特開 2016-44170 オルメサルタンのプロドラッグ製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2016-44170(P2016-44170A)

(43)【公開日】2016年4月4日

(54)【発明の名称】オルメサルタンのプロドラッグ製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4178 20060101AFI20160307BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20160307BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160307BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4178

   A61P9/12

   A61K9/16

   A61K9/48

   A61K9/20

   A61K47/10

   A61K47/36

   A61K47/38

   A61K47/12

   A61K47/32

   A61K9/28

   A61K47/26

   A61K45/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】39

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2014-172328(P2014-172328)

(22)【出願日】2014年8月27日

(71)【出願人】

【識別番号】000228590

【氏名又は名称】日本ケミファ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124822

【弁理士】

【氏名又は名称】千草 新一

(72)【発明者】

【氏名】山崎 一

(72)【発明者】

【氏名】藤沼 健太

(72)【発明者】

【氏名】毒島 桂子

(72)【発明者】

【氏名】熊谷 英治

(72)【発明者】

【氏名】田代 康正

(72)【発明者】

【氏名】柳本 剛

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA37

4C076AA44

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC11

4C076DD38A

4C076DD41C

4C076DD67A

4C076EE06A

4C076EE16A

4C076EE31A

4C076EE32A

4C076EE38A

4C076FF63

4C076GG12

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA41

4C084MA52

4C084NA03

4C084ZA42

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC62

4C086GA02

4C086GA07

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA52

4C086NA03

4C086ZA42

(57)【要約】      （修正有）

【課題】オルメサルタンメドキソミルの保存安定性が向上した製剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法及びかかる製法により得られた錠剤に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物。

【請求項2】

賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される請求項１記載の造粒物。

【請求項3】

高級脂肪酸がステアリン酸である請求項１又は２記載の造粒物。

【請求項4】

湿式造粒法により得られた請求項１〜３記載の造粒物。

【請求項5】

請求項１〜４記載の造粒物を含有する顆粒剤。

【請求項6】

請求項１〜４記載の造粒物を含有するカプセル剤。

【請求項7】

請求項１〜４記載の造粒物を打錠してなる錠剤。

【請求項8】

フィルムコーティングが施されている請求項７記載の錠剤。

【請求項9】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である請求項５〜８の何れか１項記載の製剤。

【請求項10】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である請求項５〜８の何れか１項記載の製剤。

【請求項11】

有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い請求項５〜１０の何れか１項記載の製剤。

【請求項12】

（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、
（ｂ）賦形剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）崩壊剤、
（ｅ）ステアリン酸及び
（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）
を含有してなる錠剤。

【請求項13】

賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される請求項１２記載の錠剤。

【請求項14】

賦形剤が乳糖及び結晶セルロースである請求項１２記載の錠剤。

【請求項15】

結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びコポリビドンから選択される請求項１２〜１４の何れか１項記載の錠剤。

【請求項16】

結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１２〜１４の何れか１項記載の錠剤。

【請求項17】

崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される請求項１２〜１６の何れか１項記載の錠剤。

【請求項18】

崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１２〜１６の何れか１項記載の錠剤。

【請求項19】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である請求項１２〜１８の何れか１項記載の製剤。

【請求項20】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である請求項１２〜１８の何れか１項記載の製剤。

【請求項21】

滑沢剤（ステアリン酸を除く）がステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクから選択される請求項１２〜２０の何れか１項記載の錠剤。

【請求項22】

滑沢剤（ステアリン酸を除く）がステアリン酸マグネシウムである請求項１２〜２０の何れか１項記載の錠剤。

【請求項23】

フィルムコーティングが施されている請求項１２〜２２の何れか１項記載の錠剤。

【請求項24】

有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い請求項１２〜２３の何れか１項記載の錠剤。

【請求項25】

（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法。

【請求項26】

（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法。

【請求項27】

フィルムコーティング工程が追加されている請求項２５又は２６項記載の錠剤の製法。

【請求項28】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である請求項２５〜２７記載の錠剤の製法。

【請求項29】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である請求項２５〜２７記載の錠剤の製法。

【請求項30】

有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い請求項２５〜２９記載の錠剤の製法。

【請求項31】

（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することにより得られたオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤。

【請求項32】

（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することにより得られたオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤。

【請求項33】

フィルムコーティングが施されている請求項３１又は３２項記載の錠剤。

【請求項34】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である請求項３１〜３３記載の錠剤。

【請求項35】

ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である請求項３１〜３３記載の錠剤。

【請求項36】

有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い請求項３１〜３５の何れか１項記載の錠剤。

【請求項37】

オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤。

【請求項38】

オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１２〜４５μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤。

【請求項39】

賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される請求項３７又は３８記載の錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オルメサルタンをエステル化してプロドラッグとした薬物の保存安定性が向上された製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル]メチル]−１H−イミダゾール−５−カルボキシレート （(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{[2'-(1H -tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H -imidazole-5-carboxylate ＩＵＰＡＣ）は、オルメサルタンメドキソミル（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ Ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）として知られ、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有し、高血圧症治療剤として５ｍｇ錠、１０ｍｇ錠、２０ｍｇ錠及び４０ｍｇ錠が本邦をはじめとして、世界中で広く使用されている。（非特許文献１）また、オルメサルタンメドキソミルとアゼルニジピン、アムロジピンベシル酸又はヒドロクロロチアジドとの配合錠も知られている。（特許文献１）
特公平７−１２１９１８（特許文献２）及び特許第３５２１３０４号（特許文献３）には、オルメサルタンメドキソミルの合成法が記載されている。
現在、市販されているオルメサルタンメドキソミル製剤、例えばオルメテック（登録商標）錠１０ｍｇの医薬品インタビューフォーム（非特許文献１）には、保存安定性試験（苛酷試験）において、温度、湿度の上昇に伴い、オルメサルタンメドキソミル含量の低下、着色、類縁物質の増加、溶出率が低下する旨の記載がある。
またオルメサルタンメドキソミル製剤は保存中オルメサルタンメドキソミルのエステル結合が解離し、ジアセチルが生成され、不快な臭いを発することが、報告されている。
そして、オルメサルタンメドキソミル原薬を口に含んだ場合、サンマのはらわたと渋柿を混ぜたような苦味と、腐った魚のような臭いがあり、しかも、口全体に1時間以上まとわりつく苦味と腐臭があると感じる者もいる。
またメトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤とオルメサルタンメドキソミル製剤を一包化し、高温多湿下で保存した場合、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤のグアニジノ基とオルメサルタンメドキソミル製剤のにおいの元であるジアセチルが反応して、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤が配合変化を起こし紅色に変色することが報告されている。
製剤の保存安定性向上を目的として、特許文献４には、９０％粒子径が１４０μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルを乳糖、微結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣと混合した後、これにステアリン酸を添加・混合した後、打錠し（直接粉末圧縮法：直打法）、更にコーティングを施した錠剤が、ステアリン酸に代え、ステアリン酸マグネシウムを用い同様にして製造した錠剤及び市販のＢｅｎｉｃａｒ（登録商標）に比べ、４０℃７５％シャーレ開放下１ヶ月の保存安定性試験において、分解物であるオルメサルタン量及び類縁物質の全量の増加を抑制した旨、報告している。
特許文献５は、前記特許文献４記載の製剤において、滑沢剤のステアリン酸の使用は、安定性の結果は適当だが、工業規模で流動性を有さないとし、これに対し滑沢剤のステアリン酸カルシウム、亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムは、安定性の結果は適当であり、工業規模で流動性を有する旨、報告している。
特許文献６には、シクロデキストリンを添加剤として配合する製剤が、分解物から発生する不快臭を低減できることを報告している。
特許文献７には、ポリエチレングリコール６０００を安定化剤として配合する製剤が、安定で、優れた溶出性を示すことを報告している。
また、特許文献８には、有効成分がオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンベシル酸である配合錠で、酸性物質を添加することで溶出が改善された旨の報告があるが、この文献には具体的に酸性物質としてステアリン酸を使用した錠剤の記載はなく、また安定性に与える影響の記載もない。
一方、特許文献９には９０％粒子径が２５０μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルが開示されており、特許文献１０には、溶出がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤として、９０％粒子径が７５μｍ以下、好ましくは６６μｍ以下、最も好ましくは５７μｍ以下のオルメサルタンメドキソミル含有製剤が報告されている。
更に特許文献１１には、９０％粒子径が１１６μｍ、６７μｍ、２２μｍ及び６μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有するフィルムコート錠を用いた溶出試験結果から、オルメサルタンメドキソミルの粒子径の減少に従い、溶出量が増加する旨を記載し、微粉化した（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）オルメサルタンメドキソミルが、９０％粒子径が１〜５０μｍ、特に２〜２５μｍ、最も特に４〜１０μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有する製剤を報告している。
なお、粒子径について、前記特許文献４には、９０％粒子径が１４０〜１００μｍのオルメサルタンメドキソミルの溶出が好ましく、１０μｍでは効果を有しない旨の記載がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特許第３８７４４１９号

【特許文献2】特公平７−１２１９１８

【特許文献3】特許第３５２１３０４号

【特許文献4】欧州特許第１８９１９５２号

【特許文献5】特表２０１２−５１３９７８

【特許文献6】ＷＯ ２０１０／１８７７７

【特許文献7】ＷＯ ２０１１／８３１１２

【特許文献8】特表２００８−５４３７２８

【特許文献9】ＷＯ ２００７／４７８３８

【特許文献10】ＷＯ ２００８／１１７７０７

【特許文献11】ＷＯ ２０１１／０４５７６０

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】２０１４年６月改定 オルメテック（登録商標）錠５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇの医薬品インタビューフォーム

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

オルメサルタンメドキソミルは、保存中に分解され、オルメサルタンと臭いの原因物質とされているジアセチルを生じることが知られている。
即ち、本発明の目的は、保存時にオルメサルタン等の類縁物質の生成が抑制され、保存安定性が向上されたオルメサルタンメドキソミル製剤及びその製造方法を提供することにある。
また、オルメサルタンメドキソミルの粒子径が大きくなると溶出が遅くなり、一方、粒子径が小さくなると、オルメサルタンメドキソミル原薬の粉砕が困難となり、またオルメサルタンメドキソミル製剤の製造時において、オルメサルタンメドキソミルが製造中に飛散しやすくなることから、製造上の困難性もなく、迅速な溶出性を有するオルメサルタンメドキソミル製剤を提供することが求められている。
即ち、本発明の目的は、製造上の困難性もなく、すぐれた溶出性を有するオルメサルタンメドキソミル製剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物を打錠して得られる錠剤が、優れた保存安定性及びすぐれた溶出性を有することを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物に関する。
また、本発明は、（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）ステアリン酸及び（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を含有してなる錠剤に関する。
また、本発明は（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法及び該製法により得られた錠剤に関する。
また、本発明は、（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法及び該製法により得られた錠剤に関する。

さらにまた本発明は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤に関する。

【発明の効果】

【0007】

オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物を打錠して得られる本発明の錠剤は、加温加湿下において保存した場合、オルメサルタンメドキソミルの加水分解が抑制されることで臭いの原因物質であるジアセチルの発生を減少でき、またオルメサルタン等の類縁物質の生成も抑制できる優れた保存安定性を有し、また優れた溶出性を有している。
また、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤は、優れた溶出性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は比較実験１の試験結果を示す図である。

【図2】図２は比較実験２の試験結果を示す図である。

【図3】図３は比較実験３における、５０℃乾燥剤なしのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図4】図４は比較実験３における、５０℃乾燥剤なしの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図5】図５は比較実験３における、４０℃７５％Ｏｐｅｎのオルメサルタン量に関 する試験結果を示す図である。

【図6】図６は比較実験３における、４０℃７５％Ｏｐｅｎの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図7】図７は比較実験３における、通常包装のオルメサルタン量に関する試験結果 を示す図である。

【図8】図８は比較実験３における、通常包装の総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図9】図９は比較実験４におけるｐＨ１．２の溶出試験結果を示す図である。

【図10】図１０は比較実験４におけるｐＨ６．５の溶出試験結果を示す図である。

【図11】図１１は比較実験４におけるｐＨ６．８の溶出試験結果を示す図である。

【図12】図１２は比較実験４における水の溶出試験結果を示す図である。

【図13】図１３は比較実験５における、５０℃乾燥剤なしのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図14】図１４は比較実験５における、５０℃乾燥剤なしの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図15】図１５は比較実験５における、４０℃７５％Ｏｐｅｎのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図16】図１６は比較実験５における、４０℃７５％Ｏｐｅｎの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図17】図１７は比較実験６における、６０℃乾燥剤なしのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図18】図１８は比較実験６における、６０℃乾燥剤なしの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図19】図１９は比較実験６における、４０℃７５％Ｏｐｅｎのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図20】図２０は比較実験６における、４０℃７５％Ｏｐｅｎの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図21】図２１は比較実験７における、６０℃乾燥剤なしのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図22】図２２は比較実験７における、６０℃乾燥剤なしの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図23】図２３は比較実験７における、４０℃７５％Ｏｐｅｎのオルメサルタン量に関する試験結果を示す図である。

【図24】図２４は比較実験７における、４０℃７５％Ｏｐｅｎの総類縁物質量に関する試験結果を示す図である。

【図25】図２５は比較実験８の溶出試験結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明を更に詳細に説明する。

本発明は、
（１）オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物に関する。
（２）賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される上記（１）記載の造粒物に関する。
（３）
高級脂肪酸がステアリン酸である上記（１）又は（２）記載の造粒物に関する。
（４）
湿式造粒法により得られた上記（１）〜（３）記載の造粒物に関する。
（５）
上記（１）〜（４）記載の造粒物を含有する顆粒剤に関する。
（６）
上記（１）〜（４）記載の造粒物を含有するカプセル剤に関する。
（７）
上記（１）〜（４）記載の造粒物を打錠してなる錠剤に関する。
（８）
フィルムコーティングが施されている上記（７）記載の錠剤に関する。
（９）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（５）〜（８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（１０）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（５）〜（８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（１１）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（５）〜（１０）の何れか１項記載の製剤に関する。

【0010】

（１２）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、
（ｂ）賦形剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）崩壊剤、
（ｅ）ステアリン酸及び
（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）
を含有してなる錠剤に関する。
（１３）
賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される上記（１２）記載の錠剤に関する。
（１４）
賦形剤が乳糖及び結晶セルロースである上記（１２）記載の錠剤に関する。
（１５）
結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びコポリビドンから選択される上記（１２）〜（１４）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１６）
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記（１２）〜（１４）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１７）
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される上記（１２）〜（１６）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１８）
崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである上記（１２）〜（１６）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（１９）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（１２）〜（１８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（２０）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（１２）〜（１８）の何れか１項記載の製剤に関する。
（２１）
滑沢剤（ステアリン酸を除く）がステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクから選択される上記（１２）〜（２０）の何れか１項記載の錠剤。
（２２）
滑沢剤（ステアリン酸を除く）がステアリン酸マグネシウムである上記（１２）〜（２０）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（２３）
フィルムコーティングが施されている上記（１２）〜（２２）の何れか１項記載の錠剤に関する。

【0011】

（２４）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（１２）〜（２３）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（２５）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法に関する。
（２６）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することを特徴とするオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤の製法に関する。
（２７）
フィルムコーティング工程が追加されている上記（２５）又は（２６）記載の錠剤の製法に関する。
（２８）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（２５）〜（２７）記載の錠剤の製法に関する。
（２９）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（２５）〜（２７）記載の錠剤の製法に関する。
（３０）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（２５）〜（２９）記載の錠剤の製法に関する。
（３１）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物に（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することにより得られたオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤に関する。
（３２）
（ａ）９０％粒子径が１０〜５０μｍであるオルメサルタンメドキソミル、（ｂ−１）賦形剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、及び（ｅ）ステアリン酸を混合した後、湿式造粒し、次いで得られた造粒物にさらに（ｂ−２）賦形剤を加え、混合した後、（ｆ）滑沢剤（ステアリン酸を除く）を加え、混合した後、打錠することにより得られたオルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有する錠剤に関する。
（３３）
フィルムコーティングが施されている上記（３１）又は（３２）記載の錠剤に関する。
（３４）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．１〜５％である上記（３１）〜（３３）記載の錠剤に関する。
（３５）
ステアリン酸の含有量が、製剤中、０．３〜２％である上記（３１）〜（３３）記載の錠剤に関する。
（３６）
有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良い上記（３１）〜（３５）の何れか１項記載の錠剤に関する。
（３７）
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤に関する。
（３８）
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１２〜４５μｍである、オルメサルタンメドキソミルと賦形剤を含有する混合物を湿式造粒することで得られた顆粒を打錠してなる錠剤に関する。
（３９）
賦形剤が乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースから選択される上記（３７）又は（３８）記載の錠剤に関する。

【0012】

次に本発明の造粒物、これを用いて得られる本発明の顆粒剤、カプセル剤、錠剤、並びにその製造方法を以下に述べる。
先ず本発明の造粒物は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる。
オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径は、５〜７０μｍ、さらには１〜９０μｍの範囲にあるものも使用できるが、好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１２〜４５μｍ、最も好ましくは１５〜４０μｍである。
賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロースが挙げられる。
高級脂肪酸としては、ステアリン酸が挙げられる。
本発明の造粒物は、水を用いた湿式造粒法により得ることができる。
水は、オルメサルタンメドキソミルと添加剤からなる混合物に滴下、或いは噴霧しても良く、又は水中に結合剤を溶解または懸濁させて湿式造粒しても良い。

一般的な本発明の造粒物の製造法は以下のとおりである。
（１）オルメサルタンメドキソミル，賦形剤、崩壊剤、結合剤及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。
（２）次いで精製水を入れ、造粒する。
（３）乾燥を行う。
なお、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

上記の造粒物を用いて常法により顆粒剤を得ることができる。
上記の造粒物を用いて常法によりカプセル剤を得ることができる。
顆粒剤及びカプセル剤は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良く、かかるカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤としては、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸又はヒドロクロロチアジドが挙げられる。

【0013】

本発明の錠剤の１錠重量は、オルメサルタンメドキソミル５ｍｇの場合、６０〜１６０ｍｇ、好ましくは、１００〜１４０ｍｇであり、オルメサルタンメドキソミル１０ｍｇの場合、８０〜１６０ｍｇ、好ましくは１００〜１４０ｍｇであり、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇの場合、１２０〜２４０ｍｇ、好ましくは、１４０〜１８０ｍｇであり、オルメサルタンメドキソミル４０ｍｇの場合、２６０〜４２０ｍｇ、好ましくは３００〜３４０ｍｇである。

オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径は、５〜７０μｍ、さらには１〜９０μｍの範囲にあるものも使用できるが、好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１２〜４５μｍ、最も好ましくは１５〜４０μｍである。
本発明の造粒物の製造の際、湿式造粒は水を用いて行うことが好ましい。
水は、オルメサルタンメドキソミルと添加剤からなる混合物に滴下、或いは噴霧しても良く、又は水中に結合剤を溶解または懸濁させて湿式造粒しても良い。

【0014】

本発明の錠剤の製造の際用いられる賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース等が挙げられ、好ましくは、乳糖、結晶セルロースが挙げられる。
賦形剤の量は、６０〜９０重量％が好ましい。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
崩壊剤の量は１〜２０重量％が好ましい。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール及びコポリビドン等が挙げられ、好ましくは、ＨＰＣが挙げられる。
結合剤の量は０．５〜５重量％が好ましい。
滑沢剤（ステアリン酸を除く）としては、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤（ステアリン酸を除く）の量は０．３〜３重量％が好ましい。

【0015】

本発明の錠剤はコーティング剤で被覆されていても良く、使用されるコーティング剤としては、ヒプロメロース、メチルセルロース、ＨＰＣ等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、ＨＰＣが挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が挙げられる。
さらに、コーティング層にはタルク、マクロゴールを含有していても良くい。
また、市販のＯｐａｄｙ（登録商標）を使用しても良い。
さらに、本発明の錠剤は、口腔内崩壊錠であっても良い。

【0016】

本発明の錠剤において、オルメサルタンメドキソミル以外にカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤を含有していても良く、かかるカルシウム拮抗剤及び／又は利尿剤としては、アゼルニジピン、アムロジピンベシル酸又はヒドロクロロチアジドが挙げられる。

【0017】

本発明の錠剤の一般的な製法を次に示す。
（Ｉ法）
（１）オルメサルタンメドキソミル，賦形剤、崩壊剤、結合剤及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。
（２）次いで精製水を入れ、造粒し、整粒する。
（３）乾燥を行う。
（４）乾燥品を整粒機に入れ、整粒する。
（５）整粒品を混合機に入れ、これに賦形剤を入れ、混合する。
（６）さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合する。
（７）混合した顆粒を打錠機を用いて、打錠する。

（ＩＩ法）
（１）オルメサルタンメドキソミル，賦形剤、崩壊剤、結合剤及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。
（２）次いで精製水を入れ、造粒し、整粒する。
（３）乾燥を行う。
（４）乾燥品を整粒機に入れ、整粒する。
（５）整粒品を混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを入れて混合する。
（６）混合した顆粒を打錠機を用いて、打錠する。

【0018】

次に本発明の錠剤に関し、ステアリン酸を含有しない錠剤との比較実験結果を示す。
比較実験１〜３，５〜７の加湿、加温条件下での保存安定性試験の結果（図１〜８，１３〜２４）から、ステアリン酸を添加することで、保存安定性が向上することが明らかになった。
また、比較実験４の溶出試験結果（図９〜１２）からステアリン酸を添加することは溶出速度に影響はなかった。
特許文献４と本発明の錠剤の相違については、特許文献４は直打法で製造しており、ステアリン酸は滑沢剤としての使用に該当することから、ステアリン酸は工業規模で流動性を有さないとの問題点を有するが、本発明の錠剤は、オルメサルタンメドキソミルの９０％粒子径が１０〜５０μｍである、オルメサルタンメドキソミル、賦形剤及び高級脂肪酸を含有してなる造粒物を滑沢剤（ステアリン酸を除く）を用いて打錠してなるもの（湿式造粒法）であり、かかる問題は生じない。

【0019】

次に比較実験８の溶出試験結果（図２５）から、Ｄ９０が１０５μｍのオルメサルタンメドキソミルを用いた錠剤（比較例７）はｐＨ６．８の試験液において、溶出が遅れることが明らかになった。一方、粒子径が小さくなると、オルメサルタンメドキソミル原薬の粉砕が困難となり、またオルメサルタンメドキソミル錠剤の製造時において、オルメサルタンメドキソミルが製造中に飛散しやすくなることから、製造上の困難性を生じるが、実施例１〜３，比較例１〜６で用いたオルメサルタンメドキソミルは、Ｄ９０が３０μｍで、実施例４で用いたオルメサルタンメドキソミルはＤ９０が２０μｍであり、製造上の困難性もなく、得られた錠剤は良好な溶出性を示した。

次に実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

【実施例】

【0020】

実施例１
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸０．５％含有する錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＣ及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これに、結晶セルロースを入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１記載の通りである。

【0021】

【表1】

【0022】

実施例２
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸１％含有する錠剤

実施例１記載の製造方法と同様にして、表２の錠剤を得た。

【0023】

【表2】

【0024】

比較例１
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤

ステアリン酸を添加しないことを除いて、実施例１記載の製造方法と同様な方法により表３の錠剤を得た。

【0025】

【表3】

【0026】

比較実験１（臭いの評価）
（試験方法）
ガスクロマトグラフィー用のバイアル（２０ｍＬ）に、実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤５錠入れ密栓後、５０℃に１， ３週間保存した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクトし、ジアセチルの濃度を測定した。
ガスクロマトグラフィーの測定条件を以下に示す。

ガスクロマトグラフィー測定条件
装置：ガスクロマトグラフ
検出器：水素炎イオン化検出器
分析カラム：ＩＮＥＲＴＣＡＰ６２４（ジーエルサイエンス、ｄｆ＝３．０μｍ、０．５３ｍｍＩ．Ｄ．×３０ｍ）
カラム温度：５０℃
キャリアーガス：ヘリウム
流量：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．
注入口温度：２００℃
検出器温度：２３０℃
注入量：Ｉｎｊｅｃｔ ｔｉｍｅ［２ｍｉｎ］

（試験結果）
図１に試験結果を示す。
ステアリン酸を添加することで、臭いの原因と考えられるジアセチルの生成量を減らすことができた。

比較実験２（吸湿の影響）
（試験方法）
実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤をＰＴＰ包装した後、４０℃７５％条件下で４週間保存した。ガスクロマトグラフィー用のバイアル（２０ｍＬ）に、錠剤を入れたままＰＴＰをカットしたものを５ケ入れ密栓後、５０℃に１， ３週間保存した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィーにインジェクトし、ジアセチルの濃度を測定した。なお、ガスクロマトグラフィーの測定条件は比較実験１と同じ。
（試験結果）
図２に試験結果を示す。
ステアリン酸を添加することで、ジアセチルの生成を減らすことができ、吸湿の影響を抑えることができた。

比較実験３（純度試験）
（試験方法）
実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂ，Ｃの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。

Ａ：５０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、５０℃で２，４週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２，４週間保存した。
Ｃ：通常包装
錠剤をＰＴＰ包装した後、乾燥剤とともに、アルミピロー包装し、４０℃７５％条件下で、４，１２週間保存した。

ＨＰＬＣ条件
錠剤を粉末とし、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇに対応する量をとり、アセトニトリル／水混液（９：１）２０ｍＬを加えて１５分間超音波処理した後、遠心分離し、上澄液を孔径０．５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、アセトニトリル／水混液（９：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．０４ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液に、リン酸１．７３ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液を加えてｐＨ３．５に調整する。この液４００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：リン酸二水素カリウム２．０４ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液に、リン酸１．７３ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液を加えてｐＨ３．５に調整する。この液１００ｍＬにアセトニトリル４００ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

【0027】

【表4】

【0028】

流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後４５分まで

参考
オルメサルタンのオルメサルタンメドキソミルに対する相対保持時間；約０．２


（試験結果）
５０℃乾燥剤なしの試験結果を図３（オルメサルタン量）及び図４（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図５（オルメサルタン量）及び図６（総類縁物質量）に示す。
通常包装の試験結果を図７（オルメサルタン量）及び図８（総類縁物質量）に示す。
図３〜６から、５０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加することで、安定性が向上することが明らかになった。
一方、図７及び８から、通常包装の保存安定性試験においても、ステアリン酸を添加することで、僅かながらも効果が見られた。

比較実験４（溶出試験）
（試験方法）
実施例１，２及び比較例１で得られた錠剤について、ｐＨ１．２，６．５，６．８及び水の各試験液を用いて溶出試験（パドル法５０ｒｐｍ）を行い、その結果を図９〜１２に示す。
（試験結果）
図９〜１２から、ステアリン酸を添加することで、溶出には影響を与えないことが明らかになった。

実施例３
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸１％含有する錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＣ及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表５記載の通りである。

【0029】

【表5】

【0030】

比較実験５（純度試験）
（試験方法）
実施例３及び比較例１で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
ＨＰＬＣ条件は比較実験３記載の方法と同じ。

Ａ：５０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、５０℃で２週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２週間保存した。

（試験結果）
５０℃乾燥剤なしの試験結果を図１３（オルメサルタン量）及び図１４（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図１５（オルメサルタン量）及び図１６（総類縁物質量）に示す。
図１３〜１６から、５０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加することで、安定性が向上することが明らかになった。

比較例２
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びコポリビドンを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品、結晶セルロースをビニール袋に入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表６記載の通りである。

【0031】

【表6】

【0032】

比較例３
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤

オルメサルタンメドキソミル、Ｄ−マンニトール、Ｌ−ＨＰＣ及びコポリビドンを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品、結晶セルロースをビニール袋に入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表７記載の通りである。

【0033】

【表7】

【0034】

比較例４
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びＨＰＣを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品、結晶セルロースをビニール袋に入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表８記載の通りである。

【0035】

【表8】

【0036】

比較実験６（純度試験）
（試験方法）
比較例２〜４で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
ＨＰＬＣ条件は比較実験３記載の方法と同じ。

Ａ：６０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、６０℃で２，４週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２，４週間保存した。

（試験結果）
６０℃乾燥剤なしの試験結果を図１７（オルメサルタン量）及び図１８（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図１９（オルメサルタン量）及び図２０（総類縁物質量）に示す。
図１７〜２０から、６０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加していない比較例２〜４の錠剤は、経時的にオルメサルタン量及び総類縁物質量が増加した。
なお、比較例４の錠剤が比較的オルメサルタン量及び総類縁物質量の増加量が少なかった。

比較例５
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びポリビニルアルコールを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これに結晶セルロースを入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表９記載の通りである。

【0037】

【表9】

【0038】

比較例６
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ含有し、ステアリン酸を含有しない錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ及びＨＰＣを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒する。
整粒品をビニール袋に入れ、これに結晶セルロースを入れ混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表８１０記載の通りである。

【0039】

【表10】

【0040】

比較実験７（純度試験）
（試験方法）
比較例５及び６で得られた錠剤を下記のＡ，Ｂの条件で保存安定性試験を行い、オルメサルタン及び総類縁物質量をＨＰＬＣを用いて測定した。
ＨＰＬＣ条件は比較実験３記載の方法と同じ。

Ａ：６０℃乾燥剤なし
錠剤を茶瓶入れ密栓し、６０℃で２，４週間保存した。
Ｂ：４０℃７５％Ｏｐｅｎ
錠剤を茶瓶に入れ開封したまま、４０℃７５％条件下で２，４週間保存した。

（試験結果）
６０℃乾燥剤なしの試験結果を図２１（オルメサルタン量）及び図２２（総類縁物質量）に示す。
４０℃７５％Ｏｐｅｎの試験結果を図２３（オルメサルタン量）及び図２４（総類縁物質量）に示す。
図２１〜２４から、６０℃乾燥剤なし及び４０℃７５％Ｏｐｅｎの保存安定性試験においては、ステアリン酸を添加していない比較例５及び６の錠剤は、経時的にオルメサルタン量及び総類縁物質量が増加した。
なお、比較例６の錠剤が比較的オルメサルタン量及び総類縁物質量の増加量が少なかった。

実施例４
Ｄ９０が２０μｍのオルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ及びＨＰＣを撹拌造粒機に入れて混合した。その後、精製水を入れて造粒し、整粒した。続いて乾燥を行った。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒した。
整粒品をビニール袋に入れ、これにステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠した。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１１記載の通りである。

【0041】

【表11】

【0042】

比較例７
Ｄ９０が１０５μｍのオルメサルタンメドキソミルを用い、実施例４記載の方法で、錠剤を得た。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１２記載の通りである。

【0043】

【表12】

【0044】

比較実験８（溶出試験）
（試験方法）
実施例４、比較例７で得られた錠剤及び市販のオルメテック（登録商標）錠２０ｍｇについて、ｐＨ６．８の試験液を用いて溶出試験（パドル法５０ｒｐｍ）を行い、その結果を図２５に示す。
（試験結果）
図２５から、Ｄ９０が１０５μｍのオルメサルタンメドキソミルを用いた錠剤はｐＨ６．８の試験液において、溶出が遅れることが明らかになった。

実施例５
１錠中、オルメサルタンメドキソミル２０ｍｇ、ステアリン酸１％含有する錠剤

オルメサルタンメドキソミル、乳糖水和物、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＣ及びステアリン酸を撹拌造粒機に入れて混合する。その後、精製水を入れて造粒し、整粒する。続いて乾燥を行う。
乾燥品を整粒機に入れ、スクリーン径φ１ｍｍで整粒する。
整粒品をビニール袋に入れ、これに、結晶セルロースを入れ混合し、さらにフマル酸ステアリルナトリウムを入れて混合する。
混合した顆粒をロータリー打錠機を用い、錠質量１６０ｍｇ、平均硬度３０Ｎ以上、平均錠厚２．３〜２．７ｍｍとなるように打錠する。
有効成分のオルメサルタンメドキソミル及び添加物の含有量は表１３記載の通りである。

【0045】

【表13】

【0046】

実施例６
実施例５でＨＰＣに代え、ポリビニルアルコールを用い、実施例５記載の方法と同様な方法で下記の錠剤を得る。

【0047】

【表14】

【0048】

実施例７
実施例５でＨＰＣに代え、コポリビドンを用い、実施例５記載の方法と同様な方法で下記の錠剤を得る。

【0049】

【表15】

【0050】

実施例８
実施例５で乳糖に代え、Ｄ−マンニトールを用い、実施例５記載の方法と同様な方法で下記の錠剤を得る。

【0051】

【表16】

【符号の説明】

【0052】

図１〜２で、◆は実施例１記載の錠剤、■は実施例２記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤を表す。
図１〜２の横軸は、保存期間を、縦軸はジアセチルの増加量（ｐｐｍ）を表す。
図３〜８で、◆は実施例１記載の錠剤、■は実施例２記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤を表す。
図３，５，７の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図４，６，８の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図９〜１２で、■は実施例２記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤、●は市販のオルメテック（登録商標）錠２０ｍｇを表す。
図９〜１２の横軸は時間を、縦軸は溶出率（％）を表す。
図１３〜１６で、■は実施例３記載の錠剤、▲は比較例１記載の錠剤を表す。
図１３及び１５の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図１４及び１６の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図１７〜２０で、は■は比較例２記載の錠剤、▲は比較例３記載の錠剤、◆は比較例４記載の錠剤を表す。
図１７及び１９の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図１８及び２０の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図２１〜２４で、は■は比較例５記載の錠剤、▲は比較例６記載の錠剤を表す。
図２１及び２３の横軸は、保存期間を、縦軸はオルメサルタン量（％）を表す。
図２２及び２４の横軸は、保存期間を、縦軸は総類縁物質量（％）を表す。
図２５で、■は実施例４記載の錠剤、◆比較例７記載の錠剤を、●は、オルメテック（登録商標）錠２０ｍｇ表す。
図２５の横軸は時間を、縦軸は溶出率（％）を表す。

【図1】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図2】

【図3】