特開 2017-114765 トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2017-114765(P2017-114765A)

(43)【公開日】2017年6月29日

(54)【発明の名称】トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20170602BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170602BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170602BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170602BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20170602BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20170602BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170602BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170602BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20170602BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   C07D405/14

   A61K31/4439

   C07D401/14

   A61K31/444

   A61K31/506

   A61K31/501

   A61K31/497

   A61K31/5377

   C07D491/048

   A61K31/4545

   C07D417/14

   A61K31/4709

   C07D487/04 150

   A61K31/55

   A61P43/00 111

   A61P7/06

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】114

(21)【出願番号】特願2014-91586(P2014-91586)

(22)【出願日】2014年4月25日

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】須賀 洋一郎

(72)【発明者】

【氏名】清水 由紀

(72)【発明者】

【氏名】川部 憲一

(72)【発明者】

【氏名】坊野 綾子

(72)【発明者】

【氏名】濱田 まこと

(72)【発明者】

【氏名】高橋 正人

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB06

4C050BB07

4C050CC10

4C050CC16

4C050EE01

4C050EE03

4C050FF02

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC41

4C063CC62

4C063CC76

4C063CC78

4C063CC79

4C063CC82

4C063DD12

4C063DD41

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC60

4C086BC73

4C086BC82

4C086CB11

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA55

4C086ZC02

4C086ZC20

(57)【要約】      （修正有）

【課題】優れたプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）２阻害作用を有する化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるトリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物又はその製薬学的に許容される塩。

（Ｒ¹はＨ又は置換されてもよいＣ_1-3アルキル；Ｘは式ＣＲ²又はＮ；Ｒ³はＨ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル、又はＣ_1-3アルコキシ；Ｙは式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-、式-ＣＯＮＲ⁴²-Ｗ²-ＣＯ-、式-ＣＨ₂ＮＨＣＯ-、式-ＣＨ₂ＯＣＨ₂-、又は式-ＮＨＣＯＣＨ₂-；環Ａは置換されてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されてもよいＣ_3-8シクロアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよい飽和のヘテロシクリル、又は置換されてもよいヘテロアリール）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）

【化1】

［式（Ｉ）中、
Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-3アルキル（該Ｃ_1-3アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい。）を示し、
Ｘは、式ＣＲ²又は窒素原子を示し、
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル、又はＣ_1-3アルコキシを示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル、又はＣ_1-3アルコキシを示し、
Ｙは、式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-、式-ＣＯＮＲ⁴²-Ｗ²-ＣＯ-、下記式（β）で表される構造、式-ＣＨ₂ＮＨＣＯ-、式-ＣＨ₂ＯＣＨ₂-、又は式-ＮＨＣＯＣＨ₂-を示し、

【化2】

Ｒ⁴¹は、水素原子又はＣ_1-3アルキルを示し、
Ｗ¹は、単結合、Ｃ_1-3アルカンジイル、又は式-ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ-を示し、
このとき、Ｃ_1-3アルカンジイルは、置換基群α１から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく、
置換基群α１は、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-3アルキル（該Ｃ_1-3アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-3アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ_1-3アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、ジＣ_1-3アルキルアミノカルボニル、及び窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
また、Ｃ_1-3アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ_3-6シクロアルカンジイル又は二価の４から６員の環状エーテルと置き換わってもよく、
Ｒ⁴²は、水素原子又はＣ_1-3アルキルを示し、
Ｗ²は、単結合又はＣ_1-3アルカンジイルを示し、
上記式（β）中の環Ｂは、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を示し、
Ｗ³は、単結合又はＣ_1-3アルカンジイルを示し、
環Ａは、
Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル（該Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_3-8シクロアルケニルは、置換基群α２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
アリール（該アリールは、置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α４から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、置換基群α５から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群α２は、Ｃ_1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α３は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ（該Ｃ_1-6アルコキシは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α４は、アリールＣ_1-3アルキル、アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）、及びオキソからなる群を示し、
置換基群α５は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシ、及びオキソからなる群を示す。］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項2】

環Ａが、
Ｃ_3-8シクロアルキル（該Ｃ_3-8シクロアルキルは、前記置換基群α２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
フェニル（該フェニルは、前記置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル［該アゼチジニルは、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）］、
ピペリジニル［該ピペリジニルは、アリールＣ_1-3アルキル、アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ピリミジニル［該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ピラゾリル（該ピラゾリルは、Ｃ_1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｘが、式ＣＲ²であり、
Ｒ²が、水素原子又はメトキシであり、
Ｙが、式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-であり、
Ｒ⁴¹が、水素原子であり、
Ｗ¹が、Ｃ_1-3アルカンジイルであり、
環Ａが、
フェニル（該フェニルは、前記置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
ジヒドロインデニル、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項4】

請求項１から３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【請求項5】

請求項１から３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＨＤ２阻害剤。

【請求項6】

請求項１から３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰＯ産生促進剤。

【請求項7】

請求項１から３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規プロリルヒドロキシラーゼ（ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、以下、「ＰＨＤ」ともいう）を阻害する化合物、特にプロリルヒドロキシラーゼ２（以下、「ＰＨＤ２」ともいう）を阻害する化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

血液中の赤血球細胞は全身への酸素運搬を担い、恒常的な生体内の酸素濃度の維持に重要な働きをしている。ある種の疾病や事故・手術などによる出血により、血液中の赤血球数やヘモグロビン量が低下すると、倦怠感やめまい、息切れ等の貧血症状を呈する。貧血になると全身が酸素不足にさらされることになるが、この様な低酸素条件下では、生体は代償反応として、主に腎臓から赤血球の形成を促進する造血因子エリスロポエチン（以下、「ＥＰＯ」ともいう。）を産生し、血液中の赤血球やヘモグロビン量を増加させて貧血の改善を促す。しかしながら、ある種の疾病においては、このエリスロポエチンによる赤血球新生作用が障害を受け、慢性的な貧血が持続する。例えば腎臓に障害を持つような腎不全患者では、この低酸素条件下でのエリスロポエチン産生機構が上手く機能せず、赤血球数やヘモグロビン量が低下した貧血（腎性貧血）を呈することが知られている（非特許文献１、２参照）。

【0003】

腎性貧血及び癌の化学療法やＨＩＶ感染患者の薬剤療法に伴う貧血の治療は、現在遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤等の赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）により行われている。ＥＳＡは赤血球数、ヘモグロビン量を増加させ貧血に伴う症状を改善することで、患者の生活の質の向上に大きく貢献している。しかしながら一方で現在のＥＳＡはいずれも生物製剤であり高価な注射薬であることから、経口投与可能な貧血治療医薬品が望まれている。

【0004】

また最近の研究では、エリスロポエチンには、虚血に伴う低酸素状態に置かれた心臓や脳等の組織を保護する作用もあることが報告されている。したがって経口投与可能なＥＳＡは、腎性貧血を含む種々の原因で起こる貧血のみならず、さまざまな虚血性疾患にも幅広く適応できる可能性がある（非特許文献３参照）。

【0005】

エリスロポエチンの産生を増加させる因子として低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ、以下、「ＨＩＦ」ともいう）が挙げられる。ＨＩＦは、酸素濃度の変化により分解が調節されるαサブユニットと、恒常的に発現しているβサブユニットからなる転写因子である。ＨＩＦのαサブユニット（ＨＩＦ−α）の分解を調節する因子としてプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１, ２, ３）が知られている。正常の酸素圧条件下では、これらプロリルヒドロキシラーゼによりＨＩＦ−αのプロリン残基が水酸化され、速やかにＨＩＦ−αはプロテアソームにより分解される。一方、低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの活性が低下するため、ＨＩＦ−αの分解が抑制され、その結果エリスロポエチンを含むＨＩＦ応答性遺伝子の転写が促進される。従ってプロリルヒドロキシラーゼを阻害することで、ＨＩＦ−αの安定化を促し、エリスロポエチンの産生を増加させることが可能となる（非特許文献１、２、４参照）。

【0006】

本発明の化合物は、これらプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し、エリスロポエチン量を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。また貧血のみならずさまざまな虚血性疾患（脳卒中、心筋梗塞、虚血性腎障害など）や糖尿病性合併症（腎症、網膜症、神経症）等も、本発明化合物の投与による治療や予防あるいは症状の改善や緩和といった利益を得る可能性がある（非特許文献５参照）。

【0007】

ＰＨＤを阻害する化合物としては、４−ヒドロキシイソキノリン誘導体（特許文献１参照）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン誘導体（特許文献２参照）、３−ヒドロキシピリジン誘導体（特許文献３参照）、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール誘導体（特許文献４参照）等が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。また、他のＰＨＤを阻害する化合物として、ジヒドロピラゾロン誘導体（特許文献５〜１０）やヒドロキシ等で置換されてもよいピリミジン誘導体（特許文献１１〜１９）が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２００４／１０８６８１号

【特許文献2】ＷＯ２００７／０３８５７１号

【特許文献3】ＵＳ２００７／０２９９０８６号

【特許文献4】ＷＯ２００８／１４４２６６号

【特許文献5】ＷＯ２００６／１１４２１３号

【特許文献6】ＷＯ２００８／０４９５３８号

【特許文献7】ＷＯ２００８／０６７８７１号

【特許文献8】ＷＯ２００８／０６７８７４号

【特許文献9】ＷＯ２００９／１２９９４５号

【特許文献10】ＷＯ２０１２／０６５９６７号

【特許文献11】ＷＯ２００９／１１７２６９号

【特許文献12】ＷＯ２０１１／００２６２３号

【特許文献13】ＷＯ２０１１／００２６２４号

【特許文献14】ＷＯ２０１１／１３０９０８号

【特許文献15】ＷＯ２０１１／１３３４４４号

【特許文献16】ＷＯ２０１３／０４０７８９号

【特許文献17】ＷＯ２０１３／０４０７９０号

【特許文献18】ＷＯ２０１３／０４３６２１号

【特許文献19】ＷＯ２０１３／０４３６２４号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，２９９，Ｆ１−１３

【非特許文献2】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，２９８，Ｆ１２８７−１２９６

【非特許文献3】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１１，５８９，１２５１−１２５８

【非特許文献4】Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０，１２１９−１２４５

【非特許文献5】Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，１０，１−９

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、優れたＰＨＤ２を阻害する化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＰＨＤ２阻害作用を有することを見出した。

【0012】

すなわち、本発明は、

【0013】

（１）下記式（Ｉ）

【0014】

【化1】

［式（Ｉ）中、
Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-3アルキル（該Ｃ_1-3アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい。）を示し、
Ｘは、式ＣＲ²又は窒素原子を示し、
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル、又はＣ_1-3アルコキシを示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル、又はＣ_1-3アルコキシを示し、
Ｙは、式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-、式-ＣＯＮＲ⁴²-Ｗ²-ＣＯ-、下記式（β）で表される構造、式-ＣＨ₂ＮＨＣＯ-、式-ＣＨ₂ＯＣＨ₂-、又は式-ＮＨＣＯＣＨ₂-を示し、

【0015】

【化2】

Ｒ⁴¹は、水素原子又はＣ_1-3アルキルを示し、
Ｗ¹は、単結合、Ｃ_1-3アルカンジイル、又は式-ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ-を示し、
このとき、Ｃ_1-3アルカンジイルは、置換基群α１から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく、
置換基群α１は、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ_1-3アルキル（該Ｃ_1-3アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-3アルコキシで置換されてもよい。）、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ_1-3アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、ジＣ_1-3アルキルアミノカルボニル、及び窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
また、Ｃ_1-3アルカンジイルの炭素原子の１つは、Ｃ_3-6シクロアルカンジイル又は二価の４から６員の環状エーテルと置き換わってもよく、
Ｒ⁴²は、水素原子又はＣ_1-3アルキルを示し、
Ｗ²は、単結合又はＣ_1-3アルカンジイルを示し、
上記式（β）中の環Ｂは、窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環を示し、
Ｗ³は、単結合又はＣ_1-3アルカンジイルを示し、
環Ａは、
Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルケニル（該Ｃ_3-8シクロアルキル及びＣ_3-8シクロアルケニルは、置換基群α２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
アリール（該アリールは、置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α４から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、置換基群α５から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群α２は、Ｃ_1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α３は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ（該Ｃ_1-6アルコキシは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群を示し、
置換基群α４は、アリールＣ_1-3アルキル、アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）、及びオキソからなる群を示し、
置換基群α５は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシ、及びオキソからなる群を示す。］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。

【0016】

（２）本発明の他の態様としては、
前記式（Ｉ）において、
環Ａが、
Ｃ_3-8シクロアルキル（該Ｃ_3-8シクロアルキルは、前記置換基群α２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
フェニル（該フェニルは、前記置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル［該アゼチジニルは、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）］、
ピペリジニル［該ピペリジニルは、アリールＣ_1-3アルキル、アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ピリミジニル［該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ピラゾリル（該ピラゾリルは、Ｃ_1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。

【0017】

（３）本発明の他の態様としては、
前記式（Ｉ）において、
Ｘが、式ＣＲ²であり、
Ｒ²が、水素原子又はメトキシであり、
Ｙが、式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-であり、
Ｒ⁴¹が、水素原子であり、
Ｗ¹が、Ｃ_1-3アルカンジイルであり、
環Ａが、
フェニル（該フェニルは、前記置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
ジヒドロインデニル、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である（１）又は（２）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。

【0018】

（４）本発明の他の態様としては、
（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

【0019】

（５）本発明の他の態様としては、
（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＨＤ２阻害剤を提供することである。

【0020】

（６）本発明の他の態様としては、
（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰＯ産生促進剤を提供することである。

【0021】

（７）本発明の他の態様としては、
（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬を提供することである。

【発明の効果】

【0022】

本発明により、優れたＰＨＤ２阻害作用を有する化合物を提供することが可能となった。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明は、優れたＰＨＤ２阻害作用を有する前記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。

【0024】

以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに特に限定されない。

【0025】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。

【0026】

「Ｃ_1-3アルキル」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。

【0027】

「Ｃ_1-6アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。

【0028】

「ハロＣ_1-6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル等が挙げられる。

【0029】

「Ｃ_3-6シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜６個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。

【0030】

「Ｃ_3-8シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

【0031】

「Ｃ_3-8シクロアルケニル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルケニルを示す。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。

【0032】

「アリール」とは、炭素原子を６〜１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
また、アリールにおいて部分的に飽和された基も「アリール」に含まれる。「アリールにおける部分的に飽和された基」とは、炭素原子を６〜１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基において、部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えば、ジヒドロインデニル等が挙げられる。

【0033】

「飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜７個の炭素原子からなる３〜８員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキソラニル、オキサニル等が挙げられる。

【0034】

「窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子を環内に含む４〜７員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。

【0035】

「窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子を環内に含む４〜８員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。

【0036】

「窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子を環内に含む４〜８員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゾカニル、モルホリニル等が挙げられる。

【0037】

「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えばイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。
また、ヘテロアリールにおいて部分的に飽和された基も「ヘテロアリール」に含まれる。「ヘテロアリールにおける部分的に飽和された基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えばオキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル等が挙げられる。

【0038】

「Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル」とは、前記の「Ｃ_3-8シクロアルキル」を置換基として１個有する前記の「Ｃ_1-3アルキル」を示す。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル等が挙げられる。

【0039】

「アリールＣ_1-3アルキル」とは、前記の「アリール」を置換基として１個有する前記の「Ｃ_1-3アルキル」を示す。例えば、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、３−フェニルプロピル等が挙げられる。

【0040】

「飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有する前記の「Ｃ_1-3アルキル」を示す。例えば、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロピラニルメトキシ、モルホリニルメチル、２−ピロリジニルエチル、３−ピロリジニルプロピル等が挙げられる。

【0041】

「Ｃ_1-3アルコキシ」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。

【0042】

「Ｃ_1-6アルコキシ」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。

【0043】

「ハロＣ_1-6アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換された、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロ−２−メチルプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。

【0044】

「Ｃ_3-8シクロアルコキシ」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルコキシを示す。例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。

【0045】

「アリールオキシ」とは、前記の「アリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ等が挙げられる。

【0046】

「ヘテロアリールオキシ」とは、前記の「ヘテロアリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾピラゾリルオキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ等が挙げられる。

【0047】

「Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ」とは、前記の「Ｃ_3-8シクロアルキル」を置換基として１個有する前記の「Ｃ_1-3アルコキシ」を示す。シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、３−シクロプロピルプロポキシ等が挙げられる。

【0048】

「飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシ」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有する前記の「Ｃ_1-3アルコキシ」を示す。例えば、ピロリジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、モルホリニルメトキシ、２−ピロリジニルエトキシ、３−ピロリジニルプロポキシ等が挙げられる。

【0049】

「アリールカルボニル」とは、前記の「アリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。

【0050】

「Ｃ_1-3アルコキシカルボニル」とは、前記の「Ｃ_1-3アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。

【0051】

「ジＣ_1-3アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ_1-3アルキル」を、置換基として同一に又は異なって２個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニル等が挙げられる。

【0052】

「窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。

【0053】

「窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アゾカニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等が挙げられる。

【0054】

「アリールスルホニル」とは、前記の「アリール」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。

【0055】

「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。本発明においてオキソが飽和のヘテロシクリルに置換した場合のオキソが置換した飽和のヘテロシクリルの具体的な例としては、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、６−オキソ−１，１−ジヒドロピリダジニルなどが挙げられる。

【0056】

「Ｃ_1-3アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜３個有するアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイルが挙げられる。

【0057】

「Ｃ_3-6シクロアルカンジイル」とは、炭素原子を３〜６個有するシクロアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の環状の炭化水素基を示す。シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイルが挙げられる。

【0058】

「二価の４から６員の環状エーテル」とは、１個の酸素原子を環内に含む４〜６員の単環式飽和複素環基から水素原子１個を除去してなる２価の単環式飽和複素環基を示す。テトラヒドロピラン−４，４−ジイル等が挙げられる。

【0059】

本発明化合物の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＲ¹は、水素原子又はＣ_1-3アルキルであり、
より好ましいＲ¹は、水素原子又はメチルであり、さらに好ましいＲ¹は、水素原子である。
好ましいＸは、式ＣＲ²又は窒素原子であり、
このとき、好ましいＲ²は、水素原子、Ｃ_1-3アルキル、又はＣ_1-3アルコキシであり、
より好ましいＸは、式ＣＲ²であり、
このとき、好ましいＲ²は、水素原子、メチル、又はメトキシであり、
より好ましいＲ²は、水素原子、又はメトキシであり、
さらに好ましいＲ²は、水素原子であり、
好ましいＲ³は、水素原子又はハロゲン原子であり、
より好ましいＲ³は、水素原子又はフッ素原子であり、
さらに好ましいＲ³は、水素原子である。

【0060】

好ましいＹは、式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-、式-ＣＯＮＲ⁴²-Ｗ²-ＣＯ-、下記式（β）で表される構造、又は式-ＮＨＣＯＣＨ₂-であり、

【0061】

【化3】

このとき、好ましいＲ⁴¹は、水素原子であり、
このとき、好ましいＷ¹は、単結合又はＣ_1-3アルカンジイルであり、
このとき、好ましいＲ⁴²は、水素原子であり、
このとき、好ましいＷ²は、Ｃ_1-3アルカンジイルであり、
このとき、上記式（β）中の環Ｂで好ましいものは、ピロリジン−１，２−ジイルであり、
このとき、好ましいＷ³は、単結合であり、
より好ましいＹは、式-ＣＯＮＲ⁴¹-Ｗ¹-であり、
このとき、好ましいＲ⁴¹は、水素原子であり、
このとき、好ましいＷ¹は、Ｃ_1-3アルカンジイルであり、
より好ましいＷ¹は、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、又はエタン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイルであり、
さらに好ましいＷ¹は、メタンジイルである。

【0062】

環Ａの好ましい態様は、以下の（１）〜（６）である。

【0063】

（１）好ましい環Ａは、
Ｃ_3-8シクロアルキル（該Ｃ_3-8シクロアルキルは、置換基群α２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
アリール（該アリールは、置換基群α３から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、置換基群α４から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、置換基群α５から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）であり、
このとき、置換基群α２のうち好ましい基は、Ｃ_1-6アルキル、アリール、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルであり、
このとき、置換基群α３のうち好ましい基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ（該Ｃ_1-6アルコキシは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル、又は窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルであり、
このとき、置換基群α４のうち好ましい基は、アリールＣ_1-3アルキル、アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ_1-6アルキル又はハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）、又はオキソであり、
このとき、置換基群α５のうち好ましい基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシ、又はオキソである。
（２）より好ましい環Ａは、
Ｃ_3-8シクロアルキル（該Ｃ_3-8シクロアルキルは、Ｃ_1-6アルキル、アリール、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
フェニル［該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ（該Ｃ_1-6アルコキシは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ジヒドロインデニル、
アゼチジニル［該アゼチジニルは、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）］、
ピペリジニル［該ピペリジニルは、アリールＣ_1-3アルキル、アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のハロＣ_1-6アルキルで置換されてよい。）、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ピリミジニル［該ピリミジニルは、ハロゲン原子及びアリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ピラゾリル（該ピラゾリルは、Ｃ_1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
チアゾリル（該チアゾリルは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
テトラヒドロトリアゾロアゼピニル
である。
（３）さらに好ましい環Ａは、
フェニル［該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ（該Ｃ_1-6アルコキシは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ジヒドロインデニル、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロピラノピリジニル、
ジヒドロフロピリジニル、
テトラヒドロキノリル、
テトラヒドロイソキノリル、
ジヒドロベンゾジオキシニル
である。
（４）ひとつの特に好ましい環Ａは、
フェニル［該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル（該Ｃ_1-6アルキルは、１個のヒドロキシ又はＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ（該Ｃ_1-6アルコキシは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ（該アリールオキシ及びヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルキル、及び窒素原子を含む４から８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］
である。
（５）他の特に好ましい環Ａは、
ピリジル［該ピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリール（該アリールは、１個のＣ_1-6アルコキシで置換されてもよい。）、飽和のヘテロシクリル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、アリールオキシ（該アリールオキシは、１個のハロゲン原子又はＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロアリールオキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシ（該Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルコキシは、１個のＣ_1-6アルキルで置換されてもよい。）、及び飽和のヘテロシクリルＣ_1-3アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。］、
ジヒドロピリジニル［該ジヒドロピリジニルは、アリールＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキル（該アリールＣ_1-3アルキルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されてもよい。］
である。

【0064】

（６）他の特に好ましい環Ａは、
ジヒドロインデニル、
ベンゾフラニル、
ジヒドロベンゾフラニル（該ジヒドロベンゾフラニルは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルからなる群から同一に選ばれる１から２個の基で置換されてもよい。）、
クロマニル、
ジヒドロベンゾジオキシニル、
ジヒドロピラノピリジニル、又は
ジヒドロフロピリジニル
である。

【0065】

本発明化合物のひとつの好ましい態様は、下記式（Ｉ−ａ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。

【0066】

【化4】

ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、及び環Ａの好ましい態様は、
上記に記載した通りである。

【0067】

このとき、より好ましい態様は、
Ｒ¹が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ²が、水素原子又はメトキシであり、
Ｗ¹が、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、又はプロパン−２，２−ジイルであり、
環Ａが、フェニル［該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル（該メチルは、１個のメトキシで置換されてもよい。）、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。］、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ピリジル［該ピリジルは、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ（該シクロプロポキシは、１個のメチルで置換されてもよい。）、シクロブトキシ、及びフェニル（該フェニルは、１個のメトキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロベンゾジオキシニル
である場合である。

【0068】

このとき、さらに好ましい態様は、
Ｒ¹が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ²が、水素原子又はメトキシであり、
Ｗ¹が、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、又はプロパン−２，２−ジイルであり、
環Ａが、フェニル（該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル［該ピリジルは、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、シクロプロポキシ（該シクロプロポキシは、１個のメチルで置換されてもよい。）、及びフェニル（該フェニルは、１個のメトキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。

【0069】

このとき、ひとつの特に好ましい態様は、
Ｒ¹が、水素原子であり、
Ｒ²が、水素原子であり、
Ｗ¹が、メタンジイル又はエタン−１，１−ジイルであり、
環Ａが、フェニル（該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。

【0070】

このとき、他の特に好ましい態様は、
Ｒ¹が、水素原子であり、
Ｒ²が、メトキシであり、
Ｗ¹が、エタン−１，１−ジイル又はプロパン−２，２−ジイルであり、
環Ａが、フェニル（該フェニルは、１個のフッ素原子で置換されてもよい。）又はピリジル［該ピリジルは、１個のフェニル（該フェニルは、１個のメトキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。］
である場合である。

【0071】

本発明化合物の他の好ましい態様は、下記式（Ｉ−ｂ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。

【0072】

【化5】

ここで、Ｒ¹、Ｗ¹、及び環Ａの好ましい態様は、
上記に記載した通りである。

【0073】

このとき、より好ましい態様は、
Ｒ¹が、水素原子又はメチルであり、
Ｗ¹が、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、又はプロパン−２，２−ジイルであり、
環Ａが、フェニル（該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピリジル［該ピリジルは、トリフルオロメチル、イソプロポキシ、シクロプロポキシ（該シクロプロポキシは、１個のメチルで置換されてもよい。）、及びフェニル（該フェニルは、１個のメトキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、又はジヒドロベンゾフラニル
である場合である。

【0074】

このとき、さらに好ましい態様は、
Ｒ¹が、水素原子であり、
Ｗ¹が、エタン−１，１−ジイルであり、
環Ａが、フェニル（該フェニルは、１個のメトキシで置換されてもよい。）
である場合である。

【0075】

本発明の化合物は、トリアゾリルで置換されたヘテロアリールを有する化合物であり、本発明の化合物はその製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。

【0076】

本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体の例として、上記式（Ｉ）で表される化合物及びその互変異性体（Ｉ’）及び（Ｉ”）を以下に示す。

【0077】

【化6】

【0078】

製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。

【0079】

本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。

【0080】

本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。

【0081】

本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。

【0082】

また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。

【0083】

本発明化合物をＰＨＤ２阻害剤などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。

【0084】

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の貧血を呈した患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を、１日に１回〜３回、又は２日〜３日に１回投与するのが望ましい。

【0085】

なお、本発明化合物は、医薬品として望ましい性質を有している。例えば、エリスロポエチンの過剰な産生を回避しうる性質が挙げられる。

【0086】

本発明の化合物のＰＨＤ２阻害作用を評価するには、例えば、本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。

【0087】

以下に、本発明に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。

【0088】

以下、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と記載することもある。）の製造法について説明する。

【0089】

化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１〜４又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、該塩としては、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。また、目的化合物も塩として得ることができ、該塩としては、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。

【0090】

さらに、得られた目的化合物は、未精製のまま、次工程に用いることもできる。

【0091】

本発明の化合物（Ｉ）に属する化合物（Ｉ−１０）は、例えば、下記製造法１又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１

【0092】

【化7】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙ（この場合、Ｙは式-ＣＯＮＲ^４１-Ｗ^１-、式-ＣＯＮＲ^４２-Ｗ^２-ＣＯ-、式（β）で表される構造を示し、Ｒ^４１、Ｗ^１、Ｒ^４２、Ｗ^２、βは前記と同意義である。）、環Ａ、環Ｂ、Ｗ^３は前記と同意義であり、Ｒ^１’は水素原子又はＣ_１−３アルキル（該Ｃ_１−３アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよい。また、該ヒドロキシは場合によってはアルコールの一般的な保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ i n Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９、 Ｇ. Ｍ. Ｗ u t s 、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ編）等に記載されている基、具体的にはベンジル、４−メトキシベンジル等で保護されてもよい。）を示し、Ｐ^１はカルボキシの一般的な保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ i n Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９、 Ｇ. Ｍ. Ｗ u t s 、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ編）等に記載されている基を示し、具体的にはＣ_１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−（トリメチルシリル）エチル等を示す。Ｐ^２はトリアゾールの保護基、例えばテトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル等を示す。］

【0093】

［工程１−１］
本工程は化合物（Ｉ−１）をアルコキシドと反応させた後、化合物（Ｉ−２）を加えて、１，２，４−トリアゾール環を構築し、化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。アルコキシドは通常、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0094】

［工程１−２］
本工程は化合物（Ｉ−３）の１，２，４−トリアゾール環を適当な保護基Ｐ^２で保護することにより、化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。保護基Ｐ^２はテトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル等が挙げられる。例えば、保護基Ｐ^２がテトラヒドロピラニルの場合は、酸触媒下、化合物（Ｉ−３）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させることで得られる。反応に用いられる酸は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸などが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。保護基Ｐ^２がトリフェニルメチルの場合は、塩基存在下、化合物（Ｉ−３）をトリフェニルメチルクロリド等と反応させることで得られる。反応に用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
これらの反応は、通常０℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0095】

なお、本発明の化合物には互変異性体が含まれるのと同様に、保護基Ｐ^２で保護された化合物（Ｉ−４）等にも異性体が含まれる場合がある。異性体の例として、化合物（Ｉ−４）及びその異性体（Ｉ−４’）及び（Ｉ−４”）を以下に示す。

【0096】

【化8】

【0097】

［工程１−３］
本工程は、化合物（Ｉ−４）のカルボキシの保護基Ｐ^１を脱保護することにより、化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。この反応は例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ i n Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９、 Ｇ. Ｍ. Ｗ u t s 、Ｔ. Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ編）等に記載された方法又はそれに準じた方法で行うことができる。具体的には、保護基Ｐ^１がｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシベンジル、トリメチルシリルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物（Ｉ−５）を製造することができる。保護基Ｐ^１がベンジル、４−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物（Ｉ−５）を製造することもできる。保護基Ｐ^１が２−（トリメチルシリル）エチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの場合は、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物（Ｉ−５）を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0098】

［工程１−４］
本工程は化合物（Ｉ−５）と化合物（Ｉ−６）、化合物（Ｉ−７）、又は化合物（Ｉ−８）との縮合剤を用いた縮合反応により、化合物（Ｉ−９）を製造する方法である。反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
本反応には添加剤として、塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、ピリジン等が挙げられる。
反応に用いる縮合剤はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１'−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、４−（４，６−ジメ卜キシ−１，３，５−卜リアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）等を挙げることができる。更に添加剤として、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
これらの反応は通常０℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0099】

［工程１−５］
本工程は、化合物（Ｉ−９）のトリアゾールの保護基Ｐ^２を脱保護することにより、化合物（Ｉ−１０）を製造する方法である。例えば、保護基Ｐ^２がテトラヒドロピラニルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、又はこれらと水との任意の比率の混合溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物（Ｉ−１０）を製造することができる。保護基Ｐ^２がトリフェニルメチルの場合は上記に準ずる方法にて化合物（Ｉ−１０）を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）に属する化合物（II−７）は、例えば、下記製造法２又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法２

【0100】

【化9】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｐ^２、環Ａは前記と同意義である。Ｐ^３はＣ_１−６アルキル、ベンジル、４−メトキシベンジルを示す。Ｚは塩素原子、臭素原子、又はヒドロキシを示す。］

【0101】

［工程２−１］
本工程は、化合物（II−１）のＣｕｒｔｉｕｓ転位で生成するイソシアネートと、化合物（II−２）とを反応させて化合物（II−３）を製造する方法である。
Ｃｕｒｔｉｕｓ転位で用いるアジド化剤には、ジフェニルリン酸アジド、ビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジド等が挙げられる。反応に用いる溶媒はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
本反応には添加剤として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（II−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0102】

［工程２−２］
本工程は、カルバメートである化合物（II−３）から、化合物（II−４）を製造する方法である。例えば、Ｐ^３がベンジル、４−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物（II−４）を製造することができる。Ｐ^３がＣ_１−６アルキルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物（II−４）を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（II−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0103】

［工程２−３］
本工程は、化合物（II−４）と化合物（II−５）との縮合反応により、化合物（II−６）を製造する方法である。Ｚが塩素原子、又は臭素原子の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を用い、化合物（II−６）を製造することができる。これらの反応は、通常０℃〜室温で行うことができる。Ｚがヒドロキシの場合は、製造法１の工程１−４に記載した方法に準じて化合物（II−６）を製造することができる。
このようにして得られる化合物（II−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0104】

［工程２−４］
本工程は、化合物（II−６）のトリアゾールの保護基Ｐ^２を脱保護することにより、化合物（II−７）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（II−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）に属する化合物（III−５）は、例えば、下記製造法３又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法３

【0105】

【化10】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｐ^１、Ｐ^２、環Ａは前記と同意義である。ＬＧは脱離基を意味し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。］

【0106】

［工程３−１］
本工程は、化合物（III−１）の金属水素化物による還元反応により、化合物（III−２）を製造する方法である。反応に用いられる還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常０℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（III−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0107】

［工程３−２］
本工程は、化合物（III−２）と化合物（III−３）を塩基の存在下反応させることにより、化合物（III−４）を製造する方法である。反応に用いられる塩基は、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常０℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（III−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0108】

［工程３−３］
本工程は、化合物（III−４）のトリアゾールの保護基Ｐ^２を脱保護することにより、化合物（III−５）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（III−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）に属する化合物（IV−５）は、例えば、下記製造法４又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法４

【0109】

【化11】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｐ^２、環Ａ、Ｚは前記と同意義である。］

【0110】

［工程４−１］
本工程は、製造法３の工程３−１で得られる化合物（III−２）をアジド化剤と反応させることにより、化合物（IV−１）を製造する方法である。
反応に用いられるアジド化剤は、ジフェニルリン酸アジド、ビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸アジド等が挙げられる。
本反応には添加剤として塩基を用いることができる。塩基の例としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが挙げられる。また、光延反応により、アジド化を試みる場合は、添加剤として、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィン等を用いる。
反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜１００℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0111】

［工程４−２］
本工程は、化合物（IV−１）を用いて還元反応を行うことにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。反応に用いられる還元剤は、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のリン化合物や、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、還元剤にリン化合物を用いる場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との任意の比率の混合溶媒等が挙げられる。還元剤に金属水素化物を用いる場合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜１００℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0112】

［工程４−３］
本工程は、化合物（IV−２）と化合物（IV−３）との縮合反応により、化合物（IV−４）を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−３に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【0113】

［工程４−４］
本工程は、化合物（IV−４）のトリアゾールの保護基Ｐ^２を脱保護することにより、化合物（IV−５）を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

【実施例】

【0114】

本発明は、以下の参考例、実施例及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0115】

本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ ： クィンテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｐｔ ： セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｄ ： トリプレットダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ ： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６ ： 重ジメチルスルホキシド
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４ ： 重メタノール
ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ ＯＸＩＤＥ ： 重水

【0116】

^１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
２００ＭＨｚ： Ｇｅｍｉｎｉ２０００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ： Ｉｎｏｖａ３００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
５００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ５００ （ＪＥＯＬ）
６００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ６００ （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ^ＴＭなどを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、トリアゾールなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。

【0117】

ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＧＣＴ （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０ （Ａｇｉｌｅｎｔ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０ （Ａｇｉｌｅｎｔ）
ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、電子イオン化）法、又は、ＥＳＩ及びＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ヒドロキシ（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ_２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。

【0118】

以下の参考例、及び実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下の方法を用いた。
（方法Ａ−１）
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ及びＡＰＣＩとのデュアルイオン化法
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０：２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１：９９）（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）
（方法Ａ−２）
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ及びＡＰＣＩとのデュアルイオン化法
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５：５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０：５０）（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３：９７）
（方法Ｂ−１）
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ及びＡＰＣＩとのデュアルイオン化法
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０：２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１：９９）（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）
（方法Ｂ−２）
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：ＥＳＩ及びＡＰＣＩとのデュアルイオン化法
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジェント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５：５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０：５０）（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３：９７）

【0119】

分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ^ＴＭ ５μｍ ３０ｘ５０ｍｍ
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
フェーズセパレーターは、バイオタージ社のＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを用いた。

【0120】

マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた。

【0121】

化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ２０１２， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。

【0122】

参考例及び実施例中の表において、塩情報が空白の化合物はフリー体で得たことを意味する。又、参考例の本文、及び実施例中の表において、測定方法がＡ−１、Ａ−２、Ｂ−１、又はＢ−２とある場合は、前記のＬＣ−ＭＳによる分析の測定方法が、それぞれ方法Ａ−１、方法Ａ−２、方法Ｂ−１、又は方法Ｂ−２であることを意味する。

【0123】

参考例１
６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0124】

【化12】

（１）メチル ６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0125】

【化13】

メチル ６−シアノピリジン−３−カルボキシラート（７３．０ｇ）のメタノール懸濁液（９００ｍＬ）にナトリウムメ卜キシド（約２８％、メタノ一ル溶液、８．６９ｇ)を加え、６０℃で３０分間攪拌した。更にホルモヒドラジド（２８．４ｇ）、酢酸（５．２０ｍＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、析出物を濾取し、これを酢酸（９００ｍＬ）に加えて還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮して得られた残渣へメタノールを加え、析出物を濾取した。濾取物を減圧下乾燥し、メチル ６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシラートを黄色固体（７５．６ｇ）として得た。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.357min，ESI/APCI Dual posi: 205[M+H]⁺.
（２）メチル ６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0126】

【化14】

上記（１）で得られた化合物（７５．６ｇ）のクロロホルム懸濁液（７４０ｍＬ）へ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．５２ｇ）を加え６０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を加えて氷冷下で１時間攪拌し、沈殿物を濾取した。この粗結晶を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再結晶して、濾液からの回収分と合わせてジエチルエーテルに懸濁させた。得られた結晶を濾取して、減圧下乾燥し、メチル ６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキシラートを淡褐色固体（８３．３ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 - 1.83 (m, 3 H) 1.97 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 5.58 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.35 - 8.46 (m, 2 H)
9.32 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 289[M+H]⁺.
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた化合物（２５．８ｇ）のメタノール溶液（１８０ｍＬ）へ１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９０．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、塩化アンモニウム（４．８２ｇ）を加えて攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトンを加え、析出物を濾取して表題化合物を粗生成物（淡褐色固体 ３０．７ｇ）として得た。なお、表題化合物は粗生成物のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.62 - 1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.29 (m, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 5.68 (dd, J=9.1, 3.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 9.02 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 275[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 273[M-H]^-.
参考例２
６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸

【0127】

【化15】

参考例１（２）で得られた化合物の代わりに参考例１（１）で得られた化合物（１．３９ｇ）を用いて、参考例１（３）に準ずる手法にて表題化合物を無色固体（１．１８ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 9.15 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 189[M-H]^-.
参考例３
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン

【0128】

【化16】

（１）２−（トリメチルシリル）エチル［２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメートの合成

【0129】

【化17】

２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（９．７７ｇ）のトルエン懸濁液（８０ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（３５．０ｍＬ）、ジフェニルリン酸アジド（９．５０ｍＬ）を室温で加えた後、８０℃で1時間攪拌した。これに２−（トリメチルシリル）エタノール（２３．７ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４９ｇ）を加えて、１５時間還流した。室温まで冷却した後、水を加えてトルエンで２回抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜８０：２０）で精製し、２−（トリメチルシリル）エチル［２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメートを無色油状状物質（１１．１ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 9 H) 0.90 - 1.02 (m, 2 H) 1.68 (s, 6 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 7.32 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 359[M+H]⁺, 361[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（１．８０ｇ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンで共沸した。これに１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を褐色油状物質（１．０８ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 6 H) 1.91 (s, 2 H) 7.38 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]⁺.
参考例４
２−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−アミン

【0130】

【化18】

（１）２−（トリメチルシリル）エチル｛２−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−イル｝カルバメートの合成

【0131】

【化19】

参考例３（１）で得られた化合物（１．８０ｇ）のエタノール溶液（２０．０ｍＬ）に（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．１４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ 炭酸ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜８０：２０）で精製し、２−（トリメチルシリル）エチル｛２−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−イル｝カルバメートを無色粘性油状物質（１．６１ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 9 H) 0.87 - 1.09 (m, 2 H) 1.74 (s, 6 H) 3.86 (s, 3 H) 4.04 - 4.22 (m, 2 H) 6.44 (br. s., 1 H) 6.93 - 7.08 (m, 2 H) 7.51 (s, 3 H) 7.83 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 387[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（１．６１ｇ）を用いて参考例３（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１．０１ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 6 H) 1.91 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.44 - 7.58 (m, 3 H) 7.79 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 8.75 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 243[M+H]⁺.
参考例５
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン

【0132】

【化20】

（１）エチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパノアートの合成

【0133】

【化21】

エチル（５−ブロモピリミジン−２−イル）アセタート（１４．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２４．０ｍＬ）に室温で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１４．４ｇ）を少量ずつ加え、同温度で１５分間攪拌した。これにヨウ化メチル（２２．５ｍＬ）を少量ずつ滴下し、同温度で１８時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、１０分間攪拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜８０：２０）で精製し、エチル ２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパノアートを黄色油状物質（１２．４ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.63 (s, 6 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 8.73 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 273[M+H]⁺, 275[M+H]⁺.
（２）２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸の合成

【0134】

【化22】

上記（１）で得られた化合物（１２．４ｇ）のエタノール溶液（２７０ｍＬ）へ１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（９０.０ｍＬ)を加え、室温で４８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を水に溶解し、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）を滴下して１０分間攪拌した。析出物を濾取して水で洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し、２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸を無色固体（１０．１ｇ）として得た。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.674min， ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]⁺, 247[M+H]⁺.
（３）２−（トリメチルシリル）エチル［２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメートの合成

【0135】

【化23】

２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸の代わりに上記（２）で得られた化合物（１０．１ｇ）を用いて、参考例３（１）と同様の手法にて２−（トリメチルシリル）エチル［２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメートを無色油状物質（７．２６ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 9 H) 0.92 - 1.03 (m, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 4.00 - 4.20 (m, 2 H) 6.07 (br. s., 1 H) 8.75 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+H]⁺, 334[M+H]⁺.
（４）表題化合物の合成
参考例３（１）で得られた化合物の代わりに上記（３）で得られた化合物（１．８１ｇ）を用いて参考例３（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１．０９ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 1.94 (s, 2 H) 8.73 (s, 2 H).
参考例６
２−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−アミン

【0136】

【化24】

参考例３（１）で得られた化合物の代わりに参考例５（３）で得られた化合物（１．８０ｇ）用いて、参考例４（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１．１３ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s, 6 H) 1.98 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.99 - 7.09 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 8.86 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 244[M+H]⁺.
参考例７−１
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩

【0137】

【化25】

６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（１．００ｇ）のメタノール溶液（３０．０ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム/炭素（１００ｍｇ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５．５９ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をセライ卜（登録商標）濾過した後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣にメタノールを加えて加熱溶解した。そこにｎ−ヘキサン、酢酸エチルを加えて攪拌し、析出物を濾取して表題化合物を無色固体（１．４４ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=7.3, 0.6 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 139[M+H]⁺, 161[M+Na]⁺.
参考例７−２
１−（５−エチルピリジン−２−イル）メタンアミン

【0138】

【化26】

６−メトキシピリジン−２−カルボニトリルの代わりに５−エチルピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ）を用いて、参考例７−１に準ずる手法にて表題化合物を褐色軟性油状物質（３３９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 8.30 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 137[M+H]⁺, 159[M+Na]⁺.
参考例８−１
１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩

【0139】

【化27】

（１）２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリルの合成

【0140】

【化28】

氷冷したイソプロパノール（１．３４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（９０．０ｍＬ）に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、６９３ｍｇ）を加え、室温に戻して３０分間攪拌した。そこに２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（２．００ｇ）を加えて、同温度で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒に溶解させ、不溶物を除いた。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜５０：５０）で精製し、２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−４−カルボニトリルを無色油状物質（１．６４ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 5.32 (spt, J=6.2 Hz, 1 H) 6.90 - 6.93 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=5.1, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 163[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（１．６３ｇ）を用いて、参考例７−１と同様の手法にて表題化合物を無色固体（２．２４ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 5.24 (spt, J=6.2 Hz, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.08 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]⁺.

【0141】

以下の参考例８−２〜８−１６は、対応する市販のハロゲン化ピリジンカルボニトリル、ヒドロキシピリジンカルボニトリル、又はヒドロキシベンゾニトリル及び対応する市販のアルコール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール又はヒドロキシピリジンを用いて、参考例８−１（１）〜（２）に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳ データを表１−１〜表１−２に示す。

【0142】

【表1-1】

【0143】

【表1-2】

参考例９−１
１−｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン塩酸塩

【0144】

【化29】

（１）ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝カルバメートの合成

【0145】

【化30】

２−ブロモ−５−メチルピラジン（７３０ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１０．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシベンジル）カルバメート（１．１３ｇ）、炭酸カリウム（８５６ｍｇ）を加え、１２０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜５０：５０）で精製し、粗精製物を回収した。
続いて、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ベンジル｝カルバメートを無色油状物質（５３２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 2.51 (s, 3 H) 4.33 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.75 - 4.93 (m, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 314[M-H]^-.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（５３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体（４３０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 3.94 - 4.10 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 216[M+H]⁺.
参考例９−２
１−｛４−［（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝メタンアミン塩酸塩

【0146】

【化31】

２−ブロモ−５−メチルピラジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリミジン（４００ｍｇ）を用いて参考例９−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（５９３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.93 - 4.09 (m, 2 H) 7.12 - 7.30 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 8.44 - 8.50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 216[M+H]⁺.
参考例１０
［４−（アミノメチル）フェニル］メタノール

【0147】

【化32】

氷冷した水素化リチウムアルミニウム（２．３６ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（８０．０ｍＬ）に窒素雰囲気下で、メチル４−シアノベンゾアート（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０．０ｍＬ）を少量ずつ滴下した。氷冷下で１時間攪拌後、５０℃で一晩攪拌した。氷冷した反応液に水（２．４０ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．４０ｍＬ）を少量ずつ滴下した。そこに酢酸エチルを加えて攪拌した後、セライ卜（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色固体（１．５０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.68 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 7.15 - 7.34 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 138[M+H]⁺.
参考例１１−１
１−［４−（エトキシメチル）フェニル］メタンアミン

【0148】

【化33】

（１）４−（エトキシメチル）ベンゾニトリルの合成

【0149】

【化34】

氷冷したエタノール（０．４８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（３０．０ｍＬ）に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、３０６ｍｇ）を加え、室温に戻して３０分間攪拌した。そこに４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ）を加えて、同温度で一晩攪拌した。反応液に水、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９５：５〜７０：３０）で精製し、４−（エトキシメチル）ベンゾニトリルを無色油状物質（６８２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.58 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.61- 7.66 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 162[M+H]⁺, 184[M+Na]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（６８０ｍｇ）を用いて参考例１０と同様の手法にて表題化合物を無色油状物質（６５７ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.54 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.23 - 7.37 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 166[M+H]⁺, 188[M+Na]⁺.

【0150】

以下の参考例１１−２〜１１−７は、対応する市販のハロゲン化メチルベンゾニトリル、又はヒドロキシメチルベンゾニトリル及び対応する市販のアルコール、又はハロゲン化アルキルを用いて、参考例１１−１（１）〜（２）に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２−１に示す。

【0151】

【表2-1】

参考例１２−１
１−［５−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩

【0152】

【化35】

（１）５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成

【0153】

【化36】

５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８９μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１６ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ）、水（５．００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）の混合物を封管中１００℃で一晩攪拌した。反応液に水、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９５：５〜７０：３０）で精製し、５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリルを無色油状物質（３００ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 3 H) 5.36 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H) 5.51 - 5.59 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.82 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 145[M+H]⁺, 167[M+Na]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）を用いて参考例７−１と同様の手法にて表題化合物を淡黄色油状物質（３１３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.98 - 3.14 (m, 1 H) 4.18 - 4.38 (m, 2 H) 7.76 - 7.90 (m, 1 H) 8.08 - 8.23 (m, 1 H) 8.62 - 8.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 151[M+H]⁺, 173[M+Na]⁺.
参考例１２−２
１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩

【0154】

【化37】

５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１．００ｇ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに対応するシクロプロピルボロン酸（７５１ｍｇ）を用いて、参考例１２−１（１）〜（２）に準ずる手法にて表題化合物を油状物質（４９７ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.81 - 0.99 (m, 2 H) 1.09 - 1.23 (m, 2 H) 2.03 - 2.19 (m, 1 H) 4.22 - 4.39 (m, 2 H) 7.83 - 8.02 (m, 2 H) 8.64 - 8.73 (m, 1 H).
参考例１３−１
２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩

【0155】

【化38】

（１）アミノ（４−クロロフェニル）酢酸の合成

【0156】

【化39】

塩化アンモニウム（３．８５ｇ）、シアン化ナトリウム（３．４９ｇ）の水溶液（１５．０ｍＬ）に４−クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のメタノール溶液（１５．０ｍＬ）を少量ずつ滴下した。室温で２時間攪拌後、反応液に水（４０．０ｍＬ）を加えた。トルエンで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を氷冷し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０．０ｍＬ)を加えた。水層を分離し、有機層を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。合わせた水層を１００℃で一晩攪拌した。析出したガム状の固体を濾別し、濾液へ２８％ アンモニア水溶液を加えて中和した。析出物にエタノール、メタノール、及び酢酸エチルを加えて６０℃でしばらく攪拌した。室温に戻して濾取し、アミノ（４−クロロフェニル）酢酸を粗生成物（淡黄色固体 １．５５ｇ）として得、粗生成物のまま次の反応に用いた。
（２）［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−クロロフェニル）酢酸の合成

【0157】

【化40】

上記（１）で得られた化合物（１．４５ｇ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７．８１ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ）、及び炭酸水素ナトリウム（０．６６ｇ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮し、［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−クロロフェニル）酢酸を粗生成物（淡黄色油状物質 ３．５９ｇ）として得、粗生成物のまま次の反応に用いた。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメートの合成

【0158】

【化41】

上記（２）で得られた化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム溶液（２．００ｍＬ）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾ卜リアゾール一水和物（２５０ｍｇ）、及びジメチルアミン（約５０％ 、水溶液、１４７ｍｇ)を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバメートを淡黄色固体（２８４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 2.89 (s, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 5.51 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.05 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.32 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+Na]⁺.
（４）表題化合物の合成
上記（３）で得られた化合物（２８０ｍｇ）を用いて参考例９−１（２）と同様の手法にて表題化合物を粗生成物（無色固体 １９５ｍｇ）として得た。表題化合物は粗生成物のまま次の反応に用いた。
参考例１３−２
２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（モルホリン−４−イル）エタノン塩酸塩

【0159】

【化42】

参考例１３−１（２）で得られた化合物とジメチルアミン（約５０％ 、水溶液）の代わりにモルホリン（７１μＬ）を用いて参考例１３−１（３）〜（４）に準ずる手法にて表題化合物を淡黄色油状物質（１８４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.98 - 3.21 (m, 2 H) 3.35 - 3.73 (m, 6 H) 5.62 (s, 1 H) 7.40 - 7.68 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 255[M+H]⁺, 277[M+Na]⁺.
参考例１４
２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩

【0160】

【化43】

（１）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメートの合成

【0161】

【化44】

参考例１３−１（２）で得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０．０ｍＬ）に氷冷下でクロロギ酸イソブチル（６３０μＬ）、４−メチルモルホリン（５２７μＬ）を加えて、１５分間攪拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム（４９５ｍｇ）、水（２．００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）を加えて、同温度で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜５０：５０）で精製した。得られた粗精製物にｎ−ヘキサン、酢酸エチルを加えて、得られた析出物を濾取した。濾取物を減圧下乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメートを無色固体（５０９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.66 - 3.94 (m, 2 H) 4.65 - 4.81 (m, 1 H) 5.16 - 5.30 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 294[M+Na]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例９−１（２）と同様の手法にて表題化合物を粗生成物（無色固体 １５２ｍｇ）として得た。表題化合物は粗生成物のまま次の反応に用いた。
参考例１５
１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタンアミン塩酸塩

【0162】

【化45】

（１）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル］カルバメートの合成

【0163】

【化46】

参考例１４（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０．０ｍＬ）へ氷冷下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、５３．０ｍｇ）を加えた。同温度で１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（８２．０μＬ）を加えた。同温度で１時間、室温で４時間攪拌した後、水、酢酸エチルを加えた。生成したエマルジョンに希塩酸を加えて有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜６０：４０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル］カルバメートを無色固体（２６４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 3.33 (s, 3 H) 3.44 - 3.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.83 (m, 1 H) 5.17 - 5.34 (m, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 284[M-H]^-.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（２６４ｍｇ）を用いて参考例９−１（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１５４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.32 (s, 3 H) 3.53 - 3.77 (m, 2 H) 4.40 - 4.59 (m, 1 H) 7.39 - 7.63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 186[M+H]⁺.
参考例１６−１
５−（アミノメチル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセタート

【0164】

【化47】

（１）５−（アミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成

【0165】

【化48】

６−メトキシピリジン−２−カルボニトリルの代わりに６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ）を用いて参考例７−１に準ずる手法にて５−（アミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を淡褐色固体（６３０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.68 - 3.87 (m, 2 H) 6.27 - 6.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.67 (m, 2 H) 8.23 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 125[M+H]⁺, 147[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 123[M-H]^-.
（２）ｔｅｒｔ−ブチル［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバメートの合成

【0166】

【化49】

上記（１）で得られた化合物（６３０ｍｇ）を用いて参考例１３−１（２）に準ずる手法にてｔｅｒｔ−ブチル［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバメートを無色固体（６０９ｍｇ）として得た。
（３）ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバメートの合成

【0167】

【化50】

上記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（３７０ｍｇ）のアセトニトリル懸濁液（７．５０ｍＬ）にベンジルブロミド（１０７μＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出物を溶解した。得られた溶液に無水硫酸マグネシウムを加えて攪拌後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１００：０〜９２：８）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバメートを無色油状物質（２３０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 3.98 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.88 (br. s., 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]⁺.
（４）表題化合物の合成
上記（３）で得られた化合物（２３０ｍｇ）のクロロホルム溶液（７．３０ｍＬ）に室温でトリフルオロ酢酸（７３２μＬ）を加えた。同温度で３０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（４．００ｍＬ）を加えて、更に４０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物質（４９９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 6.50 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 5 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]⁺.

【0168】

以下の参考例１６−２〜１６−３は、参考例１６−１（２）で得られた化合物と対応する市販のハロゲン化アラルキル、又はハロゲン化アルキルを用いて、参考例１６−１（３）〜（４）に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを参考例表３−１に示す。

【0169】

【表3-1】

参考例１７
３−（アミノメチル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセタート

【0170】

【化51】

６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの代わりに２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ）を用いて参考例１６−１（１）〜（４）に準ずる手法にて表題化合物を褐色油状物質（３２９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.04 (s, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 4 H) 7.48 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]⁺, 237[M+Na]⁺.
参考例１８−１
４−（アミノメチル）−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセタート

【0171】

【化52】

（１）４−（アミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の合成

【0172】

【化53】

１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（５００ｍｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（９．０５ｍＬ）に溶解し、７０℃で１９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水（１０．０ｍＬ）、濃塩酸（２．００ｍＬ）を加えて４時間還流した。再度反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に濃塩酸（５．００ｍＬ）を加えて１３時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、４−（アミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を淡黄色固体（７４０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.83 - 3.95 (m, 2 H) 6.36 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.42 - 6.54 (m, 1 H) 7.47 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 8.58 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 125[M+H]⁺, 147[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 123[M-H]^-.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（７４０ｍｇ）を用いて参考例１６−１（２）〜（４）と同様の手法にて表題化合物を淡黄色油状物質（８４５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.85 - 3.99 (m, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 7.22 - 7.40 (m, 5 H) 7.86 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]⁺.
参考例１８−２
４−（アミノメチル）−１−（シクロブチルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセタート

【0173】

【化54】

参考例１８−１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）とベンジルブロミドの代わりに（ブロモメチル）シクロブタン（１００μＬ）を用いて参考例１６−１（３）〜（４）と同様の手法にて表題化合物を淡褐色油状物質（２３５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 2.01 (m, 6 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 4 H) 6.18 - 6.27 (m, 1 H) 6.40 - 6.46 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 193[M+H]⁺.
参考例１９
５−（アミノメチル）−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

【0174】

【化55】

（１）メチル６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0175】

【化56】

メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボキシラート（５．００ｇ）のメタノール溶液（３２０ｍＬ）にアニリン（２．９６ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間、８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜３０：７０）で精製し、メチル６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを黄色油状物質（０．９９ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 6.64 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.43 - 7.58 (m, 3 H) 7.92 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=2.6, 0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 230[M+H]⁺.
（２）６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成

【0176】

【化57】

上記（１）で得られた化合物（９８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４９.０ｍＬ）に水（３３．０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（３５９ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えた後、２層を分離した。有機層を水で抽出し、合わせた水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮して、６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を褐色固体（８９０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.54 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1 H) 7.41 - 7.63 (m, 5 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 8.08 - 8.25 (m, 1 H) 12.90 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 216[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]^-.
（３）６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成

【0177】

【化58】

上記（２）で得られた化合物（９４０ｍｇ）のトルエン懸濁液（４４．０ｍＬ）に塩化チオニル（６３０μＬ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣（９１５ｍｇ）に氷冷下で２８％アンモニア水溶液を滴下し、激しく攪拌した。析出物を濾取して水で洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し、６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを褐色固体（６９５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.52 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.41 - 7.59 (m, 5 H) 7.93 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]⁺.
（４）６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成

【0178】

【化59】

上記（３）で得られた化合物（６９０ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（３２．０ｍＬ）にトリエチルアミン（２．２４ｍＬ）を加えた後、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（１．３４ｍＬ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷冷下で水（３２．０ｍＬ）を加えた。室温でしばらく攪拌後、２層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜１５：８５）で精製し、６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを淡褐色固体（３９８ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.69 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.40 - 7.64 (m, 4 H) 7.88 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 197[M+H]⁺.
（５）表題化合物の合成
上記（４）で得られた化合物（４００ｍｇ）を用いて参考例７−１に準ずる手法にて表題化合物を褐色固体（５７０ｍｇ）として得た。なお、表題化合物は、合成後、すぐに次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.80 - 3.93 (m, 2 H) 6.54 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 5 H) 7.68 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]⁺, 223[M+Na]⁺.
参考例２０
１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン塩酸塩

【0179】

【化60】

参考例１９（１）で得られた化合物の代わりにエチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（ＧＢ２２８９２７６Ａ 実施例１参照）（１７５ｍｇ）を用いて、参考例１９（２）〜（５）と同様の手法にて表題化合物を淡褐色油状物質（１５０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 151[M+H]⁺, 173[M+Na]⁺.
参考例２１
１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）メタンアミン塩酸塩

【0180】

【化61】

（１）２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタノールの合成

【0181】

【化62】

１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（８．００ｇ）にエチレングリコール（４０．８ｍＬ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４．０８ｍＬ）、及びカリウムｔｅｒｔ− ブ卜キシド（１２．４ｇ）を加えて、１００℃で１０時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水（１６．０ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に水（１４０ｍＬ）を加えて、室温で３０分間、氷冷下で３０分間攪拌した。析出物を濾取して水で洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し、２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタノールを褐色固体（７．８８ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.16 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 3.93 - 4.07 (m, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 317[M+Na]⁺.
（２）２−ブロモエチル２，５−ジブロモフェニルエーテルの合成

【0182】

【化63】

上記（１）で得られた化合物（７．８８ｇ）のトルエン溶液（５３．０ｍＬ）に三臭化リン（１．１４ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水（２６．０ｍＬ）を少しずつ加えた。９０℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却して１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４７．０ｍＬ）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。２層を分離し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜５０：５０）で精製し、２−ブロモエチル２，５−ジブロモフェニルエーテルを無色油状物質（５．０４ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.93 - 7.11 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H).
MS EI: 358[M]⁺.
（３）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成

【0183】

【化64】

上記（２）で得られた化合物（５．０２ｇ）にトルエン（４０．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８０．０ｍＬ）を加えて溶解し、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６９ｍｏｌ／Ｌ、ｎ−ヘキサン溶液、５．２０ｍＬ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、酢酸（２００μＬ）、水（１０．０ｍＬ）を順次加えた。室温まで戻した後、水を加えた。２層を分離後、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９８：２〜９２：８）で精製し、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを粗生成物（無色固体 ２．３３ｇ）として得た。なお、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランは粗生成物のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.10 - 3.20 (m, 2 H) 4.58 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H).
MS EI: 198[M]⁺.
（４）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボニトリルの合成

【0184】

【化65】

上記（３）で得られた化合物（２．０７ｇ）、シアン化亜鉛（０．９２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間攪拌した。反応液をｎ−ヘキサン、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜７５：２５）で精製し、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボニトリルを無色固体（０．９２ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.19 - 3.36 (m, 2 H) 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H).
（５）表題化合物の合成
上記（４）で得られた化合物（０．９２ｇ）を用いて参考例７−１に準ずる手法にて表題化合物を無色固体（１．０７ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.01 - 3.26 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.54 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.73 - 7.07 (m, 2 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 150[M+H]⁺.
参考例２２
１−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メタンアミン

【0185】

【化66】

（１）３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾニトリルの合成

【0186】

【化67】

３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３２．０ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブ卜キシド（１．６８ｇ）を加えて、窒素雰囲気下、１３５℃で１７時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷した反応液に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜９１：９）で精製し、３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾニトリルを淡黄色油状物質（１．４９ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 276[M+Na]⁺.
（２）２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリルの合成

【0187】

【化68】

上記（１）で得られた化合物（１．４９ｇ）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（２１６ｍｇ）、ピバル酸（１８０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（２．１０ｇ）のメシチレン懸濁液（２５．０ｍＬ）に酢酸パラジウム（II）（６６．０ｍｇ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１３５℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜９１：９）で精製し、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリルを淡褐色油状物質（１２３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 6 H) 3.03 (s, 2 H) 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 172[M-H]^-.
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用いて、参考例１０に準ずる手法にて表題化合物を淡黄色油状物質（１１０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 3.00 (s, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 6.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]⁺.
参考例２３
４−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸

【0188】

【化69】

（１）メチル ６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0189】

【化70】

メチル ４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラート（４１．３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍＬ）に氷冷下でナトリウムメ卜キシド（約２８％ 、メタノ一ル溶液、３８．６ｇ）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶し、析出物を濾取してメチル ６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボキシラートを無色固体（３１．１ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.93 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 202[M+H]⁺, 204[M+H]⁺.
（２）メチル ６−シアノ−４−メトキシピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0190】

【化71】

上記（１）で得られた化合物（３０．３ｇ）を用いて参考例２１（４）と同様の手法にてメチル ６−シアノ−４−メトキシピリジン−３−カルボキシラートを無色固体（１９．７ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 193[M+H]⁺.
（３）メチル ４−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0191】

【化72】

上記（２）で得られた化合物（６．５０ｇ）を用いて参考例１（１）と同様の手法にてメチル ４−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキシラートを黄色固体（５．５４ｇ）として得た。
LCMS（測定方法 Ａ−２）0.692min，
ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]⁺.
ESI/APCI Dual nega: 233[M-H]^-.
（４）表題化合物の合成
上記（３）で得られた化合物（５．５４ｇ）を用いて参考例１（３）に準ずる手法にて表題化合物を黄色固体（４．９３ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.82 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 221[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 219[M-H]^-.
参考例２４
４−エトキシ−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0192】

【化73】

（１）メチル ４−クロロ−６−シアノピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0193】

【化74】

参考例２１（３）で得られた化合物の代わりにメチル ４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラート（７．０４ｇ）を用いて参考例２１（４）と同様の手法にてメチル ４−クロロ−６−シアノピリジン−３−カルボキシラートを無色固体（２．５０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 7.80 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 197[M+H]⁺.
（２）メチル ４−クロロ−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0194】

【化75】

上記（１）で得られた化合物（２．５０ｇ）を用いて参考例１（１）〜（２）と同様の手法にてメチル ４−クロロ−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキシラートを黄色固体（３４１ｍｇ）として得た。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.790min， ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]⁺.
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のエタノール溶液（５．００ｍＬ）にナトリウムエ卜キシド（約２０％ 、エタノ一ル溶液、１２７ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。ナトリウムエ卜キシド（約２０％ 、エタノ一ル溶液、２５４ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣にエタノールを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ)を加え、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.437min，
ESI/APCI Dual posi: 319[M+H]⁺.
ESI/APCI Dual nega: 317[M-H]^-.
参考例２５
５−クロロ−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0195】

【化76】

（１）メチル ５，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0196】

【化77】

５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ）のメタノール溶液（１５０ｍＬ）に氷冷下で塩化チオニル（３．９４ｍＬ）を滴下した後、室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１００：０〜９５：５）で精製し、メチル ５，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシラートを無色固体（９．７０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 206[M+H]⁺.
（２）メチル ５−クロロ−６−シアノピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0197】

【化78】

上記（１）で得られた化合物（９．１６ｇ）を用いて、参考例２１（４）と同様の手法にてメチル ５−クロロ−６−シアノピリジン−３−カルボキシラートを無色固体（２．９８ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 197[M+H]⁺.
（３）表題化合物の合成
上記（２）で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、参考例１（１）〜（３）に準ずる手法にて表題化合物を無色固体（３４０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.51 - 1.83 (m, 3 H) 1.90 - 2.26 (m, 3 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.90 - 4.03 (m, 1 H) 5.69 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.07 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 13.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 307[M-H]^-.
参考例２６
５−フルオロ−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0198】

【化79】

参考例２５（１）で得られた化合物の代わりにメチル ６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキシラート（２．０４ｇ）を用いて、参考例２５（２）〜（３）と同様の手法にて表題化合物を淡褐色固体（６０９ｍｇ）として得た。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.596min， ESI/APCI Dual nega: 291[M-H]^-.
参考例２７
４−メチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0199】

【化80】

（１）メチル ４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシラート １−オキシドの合成

【0200】

【化81】

メチル ４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシラート（４８６ｍｇ）のクロロホルム溶液へ、メタクロロ過安息香酸（６５８ｍｇ）を室温で少量ずつ加え、同温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ さらにクロロホルム：メタノール=９０：１０）で精製し、メチル ４，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシラート １−オキシドを無色固体（５００ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 182[M+H]⁺.
（２）メチル ６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0201】

【化82】

上記（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）に、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（１．９０ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメ卜キシド（約２５％ 、メタノ一ル溶液、２００ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル= ６０：４０〜０：１００ さらにクロロホルム：メタノール= ９０：１０）で精製し、メチル ６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートを無色固体（４２５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.74 - 4.80 (m, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 182[M+H]⁺.
（３）メチル ６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0202】

【化83】

上記（２）で得られた化合物（４２５ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．００ｍＬ）に、氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン（１．２０ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜０：１００）で精製し、メチル ６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートを黄色固体（３３７ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 9.17 - 9.22 (m, 1 H) 10.08 - 10.13 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 180[M+H]⁺.
（４）メチル ６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0203】

【化84】

上記（３）で得られた化合物（３３７ｍｇ）のメタノール溶液（１０．０ｍＬ）へ室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９６ｍｇ）、及びトリエチルアミン（３９３μＬ）を加え、同温で３０分攪拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル=１００：０〜０：１００）で精製し、メチル ６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートを淡紫色固体（３５９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 195[M+H]⁺.
（５）メチル ６−シアノ−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0204】

【化85】

上記（４）で得られた化合物（３５９ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１．３０ｍＬ）のクロロホルム懸濁液（１０．０ｍＬ）に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７７８μＬ）を少量ずつ滴下し、３０分間攪拌した。更にトリエチルアミン（６５０μＬ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３８９μＬ）を滴下し、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別して、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜０：１００）で精製し、メチル ６−シアノ−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートを淡黄色固体（２６８ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.58 - 7.61 (m, 1 H) 9.10 - 9.14 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]⁺.
（６）表題化合物の合成
上記（５）で得られた化合物（２６８ｍｇ）を用いて参考例１（１）〜（３）に準ずる手法にて、表題化合物を粗生成物（２５４ｍｇ）として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.569min，
ESI/APCI Dual posi: 289[M+H]⁺.
ESI/APCI Dual nega: 287[M-H]^-.
参考例２８
ナトリウム ４−（ベンジルオキシ）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキシラート

【0205】

【化86】

（１）ベンジル ４−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0206】

【化87】

４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（１５．４ｇ）、ベンジルアルコール（２７．１ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（６５．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４００ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、１１０ｍＬ）を氷冷下で少量ずつ滴下した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて３０分間加熱撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル= ５０：５０）で粗精製した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=５０：５０〜２５：７５）で精製した。回収物をジイソプロピルエーテルで再結晶した。析出物を濾取して、ベンジル ４−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−３−カルボキシラートを粗生成物（無色固体 ３５．６ｇ）として得た。なお、ベンジル ４−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−３−カルボキシラートは、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
LCMS（測定方法 Ａ−１）0.876min ，ESI/APCI Dual posi: 334[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（３５．６ｇ）を用いて、参考例２７（１）〜（６）に準じた手法にて表題化合物を粗生成物（褐色アモルファス １．０９ｇ）として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.82 (m, 3 H) 1.96 - 2.16 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 3.67 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 - 4.21 (m, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 5.57 (dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1 H) 7.29 - 7.59 (m, 5 H) 7.88 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]⁺.
参考例２９−１
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0207】

【化88】

（１）４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

【0208】

【化89】

参考例２８で得られた化合物（８１．０ｍｇ）、及びジフェニルメタンアミン（９２．０ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）に準じた手法にて４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチル）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを淡黄色アモルファス（８０．０ｍｇ）として得た。
LCMS（測定方法 Ａ−１）1.123min，ESI/APCI Dual posi: 546[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記の（１）で得られた化合物（８０．０ｍｇ）をエタノール（３．００ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）で溶解して１０％パラジウム／炭素（３０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。不溶物をセライ卜（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を用いて、実施例１−１（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（３８．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.17 - 7.46 (m, 10 H) 8.39 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 11.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 12.65 - 12.83 (m, 1 H) 14.76 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]⁺.

【0209】

以下の参考例２９−２〜２９−４は参考例２８で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて、参考例２９−１（１）〜（２）に記載の方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４−１に示す。

【0210】

【表4-1】

【0211】

なお、上記参考例２９−１〜２９−４は、後述の試験例１又は２において、以下のヒトＰＨＤ２阻害活性を有する。

【0212】

参考例２９−１ 試験例１、阻害率、９７％（ａｔ １μＭ）
参考例２９−２ 試験例１、阻害率、８５％（ａｔ １μＭ）
参考例２９−３ 試験例１、阻害率、９６％（ａｔ １μＭ）
参考例２９−４ 試験例１、阻害率、１０５％（ａｔ １μＭ）
試験例２、阻害率、８９％（ａｔ １μＭ）

【0213】

なお、参考例２９−４は、５０ｎｇ／ｗｅｌｌのヒトＰＨＤ２酵素溶液で試験例２を実施した。
参考例３０
ナトリウム ６−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピリジン−３−カルボキシラート

【0214】

【化90】

（１）メチル ６−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ピリジン−３−カルボキシラートの合成

【0215】

【化91】

メチル ６−シアノピリジン−３−カルボキシラート（１９５ｍｇ）とホルモヒドラジドの代わりに２−（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド（２１７ｍｇ）を用いて、参考例１（１）と同様の手法にてメチル ６−｛３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ピリジン−３−カルボキシラートを黄色固体（２１６ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 7.24 - 7.46 (m, 5 H) 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 9.34 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 323[M-H]^-.
（２）表題化合物の合成
上記の（１）で得られた化合物（２１６ｍｇ）を用いて、参考例１（２）〜（３）に準ずる手法にて表題化合物を粗生成物（無色アモルファス ３１６ｍｇ）として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例３１
６−［５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0216】

【化92】

メチル ６−シアノピリジン−３−カルボキシラート（３．２５ｇ）とホルモヒドラジドの代わりにアセトヒドラジド（１．６３ｇ）を用いて、参考例１（１）〜（３）に準ずる手法にて表題化合物を粗生成物（無色固体 ２．９１ｇ）として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
¹H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.59 - 1.88 (m, 3 H) 1.95 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 2.57 (s, 3 H) 3.78 - 3.92 (m, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 1 H) 5.63 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 9.00 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 289[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 287[M-H]^-.
参考例３２
４−メトキシ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボン酸

【0217】

【化93】

参考例２３（２）で得られた化合物（３．８５ｇ）と、ホルモヒドラジドの代わりにアセトヒドラジド（１．６３ｇ）を用いて、参考例２３（３）〜（４）と同様の手法にて表題化合物を黄色固体（１．４１ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 7.71 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 233[M-H]^-.
参考例３３
ナトリウム ５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピラジン−２−カルボキシラート

【0218】

【化94】

参考例２７（３）で得られた化合物の代わりにメチル ５−ホルミルピラジン−２−カルボキシラート（ＷＯ２００４／０５２８６９号 実施例２１参照）（２．３１ｇ）を用いて、参考例２７（４）〜（６）に準ずる手法にて表題化合物を粗生成物（淡黄色固体 ３３４ｍｇ）として得た。なお、表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
LCMS（測定方法 Ａ−２）0.917min，
ESI/APCI Dual posi: 276[M+H]⁺.
ESI/APCI Dual nega: 274[M-H]^-.
参考例３４
６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−アミン

【0219】

【化95】

（１）ベンジル｛６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

【0220】

【化96】

参考例１（３）で得られた化合物（６００ｍｇ）のトルエン懸濁液（６．００ｍＬ）にジフェニルリン酸アジド（４２７μＬ）、トリエチルアミン（５０２μＬ）、及びベンジルアルコール（５５８μＬ）を加えて、３時間還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル=１００：０〜０：１００ さらにクロロホルム：メタノール=９５：５〜９０：１０）で精製し、ベンジル｛６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝カルバメートを淡黄色固体（２５８ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.79 (m, 3 H) 1.95 - 2.31 (m, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 1 H) 5.24 (s, 2 H) 5.48 - 5.58 (m, 1 H) 6.76 - 6.87 (m, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 5 H) 8.07 - 8.19 (m, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 380[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（２５８ｍｇ）のメタノール溶液（５．００ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（１３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。不溶物をセライ卜（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体（１６７ｍｇ）として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 246[M+H]⁺, 268[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]^-.
参考例３５
｛６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝メタノール

【0221】

【化97】

参考例１（２）で得られた化合物（１．１７ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１２．０ｍＬ）に氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（２．３６ｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。氷冷下で反応液に硫酸ナトリウム１０水和物（６．５０ｇ）を少しずつ加えて、１５分間攪拌した。室温に昇温して１．５時間攪拌した後、不溶物をセライ卜（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１００：０〜８５：１５）で精製し、表題化合物を黄色油状物質（６８０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 1.84 (m, 3 H) 1.95 - 2.33 (m, 3 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 3.94 - 4.28 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.55 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.61 - 7.90 (m, 1 H) 8.14 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.65 - 8.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 261[M+H]⁺.
参考例３６
１−｛６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝メタンアミン

【0222】

【化98】

（１）５−（アジドメチル）−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンの合成

【0223】

【化99】

参考例３５で得られた化合物（３７０ｍｇ）にトルエン（１．００ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）を加えて溶解し、室温で、ジフェニルリン酸アジド（３９７μＬ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２７６μＬ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、溶液にジフェニルリン酸アジド（７９４μＬ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５５２μＬ）を滴下し、更に同温で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜０：１００）で精製し、５−（アジドメチル）−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンを無色油状物質（２８５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 1.79 (m, 3 H) 1.97 - 2.27 (m, 3 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 5.55 (dd, J=9.3, 3.0 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.68 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記の（１）で得られた化合物（２８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ）、及び水（１００μＬ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。更にトリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ）、及び水（１００μＬ）を加えて、６０℃で７５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質（２５５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.81 (m, 3 H) 1.97 - 2.32 (m, 3 H) 3.64 - 3.81 (m, 1 H) 3.96 (s, 2 H) 4.04 - 4.20 (m, 1 H) 5.55 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 260[M+H]⁺.
参考例３７−１
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジル］メタンアミン

【0224】

【化100】

４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）に１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４５１μＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９４ｍｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=９９：１〜９０：１０）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物質（９０４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.46 (s, 2 H) 3.81 (s, 8 H) 6.35 - 6.51 (m, 2 H) 7.03 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 3 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]⁺, 374[M+Na]⁺.

【0225】

以下の参考例３７−２〜３７−３は１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンと市販の対応するアルデヒドを、また、参考例３７−４〜３７−５は１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンと既知の方法（ＷＯ２０１４／０２１２８１号 参考例１３−３、及び参考例１３−１５参照）で合成した対応するアルデヒドを用いて、参考例３７−１に記載の方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表５−１に示す。

【0226】

【表5-1】

参考例３８
１−ベンジル−６−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【0227】

【化101】

（１）エチル ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラートの合成

【0228】

【化102】

６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（１．４４ｇ）のエタノール溶液（４５．０ｍＬ）に室温で塩化チオニル（３．３９ｍＬ）を滴下した後、７０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=９９：１〜９１：９）で精製し、エチル ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラートを無色固体（１．５８ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 - 1.41 (m, 3 H) 4.23 - 4.40 (m, 2 H)6.64 - 6.79 (m, 1 H) 7.02 - 7.22 (m, 1 H) 7.53 - 7.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 168[M+H]⁺, 190[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 166[M-H]^-.
（２）エチル １−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラートの合成

【0229】

【化103】

上記の（１）で得られた化合物（１．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０．０ｍＬ）に室温で炭酸カリウム（３．３７ｇ）、及びベンジルブロミド（０．９７ｍＬ）を加え、同温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、しばらく攪拌した後、不溶物をセライ卜（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、フェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１００：０〜３３：６７）で精製し、エチル １−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラートを淡黄色油状物質（６６２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=6.8, 1.5 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=9.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.37 (m, 4 H).
（３）１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成

【0230】

【化104】

上記の（２）で得られた化合物（６６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０ｍＬ）に室温で水素化ホウ素リチウム（２２３ｍｇ）を加え、同温で１６時間攪拌した。反応液にメタノールを加えて攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=９７：３〜９０：１０）で精製し、１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを無色油状物質（４１９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.31 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 5.65 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.31 - 6.38 (m, 1 H) 6.39 - 6.45 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 3 H) 7.42 - 7.53 (m, 1 H).
（４）１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒドの合成

【0231】

【化105】

上記の（３）で得られた化合物（３９９ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）に氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン（８６４ｍｇ）を加え、室温に昇温して、１．５時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて３０分間攪拌した後、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒドを粗生成物（褐色油状物質 ４４４ｍｇ）として得た。なお、１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルバルデヒドは粗生成物のまま、次の反応に用いた。
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]⁺, 236[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 212[M-H]^-.
（５）表題化合物の合成
上記の（４）で得られた化合物（３９５ｍｇ）、及び１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３３５μＬ）を用いて、参考例３７−１と同様の手法にて表題化合物を褐色油状物質（５５５ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.51 (s, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 5.55 (s, 2 H) 6.21 (dd, J=6.8, 1.3 Hz, 1 H) 6.39 - 6.41 (m, 1 H) 6.42 - 6.44 (m, 1 H) 6.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1 H) 7.00 - 7.07 (m, 3 H) 7.17 - 7.35 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]⁺, 387[M+Na]⁺.
参考例３９
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］メタンアミン

【0232】

【化106】

（１）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成

【0233】

【化107】

１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ）を用いて、参考例２１（１）〜（３）に準じた手法にて、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランを黄色油状物質（１．６０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 6.46 - 6.58 (m, 2 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 161[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 137[M-H]^-.
（２）６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成

【0234】

【化108】

上記の（１）で得られた化合物（１．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．９７ｍＬ）に塩化ホスホリル（２．１６ｍＬ）を滴下して、８５℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水を加えて一晩攪拌した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９９：１〜８０：２０）で精製し、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドを無色固体（８４９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.22 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.72 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 6.44 - 6.61 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 10.17 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]⁺, 189[M+Na]⁺.
（３）表題化合物の合成
上記の（２）で得られた化合物（８４０ｍｇ）、及び１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９１４μＬ）を用いて、参考例３７−１と同様の手法にて表題化合物を無色油状物質（１．００ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.14 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 4 H) 3.80 (s, 6 H) 4.59 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.38 - 6.54 (m, 3 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 316[M-H]^-.

【0235】

以下の参考例３９−２〜３９−３は、市販の対応する２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン、及び１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンを用いて、参考例３９（１）〜（３）に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表６−１に示す。

【0236】

【表6-1】

参考例４０−１
１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンアミン

【0237】

【化109】

参考例３８（２）で得られた化合物の代わりにエチル ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏｌ．１４ Ｎｏ６，２０１２ １６０４−１６０７参照）（４６８ｍｇ）を用いて、参考例３８（３）〜（５）と同様の手法にて表題化合物を淡褐色油状物質（２７３ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 3.79 - 3.82 (m, 8 H) 3.85 (s, 2 H) 4.59 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.41 - 6.46 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 301[M+H]⁺, 323[M+Na]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 299[M-H]^-.
参考例４０−２
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンアミン

【0238】

【化110】

参考例３８（２）で得られた化合物の代わりにエチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏｌ．１４ Ｎｏ６，２０１２ １６０４−１６０７参照）（２．６０ｇ）を用いて、参考例３８（３）〜（５）と同様の手法にて表題化合物を淡褐色油状物質（５９０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 2.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.78 - 3.82 (m, 10 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 6.39 - 6.46 (m, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 315[M+H]⁺, 337[M+Na]⁺.
実施例１−１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0239】

【化111】

（１）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

【0240】

【化112】

参考例１で得られた化合物（５００ｍｇ）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチルアミン（４９６ｍｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４６０ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（６．００ｍＬ）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７６ｍｇ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=１００：０〜９５：５）で精製した。得られた粗精製物に酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。濾取物を減圧下乾燥し、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを無色固体（５２１ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.82 (m, 3 H) 1.96 - 2.32 (m, 3 H) 3.67 - 3.81 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.25 (s, 4 H) 4.56 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.56 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 6.45 - 6.59 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 3 H) 8.17 - 8.28 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.07 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記（１）で得られた化合物（５２１ｍｇ）のメタノール懸濁液（４．００ｍＬ）に、水（２．００ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、析出物を濾取した。得られた粗生成物にメタノールを加え、析出物を濾取した。濾取物を減圧下乾燥し、表題化合物を無色固体（３３２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.21 (s, 4 H) 4.34 - 4.47 (m, 2 H) 6.77 - 6.89 (m, 3 H) 8.17 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.29 - 8.43 (m, 2 H) 9.12 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H) 9.19 - 9.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 336[M-H]^-.

【0241】

以下の実施例１−２〜１−３、１−５〜１−５０、１−５３〜１７２は参考例１で得られた化合物と、参考例３、４、５、６、７−１〜７−２、８−１〜８−１６、９−１〜９−２、１０、１１−１〜１１−７、１２−１〜１２−２、１３−１〜１３−２、１４、１５、１６−１〜１６−３、１７、１８−１〜１８−２、１９、２０、２１、２２で得られた化合物、又は市販の対応するアミンを原料として実施例１−１（１）〜（２）に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。なお、実施例１−４は参考例１で得られた化合物と既知の方法（ＷＯ２０１１／００２６２４号 Ｅｘａｍｐｌｅ１ １−Ｄ参照）で合成した対応するアミンを用い、実施例１（１）〜（２）に記載の方法で合成した。実施例１−５１、１−５２は参考例２で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて実施例１（１）に記載の方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表７−１〜表７−２５に示す。

【0242】

【表7-1】

【0243】

【表7-2】

【0244】

【表7-3】

【0245】

【表7-4】

【0246】

【表7-5】

【0247】

【表7-6】

【0248】

【表7-7】

【0249】

【表7-8】

【0250】

【表7-9】

【0251】

【表7-10】

【0252】

【表7-11】

【0253】

【表7-12】

【0254】

【表7-13】

【0255】

【表7-14】

【0256】

【表7-15】

【0257】

【表7-16】

【0258】

【表7-17】

【0259】

【表7-18】

【0260】

【表7-19】

【0261】

【表7-20】

【0262】

【表7-21】

【0263】

【表7-22】

【0264】

【表7-23】

【0265】

【表7-24】

【0266】

【表7-25】

実施例２−１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0267】

【化113】

参考例２３で得られた化合物（８００ｍｇ）、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン塩酸塩（４１０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８３７ｍｇ）、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（３００ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（４．００ｍＬ）を７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加えた。析出物を濾取し、分取ＨＰＬＣで精製した。得られた粗精製物にメタノールを加え、析出物を濾取した。濾取物を減圧下乾燥し、表題化合物を淡黄色固体（３１２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 4.42 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.68 - 8.75 (m, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 352[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 350[M-H]^-.

【0268】

以下の実施例２−２は参考例２３で得られた化合物と既知の方法（ＷＯ２０１１／００２６２４号 Ｅｘａｍｐｌｅ１ １−Ｄ参照）で合成した対応するアミンを原料とし、又、実施例２−３〜２−１０は参考例２３で得られた化合物と市販の対応するアミンを原料として、実施例２−１に記載の方法又はこれに準ずる方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表８−１に示す。

【0269】

【表8-1】

実施例３
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−エトキシ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0270】

【化114】

参考例２４で得られた化合物と（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（１８５ｍｇ）を用いて実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（７２．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 3.16 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 4.40 - 4.45 (m, 2 H) 4.47 - 4.55 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.53 - 8.61 (m, 1 H) 8.73 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 366[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 364[M-H]^-.
実施例４−１
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0271】

【化115】

参考例２５（１００ｍｇ）で得られた化合物と（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（５８．０ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（９８．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 8.42 - 8.54 (m, 2 H) 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.26 - 9.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 356[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 354[M-H]^-.
実施例４−２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0272】

【化116】

参考例２５（２５９ｍｇ）で得られた化合物と（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１８８ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１６０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 5.09 - 5.28 (m, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 8.40 - 8.62 (m, 2 H) 9.03 - 9.06 (m, 1 H) 9.15 - 9.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 344[M-H]^-.
実施例５−１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0273】

【化117】

参考例２６で得られた化合物（２００ｍｇ）と（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（１７０ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１１９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 4.41 - 4.46 (m, 2 H) 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 8.27 (dd, J=11.3, 1.7 Hz, 1 H) 8.44 - 8.53 (m, 1 H) 9.00 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 9.23 - 9.36 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 338[M-H]^-.
実施例５−２
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0274】

【化118】

参考例２６で得られた化合物（２００ｍｇ）と（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１５９ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（９３．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 5.19 (quin, J=7.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 8.30 (dd, J=11.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.98 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 9.12 - 9.19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 330[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 328[M-H]^-.
実施例６−１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0275】

【化119】

参考例２７で得られた化合物（２５４ｍｇ）と（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（２１８ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（４２．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.44 (s, 3 H) 3.17 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 4.51 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.23 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.96 - 9.05 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]⁺.
実施例６−２
４−メチル−Ｎ−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0276】

【化120】

参考例２７で得られた化合物と［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メタンアミン（２７３ｍｇ）を用いて、実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（８７．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 2.44 (s, 3 H) 4.36 - 4.46 (m, 2 H) 5.14 - 5.30 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.08 - 8.17 (m, 1 H) 8.23 - 8.33 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.02 - 9.10 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 353[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 351[M-H]^-.
実施例７
Ｎ−（ジフェニルメチル）−６−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキサミド

【0277】

【化121】

参考例３０で得られた化合物（３１６ｍｇ）とジフェニルメタンアミン（３６７ｍｇ）を用いて、参考例２９−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色アモルファス（２６１ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.60 (br. s., 2 H) 6.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.19 - 7.50 (m, 10 H) 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.33 - 8.54 (m, 1 H) 9.13 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 386[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 384[M-H]^-.
実施例８−１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0278】

【化122】

参考例３１で得られた化合物（５００ｍｇ）と（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２３０ｍｇ）を用いて実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（２６２ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.07 - 5.24 (m, 1 H) 6.83 - 6.97 (m, 2 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.07 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 338[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 336[M-H]^-.

【0279】

以下の実施例８−２〜８−４は参考例３１で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて、実施例１−１（１）〜（２）に記載の方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表９−１に示す。

【0280】

【表9-1】

実施例９−１
４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0281】

【化123】

参考例３２で得られた化合物（３５２ｍｇ）と（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２７３ｍｇ）を用いて、実施例２−１に準ずる手法にて４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミドを無色固体（１９７ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 5.03 - 5.19 (m, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 368[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 366[M-H]^-.

【0282】

以下の実施例９−２〜９−３は参考例３２で得られた化合物と市販の対応するアミンを用いて、実施例２−１に準ずる手法にて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１０−１に示す。

【0283】

【表10-1】

実施例１０−１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

【0284】

【化124】

参考例３３で得られた化合物（３３４ｍｇ）と（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（２３０ｍｇ）を用いて実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（２９４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.11 - 5.26 (m, 1 H) 6.81 - 6.95 (m, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 8.61 (br. s., 1 H) 9.17 - 9.27 (m, 2 H) 9.30 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 323[M-H]^-.
実施例１０−２
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド

【0285】

【化125】

参考例３３で得られた化合物（３１８ｍｇ）と（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（２２４ｍｇ）を用いて実施例１−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（２７４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.14 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 4.42 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.49 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 9.26 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.29 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.40 - 9.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 321[M-H]^-.
実施例１１
２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド

【0286】

【化126】

参考例３４で得られた化合物（１６７ｍｇ）、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル酢酸（２４２ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５１７ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（６．００ｍＬ）を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル= ９０：１０〜０：１００ さらにクロロホルム：メタノール=９０：１０）で精製し、粗精製物を回収した。続いて、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９０：１０〜０：１００ さらにクロロホルム：メタノール=９０：１０）で精製し、粗生成物（３０７ｍｇ）を得た。この粗生成物を用いて、実施例１−１（２）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１００ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 4.50 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.14 - 8.22 (m, 2 H) 8.89 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 322[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 320[M-H]^-.
実施例１２−１
５−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン

【0287】

【化127】

（１）５−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンの合成

【0288】

【化128】

参考例３５で得られた化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．８０ｍＬ）に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、６１．０ｍｇ）を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温度で３０分間攪拌した。これに４−クロロベンジルブロミド（３１６ｍｇ）を加えて、同温度で３０分間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=９９：１〜０：１００ さらにクロロホルム：メタノール=１００：０〜９１：９）で精製し、５−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジンを淡黄色油状物質（２４０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 - 1.82 (m, 3 H) 1.94 - 2.33 (m, 3 H) 3.67 - 3.82 (m, 1 H) 4.04 - 4.20 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 5.56 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 4 H) 7.81 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.69 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385[M+H]⁺.
（２）表題化合物の合成
上記の（１）で得られた化合物（２４０ｍｇ）を用いて、実施例１−１（３）と同様の手法にて表題化合物を無色固体（１１８ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.59 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.37 - 7.49 (m, 4 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.15 - 8.36 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 301[M+H]⁺.
実施例１２−２
５−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン

【0289】

【化129】

参考例３５で得られた化合物（２００ｍｇ）と４−フルオロベンジルブロミド（１９１ｍｇ）を用いて、実施例１３−１（１）〜（２）と同様の手法にて表題化合物を無色油状物質（２０９ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.58 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.14 - 7.27 (m, 2 H) 7.36 - 7.54 (m, 2 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 8.23 - 8.36 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]⁺.
実施例１３−１
４−フルオロ−Ｎ−｛［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド

【0290】

【化130】

参考例３６で得られた化合物（８５．０ｍｇ）と４−フルオロ安息香酸（５５．０ｍｇ）を用いて、実施例１１に準ずる手法にて表題化合物を無色固体（６１．０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.57 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.86 - 8.03 (m, 3 H) 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.20 - 8.36 (m, 1 H) 8.64 - 8.69 (m, 1 H) 9.17 (t, J=5.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 296[M-H]^-.

【0291】

以下の実施例１３−２〜１３−３は参考例３６で得られた化合物と市販の対応するカルボン酸を用いて、実施例１１に準ずる手法にて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１１−１に示す。

【0292】

【表11-1】

実施例１４−１
Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンジル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0293】

【化131】

参考例１で得られた化合物（５００ｍｇ）、参考例３７−１で得られた化合物（８６８ｍｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３４５ｍｇ）のクロロホルム懸濁液（６．００ｍＬ）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３２ｍｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（２．００ｍＬ）に溶解し、アニソール（１．００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を加えて、室温で１時間、６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、粗精製物を回収した。このものをアセトンで粉末化させ、表題化合物を無色固体（２５０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.34 - 8.49 (m, 1 H) 8.63 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 9.16 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 9.33 - 9.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 372[M-H]^-.

【0294】

以下の実施例１４−２〜１４−１１は参考例１で得られた化合物と参考例３７−２〜５、３８、３９−１〜３、４０−１〜２で得られた化合物を原料として、実施例１４−１に記載の方法で合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１２−１〜表１２−２に示す。

【0295】

【表12-1】

【0296】

【表12-2】

実施例１５
Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミド

【0297】

【化132】

（１）メチル ２−メチル−Ｎ−（｛６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アラニナートの合成

【0298】

【化133】

参考例１で得られた化合物（１．００ｇ）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル塩酸塩（０．６９ｇ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．６９ｇ）のクロロホルム懸濁液（１２．０ｍＬ）に１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８６ｇ）、及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=９５：５）で精製し、メチル ２−メチル−Ｎ−（｛６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アラニナートを無色固体（０．７０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.58 - 1.83 (m, 9 H) 1.98 - 2.33 (m, 3 H) 3.68 - 3.84 (m, 4 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 5.57 (dd, J=9.3, 2.8 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 8.14 - 8.29 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 9.10 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+H]⁺.
（２）Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成

【0299】

【化134】

上記（１）で得られた化合物（７００ｍｇ）のメタノール溶液（１８．０ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）を加えて、２時間還流した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解し、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４６０ｍｇ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７６ｍｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール= ９５：５）で精製し、Ｎ−［１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミドを無色固体（５６６ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 - 1.81 (m, 9 H) 1.90 - 2.28 (m, 3 H) 2.67 (br. s., 2 H) 3.58 - 4.09 (m, 4 H) 4.70 (br. s., 2 H) 5.65 (dd, J=9.7, 2.6 Hz, 1 H) 6.84 - 7.24 (m, 4 H) 7.92 - 8.34 (m, 2 H) 8.87 (s, 1 H) 8.93 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]^-.
（３）表題化合物の合成
上記の（２）で得られた化合物（５６６ｍｇ）を用いて、参考例１（３）と同様の手法で表題化合物を無色アモルファス（３６０ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 2.68 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 2 H) 6.85 - 7.28 (m, 4 H) 8.02 - 8.53 (m, 3 H) 8.82 - 9.17 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 391[M+H]⁺.
MS ESI/APCI Dual nega: 389[M-H]^-.

【0300】

本発明の化合物のＰＨＤ２に対する阻害活性を、以下に示す試験例１及び２に従って測定した。
試験例１

【0301】

（１）ヒトＰＨＤ２の発現・調製
ヒトＰＨＤ２の発現は、昆虫細胞（ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞）にて行った。ヒトＰＨＤ２登録配列（ＮＭ＿０２２０５１）をｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、配列を確認した。当該ベクターをＳｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、ヒトＰＨＤ２バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをＨｉｇｈＦｉｖｅ昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に感染させ、２７℃で７２時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を４℃、１００，０００×ｇ，３０分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、ＰＨＤ２バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトＰＨＤ２蛋白質の発現を確認した。
（２）ヒトＰＨＤ２阻害活性の測定
ヒトＰＨＤ２酵素活性は、ＨＩＦ−１αの配列を基にした１９残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をＰＨＤ２酵素が水酸化する時に同時に起こる２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅからｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄへの変換反応を利用した。すなわち、［^１４Ｃ］−２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している［^１４Ｃ］−２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ（ＤＮＰＨ）と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した［^１４Ｃ］− ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄの放射カウントを測定した。
酵素及び基質は、６．６７ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１３．３μＭ硫酸鉄、２．６７ｍＭアスコルビン酸、１．３３ｍＭ ＤＴＴを含む２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
試験化合物、ＨＩＦ−１αペプチドおよび［^１４Ｃ］−２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを９６穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトＰＨＤ２酵素溶液（４μｇ／ｗｅｌｌ）を添加することにより反応を開始した。３７℃で１５分間インキュベーションした後、ＤＮＰＨを含む停止液を添加し、室温で３０分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを添加し、室温で６０分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、［^１４Ｃ］−ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄの放射カウントを（マイクロベータにて）定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。

【0302】

（３）結果
各化合物のヒトＰＨＤ２阻害率（％、試験化合物濃度は１μＭ）を以下の表１３−１に示す。

【0303】

【表13-1】

試験例２
（１）ヒトＰＨＤ２の発現・調製
ヒトＰＨＤ２の発現は、ヒト細胞（２９３ＦＴ細胞）にて行った。ヒトＰＨＤ２登録配列（ＮＭ＿０２２０５１）をｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、配列を確認した。当該ベクターを２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、３７℃、５％炭酸ガス存在下で４８時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を４℃、１００，０００×ｇ、３０分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、細胞ライセートにヒトＰＨＤ２蛋白質の発現を確認した。

【0304】

（２）ヒトＰＨＤ２阻害活性の測定 ヒトＰＨＤ２酵素活性は、ＨＩＦ−１αの配列を基にした１９残基の部分ペプチドを基質として、ペプチド中に含まれるプロリン残基の水酸化をＦＰ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）法にて測定した。
酵素及び基質は、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、３．７５ｍＭＭｇＣｌ_２、２５μＭ硫酸鉄、５ｍＭアスコルビン酸、２．５ｍＭ ＤＴＴを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を３８４穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトＰＨＤ２酵素溶液（４０ｎｇ／ ｗｅｌｌまたは５０ｎｇ／ｗｅｌｌ）を添加することにより反応を開始した。３０℃で２０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡを含む停止液を添加し、ＨＩＦ−ＯＨ抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。

【0305】

なお、上記試験について、５０ｎｇ／ｗｅｌｌのヒトＰＨＤ２酵素溶液で実施した実施例は、実施例１−５、１−６、１−８、１−９、１−１２〜１−１４、１−１８〜１−３６、１−４３、１−４４、１−４６〜１−５０、１−１２９〜１−１４２、２−８〜２−１０、３、４−１、４−２、５−１、５−２、６−１、６−２、８−１〜８−４、９−１〜９−３、１０−１、１０−２、１１、１４−７〜１４−１１である。

【0306】

（３）結果
各化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性について、阻害率（％、試験化合物濃度は１μＭ）を以下の表１４−１〜表１４−２に示す。また、代表的な化合物については、ＩＣ_５０（ｎＭ）を以下の表１５−１に示す。

【0307】

【表14-1】

【0308】

【表14-2】

【0309】

【表15-1】

【産業上の利用可能性】

【0310】

本発明化合物は優れたＰＨＤ２阻害作用を有し、本発明により貧血に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。