特開 2017-193509 抗癌剤、並びに前記抗癌剤を含む癌の予防又は治療用医薬組成物及び飲食品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2017-193509(P2017-193509A)

(43)【公開日】2017年10月26日

(54)【発明の名称】抗癌剤、並びに前記抗癌剤を含む癌の予防又は治療用医薬組成物及び飲食品

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20170929BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170929BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170929BHJP

   A23L 33/105 20160101ALI20170929BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/198

   A61P35/00

   A61P17/00

   A23L33/105

【審査請求】未請求

【請求項の数】5

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2016-85063(P2016-85063)

(22)【出願日】2016年4月21日

(71)【出願人】

【識別番号】899000057

【氏名又は名称】学校法人日本大学

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100126882

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 光永

(74)【代理人】

【識別番号】100175824

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 淳一

(72)【発明者】

【氏名】熊谷 日登美

(72)【発明者】

【氏名】原 弘之

(72)【発明者】

【氏名】赤尾 真

(72)【発明者】

【氏名】安藤 俊希

【テーマコード（参考）】

4B018

4C206

【Ｆターム（参考）】

4B018MD07

4B018MD55

4B018ME08

4B018MF01

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA53

4C206JA19

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA05

4C206NA14

4C206ZA89

4C206ZB26

(57)【要約】

【課題】無臭で水溶性が高く、効果的な抗癌剤を提供する。
【解決手段】本発明の抗癌剤は、下記一般式（１）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする。
［化１］

（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である。）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。

【化1】

（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である。）

【請求項2】

前記Ｒが、メチル基、１−プロペニル基又は２−プロペニル基である、請求項１に記載の抗癌剤。

【請求項3】

適用対象とする癌がメラノーマ（悪性黒色腫）である、請求項１又は２に記載の抗癌剤。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗癌剤、並びに薬理学的に許容され得る担体又は希釈剤のうち少なくともいずれかを含むことを特徴とする癌の予防又は治療用医薬組成物。

【請求項5】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗癌剤を含むことを特徴とする飲食品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗癌剤、並びに前記抗癌剤を含む癌の予防又は治療用医薬組成物及び飲食品に関する。

【背景技術】

【0002】

癌は、１９８１年以降日本人の死亡原因の第１位となり、疾病対策上の最重要課題として対策が進められてきた。癌の治療法としては、腫瘍の形成部位や病期（ステージ）により異なるが、例えば、外科療法、放射線療法、化学療法（抗癌剤による治療）、免疫療法、ホルモン治療法、又はこれらの治療法を組み合わせた治療法等が挙げられる。しかしながら、放射線療法、化学療法、免疫療法等の癌の治療法には、白血球の減少と発熱、血小板の減少と出血、血色素の減少と貧血、吐き気や嘔吐、しびれ感、咳等の重篤な副作用を伴うことも多い。また、癌の種類やステージにもよるが、癌は一般的に予後不良な疾患である。また、内視鏡や開腹手術による切除（外科療法）が一般的な治療法であり、一方、癌の進行又は転移を認める症例や白血病等の血液の癌に対しては、薬剤を用いた化学療法が一般的な治療法である。

【0003】

ところで、ニンニクは古来より免疫力改善等で健康維持に良い影響をもたらすものと信じられてきた。また、ニンニクには、前立腺癌や膀胱癌の予防効果や癌細胞の増殖抑制効果があることが知られている（例えば、特許文献１参照。）。
また、タマネギをはじめとする、ニンニク、ネギ、ニラ、ラッキョウ等のユリ科野菜は、Ｒ−システインスルホキシドを細胞質に含有する。Ｒ（アルキル基或いはアルケニル基）については、ユリ科野菜間で組成が異なる。ニンニクについて最も詳細に研究されており、ニンニクではアリイン（Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド）が主成分である。アリイン等のＲ−システインスルホキシドは、酵素であるアリイナーゼ（Ｃ−Ｓリアーゼ）の働きによりスルフェン酸（ｓｕｌｆｅｎｉｃ ａｃｉｄｓ）が生成され、さらにスルフェン酸は重合してチオスルフィネートが生成される。アリシンはニンンクから生成する多様なチオスルフィネートのうちの一つである。さらに、アリシン等のチオスルフィネートも不安定な物質であるため、分解されて、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド等のスルフィド類が生成される。このスルフィド類のうち、ジアリルトリサルファイドが優れた癌細胞増殖抑制効果を有するという報告もある（例えば、特許文献２参照。）。

【0004】

一方、アリイン（Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド）については、血糖値抑制作用（例えば、特許文献３参照。）及び血小板凝集抑制作用を有することが知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２００１−３０２５３１号公報

【特許文献2】特開２００３−３４２１７０号公報

【特許文献3】特開２０１４−５１４３６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

アリシン等のチオスルフィネート、及びジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド等のスルフィド類は揮発性が高く不安定な物質である。さらに、ニンニク等特有の強い臭気を有する脂溶性化合物であるため、食品だけでなく、医薬品においても、活用しにくい。
一方、アリイン等のＲ−システインスルホキシドについては、癌の予防又は治療効果については知られていなかった。

【0007】

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、無臭で水溶性が高く、効果的な抗癌剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、アリイン等のＲ−システインスルホキシドが優れた癌細胞増殖抑制効果を有することを見出し、本発明を完成させた。

【0009】

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］下記一般式（１）で表される化合物、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である。）
［２］前記Ｒが、メチル基、１−プロペニル基又は２−プロペニル基である、［１］に記載の抗癌剤。
［３］適用対象とする癌がメラノーマ（悪性黒色腫）である、［１］又は［２］に記載の抗癌剤。
［４］［１］〜［３］のいずれか一つに記載の抗癌剤、並びに薬理学的に許容され得る担体又は希釈剤のうち少なくともいずれかを含むことを特徴とする癌の予防又は治療用医薬組成物。
［５］［１］〜［３］のいずれか一つに記載の抗癌剤を含むことを特徴とする飲食品。

【発明の効果】

【0012】

本発明によれば、無臭で水溶性が高く、効果的な抗癌剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】製造例１における化合物（１−Ｂ２）の核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；ＮＭＲ）分光法による分析結果を示すグラフである。

【図2】製造例１における化合物（１−Ｂ２）の質量分析法（Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；ＭＳ）による分析結果を示すグラフである。

【図3】製造例２における化合物（１−Ａ１）の核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；ＮＭＲ）分光法による分析結果を示すグラフである。

【図4】製造例２における化合物（１−Ａ１）の質量分析法（Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；ＭＳ）による分析結果を示すグラフである。

【図5】実施例１におけるマウスメラノーマ細胞を用いたＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｌ−２−ｙｌ）−２，５−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚａｌｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ）アッセイの結果を示すグラフである。

【図6】実施例２におけるコントロール（蒸留水投与）群、化合物（１−Ｂ２）投与群、化合物（１−ｂ１）投与群、及び化合物（１−Ａ１）投与群でのマウスメラノーマ細胞皮下注射後の腫瘍体積の経時的な変化を示すグラフである。

【図7】実施例２におけるコントロール（蒸留水投与）群、化合物（１−Ｂ２）投与群、化合物（１−ｂ１）投与群、及び化合物（１−Ａ１）投与群でのマウスメラノーマ細胞を皮下注射した群、又はマウスメラノーマ細胞を皮下注射しなかった群の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を測定した結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

＜＜抗癌剤＞＞
一実施形態において、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」と略記することがある。）、又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する抗癌剤を提供する。

【0015】

【化2】

【0016】

（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である。）

【0017】

本実施形態の抗癌剤は、高い癌細胞増殖抑制効果を有し、さらに、無臭で水溶性が高いため、容易に医薬品又は飲食品に加工することができる。また、ニンニク等のユリ科野菜に含まれる化合物を有効成分としており、日常的に摂取することができ、重篤な副作用を引き起こす心配がないものである。

【0018】

本発明者らは、日常摂取する食品による癌の予防及び初期段階での増殖抑制が重要であるという考えの元、ニンニク等のユリ科野菜に含まれるアリイン等のＲ−システインスルホキシドに着目し、高い癌細胞増殖抑制効果を有すること見出し、本発明を完成させるに至った。

【0019】

本実施形態の抗癌剤の適用対象とする癌としては、特別な限定はなく、例えば、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、肝癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病等）、メラノーマ（悪性黒色腫）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等が挙げられ、これらに限定されない。中でも、本実施形態の抗癌剤の適用対象とする癌としては、メラノーマが好ましい。

【0020】

本実施形態の抗癌剤は、癌細胞に直接又は間接的に作用し、癌細胞の増殖若しくは転移抑制、癌細胞の殺傷、又は癌細胞の発生抑制に寄与するものである。

【0021】

＜化合物（１）＞
本実施形態の抗癌剤は、化合物（１）を有効成分として含有する。

【0022】

【化3】

【0023】

（式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である。）

【0024】

化合物（１）は、システインスルホキシド骨格を有する化合物であり、癌細胞の増殖若しくは転移抑制、癌細胞の殺傷、又は癌細胞の発生抑制に寄与するものである。

【0025】

一般式（１）中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である。

【0026】

［アルキル基］
Ｒにおける前記炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよく、環状である場合、単環状及び多環状のいずれでもよい。そして、前記アルキル基は、炭素数が１〜６であることが好ましく、１〜５であることがより好ましく、１〜４であることがさらに好ましく、１〜３であることが特に好ましい。

【0027】

直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基としては、炭素数が１〜６であることが好ましく、前記アルキル基としては、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−エチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、３−メチル−ｎ−ペンチル基、４−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル基、１，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル基、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、２−エチル−ｎ−ブチル基、１,１,２−トリメチル−ｎ−プロピル基、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル基、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル基等が挙げられる。
直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基は、炭素数が１〜６であることが好ましく、１〜５であることがより好ましく、１〜４であることがさらに好ましく、１〜３であることが特に好ましい。

【0028】

より具体的には、Ｒにおける直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。

【0029】

環状の前記アルキル基は、炭素数が３〜６であることが好ましく、前記アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチル−シクロプロピル基、２−メチル−シクロプロピル基、シクロペンチル基、１−メチル−シクロブチル基、２−メチル−シクロブチル基、３−メチル−シクロブチル基、１，２−ジメチル−シクロプロピル基、２，３−ジメチル−シクロプロピル基、１−エチル−シクロプロピル基、２−エチル−シクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチル−シクロペンチル基、２−メチル−シクロペンチル基、３−メチル−シクロペンチル基、１−エチル−シクロブチル基、２−エチル−シクロブチル基、３−エチル−シクロブチル基、１，２−ジメチル−シクロブチル基、１，３−ジメチル−シクロブチル基、２，２−ジメチル−シクロブチル基、２，３−ジメチル−シクロブチル基、２，４−ジメチル−シクロブチル基、３，３−ジメチル−シクロブチル基、１−ｎ−プロピル−シクロプロピル基、２−ｎ−プロピル−シクロプロピル基、１−ｉ−プロピル−シクロプロピル基、２−ｉ−プロピル−シクロプロピル基、１，２，２−トリメチル−シクロプロピル基、１，２，３−トリメチル−シクロプロピル基、２，２，３−トリメチル−シクロプロピル基、１−エチル−２−メチル−シクロプロピル基、２−エチル−１−メチル−シクロプロピル基、２−エチル−２−メチル−シクロプロピル基、２−エチル−３−メチル−シクロプロピル基等が挙げられ、さらに、これら環状のアルキル基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子又は水酸基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【0030】

環状の前記アルキル基は、単環状であることが好ましい。また、環状の前記アルキル基は、炭素数が３〜６であることがより好ましく、３〜５であることがさらに好ましく、３〜４であることがより好ましい。

【0031】

より具体的には、Ｒにおける環状の前記アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチル−シクロプロピル基又は２−メチル−シクロプロピル基であることが好ましく、シクロプロピル基又はシクロブチル基であることがより好ましく、シクロプロピル基であることがさらに好ましい。

【0032】

［アルケニル基］
Ｒにおける前記炭素数２〜６のアルケニル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよく、環状である場合、単環状及び多環状のいずれでもよい。そして、前記アルケニル基は、炭素数が２〜６であることが好ましく、２〜５であることがより好ましく、２〜４であることがさらに好ましく、２〜３であることが特に好ましい。

【0033】

直鎖状又は分岐鎖状の前記アルケニル基としては、炭素数が２〜６であることが好ましく、前記アルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−エテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ｎ−プロピルエテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−エチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１,１−ジメチル−２−プロペニル基、１−i−プロピルエテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−ｎ−ブチルエテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、２−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、３−エチル−３−ブテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル基、１−ｓ−ブチルエテニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、１−ｉ−ブチルエテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、２−ｉ−プロピル−２−プロペニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−ｎ−プロピル−１−プロペニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−ｔ−ブチルエテニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピル−１−プロペニル基、１−ｉ−プロピル−２−プロペニル基、２−メチレン−シクロペンチル基、３−メチレン−シクロペンチル基等が挙げられる。
直鎖状又は分岐鎖状の前記アルケニル基は、炭素数が２〜６であることが好ましく、２〜５であることがより好ましく、２〜４であることがさらに好ましく、２〜３であることが特に好ましい。

【0034】

より具体的には、Ｒにおける直鎖状又は分岐鎖状の前記アルケニル基は、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基又は１−メチル−１−エテニル基であることが好ましく、エテニル基、１−プロペニル基又は２−プロペニル基であることがより好ましく、１−プロペニル基又は２−プロペニル基であることがさらに好ましい。

【0035】

環状の前記アルケニル基は、炭素数が５〜６であることが好ましく、前記アルケニル基としては、例えば、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−メチル−２−シクロペンテニル基、１−メチル−３−シクロペンテニル基、２−メチル−１−シクロペンテニル基、２−メチル−２−シクロペンテニル基、２−メチル−３−シクロペンテニル基、２−メチル−４−シクロペンテニル基、２−メチル−５−シクロペンテニル基、３−メチル−１−シクロペンテニル基、３−メチル−２−シクロペンテニル基、３−メチル−３−シクロペンテニル基、３−メチル−４−シクロペンテニル基、３−メチル−５−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等が挙げられ、さらに、これら環状のアルケニル基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子又は水酸基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換するハロゲン原子としては、上述の［アルキル基］で例示されたものと同様のものが挙げられる。

【0036】

環状の前記アルケニル基は、単環状であることが好ましい。また、環状の前記アルケニル基は、炭素数が５〜６であることが好ましく、５であることがより好ましい。

【0037】

より具体的には、Ｒにおける環状の前記アルケニル基は１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、又は３−シクロペンテニル基であることが好ましい。

【0038】

化合物（１）で好ましいものとしては、例えば、Ｒが炭素数１〜６のアルキル基である場合、以下に示す化合物等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。

【0039】

【化4】

【0040】

化合物（１）で好ましいものとしては、例えば、Ｒが炭素数２〜６のアルケニル基である場合、以下に示す化合物等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。

【0041】

【化5】

【0042】

本実施形態の抗癌剤は、化合物（１）の薬学的に許容できる塩を含んでいてもよい。

【0043】

本明細書において、「薬学的に許容できる」とは、被検動物に適切に投与された場合に、概して、副作用を起こさない程度を意味する。

【0044】

塩としては、薬学的に許容できる酸付加塩又は塩基性塩が好ましい。
酸付加塩としては、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
塩基性塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム等の無機塩基との塩；カフェイン、ピペリジン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機塩基との塩等が挙げられる。

【0045】

本実施形態の抗癌剤は、他の成分として、例えば、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ等の緩衝液、アジ化ナトリウム、グリセロール等の添加剤を含んでいてもよい。

【0046】

本実施形態の抗癌剤を用いて、癌（特に、メラノーマ）の治療方法を提供することができる。
治療対象としては、特別な限定はなく、例えば、ヒト又はヒト以外の哺乳動物（例えば、サル、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ等）が挙げられ、中でも、ヒトが好ましい。

【0047】

＜化合物（１）の製造方法＞
化合物（１）は、例えば、ユリ科野菜（例えば、タマネギ、ニンニク、ネギ、ニラ、ラッキョウ等）に含まれる化合物であることから、所望のＲを有する化合物（１）を含むユリ科野菜を適宜選択し、ユリ科野菜から前記所望のＲを有する化合物（１）を抽出及び精製することにより得ることができる。

【0048】

また、化合物（１）は、例えば、システインと、所望のＲを有する臭化物とを、公知の反応を用いて置換させ、さらに公知の反応を用いて酸化させることで製造できる。より具体的には以下のとおりである。

【0049】

化合物（１）は、例えば、システインと下記一般式（１ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ）」と略記することがある。）とを反応させて、下記一般式（１ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ）」と略記することがある。）を得る工程（以下、「化合物（１ｂ）製造工程」と略記することがある。）と、下記一般式（１ｂ）で表される化合物と酸化剤とを反応させて、化合物（１）を得る工程（以下、「化合物（１）製造工程」と略記することがある。）と、を有する製造方法により、製造できる。
以下、各工程について、詳細に説明する。

【0050】

【化6】

【0051】

（式中、Ｒは、上記と同じである。Ｘは、ハロゲン原子である。）

【0052】

［化合物（１ｂ）製造工程］
前記化合物（１ｂ）製造工程においては、システインと化合物（１ａ）とを反応させて、化合物（１ｂ）を得る。
化合物（１ｂ）を得る前記反応は、公知の置換反応である。

【0053】

（化合物（１ａ））
化合物（１ａ）は公知化合物（有機ハロゲン化物）である。
化合物（１ａ）において、Ｒが炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。

【0054】

また、Ｒが炭素数１〜６の環状のアルキル基である場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチル−シクロプロピル基又は２−メチル−シクロプロピル基であることが好ましく、シクロプロピル基又はシクロブチル基であることがより好ましく、シクロプロピル基であることがさらに好ましい。

【0055】

また、Ｒが炭素数２〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基である場合、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基又は１−メチル−１−エテニル基であることが好ましく、エテニル基、１−プロペニル基又は２−プロペニル基であることがより好ましく、１−プロペニル基又は２−プロペニル基であることがさらに好ましい。

【0056】

また、Ｒが炭素数５〜６の環状のアルケニル基である場合、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、又は３−シクロペンテニル基であることが好ましい。

【0057】

化合物（１ａ）において、Ｘはハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。中でも、Ｘにおけるハロゲン原子としては、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。

【0058】

（反応条件）
化合物（１ｂ）製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
化合物（１ｂ）製造工程において使用可能な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられ、これらに限定されない。
前記溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。

【0059】

化合物（１ｂ）製造工程において、システインの使用量は、例えば、化合物（１ａ）の使用量の０．５〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．５倍モル量であることがより好ましい。

【0060】

化合物（１ｂ）製造工程においては、さらに塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基としては、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基；リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機金属塩等が挙げられ、これらに限定されない。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
化合物（１ｂ）製造工程において、塩基の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の１〜５倍モル量であることが好ましく、２〜４倍モル量であることがより好ましい。

【0061】

化合物（１ｂ）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｂ）製造工程において、反応時間は、例えば、１２〜４８時間であることが好ましく、１８〜２４時間であることがより好ましい。

【0062】

化合物（１ｂ）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１ｂ）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１ｂ）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１ｂ）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
化合物（１ｂ）製造工程においては、反応終了後、化合物（１ｂ）を取り出さずに、次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１）の収率が向上する点から、化合物（１ｂ）を上述の方法で取り出すことが好ましい。

【0063】

［化合物（１）製造工程］
前記化合物（１）製造工程においては、化合物（１ｂ）と酸化剤とを反応させて、化合物（１）を得る。
化合物（１）を得る前記反応は、公知の酸化反応である。

【0064】

（化合物（１ｂ））
化合物（１ｂ）は公知化合物である。
化合物（１ｂ）において、Ｒの好ましい態様は、前記化合物（１ａ）におけるＲと同様である。

【0065】

（反応条件）
化合物（１）製造工程においては、例えば、適当な有機溶媒、又は前記有機溶媒及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
化合物（１）製造工程において使用可能な有機溶媒としては、上述の［化合物（１ｂ）製造工程］で例示されたものと同様のものが挙げられる。

【0066】

化合物（１）製造工程においては、例えば、過酸化水素、オキソン、過安息香酸等の酸化剤を用いて反応を行うことが好ましい。
酸化剤は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。ただし、通常、酸化剤は、１種を単独で用いれば十分である。
化合物（１）製造工程において、酸化剤の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の１〜４倍モル量であることが好ましく、１〜２倍モル量であることがより好ましい。

【0067】

化合物（１）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１）製造工程において、反応時間は、例えば、３０分〜２４時間であることが好ましく、１〜１２時間であることがより好ましい。

【0068】

化合物（１）製造工程において、反応終了後は、化合物（１ｂ）製造工程の場合と同様の方法で、化合物（１）を取り出すことができ、取り出した化合物（１）をさらに同様の方法で精製してもよい。

【0069】

化合物（１）、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。

【0070】

＜＜癌の予防又は治療用医薬組成物＞＞
一実施形態において、本発明は、上述の抗癌剤、並びに薬理学的に許容され得る担体又は希釈剤のうち少なくともいずれかを含む癌の予防又は治療用医薬組成物を提供する。

【0071】

本実施形態の医薬組成物によれば、効果的に癌を予防又は治療することができる。本実施形態の医薬組成物の適用対象とする癌としては、上述の＜＜抗癌剤＞＞において例示されたものと同様のものが挙げられる。中でも、本実施形態の医薬組成物は、メラノーマの予防又は治療に用いられることが好ましい。

【0072】

＜投与量＞
本実施形態の医薬組成物は、被検動物（ヒト又は非ヒト動物を含む各種哺乳動物、好ましくはヒト）の年齢、性別、体重、症状、治療方法、投与方法、処理時間等を勘案して適宜調節される。
本実施形態の医薬組成物に含まれる上述の抗癌剤の投与量は、症状により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約１．０から１００ｇ、好ましくは約３．０から３０ｇ、より好ましくは約５．０から１５ｇであると考えられる。
非経口的に投与する場合は、その１回の投与量は症状、投与方法によっても異なるが、例えば注射剤の形では通常成人（体重６０ｋｇとして）においては、通常、１日当り約０．０１から３０ｇ、好ましくは約０．０５から１５ｇ、より好ましくは約０．１から５ｇを静脈注射により投与するのが好都合であると考えられる。

【0073】

投与回数としては、１週間平均当たり、１回〜数回投与することが好ましい。
投与形態としては、例えば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻腔内的、腹腔内的、経気管支的、筋内的、経皮的、または経口的に当業者に公知の方法が挙げられ、静脈内注射、又は経皮的若しくは経口的投与が好ましい。
注射剤は、非水性の希釈剤（例えば、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類など）、懸濁剤、又は乳濁剤として調製することもできる。このような注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤等の配合により行うことができる。注射剤は、用事調製の形態として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などによって、無菌の固体組成物とし、使用前に注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。

【0074】

＜組成成分＞
本実施形態の医薬組成物は、治療的に有効量の上述の抗癌剤、並びに薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含む。薬学的に許容されうる担体又は希釈剤は、賦形剤、稀釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味料、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、添加剤等が挙げられる。これら担体の１種以上を用いることにより、注射剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、又はシロップ剤等の形態の医薬組成物を調製することができる。

【0075】

また、担体としてコロイド分散系を用いることもできる。コロイド分散系は、上述の抗癌剤の生体内安定性を高める効果や、特定の臓器、組織、又は細胞へ、上述の抗癌剤の移行性を高める効果が期待される。コロイド分散系としては、例えば、ポリエチレングリコール、高分子複合体、高分子凝集体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、水中油系の乳化剤、ミセル、混合ミセル、リポソームを包含する脂質を挙げることができ、特定の臓器、組織、又は細胞へ、上述の抗癌剤を効率的に輸送する効果のある、リポソームや人工膜の小胞が好ましい。

【0076】

本実施形態の医薬組成物における製剤化の例としては、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤として経口的に使用されるものが挙げられる。
または、水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用されるものが挙げられる。更には、薬理学上許容される担体又は希釈剤、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤等と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化されたものが挙げられる。

【0077】

錠剤、カプセル剤に混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤が用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記の材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。

【0078】

本実施形態の医薬組成物が注射剤である場合、無菌組成物は、例えば、注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。また、注射用の水溶液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等が挙げられ、適当な溶解補助剤（例えば、アルコール（具体的には、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等））、又は非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ−５０等）と併用してもよい。

【0079】

また、油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等）、無痛化剤（例えば、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）、又は酸化防止剤をさらに配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。

【0080】

また、注射剤は、非水性の希釈剤（例えば、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類等）、懸濁剤、又は乳濁剤として調製することもできる。このような注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤等の配合により行うことができる。注射剤は、用事調製の形態として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などによって、無菌の固体組成物とし、使用前に注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。

【0081】

本実施形態の医薬組成物は、単独で用いてもよく、その他の癌の予防又は治療用医薬組成物と組み合わせて用いてもよい。

【0082】

＜治療方法＞
本発明の一側面は、癌の予防又は治療のための上述の抗癌剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一側面は、治療的に有効量の上述の抗癌剤、並びに薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明の一側面は、前記医薬組成物を含む、癌の治療剤を提供する。
また、本発明の一側面は、癌の治療剤を製造するための上述の抗癌剤の使用を提供する。
また、本発明の一側面は、上述の抗癌剤の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法を提供する。

【0083】

＜＜飲食品＞＞
一実施形態において、本発明は、上述の抗癌剤を含む飲食品を提供する。

【0084】

本実施形態の飲食品によれば、効果的に癌を予防することができる。また、本実施形態の飲食品に含まれる抗癌剤は、無臭で水溶性が高く、さらに、呈味増強効果を有することから、より美味しい飲食品を提供することができる。
本実施形態の飲食品の適用対象とする癌としては、上述の＜＜抗癌剤＞＞において例示されたものと同様のものが挙げられる。中でも、本実施形態の飲食品は、メラノーマの予防に用いられることが好ましい。

【0085】

本明細書において、「飲食品」とは、食品と飲料を合わせたものであり、主に加工食品を意味する。また、本実施形態の飲食品は、健康食品（特定保健用食品を含む）、機能性食品、健康飲料、機能性飲料を含む。

【0086】

上述の抗癌剤を含む飲食品の形態は、固形状であっても液状であってもよい。飲食品の種類としては、具体的には、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、スパゲッティ、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、グミ、ガム、キャラメル、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット等の焼き菓子、ゼリー、ジャム、クリーム等の菓子類；かまぼこ、ハンバーグ、ハム、ソーセージ等の水産又は畜産加工食品；加工乳、発酵乳、ヨーグルト、バター、チーズ等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；スープ、シチュー、カレー、パン、ジャム、サラダ、惣菜、漬物等が挙げられ、これらに限定はされない。

【0087】

本実施形態の飲食品は、その種類に応じて通常使用される添加剤を適宜配合してもよい。添加剤としては、例えば、砂糖、果糖、異性化液糖、ブドウ糖、アスパルテーム、ステビア等の甘味料、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等の酸味料、デキストリン、澱粉等の賦形剤、結合剤、希釈剤、香料、緩衝剤、増粘剤、ゲル化剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。

【0088】

本実施形態の飲食品における上述の抗癌剤の配合量は、その生理作用や薬理作用が発揮できる量であればよく、上述の＜＜癌の予防又は治療用医薬組成物＞＞における経口投与での投与量及び対象飲食品の一般的な摂取量を考慮して、通常、成人１日当たりの摂取量が約１．０から１００ｇ、好ましくは約３．０から３０ｇ、より好ましくは約５．０から１５ｇとなる量とすればよい。例えば、固形状食品の場合には１０〜５０重量％、飲料等の液状食品の場合には１〜１０重量％であればよい。

【実施例】

【0089】

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

【0090】

［製造例１］化合物（１−Ｂ２）（Ｓ−Ａｌｌｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；ＡＣＳＯ）の合成
以下に示す経路で、化合物（１−Ｂ２）（Ｓ−Ａｌｌｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＡＣＳＯ）、Ａｌｌｉｎ）を製造した。

【0091】

【化7】

【0092】

まず、システイン塩酸塩一水和物（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を９９％エタノールと水とを２：１で混合した溶媒を添加した５０ｍＬ容量の丸底フラスコに加えた。続いて、塩基であるトリエチルアミン（７２ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、臭化アリル（２９ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で２０分間反応させた。続いて、反応溶液を吸引ろ過及び真空乾燥し、白色の結晶（化合物（１ｂ−１））を得た（収量１２ｇ、収率４４％）。

【0093】

続いて、得られた化合物（１ｂ−１）（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、純水を添加した５０ｍＬ容量の丸底フラスコに加えた。続いて、酸化剤である３０％過酸化水素水（１５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間反応させた。続いて、ロータリーエバポレーターを用いて反応溶液を濃縮した。続いて、濃縮した溶液を用いて、９９％エタノールによる抽出、吸引ろ過及び真空乾燥し、白色の結晶（化合物（１−Ｂ２））を得た（収量６.６ｇ、収率５０％）。

【0094】

得られた化合物（１−Ｂ２）の核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；ＮＭＲ）分光法による分析結果を図１に、質量分析法（Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；ＭＳ）による分析結果を図２に示す。
図１及び図２から、化合物（１−Ｂ２）（ＡＣＳＯ）が製造できたことが確かめられた。

【0095】

［製造例２］化合物（１−Ａ１）（Ｓ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；ＭＣＳＯ）の合成
以下に示す経路で、化合物（１−Ａ１）（Ｓ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；ＭＣＳＯ）を製造した。

【0096】

【化8】

【0097】

まず、システイン塩酸塩一水和物（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を９９％エタノールと水とを２：１で混合した溶媒を添加した５０ｍＬ容量の丸底フラスコに加えた。続いて、塩基であるトリエチルアミン（７２ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、ヨードメタン（２１ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下で２０分間反応させた。続いて、反応溶液を吸引ろ過及び真空乾燥し、白色の結晶（化合物（１ｂ−２））を得た（収量１４ｇ、収率６１％）。

【0098】

続いて、得られた化合物（１ｂ−２）（１４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、純水を添加した５０ｍＬ容量の丸底フラスコに加えた。続いて、酸化剤である３０％過酸化水素水（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間反応させた。続いて、ロータリーエバポレーターを用いて反応溶液を濃縮した。続いて、濃縮した溶液を用いて、９９％エタノールによる抽出、吸引ろ過及び真空乾燥し、白色の結晶（化合物（１−Ａ１））を得た（収量６.５ｇ、収率４３％）。

【0099】

得られた化合物（１−Ａ１）の核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ；ＮＭＲ）分光法による分析結果を図３に、質量分析法（Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；ＭＳ）による分析結果を図４に示す。
図３及び図４から、化合物（１−Ａ１）（ＭＣＳＯ）が製造できたことが確かめられた。

【0100】

［実施例１］マウスメラノーマ細胞を用いたＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｌ−２−ｙｌ）−２，５−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚａｌｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ）アッセイ
（１）細胞の準備
９６穴プレートにＢ１６Ｆ１細胞（マウスメラノーマ細胞）を３．０×１０^５ｃｅｌｌｓ／ウェルとなるように播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。

【0101】

（２）化合物の添加
続いて、製造例１及び２で製造した化合物（１−Ｂ２）、化合物（１−Ａ１）及び化合物（１−ｂ１）をそれぞれ０、０．１、０．５、１、５、１０μｍｏｌ／ｍＬの濃度となるように添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。

【0102】

（３）ＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｌ−２−ｙｌ）−２，５−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚａｌｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ）アッセイ
続いて、ＭＴＴ（３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｌ−２−ｙｌ）−２，５−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚａｌｉｕｍ Ｂｒｏｍｉｄｅ）標識試薬（同仁化学研究所製）をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で５ｍｇ／ｍＬに溶解したＭＴＴ標識試薬を、各ウェルに１０μＬずつ添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＭＴＴ標識試薬は、代謝的に活性のある細胞により紫色のフォルマザン結晶を生成することが知られており、細胞生存率の指標となる。続いて、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、反応を停止させた。続いて、マルチプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ社製）を用いて、５７０ｎｍ及び６５０ｎｍの吸光度を測定した。結果を図５に示す。

【0103】

図５から、化合物（１−ｂ１）を添加したＢ１６Ｆ１細胞では細胞の生存率に変化は見られなかった。一方、化合物（１−Ｂ２）又は化合物（１−Ａ１）を添加したＢ１６Ｆ１細胞において、１μｍｏｌ／ｍＬ以上添加した場合に、Ｂ１６Ｆ１細胞の細胞生存率が著しく低下することが明らかとなった。また、化合物（１−Ｂ２）を添加したＢ１６Ｆ１細胞では、３μｍｏｌ／ｍＬ以上添加した場合に、化合物（１−Ａ１）を添加したＢ１６Ｆ１細胞よりも細胞生存率が低下することが明らかとなった。

【0104】

［実施例２］化合物（１−Ｂ２）又は化合物（１−Ａ１）経口投与し、マウスメラノーマ細胞を皮下注射したマウスを用いた乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性測定試験
（１）マウスへの化合物の投与
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（５週齢）（日本エスエルシー株式会社製）を７日間飼育した。続いて、各６〜９匹のマウスに、化合物（１−Ｂ２）、化合物（１−Ａ１）又は化合物（１−ｂ２）を蒸留水に溶解して毎日経口投与した。１日の投与量としては、体重１ｋｇ当たり各化合物を１ｍｍｏｌ含む１０ｍＬの蒸留水を経口投与した。コントロールとして、化合物を含まない蒸留水を経口投与したマウス群も準備した。

【0105】

（２）メラノーマ細胞の皮下注射
続いて、化合物の投与から７日目に、（１）で化合物を投与した各マウス群及びコントロール（蒸留水投与）群について、Ｂ１６Ｆ１細胞（マウスメラノーマ細胞）を３．０×１０^５ｃｅｌｌｓずつ皮下注射した。また、対照群として、（１）で化合物を投与した各マウス群及びコントロール（蒸留水投与）群について、Ｂ１６Ｆ１細胞を皮下注射しない群も準備した。また、各化合物の投与はＢ１６Ｆ１細胞の皮下注射後も毎日行った。各マウス群において、腫瘍が肉眼で観察された日から５日後までの腫瘍の各日の体積を測定した。結果を図６に示す。腫瘍体積は以下の式を用いて、計算した。

【0106】

【数1】

【0107】

図６から、化合物（１−ｂ１）を投与したマウス群では、腫瘍体積は経時的に増加した。一方、化合物（１−Ｂ２）又は化合物（１−Ａ１）を投与したマウス群では、腫瘍体積の増加が抑制されていた。特に、化合物（１−Ｂ２）を投与したマウス群では、腫瘍体積の増加の抑制が顕著であった。
このことから、化合物（１−Ｂ２）及び化合物（１−Ａ１）が腫瘍成長に対する抑制効果を有することが示唆された。

【0108】

（３）乳酸脱水素酵素（Ｌａｃｔａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＬＤＨ）の活性測定
続いて、乳酸脱水素酵素（Ｌａｃｔａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＬＤＨ）の活性測定を行った。癌が進行すると、癌細胞の急激な速度での細胞増殖により酸素を消費するため、低酸素状態となり、嫌気性解糖を触媒する酵素であるＬＤＨが増加することが知られている。よって、ＬＤＨの活性測定が癌の進行の指標となる。

【0109】

まず、腫瘍が肉眼で観察された日から５日後に各マウス群の尾静脈から血液を採取した。続いて、採取した血液を遠心分離して、血漿を得た。得られた血漿を各５μＬずつ、スポットケム（登録商標）ＩＩ ＬＤＨ（ＳＰ−４４１０）（アークレイ社製）に滴下し、室温で３分間放置した。ＬＤＨはＮＡＤを補酵素として、乳酸を酸化してピルビン酸とＮＡＤＨとを生成する。生成されたＮＡＤＨは、ジアホラーゼを介して、スポットケム（登録商標）ＩＩ ＬＤＨ（ＳＰ−４４１０）の試薬層に存在するテトラゾリウムバイオレットを紫色のフォルマザンに還元する。よって、紫色の呈色物質を比色定量することで、ＬＤＨの活性を測定することができる。続いて、スポットケム（登録商標）ＥＺ（アークレイ社製）を用いて、５５０ｎｍの吸光度を測定した。結果を図７に示す。図７において、（ｉ）はコントロール（蒸留水投与）群であり、（ｉｉ）は化合物（１−Ｂ２）投与群であり、（ｉｉｉ）は化合物（１−ｂ１）投与群であり、（ｉｖ）は化合物（１−Ａ１）投与群である。また、「Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｂ１６Ｆ１ ｃｅｌｌ」とは、各（ｉ）〜（ｉｖ）のうち、Ｂ１６Ｆ１細胞を皮下注射した群である。

【0110】

図７から、コントロール（蒸留水投与）群及び化合物（１−ｂ１）投与群では、メラノーマ細胞を皮下注射した群は、皮下注射しなかった群と比較して、ＬＤＨの活性が増加した。一方、化合物（１−Ｂ２）投与群及び化合物（１−Ａ１）投与群では、メラノーマ細胞を皮下注射したコントロール（蒸留水投与）群及び化合物（１−ｂ１）投与群と比較して、ＬＤＨの活性が減少することが明らかとなった。

【0111】

以上の結果から、化合物（１−Ｂ２）及び化合物（１−Ａ１）は癌細胞（特に、メラノーマ細胞）の増殖抑制効果を有することが示唆された。

【産業上の利用可能性】

【0112】

本発明によれば、無臭で水溶性が高く、効果的な抗癌剤を提供することができる。さらに、本発明の抗癌剤は、無臭で水溶性が高いため、容易に医薬品又は飲食品に加工することができる。また、本発明の抗癌剤は、呈味増強効果を有することから、飲食品をより美味しくすることができ、同時に癌を予防することが可能である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】