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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2017-105864(P2017-105864A)
(43)【公開日】2017年6月15日
(54)【発明の名称】発泡性皮膚外用剤
(51)【国際特許分類】
A61K 8/19 20060101AFI20170519BHJP
A61K 8/365 20060101ALI20170519BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20170519BHJP
【ＦＩ】
A61K8/19
A61K8/365
A61Q19/00
【審査請求】有
【請求項の数】2
【出願形態】ＯＬ
【全頁数】21
(21)【出願番号】特願2017-62454(P2017-62454)
(22)【出願日】2017年3月28日
(62)【分割の表示】特願2014-143266(P2014-143266)の分割
【原出願日】2014年1月22日
(31)【優先権主張番号】特願2013-9673(P2013-9673)
(32)【優先日】2013年1月22日
(33)【優先権主張国】JP
(31)【優先権主張番号】特願2013-10576(P2013-10576)
(32)【優先日】2013年1月23日
(33)【優先権主張国】JP
(31)【優先権主張番号】特願2013-36473(P2013-36473)
(32)【優先日】2013年2月26日
(33)【優先権主張国】JP
(71)【出願人】
【識別番号】398028503
【氏名又は名称】株式会社東洋新薬
(74)【代理人】
【識別番号】110002170
【氏名又は名称】特許業務法人翔和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】鹿野 隆行
(72)【発明者】
【氏名】井阪 小枝子
(72)【発明者】
【氏名】奥村 英晴
(72)【発明者】
【氏名】小林 三伸
(72)【発明者】
【氏名】高垣 欣也
(72)【発明者】
【氏名】秋本 恵子
【テーマコード（参考）】
4C083
【Ｆターム（参考）】
4C083AB311
4C083AB312
4C083AC122
4C083AC172
4C083AC241
4C083AC242
4C083AC301
4C083AC302
4C083AD201
4C083AD202
4C083AD241
4C083AD242
4C083AD351
4C083AD352
4C083CC02
4C083EE12
4C083EE13
(57)【要約】
【課題】取り扱いが簡便で、酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とを含有する発泡性皮膚外用剤において、発泡性皮膚外用剤の製造時や保管時に予期せぬ炭酸ガスの発生という問題を生じることがない、安定性、耐久性に優れた発泡性皮膚外用剤を提供すること。【解決手段】一剤型、又は、二剤以上の多剤型の発泡性皮膚外用剤であって、いずれか同一剤内に少なくとも酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とを含有し、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに物理的に接触しないように配合すること、もしくは、前記同一剤内に水分を含有しないようにすることを特徴とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一剤型、又は、二剤以上の多剤型の発泡性皮膚外用剤であって、いずれか同一剤内に少なくとも酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とを含有し、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに接触しないように共存することを特徴とする発泡性皮膚外用剤。
【請求項2】
前記酸性物質及び／又は前記炭酸ガス発生物質がコート層を有する請求項１に記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項3】
前記コート層が、糖質、水溶性高分子、有機酸塩、油脂及び炭化水素ワックスからなる群から選ばれるいずれか一つ以上を含有する請求項２に記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項4】
前記同一剤内に、さらに多糖類又は金属石けんを含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項5】
前記多糖類がデキストリン及び／又はでんぷんであり、前記金属石けんがステアリン酸カルシウムである請求項４に記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項6】
前記炭酸ガス発生物質が炭酸塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の発泡性皮膚外用剤。
【請求項7】
前記酸性物質及び／又は前記炭酸ガス発生物質が固体状である請求項１〜６のいずれか１項に記載の発泡性皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、発泡性皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【0002】
従来、皮膚に対し血行促進作用を有する合成又は天然エキス等が配合された発泡性皮膚外用剤が使用されてきた。
【0003】
これらのエキスは少量の配合では効果が不十分であり、大量の配合では皮膚への刺激が大きすぎる等の理由から、炭酸ガスを含有させて血行促進作用の増進をはかった発泡性皮膚外用剤の提案がなされている。これらの多くは、酸性物質と炭酸塩との反応により、炭酸ガスを発生させるものであるため、保管時の安定性を高める観点から、発泡性皮膚外用剤を酸性物質と炭酸塩とを別々の剤として保存可能な二剤とし、使用時にこれらを混合して発泡させる方法が取られていた。上記二剤の形態としては、例えば、水溶液と固体（特許文献１）、いずれもが粘性物質（特許文献２）、固体と粘性物質（特許文献３）を用いること等が提案されているが、使用者による取り扱い性は必ずしも十分なものではなかった。
【0004】
更に、上記のような二剤型の発泡性皮膚外用剤とした場合であっても、同一剤内に上記酸性物質及び炭酸塩のいずれかに反応性を有する添加剤（有効成分等）が存在すると、保管時において酸性物質又は炭酸塩が徐々に反応してしまい、保管時の安定性が低下することがある。
【0005】
他方、固体状酸性物質と固体状炭酸塩とを同一剤内に共存させた二剤型の発泡性皮膚外用剤の提案（特許文献４）もあるが、製造時の条件によっては固体状酸性物質と固体状炭酸塩とが反応して炭酸ガスを発生したり、保管時においても両者が徐々に反応して炭酸ガスが発生する等のトラブルを生じたりすることがある。しかし、この問題点に対する具体的な解決手段は何ら示されていない。
【0006】
なお、特許文献１に開示される、水溶液と固体物からなる二剤型の発泡性化粧料において、固形物は、常温固体のポリエチレングリコールで被覆したものとされている。このポリエチレングリコールによる被覆は、用時に二剤を混合した際に炭酸ガスの好適な徐放性を得ることを目的としたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】特開昭６３−３１０８０７号公報
【特許文献2】特開平０５−２２９９３３号公報
【特許文献3】国際公開第９９／２４０４３号
【特許文献4】特開２０１０−２７５３２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、本発明の第一の課題は、酸性物質と酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とを含有する発泡性皮膚外用剤において、発泡性皮膚外用剤の製造時や保管時に予期せぬ炭酸ガスの発生等の問題を生じることのない、安定性、耐久性に優れた発泡性皮膚外用剤を提供することにある。また、本発明の第二の課題は、取り扱いが簡便な発泡性皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、同一剤内に酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質を含有させ、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに物理的に接触しないように配合すること、もしくは、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とを含む前記同一剤内に水分を含有しないようにすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、具体的には、以下のものを提供する。
【0010】
（１）一剤型、又は、二剤以上の多剤型の発泡性皮膚外用剤であって、いずれか同一剤内に少なくとも酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とを含有し、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに接触しないように共存することを特徴とする発泡性皮膚外用剤である。（２）前記酸性物質及び／又は前記炭酸ガス発生物質がコート層を有する（１）に記載の発泡性皮膚外用剤である。
（３）前記コート層が、糖質、水溶性高分子、有機酸塩、油脂及び炭化水素ワックスからなる群から選ばれるいずれか一つ以上を含有する（２）に記載の発泡性皮膚外用剤である。
（４）前記同一剤内に、さらに多糖類又は金属石けんを含有する（１）〜（３）のいずれかに記載の発泡性皮膚外用剤である。
（５）前記多糖類がデキストリン及び／又はでんぷんであり、前記金属石けんがステアリン酸カルシウムである（４）に記載の発泡性皮膚外用剤である。
（６）密封容器中へ保管された（１）〜（５）のいずれかに記載の発泡性皮膚外用剤である。
（７）前記密閉容器内の気体中に水分を含まないように処理された（６）に記載の発泡性皮膚外用剤である。
（８）前記炭酸ガス発生物質が炭酸塩である、（１）〜（７）のいずれかに記載の発泡性皮膚外用剤である。
（９）前記酸性物質及び／又は前記炭酸ガス発生物質が固体状である、（１）〜（８）のいずれかに記載の発泡性皮膚外用剤である。
【発明の効果】
【0011】
本発明によれば、酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とが同一剤内に存在した場合であっても、発泡性皮膚外用剤の製造時や保管時における予期せぬ炭酸ガスの発生という問題を生じることがない、安定性、耐久性に優れた発泡性皮膚外用剤を提供することができる。更に、発泡性皮膚外用剤の一剤化も可能となるため、包装等を簡略化でき、製造コストの削減が可能であるうえ、使用者が発泡性皮膚外用剤を簡便に取り扱うことが可能となる。更に、同一剤内にそれぞれと反応性を有す有効成分等の添加剤を含有する場合であっても、安定性、耐久性に優れた発泡性皮膚外用剤とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の態様は、一剤型以上の発泡性皮膚外用剤であって、いずれか同一剤内に少なくとも酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とが互いに接触しないように配合されているか、もしくは、前記同一剤内に水分を含まないことを特徴とする。本発明の発泡性皮膚外用剤全体としての剤形は一剤型であっても、二剤型であっても、それ以上の多剤型であっても構わない。
【0014】
前記同一剤内に前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とが互いに接触しないように配合すること、もしくは、前記同一剤内に水分を含まないようにすることにより、発泡性皮膚外用剤を一剤型や二剤型以上にすることができる。取り扱いの容易性の点からは、一剤型とすることが特に好ましい。
【0015】
以下、本発明の発泡性皮膚外用剤の各構成成分及び外用剤の製造方法について説明する。
【0016】
１．酸性物質本発明に用いる酸性物質としては、有機酸、無機酸のいずれでもよく、これらの１種又は２種以上が用いられる。また、これらは、固体状でも気体状でも液状でもかまわず、特に限定はされないが、炭酸ガスの反応が速やかに起こりやすくなり、炭酸ガスの発生を量の調整により制御しやすくなるという点で、固体状のものを採用することが好ましい。
【0017】
有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等の直鎖脂肪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等のジカルボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ヒドロキシアクリル酸、α−オキシ酪酸、グリセリン酸、タルトロン酸、サリチル酸、没食子酸、トロパ酸、アスコルビン酸、グルコン酸等のオキシ酸等があげられる。なかでも、安全性、水への溶解性の観点から、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、コハク酸が好ましい。
【0018】
２．炭酸ガス発生物質本発明に用いる酸と反応して二酸化炭素を発生する炭酸ガス発生物質は、さまざまなものが特に限定されることなく使用できる。前記炭酸ガス発生物質として、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、等の炭酸塩、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水酸化マグネシウム等の炭酸水素塩等が挙げられ、これらの１種又は２種以上が用いられる。これらのうちでも、炭酸水素塩が好ましく使用でき、程よい発泡力を実現することができる点で、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。また、これらは、固体状でも液状でもかまわず、特に限定はされないが、炭酸ガスの反応が速やかに起こりやすくなり、炭酸ガスの発生を量の調整により制御しやすくなるという点で、固体状のものを採用することが好ましい。
【0019】
前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質は、単一の粉末あるいは顆粒状物質であっても良いし、賦形剤、顆粒化剤等の他成分との混合物からなる粉末あるいは顆粒であっても良く、粉状のものなら何でも良い。
【0020】
３．配合物質上記粉末あるいは顆粒に含有できるその他の成分としては、例えば、乳糖、粉糖、澱粉、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、果糖、蔗糖、白糖、尿素等の粉末を、特に制限なく、単独で、あるいは２種以上を併用して用いることができる。
【0021】
ここで、前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質とその他成分との混合物を造粒することにより、前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質の顆粒を得る場合、その他成分（ただし、前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質を被覆するコート層は含まない。）の含有量としては特に制限はないが、上記顆粒中において８０質量％未満とすることが好ましい。その他成分が８０質量％を超える含有量で存在する場合、発泡性が低くなるため好ましくない。
【0022】
４．造粒方法上記粉末あるいは顆粒の製造方法は、本実施例に限定されることはなく、乾式破砕造粒法や湿式破砕造粒法、流動層造粒法、高速攪拌造粒法、押し出し造粒法等の常法に従い製造できる。
【0023】
例えば、マトリックス基剤として、顆粒化剤に低融点化合物を使用する場合は、ビーカー等の容器中で加熱により溶融させた低融点顆粒化剤に前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質を加えて十分攪拌、混合する。必要に応じてこれに適当な添加剤を加えてもよい。これを室温で徐々に冷やしながら更に攪拌し、固まるまで放置する。ある程度固まってきたら冷蔵庫等で急速に冷却してもよい。
【0024】
また、例えば、流動層造粒機に上記材料を投入し、数分間気流で混合し、これに、水を噴霧することにより造粒してもよい。
【0025】
マトリックス基剤に低融点化合物を用いない場合は、ビーカー等の容器中で顆粒化剤を水又はエタノールのような適当な溶媒に溶解又は分散させ、これに前記炭酸ガス発生物質を溶解又は分散させて十分混合した後にオーブン等で加熱して溶媒を除去し、乾燥させる。完全に固まったら粉砕し、粒の大きさを揃えるために篩過した後、顆粒とする。
【0026】
前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質の形状としては、例えば、不規則な形状、平面な形状、多面体形状、球状、しずく状、繊維状、円柱状、微粉状等が特に制限なく採用できる。また、その粒径としては、幅広い範囲のものが、特に制限なく使用できる。特に、取り扱いのしやすさ、粘性組成物との混合のしやすさの点から、粒径分布が１，０００μｍ以下程度のものがより好ましい。本発明における上記粒径分布は、通常のレーザー回折／散乱法によって求めることができる。
【0027】
５．酸性物質と炭酸ガス発生物質の同一剤内共存化手段本発明の態様は、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とを同一剤内に含有し、前記同一剤内において前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに物理的に接触しないように配合され、共存するか、もしくは、前記同一剤内に水分を含まないことを要すが、その共存化手段は特に限定されること無く、広く適用が可能である。
【0028】
前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに物理的に接触しないように配合する場合、例えば、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とのいずれか一方又は両方に、これを包むコート層を設けてもよいし、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とのいずれか一方又は両方をカプセル化してもよい。また、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質の間に、これらが直接接しないように前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質を含有しない層を挟み、圧縮成形して固体状としてもよい。
【0029】
また、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とを同一剤内に含有していても、同一剤内に水分が含まれないように調整した場合には、予期せぬ炭酸ガスの発生という問題を防ぐことができる。例えば、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質とを含む同一剤内に含まれる成分として、粉末、オイル、非水溶剤等を使用したり、その保存を透湿性のない密閉容器中で行うことで実現可能である。また、保存の際に、密閉容器内の気体中に水分を含まないように処理（例えば、真空処理や不活性ガスで充填）したり、乾燥剤等の使用を行うことも好ましい。
【0030】
以下に、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質の同一剤内への共存化手段について具体的に述べるが、これらに限定されない。
【0031】
（１）第一の同一剤内共存化手段まず、第一の前記同一剤内共存化手段について詳述する。すなわち、「酸性物質と炭酸ガス発生物質が互いに物理的に接触しないように配合し、共存させる」方法である。
【0032】
（１−１）コート層形成本発明において用いられる前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質は上記したものなら特に限定なくそのまま使用できるが、その少なくとも一方においてコート層を有すものとする。コート層を設けることにより、同一剤内に前記酸性物質、前記炭酸ガス発生物質及びその他成分を共存させても、その製造時や保管時に予期せぬ炭酸ガス発生の恐れがないので、安定性、耐久性の点から好ましい。
【0033】
図１にコート層の形成態様を概念的に示す。図中符号２で示すコート層は、符号１で示す酸性物質又は炭酸ガス発生物質の表面を全部（Ａ参照）あるいは一部（Ｂ参照）覆うように形成される。Ａに示す態様では、酸性物質又は炭酸ガス発生物質１の表面全体がコート層２により被覆されるため、酸性物質と炭酸ガス発生物質との物理的接触を、理論上、完全に排除できる。
【0034】
コート層２は、酸性物質と炭酸ガス発生物質との物理的接触を抑制できる限りにおいて、Ｂに示すように、酸性物質又は炭酸ガス発生物質１の表面の一部のみを被覆するものであってもよい。この態様では、酸性物質又は炭酸ガス発生物質１の表面にコート層２で覆われていない部分（露出部分）が存在することとなる。このため、発泡性皮膚外用剤の使用の際に水と混合すると、水が酸性物質又は炭酸ガス発生物質１の露出部分に接触し、速やかに酸性物質又は炭酸ガス発生物質１を溶解させるため、短時間で十分な発泡を得ることができる。
【0035】
上記コート層を構成するに好ましい被覆剤としては、前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質と反応性が低いものであれば特に限定することなく使用することができる。被覆剤には、糖質、水溶性高分子、有機酸塩、脂肪酸類、重合体、加熱によって一定以上の温度で溶解する油脂及び炭化水素ワックスからなる群より選ばれるいずれか一つ以上を用いることができる。これらの中でも、糖質、水溶性高分子、有機酸塩及び油脂が好ましい。
【0036】
糖質としては、例えば、乳糖（ラクトース）、蔗糖（スクロース）及びマルトース（麦芽糖）、トレハロースなどの二糖類；三糖以上の少糖類あるいはオリゴ糖類；白糖；マンニトール、ソルビトール及びキシリトールなどの糖アルコールが挙げられる。また、水溶性高分子としては、例えば、でんぷん、セルロースガム等のセルロース誘導体、キサンタンガム、カラギーナン、ペクチン及びデキストリンなどが挙げられる。セルロース誘導体としては、セルロースガム（カルボキシメチルセルロース）の他、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
これらの中でも、糖質では乳糖、白糖、トレハロース及びマンニトールが、水溶性高分子ではでんぷん、セルロースガム、キサンタンガム及びデキストリンが好ましい。
【0037】
有機酸塩としては、例えば、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸及びピロリドンカルボン酸塩等が挙げられる。これらの中でも、クエン酸塩が好ましい。
【0038】
脂肪酸類としては、例えば、炭素数１２〜２２の脂肪酸が挙げられ、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びベヘン酸等の脂肪酸等が挙げられる。
【0039】
重合体としては、例えば、ポリビニルピロリドン等のＮ−ビニル−2−ピロリドンの重合物やビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体類などが挙げられる。ポリエチレングリコール等のエチレングリコールの重合物は安定性や耐久性の点から好ましくない。
【0040】
油脂類としては、例えば、ナタネ油、ヒマシ油、ヤシ油及び牛脂などが挙げられ、これらに水素添加を行った硬化油を用いることもできる。また、ベヘニルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール及びステアリルアルコールなどの高級アルコールやミツロウ及びカルナウバロウなどのロウ類を用いることもできる。
【0041】
炭化水素ワックスとしては、例えば、ワセリン、パラフィンワックス及びマイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。剤形としては固体状のものがよりコーティングに適している。
【0042】
これらの被覆剤は単独でも使用することができるが、二種以上を組み合わせて用いてもよい。特に、クエン酸等の酸性物質を被覆する場合には、クエン酸カルシウム等の有機酸塩を採用することが好ましい。
【0043】
酸性物質及び／又は炭酸ガス発生物質に対する被覆剤の使用量は、酸性物質又は炭酸ガス発生物質に対して、１〜１００％（ｗ／ｗ）（酸性物質又は炭酸ガス発生物質：被覆剤＝１００：１〜１００：１００）、好ましくは１〜６７％（１００：１〜６０：４０）、さらに好ましくは１〜４３％（１００：１〜７０：３０）、１〜２５％（１００：１〜８０：２０）程度とされる。
【0044】
コート層の被覆法は、粒子の被覆に通常用いられるものであれば、いずれの方法で行ってもよい。例えば、噴霧造粒や転動造粒等により、造粒と同時に被覆してもよく、粉末又は造粒物に油脂コーティング、造粒コーティング、輸送層法、パンコーティング、転動コーティング、流動コーティング又はドライコーティング等の方法を用いて被覆してもよい。コーティングの際、過度な熱や、物理的な力が加わったりすると、前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質が破壊されると共に、生成した被膜が壊れ、前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質の表面全体に上記脂質粉状体を均一にコーティングすることが難しくなるばかりか、表面に前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質が漏出し吸湿による固化、あるいは配合時に他成分へ及ぼす悪影響の原因ともなるので、コーティング条件はコート層及びコーティング対象が破壊されない程度のものとする必要がある。
【0045】
図１Ａに示した態様のコート層の場合、例えば、酸性物質または炭酸ガス発生物質を、一定条件下で溶解させた被覆剤（油脂等）中に加え、均一に混合した後に冷却する。これにより、酸性物質または炭酸ガス発生物質の表面全体を被覆するコート層を形成できる。
【0046】
また、図１Ｂに示した態様のコート層の場合、例えば、酸性物質または炭酸ガス発生物質を湿らせ、被覆剤（糖質、水溶性高分子、有機酸塩、油脂等）を噴霧して付着させた後、乾燥する。これにより、酸性物質または炭酸ガス発生物質の表面を部分的に被覆するコート層を形成できる。
【0047】
コート層は、製造時や保管時には、酸性物質と炭酸ガス発生物質が互いに物理的に接触しないようにして予期せぬ炭酸ガス発生を防止する一方、使用時（水分を含む液体との混合時）には、酸性物質と炭酸ガス発生物質とが適度に反応し所望の量の炭酸ガスを発生させるものである必要がある。そのため、油脂等の水に溶解しない被覆剤を用いる場合は、図１Ａに示した態様のコート層が好ましい。水溶性の被覆剤を用いる場合には、図１Ａ、Ｂに示したいずれの態様のコート層も採用できる。
【0048】
（１−２）カプセル化本発明の酸性物質及び／又は炭酸ガス発生物質をカプセル化する方法は、特に限定されること無く公知の方法を採用することができる。
【0049】
カプセル化の方法としては、公知の方法が特に限定されること無く適用することができ、カプセル化の材料としては、ゼラチン、でんぷん、アラビアゴム、メチルセルロース、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、シリコーン樹脂、固形ワックス、ポリエチレン、脂肪酸、高級アルコール等、またリポソーム等の界面活性剤の多重層を形成したもの等が含まれるが、これらに限定することなく広く用いることができる。例えば、カプセルの基本構造が、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、酢酸ビニル、スチレンから選択される一種以上のモノマーから形成されるホモポリマー又はコポリマーからなる、もしくは前記モノマーとアクリル酸、メタクリル酸、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレートから選択されるモノマーとから形成されるコポリマーからなる樹脂カプセルとすることも好ましい。この様なマイクロカプセルは、内容物とカプセルの外殻を構成するポリマーの構成モノマーとを水等の反応溶媒中に乳化させて、これにアゾビスイソブチロニトリルや過酸化ベンゾイル等の重合開始剤を加えて、乳化重合を行えばよい。かかる乳化に用いる界面活性成分としては、例えば、「ラポナイトＸＬＧ」の名称で販売されているヘクスライト等が好適に例示できる。生じたマイクロカプセルを遠心分離等の手段で分離し、所望により、洗浄することにより、本発明のマイクロカプセルを製造することが出来る。
【0050】
（１−３）固体化本発明においては、前記酸性物質を含む第一層と前記炭酸ガス発生物質を含む第二層の間にこれらが直接接しないように、前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質以外の物質（例えば、賦形剤、増粘剤等）からなる第三層を挟み、圧縮成形して固体化することも、有用な方法のひとつである。前記固体化された剤形としては、錠剤状、球状、板状等、固体であればどのような剤形でも構わない。ここで、用いる前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質は、そのまま使用してもよいし、第一層又は第二層いずれか一方以上に、上記の方法でコート層を設けた前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質や、カプセル化した前記酸性物質又は前記炭酸ガス発生物質を使用してもよい。固体化の方法は、公知の方法が特に限定されること無く適用することができる。
【0051】
上記第一層及び第二層に含まれる前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質は、そのまま使用してもよいし、それ以外に賦形剤、増粘剤等を混合して使用してもよい。第一層、第二層及び第三層に用いられる賦形剤、増粘剤等としては、上記顆粒剤の説明において記載したものを特に限定無く使用することができる。
【0052】
（１−４）第一の同一剤内共存化手段のための補助手段本発明に係る発泡性皮膚外用剤は、上述の酸性物質及び炭酸ガス発生物質に加えて、多糖類、金属石けん等を含有することが好ましい。少なくとも一方がコート化、カプセル化あるいは固体化された酸性物質及び炭酸ガス発生物質に多糖類、金属石けん等を添加することで、予期せぬ炭酸ガスの発生を防止する効果を高めることができる。多糖類等の添加量は、酸性物質及び炭酸ガス発生物質が配合された同一剤全体に対して例えば１〜２０％（ｗ／ｗ）程度とされ、好ましくは５〜１０％（ｗ／ｗ）程度とされる。なお、添加される多糖類等は固体状であればよく、例えば粉末状、顆粒状であってよい。
【0053】
多糖類及びその誘導体としては、例えば、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアガム、ヒドロキシプロピルグアガム、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、カチオン化グアガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、トラガカントガム、ペクチン、グルコマンナン、シゾフィラン、カラギーナン、アルギン酸、寒天、アガロース、でんぷん、キサンタンガム、デキストラン、カードラン、プルラン、イヌリン等が挙げられる。これらの中でもデキストリン及びでんぷんが好ましい。
【0054】
金属石けんとしては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ミリスチン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム等のカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム等のマグネシウム塩などが挙げられる。これらの中でもステアリン酸カルシウムが好ましい。
【0055】
（１−５）発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤本発明では、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が配合され、少なくともその一方がコート層を有すもの、少なくともその一方がカプセル化されたもの、前記酸性物質を含む第一層と前記炭酸ガス発生物質を含む第二層の間に第三層を形成し固体化したものを、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤として供給してもよい。この発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤は、多糖類、金属石けん等を含むことが好ましい。
【0056】
（２）第二の同一剤内共存化手段次に、第二の前記同一剤内共存化手段について詳述する。すなわち、「同一剤内に水分を含まない」方法である。前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質を含有する同一剤内には、少なくとも両者の反応を促進する水分を含有しないことが好ましい。
【0057】
本発明において、発泡性皮膚外用剤内の水分とは、液状又は気体状のものに加え、発泡性皮膚外用剤に配合するすべての成分中から経時的変化により放出される水分をも含む。同一剤内にこれら水分を含有しないことにより、仮に前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が直接接したとしても、予期せぬ炭酸ガスの発生という問題を防ぐことができる。
【0058】
そのため、前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質を含有する剤内に含まれるその他成分としては、水分が含まれないように適宜選択する必要がある。更に、環境中からの発泡性皮膚外用剤中への水分の浸入を防ぐことや、含まれる成分中から経時的に放出される水分を除去することにより、前記剤内に水分が含有されない状態を維持することが重要である。
【0059】
６．発泡性皮膚外用剤本発明の発泡性皮膚外用剤は、前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質に加え、有効成分、増粘剤、ｐＨ調整剤、油脂、香料、着色剤、酸化防止剤、防菌防かび剤、アルコール、多価アルコール、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、無機塩、滑沢剤、溶剤等の、通常皮膚外用剤に使用される成分の一種以上と共に混合し、一剤型の発泡性皮膚外用剤とすることができる。一剤型の発泡性皮膚外用剤を作成する際に、前記発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を使用することもできる。
【0060】
また、少なくとも前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質を含有する第一剤と、これとは別に、少なくとも水を含有する第二剤とからなる、二剤型の発泡性皮膚外用剤とすることも可能である。このときにも、第一剤を作成する際に、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を使用することもできる。
【0061】
二剤型発泡性皮膚外用剤とする場合、有効成分、増粘剤、ｐＨ調整剤、油脂、香料、着色剤、酸化防止剤、防菌防かび剤、アルコール、多価アルコール、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、無機塩、滑沢剤、溶剤等から選択される一種以上の成分を、上記第一剤あるいは第二剤中に混合することができる。
【0062】
前記酸性物質及び前記炭酸ガス発生物質を含有する同一剤内に添加できるものとして、液体では非水溶液を使用することが好ましく、例えば、炭化水素油、油脂、エステル油、シリコーン油等の液状オイル、プロピレングリコール等の多価アルコール、精油、香料、グリコールエーテル類等の非水溶剤、非イオン性界面活性剤等が例示できる。一方、固体としては、乳糖、オリゴ糖、でんぷん等の賦形剤、乾燥剤等を例示することができる。更に、乾燥剤としては、塩化カルシウム、過塩素酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の化学的乾燥剤、シリカゲル、酸化アルミニウム、モレキュラーシーブ、ゼオライト等の物理的乾燥剤を挙げることができる。
【0063】
本発明の発泡性皮膚外用剤は、上記二剤型発泡性皮膚外用剤の態様を適宜変更して、三剤型以上の多剤型にすることも可能である。一方、本発明の発泡性皮膚外用剤を一剤型とすることは、包装等を簡便化することができるため、製造コストを削減するうえで好ましい。
【0064】
以下、本発明の上記発泡性皮膚外用剤に含有される、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質以外に使用可能な成分の代表的なものについて更に説明する。
【0065】
本発明に使用される有効成分としては、特に限定されることなく、通常、化粧品、外用医薬品、医薬部外品等に用いられる薬剤や植物を目的に応じ使用することができる。代表的なものとして、例えば、グリチルリチン酸又はその誘導体、胎盤抽出物等の美白剤、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の保湿成分、甘草等の植物成分等が挙げられる。なお、植物成分としては、その全草、葉（葉身、葉柄等）、果実（成熟、未熟等）、種子、花（花弁、子房等）、茎、根茎、根、塊根等を、そのまま、切断、破砕、粉砕、搾取して用いるか、又はこれら処理されたものを乾燥もしくは粉末化して用いることができる。
【0066】
本発明に使用される増粘剤としては、化粧品、外用医薬品、医薬部外品分野において用いられ得る水溶性成分であれば特に限定されるものでなく、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミド／ポリアクリルアミドコポリマー、カルボキシメチルセルロース、カチオン化セルロースをはじめとする親水性合成高分子や、キサンタンガム、サクシノグリカン、グアガム、ローカストビーンガムをはじめとする親水性天然高分子のほか、ラポナイト、ベントナイト、スメクタイト等の親水性粘土鉱物等の親水性増粘性化合物が例示される。なかでも、皮膚外用剤に含まれる水分との相互作用の大きい親水性増粘剤を用いることが好ましい。これに対し、化粧料等で用いられる通常の増粘剤を用いた場合は、前記酸性物質を含有させた場合に粘度が低下してしまい垂れ落ちの原因となることもある。
【0067】
一剤型発泡性皮膚外用剤の場合、水分を含む液体と一剤型発泡性皮膚外用剤を混合することで発泡を生じさせるのに対し、二剤型発泡性皮膚外用剤の場合、二剤を混合することにより発泡を始めることができる。本願発明に使用される前記水分を含む液体としては、通常、化粧品、医薬品等に用いられる水、一般家庭で使用する水の他、水分を含む液体であれば、特に制限なくあらゆる液体を使用することができる。例えば、水道水、蒸留水、膜濾過水、イオン交換水、海洋深層水の他、日本酒、ワイン等の酒類、豆乳、飲むヨーグルト、アセロラジュース、スポーツ飲料、炭酸水等の飲料、米のとぎ汁等が挙げられる。これらは、単独で使用することも、２種以上を混合して使用することも可能である。
【0068】
使用する水分を含む液体の量は、特に限定されることなく広い範囲で使用することが可能であるが、皮膚外用剤に対し重量で１〜５倍量で加えることが好ましく、２〜４倍量加えることが一層好ましい。１倍量を超える液体を加えることにより、迅速に皮膚外用剤を溶解することができ、又、十分な量の炭酸ガスを発生させることができる。一方、液体を５倍量以内で加えることにより、皮膚外用剤の粘度低下による垂れ落ちを防止することができる。
【0069】
使用する水分を含む液体の温度は、特に限定されることなく広い範囲が使用できるが、予め冷却して使用することが、一剤型皮膚外用剤に含まれる有効成分の働きが高くなるため特に好ましい。使用できる温度範囲は、塗布時の使用感や使用者の利便性の観点から、室温程度の水や水道水を使用するのが好ましい。
【0070】
７．発泡性皮膚外用剤の使用形態本発明の一剤型発泡性皮膚外用剤の場合は、使用に際し、手のひらの上あるいは容器内で水分を含む液体と混合することにより発泡を生じさせる。また、二剤型発泡性皮膚外用剤の場合は、使用に際し、手のひらの上あるいは容器内で、二剤を混合することにより発泡を生じさせる。
【0071】
発泡性皮膚外用剤を保存する方法は、一剤型発泡性皮膚外用剤の場合も、二剤型発泡性皮膚外用剤の場合も、水分を遮断して保存されていれば特に制限されない。そのため、これらは保存容器内に、それぞれ密封状態で保存するのが好ましい。使用される保存容器の形状は、目的に応じて適宜選択でき、カップ状、チューブ状、バッグ状、瓶状、スティック状、ポンプ状、ジャー状、缶詰状等が挙げられる。また、保存容器を構成する材料は、例えば、プラスチック、ガラス、アルミニウム等の金属、紙、各種ポリマー等を単独あるいは２種以上用いることができ、これらに限定されることなく広く使用できる。
【0072】
容器の具体例としては、密閉性、内容物の保存安定性、製造コスト等の点で、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミスティック、アルミバッグ等の保存容器、チャック付きスタンドパウチ、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミフィルム等で蓋をヒートシールしたポリエチレンテレフタレート製の保存容器等が好ましい。
【0073】
更に、水分を遮断するために、使用する密閉容器内を真空にしたり、乾燥した窒素等を充填したりすることが好ましい。
【0074】
８．発泡性皮膚外用剤の用途本発明の発泡性皮膚外用剤は、皮膚血流量の増加を促すものであり、美白、肌質改善、そばかす改善、肌の若返り、肌の引き締め、部分痩せを目的とした、化粧品、乳液、クリーム、パック剤、ピーリング剤等の化粧品だけでなく、毛髪用、洗浄剤、浴用剤等の医薬部外品、薬品等の医薬品のいずれにも好適に使用することができる。
【実施例】
【0075】
１．安定性評価試験Ｉ＜実施例１＞
酸性物質としてコート層を形成したクエン酸の粉末０．２ｇ（２質量部）、炭酸ガス発生物質として炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。クエン酸粉末へのコート層形成は、クエン酸粉末０．１９ｇ（９５質量部）を湿らせ、これにクエン酸カルシウム０．０１ｇ（５質量部）を噴霧して付着させた後、乾燥することによって行った。
【0076】
コート層を形成したクエン酸粉末と、炭酸水素ナトリウム粉末を、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミフィルムバッグに収容し、密封した。４０℃、５０℃又は６０℃で、１７〜２７日間保管し、保管期間中、バッグの膨化の有無を指標として炭酸ガスの発生の有無を観察した。
【0077】
＜実施例２＞実施例１の発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、１％ｗ／ｗデキストリン粉末を添加した以外は実施例１と同様にして評価を行った。
【0078】
＜実施例３〜６＞発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤へのデキストリン添加量を２．５，５，７．５，１０％ｗ／ｗとした以外は実施例２と同様にして評価を行った。
【0079】
＜比較例１＞クエン酸の粉末０．１９ｇ（２質量部）、炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（８質量部）を、コート層を形成せずにアルミフィルムバッグに収容し、密封した。実施例１と同様にして炭酸ガスの発生の有無を観察した。
【0080】
結果を「表１」に示す。表中、「なし」は、保管期間（１７〜２７日）中、炭酸ガスの発生がみられなかったことを示す。また、「あり」は、炭酸ガスが発生したことを示し、括弧内の数字は、発泡を認めた保管日数を表す。
【0081】
【表1】
【0082】
コート層を形成していない比較例１では、４０℃、５０℃、６０℃のいずれの保管温度においても１日後に炭酸ガスの発生が確認された。一方、クエン酸の粉末にクエン酸カルシウムによるコート層を形成した実施例１では、４０℃の保管条件では観察を行った全期間で炭酸ガスの発生は認められず、５０℃及び６０℃の保管条件でも炭酸ガスの発生はそれぞれ７日後、３日後となり、比較例１に対して有意に遅延できた。この結果から、コート層形成により、保管時における予期せぬ炭酸ガスの発生を防止できることが示された。
【0083】
発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、さらにデキストリンを添加した実施例２〜６では、保管期間中における炭酸ガスの発生をより効果的に防止できた。デキストリンの添加量１％、２．５％、５％、７．５％では、濃度依存的に皮膚外用剤の安定性を向上させ、炭酸ガスの発生を著しく遅延させる効果を奏した。また、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に添加する粉末をデキストリンからでんぷんに変更して行った試験においても、デキストリンと同様に、保管期間中における炭酸ガスの発生を防止する効果が得られた。
【0084】
＜実施例７＞発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、３％ｗ／ｗステアリン酸カルシウム粉末を添加した以外は実施例１と同様にして評価を行った。
【0085】
＜実施例８＞発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤へのステアリン酸カルシウム添加量を５％ｗ／ｗとした以外は実施例７と同様にして評価を行った。
【0086】
結果を「表２」に示す。
【0087】
【表2】
【0088】
発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤にステアリン酸カルシウムを添加した実施例７，８では、コート層を形成していない比較例１及びクエン酸カルシウムによるコート層を形成したのみの実施例１（表１参照）に対して有意に炭酸ガスの発生を遅延できた。この結果から、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤へのステアリン酸カルシウムの添加により、皮膚外用剤の安定性を向上できることが示された。ステアリン酸カルシウム及び上記のデキストリン及びでんぷんが、炭酸ガスの発生を遅延させる機序は明らかではないが、コート層の安定化に寄与している可能性が考えられた。
【0089】
２．安定性評価試験ＩＩ＜実施例９＞
クエン酸カルシウムのコート層が形成されたクエン酸の粉末０．１８ｇ（クエン酸当量、２質量部）、炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。クエン酸粉末へのコート層形成は、クエン酸粉末とクエン酸カルシウムの質量部比を９：１とした以外は、実施例１と同様にして行った。
【0090】
コート層が形成されたクエン酸粉末と、炭酸水素ナトリウム粉末を、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミフィルムバッグに収容し、密封した。４０℃、５０℃又は６０℃で、２０日間保管し、保管期間中、バッグの膨化の有無を指標として炭酸ガスの発生の有無を観察した。評価の基準となる発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤として、上述の実施例１のものを併せて試験した。
【0091】
【表3】
【0092】
＜実施例１０＞実施例９の発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、デキストリン粉末を全重量に対して６％添加した以外は実施例９と同様にして評価を行った。
【0093】
＜実施例１１＞油脂（ナタネ油）のコート層が形成されたクエン酸の粉末０．１８ｇ（クエン酸当量、２質量部）、炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。クエン酸粉末へのコート層形成は、クエン酸粉末０．１６ｇ（８質量部）を湿らせ、ナタネ油０．０４ｇ（２質量部）を噴霧して付着させた後、乾燥することによって行った。
【0094】
＜実施例１２＞実施例１１の発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、デキストリン粉末を全重量に対して６％添加した以外は実施例１１と同様にして評価を行った。
【0095】
＜実施例１３＞クエン酸の粉末０．１８ｇ（２質量部）、油脂（ナタネ硬化油）のコート層が形成された炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（炭酸水素ナトリウム当量、８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。炭酸ナトリウム粉末へのコート層形成は、炭酸ナトリウム粉末と油脂の質量部比を９：１とした以外は、実施例１１と同様にして行った。
【0096】
＜実施例１４＞実施例１５の発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、デキストリン粉末を全重量に対して６％添加した以外は実施例１３と同様にして評価を行った。
【0097】
＜実施例１５＞クエン酸カルシウムのコート層を形成したクエン酸の粉末０．１８ｇ（クエン酸当量、２質量部）、油脂（ナタネ硬化油）のコート層が形成された炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（炭酸水素ナトリウム当量、８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。クエン酸粉末へのコート層形成は、実施例１記載の方法に従って行った。ナタネ硬化油のコート層が形成された炭酸水素ナトリウムには、実施例１３と同じものを用いた。
【0098】
＜実施例１６＞実施例１７の発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤に、デキストリン粉末を全重量に対して６％添加した以外は実施例１５と同様にして評価を行った。
【0099】
＜比較例２＞ポリエチレングリコール（分子量４，０００）のコート層が形成されたクエン酸の粉末０．１８ｇ（クエン酸当量、２質量部）、炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。クエン酸粉末へのコート層形成は、クエン酸粉末に対して１／１０質量部のポリエチレングリコールを用いた以外は、実施例１と同様にして行った。
【0100】
＜比較例３＞クエン酸の粉末０．１８ｇ（２質量部）、ポリエチレングリコール（分子量４，０００）のコート層が形成された炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（炭酸水素ナトリウム当量、８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。炭酸ナトリウム粉末へのコート層形成は、炭酸ナトリウム粉末に対して１／１０質量部のポリエチレングリコールを用いた以外は、実施例１１と同様にして行った。
【0101】
＜比較例４＞比較例２と同じコートされたクエン酸の粉末０．１８ｇ（クエン酸当量、２質量部）と、比較例３と同じコートされた炭酸水素ナトリウムの粉末０．８ｇ（炭酸水素ナトリウム当量、８質量部）を用いて、発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。
【0102】
結果を「表４」に示す。表中、「なし」は、保管期間（２０日）中、炭酸ガスの発生がみられなかったことを示す。また、「あり」は、炭酸ガスが発生したことを示し、括弧内の数字は、発泡を認めた保管日数を表す。
【0103】
【表4】
【0104】
実施例９〜１６では、評価の基準とした実施例１に比較して、炭酸ガスの発生を防止又は遅延できた。一方、比較例２〜４では、４０℃、５０℃、６０℃のいずれの保管温度においても１日後に炭酸ガスの発生が確認された。
【0105】
３．安定性評価試験ＩＩＩ種々の被覆剤でコート層を形成したクエン酸の粉末を用い、炭酸水素ナトリウムと混合して発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を調製した。発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤を、内面をポリエチレンテレフタレートでラミネートしたアルミフィルムバッグに収容し、密封した。４０℃で１日間保管し、バッグの膨化の有無を指標として炭酸ガスの発生の有無を観察した。
【0106】
被覆剤には、乳糖、白糖、トレハロース、マンニトール、デキストリン、バレイショデンプン、セルロースガム、キサンタンガム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール（分子量４００、１，５００、４，０００、２０，０００）を用いた。
【0107】
クエン酸粉末８ｇに対して、０．３ｇの精製水を加え、よく混ぜながら全体を湿らせた。湿らせたクエン酸粉末に２ｇの被覆剤を加え、均一になるまでよくまぶした後、６０℃で２〜３時間乾燥させた。コート層を形成したクエン酸粉末（２質量部）を炭酸水素ナトリウムの粉末（８質量部）と混ぜた。
【0108】
結果、乳糖、白糖、トレハロース、マンニトール、デキストリン、バレイショデンプン、セルロースガム及びキサンタンガムによりコート層を形成したクエン酸粉末を含む発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤では、炭酸ガスの発生はみられなかった。一方、ステアリン酸及びポリエチレングリコールによりコート層を形成したクエン酸粉末又はコート層を形成していないクエン酸粉末を含む発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤では、炭酸ガスが発生した。
【0109】
保管温度を５０℃又は６０℃とした追加試験においても、乳糖、デキストリン、バレイショデンプン、セルロースガム及びキサンタンガムでは、保管７日目で炭酸ガスの発生がなく、良好な安定性が確認された。また、被覆剤に乳糖を用いて、クエン酸粉末と被覆剤との質量比（クエン酸粉末：乳糖）を８：２から７：３、６：４あるいは５：５に変更して試験を行った結果、いずれの場合も良好な安定性を確認できた（６０℃、５日間）。
【0110】
４．有効性評価試験Ｉ＜製剤例１＞
以下の処方に従って、顆粒剤及びジェル剤からなる二剤型の発泡性皮膚外用剤を調製した。
Ａ：顆粒剤（発泡性皮膚外用剤用炭酸ガス発生剤）
クエン酸カルシウムコートクエン酸粉末
：０．２ｇ（クエン酸当量）
炭酸水素ナトリウム粉末 ：０．８ｇＢ：ジェル剤
ブチレングリコール ：１．９５ｇ
キサンタンガム ：０．１３ｇ
フェノキシエタノール ：０．０４ｇ
水 ：１０．８８ｇ
【0111】
調製した製剤を用いて臨床試験を行った。２０代〜３０代の女性４名を被験者とした。洗顔後１５分間馴化してから、（１）角層水分量、（２）水分蒸散量、（３）肌弾力について１回目の測定を行った。発泡性皮膚外用剤を顔全体に塗布し、１５分間放置した。発泡性皮膚外用剤をヘラで除去し、洗い流した後１５分間馴化してから、２回目の測定を行った。
【0112】
（１）角層水分量の測定は、SKICON-200EX（アイ・ビー・エス株式会社）を用いて行った。（２）水分蒸散量の測定は、テヴァメーター（登録商標）TM300（ＣＫ社）を用いて行った。（３）肌弾力は、キュートメーター（登録商標）MPA580（ＣＫ社）を用いて行った。
【0113】
＜製剤例２＞製剤例１の顆粒剤に１％ｗ／ｗデキストリン粉末を添加した以外は製剤例１と同様にして測定を行った。
【0114】
＜比較製剤例１＞製剤例１の顆粒剤のクエン酸カルシウムでコートされたクエン酸粉末を、コートされていないクエン酸粉末に変更した以外は製剤例１と同様にして測定を行った。
【0115】
＜比較製剤例２＞比較製剤例２の顆粒剤に１％ｗ／ｗデキストリン粉末を添加した以外は比較製剤例２と同様にして測定を行った。
【0116】
結果を「表５」〜「表７」に示す。各表には、１回目の測定値、２回目の測定値及び変化率を、被験者４名の平均値±標準偏差により示す。
【0117】
（１）角層水分量【表5】
【0118】
（２）水分蒸散量【表6】
【0119】
（３）肌弾力【表7】
【0120】
製剤例１，２では、比較製剤例１，２に比して、使用後の（１）角質水分量及び（３）肌弾力が顕著に高まった。また、製剤例１，２では、比較製剤例１，２に比して、使用後の（２）水分蒸散量を顕著に抑制できた。これらの結果から、本発明に係る発泡性皮膚外用剤が肌状態を顕著に改善し、優れた美容効果を奏することが確認された。
【0121】
＜処方例＞以下の処方例１〜４に従って、一剤型の発泡性皮膚外用剤を調製した。
【0122】
処方例１炭酸水素ナトリウム ：０．５〜４０％
コート化クエン酸
クエン酸 ：０．２〜３０％
クエン酸カルシウム：０．０１〜２％
キサンタンガム ：１〜２０％
ブドウ糖 ：残量
【0123】
処方例２炭酸水素ナトリウム ：０．５〜４０％
コート化クエン酸
クエン酸 ：０．２〜３０％
クエン酸カルシウム：０．０１〜２％
デキストリン ：０．１〜３０％
キサンタンガム ：１〜２０％
ブドウ糖 ：残量
【0124】
処方例３コート化炭酸水素ナトリウム
炭酸水素ナトリウム：０．５〜４０％
ナタネ硬化油 ：０．０５〜５％
クエン酸 ：０．２〜３０％
デキストリン ：０．１〜３０％
キサンタンガム ：１〜２０％
ブドウ糖 ：残量
【0125】
処方例４コート化炭酸水素ナトリウム
炭酸水素ナトリウム：０．５〜４０％
ナタネ硬化油 ：０．０５〜５％
コート化クエン酸
クエン酸 ：０・２〜３０％
クエン酸カルシウム：０．０１〜２％
デキストリン ：０．１〜３０％
キサンタンガム ：１〜２０％
ブドウ糖 ：残量
【0126】
処方例５炭酸水素ナトリウム ：０．５〜４０％
コート化クエン酸
クエン酸 ：０．２〜３０％
乳糖 ：０．０１〜２％
キサンタンガム ：１〜２０％
ブドウ糖 ：残量
【0127】
処方例６炭酸水素ナトリウム ：０．５〜４０％
コート化クエン酸
クエン酸 ：０．２〜３０％
セルロースガム ：０．０１〜２％
デキストリン ：０．１〜３０％
キサンタンガム ：１〜２０％
ブドウ糖 ：残量
【符号の説明】
【0128】
１：酸性物質又は炭酸ガス発生物質、２：被覆剤
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2017年3月28日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一剤型、又は、二剤以上の多剤型の発泡性皮膚外用剤であって、いずれか同一剤内に少なくとも酸性物質と前記酸性物質と反応して炭酸ガスを発生する炭酸ガス発生物質とを含有し、前記酸性物質と前記炭酸ガス発生物質が互いに接触しないように共存している粉末状の剤であり、前記炭酸ガス発生物質がコート層を有しているパック剤である、発泡性皮膚外用剤（但し、酸性基を有する高分子物質でコーティングを施したアスコルビン酸を配合するものを除き、また、前記コート層がポリエチレングリコールからなるものを除き、また、前記炭酸ガス発生物質が炭酸水素ナトリウムであって前記コート層が炭酸ナトリウム又はその複塩からなるものを除く）。
【請求項2】
前記コート層が、糖質、有機酸塩、油脂及び炭化水素ワックスからなる群から選ばれるいずれか一つ以上を含有する請求項１に記載の発泡性皮膚外用剤。