特開 2017-119655 炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2017-119655(P2017-119655A)

(43)【公開日】2017年7月6日

(54)【発明の名称】炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/00 20060101AFI20170609BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170609BHJP

   A61K 9/46 20060101ALI20170609BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20170609BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20170609BHJP

【ＦＩ】

   A61K33/00

   A61P13/12

   A61K9/46

   A61K47/04

   A61K47/12

【審査請求】未請求

【請求項の数】5

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2015-257372(P2015-257372)

(22)【出願日】2015年12月28日

(71)【出願人】

【識別番号】000135036

【氏名又は名称】ニプロ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】徳 善朗

(72)【発明者】

【氏名】城 尭彬

(72)【発明者】

【氏名】谷野 智治

(72)【発明者】

【氏名】岩城 隆信

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA48

4C076BB01

4C076CC17

4C076DD28

4C076DD38A

4C076DD41

4C076EE16

4C076EE31

4C076EE32

4C076EE41T

4C076FF06

4C076GG12

4C086HA05

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA20

4C086ZA81

(57)【要約】

【課題】貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された、炭酸ランタン水和物を含有する口腔内崩壊錠、および有効成分としてランタン水和物を含有する口腔内崩壊錠の製造方法を提供すること。
【解決手段】有効成分として炭酸ランタン水和物を含有し、添加剤として、タルクを０．１質量％以上６質量％未満、および脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満含有する口腔内崩壊錠、および乾式造粒法により炭酸ランタン水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする、有効成分としてランタン水和物を含有する口腔内崩壊錠の製造方法。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効成分として炭酸ランタン水和物を含有し、添加剤として、
タルクを０．１質量％以上６質量％未満、ならびに
脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満
含有する口腔内崩壊錠。

【請求項2】

脂肪酸誘導体がステアリン酸マグネシウムである請求項１記載の口腔内崩壊錠。

【請求項3】

ステアリン酸マグネシウムの含有量が、０．１質量％以上０．４質量％未満である請求項２記載の口腔内崩壊錠。

【請求項4】

ステアリン酸マグネシウムの含有量が、０．２質量％以上０．４質量％未満である請求項３記載の口腔内崩壊錠。

【請求項5】

有効成分として炭酸ランタン水和物を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠に関する。より詳細には、貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された高含量炭酸ランタン水和物含有口腔内崩壊錠に関する。

【背景技術】

【0002】

慢性腎不全や慢性腎疾患などの患者では、腎機能の低下によりリンの排泄機能が低下することにより、高リン血症がしばしば見られる。透析治療を受けている末期段階の腎臓疾患（ＥＳＲＤ）の患者では、その頻度は非常に高いものとなっている。高リン血症では異所性石灰化、二次性副甲状腺機能亢進症、骨強度低下などの重篤な問題が生じるため、その治療にはリン吸着剤が用いられている。

【0003】

炭酸ランタンは、消化管において、食事から摂取されるリン酸と結合し、難溶性のリン酸ランタンを生成し、消化管を通過して排泄されるため、リンの血中への取り込みを抑制することができ、さらに生体吸収性が低いため、より安全なリン吸着剤として使用されている。炭酸ランタンを用いた高リン血症用の治療薬としては、チュアブル製剤が特許文献１および２に記載され、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠として上市されている。しかしながら、このチュアブル製剤は、副作用等の懸念から十分に噛み砕くことを推奨しており、咀嚼することが困難な患者や、チュアブル製剤が苦手な患者に対応できないという問題がある。

【0004】

また、咀嚼する必要のない製剤として、カプセル製剤および粉末製剤が特許文献３に記載され、粉末製剤が、ホスレノール（登録商標）顆粒として上市されている。特許文献３には、カプセル製剤や粉末製剤について水なしに服用できるとの記載があるが、カプセル製剤では、カプセルの苦手な患者では使用し難く、また一般的には水がないと服用し難いという問題があり、粉末製剤についても一般には水なしでは服用し難く、水なしで服用した場合には特に、口腔内に残り、嚥下し難いという問題がある。したがって、これらの問題を解消することのできる他の投与形態の開発が求められている。

【0005】

一方、水なしで服用できる剤形としては、口腔内で唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が知られている。口腔内崩壊錠は、水を取り込む性質を有する崩壊剤を相当量使用するため、貯蔵期間を通した経時的な安定性を保つことは難しく、汎用性のあるものではない。また、製造過程で打錠する際のバインディングやスティッキング等の打錠障害を起こしやすいという問題もあり、検討の余地が大きい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特表２００７−５０３４００号公報

【特許文献2】特表２００９−５１４９４０号公報

【特許文献3】特表２０１３−５４４２８７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

そこで、本発明は、貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された、炭酸ランタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体とをそれぞれ所定の範囲の量で用いることにより、貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠が得られることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。

【0009】

すなわち、本発明は、
［１］有効成分として炭酸ランタン水和物を含有し、添加剤として、
タルクを０．１質量％以上６質量％未満、好ましくは０．５質量％以上６質量％未満、より好ましくは１質量％以上６質量％未満、ならびに
脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満、好ましくは０．０７質量％以上０．４質量％未満、より好ましくは０．１質量％以上０．３５質量％未満
含有する口腔内崩壊錠、
［２］脂肪酸誘導体がステアリン酸マグネシウムである上記［１］記載の口腔内崩壊錠、
［３］ステアリン酸マグネシウムの含有量が、０．１質量％以上０．４質量％未満である上記［２］記載の口腔内崩壊錠、
［４］ステアリン酸マグネシウムの含有量が、０．２質量％以上０．４質量％未満、好ましくは０．２５質量％以上０．３５質量％未満である上記［３］記載の口腔内崩壊錠、および
［５］有効成分として炭酸ランタン水和物を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法
に関する。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、炭酸ランタン水和物を含む口腔内崩壊錠において、タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体とをそれぞれ所定の範囲の量で用いることで、貯蔵による経時的な溶出率の低下を抑制することができ、服用が容易な小型の口腔内崩壊錠を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】比較例１の口腔内崩壊錠の溶出率を示すグラフである。

【図2】実施例１の口腔内崩壊錠の溶出率を示すグラフである。

【図3】実施例３の口腔内崩壊錠の溶出率を示すグラフである。

【図4】実施例４の口腔内崩壊錠の溶出率を示すグラフである。

【図5】本発明の口腔内崩壊錠（実施例１）の表面状態を示す写真の図である。

【図6】本発明の口腔内崩壊錠（実施例２）の表面状態を示す写真の図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明における一実施態様は、有効成分として炭酸ランタン水和物を含有し、添加剤として、タルクを０．１質量％以上６質量％未満、ならびに脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満含有する口腔内崩壊錠である。

【0013】

炭酸ランタン水和物としては、あらゆる水和形態の炭酸ランタンを使用することができ、例えば、Ｌａ₂（ＣＯ₃）₃・ｘＨ₂Ｏ（ｘ＝１〜１０の整数）で表すことができる。これらは単独で使用しても良く、また２種以上を併用することもできる。ｘは４〜８が好ましく、入手の容易性等の観点から、炭酸ランタン四水和物および炭酸ランタン八水和物がより好ましい。

【0014】

口腔内崩壊錠における炭酸ランタン水和物の含有量は、炭酸ランタンの量として６６質量％以上が好ましく、６７質量％以上がより好ましい。炭酸ランタン水和物の含有量が、炭酸ランタンの量として６６質量％未満であると、錠剤自体が大きくなり服用しにくくなる傾向がある。

【0015】

本発明においては、少なくともタルクと脂肪酸または脂肪酸誘導体との２種類の添加剤を使用することを特徴とする。口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、０．１質量％以上であり、０．５質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましい。タルクの含有量が０．１質量％未満であると、乾式造粒時に障害がおこる可能性、打錠に障害が起こる可能性（杵臼への付着）が高くなる傾向がある。口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、６．０質量％未満である。タルクの含有量が６．０質量％以上であると、錠剤の硬度が下がり、割れやすくなる傾向がある。

【0016】

脂肪酸としては、特に限定されるものではないが、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などが挙げられ、滑沢性の点からステアリン酸が好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。脂肪酸誘導体としては、例えば、上記脂肪酸と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩や、ショ糖またはフマル酸とのエステル、水素付加物である硬化油、部分硬化油などであり、具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油などが挙げられ、滑沢性の点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

【0017】

口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．０５質量％以上であり、０．０７質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．０５質量％未満であると、打錠障害が起こる傾向がある。口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．４質量％未満であり、０．３５質量％未満が好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。

【0018】

脂肪酸および／または脂肪酸誘導体としてステアリン酸マグネシウムを使用する場合、口腔内崩壊錠における含有量は、０．１質量％以上であり、貯蔵による溶出率の低下をより抑制できる点や、製造時バインディング・スティッキングがより解消される点から０．２質量％以上が好ましく、０．２５質量％以上がより好ましい。口腔内崩壊錠におけるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．４質量％未満であり、０．３５質量％未満が好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。

【0019】

本発明の口腔内崩壊錠には、タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体と以外に、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、香料、流動化剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。

【0020】

賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。中でも口腔内崩壊錠の硬度を良好なものとする点からＤ−マンニトールなどの糖アルコールが好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

【0021】

賦形剤の使用量は、用いる賦形剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、口腔内崩壊錠において、０．５〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。賦形剤の使用量が１０質量％以上であると、錠剤が大型になり、取り扱いが難しくなる傾向がある。

【0022】

崩壊剤は、Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤に大別される。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。

【0023】

Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプンが挙げられる。なかでもカルメロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

【0024】

Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。中でもクロスポビドンが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

【0025】

Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤とはいずれかのみを使用してもよいが、崩壊時間短縮の点から併用することが好ましい。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤およびＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠において、１〜２０質量％、好ましくは５〜１５質量％である。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤との質量比は特に限定されるものではなく、組み合わせにより種々の比率で使用することができるが、好ましくはＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤：Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤＝１：５〜３：１である。

【0026】

結合剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。中でも結晶セルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

【0027】

結合剤を使用する場合の口腔内崩壊錠中の含有量は、用いる賦形剤の種類や使用する炭酸ランタン水和物の水和形態によって当業者が適宜設定することができる。通常、口腔内崩壊錠において、１〜１０質量％が好ましく、１〜７質量％がより好ましい。結合剤の含有量が多過ぎると、崩壊時間の延長を招く傾向があり、少なすぎると、特に炭酸ランタン水和物Ｌａ₂（ＣＯ₃）₃・ｘＨ₂Ｏ（ｘ＝１〜１０の整数）のｘが２以下の場合には、錠剤硬度の低下を招く傾向がある。

【0028】

甘味剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アスパルテーム、ステビア、糖類、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。中でもアスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

【0029】

甘味剤の使用量は、用いる甘味剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。

【0030】

本発明の口腔内崩壊錠は、リン吸着剤として、高リン血症の治療、また異所性骨外性石灰化の予防に有用である。

【0031】

本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、成人１日当たりランタン換算で７５０〜２２５０ｍｇであり、１日当たりの服用量を３回に分けて服用することができる。

【0032】

本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野において公知の方法により製造することができる。たとえば、炭酸ランタン水和物に賦形剤、タルク、ならびに脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を混合造粒し、得られた造粒物に崩壊剤、結合剤、甘味料などその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。その他、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体は造粒段階で添加する代わりに、炭酸ランタン水和物を含む造粒物に崩壊剤等と一緒に添加することもできる。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができるが、炭酸ランタン水和物の安定性の点から乾式造粒が好ましい。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２０ｋＮ、好ましくは２〜１０ｋＮである。

【0033】

口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、直径が７〜１３ｍｍ程度が好ましく、厚みが３〜６ｍｍ程度が好ましい。質量は５００〜１５００ｍｇ程度が好ましい。硬度は、２０Ｎ以上が好ましく、３０Ｎ以上がより好ましい。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において６０秒以内が好ましく、３０秒以内がより好ましい。

【0034】

また別の実施態様においては、本発明は、有効成分として炭酸ランタン水和物を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法に関する。

【0035】

乾式造粒法とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。

【0036】

乾式造粒は、それぞれの機器に応じて、適当な条件下実施できるが、例えば、ローラーコンパクターを使用する場合、ロール回転数は２〜１０ｒｐｍが好ましく、４〜６ｒｐｍがより好ましい。

【0037】

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物とタルクを含む造粒物を製造する造粒工程には、炭酸ランタン水和物およびタルクに加え、賦形剤を含めることが好ましい。

【0038】

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、甘味料は、口腔内崩壊錠の崩壊特性を良好なものとし、味の点からも服用を容易なものとするため、上記乾式造粒工程のほか、乾式造粒法により得られた造粒物に加え、打錠することが好ましい。

【0039】

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体は、上記乾式造粒工程に加えて造粒してもよく、また乾式造粒後の造粒物に後から崩壊剤などと共に加えてもよい。

【0040】

上述の「口腔内崩壊錠」についてした説明は、特に矛盾のない限り、「口腔内崩壊錠の製造方法」についても、同様に適用されるものとし、また「口腔内崩壊錠の製造方法」についてした説明も、上述の「口腔内崩壊錠」にも同様に適用されるものとする。

【0041】

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

【実施例】

【0042】

実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩ
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
タルク：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：植物性、日局ＸＶＩ

【0043】

上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を表す。

【0044】

実施例１〜４ならびに比較例１および２
以下、表１の組成にしたがった。炭酸ランタン八水和物、Ｄ−マンニトール、タルクを混合し、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型：フロイント産業）を用いてロール回転数６ｒｐｍにて圧密化を行った。圧密化された混合圧縮体をコーミル（ＱＣ−１９７５型：パウレック）を用いて整粒した。整粒した粉体から篩を用いて微粉を取り除き、乾式造粒物とした。

【0045】

上記で得た整粒した乾式造粒物に、クロスポビドン、カルメロース、アスパルテーム、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、打錠圧１０ｋＮ、錠剤径１０ｍｍで打錠し、平錠（口腔内崩壊錠：厚さ４．１ｍｍ）としてランタン２５０ｍｇ錠を得た。なお、比較例２では、杵臼への付着が多く、打錠に付しても錠剤を形成することができなかった。

【0046】

【表1】

【0047】

上記で得た比較例１、ならびに実施例１、３および４の錠剤について、それぞれ錠剤の製造後および６０℃で４日間貯蔵後について溶出試験を行った。溶出試験は、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業製）において、溶出試験液として０．０５ｍｏｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果は、それぞれ図１〜４に示す。

【0048】

図１〜４に示すとおり、実施例では、比較例１に対して貯蔵による経時的な溶出率の低下を抑制することができた。

【0049】

また、実施例１および実施例２により製造した口腔内崩壊錠の表面状態をそれぞれ図５および６に示す。実施例１では若干バインディングが見られたが、製造上重大な問題となるものではなかった。さらに実施例２ではバインディングが解消され、より良好な錠剤が得られた。

【0050】

実施例５〜７
実施例５〜７は、炭酸ランタン八水和物に代えて、炭酸ランタン四水和物を用い、表２の組成にしたがった以外は実施例１と同様にして口腔内崩壊錠（ランタン２８４ｍｇ錠）を得た。

【0051】

【表2】

【0052】

上記で得た実施例５〜７の錠剤について、それぞれ錠剤の製造後（初期値）および６０℃で６日間貯蔵後について、実施例１と同様にして溶出試験を行った。結果は、表３に示す。

【0053】

【表3】

【0054】

いずれの実施例においても、貯蔵による有意な経時的溶出率の低下は見られなかった。

【0055】

実施例８および比較例３
表４の組成にしたがい、炭酸ランタン四水和物およびその他の添加物をすべて乳鉢にとり、乳鉢で均一になるように混合した。混合物を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、打錠圧１０ｋＮ、錠剤径１０ｍｍで打錠し、隅角平錠（口腔内崩壊錠）を得た。

【0056】

得られた錠剤について、製造後および６０℃で４日間アルミピロー包装で貯蔵後の崩壊時間を、口腔内崩壊測定装置（岡田精工（株）製のトリコープテスタ）を用いて測定し、その平均値を崩壊時間とした。結果を表４に示す。崩壊時間は、通常、３０秒以内、好ましくは２５秒以内であることが求められる。

【0057】

【表4】

【0058】

実施例８では口腔内崩壊錠は速やかに崩壊し、良好な特性を示したが、ステアリン酸マグネシウムを１質量％含有する比較例３では製造直後には比較的良好な崩壊特性を示したものの、貯蔵により崩壊特性が低下したことがわかる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】