特開 2017-100950 オキソ複素環誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2017-100950(P2017-100950A)

(43)【公開日】2017年6月8日

(54)【発明の名称】オキソ複素環誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20170512BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170512BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170512BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170512BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170512BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170512BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170512BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06

   C07D417/14CSP

   A61K31/427

   A61K31/506

   C07D403/14

   A61K31/4196

   A61K31/4439

   C07D401/14

   C07D417/12

   A61K31/497

   A61K31/501

   A61K31/454

   A61P1/00

   A61P3/04

   A61P5/00

   A61P9/12

   A61P25/20

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/30

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/08

   A61P25/06

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P43/00 107

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】60

(21)【出願番号】特願2014-77458(P2014-77458)

(22)【出願日】2014年4月4日

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 亮

(72)【発明者】

【氏名】阿部 正人

(72)【発明者】

【氏名】下野 梨絵

(72)【発明者】

【氏名】野沢 大

(72)【発明者】

【氏名】二村 彩

(72)【発明者】

【氏名】守谷 実

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB02

4C063BB03

4C063BB04

4C063BB06

4C063BB09

4C063CC12

4C063CC29

4C063CC41

4C063CC42

4C063CC62

4C063DD03

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD41

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086BC42

4C086BC60

4C086BC82

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA42

4C086ZA66

4C086ZA70

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZC03

4C086ZC39

4C086ZC42

(57)【要約】

【課題】
オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用な新規化合物又はその医薬上許容される塩を提供することである。
【解決手段】
式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ａは、下記式群（ＩＩ）のいずれかを示し、

【化2】

Ｂは、下記式群（ＩＩＩ）のいずれかを示し、

【化3】

Ｒ¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基はＣ_3-6シクロアルキル基で置換されてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ²は水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
又はＲ¹及びＲ²は、隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって５〜６員の含窒素飽和環（該５〜６員の含窒素飽和環は1個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ⁴はアリール基、ヘテロアリール基（該アリール基、及びヘテロアリール基はハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ⁵はアリール基、ヘテロアリール基（該アリール基、及びヘテロアリール基はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、ハロゲン原子、又はハロＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｘは窒素原子、又は式ＣＨを示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

上記式（Ｉ）が、式（ＩＶ）

【化4】

（式中、
ｍは、１又は２を示し、
その他の記号は請求項１と同義である）で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】

上記式（ＩＶ）において
Ａが、下記式群（ＩＩａ）のいずれかを示し、

【化5】

Ｒ³がＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ⁴がフェニル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基（該フェニル基、トリアゾリル基、及びピリミジニル基はハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）で表される請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（３−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（４−フルオロフェニル）−４−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−（３−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン、
１−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。

【請求項5】

請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【請求項6】

請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安渉外、パニック渉外、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。

【背景技術】

【0002】

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。

【0003】

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。

【0004】

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１、２には種々のヘテロ芳香環を有する化合物が開示されているが、本願記載のオキソ複素環を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のオキソ複素環を有する化合物についての開示はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００３／００２５５９号公報

【特許文献2】ＷＯ２０１０／０４４０５４号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.

【非特許文献2】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.

【非特許文献3】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.

【非特許文献4】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.

【非特許文献5】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.

【非特許文献6】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.

【非特許文献7】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.

【非特許文献8】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.

【非特許文献9】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.

【非特許文献10】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.

【非特許文献11】John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のオキサゾリジン及びオキサジナン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ）

【0009】

【化1】

【0010】

（式中Ａは下記式群（ＩＩ）のいずれかを示し、

【0011】

【化2】

【0012】

Ｂは下記式群（ＩＩＩ）のいずれかを示し、

【0013】

【化3】

【0014】

Ｒ¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基はＣ_3-6シクロアルキル基で置換されてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ²は水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
又はＲ¹及びＲ²は、隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって５〜６員の含窒素飽和環（該５〜６員の含窒素飽和環は1個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を形成してもよく、
Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ⁴はアリール基、ヘテロアリール基（該アリール基、及びヘテロアリール基はハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、Ｃ_3-6シクロアルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ⁵はアリール基、ヘテロアリール基（該アリール基、及びヘテロアリール基はハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、ハロゲン原子、又はハロＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｘは窒素原子、又は式ＣＨを示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）上記（１）における式（Ｉ）が式（ＩＶ）

【0015】

【化4】

【0016】

（式中、
ｍは１又は２を示し、
その他の記号は（１）と同義である）で表される（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（ＩＶ）において
Ａが下記式群（ＩＩａ）のいずれかを示し、

【0017】

【化5】

【0018】

Ｒ³がＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ⁴がフェニル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基（該フェニル基、トリアゾリル基、及びピリミジニル基はハロゲン原子、及びＣ_1-6アルキル基からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）で表される（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（３−メチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
４−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（３−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（４−フルオロフェニル）−４−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４−フルオロフェニル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−（３−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン、
１−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
（５）上記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）上記（１）〜（４）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安渉外、パニック渉外、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。

【発明の効果】

【0019】

本発明のオキソ複素環誘導体はＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ_3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
「ハロＣ_1-6アルキル基」とは、ハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等を挙げることができる。
「アリール基」とは、単環又は２環式の芳香族炭化水素基であり、フェニル、ナフチル基等を挙げることができる。
「ヘテロアリール基」とは、１個以上の窒素原子と１〜５個の炭素原子からなる６員環のヘテロアリール及び１個以上の窒素原子と１〜４個の炭素原子からなる５員環のヘテロアリールを意味し、例えばピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル基等を挙げることができる。
「５〜６員の含窒素飽和環」とは、環中に1個以上の窒素原子を含む５〜６員の飽和環であり、ピロリジン、ピペリジン等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。

【0021】

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。

【0022】

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ¹、Ｒ²はＣ_1-6アルキル基である化合物、又はＲ¹及びＲ²が、隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって５〜６員の含窒素飽和環を形成する化合物が好ましく、Ｒ¹及びＲ²が、隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって５〜６員の含窒素飽和環を形成する化合物がより好ましい。
Ｒ³はＣ_1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ⁴はフェニル基、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、フェニル基、又はトリアゾリル基である化合物がより好ましい。
Ｒ⁵はフェニル基、又はピリジル基である化合物が好ましく、
Ｒ⁶は水素原子である化合物が好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。

【0023】

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。

【0024】

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｎに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームＡ

【0025】

【化6】

【0026】

（式中、Ｘ¹は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
式（Ｉ−ａ）で表される本発明化合物は、スキームＡに示す方法で製造することができる。
工程Ａ−１：化合物（２）は化合物（１）のｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）の脱保護により得ることができる。工程Ａ−１における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水またはそれらの混合系溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等で処理する条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行うことができる。
工程Ａ−２：化合物（４）は化合物（２）とカルボン酸（３）の縮合反応により得ることができる。工程Ａ−２における反応は一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施できる。例えばカルボン酸（３）をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に化合物（２）と反応させる方法、カルボン酸（３）を脱水縮合剤存在下、化合物（２）と反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。
工程Ａ−３：化合物（５）は化合物（４）のヒドロキシ基を、Ｘ¹に変換することにより得ることができる。工程Ａ−３における反応としては例えばクロロ化、ブロモ化、ヨード化、メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化等が挙げられる。クロロ化反応の例としては、例えば塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロモ化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化は、それぞれ例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
工程Ａ−４：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（５）と化合物（６）の反応により得ることができる。工程Ａ−４における反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
スキームＢ

【0027】

【化7】

【0028】

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＢに示す方法でも製造することができる。
工程Ｂ−１：化合物（７）は化合物（１）のヒドロキシ基をＸ¹に変換することにより得ることができる。工程Ｂ−１における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−２：化合物（８）は化合物（７）と化合物（６）の反応により得ることができる。工程Ｂ−２における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−３：化合物（９）は化合物（８）のＢｏｃ基の脱保護により得ることができる。工程Ｂ−３における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｂ−４：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（３）と化合物（９）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行なうことができる。
スキームＣ

【0029】

【化8】

【0030】

（式中、Ａ¹は下記式群（V）のいずれかを示し、

Ｘ²は、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘ³は、ボロン酸、ボロン酸エステル又はトリアルキルスズを示す。その他の記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ａ）は別法としてスキームＣに示す方法でも製造することができる。
工程Ｃ−１：化合物（１１）は化合物（９）とカルボン酸（１０）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行なうことができる。
工程Ｃ−２：本発明化合物（Ｉ−ａ）は化合物（１１）と化合物（１２）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｃ−２におけるＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機ホウ素化合物である化合物（１２）と反応させて得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関する包括的概観は、例えばChem. Rev. 1995, 95, 2457-2483などに見出し得る。また工程Ｃ−２におけるＳｔｉｌｌｅカップリング反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機スズ化合物である化合物（１２）と反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4704などに見出し得る。
スキームＤ

【0031】

【化9】

【0032】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｄ−１：式（Ｉ−ｂ）で表される本発明化合物は、化合物（５）と化合物（１３）の反応により得ることができる。工程Ｄ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＥ

【0033】

【化10】

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ｂ）は別法としてスキームＥに示す方法でも製造することができる。
工程Ｅ−１：化合物（１４）は化合物（７）と化合物（１３）の反応により得ることができる。工程Ｅ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ−２：化合物（１５）は化合物（１４）のＢｏｃ基の脱保護により得ることができる。工程Ｅ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｅ−３：本発明化合物（Ｉ−ｂ）は化合物（１５）とカルボン酸（３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｅ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行なうことができる。
スキームＦ

【0034】

【化11】

【0035】

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ｂ）は別法としてスキームＦに示す方法でも製造することができる。
工程Ｆ−１：化合物（１７）は化合物（７）と化合物（１６）の反応により得ることができる。工程Ｆ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−２：化合物（１８）は化合物（１７）のＢｏｃ基の脱保護により得ることができる。工程Ｆ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−３：化合物（１９）は化合物（１８）とカルボン酸（３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｆ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行なうことができる。
工程Ｆ−４：本発明化合物（Ｉ−ｂ）は化合物（１９）と化合物（２０）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｆ−４における反応は工程Ｃ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＧ

【0036】

【化12】

【0037】

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ｂ）は別法としてスキームＧに示す方法でも製造することができる。
工程Ｇ−１：化合物（２１）は化合物（１５）とカルボン酸（１０）の縮合反応により得ることができる。工程Ｇ−１における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行なうことができる。
工程Ｇ−２：本発明化合物（Ｉ−ｂ）は化合物（２１）と化合物（１２）のＳｕｚｕｋｉカップリング反応又はＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｇ−２における反応は工程Ｃ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＨ

【0038】

【化13】

【0039】

（式中、記号は前記と同義である。）
式（Ｉ−ｃ）で表される本発明化合物は、スキームＨに示す方法で製造することができる。
工程Ｈ−１：本発明化合物（Ｉ−ｃ）は化合物（５）と化合物（２２）の反応により得ることができる。工程Ｈ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＩ

【0040】

【化14】

【0041】

（式中、記号は前記と同義である。）
式（Ｉ−ｄ）で表される本発明化合物は、スキームＩに示す方法で製造することができる。
工程Ｉ−１：本発明化合物（Ｉ−ｄ）は化合物（５）と化合物（２３）の反応により得ることができる。工程Ｉ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＪ

【0042】

【化15】

【0043】

（式中、記号は前記と同義である。）
式（Ｉ−ｅ）で表される本発明化合物は、スキームＪに示す方法で製造することができる。
工程Ｊ−１：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は化合物（５）と化合物（２４）の反応により得ることができる。工程Ｊ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＫ

【0044】

【化16】

【0045】

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ｅ）は別法としてスキームＫに示す方法でも製造することができる。
工程Ｋ−１：化合物（２５）は化合物（７）と化合物（２４）の反応により得ることができる。工程Ｋ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｋ−２：化合物（２６）は化合物（２５）のＢｏｃ基の脱保護により得ることができる。工程Ｋ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｋ−３：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は化合物（２６）とカルボン酸（３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｋ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行なうことができる。
スキームＬ

【0046】

【化17】

【0047】

（式中、記号は前記と同義である。）
式（Ｉ−ｆ）で表される本発明化合物は、スキームＬに示す方法で製造することができる。
工程Ｌ−１：本発明化合物（Ｉ−ｆ）は化合物（５）と化合物（２７）の反応により得ることができる。工程Ｌ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＭ

【0048】

【化18】

【0049】

（式中、記号は前記と同義である。）
本発明化合物（Ｉ−ｆ）は別法としてスキームＭに示す方法でも製造することができる。
工程Ｍ−１：化合物（２８）は化合物（７）と化合物（２７）の反応により得ることができる。工程Ｍ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｍ−２：化合物（２９）は化合物（２８）のＢｏｃ基の脱保護により得ることができる。工程Ｍ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｍ−３：本発明化合物（Ｉ−ｆ）は化合物（２９）とカルボン酸（３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｍ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
スキームＮ

【0050】

【化19】

【0051】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｎ−１：化合物（３１）は化合物（７）と化合物（３０）の反応により得ることができる。工程Ｎ−１における反応は工程Ａ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｎ−２：化合物（３２）は化合物（３１）のＢｏｃ基の脱保護により得ることができる。工程Ｎ−２における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｎ−３：本発明化合物（Ｉ−ｇ）は化合物（３２）と化合物（３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｎ−３における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。

【実施例】

【0052】

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0053】

以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「Ｇｒａｃｅ ＮＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ａｍｉｎｏ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを使用した。

【0054】

以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。

【0055】

以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ

【0056】

以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の３種類の条件のいずれかにより測定した。
条件１
測定機械：ＭｉｃｒｏＭａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣおよびＡｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件２
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 Ｓｈｉｍｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
イオン化法：エレクトロンスプレー法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件３
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）

【0057】

以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。

【0058】

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）。

【0059】

参考例１ ５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【0060】

【化20】

【0061】

３−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）とメチルジクロロアセテート（１０．８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（６０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（５．４４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、６５℃で７時間、７５℃で１４．５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣のアセトニトリル溶液（６０ｍｌ）にチオアセトアミド（２．４２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で２時間攪拌した。室温で放冷後、析出物を濾取し、アセトニトリルで洗浄、減圧加熱乾燥した。得られた固体のメタノール（３０ｍｌ）懸濁溶液を７５℃で２時間攪拌した。そこに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（９０ｍｌ）水溶液を加え、５０℃で１．５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、ｐＨ＝３〜４に調整し、析出物を濾取、水で洗浄、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（４．４６ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 238 [M+H]+

【0062】

参考例２〜５を参考例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。

【0063】

【表1】

【0064】

参考例６ ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【0065】

【化21】

【0066】

２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシイミド（４．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して２時間攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシイミド（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して６時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜３０／７０）にて精製することにより５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．５０ｇ）を得た。得られた５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、得られた残渣に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．６ｇ）を得た（黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 222 [M+H]+

【0067】

参考例７ ２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【0068】

【化22】

【0069】

参考例６で中間体として得られた５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．５８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（０．３７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製することにより２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１７ｇ）を得た。得られた２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルのエタノール（５ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、しばらく攪拌後、水層のみ取り出した。水層に１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ＝１〜２に調整後、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．０２０ｇ）を得た（橙色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 222 [M+H]+

【0070】

参考例８ ５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

【0071】

【化23】

【0072】

５−メチル−２−ヨード安息香酸メチル（０．５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンナニル)ピリジン（０．８７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を出発原料として参考例７と同様の方法により表題化合物（０．４７ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 228 [M+H]+

【0073】

参考例９ ５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）安息香酸

【0074】

【化24】

【0075】

参考例９で得られた５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（０．４７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に濃塩酸（２．５ｍｌ）を加え、１００℃で２日間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．４４ｇ）を得た（紫色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 214 [M+H]+

【0076】

参考例１０ ３−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル

【0077】

【化25】

【0078】

３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍｌ）溶液に２−フルオロフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２３時間攪拌した。室温で放冷後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）にて精製することにより表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 213 [M+H]+

【0079】

参考例１１ ３−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボン酸

【0080】

【化26】

【0081】

参考例９で得られた３−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２．５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４２時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、しばらく攪拌後、水層のみ取り出した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ＝３〜４に調整後、クロロホルム：メタノール＝９：１を用いて５回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．０３３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 232 [M+H]+

【0082】

参考例１２ ４−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0083】

【化27】

【0084】

カルバジン酸エチル（５．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）にオルトギ酸エチル（５０ｍｌ）を加え、９０℃で３日間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで再結晶することにより２−（エトキシメチリデン）ヒドラジンカルボン酸エチル（３．６ｇ）を得た。３−フルオロアニリン（０．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に得られた２−（エトキシメチリデン）ヒドラジンカルボン酸エチル（２．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。そこにメタノール（２０ｍｌ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、７５℃で４時間攪拌した。室温で放冷後、反応液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温でしばらく攪拌後、析出した固体を濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．２９ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 180 [M+H]+

【0085】

参考例１３〜１９を参考例１２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。

【0086】

【表2】

【0087】

参考例２０ ２−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0088】

【化28】

【0089】

フェニルヒドラジン（５．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、３６％ホルムアルデヒド水溶液（４．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に反応液に氷冷下、シアン酸カリウム（４．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）、酢酸（３．４ｍｌ、６１．２ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温に昇温後、２時間攪拌した。再度氷冷した後、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３５ｇ）を滴下して１時間攪拌、室温に昇温して５時間攪拌した。析出した固体を濾別後、濾液は酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。濾別した固体と濾液から得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 162 [M+H]+

【0090】

参考例２１ ２−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0091】

【化29】

【0092】

４−フルオロフェニルヒドラジン１塩酸塩（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を原料として参考例２０と同様の方法により表題化合物（１．０５ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI neg.) m/z : 178 [M-H]-

【0093】

参考例２２ ３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン

【0094】

【化30】

【0095】

２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（２．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２７ｍｌ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、４０％グリオキサール水溶液（２．８ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に昇温後、２４時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、得られた残渣に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層はＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを通し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄、濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．３８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 191 [M+H]+

【0096】

参考例２３ ５−クロロ−４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン

【0097】

【化31】

【0098】

マグネシウム（１．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）にジエチルエーテル（３０ｍｌ）とジブロモエタン（５滴）を加えて室温で３０分間激しく攪拌した。そこに氷冷下、ブロモベンゼン（５．７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌してフェニルマグネシウムブロミド溶液（グリニャール試薬）を調製した。４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、調製したフェニルマグネシウムブロミド溶液を滴下し、氷冷下で５分間、室温に昇温して３０分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜５０／５０）にて精製することにより表題化合物（１．２８ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 207[M+H]+

【0099】

参考例２４ ５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン

【0100】

【化32】

【0101】

４−フルオロヨードベンゼン（３．８９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）と４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（１．４５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を原料として参考例２３と同様の方法により表題化合物（０．２８ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 225[M+H]+

【0102】

参考例２５ ４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン

【0103】

【化33】

【0104】

参考例２３で得られた５−クロロ−４−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．６９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（０．３４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（９．２ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．０７０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ＝５〜６に調整後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜２５／７５）にて精製することにより表題化合物（０．４５ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 173[M+H]+

【0105】

参考例２６ ４−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン

【0106】

【化34】

【0107】

参考例２４で得られた５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を原料として参考例２５と同様の方法により表題化合物（０．３１ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 191[M+H]+

【0108】

参考例２７ ［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン

【0109】

【化35】

【0110】

（Ｓ）−ピロリジンメタノール（０．８１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．４０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより表題化合物（１．８９ｇ）を得た（無色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 321[M+H]+

【0111】

参考例２８〜３２を参考例２７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。

【0112】

【表3】

【0113】

参考例３３ ４−（３−フルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 塩酸塩

【0114】

【化36】

【0115】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノール（１３ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１３．５ｍｌ、９６．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（５．２ｍｌ、６７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温後、４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより（２Ｓ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ）を得た。参考例１２で得られた４−（３−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．２９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、得られた（２Ｓ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、８０℃で１５時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより（２Ｓ）−２−｛［４−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ）を得た。得られた（２Ｓ）−２−｛［４−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、得られた残渣をジエチルエーテル中で攪拌洗浄、濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．３４ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 263[M+H]+

【0116】

参考例３４〜５５を参考例３３と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表４−１〜４−３に示す。

【0117】

【表4-1】

【0118】

【表4-2】

【0119】

【表4-3】

【0120】

参考例５６ ｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0121】

【化37】

【0122】

Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜３０／７０）にて精製することにより表題化合物（０．２７ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 345[M+Na]+

【0123】

参考例５７ （シクロプロピルメチル）｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0124】

【化38】

【0125】

参考例５６で得られた｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。次に氷冷下、反応液にブロモメチルシクロプロパン（０．０８９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で３０分間、室温で７０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜７０／３０）にて精製することにより表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 399[M+Na]+

【0126】

参考例５８ （シクロプロピルメチル）｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0127】

【化39】

【0128】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニノール（０．５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することによりメタンスルホン酸 （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル（０．７２ｇ）を得た。４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（０．９０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と得られたメタンスルホン酸 （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル（０．３６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、８０℃で４時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製することにより｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ）を得た。得られた｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。次に反応液にブロモメチルシクロプロパン（０．０２７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で７０分間、室温で２．５時間、５０℃で３０分間攪拌した。室温で放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜８０／２０）にて精製することにより表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 413[M+Na]+

【0129】

参考例５９ ｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0130】

【化40】

【0131】

参考例５８で中間体として得られた｛（２Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を原料としてヨウ化メチルを用い、参考例５８と同様の方法により表題化合物（０．１１ｇ）を得た（淡黄色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 373[M+Na]+

【0132】

参考例６０ ２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 塩酸塩

【0133】

【化41】

【0134】

参考例５８で得られた（シクロプロピルメチル）｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 277[M+H]+

【0135】

参考例６１、６２を参考例６０と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表５に示す。

【0136】

【表5】

【0137】

参考例６３ １−［２−（メチルアミノ）エチル］−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩

【0138】

【化42】

【0139】

２−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン（０．５０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間、攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１ｇ）を得た。得られた［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（０．０３１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。そこにヨウ化メチル（０．０７９ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去することにより表題化合物（０．２６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
MS (ESI pos.) m/z : 229[M+H]+

【0140】

参考例６４ １−［２−（シクロプロピルアミノ）エチル］−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩

【0141】

【化43】

【0142】

シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．４ｍｌ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することによりメタンスルホン酸 ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル（１．３９ｇ）を得た。２−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン（０．３４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、得られたメタンスルホン酸 ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］エチル（０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ）で精製することによりシクロプロピル［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。得られたシクロプロピル［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、ジエチルエーテルで洗浄、濾取、減圧加熱乾燥することにより表題化合物（０．１０ｇ）を得た（褐色固体）。
MS (ESI pos.) m/z : 255[M+H]+

【0143】

参考例６５ ２−（｛（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0144】

【化44】

【0145】

参考例６で得られた５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．４１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に参考例３４で得られた４−（４−フルオロフェニル）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 塩酸塩（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ ２８ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．６４ｇ）を得た（黄色アモルファス）。
MS (ESI pos.) m/z : 466[M+H]+

【0146】

参考例６６〜６８を参考例６５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表６に示す。

【0147】

【表6】

【0148】

参考例６９ ２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0149】

【化45】

【0150】

参考例６５で得られた２−（｛（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）、トルエン（３ｍｌ）混合溶液に１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸（０．０４１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより表題化合物（０．０５０ｇ）を得た（無色非晶質）。
MS (ESI pos.) m/z : 468[M+H]+

【0151】

実施例１ ２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−フェニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0152】

【化46】

【0153】

５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０８５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に参考例４６で得られた４−フェニル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 塩酸塩（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色油状物）。
LCMS retention time 4.93 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+

【0154】

実施例２〜４７を実施例１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表７−１〜７−６に示す。

【0155】

【表7-1】

【0156】

【表7-2】

【0157】

【表7-3】

【0158】

【表7-4】

【0159】

【表7-5】

【0160】

【表7-6】

【0161】

実施例４８ ４−（２−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0162】

【化47】

【0163】

参考例２７で得られた［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メタノン（１．４２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．８０ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．３４ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物（０．０７８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に４−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０３５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで２回（ＫＰ−ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）、（ＫＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）精製する事により表題化合物（０．０２３ｇ）を得た（無色アモルファス）。
LCMS retention time 4.94 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+

【0164】

実施例４９〜６５を実施例４８と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表８−１〜８−２に示す。

【0165】

【表8-1】

【0166】

【表8-2】

【0167】

実施例６６ ３−（２−メチルフェニル）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0168】

【化48】

【0169】

参考例６６で得られた３−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に２−メチルフェニルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １１ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０９６ｇ）を得た（無色アモルファス）。
LCMS retention time 5.62 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 488 [M+H]+

【0170】

実施例６７〜７９を実施例６６と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表９−１〜９−２に示す。

【0171】

【表9-1】

【0172】

【表9-2】

【0173】

実施例８０ ４−（４−フルオロフェニル）−２−｛［（２Ｓ）−１−｛［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0174】

【化49】

【0175】

参考例６５で得られた２−（｛（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に２−（トリブチルスタンナニル)ピリジン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（０．０６４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ）にて精製することにより表題化合物（０．０２０ｇ）を得た（無色アモルファス）。
LCMS retention time 4.00 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 465 [M+H]+

【0176】

実施例８１ １−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0177】

【化50】

【0178】

参考例６６で得られた３−ブロモ−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて実施例８０と同様の方法により表題化合物（０．０２３ｇ）を得た（無色アモルファス）。
LCMS retention time 3.37 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+

【0179】

実施例８２ ２−（｛（２Ｓ）−１−［（５−シクロヘキシル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

【0180】

【化51】

【0181】

参考例６９で得られた２−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にパラジウム−炭素（０．０１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。窒素置換後、セライト（登録商標）ろ過し、濾液を減圧下溶媒留去することにより、表題化合物（０．０４０ｇ）を得た。
LCMS retention time 5.65 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 470 [M+H]+

【0182】

実施例８３ １’−｛［（２Ｓ）−１−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］メチル｝−２，３’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン

【0183】

【化52】

【0184】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリノール（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．６６ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．８１ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温後、３時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することにより（２Ｓ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。２−ヒドロキシ−３−ピリジルピリジン（０．１６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、得られた（２Ｓ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で４時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０〜０／１００）にて精製することにより（２Ｓ）−２−［（２’−オキソ−２，３’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ）を得た。得られた（２Ｓ）−２−［（２’−オキソ−２，３’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、得られた残渣をジエチルエーテル中で攪拌洗浄、濾取、減圧加熱乾燥することにより１’−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２，３’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン ２塩酸塩（０．１９ｇ）を得た。得られた１’−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２，３’−ビピリジン−２’（１’Ｈ）−オン ２塩酸塩（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）にて精製することにより表題化合物（０．０３４ｇ）を得た（無色油状物）。
LCMS retention time 3.38 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 475 [M+H]+

【0185】

実施例８４〜９１を実施例８３と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名及びＬＣＭＳデータを表１０に示す。

【0186】

【表10】

【0187】

実施例９２ ５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【0188】

【化53】

【0189】

２−ヒドロキシ−３−フェニルピリジン（０．５０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、３，２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８０ｇ）をさらに加え、８０℃で４時間攪拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ 、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０〜０／１００）にて精製することにより［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１ｇ）を得た。得られた［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０３８ｇ）を得た（無色油状物）。
LCMS retention time 5.33 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 434 [M+H]+

【0190】

実施例９３ Ｎ−エチル−５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

【0191】

【化54】

【0192】

実施例９２で中間体として得られた［２−（２−オキソ−３−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％）（０．０１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ヨウ化エチル（０．０５１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去することにより１−［２−（エチルアミノ）エチル］−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩を得た。得られた１−［２−（エチルアミノ）エチル］−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン 塩酸塩（０．０６０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８７ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（無色油状物）。
LCMS retention time 5.47 min.（条件１）
MS (ESI pos.) m/z : 462 [M+H]+

【0193】

試験例 （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ Ｏｋｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８０， ９７６−９８１， ２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２４，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ₂の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％ 牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ₂にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度５００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては１ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。本発明化合物のＩＣ₅₀値を表１１に示す。

【0194】

【表11】

【産業上の利用可能性】

【0195】

本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。