵ（２８ｍｇ、７４μｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（４３μＬ、２
５０μｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅ
ｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ト
リフルオロ酢酸調節剤）により精製して凍結乾燥すると、実施例２９（２２．３ｍｇ）が
白色粉末のＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８１分。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．４
；測定値：８４７．５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８３
（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５
５Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４１
（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．
１３（見かけｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），
３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．
６５（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．３４
（ｍ，８Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．
０８−０．８４（ｍ，１０Ｈ），０．７６−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５
０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．

【0609】

（実施例３０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−（２−
メチルプロピル）−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１
９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロ
パ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−
ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化256】

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【0610】

ステップ１。３０−１の調製：アルゴン下、アセトニトリル（３．３ｍＬ）中の中間体
Ｂ６（１３９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ１（１７０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏ
ｌ）、および炭酸セシウム（２０３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹
拌した。反応混合物をセライトで濾過して酢酸エチルにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル
）によって精製すると、３０−１（１７０ｍｇ）が透明膜状物として得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２７Ｈ_３９ＣｌＮ_３Ｏ_６：５３６．２４；
測定値：５３６．３１。

【0611】

ステップ２。３０−２の調製：３０−１（１６８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（３．３ｍＬ）溶液に、室温でジオキサン中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ、０．１６
ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、追加の４当量のＨＣｌを添加し、混合
物を一晩撹拌した。次に、追加の２５当量のＨＣｌを添加した。３０分後、追加の１９当
量のＨＣｌを添加した。１時間後、追加の２９当量のＨＣｌを添加した。３０分後、反応
混合物を減圧下で濃縮すると、３０−２（１４８ｍｇ、８５％純度）が得られ、これをさ
らに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_２２Ｈ_３１ＣｌＮ_３Ｏ_４：４３６．１９；測定値：４３６．２５。

【0612】

ステップ３。３０−３の調製：アルゴン下、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３０−２（１４
８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１（９９ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混
合物に、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．２８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水およびブラインにより洗
浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製すると、３０−３（
１３６ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_３７Ｈ_５４ＣｌＮ_４Ｏ_７：７０１．３６；測定値：７０１．４７。

【0613】

ステップ４。３０−４の調製：エタノール（２．１ｍＬ）中の３０−３（１３５ｍｇ、
０．１９３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍ
ｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）の脱気混合物
に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）
を添加した。アルゴン下、反応混合物を７８℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後
、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機物を水およ
びブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濾過し、減圧下で濃縮すると３０−４
（１３３ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５７Ｎ_４Ｏ_７：６９３．４１；
測定値：６９３．４８。

【0614】

ステップ５。３０−５の調製：ＤＣＥ（３８ｍＬ）中の３０−４（１３３ｍｇ、０．１
９２ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ
）の混合物を、アルゴン下、２５分間脱酸素した。次に、この混合物を９５℃で５０分間
加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製すると、３０
−５（７０ｍｇ）が薄黄色膜状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６６５．３８；測定値：６６５．５０。

【0615】

ステップ６。３０−６の調製：３０−５（６９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（３ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量％Ｐｄ、２２ｍｇ、０．０２０８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次に、セライトで濾
過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、３０−６（６４ｍｇ）が
薄黄色−褐色固体膜状物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使
用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６
６７．４０；測定値：６６７．４３。

【0616】

ステップ７。３０−７の調製：アルゴン下、３０−６（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（０．０５０ｍＬ、０．
２７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた
膜状物をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、減圧下で濃縮した。この処理を２回繰り返して行
うと、３０−７（２７ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使
用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６
１１．３４；測定値：６１１．４１。

【0617】

ステップ８。実施例３０の調製：アルゴン下、アセトニトリル（２．２ｍＬ）中の３０
−７（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（２２ｍｇ、０．０７２ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）および
ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応
混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水およびブラ
インにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）および分取逆相ＨＰ
ＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中１５〜１００％アセトニトリル）に
よって精製すると、凍結乾燥後に、実施例３０のトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ）が薄黄
色固体として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．９６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６１．４０；測定値：
８６１．３０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ ９．１７（ｓ
，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，５．８１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．７
７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１
．８，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ
，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２
．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０６−
１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４４（ｍ
，６Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，３Ｈ），
１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．０６−０．
９６（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．８９
（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４７（
ｍ，１Ｈ）．

【0618】

（実施例３１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−９−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−
メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０
，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８
，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノ
キサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化257】

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【0619】

ステップ１。３１−１の調製：中間体Ｂ３の未精製試料を中間体Ｅ１（２１７ｍｇ、０
．７９７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５．７ｍＬ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７１ｍｇ、１．
１４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、セライト
で濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜
４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、キノキサリン３１−１（１４３ｍｇ）
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２
_１ＣｌＮ_３Ｏ_４：３７８．１２；測定値：３７８．５９。

【0620】

ステップ２。３１−２の調製：キノキサリン３１−１（１４３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ、２０．
０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、粗製
３１−２をさらに精製することなく、続けた。

【0621】

ステップ３。３１−３の調製：粗製アミン塩酸塩３１−２を、ＢＥＰ（１１５ｍｇ、０
．４１９ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１（１２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９
ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）により
処理し、次に５０℃に加熱した。１．５時間後、この反応混合物をＥｔ_２Ｏにより希釈し
た。この有機溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより連続して洗浄し、次に、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、アミド３１−３（１６６ｍ
ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４４Ｃｌ
Ｎ_４Ｏ_７：６４３．２９；測定値：６４３．４８。

【0622】

ステップ４。３１−４の調製：アミド３１−３（１６６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を
、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２１ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ）、お
よびＴＥＡ（０．０５４ｍＬ）により処理し、次に加熱して還流した。５０分後、この反
応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインにより洗浄した。有機物をＭ
ｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、ビニルキノキサリン３１−４
（１４５ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５
Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６３５．３４；測定値：６３５．５８。

【0623】

ステップ５および６。３１−５の調製：ビニルキノキサリン３１−４（１４５ｍｇ、０
．２２８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４６ｍＬ）に懸濁させ、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（３３ｍｇ、
０．０４５６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）により処理した。Ｎ_２を２２分間バブリングするこ
とにより、この懸濁液を脱酸素し、次に、５０分間加熱して還流した。次に、この反応混
合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（２５％〜３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、所望のマクロ環（５４ｍｇ
；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７：６０７．
３１；測定値：６０７．６７）が得られた。ステップ５のマクロ環状生成物をＥｔＯＨ（
１０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）により処理した。風船からの水素を
懸濁液に１分間バブリングし、水素化（１ａｔｍ）をさらに１．５時間続けた。この反応
混合物をセライトで濾過して減圧下で濃縮すると、所望のマクロ環３１−５が得られ、こ
れをさらに精製することなく、続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７：６０９．３３；測定値：６０９．９５。

【0624】

ステップ７。３１−６の調製：粗生成物３１−５をＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ（Ｈ_２
Ｏ中１．０Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で３日間撹
拌した後、２０時間、加熱して還流した。次に、この混合物をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、１０％
ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨを約１〜２にした。水層をＤＣＭにより３回抽出した。合
わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル
クロマトグラフィー（８０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、カル
ボン酸３１−６（２４ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７：５９５．３１；測定値：５９５．１２。

【0625】

ステップ８。実施例３１の調製：カルボン酸３１−６（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ
）および中間体Ａ１０（２５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（２３ｍｇ、０．０
８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およ
びＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を
室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残渣をＨＰＬＣによって精製すると
、およそ９０％の純度で実施例３１（１３ｍｇ、３４％）がＴＦＡ塩として得られた。Ｈ
ＰＬＣ分析による保持時間：８．９２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４５．３７；測定値：８４５．６７。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７９（
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−５．６５（
ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，
１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１
３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，２Ｈ），
１．９２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，１０Ｈ），
１．３３（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０６（ｍ，９Ｈ
），１．０４−０．８４（ｍ，６Ｈ），０．８２−０．６２（ｍ，３Ｈ），
０．６１−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９
Ｈｚ，１Ｈ）．

【0626】

（実施例３２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−９−ベンジル−５
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１
−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキ
シ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１
，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−８−カルボキサミドの調製。

【化258】

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【0627】

ステップ１。３２−１の調製：アルゴン雰囲気下、中間体Ｂ７（３９０ｍｇ、１．００
ｍｍｏｌ）および中間体Ｅ１（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶
液に、炭酸セシウム（３９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２４時間後、
この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１
００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精製すると、キノキサリン３２−
１（５５０ｍｇ）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３０Ｈ_３７ＣｌＮ_３Ｏ_６：５７０．２；測定値：５７０．２。

【0628】

ステップ２。３２−２の調製：３２−１（５４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反
応物を室温で撹拌した。２４時間後、この反応混合物を真空で濃縮するとアミン塩酸塩３
２−２（４６１ｍｇ）がオフホワイト固体として得られ、これをさらに精製することなく
次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２
_５Ｈ_２９ＣｌＮ_３Ｏ_４：４７０．２；測定値：４７０．２。

【0629】

ステップ３。３２−３の調製：アルゴン雰囲気下、３２−２（４６１ｍｇ、０．９６ｍ
ｍｏｌ）および中間体Ｄ１（３６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液
に、室温でＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（８
６９μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を真空で濃縮し、粗
製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエ
ント）によって精製すると、３２−３（２０２．６ｍｇ）が無色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５２ＣｌＮ_４Ｏ_７：７３５
．３；測定値：７３５．４。

【0630】

ステップ４。３２−４の調製：３２−３（２０２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５
６μＬ、４１４μｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５６ｍｇ、４１
４μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．７６ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２２．５ｍ
ｇ、２７．６μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンにより１０分間脱気し、
７８℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）
によって精製すると、３２−４（１６３ｍｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：７２７．４；測定値：
７２７．５。

【0631】

ステップ５。３２−５の調製：３２−４（１６３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）のＤＣＥ（４
４ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（１６ｍｇ、２２μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し
、この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、反応混合物を１００℃に加熱し
た。４５分後、この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精
製すると、３２−５（１２５ｍｇ）が薄黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６９９．４；測定値：６９９．
４。

【0632】

ステップ６。３２−６の調製：アルゴン雰囲気下、マクロ環３２−５（１２４ｍｇ、１
７８μｍｏｌ）のエタノール（８９０μＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、
１９ｍｇ、１８μｍｏｌ）を添加した。反応容器を排気し、水素ガスにより再充てん（３
×）し、この反応混合物を１ａｔｍのＨ_２下で室温で激しく撹拌した。２．５時間後、こ
の反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル洗浄液（３×５ｍＬ）を
用いてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮すると３２−６（１３９ｍｇ
）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：７０１．４；測定値：７
０１．５。

【0633】

ステップ７および８。実施例３２の調製：アルゴン雰囲気下、３２−６（１２４ｍｇ、
１７８μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３時
間後、この反応混合物を真空で濃縮し、トルエン（２×２ｍＬ）から共沸により乾燥する
と、所望のカルボン酸が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次のス
テップに直接使用した。（１２６ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３６Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７：６４５．３；測定値：６４５．４）。アルゴン雰囲気下、こ
のカルボン酸（１２０ｍｇ、１７８μｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１１９ｍｇ、３９２
μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、３９２μｍｏｌ）、次
いでＤＩＰＥＡ（１５５μＬ、８９０μｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、この反応
混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エ
チル／ヘキサンのグラジエント）により精製した。所望の生成物が入っているフラクショ
ンを合わせ、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５〜１００
％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調節剤）により再精製して凍結乾燥する
と、実施例３２のＴＦＡ塩（２３ｍｇ）が白色粉末として得られた。ＨＰＬＣ分析による
保持時間：８．８１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４５Ｈ_５
_７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８９５．４；測定値：８９５．６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，
１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔｄ，Ｊ_Ｈ
_−Ｆ＝５５Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），
４．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．２８（ｍ，３Ｈ）
，３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１１−
２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．
６１（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８２−１．７０（
ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），
１．１５（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０２−０．９
６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，４Ｈ），０．７８−０．６６
（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４６（ｍ，１Ｈ）．

【0634】

（実施例３３）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル
）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−１０
−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２
０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メ
タノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，
３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボ
キサミドの調製。

【化259】

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【0635】

ステップ１および２。３３−１と３３−２のジアステレオ混合物の調製：キノキサリン
１８−２（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｄ１２とＤ１３の１：１ジアステレオマ
ー中間体混合物（２０８ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と共に、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解
させた。ＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．
９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１．２５時間撹拌した。次に、反応物をＥ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、およ
びブライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で
抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣となり、こ
れをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させてシリカゲル（５ｇ）上に吸着させた。シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色発泡体（３
５２ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５２ＣｌＮ_４
Ｏ_７：６９９．４；測定値：６９９．１）が得られた。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、この残
渣、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０．７ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）、
およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した
不均一混合物にアルゴンを数分間通気した。トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、この混合物を１時間、７５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷
却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）によ
り希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解さ
せてシリカゲル（３ｇ）上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３３−１と３３−２の分離できない混合物
が黄色残渣（２５８ｍｇ）として生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６９１．４；測定値：６９１．７。

【0636】

ステップ３。３３−３の調製：３３−１と３３−２のジアステレオ混合物（２５８ｍｇ
、０．３７３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＡｒを１０分間
通気した。Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）をＤＣＥ
（３．３ｍＬ）溶液として添加し、得られた溶液をＡｒ下、１０５分間８５℃で撹拌した
。次に、反応混合物をシリカゲル（５ｇ）上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、マクロ環３３−３がアモルファ
ス残渣（８１．９ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_３７Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６６３．４；測定値：６６３．３。

【0637】

ステップ４および５。３３−４の調製：１：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の
３３−３（８１．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、１９
ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で２．５時
間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得
られた。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．２ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳＯＴｆ（９０μＬ、
０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４．５時間撹拌した。次に、この反
応物を真空で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させた。水性０．２ＭＮａＯＨ（
５ｍＬ）を添加し、二相混合物を室温で５分間撹拌した。次に、水性１ＭＨＣｌ（２０
ｍＬ）によりこの混合物を酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）により希釈した。相を分
離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で
乾燥して濾過し、濃縮すると３３−４が粗製残渣（７６．１ｍｇ）として得られた。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７：６０９．３；測
定値：６０８．９。

【0638】

ステップ６。実施例３３の調製：ＭｅＣＮ（８００μＬ）中の酸３３−４（４３ｍｇ、
０．０７２ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（４０．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にＨＡＴＵ（
３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１５時間撹拌した。次に
、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）、およびブ
ライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた
。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲル２ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中１５％〜５５％アセトン）により精製すると、アモルファス残
渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例３３が白色アモルファ
ス固体（２９．６ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０７分。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４５
．４；測定値：８４５．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０
．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９
（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２１−５．７６（ｍ，１Ｈ），
５．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２９
（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
，２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ），
２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．
０１−０．９５（ｍ，２９Ｈ），０．５６−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４
５−０．３５（ｍ，１Ｈ）．

【0639】

（実施例３４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−エチルシクロプロピル｝−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３
，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２
，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１
，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８
−カルボキサミドの調製。

【化260】

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【0640】

実施例３４は、実施例１７と同様の方法で、ステップ７において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ３を使用して調製した。実施例３４は、およそ９５％の純度で単離された（５
．７ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３３．４；測定値：８３３．２５
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．０２７（ｂｒｓ，
１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝
９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，３Ｈ
），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ
，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５１
（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４０（ｍ，１１Ｈ
）１．３４−１．１４（ｍ，７Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．１０−
０．８２（ｍ，６Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ）
．

【0641】

（実施例３５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［（１−メチ
ルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，
１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９
，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−
メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化261】

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【0642】

実施例３５は、実施例１７と同様の方法で、ステップ７において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ８を使用して調製した。実施例３５は、およそ９０％の純度で単離された（１
２．８ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．７８分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８３．４；測定値：８８３．２
。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ
），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．
２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
８４（ｔｔ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３４（見かけ
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ
，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ
，２Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，７Ｈ）１．５４−１．４０（ｍ，５
Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．１
０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，１
Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ）．

【0643】

（実施例３６）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２１ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ
−３，６−ジオキソ−１ａ，３，４，５，６，９，１０，１７ｂ，１８，１８ａ，１９，
２０，２１，２１ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１０−メタノジシクロプロパ
［１３，１４：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１
１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化262】

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【0644】

ステップ１。３６−１の調製：ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（７２ｍｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、
１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の
マクロ環１−５（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を６５℃
に加熱して、１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ
により希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると
、３６−１（２７ｍｇ）が残渣として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．３８；測定値：６５１．５２。

【0645】

ステップ２。３６−２の調製：３６−１（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１
ｍＬ）溶液にＴＭＳＯＴｆ（０．０３６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間
撹拌した。この反応物を撹拌中の１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）にピペット操作により移送し
た。１０分後、この混合物をＤＣＭにより希釈し、水性１ＮＨＣｌを用いて酸性にして
ｐＨ３にした。水層をＤＣＭで抽出した後、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して
真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ）によって精製すると、３６−２（２４ｍｇ）が残渣として得られ、これをさらに精製
することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４
_３Ｎ_４Ｏ_７：５９５．３１；測定値：５９５．４３。

【0646】

ステップ３。実施例３６の調製：３６−２（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、中間体
Ａ１０（１６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、
およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（
０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。
追加の中間体Ａ１０（１６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０６
ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍ
Ｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で４時間撹拌した。水により反応を
クエンチしてＥｔＯＡｃにより希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインにより洗浄して
、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空で濃縮した。粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ
、４５〜８５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥すると、実
施例３６（３ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０６
分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：
８４５．３７；測定値：８４５．４３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７
．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．５
１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２
２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），
３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），
２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ
），１．５４−１．１５（ｍ，１１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９
５−０．８６（ｍ，８Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ）．

【0647】

（実施例３７）（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−
８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（
１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１２−エチ
ル−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１
３，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４
：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキ
サジアザシクロノナデシン−１１−カルボキサミドの調製。

【化263】

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【0648】

ステップ１。実施例３７の調製：１３−６（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ａ
１０（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およ
びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０
．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。追加の
中間体Ａ１０（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ
）、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．
６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で５０時間撹拌した。水により反応をクエン
チしてＥｔＯＡｃにより希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインにより洗浄して、無水
ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空で濃縮した。粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、４５
〜８５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥すると、実施例３
７（３０ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．４４分。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４４Ｈ_６１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８
７．４２；測定値：８８７．５０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ
９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），
５．９５−５．６６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．５１（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．１０
（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ
），２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．０
２−０．８３（ｍ，４１Ｈ）．

【0649】

（実施例３８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−Ｎ−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］
カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−９−メチル−５−（１−メチルシク
ロペンチル）−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，
２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［
１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］
キノキサリン−８−カルボキサミドの調製

【化264】

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【0650】

ステップ１。３８−１の調製：アミン１８−２（１９２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を
、ＢＥＰ（２４６ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１４（２７８ｍｇ、０．８９８
ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍ
Ｌ、２．４ｍｍｏｌ）により処理し、次に５０℃に加熱した。１時間後、この反応混合物
をＥｔＯＡｃにより希釈した。この有機溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインによ
り連続して洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（１５％〜３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、ア
ミド３８−１（２６４ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_３６Ｈ_５０ＣｌＮ_４Ｏ_７：６８５．３４；測定値：６８５．８２。

【0651】

ステップ２。３８−２の調製：アミド３８−１（２６４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を
、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）、およ
びＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）により処理し、次に加熱して還流した。
５５分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインにより洗浄
した。有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（１５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、ビニルキ
ノキサリン３８−２（１６８ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６７７．３９；測定値：６７７．３８。

【0652】

ステップ３および４。３８−３の調製：ビニルキノキサリン３８−２（２２５ｍｇ、０
．３３２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６６ｍＬ）に懸濁させ、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（４２ｍｇ、
０．０６７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）により処理した。Ｎ_２を２８分間バブリングすること
により、この懸濁液を脱気し、次に、９０分間加熱して還流した。次に、この反応混合物
をセライトで濾過し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５
％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、所望のマクロ環（１６８ｍｇ；Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６４９．３６
；測定値：６４９．３３）が得られた。マクロ環をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡ
ｃ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、９５ｍｇ）により処理した。風船
からの水素を懸濁液に１分間バブリングし、反応物をＨ_２雰囲気下、さらに１．５時間撹
拌した。完了すると、反応混合物をセライトで濾過して真空で濃縮すると、所望のマクロ
環３８−３が得られ、これをさらに精製することなく、続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．３８；測定値：６５１．４
２。

【0653】

ステップ５。３８−４の調製：前のステップに由来する未精製３８−３をＤＣＭ（１０
ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳＯＴｆ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）により処理した。こ
の反応混合物を室温で１時間１５分撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶
解させ、ピペット操作により水性１ＭＮａＯＨに移送した。この混合物を１分間激しく
撹拌し、次に水性１０％ＨＣｌにより酸性にしてｐＨを約１〜２にした。水層をＤＣＭに
より３回抽出し、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。
粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製すると、カルボン酸３８−４（１３１ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７：５９５．３１；測定値：５９５．２
９。

【0654】

ステップ６。実施例３８の調製：カルボン酸３８−４（１３１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏ
ｌ）および中間体Ａ１０（８１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＴＢＴＵ（８５ｍｇ、０．
２６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）
、およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物
を室温で１４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残渣をＨＰＬＣによって精製する
と、およそ９０％の純度で実施例３８（７４ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ
分析による保持時間：８．９３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値
Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４５．３７；測定値：８４５．５７。^１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔｄ，Ｊ＝
５５．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．
４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ
，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ）
，２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），
２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．４１（ｍ，２１Ｈ），１．１２（
ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｍ，
２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ）
，０．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0655】

（実施例３９）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシ
クロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１１−エチル−１６−メ
トキシ−３ａ−メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，
１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−
メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製。

【化265】

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【0656】

ステップ１。３９−１の調製：キノキサリンエーテル１−１（５８８．７ｍｇ、１．１
５９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で３時間撹拌した。Ｔ
ＦＡを真空で除去すると、３９−１のＴＦＡ塩（６３１．２ｍｇ）が無色粉末として得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１６Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４：
３５２．１；測定値：３５２．１。

【0657】

ステップ２。３９−２の調製：３９−１のＴＦＡ塩（６３１．２ｍｇ、１．１５９ｍｍ
ｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＴＭＳＣ
ＨＮ_２（２Ｍヘキサン、３ｍＬ、５．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。この溶
液を３０分間撹拌すると懸濁液が生成し、これをフリット付きガラス漏斗により濾過して
固体を除去した。濾液を真空で濃縮すると残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラ
フィー（１００％酢酸エチル）によって精製すると、メチルエステル３９−２（２１３．
０ｍｇ）が無色結晶として生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_１７Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_４：３６６．１；測定値：３６６．１。

【0658】

ステップ３。３９−３の調製：中間体Ｄ７（１９１．２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）お
よびメチルエステル３９−２（４１４．１ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）中、ＨＡＴＵ（８６０．０ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９
ｍＬ、３．３９６ｍｍｏｌ）により室温で４時間処理した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）により反
応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をブライン
（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した
後、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢
酸エチル）によって精製すると、所望のアミド３９−３（５７３．９ｍｇ）が無色油状物
として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４９Ｃ
ｌＮ_４ＮａＯ_７：６９５．３；測定値：６９５．３。

【0659】

ステップ４。３９−４の調製：窒素雰囲気下、アミド３９−３（５７３．９ｍｇ、０．
８５２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロビニルホウ酸カリウム（１７１．３ｍｇ、１．２７９
ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６２．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏ
ｌ）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）により
処理し、３０分間穏やかに還流した。この反応物をＰｈＭｅ（３０ｍＬ）により希釈し、
溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エ
チル）によって精製すると、所望のビニルキノキサリン３９−４（５４２．０ｍｇ、０．
８１５２ｍｍｏｌ）が橙色発泡体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５２Ｎ_４ＮａＯ_７：６８７．４；測定値：６８７．３。

【0660】

ステップ５。３９−５の調製：ビニルキノキサリン３９−４（５４２．０ｍｇ、０．８
１５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４１ｍＬ）中、Ｚｈａｎ１ｂ触媒（５９．８ｍｇ、０．
０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）により処理した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。追
加のＺｈａｎ１ｂ触媒（５９．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、こ
の混合物を８０℃でさらに３０分間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製すると、マクロ環３９−
５（４０１．０ｍｇ、０．６２９７ｍｍｏｌ）が橙色油状物として生成した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６３７．４；測定値：
６３７．３。

【0661】

ステップ６。３９−６の調製：マクロ環３９−５（４０１．０ｍｇ、０．６２９７ｍｍ
ｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０重量
％Ｐｄ、２００．０ｍｇ）およびＭｇＯ（２００．０ｍｇ）により処理して撹拌した。こ
の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を使用して
セライト（５ｇ）を通して濾過した。溶媒を真空で除去するとマクロ環３９−６（４２５
．３ｍｇ）が淡橙色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_５１Ｎ_４Ｏ_７：６３９．４；測定値：６３９．３。

【0662】

ステップ７。３９−７の調製：マクロ環３９−６（７４．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ
）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）中、室温で８時間、５０℃で２時間、次に６０
℃で３時間、水性２ＭＬｉＯＨ水溶液（１．６ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）により処理し
た。氷水浴を使用してこの混合物を０℃に冷却した。この混合物にブライン（３０ｍＬ）
を添加した。全部をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をブライン（３
０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、
溶媒を真空で除去すると、カルボン酸３９−７（３７０．６ｍｇ、０．５９３２ｍｍｏｌ
）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３４Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６２５．４；測定値：６２５．３。

【0663】

ステップ８。実施例３９の調製：カルボン酸３９−７（１００．０ｍｇ、０．１６０１
ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（７３．２ｍｇ、０．２４０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３
ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（９１．３ｍｇ、０．２４０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１
４ｍＬ、０．８００５ｍｍｏｌ）により室温で５時間処理した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）によ
り反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をブライン（３
０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去した後、
溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００
％酢酸エチル）によって精製した。所望の生成物が入っているフラクションを真空で濃縮
し、残渣を超臨界流体カラムクロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬＣｈｉｒａｌｐａｋ
ＩＣ１０×２５０ｍｍ、１８．９ｍＬ／分、３５％ＭｅＯＨ、１５ａｔｍ、４０℃）に
よってさらに精製すると、実施例３９（８０．５ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ、５７％）
が無色粉末として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．３５分。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４３Ｈ_６１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８７５．４；測定値
：８７５．４。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８１（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−
６．３０（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７
３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４
．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６１
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．
５０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２０−０．６０（ｍ，２１Ｈ），１．３
５（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ
，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．

【0664】

（実施例４０）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１１−エチル−１６−メトキシ−３ａ−
メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２
１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペ
ンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２
−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製

【化266】

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【0665】

実施例４０は、実施例３９と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ９を使用して調製した。実施例４０は、およそ９２％の純度で単離された（７
０．９ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．２４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６１．４；測定値：８６１．４
。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−６．１０（
ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，
Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ
），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１２
−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２
．７６（ｍ，２Ｈ），２．３０−０．８０（ｍ，１９Ｈ），１．３６（ｓ
，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ
），１．０４（ｓ，９Ｈ）．

【0666】

（実施例４１）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［（１−
メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１１−エチル−
１６−メトキシ−３ａ−メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８
，１１，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９
，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロ
ノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製。

【化267】

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【0667】

実施例４１は、実施例３９と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ８を使用して調製した。実施例４１は、およそ９２％の純度で単離された（４
．３ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．３６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８９．４；測定値：８８９．５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３） δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７
．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．７４−６．３０
（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６
（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ
，２Ｈ），２．３０−０．８０（ｍ，２５Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），
１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．
０６（ｓ，９Ｈ）．

【0668】

（実施例４２および実施例４３）（１ａＳ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＳ）−
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（
１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１ａ−エチ
ル−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，
１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メ
タノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ
［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド、および（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，
９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフ
ルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シ
クロプロピル］−１ａ−エチル−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオキソ−１，
１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカ
ヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオ
キサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調
製

【化268】

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【0669】

ステップ１。４３−１の調製：アルゴン雰囲気下、中間体混合物Ｄ１５（２８１ｍｇ、
０．８１ｍｍｏｌ）および中間体１８−２（２９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ
（３．７ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ
（６４０μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１７時間後、この反応混合物を真
空で濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキ
サン）によって精製すると、４３−１（１２１ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物）が無色
油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５
_２ＣｌＮ_４Ｏ_７：６８７．３；測定値：６８７．５。

【0670】

ステップ２。４３−２の調製：ジアステレオ混合物４３−１（１２１ｍｇ、１７６μｍ
ｏｌ）、ＴＥＡ（３８μＬ、２６４μｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウ
ム（３５．４ｍｇ、２６４μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．８８ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（
ｄｐｐｆ）（１４．４ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴン
により１０分間脱気し、７８℃に加熱した。２５分後、この反応混合物を室温まで冷却し
、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製すると、４３−２（１０５ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物）
が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３
_８Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６７９．４；測定値：６７９．５。

【0671】

ステップ３。４３−３の調製：ジアステレオ混合物４３−２（１０５ｍｇ、１５５μｍ
ｏｌ）のＤＣＥ（３１ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（１１．３ｍｇ、１５．５μｍ
ｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、反
応混合物を１００℃に加熱した。１５分後、この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃
縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン
）によって精製すると、４３−３（５２．３ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物）が薄黄色
油状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５
_１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．４；測定値：６５１．５。

【0672】

ステップ４。４３−４の調製：アルゴン雰囲気下、ジアステレオ混合物４３−３（５２
ｍｇ、８０μｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０重量％
Ｐｄ、９ｍｇ、８μｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素に置き換え、反応混合物を室
温で激しく撹拌した。４５分後、この反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）により希釈し、
酢酸エチル洗浄液（３×１ｍＬ）を用いてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空
で濃縮すると４３−４（４９ｍｇ、１：１ジアステレオ混合物）が得られ、これをさらに
精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_４Ｏ_７：６５３．４；測定値：６５３．６。

【0673】

ステップ５。４３−５の調製：アルゴン雰囲気下、ジアステレオ混合物４３−４（４９
ｍｇ、６７μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（６０μＬ、
０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、０．２５ＮＮａＯＨ水溶液（０℃に事前冷
却したもの、１ｍＬ）に上記の反応混合物をゆっくりと添加した。得られた混合物を１Ｎ
ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、４３−５（７１ｍｇ、１：１ジア
ステレオ混合物）が黄褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステッ
プに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ
_４Ｏ_７：５９７．３；測定値：５９７．５。

【0674】

ステップ６。実施例４２および実施例４３の調製：アルゴン雰囲気下、ジアステレオ混
合物４３−５（７１ｍｇ、約６７μｍｏｌ）および中間体Ａ１０（５４ｍｇ、１７８μｍ
ｏｌ）のＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（６９ｍｇ、１７８μｍｏｌ
）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（１５５μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後
、この反応混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０
０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。所望の生成物が入っているフラクションを
合わせ、分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５０〜１００％
ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調節剤）により再精製して凍結乾燥すると
、実施例４２（１０ｍｇ）および実施例４３（１０ｍｇ）がオフホワイト粉末として得ら
れた。実施例４２：ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０４分。［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４
_１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．４；測定値：８４７．６。^１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｔｄ，Ｊ
＝５５．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）
，５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．
２０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０８
（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５９（
ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，
４Ｈ），１．８０−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｂｒｓ，３Ｈ）
，１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３３−
１．０９（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ
，６Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，３Ｈ）．実施例４３：ＨＰＬＣ分析による
保持時間：９．１７分。［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．４；
測定値：８４７．６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．０３
（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０
９（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．５，６．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（
ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．
８２（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７０
（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（
ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，
１Ｈ），１．６１−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，３Ｈ）
１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．０２（ｍ，８Ｈ），１．００（
ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，５Ｈ），０．８５−０．７４（ｍ，
３Ｈ）．

【0675】

（実施例４４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−１ａ，９−
ジメチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０
，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８
，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノ
キサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化269】

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【0676】

ステップ１。４４−１の調製：アルゴン下、アセトニトリル（１２ｍＬ）中の１８−２
（４２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および中間体混合物Ｄ６（３９５ｍｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）および
ＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した
後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３
０％酢酸エチル）によって精製すると、４４−１（５４５ｍｇ、１：１ジアステレオマー
混合物）が白色固体として生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_３５Ｈ_５０ＣｌＮ_４Ｏ_７：６７３．３３；測定値：６７３．４７。

【0677】

ステップ２。４４−２の調製：ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の４４−１（５４２ｍｇ、０．８
０５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
、およびトリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の脱酸素混合物に、室
温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅ
ｍ）を添加した。アルゴン下、反応混合物を７８℃で７５分間加熱した。室温まで冷却し
た後、トルエン（６ｍＬ）を添加して反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）によって精製すると、４
４−２（４３８ｍｇ；１：１ジアステレオマー混合物）が黄色膜状物として得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_４Ｏ_７：６６５．３８
；測定値：６６５．５５。

【0678】

ステップ３。４４−３および４４−４の調製：ＤＣＥ（１３１ｍＬ）中の、ジアステレ
オ混合物４４−２（４３７ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（８１
ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を、アルゴン下、２５分間脱酸素した。次に、
この混合物を９５℃で５０分間加熱した。追加のＺｈａｎ１Ｂ触媒（７ｍｇ）を添加し
、この反応混合物を９５℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空
で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸
エチル）によって精製すると、単一ジアステレオマー４４−３（１４３ｍｇ、先に溶出し
た成分）が薄黄色膜状物として、４４−４（１１８ｍｇ、後に溶出した成分）が薄黄色固
体として得られた。先に溶出した４４−３：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６３７．３５；測定値：６３７．４５。後に溶出した４
４−４：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６
３７．３５；測定値：６３７．５９。

【0679】

ステップ４。４４−５の調製：４４−３（１４３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（６ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量％Ｐｄ、４８ｍｇ、０．０４５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。雰囲気を水素に置き換えて、この反応物を９０分間撹拌した。この
反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を真空で濃縮すると、
４４−５（１３０ｍｇ）が褐色固体膜状物として得られ、これをさらに精製することなく
次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ
_５１Ｎ_４Ｏ_７：６３９．３７；測定値：６３９．５３。

【0680】

ステップ５。４４−６の調製：アルゴン下、４４−５（１３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（３．８ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（０．５３ｍＬ、２．９
１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（０．２２ｍＬ）を添加し
た。さらに１時間後、ＴＭＳＯＴｆ（０．２０ｍＬ）を添加した。４０分後、ＴＭＳＯＴ
ｆ（０．２５ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に
溶かし、撹拌しながら水性１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした
。層を分離して水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブ
ラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮すると、４４−６（１
１３ｍｇ）がオフホワイト固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステッ
プに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ
_７：５８３．３１；測定値：５８３．４５。

【0681】

ステップ６。実施例４４の調製：アルゴン下、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の４４−６（
５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（４９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）
の混合物に、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０
ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、追加の中間体Ａ１０（１３ｍ
ｇ）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、水性１Ｎ
ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空
で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸
エチル）によって精製すると、実施例４４（４１ｍｇ）がオフホワイト固体として得られ
た。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３３．３６；測定値：８３３．５１。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．８１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．７３−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，
２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２
．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０
６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２−
１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ
，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），
１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ
，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．
８４（ｍ，３Ｈ），０．１６−０．１１（ｍ，１Ｈ）．

【0682】

（実施例４５）（１ａＳ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＳ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−１ａ，９−
ジメチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０
，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８
，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノ
キサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化270】

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【0683】

実施例４５は、ステップ４における先に溶出した４４−３の代わりに、後に溶出した４
４−４を使用して、実施例４４と同様の方法で調製した。実施例４５は、オフホワイト固
体として単離された（２３ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．９２分。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３３．３６
；測定値：８３３．５４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．７９
（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．
５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝６１Ｈｚ
，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．
１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．
８０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９０
（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５０（
ｍ，７Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３６（ｍ，２Ｈ），
１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１２（
ｓ，９Ｈ），１．０７（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，４Ｈ），
０．１０−０．０４（ｍ，１Ｈ）．

【0684】

（実施例４６および４７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メ
チルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１８，１８−ジフ
ルオロ−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，
９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０
−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデ
シノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド、および（１ａＲ，５Ｓ，８
Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（
ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル
｝シクロプロピル］−１８−フルオロ−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオキソ
−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テト
ラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６
］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミ
ドの調製。

【化271-1】

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【化271-2】

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【0685】

ステップ１。４６−１の調製：アルゴン下、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体Ｂ１（６２７
ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、中間体Ｅ３（５４８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、および炭酸
セシウム（７４４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３６時間撹拌した。反応
混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水性物を酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中０〜３０％酢酸エチル）によって精製すると、４６−１（８９１ｍｇ）が白色固体とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２７Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_３
Ｏ_６：５３６．２５；測定値：５３６．３５。

【0686】

ステップ２。４６−２の調製：キノキサリンエーテル４６−１（４７８ｍｇ、０．８９
３ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｍＬ）およびジクロロメタン（１
．１ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＳＯ_３Ｈ（０．３０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加
し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水性飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（３０ｍＬ）の撹拌混合物に、反応混合物を移送した。相を分離し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し
、真空で濃縮するとアミン４６−２が黄色固体膜状物（３４６ｍｇ）として得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２２Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４：４３６．
２０；測定値：４３６．２９。

【0687】

ステップ３。４６−３の調製：アルゴン下、アセトニトリル（９ｍＬ）中の４６−２（
３４５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１１（２６０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤ
ＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後
、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０
％酢酸エチル）によって精製すると、４６−３（５４５ｍｇ）が透明な固体膜状物として
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ
_７：６８７．３５；測定値：６８７．５７。

【0688】

ステップ４。４６−４の調製：ＤＣＥ（１４０ｍＬ）中の４６−３（４８０ｍｇ、０．
６９９ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（６１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅ
ｍ）の混合物を、アルゴンにより１８分間脱酸素した。次に、この混合物を９５℃で７０
分間加熱した。追加のＺｈａｎ１Ｂ触媒（２０ｍｇ）を添加し、混合物を９５℃で１時
間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）によって精製すると、分離
できない４６−４（主）とおよそ１５％の４７−１（副；合計２３３ｍｇ）の混合物がオ
フホワイト固体として得られた。主成分４６−４：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７Ｓ：６６５．３８；測定値：６６５．５０。副
成分４７−１：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４４ＦＮ_４
Ｏ_７：６３９．３１；測定値：６３９．４９。

【0689】

ステップ５。４６−５と４７−２の混合物の調製：前のステップに由来する４６−４と
４７−１の混合物（２３２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液に、
パラジウム担持炭素（１０重量％Ｐｄ、７０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。雰
囲気を水素に置き換えて、７時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、エタノールによ
り洗浄した。濾液を真空で濃縮すると４６−５（主）と４７−２（副；合計２１６ｍｇ）
の混合物がオフホワイト固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップ
に使用した。主成分４６−５：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３
_４Ｈ_４７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６６１．３３；測定値：６６１．５２。副成分４７−２：ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４８ＦＮ_４Ｏ_７：６４３．３４；
測定値：６４３．５７。

【0690】

ステップ６。４６−６と４７−３の混合物の調製：アルゴン下、前のステップに由来す
る４６−５と４７−２の混合物（２１５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
６．５ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（０．３５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下添
加した。１時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（０．１８ｍＬ）を添加した。さらに１時間後、
ＴＭＳＯＴｆ（０．３０ｍＬ）を添加した。２時間後、ＴＭＳＯＴｆ（０．１８ｍＬ）を
添加した。１時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（０．１８ｍＬ）を添加した。４５分後、反応
混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら水性１ＮＨＣｌ（３０ｍ
Ｌ）を添加することによりクエンチした。水層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で
濃縮すると、４６−６（主）と４７−３（副；合計１８７ｍｇ）の分離できない混合物が
得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。主成分４６−６：ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３０Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６０５．２
７；測定値：６０５．４４。副成分４７−３：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_３０Ｈ_３９ＦＮ_４Ｏ_７：５８７．２８；測定値：５８７．３８。

【0691】

ステップ７。実施例４６および実施例４７の調製：アルゴン下、アセトニトリル（６．
５ｍＬ）中の、前のステップに由来する４６−６と４７−３の混合物（１５０ｍｇ、０．
２４８ｍｍｏｌ）、および中間体Ａ１０（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴ
Ｕ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍ
Ｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）に溶かし、水性１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルにより３
回抽出した。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中０〜５０％酢酸エチル）および分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を
含む、水中５０〜１００％アセトニトリル）によって精製すると、実施例４６のトリフル
オロ酢酸塩（１０７ｍｇ）が薄黄色固体として、実施例４７の１：１ジアステレオマー混
合物のトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ）が薄黄色固体として得られた。実施例４６：ＨＰ
ＬＣ分析による保持時間：８．６０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３９Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５５．３３；測定値：８５５．６３。^１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｔｄ，Ｊ
_Ｈ−Ｆ＝６６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．６６（ｍ，１Ｈ
），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１
２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，
１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，１
Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ）
，１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），
１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．
３８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，
９Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ
），０．７８−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７（１：１ジアステレオマー混合物）：ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．４５
分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５２Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：
８３７．３４；測定値：８３７．６３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
： δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｔｄ
，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５０（ｍ，
１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４
．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４Ｈｚ，
１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），２
．９４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０
６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５８−
１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ
，１Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，
４Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．８６（ｍ，４Ｈ），０．
７４−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0692】

（実施例４８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−エテニルシクロプロピル｝−１４−メトキシ−９−メチル−３，６−ジオキソ−１，１
ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒ
ドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキ
サジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製
。

【化272】

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【0693】

ステップ１。実施例４８の調製：ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の酸１８−７（９．７ｍｇ
、０．０１７ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１（１３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ（
１２．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯ
Ａｃ（２ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）により希釈
した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られ、これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶
解させてシリカゲル１ｇ上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１
０％〜５０％アセトン）により精製すると残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍
結乾燥すると、実施例４８が白色アモルファス固体（８．４ｍｇ）として得られた。ＨＰ
ＬＣ分析による保持時間：８．５２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：７８１．４；測定値：７８１．２。^１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．
８６−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１５（ｍ，１Ｈ）
，５．１５−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，３Ｈ），
４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３
Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，４Ｈ）
，２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．
８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．２４（ｍ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，
５Ｈ），０．７５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４２（ｍ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0694】

（実施例４９）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１５−
メトキシ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，
１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ
−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−９−カルボキサミドの調製。

【化273】

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【0695】

ステップ１。実施例４９の調製：ＭｅＣＮ（７００μＬ）中の酸３３−４（３０ｍｇ、
０．０４９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にＨＡＴＵ（３２
ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。次に、
中間体Ａ１０（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。反応物をさらに３０分
間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブ
ライン（１５ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得ら
れた。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲル２ｇ上に吸着させた。シリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜５０％アセトン）により精製すると、アモルフ
ァス残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例４９が白色アモ
ルファス固体（３０．５ｍｇ）として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．１５
分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：
８５９．４；測定値：８５９．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ
９．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
４５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−５．７１（ｍ，１Ｈ
），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２（
ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．
００−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９
−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８１−０．９５（ｍ，２６Ｈ），０．９２−
０．７５（ｍ，３Ｈ），０．５７−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．
３６（ｍ，１Ｈ）．

【0696】

（実施例５０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−９−（シアノメチル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−
｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４
−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２
０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１
８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キ
ノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化274】

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【0697】

実施例５０は、実施例１と同様の方法で、ステップ１において中間体Ｂ４の代わりに中
間体Ｂ８を使用して調製した。実施例５０を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、５８〜
９８％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥すると、固体（５ｍｇ
）がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．２９分。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_９Ｓ：８４４．９４；測
定値：８４４．５８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．７１
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，
２Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），６．０８−５．８０（ｍ，１Ｈ），４
．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），
３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８３（
ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．４７（ｍ，１７Ｈ）
，１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ
），０．４５−０．４３（ｍ，１Ｈ）．

【0698】

（実施例５１）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−エチルシクロプロピル｝−１１−エチル−１６−メトキシ−３ａ−メチル−５，８
−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２１，２２，２３
，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１
９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサ
リン−１０−カルボキサミドの調製。

【化275】

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【0699】

実施例５１は、実施例３９と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ３を使用して調製した。実施例５１は、およそ９６．５％の純度で単離された
（１２．３ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．３８分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４３Ｈ_６３Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３９．４；測定値：８３９．５
。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９
．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．８３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０
．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１０
（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．５８（ｍ
，２Ｈ），０．６０−２．１０（ｍ，３２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．

【0700】

（実施例５２）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−１１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１６−
メトキシ−３ａ−メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１
，１２，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２
−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデ
シノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製。

【化276】

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【0701】

実施例５２は、実施例３９と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ６を使用して調製した。実施例５２は、およそ９６．５％の純度で単離された
（１２．３ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６０分。ＨＰＬＣ分析による保持
時間：９．３１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４４Ｈ_６４Ｆ
Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８７１．４；測定値：８７１．５。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
_３ＯＤ） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０
（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−６．０
２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２３
（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ）
，２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−０．８０（ｍ，３５Ｈ），
１．０４（ｓ，９Ｈ）．

【0702】

（実施例５３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−３，
６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，
２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，
１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−
カルボキサミドの調製。

【化277】

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【0703】

実施例５３は、ステップ１において中間体Ｅ３の代わりに中間体Ｅ４を使用し、かつス
テップ７において中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ９を使用して、実施例１７と同様に調
製した。実施例５３は、白色固体として単離された（８．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_４８Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_８Ｓ：８２５．３２；測定値：
８２５．７５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．１３（ｓ
，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７４
（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，
１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝
１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２
（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，
１Ｈ），３．０８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，１Ｈ
），２．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．６７（ｍ，
４Ｈ），１．４７（ｔｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３５
（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−０．６
４（ｍ，１９Ｈ），０．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【0704】

（実施例５４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−エチルシクロプロピル｝−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−３，６−ジオキソ−
１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラ
デカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］
ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド
の調製。

【化278】

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【0705】

実施例５４は、中間体Ａ９を中間体Ａ３で置き換え、実施例５３と同様に調製した。実
施例５４は、白色固体として単離された（１０．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５２Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ：８０３．３５；測定値：８０３．
７９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）
，８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．６９（ｍ，２
Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），
５．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０
９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，
１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８
５−１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．３８−０．９６（ｍ，２０Ｈ），１．０
１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．７８（ｍ，
６Ｈ），０．７０（ｓ，１Ｈ），０．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．
３Ｈｚ，１Ｈ）．

【0706】

（実施例５５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−３，６−ジオキ
ソ−１４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，１ａ，３，４，５，６，９，１
０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタ
ノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［
１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化279】

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【0707】

中間体５５−１は、ステップ１において中間体Ｅ１の代わりに中間体Ｅ２を使用して、
実施例１のステップ１から６に従うことにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７：６２５．３６；測定値：６２５．２５。

【0708】

ステップ１。５５−２の調製。キノキサリノール５５−１（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）お
よびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０５５ｍＬ、
０．３８ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次にＥｔＯ
Ａｃにより希釈した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し
て濾過し、減圧下で濃縮すると、５５−２が得られ、これをさらに精製することなく、続
けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７：
７０７．３６；測定値：７０７．３８。

【0709】

ステップ２。５５−３の調製。トリフルオロエチルエーテル５５−２（０．０３８ｍｍ
ｏｌ、理論量）を、室温でＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．１４ｍＬ、０．７
７ｍｍｏｌ）により処理した。１時間後、この反応物を１ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加
することによりクエンチした。この混合物を５分間激しく撹拌した後、この混合物を分液
漏斗に注ぎ入れ、次いで１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＤＣ
Ｍ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮す
ると、５５−３が得られ、これをさらに精製することなく、続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７：６５１．３０；測定値：６
５１．１８。

【0710】

ステップ３。実施例５５の調製。カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｃｙｌｉｃａｃｉｄ）５
５−３（０．０３８ｍｍｏｌ、理論量）を中間体Ａ１０（２３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ
）、ＴＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）に
より処理した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して逆相ＨＰ
ＬＣによって精製すると、実施例５５がＴＦＡ塩（７ｍｇ、３ステップにわたって１８％
）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５４Ｆ
_５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：９０１．３６；測定値：９０２．０８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５
（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．６３（ｍ，２Ｈ），４．
７６−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，
８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４
．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ
＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝２３．５，１０．７Ｈｚ，
３Ｈ），１．６８−１．２６（ｍ，１４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
２Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｓ，１Ｈ），０．
５１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0711】

（実施例５６）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−１１−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−１−｛［（１−メチルシ
クロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１６−メトキシ−３ａ−
メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０，２
１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノシクロペ
ンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２
−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製

【化280】

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【0712】

実施例５６は、実施例３９と同様の方法で、ステップ８において中間体Ａ３の代わりに
中間体Ａ９を使用して調製した。実施例５６が単離された（８．８ｍｇ、０．０１０３ｍ
ｍｏｌ、５３．７％）。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．５６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４４Ｈ_６５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５３．４５；測定値：８５
３．５。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−６．０１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０８（
ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．７８（ｍ，３Ｈ），
０．８０−２．３０（ｍ，３０Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３５
（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

【0713】

（実施例５７）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル
）カルバモイル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル］−１５−メトキ
シ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，
１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，
１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１
，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９
−カルボキサミドの調製。

【化281】

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【0714】

ステップ１。実施例５７の調製。ＭｅＣＮ（５００μＬ）中の酸３３−４（１４．９ｍ
ｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）およびアミン塩酸塩Ａ−７（１６．３ｍｇ、０．０５３５ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
溶液にＨＡＴＵ（１５．５ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で
１７時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（
１．５ｍＬ）、およびブライン（１．５ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔ
ＯＡｃ（４×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し
て濃縮すると粗製残渣が得られた。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲル１．
５ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜４０％アセトン
）により精製すると、アモルファス残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥
すると、実施例５７が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５９．４；測定値：８５９．０。^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．
０７−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．２９（ｍ，３Ｈ）
，４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，
３Ｈ），３．００−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３４−０．９６（ｍ，３
３Ｈ），０．９５−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０
，７．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0715】

（実施例５８）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）
−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］
−１５−メトキシ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７
，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１
Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１
８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キ
ノキサリン−９−カルボキサミドの調製

【化282】

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【0716】

ステップ１。実施例５８の調製。ＭｅＣＮ（５００μＬ）中の酸３３−４（１４．５ｍ
ｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）およびアミン塩酸塩Ａ−８（１６．０ｍｇ、０．０５０２ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
溶液にＨＡＴＵ（１５．５ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で
１７時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（
１．５ｍＬ）、およびブライン（１．５ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔ
ＯＡｃ（４×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し
て濃縮すると粗製残渣が得られた。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲル１．
５ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜４０％アセトン
）により精製すると、アモルファス残渣が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥
すると、実施例５８が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_４３Ｈ_５９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８７３．４；測定値：８７３．３。^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１
２−５．５４（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５
．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，３Ｈ），
４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，
３Ｈ），３．０３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３４−０．９７（ｍ，３３
Ｈ），０．９４−０．７６（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．４５（ｍ，１Ｈ）
，０．４５−０．３４（ｍ，１Ｈ）．

【0717】

（実施例５９）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル
）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１０−エチル−１９，
１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，
７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−
１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：
１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］
キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化283】

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【0718】

ステップ１。５９−１の調製。続いて、中間体Ｄ１６（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液をＣＯＭＵ（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．
２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および中間体１７−２（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）により
処理し、室温で一晩撹拌した。１Ｍクエン酸溶液（５ｍＬ）により反応をクエンチし、Ｅ
Ａで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜１００％ＥＡ／ｈｅｘ）
によって精製すると、５９−１が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７４１．８８；測定値：７４１．５１。

【0719】

ステップ２。５９−２の調製。５９−１（０．５１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（
１４０ｍＬ）溶液をアルゴンで３０分間通気した後、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（０．０５１ｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を４５分間８５℃に加熱し、さらなるＺｈａｎ
１Ｂ触媒を添加した。さらに３０分後、反応物を室温まで冷却して真空で濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（５〜１００％ＥＡ／ｈｅｘ）によって精製すると、５９−２
が生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_４
Ｏ_７：７１３．８３；測定値：７１３．５４。

【0720】

ステップ３。５９−３の調製。５９−２の溶液をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ
／Ｃ（０．０７２ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、雰囲気をＨ_２に置き換えた。１時間後、
追加の触媒を添加した。４時間後、ＥＡおよび追加の触媒を添加した。さらに３時間後、
反応物を濾過して真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、０．５ｇＰｄ／Ｃ
（１０％ｗ／ｗ）により処理して、雰囲気をＨ_２に置き換えた。この反応物を一晩撹拌し
、次に、先に記載した通り、再度後処理を行うと、５９−３が生成し、これをさらに精製
することなく、引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値
Ｃ_３８Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７１５．８５；測定値：７１５．５２。

【0721】

ステップ４。５９−４の調製。５９−３（０．４０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１．５ｍＬ）溶液を、室温でＴＦＡ（２．５ｍＬ）により処理した。１．５時間後、この
反応物を真空で濃縮した。残渣をＥＡに溶かし、水性飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインにより
洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空で濃縮すると５９−４が生成し、これをさ
らに精製することなく、引き続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６５９．７４；測定値：６５９．５６。

【0722】

ステップ５。実施例５９の調製：続いて、５９−４（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およ
び中間体Ａ９（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）により処理し、室温で５時間撹拌した。
この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、実施例５９のＴＦＡ塩が生成する。Ｈ
ＰＬＣ分析による保持時間：９．２０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_４２Ｈ_５５Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８９５．９８；測定値：８９５．６０。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９４（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，
１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｂｒｓ，
１Ｈ）；５．８５（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．２Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；
４．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｂｒｓ
，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７
（ｂｒｓ，３Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．４１（ｍ，
２Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．１５−１．９２（ｍ，４Ｈ）；１．
８４−１．２２（ｍ，１４Ｈ）；１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
１．１４−０．９８（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｓ，９Ｈ）；０．６０−０
．４８（ｍ，２Ｈ）．

【0723】

（実施例６０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−
３，６−ジオキソ−９−プロピル−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，
２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［
１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］
キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化284】

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【0724】

ステップ１。６０−１の調製：アルゴン雰囲気下、中間体Ｂ５（１６０ｍｇ、０．５９
０ｍｍｏｌ）および中間体Ｅ３（１９４ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．９
５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１９２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
２４時間後、次に、この反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮
した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの
グラジエント）によって精製すると、置換キノキサリン６０−１が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２９Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６：５６４．２８；測
定値：５６４．４４。

【0725】

ステップ２。６０−２の調製：６０−１（１９３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１．３６ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（１１１μＬ、１．７２ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（０．３４ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を室温で撹拌した。
２時間後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）により希釈し、得
られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥して真空で濃縮すると、アミン塩酸塩６０−２が得られ、これをさらに精製
することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４：４６４．２３；測定値：４６４．３５。

【0726】

ステップ３。６０−３の調製：アルゴン雰囲気下、６０−２（１３３ｍｇ、０．２８９
ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１１（１３３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．７
ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤ
ＩＰＥＡ（２９８μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を真空で
濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン
のグラジエント）によって精製すると、アミド６０−３が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７１５．３８；測定値：７
１５．５５。

【0727】

ステップ４。６０−４の調製：６０−３（１８８ｍｇ、２６４μｍｏｌ）のＤＣＥ（５
２．８ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（１９．４ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）を添加し
、この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、反応混合物を１００℃に加熱し
た。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精製す
ると、マクロ環６０−４が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６８７．３５；測定値：６８７．５４。

【0728】

ステップ５。６０−５の調製：アルゴン雰囲気下、マクロ環６０−４（１１９ｍｇ、１
７３μｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０重量％、１８
．４ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）を添加した。反応容器を排気し、１ａｔｍの水素ガスで再
充てん（３×）し、この反応混合物を室温で激しく撹拌した。１時間後、この反応混合物
を酢酸エチル洗浄液（３×２ｍＬ）を用いてセライトパッドを通して濾過した。濾液を真
空で濃縮するとマクロ環６０−５が得られ、これをさらに精製することなく次のステップ
に直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５１Ｆ_２
Ｎ_４Ｏ_７：６８９．３６；測定値：６８９．５６。

【0729】

ステップ６。６０−６の調製：アルゴン雰囲気下、６０−５（１５０ｍｇ、２１８μｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液に室温でＴＭＳＯＴｆ（１９７μＬ、１．０９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を、０℃に事前冷却した０．５ＮＮａＯＨ
溶液（５ｍＬ）の溶液に移送した。得られた混合物を１ＮＨＣｌ溶液により酸性にして
ｐＨ＝２とし、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮すると、カルボン酸６０−６が得られ、これをさらに
精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６３３．３０；測定値：６３３．４９。

【0730】

ステップ７。実施例６０の調製：アルゴン雰囲気下、６０−６（１００ｍｇ、１５８μ
ｍｏｌ）および中間体Ａ９（６９．０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７９０μＬ）
溶液に、室温でＨＡＴＵ（９１．５ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ
（１３７μＬ、７９０μｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分
取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ
_２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調節剤）により精製して凍結乾燥すると、実施例６０が
ＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６９．３５；測定値
：８５９．６６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２９（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ
，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８７（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），５．８４（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．８Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ
＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝
１１．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６８
（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１
（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，
４Ｈ），１．８８−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．３５（ｍ，４
Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０
４−０．９５（見かけｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），０．７９−０．６５（
ｍ，１Ｈ），０．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）．

【0731】

（実施例６１）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１０−
エチル−１９，１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ
，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキ
サデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ
［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１
１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化285】

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【0732】

実施例６１は、ステップ５において中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実
施例５９と同様に調製した。実施例６１のＴＦＡ塩が単離された。ＨＰＬＣ分析による保
持時間：９．２８分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４３Ｈ_５７
Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：９０９．３８；測定値：９０９．５９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２
３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．０（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．８３
（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．８３（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２
（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；
２．６３−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．
１２−１．９６（ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．２６（ｍ，１４Ｈ）；１．５
３（ｓ，３Ｈ）；１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８（
ｓ，９Ｈ）；０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．６２−０．４８（ｍ，
２Ｈ）．

【0733】

（実施例６２）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル
）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオ
ロ−１５−メトキシ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，
７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−
１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：
１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］
キノキサリン−９−カルボキサミドの調製

【化286】

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【0734】

ステップ１。実施例６２−１の調製：アルゴン下、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４
６−２（１８６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１６（１５７ｍｇ、０．５０
８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ
）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩
撹拌した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
中０〜３０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体６２−１が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７２７．３８；測
定値：７２７．５１。

【0735】

ステップ２。６２−２の調製：ＤＣＥ（７５ｍＬ）中の６２−１（２７５ｍｇ、０．３
７８ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ
）の混合物を、アルゴンにより１７分間脱酸素した。次に、混合物を８０分間加熱して還
流した。追加のＺｈａｎ１Ｂ触媒（８ｍｇ）を添加し、混合物を２０分間還流して撹拌
した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）によって精製すると、中間体６２
−２が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_４９Ｆ_２
Ｎ_４Ｏ_７：６９９．３５；測定値：６６９．５０。

【0736】

ステップ３。６２−３の混合物の調製：６２−２（２０７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）
のエタノール（７ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量％Ｐｄ、６０ｍｇ、０．
０５７ｍｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素に置き換え、混合物を一晩撹拌した。反
応物をセライトで濾過し、エタノールにより洗浄した。濾液を真空で濃縮すると中間体６
２−３が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７０１．３６；測定
値：７０１．６５。

【0737】

ステップ４。６２−４の調製：６２−３（２０２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加した。３．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ほぼ乾固させた。得られた残渣を酢酸
エチル（３０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（２０ｍＬ）
により洗浄し、分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮する
と、中間体６２−４が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６４５
．３０；測定値：６４５．５３。

【0738】

ステップ５。実施例６２の調製：アルゴン下、アセトニトリル（６ｍＬ）中の６２−４
（１２０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（１１０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）および
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し
た後、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、水性１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）により洗浄した
。水層を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物を５０％ブラインにより洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）および分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％
トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中５０〜１００％アセトニトリル）によって精製する
と、実施例６２のトリフルオロ酢酸塩が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０
３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ
：８８１．３５；測定値：８８１．５７。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ
）： δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．
３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２２−４
．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３
．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６
６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−
１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．
２２（ｍ，１０Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，７Ｈ），１．１０（ｓ，
９Ｈ），０．６１−０．４９（ｍ，２Ｈ）．

【0739】

（実施例６３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジ
フルオロ−１４−メトキシ−１ａ−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，
６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，
１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノ
ナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製

【化287】

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【0740】

ステップ１。６３−１の調製：アミン塩酸塩１７−２（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）を中間体混合物Ｄ１７（３７８．５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍ
Ｌ、１０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）と混合した。次に、反応混合物にＨＡ
ＴＵ（５８７．１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌
した。次に、反応混合物を水（２０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（１０．５ｍＬ）により希
釈し、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。有機物を分離し、水層を３回塩化メチレン
（１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
して濾過し、真空で濃縮した。次に、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって
精製すると、６３−１が１：１ジアステレオ混合物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７１５．４；測定値：７１
５．４。

【0741】

ステップ２。６３−２および６３−３の調製：ジアステレオ混合物６３−１（４９６ｍ
ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（５３．８ｍｇ、０．０６９５ｍｍ
ｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を無水ＤＣＥ（１４０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２を３０分間通気した。
次に、この混合物を９０分間で１００℃に加熱し、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒の追加分を添加し
た（５４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）。次に、反応物を室温まで冷却し、真
空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜４０％
酢酸エチル）によって精製すると、単一ジアステレオマー６３−２（先に溶出したフラク
ション）および６３−３（後に溶出したフラクション）が得られた。先に溶出したフラク
ション：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７
：６８７．４；測定値：６８７．２。後に溶出したフラクション：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６８７．４；測定値：６８７
．３。

【0742】

ステップ３。６３−４の調製：６３−２（１５５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（３ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０％ｗ／ｗ、１５５ｍｇ）を添加した。
混合物を水素雰囲気下、１時間撹拌し、次にセライトプラグを通して濾過し、酢酸エチル
により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると６３−４が得られ、これをさらに精製するこ
となく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３６Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６８９．４；測定値：６８９．３。

【0743】

ステップ６。６３−５の調製：１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物に、中間体
６３−４（１５３．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で３時間撹拌した。
次に、反応混合物を真空で濃縮すると６３−５が得られ、これをさらに精製することなく
、その後のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３２Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７：６３３．３；測定値：６３３．２。

【0744】

ステップ７。実施例６３の調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６３−５（１４０．５ｍｇ、０
．２２２ｍｍｏｌ）およびＡ１０（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡ
ＴＵ（９９．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７１μＬ、２．１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、水性１ＮＨＣ
ｌを用いて酸性にしてｐＨ１にし、塩化メチレン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた
有機物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。
得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中５〜１
００％アセトニトリル）よって精製すると、実施例６３が得られた。ＨＰＬＣ分析による
保持時間：８．９５１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ
_５５Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８３．４；測定値：８８３．２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（
ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，
１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔｄ，Ｊ
＝５５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
，４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１４（ｍ，
２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ
），２．１１−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．６１（ｍ，３Ｈ），
１．６１−１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，３Ｈ），
１．３３−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１０
Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ）
，０．２１−０．１２（ｍ，１Ｈ）．

【0745】

（実施例６４）（１ａＳ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＳ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジ
フルオロ−１４−メトキシ−１ａ−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，
６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，
１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノ
ナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製

【化288】

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【0746】

実施例６４は、実施例６３と同様の方法で、ステップ３において先に溶出した６３−２
の代わりに、後に溶出した６３−３を使用して調製した。次に、実施例６４が単離された
。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．５３５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８３．４；測定値：８８３．３。^１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９７−５．５２（ｍ，２Ｈ）
，４．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，１
Ｈ），４．０６−３．８６（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．５７（ｍ，１Ｈ）
，２．５１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，５Ｈ），
１．７５−１．３２（ｍ，１６Ｈ），１．３３−１．０３（ｍ，１４Ｈ），
１．０２−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．４２ − −０．０９（ｍ，１Ｈ）．

【0747】

（実施例６５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１８，１８−ジフルオロ−１
４−メトキシ−３，６−ジオキソ−９−プロピル−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０
，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノ
シクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１
１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製

【化289】

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【0748】

ステップ１。実施例６５の調製：アルゴン雰囲気下、６０−６（５２ｍｇ、８２μｍｏ
ｌ）および中間体Ａ１０（３７．５ｍｇ、１２３μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４１１μＬ）溶
液に、室温でＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（
７３μＬ、４１１μｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取
ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２
Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調節剤）により精製して凍結乾燥すると、実施例６５がＴ
ＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．９９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８３．３６；測定値：
８８３．６０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ
＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５
５．５Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ）
，４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，
３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１
Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，３Ｈ），
１．８５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．
５１（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．２２（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，
９Ｈ），１．０１（見かけｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９４−０．８
７（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0749】

（実施例６６）（４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１２−エチル−１７−メトキシ−６，９
−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４
，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１０，１３−メタノキノキサリノ［
２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−１１−カル
ボキサミドの調製。

【化290】

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【0750】

ステップ１。６６−１および６６−２の調製。中間体７０−３（２８３ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液にＴＭＳＯＴｆ（３８０μＬ、２．１ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌した後、撹拌中の１ＮＮａＯＨ（１２ｍＬ
）に注ぎ入れた。この混合物を分液漏斗に移送し、１ＮＨＣｌにより酸性にしてｐＨ３
にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、６６
−１と６６−２の混合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６２３．３４；測定値：６２３．６６。

【0751】

ステップ２。６６−３および６６−４の調製。６６−１および６６−２（５８ｍｇ、０
．０９ｍｍｏｌ）、中間体Ａ９（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４２ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ
）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２
３時間撹拌した。水により反応をクエンチしてＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
_３、ブラインにより洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物質を逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、３０〜８５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し
、凍結乾燥すると中間体６６−３と６６−４の混合物のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５９．３９；
測定値：８５９．６５。

【0752】

ステップ３。実施例６６の調製：６６−３および６６−４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏ
ｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）により処理した。雰囲
気を水素に置き換えて、室温で２．５時間撹拌した。反応物をセライトで濾過してＥｔＯ
Ａｃにより洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、凍結乾燥すると親化合物が得られた。ＨＰＬＣ分析に
よる保持時間：９．１５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２
Ｈ_５９Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６２．０１；測定値：８６２．３７。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９４−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ
，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｍ，２
Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．５２−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４
．０５−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２
２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．５５
（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−０．８
１（ｍ，３５Ｈ）．

【0753】

（実施例６７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［（１−メチ
ルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−
メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０
，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８
，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノ
キサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化291】

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【0754】

実施例６７は、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ８を使用して、実
施例１と同様に調製した。実施例６７のＴＦＡ塩が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持
時間：８．８５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ
_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．９９；測定値：８４７．６４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．００（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｔｔ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５４Ｈｚ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，
１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．
１０−２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．８６−２．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２，４．
４Ｈｚ，１Ｈ）；２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．０４（
ｍ，１Ｈ）；１．８８−１．４６（ｍ，１４Ｈ）；１．５３（ｓ，３Ｈ）
；１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）；１．１０（ｓ，９Ｈ）；１．０２−
０．９６（ｍ，２Ｈ）；０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ）；０．７８−０．
６７（ｍ，１Ｈ）；０．５４−０．４７（ｍ，１Ｈ）．

【0755】

（実施例６８）（４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−２１，２１−ジフルオロ−１７−メトキ
シ−１２−メチル−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３
，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１０，１
３−メタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシク
ロノナデシン−１１−カルボキサミドの調製

【化292】

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【0756】

ステップ１。６８−１および６８−２（混合物）の調製：中間体６２−３（４２４ｍｇ
、０．６０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、室温でＴＭＳＯＴｆ（０．
６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加のＴＭＳＯＴｆ（０．２ｍＬ）を
添加した。合計３時間後、反応混合物を濃縮すると、異性体６８−１と６８−２の混合物
が得られ、この混合物をさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６４５．３０；測
定値：６４５．４９。

【0757】

ステップ２。６８−３および６８−４（混合物）の調製：アルゴン下、アセトニトリル
（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の、前のステップに由来する６８−１と６８−２の
混合物（１７６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、および中間体Ａ９（１６１ｍｇ、０．５５
５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）および
ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加の中間体Ａ
９（１００ｍｇ）を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし
、水性１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）により洗浄した。水層を酢酸エチルにより３回抽出した
。合わせた有機物を５０％ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、
真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％
酢酸エチル）および分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中５
０〜１００％アセトニトリル）によって精製すると、６８−３および６８−４の混合物の
トリフルオロ酢酸塩が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_４１Ｈ_５３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８８１．３５；測定値：８８１．５０。

【0758】

ステップ３。実施例６８の調製：前のステップに由来する６８−３と６８−４の混合物
（４．５ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、パラジウム担持
炭素（１０重量％Ｐｄ、２ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素
に置き換え、混合物を２時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、エタノールにより洗
浄した。濾液を真空で濃縮すると、実施例６８が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間
：８．８１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_４Ｎ
_６Ｏ_９Ｓ：８８３．３６；測定値：８８３．６４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ_３ＯＤ）： δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．
３０（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５７Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．８８−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ
，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ），
２．３４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．
４６−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，８Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，４Ｈ），１．
０４（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，４Ｈ）．

【0759】

（実施例６９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−エトキシ−９−エチル
−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，
２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］
［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン
−８−カルボキサミドの調製

【化293】

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【0760】

ステップ１。６９−２の調製。キノキサリノール５５−１（５４ｍｇ、０．０８６ｍｍ
ｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）
およびブロモエタン（０．０３２ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応
混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、粗製物質をフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製すると、６９−２が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_４Ｏ_７：６５２．３８；測定値：６５３．４１。

【0761】

ステップ２。６９−３の調製。中間体６９−２（０．０８６ｍｍｏｌ、理論量）を、室
温でＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．０ｍＬ）により処理した。１時間後、
ＬＣＭＳによって、反応が完結したことを決定した。反応物を減圧下で濃縮すると６９−
３が得られ、これをさらに精製することなく、続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７：５９６．３２；測定値：５９７．３８。

【0762】

ステップ３。実施例６９の調製。カルボン酸６９−３（０．０．０８６ｍｍｏｌ、理論
量）を中間体Ａ１０（４０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４７ｍｇ、０．１４
７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、および
ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を
室温で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実施例
６９がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_４１Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４６．３８；測定値：８４７．７５。

【0763】

（実施例７０）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル
）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１０−エチル−１５−
メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２
０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メ
タノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，
３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボ
キサミドの調製

【化294】

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【0764】

ステップ１。７０−１の調製：１−２（５７５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｄ１２（４
１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６９６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この
反応物を室温で撹拌した。２時間撹拌した後、この反応物に追加のＨＡＴＵ（３５０ｍｇ
、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この
混合物を１４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により反応をクエンチしてＥｔＯＡｃ
で抽出し、続いてブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製する
と、中間体７０−１が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ
_３８Ｈ_５４ＣｌＮ_４Ｏ_７：７１３．３７；測定値：７１３．９５。

【0765】

ステップ２。７０−２の調製：７０−１（５４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（
０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１５３
ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６
２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ_２により１０分間脱気し、１時
間８０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により反応をクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出
し、続いてブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、中間体
７０−２が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５７
Ｎ_４Ｏ_７：７０５．４２；測定値：７０５．０５。

【0766】

ステップ３および４。７０−３の調製：７０−２（４７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
ＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添
加し、この反応物をＮ_２で３０分間脱気した。反応物を１００℃に１時間加熱し、室温ま
で冷却して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、生
成物（３５８ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５３
Ｎ_４Ｏ_７：６７７．３９；測定値：６７７．５２）が得られ、これをＥｔＯＨ（６ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）により処理した
。雰囲気を水素に置き換えて、室温で１．５時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、
ＥｔＯＡｃにより洗浄して濃縮し（３５８ｍｇの中間体７０−３）、これをさらに精製す
ることなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３
_８Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：６７９．４１；測定値：６７９．４４。

【0767】

ステップ５。７０−４の調製：７０−３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ
により希釈してＨ_２Ｏにより洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて塩基性化してｐＨ７
とし、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、中間体７０−４の残渣が得られ、これを
さらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６２３．３４；測定値：６２３．４４。

【0768】

ステップ６。実施例７０の調製：７０−４（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体Ａ
９（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および
ＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．
１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。水により
反応をクエンチしてＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインにより洗浄し
て、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、
３０〜８５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥すると、実施例
７０（２３ｍｇ）がＴＦＡ塩として得られた。

【0769】

ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．３２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５９．３９；測定値：８５９．５４。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９−５．６８
（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ
），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），
４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，
２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）
，２．９３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１３−
１．０４（ｍ，３０Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．
９０（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．４６（ｍ，２Ｈ）．

【0770】

（実施例７１）（４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−８−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−１２−メチル−６，９
−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４
，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，３：１０，１３−ジメタノキノ
キサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−
１１−カルボキサミドの調製

【化295】

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【0771】

ステップ１：アミン１８−２（３１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５０
μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、および酸Ｄ１９の１：１混合物（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および
水性０．２ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ_４で
乾燥して濾過し、濃縮すると粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、無色油状物が４７４ｍｇ得られ、
これを次のステップに直接使用した。

【0772】

ステップ２：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の、ステップ１に由来する生成物（４７４ｍｇ、約
０．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｇ、０．０４９ｍ
ｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）
の懸濁液をＡｒにより数分間通気し、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。Ａｒ下、得られた混合物を油浴によって７５℃に加熱した。反応混合物を２．２５時
間撹拌した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および半飽和ブライン（２０ｍ
Ｌ）により希釈した。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、濃縮すると
粗製残渣が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると黄色油状物が得ら
れ、これを次のステップに直接使用した。

【0773】

ステップ３：ステップ３に由来する生成物（３９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，２
−ＤＣＥ（１８０ｍＬ）溶液を、Ａｒで１０分間通気した。次に、Ｚｈａｎ１Ｂメタセ
シス触媒（６１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）溶液として添加し、得ら
れた溶液を８５℃に加熱した。反応混合物を１．７５時間撹拌した後、周囲温度まで冷却
し、シリカゲル（５ｇ）上で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０
％〜１５％〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、迅速に溶出した生成物（１１６ｍ
ｇ）とゆっくりと溶出した生成物（８４ｍｇ）が得られた。

【0774】

ステップ４〜５（迅速に溶出したジアステレオマー）：ステップ３に由来する迅速に溶
出した生成物を、１：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０
重量％Ｐｄ、４５ｍｇ）を添加し、この反応容器を１ａｔｍのＨ_２で２回パージした。反
応混合物を１ａｔｍのＨ_２下、２．５時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃを用いて、セライト
を通して濾過すると、粗製残渣が得られた。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解さ
せ、ＴＦＡ（２ｍＬ）により処理した。反応混合物を２時間撹拌した後、真空で濃縮し、
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１５％水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の間で分配した。相
を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過
すると７１−１が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３４
Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６２３．３；測定値：６２３．２。

【0775】

ステップ４〜５（ゆっくりと溶出したジアステレオマー）：ステップ３に由来するゆっ
くりと溶出した生成物を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解させた
。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、８５ｍｇ）を添加し、この反応容器を１ａｔｍのＨ_２で２
回パージした。反応混合物を１ａｔｍのＨ_２下、３時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃを用い
て、セライトを通して濾過すると、粗製残渣が得られた。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍ
Ｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）により処理した。反応混合物を２時間撹拌した後、真
空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１５％水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の間で
分配した。相を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濾過すると７１−２が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７：６２３．３；測定値：６２３．２。

【0776】

ステップ６：実施例７１の調製：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の酸７１−１（４９ｍｇ、０．
０７９ｍｍｏｌ）およびアミン塩酸塩Ａ９（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にＨＡＴＵ（４
５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１４．５時間撹拌した。次に
、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）、およびブ
ライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた
。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲル２ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中４％〜４５％アセトン）により精製すると、アモルファス残渣
が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例７１が得られた。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５９．４
；測定値：８５９．１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．１
３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（
ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔｄ，Ｊ＝５５．５，６．
９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．４５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ
＝１４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
，４．４２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．
０，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．６３（
ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５−０．８３（ｍ，
３４Ｈ）．

【0777】

（実施例７２）（４ａＳ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２５ａＳ）−８−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］
−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−１２−メチル−６，９
−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４
，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，３：１０，１３−ジメタノキノ
キサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−
１１−カルボキサミドの調製。

【化296】

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【0778】

ステップ１：実施例７２の調製：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の酸７１−２（４９ｍｇ、０．
０７９ｍｍｏｌ）およびアミン塩酸塩Ａ９（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にＨＡＴＵ（４
１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１４．５時間撹拌した。次に
、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、水性０．２ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）、およびブ
ライン（１０ｍＬ）により希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮すると粗製残渣が得られた
。この残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、シリカゲル２ｇ上で濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン中４％〜４５％アセトン）により精製すると、アモルファス残渣
が得られ、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥すると、実施例７２が得られた。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５９．４
；測定値：８５９．０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７２
（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７
（ｍ，２Ｈ），５．９８−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔｄ，Ｊ＝
５５．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６
８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），
２．８７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２
．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７−０．７１（ｍ，３４Ｈ）．

【0779】

（実施例７３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−９−エチル−１４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−｛［（１
−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−３，６−ジオ
キソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−
テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３
，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキ
サミドの調製。

【化297】

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【0780】

実施例７３は、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ１１を使用して、
実施例１と同様に調製した。実施例７３のＴＦＡ塩が単離された。ＨＰＬＣ分析による保
持時間：８．７２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５７
Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：７９７．９８；測定値：７９７．５４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；
４．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；
４．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２
，４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；
３．１０−２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，４Ｈｚ
，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；１．８９−１．６６（ｍ，３Ｈ）；
１．６６−１．３８（ｍ，１１Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．２３（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．
１０（ｓ，９Ｈ）；１．０２−０．８４（ｍ，４Ｈ）；０．７８−０．６６
（ｍ，１Ｈ）；０．５５−０．２０（ｍ，１Ｈ）．

【0781】

（実施例７４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−フルオロシク
ロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキ
シ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１
，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−８−カルボキサミドの調製。

【化298】

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【0782】

実施例７４は、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ１２を使用して、
実施例１と同様に調製した。実施例７４のＴＦＡ塩が単離された。ＨＰＬＣ分析による保
持時間：８．８１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５２
Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３７．３５；測定値：８３７．５４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ
）；５．８２（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．
５６，（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｓ，１Ｈ）；４．３８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２，７．２Ｈｚ，
１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３
．１０−２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｔｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１
Ｈ）；２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．９
５−１．６６（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．３６（ｍ，９Ｈ）；１．２２
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ）；１．０
９（ｓ，９Ｈ）；１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ）；０．７８−０．６８
（ｍ，１Ｈ）；０．５７−０．４６（ｍ，１Ｈ）．

【0783】

（実施例７５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（１−クロロシクロプロピル）スルホニル］カル
バモイル｝−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−９−エチル−１４−メトキシ
−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，
２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］
［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン
−８−カルボキサミドの調製。

【化299】

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【0784】

実施例７５は、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ１３を使用して、
実施例１と同様に調製した。実施例７５のＴＦＡ塩が単離された。ＨＰＬＣ分析による保
持時間：８．８９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５２
ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５３．３２；測定値：８５３．９４。^１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７
．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
１Ｈ）；５．８４（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
；４．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）
；４．３８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２，
７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．７３（ｍ，
１Ｈ）；３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ
）；２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）；
１．９０−１．３７（ｍ，１２Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）；１．１０（ｓ，９Ｈ）；１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ）；０．７
８−０．６４（ｍ，１Ｈ）；０．５６−０．４５（ｍ，１Ｈ）．

【0785】

（実施例７６）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１８，１８−ジフルオロ−１
４−メトキシ−１ａ，９−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９
，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−
メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化300】

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【0786】

ステップ１。７６−１の調製：アルゴン下、アセトニトリル（１６ｍＬ）中の４６−２
（４３４ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１７（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤ
ＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後
、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５
％酢酸エチル）によって精製すると、７６−１が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：７０１．３６；測定値：７０１．５
７。

【0787】

ステップ２。７６−２および７６−３の調製：ＤＣＥ（１５７ｍＬ）中の、ジアステレ
オ混合物７６−１（５５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（６９
ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を、アルゴン下、２５分間脱酸素した。次に、
この混合物を９０分間加熱して還流した。追加のＺｈａｎ１Ｂ触媒３５ｍｇを添加し、
反応混合物を４５分間加熱して還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空で濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル
）によって精製すると、単一ジアステレオマー７６−２（先に溶出した成分）が白色固体
膜状物として、７６−３（後に溶出した成分）が褐色固体膜状物として得られた。先に溶
出した７６−２：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４７Ｆ_２
Ｎ_４Ｏ_７：６７３．３３；測定値：６７３．４５。後に溶出した７６−３：ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６７３．３３；測定
値：６７３．４７。

【0788】

ステップ３。７６−４の調製：７６−２（１７５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（９ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量％Ｐｄ、５１ｍｇ、０．０４８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素に置き換え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物
をセライトで濾過し、エタノールにより洗浄した。濾液を真空で濃縮すると７６−４が得
られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６７５．３５；測定値：６７５
．５３。

【0789】

ステップ４。７６−５の調製：７６−４（１５５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（３．４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加した。４時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ほぼ乾固させた。得られた残渣を酢酸エチ
ル（２５ｍＬ）に溶かし、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（１５ｍＬ）によ
り洗浄し、分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を
ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮すると、
７６−５が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３１Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６１９．２９；測
定値：６１９．４４。

【0790】

ステップ５。実施例７６の調製：アルゴン下、ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）中の７６−５（
１４０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１３９ｍｇ、０．４５７ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル（
３０ｍＬ）に溶かし、水性１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）により洗浄した。層を分離し、水層
を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４
で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中０〜４５％酢酸エチル）および分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩
衝剤を含む、水中５０〜１００％アセトニトリル）によって精製すると、実施例７６のト
リフルオロ酢酸塩が得られた（ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８０分。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６９．３５；測
定値：８６９．５９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：９．１９（
ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，
Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ
），５．７８（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．
７６−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），
４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７０（
ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，
３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３
Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４
９（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１８
（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，５Ｈ）
，１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，３Ｈ），
０．１７−０．１２（ｍ，１Ｈ）．

【0791】

（実施例７７）（１ａＳ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＳ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１８，１８−ジフルオロ−１
４−メトキシ−１ａ，９−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９
，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−
メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化301】

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【0792】

実施例７７は、実施例７６と同様の方法で、ステップ３において先に溶出した７６−２
の代わりに、後に溶出した７６−３を使用して調製した。次に、実施例７６が単離された
。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．４６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６９．３５；測定値：８６９．５３。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），
６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５Ｈｚ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６５（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２
．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．５
７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３
Ｈ），１，５０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，３Ｈ）
，１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１７−
１．０１（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ
，４Ｈ），０．１７−０．１２（ｍ，１Ｈ）．

【0793】

（実施例７８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１９Ｅ，２２ａＲ）−５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−１４−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−
｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−
エチル−１８，１８−ジフルオロ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，
１０，１７，１７ａ，１８，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−
メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化302】

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【0794】

ステップ１〜４。中間体７８−４は、Ｅ３の代わりにＥ６を使用し、中間体１７−４と
同様に調製した。

【0795】

ステップ５：７８−４（９０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）溶
液にＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１
時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮すると
、中間体７８−５が得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ３５Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ６：６６９．７６；
測定値：６６９．７３。

【0796】

ステップ６および７：実施例７８の調製：７８−５（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、この混合物を２０℃で３
時間撹拌した。溶媒を真空で除去すると残渣が得られ、これをさらに精製することなく引
き続き使用した。ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の、上記の残渣（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）および中間体Ａ１０（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＴＵ（２６ｍｇ、
０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
１時間後、この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５
０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製して凍結乾燥すると、実
施例７８のＴＦＡ塩が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：７．９９４分。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ４０Ｈ４９Ｆ４Ｎ７Ｏ８Ｓ：８６３．９２
；測定値：８６４．２０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３
５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．
６４（ｄ，１Ｈ），６．０１−５．８２（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｍ，
２Ｈ），４．５７−４．０７（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．
５５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５
（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｍ，２
Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，１６Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）．，０
．４９（ｍ，１Ｈ）．

【0797】

（実施例７９）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロ
ピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１０−
メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０
，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタ
ノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３
，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキ
サミドの調製。

【化303】

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【0798】

ステップ１。７９−１の調製。スルホニルキノキサリンＥ５（９２０ｍｇ、３．３２ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１７ｍＬ）に懸濁させて、次に、中間体Ｂ１（１．００ｇ、３．３
２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３により処理した。１７時間後、この反応混合物をセライ
トで濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０
％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、エーテル７９−１が得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ
_３：３９８．１０；測定値：３９８．１２。

【0799】

ステップ２。７９−２の調製。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７９−１（５１３ｍｇ、
１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０ｍＬ
、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、
次に、減圧下で濃縮するとアミン塩酸塩７９−２が得られ、これを精製することなく、続
けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３
：３９８．１０；測定値：３９８．１６。

【0800】

ステップ３。７９−３の調製。アミン塩酸塩７９−２（１．０３ｍｍｏｌ、理論量）お
よび中間体Ｄ１２（３３６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を混合し、ＢＥＰ（２８５ｍｇ、１
．０４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（０．
９０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次い
で室温まで冷却した。さらに１５時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈した。
この有機溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（
１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、アミド７９−３が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_６：７０
３．３０；測定値：７０３．９１。

【0801】

ステップ４。７９−４の調製。クロロキノキサリン７９−３（５４１ｍｇ、０．７６９
ｍｍｏｌ）を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン付加物（６３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ
ＯＨ（８ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）により処
理した。撹拌混合物を１時間加熱して還流し、次に室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃにより
希釈した。この有機溶液を水性飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄し、次に、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、ビニルキノキサリ
ン７９−４が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５
_２ＣｌＮ_４Ｏ_６：６９５．３６；測定値：６９５．１０。

【0802】

ステップ５。７９−５の調製。ビニルキノキサリン７９−４（３９０ｍｇ、０．５６１
ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１１２ｍＬ）およびＺｈａｎ−Ｂ触媒（３８ｍｇ、０．０５６１ｍ
ｍｏｌ）により処理した。Ｎ_２を２５分間バブリングすることによりこの撹拌混合物を脱
気し、次に、Ａｒ雰囲気下、加熱して還流した。１．５時間後、この混合物を室温まで冷
却し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３
０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、マクロ環７９−５が得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４８ＣｌＮ_４Ｏ_６：６６７．３３；
測定値：６６７．８６。

【0803】

ステップ６。７９−６の調製。マクロ環７９−５（１９８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および５％Ｒｈ／アルミナ（１００ｍｇ）により処理した。
この溶液にＨ_２ガスを１分間バブリングし、反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で撹拌した
。４５分後、さらに、５％Ｒｈ／アルミナ（２００ｍｇ）を添加した。再度、この溶液に
Ｈ_２ガスを１分間バブリングし、反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で撹拌した。さらに１
時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。物質（７９−６）を精
製することなく、続けた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ
_５０ＣｌＮ_４Ｏ_６：６６９．３４；測定値：６６９．６３。

【0804】

ステップ７。７９−７の調製。マクロ環７９−６（０．２９７ｍｍｏｌ、理論量）をＤ
ＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）により処理した。この反応混合物を室温で１
４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機溶液を水
性飽和ＮａＨＣＯ_３および１Ｍクエン酸により洗浄した。クエン酸洗浄後にブラインを添
加し、形成したエマルションを破壊した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮した。粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製すると、純粋でない７９−７が得られ、これをさらに精製することなく、続けた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４２ＣｌＮ_４Ｏ_６：６１３
．２８；測定値：６１３．２２。

【0805】

ステップ８。実施例７９の調製。カルボン酸７９−７（０．２６４ｍｍｏｌ、理論量）
を中間体Ａ９（１５６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．５２８
ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＤ
ＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１
９時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、実
施例７９がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_４０Ｈ_５２ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_８Ｓ：８４９．３２；測定値：８４９．１６。^１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔｄ，Ｊ
＝５５．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）
，４．９８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝９．３
Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝
１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．９９（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄｔ，
Ｊ＝２１．６，１４．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，
１Ｈ），２．０８−１．１６（ｍ，１９Ｈ），１．１６−０．９６（ｍ，
１７Ｈ），０．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５５−
０．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0806】

（実施例８０）（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１−アセチル−７−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチ
ルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１６−メトキシ−１
１−メチル−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２０
，２１，２２，２３，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ−９，１２−メタノピロ
ロ［２’，３’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［
１１，１２−ｂ］キノキサリン−１０−カルボキサミドの調製

【化304】

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【0807】

ステップ１。８０−１の調製：アミン１８−２（１９５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）お
よび中間体Ｄ１８（１９２．８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解
させた。室温でＤＩＰＥＡ（４３０μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ
（２０７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を真空で濃
縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの
グラジエント）によって直接精製すると、８０−１（所望のものを優先的に含む、２：１
のジアステレオマー比）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算
値Ｃ_３７Ｈ_５３ＣｌＮ_５Ｏ_８：７３０．３；測定値：７３０．４８。

【0808】

ステップ２。８０−２の調製：ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中の、８０−１（３１４ｍｇ、
０．４３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５．２ｍｇ、０．０
４３ｍｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８６．６ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）の撹拌した不均一混合物にアルゴンを１５分間通気した。トリエチルアミン（
３２０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃に加熱した。４０分後、こ
の反応混合物を周囲温度まで冷却し、トルエン（５ｍＬ）により希釈した。得られた混合
物を濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキ
サンのグラジエント）によって直接精製すると、８０−２（所望のものを優先的に含む、
２：１のジアステレオマー比）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５６Ｎ_５Ｏ_８：７２２．４；測定値：７２２．５４。

【0809】

ステップ３。８０−３の調製：８０−２（２２８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ
（６４ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＡｒを１５分間通気した。Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（２
３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＡｒ下、１００℃で撹拌した。
４５分後、反応混合物を室温まで冷却して真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって直接精製すると、８０−
３（所望のものを優先的に含む、５：２のジアステレオマー比）が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５２Ｎ_５Ｏ_８：６９４．３７；測定値
：６９４．５３。

【0810】

ステップ４：８０−４の調製：オレフィン８０−３（１６４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ
）をエタノール（１．１９ｍＬ）に溶解させ、反応容器にＡｒをパージした。Ｐｄ／Ｃ（
１０重量％Ｐｄ、２５ｍｇ）を１回で添加し、この反応容器をＨ_２により３回パージした
。この反応物を１ａｔｍのＨ_２下、室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）により
希釈した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮すると、８０−４の粗
製残渣（所望のものを優先的に含む、５：２のジアステレオマー比）が得られ、これをさ
らに精製することなく使用した（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値
Ｃ_３７Ｈ_５４Ｎ_５Ｏ_８：６９６．３９；測定値：６９６．５６）。

【0811】

ステップ５。８０−５の調製：８０−４（１６４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１
．２ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。７時間後、この反応混合
物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、得られた混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（４０ｍＬ）で抽出した。次に、濃塩酸により水層をゆっくりと酸性にしてｐＨ＝３と
し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）を用いて共沸により乾燥する
と、８０−５（所望のものを優先的に含む、５：２のジアステレオマー比）が得られ、こ
れをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_５Ｏ_８：６４０．３３；測定値：６４０．４８。

【0812】

ステップ６。実施例８０の調製：アルゴン雰囲気下、８０−５（１４０ｍｇ、２１９μ
ｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１３３ｍｇ、４３８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）
溶液に、室温でＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（
１９０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、反応混合物を真空で濃縮し、
分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０Åカラム、５〜１００％ＭｅＣＮ／
Ｈ_２Ｏ、０．１％トリフルオロ酢酸調節剤）により精製して凍結乾燥すると、実施例８０
（所望のものを優先的に含む、５：２のジアステレオマー比）が薄黄色固体のＴＦＡ塩と
して得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：７．９１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_１０Ｓ：８９０．３９；測定値：８９０
．６４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，副ジアステレオマーは^＊で示
す） δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ^＊），７．７８（
ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ^＊），７．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ^＊），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ，１Ｈ^＊），５．
８０（ｂｒｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５５．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ^＊
），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ，１Ｈ^＊），５．２３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ，１Ｈ^＊），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ^＊），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１
Ｈ^＊），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（
ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），４．２２−４．０７（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），４．０
２−３．７９（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊）３．９２（ｂｒｓ，３Ｈ，３Ｈ^＊）
，３．７３−３．５２（ｍ，２Ｈ，２Ｈ^＊），３．０５−２．６８（ｍ，
３Ｈ，３Ｈ^＊），２．４０−２．２１（ｍ，１Ｈ，１Ｈ^＊），２．１３−１
．９４（ｍ，４Ｈ，４Ｈ^＊），１．８３（ｓ，２Ｈ，２Ｈ^＊），１．７
５−１．２０（ｍ，１２Ｈ，１２Ｈ^＊），１．１２（ｓ，９Ｈ^＊），１．１
０（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ^＊）
，０．９２−０．８５（ｍ，４Ｈ，４Ｈ^＊）．

【0813】

（実施例８１）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，
１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ
，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキ
サデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ
［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１
１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化305】

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【0814】

実施例８１は、実施例６２と同様の方法で、ステップ５において中間体Ａ９の代わりに
中間体Ａ１０を使用して調製した。実施例８１が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持時
間：９．３６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５５Ｆ_４
Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８９５．３６；測定値：８９５．５９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ）： δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９
４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ
），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），
４．２２−４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，
３Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ
），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，４Ｈ），
１．８２−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１
．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．２
６（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．９８（ｍ，４
Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，２Ｈ）
．

【0815】

（実施例８２）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，
１９−ジフルオロ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７
，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１
Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１
８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キ
ノキサリン−９−カルボキサミドの調製

【化306】

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【0816】

中間体８２−１は、中間体４６−２と同様の方法で、ステップ１における中間体Ｅ３を
Ｅ４で置き換えて調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２６
Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５：５０６．２５；測定値：５０６．５９。

【0817】

実施例８２は、実施例６２と同様の方法で、ステップ１において中間体４６−２の代わ
りに中間体８２−１を使用して調製した。実施例８２が単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５２Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_８Ｓ：８６４．３５；測定値：
８６５．４３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３） δ ９．８２（ｓ，
１Ｈ），７．８９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．１２−５．６５（ｍ，２Ｈ），
５．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ
），２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），
２．１３−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．１９（ｍ，１５Ｈ），
１．１８−０．９８（ｍ，１３Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，２Ｈ），０
．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0818】

（実施例８３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジ
フルオロ−３，６−ジオキソ−１４−（トリフルオロメトキシ）−１，１ａ，３，４，５
，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７
，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロ
ノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化307-1】

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【化307-2】

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【0819】

ステップ１。８３−１の調製：３，３−ジフルオロ−２−オキソペンタ−４−エン酸（
１．０３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．０６ｇ、
８．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４−（トリフル
オロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰ
ＥＡ（１．４ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩撹拌した
後、水（１７５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機物を５０％ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃
縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢
酸エチル）によって精製すると、中間体８３−１（後に溶出した生成物）が得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１２Ｈ_８Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２：３０７．０
４；測定値：３０７．２９。

【0820】

ステップ２。８３−２の調製：８３−１（９２４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ_３（０．５６ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）により処理し、８０℃で
２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により
希釈し、激しく撹拌しながら水（２０ｍＬ）にゆっくり添加した。層を分離し、水層を酢
酸エチルで抽出した。続いて、合わせた有機物を水性飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラ
インにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮すると、中間体８３−２
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１２Ｈ_７ＣｌＦ_５Ｎ
_２Ｏ：３２４．０１；測定値：３２４．１３。

【0821】

ステップ３。８３−３の調製：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体８３−２（４６０ｍｇ、
１．５４ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ４（５６４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃ
ｓ_２ＣＯ_３（６０６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で
一晩加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（
４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０％ブライン（９０ｍＬ）により洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製すると、８３−３
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２８Ｈ_３５Ｆ_５Ｎ_３
Ｏ_６：６０４．２４；測定値：６０４．２０。

【0822】

ステップ４。８３−４の調製：キノキサリンエーテル８３−３（２９０ｍｇ、０．６４
７ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｍＬ）およびジクロロメタン（１
．１ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＳＯ_３Ｈ（０．２５ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加
し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水性飽和ＮａＨＣＯ
_３（３０ｍＬ）の撹拌混合物に、反応混合物を移送した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真
空で濃縮するとアミン８３−４が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_２３Ｈ_２７Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４：５０４．１８；測定値：５０４．３１。

【0823】

ステップ５。８３−５の調製：アルゴン下、アセトニトリル（７ｍＬ）中の８３−４（
２５８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ１１（１７７ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）
の混合物に、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤＩ
ＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、
減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％
酢酸エチル）によって精製すると、８３−５が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_４８Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_７：７５５．３４；測定値：７５５．４９
。

【0824】

ステップ６。８３−６の調製：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の８３−５（２１５ｍｇ、０．２
８５ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ
）の混合物を、アルゴンにより１５分間脱酸素した。次に、この混合物を９０分間加熱し
て還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製すると、８３
−６が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４４Ｆ_５
Ｎ_４Ｏ_７：７２７．３１；測定値：７２７．４３。

【0825】

ステップ７。８３−７の調製：８３−６（１２９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（９ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０重量％Ｐｄ、４０ｍｇ、０．０３８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素に置き換え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物
をセライトで濾過し、エタノールにより洗浄した。濾液を真空で濃縮すると残渣が得られ
、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によ
って精製すると、８３−７が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_３５Ｈ_４６Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_７：７２９．３２；測定値：７２９．４５。

【0826】

ステップ８。８３−８の調製：８３−７（７９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１．８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．６２ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加した。４時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ほぼ乾固させた。得られた残渣を酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）に溶かし、水（８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（８ｍＬ）により洗
浄し、分離した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮すると、８
３−８が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_７：６７３．２６；測定
値：６７３．１０。

【0827】

ステップ９。実施例８３の調製：アルゴン下、アセトニトリル（４ｍＬ）中の８３−８
（７２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と中間体Ａ１０（６６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の
混合物に、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．０９５ｍＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、
酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水性１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄した。水層
を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物を５０％ブラインにより洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）および分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中５０〜１００％アセトニトリル）によって精製すると、実
施例８３のトリフルオロ酢酸塩が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．１２分。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５０Ｆ_７Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：９２
３．３２；測定値：９２３．１０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：
δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８−
７．６３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８
３（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝６１Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４
．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６
６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９４
（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ
，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），
１．５０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．
０８（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．８４（ｍ，５Ｈ），０．８１−０．６４
（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４４（ｍ，１Ｈ）．

【0828】

（実施例８４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１９Ｅ，２２ａＲ）−５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−１４−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−
｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−
エチル−１８，１８−ジフルオロ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，
１０，１８，２１，２２，２２ａ−ドデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ
［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ
］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化308】

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【0829】

ステップ１：実施例８４の調製。粗製実施例７８（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を
ＡＣＮ（０．３ｍＬ）に再度溶解させ、ＤＤＱ（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）によ
り処理した。１０分後、この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５ｕＣ１８１１０
Åカラム、５０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により直接精製して凍結乾
燥すると、実施例８４のＴＦＡ塩が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．３８５
分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ４０Ｈ４７Ｆ４Ｎ７Ｏ８Ｓ：
８６１．９０；測定値：８６２．８９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），．７．９１（ｄｄ，１Ｈ）
，６．３２（ｍ，２Ｈ），５．９７−５．６１（ｍ，２Ｈ），４．８２（
ｍ，１Ｈ），４．５８−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，
３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．００−１
．８０（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．２０（ｍ，１０Ｈ），１．２０（
ｍ，３Ｈ），１．０７（ｍ，８Ｈ），０．９８−０．８２（ｍ，３Ｈ）．
，０．５５（ｍ，１Ｈ）．

【0830】

（実施例８５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−１４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル
）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル
］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，
６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，
１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノ
ナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化309】

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【0831】

実施例８５は、ステップ３において８３−２の代わりに中間体Ｅ７を使用することによ
り、実施例８３と同様に調製した。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．７２５分。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ４０Ｈ５０Ｆ６Ｎ６Ｏ９Ｓ：９０４．９
２；測定値：９０５．１６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．
２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），．７
．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．９４−５．６５（
ｍ，３Ｈ），４．５７−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），
２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１
．７７（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３３（ｍ，
１０Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，１２Ｈ），
０．８７（ｍ，２Ｈ）．，０．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0832】

（実施例８６）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛
［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１５−
フルオロ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，
１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ
−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９
］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリ
ン−９−カルボキサミドの調製。

【化310】

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【0833】

ステップ１。８６−１の調製：Ｅ８（１．５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＢ１（１．
９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０９ｇ、
９．４９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で６０時間撹拌した後、セライト
で濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって精製すると、生成物８６−１が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＦＮ_３Ｏ_５−Ｂｏｃ：４８２．１３；測定
値：３８２．０４。

【0834】

ステップ２。８６−２の調製：８６−１（７４７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、３時間撹拌する。
反応混合物を濃縮すると残渣が得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_１８Ｈ_２３Ｃ_ｌ２ＦＮ_３Ｏ_３−
ＨＣｌ：３８２．１３；測定値：３８２．０８。

【0835】

ステップ３。８６−３の調製：ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）中の、８
６−２（３９７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｄ１２（３０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、
およびＢＥＰ（３１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３
．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を５０℃で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に
より反応をクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出し、続いてブラインで洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルにより精製すると、８６−３が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４９ＣｌＦＮ_４Ｏ_６：６８
７．３３；測定値：６８７．４４。

【0836】

ステップ４。８６−４の調製：８６−３（２６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（
０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７８ｍ
ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３２ｍ
ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ_２により１０分間脱気し、１時間７
５℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により反応をクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出し、
続いてブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、８６−４が
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_５２ＦＮ_４Ｏ_６
：６７９．３９；測定値：６７９．５２。

【0837】

ステップ５および６。８６−５の調製：８６−４（２６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の
ＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加
し、この反応物をＮ_２で２５分間脱気した。反応物を１００℃に１時間加熱し、室温まで
冷却して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／
ヘキサン）によって精製すると、オレフィン生成物（１８２ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_４８ＦＮ_４Ｏ_６：６５１．３６；測定値：６５１
．３８）が得られ、これをＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶かし、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０％、５５ｍｇ）により処理した。雰囲気を水素に置き換えて、室温で１．２
５時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄して濃縮すると８６
−５が得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ_５０ＦＮ_４Ｏ_６：６５３．３７；測定値：６５３
．４６。

【0838】

ステップ７。８６−６の調製：８６−５（１８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡ
ｃにより希釈してＨ_２Ｏにより洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて塩基性化してｐＨ
７とし、１Ｍクエン酸溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、８６
−６の残渣が得られ、これをさらに精製することなく引き続き使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３２Ｈ_４２ＦＮ_４Ｏ_６：５９７．３１；測定値：
５９７．１５。

【0839】

ステップ８。実施例８６の調製：８６−６（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ
１０（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およ
びＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５
μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３時間撹拌した。追加の中間体
Ａ１０（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ
）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。粗製物質を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍ
ｉｎｉ、３０〜８５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製して凍結乾燥すると
、実施例８６がＴＦＡ塩として得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．２５分。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５４Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８Ｓ：８４７
．３７；測定値：８４７．１８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ
９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．
２１（ｍ，２Ｈ），６．０７−５．５８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４
５−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，４
Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，２Ｈ）
，１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），
１．７４−１．２１（ｍ，１５Ｈ），１．２１−１．０１（ｍ，１０Ｈ），
１．００−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ
，１Ｈ）．

【0840】

（実施例８７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−１４−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１
−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−
１８，１８−ジフルオロ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１
８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシク
ロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，
１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化311】

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【0841】

ステップ１および２。実施例８７の調製。実施例８４（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ
）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、３０ｍｇ）を添加した。反
応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で６時間撹拌した。この時間の後
、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮した。この反応によりキノキサリン
環が還元された。粗製物質をＡＣＮ（５ｍＬ）に再度溶解させ、ＤＤＱ（３４ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）により処理した。１時間後、この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ５
ｕＣ１８１１０Åカラム、５０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により
直接精製して凍結乾燥すると、実施例８７のＴＦＡ塩が得られた。ＨＰＬＣ分析による保
持時間：８．４６３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ４０Ｈ４
９Ｆ４Ｎ７Ｏ８Ｓ：８６３．９２；測定値：８６４．１８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８
．２０（ｄ，１Ｈ），．７．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．９３−５．８２（ｍ
，３Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．１３（ｍ，５Ｈ），
３．７１−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．
９６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．３５
（ｍ，１１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．８７（ｍ，８
Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）．，０．４８（ｍ，１Ｈ）．

【0842】

（実施例８８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−１４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１
−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１８，１８−
ジフルオロ−９−メチル−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１
８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシク
ロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，
１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製

【化312】

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【0843】

ステップ１。８８−１の調製：３，３−ジフルオロ−２−オキソペンタ−４−エン酸（
１．５２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．５６ｇ、
１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロベンゼン
−１，２−ジアミン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍ
ｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、水性１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ
）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）によって精製すると、中間体８８−１が後
に溶出する生成物として得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
δ １２．１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５８
（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．４８（ｍ
，１Ｈ），５．９６−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，
１Ｈ）．

【0844】

ステップ２。８８−２の調製：中間体８８−１（６４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ_３（０．４９ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）により処理し、８
０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によ
り希釈し、激しく撹拌しながら水（１５ｍＬ）にゆっくり添加した。層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。続いて、合わせた有機物を水性飽和炭酸水素ナトリウムおよびブ
ラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮すると、中間体８８−
２が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８４（ｄ
，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４３（ｍ，
１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ
）．

【0845】

ステップ３。８８−３の調製：ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体８８−２（４２５ｍｇ、１
．５４ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ１（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ
_２ＣＯ_３（６６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で一
晩加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４
×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５０％ブライン（７５ｍＬ）により洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）によって精製すると、８８−３が
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２６Ｈ_３３ＣｌＦ_２Ｎ
_３Ｏ_５：５４０．２０；測定値：５４０．１２。

【0846】

ステップ４。８８−４の調製：キノキサリンエーテル８８−３（４５８ｍｇ、０．８４
８ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｍＬ）およびジクロロメタン（１
．２ｍＬ）に溶解させた。ＭｅＳＯ_３Ｈ（０．３０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加
し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水性飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（３０ｍＬ）の撹拌混合物に、反応混合物を移送した。相を分離し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し
、真空で濃縮するとアミン８８−４が黄色固体膜状物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２１Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_３：４４０．１５；測定
値：４４０．２９。

【0847】

ステップ５。８８−５の調製：アルゴン下、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８８−４
（３２０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ１１（２３７ｍｇ、０．８８０ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およ
びＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し
た後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜
２０％酢酸エチル）によって精製すると、８８−５が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３５Ｈ_４６ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_６：６９１．３０；測定値：６
９１．５０。

【0848】

ステップ６。８８−６の調製：ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の８８−５（３９０ｍｇ、０．
５６４ｍｍｏｌ）およびＺｈａｎ１Ｂ触媒（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅ
ｍ）の混合物を、アルゴンにより１５分間脱酸素した。次に、この混合物を１１０分間加
熱して還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空で濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）によって精製すると、
８８−６が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４２
ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_６：６６３．２７；測定値：６６３．３３。

【0849】

ステップ７。８８−７の混合物の調製：８８−６（９０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の
エタノール（９ｍＬ）溶液に、ロジウム担持アルミナ（５重量％Ｒｈ、３１ｍｇ、０．０
１５ｍｍｏｌ）を添加した。この雰囲気を水素に置き換え、混合物を一晩撹拌した。反応
物をセライトで濾過し、エタノールにより洗浄した。ＬＣ／ＭＳ分析により、約６０％の
出発原料が残存していることが示された。残渣のエタノール（８ｍＬ）溶液を、ロジウム
担持アルミナ（５重量％Ｒｈ）（２５ｍｇ）を利用する水素化条件に再度一晩さらした。
反応物をセライトで濾過し、エタノールにより洗浄した。濾液を真空で濃縮すると残渣が
得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル
）によって精製すると、８８−７が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４４ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_６：６６５．２８；測定値：６６５．４８。

【0850】

ステップ８。８８−８の調製：８８−７（５２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し
た。３時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ほぼ乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル（
１０ｍＬ）に溶かし、水（８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（８ｍＬ）により洗浄し
、分離した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮すると、８８−８
が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_２９Ｈ_３６ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_６：６０９．２２；測定値
：６０９．４２。

【0851】

ステップ９。実施例８８の調製：アルゴン下、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の８８
−８（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（４９ｍｇ、０．１６１ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）および
ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌
した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かし、水性１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄し
た。水層を酢酸エチルにより３回抽出した。合わせた有機物を５０％ブラインにより洗浄
し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）および分取逆相ＨＰＬＣ（０．１
％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中５０〜１００％アセトニトリル）によって精製す
ると、実施例８８のトリフルオロ酢酸塩が得られた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．
９２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３８Ｈ_４８ＣｌＦ_４Ｎ_６
Ｏ_８Ｓ：８５９．２８；測定値：８５９．４２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
_３ＯＤ）： δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
，５．８１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６
９−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４
．４３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２−
４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，
１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，１Ｈ
），２．１１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，４Ｈ），
１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１
．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，
９Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２
Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６８（ｍ，１Ｈ）
，０．５２−０．４６（ｍ，１Ｈ）．

【0852】

（実施例８９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１９Ｅ，２２ａＲ）−５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチ
ルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，
１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９
，１０，１８，２１，２２，２２ａ−ドデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロ
パ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−
ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【0853】

【化313】

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【0854】

ステップ１。８９−１の調製：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の１７−４（９５ｍｇ、０．１
４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．４ｍＬ）により処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物
をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、次に、水および飽和炭酸水素ナトリウムで処理してｐ
Ｈ６．５にした。層を分離し、有機相を水でもう一回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して濾過し、濃縮すると８９−１が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３１Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７：６１７．３；測定値：６１６．７。

【0855】

ステップ２。実施例８９の調製：ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の、ステップ１に由来する８
９−１（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ１０（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ
、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２ＮＨＣｌ（１ｍＬ）
により希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、
濃縮した。粗生成物の混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含
む、水中１０〜９９％アセトニトリル）よって精製すると、実施例８９が得られた。ＨＰ
ＬＣ分析による保持時間：８．６５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計
算値Ｃ_４０Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８６７．３；測定値：８６６．９。^１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．８９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１
Ｈ），６．３０−５．９３（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５２
Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），
４．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ
＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．
９５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，
２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ
，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０
（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）
，１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１
．０３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，
１Ｈ），０．５３（ｍ，１Ｈ）．

【0856】

（実施例９０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロ
プロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８−フルオロ
−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１
９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロ
パ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−
ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化314】

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【0857】

分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝剤を含む、水中６０〜８８％アセト
ニトリル）により化合物１７の合成のさらなる精製により、少量の副生成物として実施例
９３を単離することができた。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．６４分。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５４Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５１．４；測定
値：８５１．４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．９３（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝１３６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．８１（ｔｄ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
５．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，
Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
，３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１
Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，
１Ｈ），１．７１−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１
．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ
，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４８
（ｍ，１Ｈ）．

【0858】

（実施例９１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−エテニルシクロプロピル｝−９−エチル−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１
ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒ
ドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキ
サジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製
。

【化315】

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実施例９１は、ステップ８において中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ１を使用して、実
施例１と同様に調製した。実施例９１のＴＦＡ塩が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持
時間：８．７２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ
_６Ｏ_９Ｓ：７９５．９６；測定値：７９５．９４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ_３ＯＤ） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；
５．６８（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，
１Ｈ）；５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．３７（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ
，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．７２（ｍ，１Ｈ）；
３．０２−２．８８（ｍ，１Ｈ）：２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．
６４−２．５４（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）：
１．９０−１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．６６−１．４０（ｍ，６Ｈ）；１．
３８−１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．３０−１．２０（ｍ，５Ｈ）；１．１０
（ｓ，９Ｈ）；１．１４−１．０２（ｍ，２Ｈ）；０．７７−０．６８（
ｍ，１Ｈ）；０．５４−０．４５（ｍ，１Ｈ）．

【0859】

（実施例９２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２
−エテニルシクロプロピル｝−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−
３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２
２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［
１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−
８−カルボキサミドの調製。

【化316】

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【0860】

実施例９２は、実施例１７と同様の方法で、ステップ７において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ１を使用して調製した。実施例９２が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持時
間：８．７５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_２
Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８３１．３６；測定値：８３１．２５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
クロロホルム−ｄ） δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）
，６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５
．８６−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３
Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ
，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，１Ｈ），
２．９７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．
２１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８
−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．１２（ｍ，１０Ｈ），１．０７
（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．７８（ｍ，５Ｈ），０．７８−０．６１（ｍ
，１Ｈ），０．４７（ｑ，Ｊ＝７．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0861】

（実施例９３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−９−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−エチル−１−｛［（１−メチルシクロプロピル
）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１８，１８−ジフルオロ−１４−メト
キシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２
１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１
９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサ
リン−８−カルボキサミドの調製。

【化317】

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【0862】

実施例９３は、実施例１７と同様の方法で、ステップ７において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ４を使用して調製した。実施例９３が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持時
間：８．０３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５７Ｆ_２
Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８４７．３９；測定値：８４６．９９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，
１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９１（
ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，
２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝
３５．７，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ
，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５
（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６
４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），１
．０７（ｓ，９Ｈ），１．０５−０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．７
５（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ）．

【0863】

（実施例９４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジ
フルオロメチル）シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メト
キシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２
１，２２，２２ａ−テトラドデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，
１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキ
サリン−８−カルボキサミドの調製。

【化318】

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【0864】

実施例９４は、実施例１７と同様の方法で、ステップ７において中間体Ａ１０の代わり
に中間体Ａ９を使用して調製した。実施例９４が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持時
間：８．７１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３９Ｈ_５１Ｆ_４
Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８５５．３４；測定値：８５５．２６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ
），５．９５（ｔｄ，Ｊ_ＨＦ＝５２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０
（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１
Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，
２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５０（
ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．
９５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，
１Ｈ）．

【0865】

（実施例９５）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメ
チル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロ
ピル］−１９，１９−ジフルオロ−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，
４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサ
デカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［
１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１
，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化319】

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【0866】

中間体９５−１は、中間体４６−２と同様の方法で、ステップ１において中間体Ｅ３の
代わりに中間体Ｅ６を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋
計算値Ｃ_２７Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５：５３１．２４；測定値：５３１．２。

【0867】

実施例９５は、実施例６２と同様の方法で、ステップ１において中間体４６−２の代わ
りに中間体９５−１を使用し、かつステップ５において中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１
０を使用して調製した。実施例９５が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持時間：８．８
６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５２Ｆ_４Ｎ_７Ｏ_８Ｓ
：８９０．３５；測定値：８８９．９４。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
） δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ
），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１
０−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３
．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），
２．１０（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１
．４８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３
０−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，５Ｈ），０．８９（ｍ，３
Ｈ），０．６９（ｓ，１０Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｓ
，１Ｈ），０．１１（ｍ，１Ｈ），０．０１（ｍ，１Ｈ）．

【0868】

（実施例９６）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２１Ｅ，２４ａＲ，
２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフ
ルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シ
クロプロピル］−１０−メチル−４，７，１８−トリオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，
６，７，１０，１１，２０，２３，２４，２４ａ，２４ｂ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，９
Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：
１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１
２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキサミドの調製。

【化320】

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【0869】

実施例９６は、実施例８９と同様の方法で、ステップ１において中間体１７−４の代わ
りに中間体９６−１を使用して調製した。中間体９６−１は、実施例１７の中間体１７−
４と同様の方法で、ステップ１においてＥ３の代わりにＥ９を使用し、Ｂ４の代わりにＢ
１を使用し、かつステップ３において中間体Ｄ１１の代わりに中間体Ｄ１６を使用して調
製した。実施例９６が単離された。ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．１８分。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４１Ｈ_５２ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓ：８７７．
３２；測定値：８７７．６１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），
５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６８（
ｍ，１Ｈ），５．６４−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），
４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１５−３
．９４（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，
１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２
．０２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，
３Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．１７（ｍ，６Ｈ），１
．１７−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．
５１−０．３７（ｍ，１Ｈ）．

【0870】

（実施例９７）（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ
）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）
−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］
−１０−メチル−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１
９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１
１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，
１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−
カルボキサミドの調製。

【化321】

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【0871】

中間体９７−１は、中間体７９−５と同様の方法で、ステップ１においてＥ５の代わり
にＥ２を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_４３
Ｈ_５５Ｎ_４Ｏ_７：７３９．４１；測定値：７３９．３１。

【0872】

ステップ１。９７−２の調製。マクロ環状オレフィン９７−１（０．８４ｇ、１．１４
ｍｍｏｌ）をエタノール（１１４ｍＬ）および酢酸エチル（１１４ｍＬ）に溶解させた。
アルゴンにより脱気した後、５％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型）０．８４ｇを添加し、こ
の混合物を１ａｔｍで４時間水素化した。セライトを通す濾過、濃縮、およびシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％〜６０％酢酸エチルのグラジエント）により、中
間体９７−２が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３６Ｈ
_５１Ｎ_４Ｏ_７：６５１．３８；測定値：６５１．３２。

【0873】

ステップ２。９７−３の調製。マクロ環フェノール９７−２（０．４７ｇ、０．７３ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ（３
ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の１Ｍ塩化メチレン（０．１８ｍｌ
、１．０９ｍｍｏｌ）溶液で、滴下して処理した。反応物を２時間撹拌した後、水により
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥して濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％〜５０％酢酸エチルのグラジエントを
使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、第１の溶出ピークとして９７−３が得ら
れた（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５０Ｆ
_３Ｎ_４Ｏ_９Ｓ：７８３．３３；測定値：７８２．９６。

【0874】

ステップ３。９７−４の調製。ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中のマクロ環トリフレート９７−
３（４０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（３０．１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９８％、６１．２１ｍｇ、０
．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。この反応物を８０℃で１時間加熱した。
追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）およびシアン化亜
鉛（１２０ｍｇ）を添加し、加熱を３０分間継続した。飽和塩化アンモニウム溶液により
反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
して濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチルのグラジエントを使用して、
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体９７−４が得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_５Ｏ_６：６６０
．３８；測定値：６６０．１０。

【0875】

ステップ４。９７−５の調製。９７−４（２９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
１ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）により処理し、一晩撹拌した。水を添加し、この混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、
濃縮した。ヘキサン中１０％〜７０％酢酸エチルのグラジエントを使用して、粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体９７−５（２１６ｍｇ）が白
色固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値Ｃ_３３Ｈ_４
_２Ｎ_５Ｏ_６：６０４．３１；測定値：６０４．００。

【0876】

ステップ５。実施例９７の調製。９７−５（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（３７．７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で５分間撹拌し
、次に、Ａ１０（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．
３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分後では、反応は完了しなかった（ＬＣＭＳ）。
さらにＡ１０（２０ｍｇ）を添加し、２時間撹拌した。１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し
、この混合物をＤＣＭで抽出した。ヘキサン中３０％〜６５％酢酸エチルのグラジエント
を使用して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた生成
物のフラクションは残留ＤＭＦを含有していた。水を添加すると、沈殿物が生じた（１４
ｍｇ）。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を沈殿物と一緒にした。得られた溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮して減圧下で乾燥すると実施例９７が得られた。
ＨＰＬＣ分析による保持時間：９．０６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
^＋計算値Ｃ_４２Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_８Ｓ：８５４．９８；測定値：８５３．８８。^１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．
０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），
７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６−５．６５（ｍ，１
Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，
１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６（
ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０
（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．３０（
ｍ，１２Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，９Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ
，４Ｈ），０．８５−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），
０．３４（ｍ，１Ｈ），０．１９−０．０３（ｍ，１Ｈ）．
以下の化合物は、本開示の合成法を用いてか、または当分野において一般に周知の手段
により作製され得る。

【化322-1】

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【化322-2】

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【化322-3】

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【化322-4】

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【化322-5】

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【化322-6】

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【化322-7】

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【化322-8】

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【化322-9】

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【化322-10】

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【化322-11】

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【化322-12】

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【化322-13】

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【化322-14】

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【化322-15】

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【化322-16】

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【化322-17】

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【化322-18】

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【化322-19】

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【化322-20】

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【化322-21】

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【化322-22】

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【化322-23】

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【化322-24】

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【化322-25】

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【化322-26】

[この文献は図面を表示できません]

【化322-27】

[この文献は図面を表示できません]

【化322-28】

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【化322-29】

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式中のＶは、式

【化323】

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の構造であり、
ＥおよびＧは、上記のものと同様に定義されている。

【0877】

生物学的活性
遺伝子型１ａ、２ａ、および３のＮＳ３プロテアーゼの発現および精製
ＮＳ３プロテアーゼ発現プラスミドの生成

【0878】

遺伝子型１ｂ（ｃｏｎ−１株）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼドメインのコード配列を、
Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴレプリコンをコードするプラスミ
ド（Ｒｅｂｌｉｋｏｎ、Ｍａｉｎｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からＰＣＲ増幅した。５’−ＰＣ
Ｒプライマーを、Ｎ末端Ｋ_３ヘキサヒスチジンタグをコードし、かつインフレーム組換え
タバコエッチウイルス（ｒＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位をＮＳ３コード配列に挿入する
ように設計した。結果として生じたＤＮＡ断片を、ｐＥＴ２８タンパク質発現ベクター（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）にクローニングして、ｐ２８−Ｎ６Ｈ
−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）１ｂを得た。

【0879】

遺伝子型３のＨＣＶプロテアーゼドメインのコード配列を、ＴｉｔａｎＯｎｅＴｕ
ｂｅＲＴ−ＰＣＲＫｉｔ（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）と、ＱＩ
ＡｍｐＵｌｔｒａＳｅｎｓＶｉｒｕｓＫｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、
ＣＡ）を使用してＨＣＶ陽性ヒト血清（ＢＢＩＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＭＡ）から抽
出したＲＮＡとを使用するＲＴ−ＰＣＲによって増幅した。５’ＰＣＲプライマーを、Ｎ
末端ヘキサヒスチジンタグをコードし、かつインフレームｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位
をＮＳ３プロテアーゼコード配列に挿入するように設計した。結果として生じたＤＮＡ断
片をｐＥＴ２８にクローニングして、発現ベクターｐ２８−Ｎ６Ｈ−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１
８１）１ａおよびｐ２８−Ｎ６Ｈ−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）３をそれぞれ得た。

【0880】

ＮＳ３プロテアーゼタンパク質発現
ＢＬ２１ＡＩ細菌（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を遺伝子型１ｂ
または３のＮＳ３発現ベクターで形質転換させ、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを補充し
た新鮮な２ＹＴ培地１８Ｌを含有する２０Ｌ発酵容器（ＳａｒｔｏｒｉｕｓＢＢＩＳ
ｙｓｔｅｍＩｎｃ．、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）に接種するために使用した。細胞密
度が１のＯＤ_６００に達したら、培養の温度を３７℃から２８℃まで下げ、３０μＭＺ
ｎＳＯ_４、１４ｍＭＬ−アラビノースおよび１ｍＭイソプロピルβ−Ｄ−チオガラクト
シド（ＩＰＴＧ）最終濃度を加えることによって、誘導をすぐに開始した。誘導から４時
間後に、細胞を遠心分離によって採取し、ＮＳ３タンパク質精製の前に、−８０℃にて凍
結ペレットとして貯蔵した。

【0881】

ＮＳ３プロテアーゼの精製
遺伝子型１ｂのＮＳ３プロテアーゼの精製
細胞ペレットを解凍し、１０ｍＬ／ｇ細胞にて、５０ｍＭトリスｐＨ７．６、３００
ｍＭＮａＣｌ、０．１％３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−
プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、５％グリセロール、および２ｍＭ β−メルカプ
トエタノールを含有する溶解緩衝液中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を音波処理し
、チーズクロスで濾過し、１８，０００ポンド／ｉｎ^２にてマイクロフルイダイザー（ｍ
ｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）に３回通した。結果として生じた溶解産物を、１５５００
ｒｐｍにて４５分間にわたって遠心分離し、上清を、５体積のＮｉ緩衝液Ａ（５０ｍＭト
リスｐＨ７．６、３００ｍＭＮａＣｌ、０．１％ＣＨＡＰＳ、５％グリセロール、２ｍ
Ｍ β−メルカプトエタノール、５０ｍＭイミダゾール−ＨＣｌ）であらかじめ平衡化し
ておいたＨｉｓＴｒａｐＨＰカラム（ＧＥＬｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）にロードした
。タンパク質を０〜１００％勾配のＮｉ緩衝液Ａ＋５００ｍＭイミダゾール−ＨＣｌで溶
離し、画分を収集し、貯留した。ＨｉｓＴｒａｐ貯留物をＳＰ−Ａ緩衝液（５０ｍＭトリ
スｐＨ７．０、１０％グリセロール、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ））で１：１０
希釈し、ＳＰ−Ａ緩衝液で平衡化しておいたＨｉＴｒａｐＳＰ−ＨＰカラム（ＧＥＬ
ｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）にロードした。ＮＳ３プロテアーゼを０〜１００％ＳＰ−Ｂ緩
衝液（ＳＰ−Ａ緩衝液＋１ＭＮａＣｌ）勾配で溶離した。ＮＳ３含有ＳＰ画分の濃縮し
た貯留物をアリコートにし、液体窒素中でスナップ凍結し、−８０℃にて貯蔵した。

【0882】

遺伝子型３のＮＳ３プロテアーゼの精製
遺伝子型３のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの発現から収集した細菌ペレットを溶解緩衝
液（１５０ｍＭＮａＣｌおよび１ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ
）を含有する２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５緩衝液）中で均質化し、１８，０００ポンド／
ｉｎ^２にてマイクロフルイダイザーに通した。均質化した細胞溶解産物を３０，０００×
ｇにて３０分間にわたって４℃で遠心分離した。結果として生じたＰ１ペレットを洗浄緩
衝液Ｉ（１％ＣＨＡＰＳを含有する２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄し、続いて、１
０，０００×ｇにて３０分間にわたって４℃で遠心分離した。結果として生じたＰ２ペレ
ットを洗浄緩衝液ＩＩ（２ＭＮａＣｌおよび２Ｍ尿素を含有する５０ｍＭＣＡＰＳ緩
衝液、ｐＨ１０．８）で洗浄し、続いて、３０，０００×ｇにて数分間にわたって４℃に
て遠心分離した。結果として生じたＰ３ペレットを可溶化緩衝液（１５０ｍＭＮａＣｌ
および８Ｍ尿素を含有する２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５の２０ｍｌ）に再懸濁させ、４℃
にて１時間にわたってインキュベートした。可溶化したタンパク質を０．４５ミクロンフ
ィルターに通した。タンパク質濃度を測定し、溶液を４０ｍＭＤＴＴに調整し、４℃に
て３０分間にわたってインキュベートし、次いで、撹拌しながら、リフォールディング緩
衝液（２５ｍＭトリス、ｐＨ８．５、０．８Ｍグアニジン−ＨＣｌ、０．４ＭＬ−アル
ギニン、１０ｍＭＺｎＳＯ_４）中に迅速に入れて希釈した。タンパク質溶液を４℃にて
一晩インキュベートして、リフォールディングさせた。リフォールディングしたプロテア
ーゼを３０，０００×ｇにて１０分間遠心分離して、残りの沈殿物を除去した。次いで、
最終タンパク質濃度を測定し、ＮＳ３プロテアーゼをアリコートにし、液体窒素中でスナ
ップ凍結し、−８０℃にて貯蔵した。

【0883】

遺伝子型１ｂおよび３ａのＮＳ３プロテアーゼでのＫｉ決定

【0884】

遺伝子型１ｂおよび３ａウイルスの精製ＮＳ３プロテアーゼドメイン（アミノ酸１〜１
８１）を、上記のとおり生成した。内部クエンチした蛍光原デプシペプチド基質Ａｃ−Ｄ
ＥＤ（Ｅｄａｎｓ）−ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ_２およびＮ
Ｓ４Ａタンパク質補因子の疎水性コア残基を含有する合成ペプチド（ＫＫＧＳＶＶＩＶＧ
ＲＩＩＬＳＧＲＫＫ；ＮＳ４Ａペプチド）をＡｎａｓｐｅｃ、Ｉｎｃ．（ＳａｎＪｏｓ
ｅ、ＣＡ）から得た。他の化学物質および生化学物質は試薬グレード以上であり、標準的
な供給元から購入した。

【0885】

反応を室温にて、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、４０％グリセロール、０．０５％Ｔｒｉｔｏ
ｎＸ−１００、１０ｍＭＤＴＴ、および１０％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で実行した
。最終アッセイ溶液は、５０ｐＭＮＳ３遺伝子型１ｂプロテアーゼまたは２００ｐＭ遺
伝子型３ａプロテアーゼ、２０μＭＮＳ４Ａペプチド、および４μＭ基質（遺伝子型１
ｂ）または２μＭ基質（遺伝子型３ａ）を含有した。阻害剤濃度は、１００ｎＭから５ｐ
Ｍまで３倍希釈で変化させ、阻害剤不含対照を含んだ。

【0886】

化合物希釈液をＤＭＳＯ中、２０×最終濃度にて作製した。反応混合物を９６ウェルア
ッセイプレート中で調製した。アッセイ緩衝液中の酵素およびＮＳ４Ａペプチドの溶液（
４×最終濃度にて両方の試薬を含む２５μＬ体積）をアッセイ緩衝液４５μＬおよび、阻
害剤またはＤＭＳＯのいずれか５μＬと混合し、室温にて１時間にわたってあらかじめイ
ンキュベートした。反応を、基質溶液２５μＬを４×最終濃度にて加えることによって開
始した。プレートを５〜１０秒間にわたって激しく混合し、反応を９０分間進行させた。
３４０ｎｍの励起波長および４９０ｎｍの発光波長を用いるＴｅｃａｎＩｎｆｉｎｉＴ
ｅＭ１０００またはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレート
リーダーを使用して、蛍光を３０秒ごとに、９０から１２０分の反応時間の間に測定した
。

【0887】

速度を、定常状態での進行曲線から、基質添加から９０〜１２０分後の時間枠において
計算した。Ｋ_ｉを決定するために、速度を、阻害濃度の関数としてプロットし、Ｇｒａｐ
ｈＰａｄＰｒｉｓｍ５を使用して、データを式１（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．、
ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ１９６９年、１８５巻
、２６９〜２８６頁）に当てはめ、Ｋ_ｉ^ａｐｐを計算した。酵素の活性画分を、既知の有
効な阻害剤を用いての活性部位滴定によって決定した。Ｋ_ｉをＫ_ｉ^ａｐｐ／（１＋［［Ｓ
］／Ｋ_ｍ］）から計算した。遺伝子型１ｂおよび３ａについての代表的な化合物のＫ_ｉ結
果（それぞれＫｉ１ＢおよびＫｉ３Ａ）を表１において報告する。

【数1】

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【0888】

細胞ベースでの抗ＨＣＶ活性の評価：
抗ウイルス効力（ＥＣ_５０）を、安定サブゲノムＨＣＶレプリコン細胞系および一過性
形質転換ＨＣＶレプリコン細胞の両方で決定した。最大半量有効濃度（ＥＣ_５０）という
用語は、ベースラインと以下に規定する曝露時間後の最大との中間の応答を誘導する薬物
濃度を指す。

【0889】

Ｌｏｈｍａｎｎら（ＬｏｈｍａｎｎＶ、ＫｏｒｎｅｒＦ、ＫｏｃｈＪら、Ｒｅｐ
ｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ
ＲＮＡｓｉｎａｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１
９９９年；２８５巻：１１９〜３頁）によって記載されているとおり、遺伝子型１ａ、１
ｂ、２ａ、３ａ、および４ａのための安定サブゲノムＨＣＶレプリコンをＨｕｈ−７由来
細胞において樹立した。各安定細胞系は、選択可能なネオマイシン耐性遺伝子に融合して
いるヒト化ウミシイタケルシフェラーゼ（ｈＲＬｕｃ）レポーター遺伝子を、続いて、Ｈ
ＣＶのＥＭＣＶＩＲＥＳおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域をコードするバイシストロ
ニックなＨＣＶレプリコンを含有する。このＨＣＶレプリコンを構成的に発現する細胞の
選択は、選択抗生物質、ネオマイシン（Ｇ４１８）が存在する状態で達成した。ルシフェ
ラーゼ活性を、細胞内ＨＣＶ複製レベルについてのマーカーとして測定した。

【0890】

遺伝子型１ａ安定レプリコンはＨ７７ＨＣＶ株に由来し、適応変異Ｐ１４９６Ｌおよ
びＳ２２０４Ｉを含有した。遺伝子型１ｂ安定レプリコンはＣｏｎ１ＨＣＶ株に由来し
、適応変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、およびＫ１８４６Ｔを含有した。遺伝子型２ａ
安定レプリコンはＪＦＨ−１ＨＣＶ株に由来し、適応変異を必要としなかった。遺伝子
型３ａ安定レプリコンはＳ５２ＨＣＶ株に由来し、適応変異Ｐ１１２１Ｌ、Ａ１１９８
Ｔ、およびＳ２２１０Ｉ（遺伝子型１におけるＳ２２０４Ｉと同等）を含有した。遺伝子
型４ａ安定レプリコンはＥＤ４３ＨＣＶ株に由来し、適応変異Ｑ１６９１ＲおよびＳ２
２０４Ｉを含有した。すべてのレプリコン細胞系をＨｕｈ−７由来細胞中で増殖させ、１
０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８を補充したダルベッコ変
法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持した。

【0891】

一過性形質転換ＨＣＶレプリコンを、遺伝子型１ａ、１ｂ、３ａ、および遺伝子型１ｂ
におけるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤耐性改変体Ｄ１６８Ａまたは遺伝子型１ａにお
けるＲ１５５Ｋのために樹立した。一過性形質転換レプリコンはまた、バイシストロニッ
クなサブゲノムレプリコンであるが、安定レプリコンには存在するネオマイシン選択可能
マーカーを含有しない。これらのレプリコンは、ポリオウイルスＩＲＥＳを、続いて、ｈ
ＲＬｕｃレポーター遺伝子、ＥＭＣＶＩＲＥＳ、および最後にＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ５
Ｂコード領域をコードする。遺伝子型１ａ（Ｈ７７）および１ｂ（Ｃｏｎ１）野生型レプ
リコンは、同じ株に由来し、上で挙げたのと同じ適応変異を含有した。遺伝子型３ａの一
過性レプリコンは上記のとおりのＳ５２ＨＣＶ株に由来したが、僅かに異なる適応変異
Ｐ１１１２Ｌ、Ｋ１６１５Ｅ、およびＳ２２１０Ｉを含有した。特に、安定遺伝子型３ａ
レプリコンのプロテアーゼドメインにおける二次適応変異Ａ１１９８Ｔ（Ａ１６６Ｔ）を
Ｋ１６１５Ｅ（Ｋ５８３Ｅ）と、ＮＳ３ヘリカーゼにおいて置き換えたが、この際、複製
効率に対する作用はなかった。プロテアーゼドメイン中に位置するＡ１６６Ｔの除去によ
って、プロテアーゼドメインを標的とする阻害剤に対するこの改変体のインパクトを最小
限にし、これは、遺伝子型３ａに対する野生型により近いプロテアーゼドメインを表して
いる。ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤変異をコードする耐性レプリコンを１ｂまたは１ａ
野生型ＮＳ３遺伝子に、部位特異的変異誘発によって導入した。すべての一過性レプリコ
ンからｉｎｖｉｔｒｏで転写されたＲＮＡを、未処置のＨｕｈ−７由来細胞系に電気穿
孔法によって形質移入した。ルシフェラーゼ活性を、細胞内ＨＣＶ複製レベルについての
マーカーとして測定した。

【0892】

ＥＣ_５０アッセイを行うために、各ＨＣＶレプリコンからの細胞を３８４ウェルプレー
トに分配した。化合物をＤＭＳＯに、１０ｍＭの濃度にて溶解させ、ＤＭＳＯ中で、自動
ピペット機器を使用して希釈した。３倍連続希釈した化合物を、自動機器を使用して細胞
に直接添加した。ＤＭＳＯを陰性（溶媒；阻害なし）対照として使用し、プロテアーゼ阻
害剤；ＮＳ５Ａ阻害剤、およびヌクレオシド阻害剤を含む３種のＨＣＶ阻害剤の組合せを
濃度＞１００×ＥＣ_５０にて、陽性対照（１００％阻害）として使用した。７２時間後に
、細胞を溶解させ、ウミシイタケルシフェラーゼ活性を、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｍａ
ｄｉｓｏｎ、ＷＩ）が推奨するとおりに定量化した。非線形回帰を、ＥＣ_５０値を計算す
るために行った。

【0893】

結果を表１および２において示す：

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

ｎｔ−検査せず
＊ＲＵＬＣ：ウミシイタケルシフェラーゼ

【0894】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

ｎｔ：検査せず
＊ＷＴ＝野生型
^†遺伝子型１ａにおけるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤耐性改変体Ｒ１５５Ｋ
^‡遺伝子型１ｂにおけるＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤耐性改変体Ｄ１６８Ａ

【0895】

表１および２中のデータは、各化合物についての各アッセイの経時平均を表している。
特定の化合物では、複数のアッセイをそのプロジェクトの期限にわたって行っている。し
たがって、表１および２において報告したデータは、優先権書類において報告したデータ
、ならびに合間の期間に作成したデータを含む。

【0896】

薬学的組成物
以下では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ（ＩＶａ〜ＩＶｈのいずれか１つなど）の
化合物（「化合物Ｘ」）を含有する、ヒトにおいて治療的または予防的に使用するための
代表的な医薬剤形を例示する。
（ｉ）錠剤１ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝１００．０
ラクトース７７．５
ポビドン１５．０
クロスカルメロースナトリウム１２．０
微結晶性セルロース９２．５
ステアリン酸マグネシウム３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝２０．０
微結晶性セルロース４１０．０
デンプン５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム１５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ＝１０．０
コロイド状二酸化ケイ素１．５
ラクトース４６５．５
α化デンプン１２０．０
ステアリン酸マグネシウム３．０
６００．０
（ｉｖ）注射（１ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸の形態）１．０
リン酸水素二ナトリウム１２．０
リン酸二水素ナトリウム０．７
塩化ナトリウム４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調整）適量
注射剤用水１ｍＬまで適量

【0897】

上記の製剤は、薬学分野において周知の慣用の手順によって得ることができる。

【0898】

刊行物、特許、および特許文献を含めた参考文献はすべて、個別に参考として援用され
ているかのように、本明細書に参考として援用される。本発明を、様々な具体的かつ好ま
しい実施形態および技法を参照しつつ記載してきた。しかし、本発明の意図内および範囲
内に留まりながら、多くの変形形態および改変形態を作製することができることは理解さ
れるべきである。

【0899】

本開示の文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ（１つの）」お
よび「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」ならびに類似の言及の使用は、本明細
書において別段に示さない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、単数形お
よび複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載の方法はすべて、
本明細書において別段に示さない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、任
意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されているあらゆる例または
例示的な言い回し（例えば、〜など、好ましい、好ましくは）の使用は、開示内容をさら
に例示することを単に意図したものであって、特許請求の範囲の限定を示すものではない
。本明細書中の言い回しは、特許請求の範囲にない何らかの要素を本開示の実施に必須の
ものとして示していると解釈されるべきではない。

【0900】

特許請求の範囲に記載の発明を実施するために最良と本発明者らに分かっている様式を
含めた特許請求の範囲に記載の開示の代替的な実施形態を本明細書には記載している。こ
れらのうち、開示した実施形態の変形形態は、上述の開示を読めば、当業者には明らかに
なる。本発明者らは、当業者がそのような変形形態を適宜（例えば、特徴または実施形態
を変えて、または組み合わせて）利用することを予想しており、かつ本発明者らは、本発
明が本明細書に具体的に記載されているのとは別に実施されることを意図している。

【0901】

したがって、本発明は、適用可能な法律が許す限り、本明細書に添付の特許請求の範囲
に列挙されている主題のすべての変更形態および均等物を包含する。さらに、そのすべて
の可能な変形形態での上記の要素の任意の組合せが、本明細書において別段に示さない限
り、または文脈によって別段に明確に否定されない限り、本発明に内包される。

【0902】

個々の数値の使用は、その値の前に言葉「約」または「およそ」があるかのように、概
数として記載されている。同様に、本出願において特定されている様々な範囲における数
値は、別段に明確に示されていない限り、述べている範囲内の最小値および最大値の両方
の前に、言葉「約」または「およそ」があるかのように、概数として記載されている。こ
のように、述べている範囲を超える変形形態およびその範囲未満の変形形態を、その範囲
内の値と実質的に同じ結果を得るために使用することができる。本明細書で使用する場合
、数値に言及する場合の用語「約」および「およそ」は、開示の主題が最も緊密に関連し
ている分野または問題の範囲または要素に関連する分野の当業者にとって、それらの明白
かつ普通の意味を有することとする。厳密な数値限界から広がる量は、多くの因子に依存
している。例えば、考慮され得る因子のうちのいくつかには、所与の変化量が特許請求の
範囲に記載の主題の性能に対して有するであろう要素および／または作用の臨界、ならび
に当業者に公知の他の検討事項が含まれる。本明細書で使用する場合、種々の数値につい
て種々の量の有効数字を使用することは、言葉「約」または「およそ」の使用が、特定の
数値または範囲を広げるのにどのように役立つかを限定することを意図したものではない
。したがって、一般的に、「約」または「およそ」によって、数値は広がる。また、範囲
の開示は、最小値および最大値の間のすべての値と、用語「約」または「およそ」の使用
によって得られる範囲の広がりとを含めた連続範囲であることが意図されている。したが
って、本明細書における値の範囲の言及は、本明細書において別段に示さない限り、範囲
内に該当する各個別の値に個々に言及する速記法として役立つことを単に意図したもので
あり、各個別の値は、本明細書において個別に列挙されている場合と同様に、本明細書に
組み込まれている。

【0903】

本明細書において開示するデータのいずれかによって形成されるか、またはそれに由来
し得る任意の範囲、比、および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表しており、か
つそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解され
たい。これは、有限の上限および／または下限を含むか、または含まずに形成され得る範
囲を包含する。したがって、特定の範囲、比、または比の範囲に最も緊密に関連している
当業者であれば、そのような値が、本明細書において提示したデータに明白に由来し得る
ことが分かるであろう。

【外国語明細書】

2016041743000001.pdf

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