特開 2017-158935 β型リン酸三カルシウムの製造方法及びβ型リン酸三カルシウム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2017-158935(P2017-158935A)

(43)【公開日】2017年9月14日

(54)【発明の名称】β型リン酸三カルシウムの製造方法及びβ型リン酸三カルシウム

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/00 20060101AFI20170818BHJP

   C01B 25/32 20060101ALI20170818BHJP

【ＦＩ】

   A61L27/00 K

   C01B25/32 M

【審査請求】未請求

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】9

(21)【出願番号】特願2016-48123(P2016-48123)

(22)【出願日】2016年3月11日

(71)【出願人】

【識別番号】391009187

【氏名又は名称】株式会社白石中央研究所

(74)【代理人】

【識別番号】110001232

【氏名又は名称】特許業務法人 宮▲崎▼・目次特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】丸田 道人

(72)【発明者】

【氏名】荒平 高章

(72)【発明者】

【氏名】松家 茂樹

【テーマコード（参考）】

4C081

【Ｆターム（参考）】

4C081AB01

4C081AC03

4C081CF021

4C081CF24

4C081DA01

4C081DB03

4C081EA05

(57)【要約】

【課題】低い温度でβ−ＴＣＰの成形体を製造することができるβ−ＴＣＰの製造方法及びβ−ＴＣＰを提供する。
【解決手段】マグネシウム化合物を７〜２５モル％含有したカルシウム化合物の成形体を作製する工程と、上記カルシウム化合物の成形体をリン酸塩水溶液中で水熱処理して、β型リン酸三カルシウムの成形体を製造する工程とを備えることを特徴としている。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マグネシウム化合物を７〜２５モル％含有したカルシウム化合物の成形体を作製する工程と、
前記カルシウム化合物の成形体をリン酸塩水溶液中で水熱処理して、β型リン酸三カルシウムの成形体を製造する工程とを備える、β型リン酸三カルシウムの成形体の製造方法。

【請求項2】

前記カルシウム化合物の成形体が、炭酸カルシウムの成形体である、請求項１に記載のβ型リン酸三カルシウムの成形体の製造方法。

【請求項3】

前記炭酸カルシウムの成形体が、水酸化カルシウムとマグネシウム塩の混合粉末を成形してなる成形体を、炭酸化して得られる成形体である、請求項２に記載のβ型リン酸三カルシウムの成形体の製造方法。

【請求項4】

前記カルシウム化合物の成形体が、硫酸カルシウムの成形体である、請求項１に記載のβ型リン酸三カルシウムの成形体の製造方法。

【請求項5】

前記硫酸カルシウムの成形体が、硫酸カルシウム半水和物とマグネシウム塩の混合物を水と反応させて硬化させた成形体である、請求項４に記載のβ型リン酸三カルシウムの成形体の製造方法。

【請求項6】

前記水熱処理の温度が、５０〜２５０℃の範囲内である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のβ型リン酸三カルシウムの成形体の製造方法。

【請求項7】

Ｘ線回折パターンにおけるミラー指数（１ ２ −４）、（０ ２ １０）及び（２ ２ ０）の各ピークの半値幅からシェラーの式を用いて求めた結晶子サイズの平均値が、４０ｎｍ以下である、β型リン酸三カルシウムの成形体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、β型リン酸三カルシウムの製造方法及びβ型リン酸三カルシウムに関するものである。

【背景技術】

【0002】

β型リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）は、優れた生体親和性と骨再生能を有する骨補填材として臨床応用されている。また、β−ＴＣＰはハイドロキシアパタイトに比べ、溶解性が高く、生体内で新生骨形成とともに吸収され、骨に置換されることが期待されている。このため、骨補填材として用いることができるβ−ＴＣＰの成形体が望まれている。

【0003】

従来、β−ＴＣＰの成形体を製造する方法としては、アパタイトの成形体を１０００〜１５００℃の高温で焼成する方法が提案されている（特許文献１など）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００９−１７９５３９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、上記従来の製造方法では、高温で焼成する必要があるという問題を有している。このため、従来より、低い温度でβ−ＴＣＰの成形体を製造する方法が望まれている。

【0006】

本発明の目的は、低い温度でβ−ＴＣＰの成形体を製造することができるβ−ＴＣＰの製造方法及びβ−ＴＣＰを提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の製造方法は、マグネシウム化合物を７〜２５モル％含有したカルシウム化合物の成形体を作製する工程と、上記カルシウム化合物の成形体をリン酸塩水溶液中で水熱処理して、β型リン酸三カルシウムの成形体を製造する工程とを備えることを特徴としている。

【0008】

本発明の製造方法の第１の実施形態では、上記カルシウム化合物の成形体が、炭酸カルシウムの成形体であることを特徴としている。

【0009】

上記炭酸カルシウムの成形体は、例えば、水酸化カルシウムとマグネシウム塩の混合粉末を成形してなる成形体を、炭酸化して得られる成形体である。

【0010】

本発明の製造方法の第２の実施形態では、上記カルシウム化合物の成形体が、硫酸カルシウムの成形体であることを特徴としている。

【0011】

上記硫酸カルシウムの成形体は、例えば、硫酸カルシウム半水和物とマグネシウム塩の混合物を水と反応させて硬化させた成形体である。

【0012】

本発明において、水熱処理の温度は、５０〜２５０℃の範囲内であることが好ましい。

【0013】

本発明のβ型リン酸三カルシウムの成形体は、Ｘ線回折パターンにおけるミラー指数（１ ２ −４）、（０ ２ １０）及び（２ ２ ０）の各ピークの半値幅からシェラーの式を用いて求めた結晶子サイズの平均値が、４０ｎｍ以下であることを特徴としている。

【発明の効果】

【0014】

本発明の製造方法によれば、低い温度でβ−ＴＣＰの成形体を製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明の製造方法の第１の実施形態に従い製造したβ−ＴＣＰの成形体のＸ線回折チャートを示す図である。

【図2】本発明の製造方法の第２の実施形態に従い製造したβ−ＴＣＰの成形体のＸ線回折チャートを示す図である

【図3】本発明に従い製造したβ−ＴＣＰの結晶子サイズを測定するためのＸ線回折チャートを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、好ましい実施形態について説明する。但し、以下の実施形態は単なる例示であり、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

【0017】

＜カルシウム化合物の成形体の作製＞
本発明においては、第１の工程として、マグネシウム化合物を７〜２５モル％含有したカルシウム化合物の成形体を作製する。本発明において、マグネシウム化合物は、マグネシウムを含有する化合物であり、例えば、マグネシウムの水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、塩化物、リン酸塩などが挙げられる。マグネシウム化合物は、カルシウム化合物の形態に応じて、固相状態で添加してもよいし、水溶液として添加してもよい。マグネシウム化合物は、複数の種類を併用して用いてもよい。

【0018】

本発明において、カルシウム化合物は、カルシウムを含有する化合物であり、例えば、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム半水和物（石膏）、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、安息香酸カルシウム、フッ化カルシウム、ギ酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水素化カルシウム、ヨウ化カルシウム、乳酸カルシウム、アパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、金属カルシウムなどが挙げられる。カルシウム化合物は、複数の種類を併用して用いてもよい。

【0019】

カルシウム化合物の成形体におけるマグネシウム化合物の含有量（Ｍｇ／（Ｃａ＋Ｍｇ））は、７〜２５モル％であり、好ましくは８〜２４モル％であり、さらに好ましくは９〜２３モル％である。マグネシウム化合物の含有量が少なすぎると、β−ＴＣＰよりも安定なアパタイトが生成する場合がある。マグネシウム化合物の含有量が多すぎると、純度の高いβ−ＴＣＰが得られず、他の生成物が副生したり、リン酸化が抑制される場合がある。

【0020】

本発明によれば、９０モル％以上、好ましくは９５モル％以上のβ−ＴＣＰを製造することができる。

【0021】

（第１の実施形態）
本発明の第１の実施形態において、カルシウム化合物の成形体は、炭酸カルシウムの成形体である。炭酸カルシウムの成形体は、例えば、水酸化カルシウムとマグネシウム塩の混合粉末を成形してなる成形体を、炭酸化して得ることができる。マグネシウム塩としては、上記マグネシウム化合物と同様のものを用いることができる。例えば、水酸化カルシウムとマグネシウム塩の混合粉末を一軸圧縮成形し、得られた成形体に水蒸気存在下で二酸化炭素と反応させると、炭酸カルシウムが析出し、成形体の一部あるいは全部が炭酸カルシウムである炭酸カルシウムの成形体を製造することができる。

【0022】

（第２の実施形態）
本発明の第２の実施形態において、カルシウム化合物の成形体は、硫酸カルシウムの成形体である。硫酸カルシウムの成形体は、例えば、硫酸カルシウム半水和物（石膏）とマグネシウム塩の混合物を水と反応させ硬化させて得ることができる。マグネシウム塩としては、上記マグネシウム化合物と同様のものを用いることができる。例えば、石膏とマグネシウム塩の混合物を水で練和し、所望の型枠に流し込むことで石膏が硬化し硫酸カルシウムの成形体が製造される。石膏等の水硬性セメントでカルシウム化合物の成形体を製造する場合、任意形状の成形体を容易に製造することができる。

【0023】

＜リン酸塩水溶液中での水熱処理＞
本発明においては、第２の工程として、第１の工程で得られたカルシウム化合物の成形体をリン酸塩水溶液中で水熱処理して、β型リン酸三カルシウムの成形体を製造する。

【0024】

本発明におけるリン酸塩は、リン酸基を含有する化合物であり、例えば、リン酸、リン酸三アンモニウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウムアンモニウム、リン酸ナトリウム二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三マグネシウム、リン酸水素アンモニウムナトリウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素マグネシウムリン酸三ジアセチル、リン酸ジフェニル、リン酸ジメチル、リン酸セルロース、リン酸第一鉄、リン酸第二鉄、リン酸テトラブチルアンモニウム、リン酸銅、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、リン酸トリストリメチルシリル、リン酸トリフェニル、リン酸トリブチル、リン酸トリメチル、リン酸グアニジン、リン酸コバルトなどが挙げられる。これらのリン酸塩は、複数の種類を併用して用いてもよい。これらの中でも好ましいリン酸塩は、第１〜第３リン酸塩Ｍ_３−ｘＨ_ｘＰＯ_４（ＭはＮａ、Ｋ、またはＮＨ_４であり、ｘは０〜２の整数である。）である。水熱処理におけるｐＨを調整するため、第１〜第３リン酸塩を混合して用いてもよい。

【0025】

水熱処理の温度は、５０〜２５０℃の範囲内であることが好ましく、８０〜２３０℃の範囲内であることがより好ましく、９０〜２２０℃の範囲内であることが特に好ましい。水熱処理の温度が低すぎると、リン酸化が十分に進行せず、β−ＴＣＰが生成しない場合がある。水熱処理の温度が高すぎると、β−ＴＣＰだけではなく、アパタイトや他のリン酸カルシウム系化合物が副生する場合がある。

【0026】

水熱処理の時間は、特に限定されるものではないが、一般には１時間〜７２時間の範囲内であることが好ましい。

【0027】

以上のようにして、カルシウム化合物の成形体をリン酸塩水溶液中で水熱処理することにより、β型リン酸三カルシウムの成形体を製造することができる。

【実施例】

【0028】

以下、本発明に従う具体的な実施例について説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。

【0029】

＜実施例１〜２並びに比較例１：炭酸カルシウムの成形体からの製造＞
（実施例１）
水酸化カルシウムに、１０モル％となるように水酸化マグネシウムを混合して混合粉末を得た。なお、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムとしては、市販の試薬を用いた。混合粉末０．０５ｇを、直径６ｍｍの円形金型を用いて約１０ｋｇ／ｃｍ^２の軸圧で圧縮成形した。得られた成形体に相対湿度１００％の二酸化炭素気流下で炭酸化を行い、炭酸カルシウムの成形体を得た。得られた成形体については、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルから炭酸カルシウムであることを確認した。

【0030】

得られた炭酸カルシウムの成形体を、１モル濃度の第１リン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４）水溶液で水熱処理した。水熱処理条件は、２００℃、２４時間とした。水熱処理後の成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。図１に、「Ｍｇ１０ｍｏｌ％」として、２θ＝２０〜４０ｄｅｇの範囲のＸ線回折チャートを示す。

【0031】

（実施例２）
水酸化カルシウムに２０モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用いる以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。図１に、「Ｍｇ２０ｍｏｌ％」として、２θ＝２０〜４０ｄｅｇの範囲のＸ線回折チャートを示す。

【0032】

（比較例１）
水酸化マグネシウムを混合せず、水酸化カルシウムのみを用いて炭酸カルシウムの成形体を作製し、実施例１と同様にして水熱処理を行った。水熱処理後の成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、炭酸アパタイトであることを確認した。図１に、「Ｍｇ０ｍｏｌ％」として、２θ＝２０〜４０ｄｅｇの範囲のＸ線回折チャートを示す。

【0033】

＜実施例３〜６並びに比較例２：炭酸カルシウムの成形体からの製造＞
（実施例３）
水酸化カルシウムに１２．４モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用い、水熱処理条件を、１５０℃、１２時間とする以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0034】

（実施例４）
水酸化カルシウムに１２．４モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用い、水熱処理条件を、１５０℃、２４時間とする以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0035】

（実施例５）
水酸化カルシウムに１２．４モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用い、水熱処理条件を、２００℃、６時間とする以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0036】

（実施例６）
水酸化カルシウムに１２．４モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用い、水熱処理条件を、２００℃、２４時間とする以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0037】

（比較例２）
水酸化カルシウムに６．３モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用い、水熱処理条件を、２００℃、２４時間とする以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰと炭酸アパタイトが混合した成形体であることを確認した。

【0038】

＜実施例７〜８並びに比較例３：硫酸カルシウムの成形体からの製造＞
（実施例７）
硫酸カルシウム半水和物（普通石膏）に、１０モル％となるように水酸化マグネシウムを添加し、これを水で練和して直径６ｍｍの円柱状の成形体を作製した。得られた硫酸カルシウムの成形体を、１モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液で水熱処理した。水熱処理条件は、１５０℃、２０時間とした。水熱処理後の成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。図２に、「Ｍｇ１０ｍｏｌ％」として、２θ＝２０〜４０ｄｅｇの範囲のＸ線回折チャートを示す。

【0039】

（比較例３）
水酸化マグネシウムを混合せず、硫酸カルシウム半水和物（普通石膏）のみを用いて硫酸カルシウムの成形体を作製し、実施例７と同様にして水熱処理を行った。水熱処理後の成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、水酸アパタイトであることを確認した。図２に、「Ｍｇ０ｍｏｌ％」として、２θ＝２０〜４０ｄｅｇの範囲のＸ線回折チャートを示す。

【0040】

（実施例８）
１モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液に代えて、０．５モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液を用い、水熱処理条件を、２００℃、２０時間とする以外は、実施例７と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0041】

＜実施例９〜１３：硫酸カルシウムの成形体からの製造：炭酸マグネシウムの使用＞
（実施例９）
１０モル％の水酸化マグネシウムに代えて、１０モル％の炭酸マグネシウムを用い、１モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液に代えて、０．５モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液を用い、水熱処理条件を、２００℃、２０時間とする以外は、実施例７と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0042】

（実施例１０）
０．５モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液に代えて、１モル濃度の第２リン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液を用い、水熱処理条件を、１５０℃、１０時間とする以外は、実施例９と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0043】

（実施例１１）
水熱処理条件を、１５０℃、２０時間とする以外は、実施例１０と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0044】

（実施例１２）
水熱処理条件を、２００℃、５時間とする以外は、実施例１０と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0045】

（実施例１３）
水熱処理条件を、２００℃、１０時間とする以外は、実施例１０と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0046】

＜実施例１４：炭酸カルシウムの成形体からの製造＞
（実施例１４）
水酸化カルシウムに１０モル％となるように水酸化マグネシウムを混合した混合粉末を用い、水熱処理条件を、１００℃、２４時間とする以外は、実施例１と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0047】

＜実施例１５：炭酸カルシウムの成形体からの製造：炭酸マグネシウムの使用＞
（実施例１５）
水酸化マグネシウムに代えて、炭酸マグネシウムを用いる以外は、実施例１４と同様にして成形体を得た。得られた成形体について、粉末Ｘ線回折パターンおよびフーリエ変換赤外分光スペクトルを測定した結果、β−ＴＣＰの成形体であることを確認した。

【0048】

＜結晶子サイズの測定＞
実施例３及び実施例７のβ−ＴＣＰ、並びに焼成して作製した比較のβ−ＴＣＰについて、以下のシェラーの式から、結晶子サイズを測定した。比較の焼成体は、市販のβ−ＴＣＰ粉末(太平化学産業)０．０５ｇを直径６ｍｍの円形金型を用いて約１０ｋｇ／ｃｍ^２の軸圧で圧縮成形して円柱状試料を作製した。これを、昇温速度１０℃／ｍｉｎで１２００℃まで加熱し３時間保持した後、１０℃／ｍｉｎで９００℃まで冷却し、９００℃で６時間保持した後、炉冷することにより作製した。

【0049】

Ｄ＝Ｋλ／Ｂｃｏｓθ
Ｄ：結晶子サイズ、Ｋ＝０．９４、λ：Ｘ線波長、Ｂ：半値幅、θ:回折角

【0050】

図３に、実施例３及び実施例７のβ−ＴＣＰ、並びに比較のβ−ＴＣＰのＸ線回折チャートを示す。図３において、「１０ｗｔ％Ｍｇ（ＣＯＨ１５０−１２ｈ）」は実施例３、「１０ｍｏｌ％Ｍｇ（ＣＳ１５０−２０ｈ）」は実施例７、「Ｓｉｎｔｅｒｅｄ」は比較の焼成体を示している。

【0051】

実施例３及び実施例７のβ−ＴＣＰ、並びに比較の焼成体について、ミラー指数（１ ２ −４）、（０ ２ １０）及び（２ ２ ０）の各ピークの半値幅からシェラーの式を用いて求めたそれぞれの結晶子サイズ及び結晶子サイズの平均値を表１に示す。

【0052】

【表1】

【0053】

表１に示すように、実施例３及び実施例７のβ−ＴＣＰの結晶子サイズの平均値は、比較の焼成体の結晶子サイズの平均値よりも小さくなっている。したがって、実施例３及び実施例７のβ−ＴＣＰは、従来のβ−ＴＣＰに比べ、結晶性が低く、生体吸収性に優れていることが期待される。

【0054】

本発明のβ−ＴＣＰの成形体は、ミラー指数（１ ２ −４）、（０ ２ １０）及び（２ ２ ０）の各ピークの半値幅からシェラーの式を用いて求めた結晶子サイズの平均値が、４０ｎｍ以下である。このため、結晶性が低く、生体吸収性に優れている。結晶子サイズの平均値は、好ましくは３５ｎｍ以下であり、さらに好ましくは３０ｎｍ以下である。

【図1】

【図2】

【図3】