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特開2017-206566イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
この文献は図面が300枚以上あるため,図面を表示できません.
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2017-206566(P2017-206566A)
(43)【公開日】2017年11月24日
(54)【発明の名称】イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 261/20 20060101AFI20171027BHJP
A61K 31/423 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/433 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20171027BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20171027BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20171027BHJP
A61P 3/12 20060101ALI20171027BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20171027BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20171027BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20171027BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20171027BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20171027BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20171027BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20171027BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20171027BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20171027BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20171027BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20171027BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20171027BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20171027BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20171027BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20171027BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20171027BHJP
【ＦＩ】
C07D261/20CSP
A61K31/423
A61K31/4245
A61K31/433
A61K31/437
A61K31/4439
A61K31/4725
A61K31/496
A61K31/497
A61K31/501
A61K31/506
A61K31/5377
A61K31/541
A61P3/10
A61P3/12
A61P9/00
A61P9/10 101
A61P9/10 103
A61P9/04
A61P9/06
A61P9/10
A61P9/12
A61P11/00
A61P25/00
A61P25/04
A61P25/06
A61P25/08
C07D413/04
C07D413/12
C07D413/14
C07D417/12
C07D471/04 108A
C07D498/04 105
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
【全頁数】164
(21)【出願番号】特願2017-168437(P2017-168437)
(22)【出願日】2017年9月1日
(62)【分割の表示】特願2016-540649(P2016-540649)の分割
【原出願日】2014年12月3日
(31)【優先権主張番号】61/919,605
(32)【優先日】2013年12月20日
(33)【優先権主張国】US
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】マイケル グラウプ
(72)【発明者】
【氏名】ヤファン ル
(72)【発明者】
【氏名】ジェフ エー． ザブロッキ
【テーマコード（参考）】
4C056
4C063
4C065
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C056AA01
4C056AB01
4C056AC01
4C056AD03
4C056AE03
4C056AF04
4C056FA11
4C056FB04
4C056FB10
4C056FC01
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB02
4C063BB07
4C063BB08
4C063BB09
4C063CC51
4C063CC52
4C063CC54
4C063CC58
4C063CC67
4C063CC72
4C063CC81
4C063DD02
4C063DD03
4C063DD04
4C063DD12
4C063DD15
4C063DD22
4C063DD25
4C063DD28
4C063DD29
4C063DD34
4C063DD41
4C063DD42
4C063DD51
4C063EE01
4C065AA03
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ01
4C065KK04
4C065LL01
4C065PP16
4C065PP18
4C065QQ05
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE02
4C072FF07
4C072GG07
4C072HH02
4C072HH07
4C072JJ03
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC68
4C086BC69
4C086BC71
4C086BC73
4C086BC85
4C086BC88
4C086CB05
4C086CB22
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA22
4C086MA23
4C086MA31
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA52
4C086MA56
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA20
4C086ZA36
4C086ZA37
4C086ZA38
4C086ZA40
4C086ZA42
4C086ZA59
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
【課題】ナトリウムチャネル阻害剤である化合物、ならびに心血管疾患および糖尿病を含めた様々な病態の処置におけるこれらの使用を提供すること【解決手段】
本開示は、ナトリウムチャネル阻害剤である化合物ならびに心血管疾患および糖尿病を含めた様々な病態の処置におけるこれらの使用に関する。特定の実施形態では化合物の構造は式Ｉによって示され、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、本明細書に記載の通りである。化合物の調製および使用のための方法ならびにこれらを含有する医薬組成物にも関する。一部の実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける遅延ナトリウムチャネル遮断剤による処置に適する疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
[この文献は図面を表示できません]
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照本出願は、２０１３年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／９１９，６０
５号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が参
考として本明細書に援用される。
【0002】
分野本開示は、新規の化合物、ならびに心血管疾患および糖尿病を含めた様々な疾患の処置
におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、化合物の調製の方法、およびこのような
化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
背景遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞およびニューロンの急速Ｎａ＋電流の持
続性構成要素である。多くの一般の神経および心臓の状態は、異常な（ＩＮａＬ）の増強
と関連し、これは哺乳動物（特に、ヒト）における電気的機能障害および収縮機能障害の
両方の病態形成の一因となる。例えば、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉａｃ、「Ｌａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃ
ｕｒｒｅｎｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１１
９巻（２００８年）３２６〜３３９頁を参照されたい。したがって、哺乳動物、特に、ヒ
トにおいて（ＩＮａＬ）を選択的に阻害する化合物は、このような病態の処置において有
用である。
哺乳動物、特に、ヒトにおいて（ＩＮａＬを）選択的に阻害する新規化合物を提供する
ことが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉａｃ、「Ｌａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、１１９巻、ｐ．３２６−３３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
概要したがって、本開示の実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断剤として機能する新規
の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を提供し、式
中、
Ｙは、−Ｌ−Ｒ１または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロ
アリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ
７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の基で任
意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、１〜３個のＣ１
〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３で任意
選択で置換されており、
Ｘは、ＣＲ８またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ９またはＮであり、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５（ＣＨＲ６）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎ、−Ｏ（Ｃ
ＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＮＨ−、
−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（
ＣＨＲ６）ｍＮＨＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシク
リルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ
７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択され
る１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各
々、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２また
は−ＯＣＦ３で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＦ３
であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキルまたはフェニルであり、シクロアルキルまたはフェニルは、１個または２
個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、Ｒ３が水素であるとき、ｐは、１ま
たは２であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＯＣＦ
３であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
１〜３個の二重結合を任意選択で含有し、かつＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選
択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ４〜Ｃ８環を形成し、この環は、
１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロア
ルコキシで任意選択で置換されてよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたは−ＣＯＣＨ３であり
、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ
Ｈまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−Ｏ
ＣＦ３であるか、またはＲ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、１〜３個の二重結合を任意選択で含有し、かつＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立
に選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ４〜Ｃ８環を形成し、この環
は、１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハ
ロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＦ３であ
り、
各ｍは、独立に、２、３、４または５であり、
各ｎは、独立に、１、２、３、４または５であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１または２である。
【0006】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＡの化合物【化2】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0007】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＢの化合物【化3】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0008】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＣの化合物【化4】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0009】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＤの化合物【化5】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0010】
一部の実施形態は、哺乳動物、特に、ヒトにおける遅延ナトリウムチャネル遮断剤による処置に適する疾患または状態の処置において、全体を通して記載する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ
、ＩＣもしくはＩＤ、またはさらなる式（複数可）の化合物を使用する方法を提供する。
このような疾患は、心血管疾患、例えば、心房性不整脈および心室性不整脈、心不全（う
っ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む）、プリンツメタル型（
異型）狭心症、安定および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再
発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患ならびに間欠性跛行
を含む。このような疾患はまた、糖尿病および糖尿病と関連する状態、例えば、糖尿病性
末梢神経障害を含み得る。このような疾患はまた、疼痛、発作または麻痺をもたらす、筋
神経系に影響を与える状態を含み得る。このような疾患はまた、これらに限定されないが
、ＳＣＮ５Ａの遺伝子変異によって引き起こされるＱＴ間隔の延長を低減させることを含
めた、ＱＴ延長症候群（すなわち、ＬＱＴ１、ＬＱＴ２、ＬＱＴ３、ＬＱＴ４またはＬＱ
Ｔ５）を含み得る。このような疾患はまた、肥大型心筋症を含み得る。したがって、本開
示の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、立体異性体の
混合物および／または互変異性体形態は、上記の疾患の処置のための医薬として潜在的に
有用であることが企図されている。
【0011】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、全体を通して記載する式Ｉまたはさらなる式の化合物）、および少なくとも１種の薬学的に許容さ
れる添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【0012】
本開示の発明を、全体を通して記載する。さらに、本発明の特定の実施形態は、明細書に開示されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【0013】
詳細な説明１．定義および一般パラメーター
本明細書において使用される場合、下記の単語および語句は一般に、これらが使用され
る文脈がその他の場合を示す場合を除き、以下に記載するような意味を有することが意図
されている。
【0014】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、または１〜１５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１
〜４個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖を指
す。この用語は、基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどによっ
て例示される。
【0015】
用語「アルキレン」は、一部の実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子）を有する
、分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、基、例え
ば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例え
ば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などによって例示される
。
【0016】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合的に連結されているアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは、本明細書に定義されている。「任意選択で置換されてい
るアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合的に連結されてい
る、任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル
、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【0017】
用語「アラルキルオキシ」は、基−Ｏ−アラルキルを指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合的に連結さ
れている、任意選択で置換されているアラルキル基を指す。このようなアラルキル基は、
ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどによって例示される。
【0018】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の炭素−炭素二重結合、例
えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状
不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、エテニ
ル（またはビニル、すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すな
わち、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む
。
【0019】
用語「アルケニレン」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の炭素−炭素二重結合、
例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝鎖状または非分枝鎖
状不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【0020】
用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の炭
素−炭素三重結合、例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽
和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、エチニル（−
Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む
。
【0021】
用語「アルキニレン」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、かつ１〜６個の
炭素−炭素三重結合、例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不
飽和炭化水素のジラジカルを指す。
【0022】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【0023】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、Ｒは、アルキルまたは−Ｙ１−Ｚ１であり、ここでＹ１は、アルキレンであり、Ｚ１は、アルケニルまたはアルキニルであり、アル
キル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書に定義されている通りである。一部の実
施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【0024】
用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１〜７個、または１〜６個、または１〜３個のハロゲンに共有結合している１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキルおよび
ハロゲンは、本明細書において定義する。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ハロアルキルは
、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリ
フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルを含む。
【0025】
用語「Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシに共有結合している炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキルおよびヒドロキシは、本明細書において定義する。一部
の実施形態では、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルは、例として、２−ヒドロキシエチルを含
む。
【0026】
用語「Ｃ１〜３シアノアルキル」は、シアノに共有結合している炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキルおよびシアノは、本明細書において定義する。一部の実施形態で
は、Ｃ１〜３シアノアルキルは、例として、２−シアノエチルを含む。
【0027】
用語「Ｃ１〜３ハロアルコキシ」は、１〜７個、または１〜６個、または１〜３個のハロゲンに共有結合している１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキルお
よびハロゲンは、本明細書において定義する。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ハロアルコ
キシは、例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２
，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ
、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３−フルオロ
プロポキシを含む。
【0028】
用語「シクロアルキル」は、単環式環（ｓｉｎｇｌｅ ｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する、３〜２０個
の炭素原子、または３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。このようなシクロア
ルキル基は、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロオクチルなど、または多環構造、例えば、アダマンタニルおよびビシクロ［
２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環状アルキル基、例えば、
インダニルなどを含むが、ただし、結合点は、環状アルキル基を介してである。
【0029】
用語「シクロアルケニル」は、単環式環または縮合多環を有し、かつ少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では、１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素
原子の環状アルキル基を指す。
【0030】
用語「シクロアルコキシ」は、基シクロアルキル−Ｏ−を指す。
【0031】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、基シクロアルケニル−Ｏ−を指す。
【0032】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））多環（例えば、ナフチル、
フルオレニルおよびアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基を指す
。一部の実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルな
どを含む。
【0033】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を指し、アリール基は、上で定義されている通りである。
【0034】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、環内に、１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘ
テロ原子、および１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または縮合多環を有するモノラジ
カル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素
環式」基は、環内のヘテロ原子の一つを介して分子の残部に連結している。
【0035】
用語「ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【0036】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環内に１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単一または複数の環
を含む基を指す。芳香族ヘテロアリールの例には、ピロール、チオフェン、ピリジン、キ
ノリン、プテリジンが含まれる。
【0037】
このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールもしくはベンゾチエニル）を有するこ
とができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例には、これらに限定されない
が、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、
イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、
シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、
フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、
フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、およびＮ−アルコキシ−窒素含有
ヘテロアリール化合物が含まれる。
【0038】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【0039】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【0040】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを指し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるが、
ただし、両方のＲ基が、水素であることも基−Ｙ２−Ｚ２（式中、Ｙ２は、任意選択で置
換されているアルキレンであり、Ｚ２は、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニ
ルである）であることもない。定義によって別に限定される場合を除き、全ての置換基は
、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シク
ロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式
中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２で
ある）から選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択でさらに置換し得る。
【0041】
用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ２を指し、Ｒは、アルキルである。
【0042】
用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、各Ｒは、独立に、アルキルである。
【0043】
用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ３を指し、各Ｒは、独立に、アルキルである。
【0044】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【0045】
用語「アジド」は、基【化6】
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を指す。
【0046】
用語「ケト」または「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【0047】
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【0048】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を
指し、これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ
または−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り、ｎは、０、１または２である）で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【0049】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別に限定される場
合を除き、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキ
シアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、
置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、お
よび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり
、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１個、２個または３個の置換
基で任意選択でさらに置換し得る。
【0050】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書に定義されている
通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シ
アノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）
ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１
または２である）で任意選択でさらに置換し得る。
【0051】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで
あるか、または両方のＲ基がつながって、複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する。
定義によって別に限定される場合を除き、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アル
キニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ
、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、
アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択され
る１個、２個または３個の置換基で任意選択でさらに置換し得る。
【0052】
用語「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）−Ｒを指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別に限定され
る場合を除き、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カル
ボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミ
ノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールで
あり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１個、２個または３個の
置換基で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【0053】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定
義によって別に限定される場合を除き、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、
ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
リール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリール
またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される
１個、２個または３個の置換基で任意選択でさらに置換し得る。
【0054】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、Ｒは、アルキルであり、Ｒｄは、水素またはアルキルである。定義によって別に限定される場合
を除き、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシア
ルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換
アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および
−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎ
は、０、１または２である）からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で
任意選択でさらに置換し得る。
【0055】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲを指し、ここでＲｃは、水素またはアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別に限定される場合を除き、全
ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、
アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、
シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ
）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、
１または２である）からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択
でさらに置換し得る。
【0056】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【0057】
用語「ヒドロキシアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。
【0058】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【0059】
「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載される事象または状況が起こっても、起こらなくてもよく、記載が、前記事象または状況が起こる実例およびこれが
起こらない実例を含むことを意味する。
【0060】
「被置換」基（“ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ” ｇｒｏｕｐ）は、モノラジカル置換基が、被置換基の単一の原子に結合している（例えば、分岐を形成する）実施形態を含み、ま
た置換基が、被置換基の２個の隣接する原子に結合し、それにより被置換基上に縮合環を
形成するジラジカル架橋基であってよい実施形態を含む。
【0061】
所与の基（部分）が第２の基に結合していると本明細書に記載されており、かつ結合の部位が明示的でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位において第２の
基の任意の利用可能な部位に結合し得る。例えば、「アルキル置換フェニル」は、結合部
位が明示的でない場合、アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任意の利用可
能な部位に結合していてよい。これに関しては、「利用可能な部位」は、基の水素が置換
基で置き換えられてもよい、基の部位である。
【0062】
所与の式の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤも含む式Ｉの化合物）は、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容
されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、多形、およびプロド
ラッグを包含することが意図されている。さらに、本開示の化合物は、一つまたは複数の
不斉中心を有し得、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステ
レオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体
の数は、存在する不斉中心の数によって決まる（可能な立体異性体は２ｎ個存在し、ｎは
、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階において中間体の
ラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または通常の手段によって化合
物を分解することによって得てもよい。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよび
ジアステレオ異性体を含む）、ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本
開示の範囲内に包含され、他に特に示さない限り、これらの全ては本明細書の構造によっ
て示されることが意図されている。
【0063】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【0064】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。
【0065】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。適切な場合
、「（±）」という用語を使用して、ラセミ混合物を示す。
【0066】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【0067】
絶対立体化学配置は、Ｃａｈｎ Ｉｎｇｏｌｄ Ｐｒｅｌｏｇ ＲＳシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ
またはＳのいずれかで特定することができる。絶対配置が不明である分割化合物は、これ
らがナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応
じて、（＋）または（−）と示される。
【0068】
化合物のいくつかは、互変異性異性体として存在する。互変異性体は、お互いと平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。
どの互変異性体が示されているかに関わらず、そして互変異性体間の平衡状態の性質に関
わらず、化合物は、アミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者は理解する。
このように、アミド含有化合物は、これらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同
様に、イミド酸含有化合物は、これらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【0069】
「治療有効量」という用語は、このような処置を必要とする、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、以下に定義されているような処置を実行するのに十分である量を指す。治
療有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢，疾患状態
の重症度、投与の様式などに応じて異なることになり、当業者により容易に決定すること
ができる。
【0070】
用語「多形」は、結晶化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶充填の差異（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異（立体配座多形）に起因
し得る。
【0071】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで、変換され、かつ／または分子の残部から分離して、活性薬物、薬学的に許容されるその塩、またはその生物活性のある代謝物を提
供することができる化学基を含む式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物を指す。
【0072】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物を含めた本明細書において示す任意の式または構造はまた、化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すこと
が意図されている。同位体標識した化合物は、一つまたは複数の原子が、選択された原子
質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられ
た式により示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込むことができる同位体の
例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、以下に
限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、
１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開
示の様々な同位体標識した化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよ
び１４Ｃなどが取り込まれているもの。このような同位体標識した化合物は、薬物もしく
は基質組織分布アッセイまたは患者の放射性処置におけるものを含めた、代謝性研究、反
応動力学的研究、検出または画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）ま
たは単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などにおいて有用であり得る。
【0073】
本開示は、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは分子中の水素の数である）の水素が重水素で置き換えられている、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物もまた含ん
だ。このような化合物は、代謝に対する、高められた耐性を示し、したがって、哺乳動物
、特にヒトに投与された場合、任意の式Ｉの化合物の半減期を長くするのに有用である。
例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ
Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照され
たい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、１個または複数の水素が
重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【0074】
重水素標識したまたは置換した本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができ
る。より重い同位体、例えば、重水素などでの置換は、より大きな代謝安定性の結果とし
て生じるある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投薬量
（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）の減少および／または治療指数の改善などを
もたらすことができる。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して
有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同
位体標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識した試薬を用いることに
よって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示された手順
を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物
の置換基とみなされることが理解される。
【0075】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に示されない任意の原子は、その原
子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」
または「水素」と特に示されているとき、その位置は、それの天然存在度の同位体組成で
水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）と特に
示される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【0076】
用語「処置」または「処置する」は、（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を抑止すること；および／また
は
（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと
を目的に、遅延ＩＮａ阻害によって軽減可能である疾患を有する哺乳動物（例えば、ヒト
）への本開示の化合物（複数可）の任意の投与を意味する。
【0077】
多くの場合において、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる
。
【0078】
所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない塩を指
す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基から調製することができる
。無機塩基に由来する塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、ア
ンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、
これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、例えば、アルキルアミン
、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）ア
ミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアル
ケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケ
ニル）アミン、モノ、ジもしくはトリシクロアルキルアミン、モノ、ジもしくはトリアリ
ールアミンまたは混合アミンなどの塩が含まれる。適切なアミンの具体例には、ほんの一
例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロ
ピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが含まれる
。
【0079】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製し得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸に由来する塩
には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが
含まれる。
【0080】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張お
よび吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質に対するこのような媒体および剤の使用は当技
術分野で周知である。任意の従来の媒体または剤が活性成分と配合禁忌である場合を除い
て、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分もまた、組成物中に組
み込むことができる。
【0081】
「冠疾患」または「心血管疾患」は、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全および収縮期心不全を含む）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心
症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠動脈症
候群、糖尿病ならびに間欠性跛行のいずれか一つまたは複数から生じる心血管系の疾患を
指す。
【0082】
「間欠性跛行」は、末梢動脈疾患と関連する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはＰＡＤは、閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の１タイプである。ＰＡＤは、心臓および脳の
外側の動脈に影響を与える。ＰＡＤの最も一般的な症状は、歩行、階段を登るまたは運動
するときの、尻、大腿部またはふくらはぎにおける有痛性けいれんである。疼痛は、間欠
性跛行と称される。症状である間欠性跛行を列挙するとき、それはＰＡＤおよびＰＶＤの
両方を含むことが意図されている。
【0083】
不整脈は、任意の異常な心拍数を指す。徐脈は異常に遅い心拍数を指し、一方、頻拍は異常に速い心拍数を指す。本明細書において使用する場合、不整脈の処置は、上室性頻拍
、例えば、心房細動、心房粗動、房室結節性リエントリー性頻拍、心房性頻拍、ならびに
特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群およびトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）
を含めた心室頻拍（ＶＴ）の処置を含むことが意図されている。
【0084】
「ＱＴ延長症候群」または「ＬＱＴＳ」は、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性をモジュレートするタンパク質構造と称される、心臓細胞におけるタンパク質構造の機
能障害によって引き起こされる。これらのチャネルは、イオン、例えば、カリウム、ナト
リウムおよびカルシウム分子の流れを制御する。細胞に入り、細胞から出るこれらのイオ
ンの流れは、心臓の電気的活動を生じさせる。これらのチャネルにおける異常は、後天性
または遺伝性であり得る。後天性形態は通常、処方薬によって引き起こされるが、電気再
分極を制御しているイオンチャネルの一つを産生するか、または「コード」するいくつか
の遺伝子の一つにおいて変異が発生するとき、遺伝性形態が生じる。変異遺伝子は異常な
チャネルが形成されることをもたらし、これらの異常なチャネルは機能不全であり、心臓
における電気再分極はさらに時間がかかる。これは、心電図（ＥＣＧ、ＥＫＧ）上で延長
されたＱＴ間隔によって顕在化する。
【0085】
「ＱＴ延長」または延長されたＱＴ間隔は、心臓を多形性心室頻拍に対して脆弱なものとし、これの一つの種類はトルサード・ド・ポワントとして公知である速い異常な心律動
である。補正ＱＴ間隔（または「ＱＴｃ」）は、６０拍／分の心拍数について正規化した
ＱＴ間隔を表す。ＱＴｃを計算するためのいくつかの方法、例えば、Ｂａｚｅｔｔの式（
ＱＴＢ＝ＱＴ／√ＲＲ）、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴＢ＝ＱＴ／３√ＲＲ）、また
は回帰をベースとするアプローチ（ＱＴＬＣ＝ＱＴ＋０．１５４（１−ＲＲ）（式中、Ｒ
Ｒは、一つのＱＲＳ群の開始から次のＱＲＳ群の開始までの間隔である）が存在する。
【0086】
先天性ＬＱＴＳは、１５の遺伝子の少なくとも一つにおける変異によって引き起こされ、三つの遺伝子における変異は、遺伝子型陽性症例の概ね７０％を占める（ＬＱＴ１〜Ｌ
ＱＴ３）。
【表A】
[この文献は図面を表示できません]
＊ ＫＶＬＱＴ１の新たな変異のホモ接合性キャリアは、イェルベルランゲニールセン症
候群を有する。ＫＶＬＱＴ１およびＭｉｎＫは会合して、ＩＫｓチャネルを形成する。
【0087】
上記の表において一覧表示するＬＱＴ疾患およびイオンチャネルは、後天性ＬＱＴＳについて遺伝性ＬＱＴＳと同じである。電気再分極を制御するイオンチャネルまたはイオン
チャネルモジュレーターの一つを産生または「コード」するいくつかの遺伝子の一つにお
いて変異が発生するとき、ＬＱＴＳの遺伝性形態が起こる。ＬＱＴ１〜ＬＱＴ１５として
特性決定される少なくとも１５の異なる形態の遺伝性ＬＱＴＳが存在する。これらは最初
にＥＣＧトレースの異なる形状によって特性決定され、それに続いて特定の遺伝子変異と
関連付けられてきた。ＬＱＴ１形態は最も高頻度であり、遺伝子型を同定した患者の概ね
３０〜３５％を占める。ＬＱＴ２はその次ぎで約２５〜３０％であり、ＳＣＮ５Ａ変異か
らのＬＱＴ３は、約５〜１０％を占める。２つの変異を有する患者は全ての患者の１％未
満を占めているようであるが、より新規の遺伝子技術によってさらなる患者が研究される
につれ、これは変化し得る。
【0088】
「肥大型心筋症」は、心筋（心筋層）が異常に厚くなるか、または肥大化する疾患である。この肥厚した心筋は、心臓が血液を送り出すことをより困難とし得る。肥大型心筋症
はまた、心臓の電気系に影響を与え得る。ＨＣＭは、５００人のうち概ね１人に影響を与
える最も一般的の遺伝性心臓疾患である。これは、心臓サルコメアの重要な構成要素をコ
ードする遺伝子の常染色体優性変異によって引き起こされる。ＨＣＭは、観察される大き
さの肥大を生じさせることができる他の心臓または全身状態の非存在下での、不明な左心
室（ＬＶ）肥大（典型的には、≧１５ｍｍの厚さの心室壁）として臨床的に認識される。
典型的な症状は、息切れ、狭心症、動悸、疲労および失神を含む。患者の僅かな百分率に
おいて、突然の心臓死が最初の症状であり得る。ＨＣＭは、若年成人における突然の心臓
死の主要原因である。
【0089】
２．命名法本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのＡＣＤ／名称ソフトウェア（Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ
、Ｃａｎａｄａ）を使用して提供する。他の化合物またはラジカルは、一般名または系統
名もしくは非系統名で命名し得る。本開示の化合物の命名および番号付けは、式Ｉの代表
的な化合物で例示され、
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
これは、３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールと命名される。
【0090】
３．化合物したがって、本開示の典型的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断剤として機能
する新規の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を提供し、式
中、
Ｙは、−Ｌ−Ｒ１または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロ
アリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ
７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の基で任
意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、１〜３個のＣ１
〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３で任意
選択で置換されており、
Ｘは、ＣＲ８またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ９またはＮであり、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５（ＣＨＲ６）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎ、−Ｏ（Ｃ
ＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＮＨ−、
−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（
ＣＨＲ６）ｍＮＨＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシク
リルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ
７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択され
る１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各
々、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２また
は−ＯＣＦ３で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＦ３
であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキルまたはフェニルであり、シクロアルキルまたはフェニルは、１個または２
個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、Ｒ３が水素であるとき、ｐは、１ま
たは２であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＯＣＦ
３であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
１〜３個の二重結合を任意選択で含有し、かつＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選
択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ４〜Ｃ８環を形成し、この環は、
１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロア
ルコキシで任意選択で置換されてよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたは−ＣＯＣＨ３であり
、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ
Ｈまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−Ｏ
ＣＦ３であるか、またはＲ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、１〜３個の二重結合を任意選択で含有し、かつＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立
に選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ４〜Ｃ８環を形成し、この環
は、１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハ
ロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＦ３であ
り、
各ｍは、独立に、２、３、４または５であり、
各ｎは、独立に、１、２、３、４または５であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１または２である。
【0091】
別の実施形態では、本開示は、式ＩＡの化合物【化9】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0092】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＢの化合物【化10】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0093】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＣの化合物【化11】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0094】
さらに別の実施形態では、本開示は、式ＩＤの化合物【化12】
[この文献は図面を表示できません]
を提供する。
【0095】
一部の実施形態では、Ｙは、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキ
ソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ
２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の基
で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、１〜３個の
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３で
任意選択で置換されている。
【0096】
一部の実施形態では、Ｙは、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、アリール、およびオキソからなる群から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置
換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜３個のハロまたは−ＯＨで任意選択で置換さ
れている。
【0097】
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｌ−Ｒ１である。
【0098】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎ−である。
【0099】
一部の実施形態では、各Ｒ６は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【0100】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【0101】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【0102】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、
−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１
〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、
１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−
ＯＣＦ３で任意選択で置換されている。
【0103】
一部の実施形態では、Ｒ１は、【化13-1】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-2】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-3】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0104】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１が水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｌは、−Ｏ−でも−ＮＲ５−でもない。
【0105】
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
【0106】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり、該シクロアルキルまたはフ
ェニルは、１個または２個のハロゲン原子で任意選択で置換されている。
【0107】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３またはシクロプロピルである。
【0108】
一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたは−ＯＣＦ３である。
【0109】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【0110】
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＲ８である。
【0111】
一部の実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【0112】
一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。
【0113】
一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ９である。
【0114】
一部の実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【0115】
一部の実施形態では、ｑは、０または１である。一部の実施形態では、ｑは、０である。一部の実施形態では、ｑは、１である。
【0116】
一部の実施形態では、ｐは、０または１である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。
【0117】
一部の実施形態では、化合物は、３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２
−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−
イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２
−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−
イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−
イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イ
ルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−メトキシ−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イ
ルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メチル−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メトキシ−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メトキシ−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メトキシ−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−メチル−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−フルオロ−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−フルオロ−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−フル
オロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール；
３−（オキセタン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
４−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー
ル−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
３−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
２−（１−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル；
３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
１−メチル−４−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イ
ソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
３−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
１−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール；
（Ｒ）−５−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−５−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン；
３−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシ）−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）ピロリジン−２−オン；
３−（（５−メチルピラジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン；
３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ
）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−５−（４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベン
ゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキ
シ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
１−（２−（（７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［
ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
３−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（イソキノリン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−７−フルオロ−
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
４−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン １，１−ジオキシド；
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキ
シ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
１−（２−（（７−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−７−メチル−５
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メトキシ）−７−メチル−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール−３−イル）オキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール；
３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４
−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−５
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
−３−イル）オキシ）アセトニトリル；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
７−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール；
７−メチル−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシ
レート；
（Ｓ）−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（Ｓ）−１−（２−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オ
ン；
１−（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシ
レート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシ
レート；
（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（Ｒ）−３−（モルホリン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（Ｓ）−１−（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）エタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）エタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン；
（Ｓ）−３−メチル−１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［
ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イ
ソオキサゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−１−（３−メチル−１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピロリジン−２−
オン；
１−（ピロリジン−１−イル）−２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エタン−１−オン；
Ｎ−イソプロピル−２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
３−モルホリノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール；
Ｎ−イソプロピル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−アミン；
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−アミン；
（Ｒ）−５−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン；
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール；
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−ア
ミン；
３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン；
Ｎ−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセトアミド；
３−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（３−メチルピラジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エトキシ）−５−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）−５
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
７−フルオロ−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキ
シ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；および
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセテート；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物からなる群か
ら選択される。
【0118】
４．さらなる実施形態一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、これらに限定されないが、
心血管疾患、例えば、心房細動を含めた心房性および心室性不整脈、プリンツメタル型（
異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血およ
び再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張期および収縮期心不全を含めたうっ
血性心疾患、ならびに心筋梗塞を含めた、遅延ナトリウムチャネル遮断剤の投与に反応す
ることが公知である状態または疾患の処置において有効である。一部の実施形態では、遅
延ナトリウムチャネル遮断剤として機能する本開示によって提供される化合物は、筋神経
系に影響を与え、疼痛、そう痒、発作、もしくは麻痺をもたらす疾患の処置において、ま
たは糖尿病もしくはインスリン感受性の低減、および糖尿病と関連する病態、例えば、糖
尿病性末梢神経障害の処置において使用され得る。
【0119】
本開示の特定の化合物はまた、ニューロンのナトリウムチャネル、すなわち、Ｎａｖ１．１、１．２、１．３、１．７、および／または１．８のモジュレートにおいて十分な活
性を有し得、かつ、適切な薬物動態特性を有し得、その結果、本開示の特定の化合物は、
中枢神経系および／または末梢神経系に関して活性であり得る。結果的に、本開示のいく
つかの化合物はまた、神経障害性起源のてんかんまたは疼痛またはそう痒または頭痛の処
置において有用であり得る。
【0120】
一実施形態では、本開示は、哺乳動物、特に、ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、そ
れを必要としている哺乳動物、特に、ヒトに、治療有効用量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣも
しくはＩＤまたは他の式の化合物あるいは本明細書において開示されている化合物を投与
することを含む方法を提供する。別の実施形態では、病態は、心房性および心室性不整脈
、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む）、プリン
ツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血
性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患
、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行の一つまたは複数から選択される心血管疾患である。
【0121】
別の実施形態では、病態は、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である。さらなる実施形態では、病態は、神経因性疼痛、てんかん、頭痛、発作、または麻痺の一つまたは複数
をもたらす。
【0122】
一実施形態では、本開示は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効用量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤまたは他の式の化合物あるいは本明細書において開示され
ている化合物を投与することを含む、哺乳動物、特に、ヒトにおいて糖尿病を処置する方
法を提供する。真性糖尿病は、高血糖；脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝の変化；
ならびに血管疾患からの合併症の危険性の増加によって特徴付けられる疾患である。糖尿
病は、加齢および肥満の両方と関連するので、増えつつある公衆衛生問題である。
【0123】
２つの主要なタイプの真性糖尿病が存在する。１）インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としてもまた公知のＩ型、および２）インスリン非依存性または非インスリン依存性糖
尿病（ＮＩＤＤＭ）としてもまた公知のＩＩ型。両方のタイプの真性糖尿病は、不十分な
量の循環インスリンおよび／またはインスリンに対する末梢組織の反応の減少によるもの
である。
【0124】
Ｉ型糖尿病は、体の細胞を「ロック解除」してグルコースが細胞に入り、細胞に補給されることを可能とするホルモンであるインスリンを、体が産生できないことに起因する。
Ｉ型糖尿病の合併症は、心疾患および脳卒中；網膜症（眼疾患）；腎臓疾患（ネフロパシ
ー）；神経障害（神経損傷）；ならびに良好な皮膚、足および口腔の健康の維持を含む。
【0125】
ＩＩ型糖尿病は、体が十分なインスリンを産生することができないことか、または体が天然に産生するインスリンを細胞が使用することができないことに起因する。体がインス
リンを最適に使用することができない状態は、インスリン抵抗性と称される。ＩＩ型糖尿
病は高血圧を伴うことが多く、これは心疾患の一因となり得る。ＩＩ型真性糖尿病を有す
る患者において、ストレス、感染、および薬物（例えば、コルチコステロイド）はまた、
血糖値の激しい上昇をもたらし得る。脱水を伴って、ＩＩ型糖尿病を有する患者における
重度の血糖上昇は、血液重量オスモル濃度（高浸透圧状態）の増加をもたらすことができ
る。この状態は、昏睡をもたらし得る。
【0126】
ラノラジン（ＩＮａＬの選択的阻害剤であるＲＡＮＥＸＡ（登録商標））は、糖尿病マウスにおいて、β細胞の保存を引き起こし、グルコース依存性の様式でインスリン分泌を
増強する抗糖尿病剤であり得ることが示唆されてきた（Ｙ． Ｎｉｎｇら、Ｊ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２０１１年、３３７巻（１号）、５０〜８頁を参照さ
れたい）。したがって、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤまたは他の式の化合物ある
いは本明細書において開示されている化合物は、糖尿病の処置のための抗糖尿病剤として
使用することができることが企図されている。
【0127】
５．医薬組成物および投与本開示によって提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって
、本開示は、活性成分として、記載されている化合物の１種もしくは複数種、またはその
薬学的に許容される塩もしくはエステル、および１種または複数種の薬学的に許容される
添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶
媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を
提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このよ
うな組成物は、製薬技術において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）；およびＭｏ
ｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、第
３版（Ｇ．Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編を参照されたい）。
【0128】
医薬組成物は、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコ
ーティングした装置、例えば、ステント、または動脈に挿入する円柱状ポリマーなどを介
することを含めて、例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されている
ような、同様の有用性を有する剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単
回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【0129】
投与のための一つのモードは、非経口、特に注射によるものである。本開示の新規の組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態として、水性懸濁物、またはゴ
マ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油との油性懸濁物もしくは乳剤、ならびにエ
リキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒ
クルが挙げられる。食塩水中の水溶液もまた慣例的に、注射のために使用されるが、本開
示の文脈においてあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なこれらの混合物）、シクロデキスト
リン誘導体、および植物油もまた用いることができる。適切な流動性は、例えば、レシチ
ンなどのコーティングの使用により、分散物の場合、必要とされる粒径の維持により、お
よび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物による作用の予防は、様々な
抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサールなどによりもたらすことができる。
【0130】
無菌注射用液剤は、必要とされる量の本開示による化合物を、適当な溶媒中に、要求に応じて上に列挙された様々な他の成分と共に組み込み、これに続いて濾過滅菌することに
よって調製される。一般に、分散物は、様々な滅菌された活性成分を、基本的分散媒およ
び上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込む
ことにより調製される。無菌注射用液剤の調製のための無菌粉末の場合、調製の好ましい
方法は、活性成分プラス事前に滅菌濾過したその溶液からの任意のさらなる所望の成分の
粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥技術である。好ましくは，非経口投与に対して
、治療有効量、例えば、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する無菌注
射用液剤が調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、
選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢
、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮して医師に
より決定されることを理解されたい。
【0131】
経口投与は、本開示に従う化合物の投与に対する別の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介してもよい。少なくとも１種の本明細書に記
載の化合物を含む医薬組成物を作製する上で、活性成分は通常、添加剤で希釈し、そして
／またはカプセル、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であってもよいこのような担
体内に封入される。添加剤が賦形剤としての機能を果たす場合、添加剤は、活性成分のた
めのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料（上記のと
おり）の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシ
ェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体
としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟
質および硬質ゼラチンカプセル、無菌注射用液剤、ならびに無菌のパッケージングされた
散剤の形態であり得る。
【0132】
適切な添加剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、
トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、滅菌水、シロップ剤、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、
滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油など；湿潤剤；乳化剤
および懸濁化剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸
プロピルなど；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【0133】
本開示の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、患者への投与後、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投
与のための制御放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリ
マーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制
御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４
，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本開示の方法
で使用するための別の製剤は、経皮的な送達装置（パッチ）を用いる。このような経皮パ
ッチを使用して、本開示の化合物の制御された量での連続または非連続注入を提供するこ
とができる。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は当技術分野で周知であ
る。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５
，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、ま
たはオンデマンド送達用に構築されてよい。
【0134】
組成物は、好ましくは単位剤形で製剤化する。「単位剤形」という用語は、各単位が、所望の治療効果を生み出すよう計算された既定の量の活性材料を、適切な医薬添加剤と一
緒に含有する、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適切な物理的に
別個の単位（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）を指す。化合物は一般に医薬有効量
で投与される。好ましくは、経口投与のために、各投与量単位は、１ｍｇ〜２ｇ、または
代わりに、１００ｍｇ〜５００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、および非経口投
与のために、好ましくは、０．１ｍｇ〜７００ｍｇ、または代わりに、０．１ｍｇ〜１０
０ｍｇの本明細書に記載されている化合物を含有する。しかし、本明細書中に記載されて
いるような投薬量単位のいずれに対しても、実際に投与される化合物の量は通常、処置さ
れる状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の
患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮
して医師により決定されることを理解されたい。
【0135】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的添加剤と混合することによって、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体製剤前組成物を形成する。こ
れらの製剤前組成物を均質と呼ぶ場合、これは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤
などの同等に有効な単位剤形へと容易に細分化され得るように、活性成分は組成物全体に
わたり均等に分散していることを意味する。
【0136】
本開示の錠剤または丸剤は、コーティングされるかまたはその他の方法で配合されることで、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供する、または胃の酸条件から保護すること
ができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を
含むことができ、後者は、前者を覆う外被の形態である。二つの構成要素は、胃の中での
崩壊に抵抗し、かつ内側の構成要素がそのままの状態で十二指腸中へと入るか、または放
出を遅延させることを可能にする役割を果たす、腸溶層により分離することができる。こ
のような腸溶層またはコーティングに対して様々な材料、例えば、いくつかのポリマー酸
およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料
との混合物を含む材料を使用することができる。
【0137】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤を含む。液体または固体組成物は、
上に記載されているような適切な薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。好ましく
は、組成物は、局所的または全身的効果のために、経口または経鼻呼吸経路で投与される
。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって
霧状にすることができる。霧状の液剤は霧状化装置から直接吸入することができるか、ま
たは霧状化装置は、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸機器に装着すること
ができる。溶液、懸濁物、または粉末組成物は、適当な様式で製剤を送達する装置から、
好ましくは経口または経鼻で投与され得る。
【0138】
併用療法本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤の投与によって処置される患者は、他の治療剤
による処置から利益を得る疾患または状態を示すことが多い。これらの疾患または状態は
、心血管系の性質のものであり得るか、または肺障害、代謝性障害、胃腸障害などと関連
し得る。さらに、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤の投与によって処置される一部
の冠血管患者は、抗生物質、鎮痛剤、ならびに／または抗うつ薬および抗不安剤である治
療剤での処置から利益を得ることができる状態を示す。
【0139】
心血管作動剤併用療法本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤と他の治療剤との組合せ処置から利益を得るこ
とができる心血管が関連する疾患または状態には、限定されないが、安定狭心症、不安定
狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含めた狭心症、不整脈、間欠性跛行、
非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含めた心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含めた肺高血圧
症、うっ血性（または慢性）心不全および拡張期心不全および保たれた駆出分画（拡張機
能障害）を伴う心不全、急性心不全を含めた心不全、または再発性虚血が含まれる。
【0140】
心血管が関連する疾患または状態を処置するのに適した治療剤には、抗狭心症剤、心不全剤、抗血栓剤、抗不整脈剤、降圧剤、および脂質低下剤が含まれる。
【0141】
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤と心血管が関連する状態を処置するのに適した治療剤との共投与は、患者が現在受けている標準治療（ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ
ｃａｒｅ ｔｈｅｒａｐｙ）における増強を可能とする。一部の実施形態では、本開示
の遅延ナトリウムチャネル遮断剤は、ラノラジン（ＲＡＮＥＸＡ（登録商標））と共投与
される。
【0142】
抗狭心症剤抗狭心症剤は、ベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、およびニトレートを含む。
ベータ遮断剤は、その作業負荷を低減させることによって心臓が酸素を必要とすることを
低減させ、心拍数低下およびより激しくない心収縮をもたらす。ベータ遮断剤の例には、
アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ（登録商標））、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登
録商標））、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ（登録商標））、ビソプロロール／ヒドロ
クロロチアジド（Ｚｉａｃ（登録商標））、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ（登録商標）
）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標））、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏ
ｃ（登録商標））、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ
（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標）、Ｔｏｐｒｏｌ（登
録商標）ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎ
ｄｅｒａｌ（登録商標））、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ（登録商標））、およびチモ
ロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））が含まれる。
【0143】
ニトレートは動脈および静脈を拡張し、それによって、冠血流を増加させ、血圧を減少させる。ニトレートの例には、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、硝酸イソソルビド
、およびイソソルビド−５−モノニトレートが含まれる。
【0144】
カルシウムチャネル遮断剤は、心臓および血管の細胞中へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管の弛緩をもたらし、それによって、心臓への血液および酸素の供給を増加さ
せる。カルシウムチャネル遮断剤の例には、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）
、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標））、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ（登録商標））、ジルチアゼ
ム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌ
ｅｎｄｉｌ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄ
ｉａ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｓｕ
ｌａｒ（登録商標））、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商
標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標））、およびニカルジピンが含まれる。
【0145】
心不全剤心不全を処置するのに使用される剤には、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張剤、および
強心配糖体が含まれる。利尿剤は組織および循環における過剰な体液を除去し、それによ
って心不全の症状の多くを緩和する。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾ
ン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標））、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））、ブメ
タニド（Ｂｕｍｅｘ（登録商標））、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標
））、およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））が含まれる。
【0146】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張させ、血流への抵抗性を減少させることによって、心臓に対する作業負荷を低減させる。ＡＣＥ阻害剤の例には、ベ
ナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商
標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉ
ｌ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登
録商標））、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、ペリンドプリル（Ａｃｅ
ｏｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌ
ｔａｃｅ（登録商標））、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ（登録商標））が含まれ
る。
【0147】
血管拡張剤は、血管を弛緩および拡張させることによって血管への圧力を低減させる。血管拡張剤の例には、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメ
チルドパが含まれる。ＡＣＥ阻害剤、ニトレート、カリウムチャネル活性化剤、および、
血管拡張剤としても作用するカルシウムチャネル遮断剤が挙げられる。
【0148】
強心配糖体は、心臓の収縮力を増大させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンピング能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例には、ジギタリス
、ジゴキシン、およびジギトキシンが含まれる。
【0149】
抗血栓剤抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。三つの主要なタイプの抗血栓薬−血小板阻害
剤、抗凝血剤、および血栓溶解剤が存在する。
【0150】
血小板阻害剤は血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈における凝固を低減させる。血小板阻害剤の例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピ
ドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））
、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン（ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）、スルフィ
ンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、および糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻
害剤、例えば、アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒ
ｅｌｉｎ（登録商標））が含まれる。ベータ遮断剤およびカルシウムチャネル遮断剤はま
た、血小板阻害効果を有する。
【0151】
抗凝血剤は、血餅が大きくなることを予防し、新たな血餅の形成を予防する。抗凝血剤の例には、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａ
ｄｉｎ（登録商標））、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン
、およびアルガトロバンが含まれる。
【0152】
血栓溶解剤は、存在する血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、および組織プラスミ
ノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）が含まれる。
【0153】
抗不整脈剤抗不整脈剤を使用して、心拍数および心律動の障害を処置する。抗不整脈剤の例には、
アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパ
フェノンが含まれる。強心配糖体およびベータ遮断剤はまた、抗不整脈剤として使用され
る。
【0154】
アミオダロンおよびドロネダロンの組合せは、特に興味深いものである（これらの全体が本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１０／００５６５３６号およ
び米国特許出願公開第２０１１／０１８３９９０号を参照されたい）。
【0155】
降圧剤降圧剤を使用して、血圧が正常より一貫して高い状態である高血圧症を処置する。高血
圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および血餅形成を含めた心血管疾患の
多くの態様と関連する。降圧剤の例には、アルファ−１−アドレナリン作動性アンタゴニ
スト、例えば、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、メシル酸ドキサゾシン
（Ｃａｒｄｕｒａ（登録商標））、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）
）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ（登録商標））、および塩酸テラゾシ
ン（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標））；ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば
、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登
録商標））、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐ
ｒｅｓｓｏｒ（登録商標））、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ（登録商標））；中枢
性アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、塩酸クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅ
ｓ（登録商標））、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（登録商標
）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標））、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商
標））、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ
（登録商標））、メチルドパおよびクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標））、
メチルドパおよびヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ（登録商標））；合わせたアル
ファ／ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏ
ｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ
（登録商標））；アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、例えば、グアネチジン（Ｉｓｍ
ｅｌｉｎ（登録商標））、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ（登録商標））；中枢神経系作
用降圧薬、例えば、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄ
ｏｍｅｔ（登録商標））、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；抗アンジオ
テンシンＩＩ剤；ＡＣＥ阻害剤、例えば、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））カ
プトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標
））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））；
アンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎ
ｄ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン（
Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、テルミサルタ
ン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））；カ
ルシウムチャネル遮断剤、例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉ
ｎ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））、ニフェジピン（Ａ
ｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））；利尿剤；直接血管拡張剤
、例えば、ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ（登録商標））、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒ
ｓｔａｔ（登録商標）ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、ミ
ノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ（登録商標））、ベラパミル；ならびにカリウムチャネル活
性化剤、例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル
、およびピナシジルが含まれる。
【0156】
脂質低下剤脂質低下剤を使用して、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖（ｆａｔｔｙ
ｓｕｇａｒｓ）の量を低下させる。脂質低下剤の例には、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌ
ｉｐ（登録商標））、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））、およびスタ
チン、例えば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌ
ｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏ
ｒ（登録商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔ
ａｖａ（登録商標））プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標））、ロスバスタチ
ン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））
が含まれる。
【0157】
本開示において、急性冠疾患事象を示す患者は、二次的な医学的状態、例えば、代謝性障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害の一つまたは複数を患うことが多い。この
ような患者は、患者に本明細書に記載されている化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ
ＣまたはＩＤ）を少なくとも１種の治療剤と組み合わせて投与することを含む、併用療法
の処置から利益を得てもよい。
【0158】
肺障害の併用療法肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、限定されない
が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および気腫が含まれる。
【0159】
肺障害を処置するために使用される治療剤の例には、ベータ２アゴニストおよび抗コリン作用薬を含めた気管支拡張剤、コルチコステロイド、ならびに電解質補充物が含まれる
。肺障害を処置するために使用される治療剤の具体例には、エピネフリン、テルブタリン
（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標）、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））、アルブテロール
（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）
、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標））、テオフィリン、臭化イプラトロピウ
ム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））
、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商
標））、マグネシウム、およびカリウムが含まれる。
【0160】
代謝性障害の併用療法代謝性障害の例には、限定されないが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含めた糖尿病、代謝
症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、血清コレステロールの上昇
、ならびにトリグリセリドの上昇が含まれる。
【0161】
代謝性障害を処置するために使用される治療剤の例には、上記の「心血管作動剤併用療法」セクションにおいて記載されているような降圧剤および脂質低下剤が含まれる。代謝
性障害を処置するために使用されるさらなる治療剤には、インスリン、スルホニル尿素、
ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン模倣物が含まれる。
【0162】
末梢血管障害の併用療法末梢血管障害は、例えば、アテローム性動脈硬化の結果として内臓、腕、および脚に血
液を供給する動脈が完全または部分的にブロックされるときに発生する状態である末梢動
脈疾患（ＰＡＤ）を含めた、心臓および脳の外側に位置する血管（動脈および静脈）に関
連する障害である。
【0163】
胃腸障害の併用療法胃腸障害は、胃腸管と関連する疾患および状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流
性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、な
らびに膵炎が含まれる。
【0164】
胃腸障害を処置するために使用される治療剤の例には、プロトンポンプ阻害剤、例えば、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａ
ｃｉｄ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、オメプラゾー
ル（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、ラベプラゾール；Ｈ２遮断剤、例えば、シメチジ
ン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））、ファモ
チジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））、ニザチジン（Ａｘｉｄ（登録商標））；プロスタ
グランジン、例えば、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ（登録商標））；スクラルファ
ート；および制酸剤が含まれる。
【0165】
抗生物質、鎮痛剤、抗うつ薬および抗不安剤の併用療法急性冠疾患事象を示す患者は、本明細書に開示されている化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ
、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤ）と組み合わせた、抗生物質、鎮痛剤、抗うつ剤および抗不安剤
である治療剤（複数可）の投与から利益を得る状態を示し得る。
【0166】
抗生物質抗生物質は、細菌および真菌の両方を含めた微生物を死滅させるか、または増殖を停止
させる治療剤である。抗生作用物質の例には、ペニシリン（アモキシシリン）、セファロ
スポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（
登録商標））、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓ
ｅｆ（登録商標））、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ（登録商標））、セフロキシムアキセ
チル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標））、セフプロジ
ル（Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ（登録商標））、セフ
ィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（登録商標））、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ（
登録商標））、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ（登録商標））、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ
（登録商標））、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標））、カルバペネム、
およびモノバクタムを含めたβ−ラクタム抗生物質；テトラサイクリン、例えば、テトラ
サイクリン；マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン；アミノグリコシド、
例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン；キノロン、例えば、シプロフロ
キサシン；環状ペプチド、例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン
；リンコサミド、例えば、クリンダマイシン；オキサゾリジノン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ
ｏｅｓ）、例えば、リネゾリド；ならびにサルファ系抗生物質、例えば、スルフイソキサ
ゾールが含まれる。
【0167】
鎮痛剤鎮痛剤は、疼痛を緩和するために使用される治療剤である。鎮痛剤の例には、オピエー
トおよびモルヒネ様作用薬、例えば、フェンタニルおよびモルヒネ；パラセタモール；Ｎ
ＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。ＮａＶ１．７および１．８ナトリウムチ
ャネルの阻害によって神経因性疼痛を処置する本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤の
能力を考慮すれば、鎮痛剤との組合せが特に想定される。米国特許出願公開第２００９０
２０３７０７号を参照されたい。
【0168】
抗うつ剤および抗不安剤抗うつおよび抗不安剤は、不安障害、うつを処置するために使用されるこれらの剤、な
らびに鎮静剤およびトランキライザー（ｔｒａｎｑｕｉｌｌｅｒｓ）として使用されるも
のを含む。抗うつ剤および抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、
ロラゼパム、およびミダゾラム；エンゾジアゼピン（ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）；
バルビツレート；グルテチミド；抱水クロラール；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏ
ｌｏｆｔ（登録商標）、Ｌｕｓｔｒａｌ（登録商標）、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ（登録商
標）、Ａｓｅｎｔｒａ（登録商標）、Ｇｌａｄｅｍ（登録商標）、Ｓｅｒｌｉｆｔ（登録
商標）、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ（登録商標））；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登
録商標）、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（登録商標））；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標
）、Ｓａｒａｆｅｍ（登録商標）、Ｆｌｕｃｔｉｎ（登録商標）、Ｆｏｎｔｅｘ（登録商
標）、Ｐｒｏｄｅｐ（登録商標）、Ｆｌｕｄｅｐ（登録商標）、Ｌｏｖａｎ（登録商標）
）；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ（登録商標））
；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｍｉｌ（登録商標）、Ｔａｌｏ
ｈｅｘａｎｅ（登録商標））；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｔ
（登録商標）、Ａｒｏｐａｘ（登録商標））；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）
）；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））；ならびにブプロピオン（Ｗｅｌｌ
ｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））が含まれる。
【0169】
したがって、本開示の一態様は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤、および少なくとも１種の治療剤を含む組成物を提供する。代替の実施形態では、組成物は、本開示の
遅延ナトリウムチャネル遮断剤、および少なくとも２種の治療剤を含む。さらなる代替の
実施形態では、組成物は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤および少なくとも３種
の治療剤、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤および少なくとも４種の治療剤、また
は本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤および少なくとも５種の治療剤を含む。
【0170】
併用療法の方法は、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤を含有する単一の製剤および治療剤（複数可）の共投与、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤および治療剤（複
数可）を含む一つより多くの製剤の本質的に同時期の投与、ならびに本開示の遅延ナトリ
ウムチャネル遮断剤および治療剤（複数可）の任意の順序での連続した投与を包含し、好
ましくは、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤および治療剤（複数可）が、これらの
治療効果を同時に発揮する期間が存在する。
６．実施例の化合物の合成
【0171】
本開示の化合物は、本明細書で開示されている方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかであるその所定の修正を使用して調製すること
ができる。本明細書での教示に加えて、従来および周知の合成法を使用することができる
。本明細書に記載の典型的な化合物、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤまた
は他の式のうちの一つまたはそれより多くによって記載される構造を有する化合物、ある
いは本明細書に記載の化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成するこ
とができる。入手可能であれば、試薬を、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他
の化学薬品供給業者から商業的に購入することができる。
【0172】
一般合成本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般反応スキームを
使用して合成することができる。本明細書の記載を考慮すると、出発材料を同様の構造を
有する他の材料で置き換えることで、それに対応して異なる生成物をもたらすように一般
スキームを変更することができることは明らかである。以下の合成の記載は、対応する生
成物を得るために出発材料がどのように変わり得るかについての多くの例を提供するため
のものです。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は一般
に検査により決定することができる。出発材料は通常商業源から得るか、または公開され
た方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成す
る化合物の構造の検査により、各置換基の同一性を提供する。本明細書の実施例を考慮す
れば、最終生成物の同一性によって、単純な検査プロセスにより必要な出発材料の同一性
が一般に明らかとなる。
【0173】
合成反応パラメーター本開示の化合物は、例えば、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手でき
る出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち
、反応の温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、特に述べ
られていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを認識されたい。
最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わる得るが、このよう
な条件は、所定の最適化手順により当業者が決定できる。
【0174】
さらに、当業者には明らかなように、ある特定の官能基が所望しない反応を受けるのを阻止するために従来の保護基が必要であり得る。様々な官能基に対する適切な保護基、な
らびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は当技術分野で周知である
。例えば、多くの保護基は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ（１
９９９年）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびその中に引用された参考文献に
記載されている。
【0175】
さらに、本開示の化合物は一つまたはそれより多くのキラル中心を含有し得る。したがって、所望する場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の
エナンチオマーもしくはジアステレオマーとしてまたは立体異性体が富化された混合物と
して、調製または単離することができる。全てのこのような立体異性体（および富化混合
物）は、他に指摘されていない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（ま
たは富化混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発材料または立体選択的
試薬を使用して調製することができる。代わりに、このような化合物のラセミ混合物は、
例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することが
できる。
【0176】
以下の反応のための出発材料は一般に公知の化合物であるか、または公知の手順または明らかなその修飾により調製することができる。例えば、出発材料の多くは、商業的供給
業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉ
ｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
， ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉ
ｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）などから入手可能である。その他は、標準的な参考書、例えば
、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１
９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ、１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
、１９８９年）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第５版、
２００１年）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８
９年）などに記載されている手順または明らかなその修飾により調製することができる。
【0177】
「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、これらと共に記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、
クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール
、ピリジンなどを含む）。逆の指定がない限り、本開示の反応に使用されている溶媒は不
活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス下、好ましくは窒素下で行われる。
【0178】
「ｑ．ｓ．」という用語は、述べられている機能を達成する、例えば、溶液を所望の容量（すなわち、１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
【0179】
式Ｉの化合物の合成式Ｉ（式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤを含む）の化合物は、最初にベンゾイソオキサゾ
ールコアを提供し、次いで、適切なカップリング条件（例えば、鈴木カップリング、光延
反応、アルキル化など）を使用して所望の置換基を結合させることによって調製し得る。
例示的なプロセスは、式Ｉの化合物の合成のためのスキーム１および２において下記で示
す。
【0180】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を示し、Ｌ１は、ベンゾイソオキサゾールコアに結合した−Ｏ−基を含み、ＬＧは、脱離基（例えば、ハロ）であり、アルキル、Ｘ、Ｚ、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、本明細書に定義されている通りである。
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【0181】
スキーム１において、標準的エステル化条件によって対応する安息香酸１−６から得ることができる、適切に置換されている５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート１−２を
、パラジウム触媒の存在下で、適切に置換されているアリールボロン酸またはアリールボ
ロン酸エステルとカップリングし、ビアリールエステル１−３を得る。エステルを、ヒド
ロキシルアミンと共に加熱することによってヒドロキサム酸１−４に変換する。ヒドロキ
シベンゾイソオキサゾール１−５は、カルボニルジイミダゾールとの環化によって得られ
る。化合物１−１を得るための１−５のアルキル化は、塩基、例えば、炭酸セシウムもし
くは炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中にて適切なハロゲン化物との反応によって、または
代わりに、アゾジカルボキシレート試薬（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなど）およびトリフェニル
ホスフィンの存在下で光延条件下でのアルコールとの反応によって達成される。
【0182】
代わりに、安息香酸１−６は、標準条件を使用してヒドロキサム酸１−７に変換され、それに続いてヒドロキシベンゾイソオキサゾール１−８へ環化される。アルキル化された
生成物１−９は、塩基、例えば、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中
での適切なハロゲン化アルキルとの反応によって、または代わりにアゾジカルボキシレー
ト試薬（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤなど）およびトリフェニルホスフィンの存在下で光延条件下
でのアルコールとの反応によって得られる。次いで、ブロモベンゾイソオキサゾール１−
９は、パラジウム触媒の存在下、標準的鈴木カップリング条件下で、適切に置換されてい
るアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルとカップリングすることによって化
合物１−１に変換される。上記のスキームにおける中間体のそれぞれは、それに続くステ
ップの前に単離および／または精製するか、あるいは単離せずに次のステップにおいて使
用し得る。
【0183】
スキーム２および３は、式Ｉの化合物の調製を示し、Ｌ１は、ベンゾイソオキサゾールコアに結合した−ＮＨ−基を含むか、またはＹは、複素環式（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃ）
もしくはヘテロアリール環である。スキーム２および３において、ＬＧは、脱離基（例え
ば、ハロ）であり、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびｑは、本明細書に定義さ
れている通りである。
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
【0184】
スキーム２において、クロロベンゾイソオキサゾール２−１は、パラジウム触媒の存在下、標準的鈴木カップリング条件下で、適切に置換されているアリールボロン酸またはア
リールボロン酸エステルとカップリングすることによって化合物２−２に変換される。化
合物２−２は、単離および／または精製するか、あるいは単離せずに次のステップにおい
て使用し得る。化合物２−３および２−４を得るための２−２のアミノ化は、塩基、例え
ば、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で適切なアミンとの反応
によって達成される。反応は、マイクロ波反応器の使用によって促進し得る。
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
【0185】
スキーム３において、アミノベンゾイソオキサゾール３−１は、パラジウム触媒の存在下、標準的鈴木カップリング条件下で、適切に置換されているアリールボロン酸またはア
リールボロン酸エステルとカップリングすることによって化合物３−２に変換される。化
合物３−２は、単離および／または精製するか、あるいは単離せずに次のステップにおい
て使用し得る。３−３を得るための３−２のアルキル化は、典型的には乾燥剤の使用、そ
れに続く、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムの添加による標準的還元的アミノ化
条件下での、適切なカルボニル含有化合物との反応によって達成される。
【0186】
任意の置換基の付加は、いくつかの異性体生成物の生成をもたらし得、これらのいずれかまたは全ては従来の技術を使用して単離および精製し得ることをまた認識されたい。
【実施例】
【0187】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために含まれている。以下に続く実施例に開示されている技術は、本開示の実施において十分に機能することが発明者に
より発見された技術を代表しており、したがって、その実施に対して好ましいモードを構
成すると考えることができることは当業者により認識されるべきである。しかし、当業者
であれば、本開示に照らして、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、開示され
た特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、類似のまたは同様の結果を依然
として得ることができることを認識すべきである。
略語および頭字語のリスト
【表B-1】
[この文献は図面を表示できません]
【表B-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0188】
（実施例１）３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ１：メチル５−ブロモサリチレート（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、９０ｍＬ
の１，４−ジオキサンおよび１０ｍＬの水に溶解させた。１０ｍＬの５０％ヒドロキシル
アミン水溶液を加え、混合物を周囲温度にて２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し
た後、水を加えた。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、５−ブロモ−Ｎ，
２−ジヒドロキシベンズアミド（４．１２ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固
体として得た。
【0189】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ，２−ジヒドロキシベンズアミド（４．１２ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。カルボニルジイミダゾール（５．７
６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流させた。溶媒を真空下で蒸発
させ、１００ｍＬの水を加え、溶液を、急速に撹拌しながら１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性
化した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、５−ブロモベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−３−オール（３．７１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体とし
て得た。
【0190】
ステップ３：５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２１ｍｍ
ｏｌ）および炭酸セシウム（１ｇ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度にて２日
間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、
真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルによる１２ｇのシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー精製によって、Ｏ−アルキル化された生成物である５−
ブロモ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１２０
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【0191】
ステップ４：５−ブロモ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
ボロン酸（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）、および［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５
ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＤＭＦ中で合わせた。３ｍＬの水を加え、混合
物を８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水および
ブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルによる１２
ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製によって、３−（ピリミジン−２
−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。
【0192】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ - ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ - ７．８３ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ -
７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３８８ （ＭＨ
＋）．
【0193】
下記の化合物を、適当なボロン酸で置き換えて、上記の手順を使用して合成した。
【0194】
（実施例２）５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２
−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９８−７．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．８４（ｄｔ， Ｊ＝８．８
， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０−７．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５
０（ｍ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３
１（ｍ， １Ｈ）， ５．６７（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４０６（ＭＨ＋）．
【0195】
（実施例３）５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−
イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．７５−７．７１（ｍ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， １Ｈ）， ７
．６４（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１
（ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２２（ｍ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ），
２．２５（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0196】
（実施例４）５−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２
−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．７４（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２
−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．０７−６．９
８（ｍ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ：
４１８（ＭＨ＋）．
【0197】
（実施例５）３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５（ｄ， Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．０５（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７
（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８３（ｍ， ２Ｈ）
， ７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝
７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０（ｓ
， ２Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0198】
（実施例６）５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピリミジン−２−
イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化22】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．０１（ｔ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８４（
ｍ， ２Ｈ）， ７．８２（ｄｄ， Ｊ＝１０．８， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７
７（ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８（ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．７Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７（ｓ， ２Ｈ）
． ｍ／ｚ： ３９０（ＭＨ＋）
【0199】
（実施例７）５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−
イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化23】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．０４（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ
＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ），
７．７１（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８（ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．
５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｔ，
Ｊ＝８．５， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ２．３４（ｓ，
３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0200】
（実施例８）５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化24】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．１３（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ
＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８５（ｍ， １Ｈ）， ７．７３
（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．６４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８
（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７（ｓ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３５６
（ＭＨ＋）
【0201】
（実施例９）３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化25】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８５（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５（ｄｄ， Ｊ
＝８．８， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２Ｈ），
７．８３（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５０（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０（ｓ， ２Ｈ）． ｍ
／ｚ： ３７２（ＭＨ＋）
【0202】
（実施例１０）３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化26】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ
＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｄｄｄ， Ｊ＝７．９， １．９，
１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝
８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ
， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ５．６７（ｓ
， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３８８（ＭＨ＋）
【0203】
（実施例１１）６−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化27】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２４（ｓ， １Ｈ）， ５
．２７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１８（ＭＨ＋）．
【0204】
（実施例１２）５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化28】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．６９（ｄｄ， Ｊ＝９．９， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２
−７．５７（ｍ， １Ｈ）， ７．５２（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２
（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９（ｓ， １Ｈ）， ７．２１（ｓ， １
Ｈ）， ５．２５（ｓ， ２Ｈ）， ３．７６（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４２０（Ｍ
Ｈ＋）．
【0205】
（実施例１３）５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イ
ルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化29】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．５７（ｔ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄｄ， Ｊ
＝１１．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ），
７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２６（ｍ， ２Ｈ）， ５．２８（ｓ，
２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ３８６（ＭＨ＋）
【0206】
（実施例１４）６−メトキシ−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化30】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８４（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．５０（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝
２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ
＝８．５， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１（ｓ， １Ｈ）， ５．３６（ｓ， ２
Ｈ）， ３．８５（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４３２（Ｍ
Ｈ＋）
【0207】
（実施例１５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イ
ルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化31】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７５（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５６（ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３９（ｍ， ３
Ｈ）， ７．３４（ｓ， １Ｈ）， ７．２７（ｓ， １Ｈ）， ５．２８（ｓ， ２Ｈ
）， ３．７７（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ３８６（ＭＨ＋）．
【0208】
（実施例１６）７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化32】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８３（ｍ， ３Ｈ）， ７．８１（ｔ， Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝
８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／
ｚ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0209】
（実施例１７）７−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化33】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝１２．２， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９
７−７．８９（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ５．６９（ｓ，
２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０６（ＭＨ＋）．
【0210】
（実施例１８）７−メチル−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化34】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．８２（
ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６３（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４８（ｓ
， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１６（ＭＨ＋）．
【0211】
（実施例１９）７−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化35】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９３−７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．８６（ｄｄ， Ｊ＝１．８
， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．７８（ｍ， １Ｈ）， ７．７５（ｓ，
１Ｈ）， ７．５９（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ），
２．５０（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0212】
（実施例２０）５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化36】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．７６（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５
（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝８．２，
２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ），
７．７２（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ＝８．２， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
６７（ｓ， ２Ｈ）， ２．１４（ｔｔ， Ｊ＝７．７， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， １
．００−０．９３（ｍ， ４Ｈ）． ｍ／ｚ： ３４５（ＭＨ＋）．
【0213】
（実施例２１）３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化37】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．５８（ｄｄ， Ｊ＝２．６， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１
（ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝１．８，
０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ），
７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．６， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
６７（ｓ， ２Ｈ）， ５．０４（ｑ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４
０３（ＭＨ＋）．
【0214】
（実施例２２）７−メトキシ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化38】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９４−７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４０（ｍ， ４Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ４
．０４（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１８（ＭＨ＋）．
【0215】
（実施例２３）７−メトキシ−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化39】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．８３（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄｄ， Ｊ
＝８．５， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ），
７．５１−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄｔ， Ｊ＝８．５， １．５Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．６５（ｓ， ２Ｈ）， ４．０４（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５（ｓ，
３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４３２（ＭＨ＋）．
【0216】
（実施例２４）５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メトキシ−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化40】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．８９（ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．７９（
ｍ， １Ｈ）， ７．７２−７．６６（ｍ， １Ｈ）， ７．５２（ｔ， Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｔ， Ｊ＝
１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ４．０１（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／
ｚ： ４２０（ＭＨ＋）．
【0217】
（実施例２５）７−メトキシ−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化41】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８１（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｄ， Ｊ＝
８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２３（
ｍ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝
１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４（ｓ， ２Ｈ）， ３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ２．
２８（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４３２（ＭＨ＋）．
【0218】
（実施例２６）６−メチル−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化42】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８１（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）， ７
．５４−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ５．６３（
ｓ， ２Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０２（ＭＨ＋）
【0219】
（実施例２７）６−メチル−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化43】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８１（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５７（ｍ， １Ｈ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７
．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３（ｄｄ，
Ｊ＝８．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３（ｓ， ２Ｈ）， ２．３２（ｓ，
６Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１６（ＭＨ＋）
【0220】
（実施例２８）５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化44】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８１（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．８２（ｄｄ， Ｊ＝９．８， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３
−７．６０（ｍ， ４Ｈ）， ７．４６（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４
（ｓ， ２Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０４（ＭＨ＋）
【0221】
（実施例２９）６−メチル−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピリ
ミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化45】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８１（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．６３−７．５８（ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．２４（ｓ， ２Ｈ）， ５．６２（ｓ， ２Ｈ
）， ２．０８（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１６（ＭＨ
＋）
【0222】
（実施例３０）５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化46】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．０７−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２
（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．８Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５２−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６７（ｓ， ２Ｈ）． ｍ／
ｚ： ３８４（ＭＨ＋）
【0223】
（実施例３１）６−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化47】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝
１０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４４
（ｍ， ３Ｈ）， ５．６５（ｓ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０６（ＭＨ＋）
【0224】
（実施例３２）６−フルオロ−５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化48】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８３（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９４（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９（ｄ， Ｊ＝
１０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄｔ， Ｊ＝８．６
， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１
（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５（ｓ， ２Ｈ）， ２．３
３（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４２０（ＭＨ＋）
（実施例３３）
６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８３（
ｍ， ２Ｈ）， ７．８１（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．７０（
ｍ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ
）． ｍ／ｚ： ４０８（ＭＨ＋）
【0225】
（実施例３４）６−フルオロ−５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（ピ
リミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．７９（ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．３８−７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２４（ｍ， １Ｈ
）， ５．６４（ｓ， ２Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４２０（Ｍ
Ｈ＋）
【0226】
（実施例３５）５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−フル
オロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｄ， Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９（ｄ， Ｊ＝
１０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９（ｔ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２（
ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．４２（ｄｔ， Ｊ＝８．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５（ｓ， ２Ｈ）．
ｍ／ｚ： ４０２（ＭＨ＋）
【0227】
（実施例３６）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６−７．７０（ｍ， ２
Ｈ）， ７．６６（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２
１（ｍ， １Ｈ）， ５．７０（ｓ， ２Ｈ）， ２．３０−２．２５（ｍ， １Ｈ），
２．２３（ｓ， ３Ｈ）， １．１９−１．１１（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９
６（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４３２（ＭＨ＋）
【0228】
（実施例３７）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝１．８
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．０１−７．９５（ｍ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ５．
７２（ｓ， ２Ｈ）， ２．２８（ｔｔ， Ｊ＝８．４， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １
．２０−１．１２（ｍ， ２Ｈ）， １．０５−０．９７（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ：
４０２（ＭＨ＋）
【0229】
（実施例３８）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９（ｄｔ， Ｊ＝１．９
， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄｔ， Ｊ＝８．８， １．７Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．８７−７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ７．７１−７．６３（ｍ， １Ｈ）， ５．
７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．２７（ｔｔ， Ｊ＝８．４， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １
．１８−１．１１（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９７（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ：
４２０（ＭＨ＋）
【0230】
（実施例３９）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール
【化55】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０−７．７４（ｍ， ２
Ｈ）， ７．６９（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．０４−６．９
８（ｍ， １Ｈ）， ５．６９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６
（ｔｔ， Ｊ＝８．４， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８−１．１１（ｍ， ２Ｈ）
， １．０４−０．９７（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４４８（ＭＨ＋）
【0231】
（実施例４０）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール
【化56】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝１．９
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．８２−７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．７６（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．６４（ｍ， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ＝８．５
， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ），
２．２８（ｔｔ， Ｊ＝８．４， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９−１．１２（ｍ，
２Ｈ）， １．０５−０．９８（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４３２（ＭＨ＋）
【0232】
（実施例４１）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６−７．９１（ｍ， １
Ｈ）， ７．８６（ｄｔ， Ｊ＝８．８， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，
Ｊ＝８．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５（ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．５６−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．３８−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ５．
７１（ｓ， ２Ｈ）， ２．２７（ｔｔ， Ｊ＝８．４， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １
．１８−１．１１（ｍ， ２Ｈ）， １．０４−０．９８（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ：
４３６（ＭＨ＋）
【0233】
（実施例４２）３−（オキセタン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化58】
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ステップ１：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３８ｍＬ、０．７０ｍｍｏ
ｌ）を、５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．４７
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびオキセ
タン−２−イルメタノール（６２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に撹拌しながら
加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣
を１２ｇのシリカゲル上でヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルによって精製し、５−ブ
ロモ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１１４ｍ
ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
【0234】
ステップ２：５−ブロモ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
ボロン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）、および［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５
ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中で合わせた。１．５ｍＬの水を加え、
混合物を６０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水
およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルによ
る１２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製によって、表題化合物（１
１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【0235】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ - ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９１ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６ -
５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ - ４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１
- ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ - ２．５６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ：
３６６ （ＭＨ＋）．
【0236】
（実施例４３）３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化59】
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ステップ１：メチル５−ブロモサリチレート（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．４３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（１０ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラ
ジウム（ＩＩ）（８００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中で合わせた。
５ｍＬの水を加え、混合物を５０℃にて６０分間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの酢
酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜
１００％酢酸エチルによる１２０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製
によって、メチル４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−カルボキシレート（５．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を得た。
【0237】
ステップ２：４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（５．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（
１０ｍＬ）溶液を、１０ｍＬの５０％ＫＯＨ水溶液および１０ｍＬの５０％ヒドロキシル
アミン水溶液の混合物に１０分にわたり加えた。反応混合物を周囲温度にて４時間撹拌し
た。濃ＨＣｌで酸性化した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【0238】
ステップ３：ステップ２からの沈殿物を、５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。カルボニルジイミダゾール（６．２３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。１２ｍＬ
のトリエチルアミンを加え、混合物を２時間加熱還流させた。冷却した後、揮発性物質を
真空下で除去した。残渣に５０ｍＬの水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨをｐＨ１に調節した
。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、５−（４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（４．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ
）を黄褐色の固体として得た。
【0239】
ステップ４：トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート４０％溶液（０．２７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、樹脂上のトリ
フェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および１−メチル
イミダゾール−４−イルメタノール（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に撹拌
しながら加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発さ
せ、残渣を１２ｇのシリカゲル上でジクロロメタン中の０〜２０％メタノールにより精製
し、表題化合物（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を黄色がかった油状物として得た。
【0240】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７ - ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ
＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ - ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１
２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５
９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３９０ （ＭＨ＋）．
【0241】
下記の化合物を、同じ手順を使用するが、ステップ４において適当なアルコールを代わりに用いて合成した。
【0242】
（実施例４４）３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化60】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０（ｓ， １Ｈ）， ８
．０１−７．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−
７．７１（ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ５．５４（ｓ， ２
Ｈ）， ４．０６（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３９１（ＭＨ＋）．
【0243】
（実施例４５）３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化61】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９３（ｓ， １Ｈ），
８．００−７．９２（ｍ， ３Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６
−７．６６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ５．３９（ｓ，
２Ｈ）． ＭＳ： ３７６（ＭＨ＋）．
【0244】
（実施例４６）４−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー
ル−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化62】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１−７．９３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．６， ０．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１（ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１（ｍ， ２Ｈ），
４．４７−４．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．４４（ｔ， Ｊ＝９．５， ８．４Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．１７（ｄｄ， Ｊ＝９．９， ５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６−２
．９０（ｍ， １Ｈ）， ２．３５（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ９．０Ｈｚ， １Ｈ），
２．１４（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ６．９Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ： ３９３（ＭＨ
＋）．
【0245】
（実施例４７）３−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化63】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２−７．９４（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４６−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３（ｄ， Ｊ＝１．１Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ＝１．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２（ｓ， ２Ｈ）， ４
．１０（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ
）． ＭＳ： ４０４（ＭＨ＋）．
【0246】
（実施例４８）３−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化64】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３−７．９３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．８０−７．７２（ｍ， １Ｈ），
７．４６−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．００−６．９４（ｍ， １Ｈ）， ５．５４
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６０（ｐ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０（ｄ， Ｊ
＝６．６Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ： ４１８（ＭＨ＋）．
【0247】
（実施例４９）３−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化65】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１−７．６１（ｍ， ５
Ｈ）， ７．４９−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．１５（ｓ， １Ｈ）， ５．５２（
ｓ， ２Ｈ）， ４．０８（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７（ｔ， Ｊ＝
７．３Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０４（ＭＨ＋）．
【0248】
（実施例５０）３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化66】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝１．８
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．３９（
ｍ， ２Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２（ｓ， ２Ｈ
）， ３．７１（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３９０（ＭＨ＋）．
【0249】
（実施例５１）３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化67】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５５（ｄｔ， Ｊ＝６．８
， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５（ｓ， １Ｈ）， ８．００−７．９３（ｍ，
２Ｈ）， ７．８９−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄｄ， Ｊ＝８．６， １
．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｔ， Ｊ＝９．２， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．４２（ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄｄｄ， Ｊ＝８
．９， ６．７， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０（ｔｄ， Ｊ＝６．８， １．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４２６（ＭＨ＋）．
【0250】
（実施例５２）３−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化68】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．９２（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９（ｓ，
２Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０５（Ｍ
Ｈ＋）．
【0251】
（実施例５３）３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化69】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３（ｄ， Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．０１（ｍ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．２Ｈｚ， ２Ｈ）
， ７．３２（ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ：
３７７（ＭＨ＋）．
【0252】
（実施例５４）２−（１−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル
【化70】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５−８．００（ｍ， １
Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８
１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４
２（ｍ， ２Ｈ）， ４．３５（ｓ， ２Ｈ）， ２．８７（ｓ， ２Ｈ）， ０．８７
−０．７９（ｍ， ２Ｈ）， ０．７５−０．６８（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３８９（
ＭＨ＋）．
【0253】
（実施例５５）３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化71】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００（ｄｄ， Ｊ＝１．８
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．８９−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８−７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．
５０−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１（ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
８８（ｔ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．４８（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３９０（ＭＨ＋）．
【0254】
（実施例５６）１−メチル−４−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イ
ソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化72】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．９３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．６９（ｍ， １Ｈ），
７．４９−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７−４．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．５４
（ｄｄ， Ｊ＝１０．０， ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１−３．２４（ｍ， １Ｈ
）， ２．９２（ｈｅｐｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２（ｓ， ３Ｈ），
２．４８−２．４０（ｍ， １Ｈ）， ２．２３（ｄｄ， Ｊ＝１６．８， ６．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）． ＭＳ： ４０７（ＭＨ＋）．
【0255】
（実施例５７）３−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化73】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８７（ｍ， １Ｈ）， ７．８７−７．７
９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．６， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
４６（ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．７１（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７（ｔ， Ｊ＝
４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３（ｓ
， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０４（ＭＨ＋）．
【0256】
（実施例５８）３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化74】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ７
．９９（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ），
７．９３−７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２
（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４０（ｍ， ２Ｈ）
， ４．８２−４．６９（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ： ３９１（ＭＨ＋）．
【0257】
（実施例５９）１−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
【化75】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８９（ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８
０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５０−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ４．５４（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．
６７（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）
， ２．１９（ｄｄ， Ｊ＝８．６， ７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１（ｔｔ， Ｊ
＝７．８， ６．７Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４０７（ＭＨ＋）．
【0258】
（実施例６０）３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール
【化76】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．９０（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９１−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６９（ｍ， １Ｈ），
７．４８−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ４．５８−４．５１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０
−３．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．３３（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３５４（ＭＨ＋）．
【0259】
（実施例６１）（Ｒ）−５−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化77】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３−７．９３（ｍ， ３
Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５０−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４（ｄｄ， Ｊ＝１０．３， ４
．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９（ｄｄ， Ｊ＝１０．３， ６．５Ｈｚ， １Ｈ），
４．０８−３．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．０８（ｍ， ３Ｈ）， １．９６
−１．８４（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ： ３９３（ＭＨ＋）．
【0260】
（実施例６２）（Ｓ）−５−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化78】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３−７．９３（ｍ， ３
Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．
８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４（ｄｄ， Ｊ＝１
０．３， ４．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９（ｄｄ， Ｊ＝１０．３， ６．６Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．０８−３．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．０８（ｍ， ３Ｈ）
， １．９６−１．８４（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ： ３９３（ＭＨ＋）．
【0261】
（実施例６３）３−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）エトキシ）−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化79】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６（ｓ， ２Ｈ）， ８
．０９−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８９−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０
．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．７０（ｔ， Ｊ＝４
．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７（ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３９１
（ＭＨ＋）．
【0262】
（実施例６４）３−（（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化80】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８
１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５９−７．３５（ｍ， ８Ｈ）， ７．１６（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
４２（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４５２（ＭＨ＋）．
【0263】
（実施例６５）３−（（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化81】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８６（ｓ， １Ｈ）， ８
．４７（ｄｄｄ， Ｊ＝４．９， １．８， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−７．
８９（ｍ， ５Ｈ）， ７．９０−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８
．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄｄｄ， Ｊ
＝７．２， ４．９， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ：
４５３（ＭＨ＋）．
【0264】
（実施例６６）３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エトキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化82】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５（ｓ， １Ｈ），
７．９９−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６
−７．６９（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０（ｓ，
２Ｈ）， ４．７２（ｔ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２（ｔ， Ｊ＝６．６
Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３９０（ＭＨ＋）．
【0265】
（実施例６７）３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５０（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．０９−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ，
Ｊ＝８．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ６．
８８（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７（ｓ， ２Ｈ）， ３．８３（ｓ，
３Ｈ）． ＭＳ： ４１８（ＭＨ＋）．
【0266】
（実施例６８）３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロポキシ）−５−（４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９４（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．８５−７．７
８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４
１（ｍ， ３Ｈ）， ６．２２（ｔ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１−４．８
８（ｍ， １Ｈ）， ４．７４−４．６１（ｍ， ２Ｈ）， １．５５（ｄ， Ｊ＝６．
９Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０４（ＭＨ＋）．
【0267】
（実施例６９）３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−５−（４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化85】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．３Ｈｚ， ２Ｈ）
， ５．７７（ｓ， １Ｈ）， ４．７１（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４
３（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）， ２．０４（ｓ，
３Ｈ）． ＭＳ： ４１８（ＭＨ＋）．
【0268】
（実施例７０）３−（（４−モルホリノピリミジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．０４（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７
（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８３（ｍ， ２Ｈ）
， ７．７２（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．３８（
ｍ， ２Ｈ）， ６．７４（ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１（ｓ， ２Ｈ
）， ３．５９−３．４７（ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ： ４７３（ＭＨ＋）．
【0269】
（実施例７１）（Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化87】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９０（ｓ， １Ｈ），
８．１２（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝８．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．８６−４．７１（ｍ，
２Ｈ）， ３．９５−３．７７（ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．５５（ｍ， １Ｈ）
， ３．１７−３．０６（ｍ， １Ｈ）， ２．９７（ｓ， ３Ｈ）， ２．８８−２．
７４（ｍ， １Ｈ）， ２．３７−１．６９（ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３９３（ＭＨ＋
）．
【0270】
（実施例７２）（Ｒ）−３−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）ピロリジン−２−オン
【化88】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ７
．９９（ｄｔ， Ｊ＝４．８， ２．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３−７．８２（ｍ，
２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄｄ， Ｊ＝８．
６， １．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０（ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３
９−３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８−２．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．
１１（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ： ３７９（ＭＨ＋）．
【0271】
（実施例７３）３−（（５−メチルピラジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化89】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８
．５８（ｓ， １Ｈ）， ８．０９−８．０３（ｍ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ
＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３
（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ５．５８
（ｓ， ２Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0272】
（実施例７４）３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化90】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２５（ｄｄ， Ｊ＝５．０
， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９
（ｄｔ， Ｊ＝８．５， １．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１−７．８２（ｍ， ２Ｈ）
， ７．８３−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）
， ５．７９（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３８８（ＭＨ＋）．
【0273】
（実施例７５）３−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【化91】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．９０（ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８
０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８（ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５
（ｄｄ， Ｊ＝８．９， ７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６３（ｍ， ４Ｈ）
． ＭＳ： ４０９（ＭＨ＋）．
【0274】
（実施例７６）３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ
）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化92】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｄｄ， Ｊ＝１．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．８５−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３
（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３（ｔ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ），
２．３７（ｓ， ３Ｈ）， ２．１３（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４１９（ＭＨ＋）．
【0275】
（実施例７７）３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−５−（４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化93】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０（ｓ， １Ｈ）， ７
．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ），
７．８９（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．７８（ｍ，
２Ｈ）， ７．７２（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７
．４１（ｍ， ２Ｈ）， ５．１５−５．０２（ｍ， １Ｈ）， ４．７８−４．６１（
ｍ， ２Ｈ）， １．５９（ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０５（ＭＨ
＋）．
【0276】
（実施例７８）３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベン
ゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化94】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９−７．９２（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．５９−３．５２（ｍ， ４Ｈ）， ２．８１（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．５３−２．４８（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ： ４０９（ＭＨ＋）．
【0277】
（実施例７９）３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキ
シ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化95】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．７８（ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００
−４．８７（ｍ， １Ｈ）， ４．６５（ｄｄ， Ｊ＝１０．６， ４．３Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．５８（ｄｄ， Ｊ＝１０．５， ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ，
３Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ： ４３３（ＭＨ＋）．
【0278】
（実施例８０）１−（２−（（７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［
ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
【化96】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝１２．
２， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５
５（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７（ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ２Ｈ），
３．４８（ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９（ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，
２Ｈ）， １．９０（ｐ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４２５（ＭＨ＋）．
【0279】
（実施例８１）３−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化97】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１（ｄ， Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．０６（ｍ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３
（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８（ｄｄ， Ｊ＝５．８， ２．５Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．４９（ｓ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４１７（
ＭＨ＋）．
【0280】
（実施例８２）３−（イソキノリン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化98】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３６（ｓ， １Ｈ）， ８
．１６（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｓ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ
， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
９８（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８４（ｍ， ２
Ｈ）， ７．８１（ｄｄｄ， Ｊ＝８．２， ６．９， １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
７５（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄｄｄ， Ｊ＝８．０， ７．０
， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１
（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４３７（ＭＨ＋）．
【0281】
（実施例８３）３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化99】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８−７．９４（ｍ， ３
Ｈ）， ７．９２−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｓ， １Ｈ）， ７．５７（
ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ５
．３１（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３７７（ＭＨ＋）．
【0282】
（実施例８４）３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−７−フルオロ−
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化100】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ８
．０３−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．９３−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８１（
ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４
．７９（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２（ｔ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， ２Ｈ
）． ＭＳ： ４０９（ＭＨ＋）．
【0283】
（実施例８５）４−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン １，１−ジオキシド
【化101】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６（ｄ， Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４（ｔ， Ｊ＝
５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１−２．７９（ｍ， １０Ｈ）． Ｓ： ４５７（Ｍ
Ｈ＋）．
【0284】
（実施例８６）５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−２−イル）メトキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化102】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２２（ｄ， Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．１０−８．０４（ｍ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９２（ｍ， １Ｈ）， ７．９１−７．８４（ｍ， ２
Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１（ｍ， ２
Ｈ）， ５．８１（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４５６（ＭＨ＋）．
【0285】
（実施例８７）７−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキ
シ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化103】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９（ｓ， １Ｈ）， ７
．８６−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄｄ， Ｊ＝２．０， １．１Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７８−７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．３７（ｍ， ２Ｈ），
５．５３（ｓ， ２Ｈ）， ４．０６（ｓ， ３Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）．
ｍ／ｚ： ４０５（ＭＨ＋）
【0286】
（実施例８８）１−（２−（（７−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン
【化104】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５−７．７９（ｍ， ２
Ｈ）， ７．７８（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４３（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１（ｔ， Ｊ＝
５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５（ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６（ｔ
， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１８（ｔ， Ｊ＝８
．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９（ｐ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４２
１（ＭＨ＋）
【0287】
（実施例８９）３−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−７−メチル−５
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化105】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６５（ｓ， １Ｈ）， ７
．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９（ｔ， Ｊ＝
１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４（ｄ
ｔ， Ｊ＝８．２， １．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３−４．６５（ｍ， ４Ｈ），
２．５０（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０５（ＭＨ＋）
【0288】
（実施例９０）３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メトキシ）−７−メチル−５−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化106】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５０（ｄ， Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．８３（ｍ， ３Ｈ）， ７．８１（ｄｄ， Ｊ＝１．７
， １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ６．８８（ｄ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６（ｓ， ２Ｈ）， ３．８４（ｓ， ３Ｈ），
２．５０（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４３２（ＭＨ＋）
【0289】
（実施例９１）７−メチル−３−（オキサゾール−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化107】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２（ｄ， Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ４Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ２
Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１（ｓ， ２Ｈ）， ２
．５１（ｓ， ３Ｈ）．
ｍ／ｚ： ３９１（ＭＨ＋）
【0290】
（実施例９２）３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化108】
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５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−
オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチル−３−メチルオキセタン（
１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３００ｍｇ）を、５ｍＬのＤＭＦ
中で合わせ、ＨＰＬＣがベンゾイソオキサゾール出発材料の完全な消失を示すまで周囲温
度にて撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄
し、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルによる１２ｇのシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー精製によって、表題化合物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍ
ｏｌ）を得た。
【0291】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２ - ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ
）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ
）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ
）． ＭＳ： ３８０ （ＭＨ＋）．
【0292】
下記の化合物を、同じ手順を使用するが、適当なハロゲン化物を置換して合成した。
【0293】
（実施例９３）３−（（３−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化109】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４４−８．３７（ｍ， １
Ｈ）， ８．０３−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ），
７．７４（ｄｔ， Ｊ＝８．８， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２−７．６６（ｍ，
１Ｈ）， ７．４６−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３４（ｄｄ， Ｊ＝７．７，
４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９（ｓ， ２Ｈ）， ２．４２（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ
： ４０１（ＭＨ＋）．
【0294】
（実施例９４）３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化110】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４７（ｄｔ， Ｊ＝４．７
， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３−７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．７
８（ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．７１（ｍ， １Ｈ）， ７．５６（ｄｔ， Ｊ＝８
．７， ４．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ５．６４（ｄ
， Ｊ＝１．９Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４０５（ＭＨ＋）．
【0295】
（実施例９５）３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化111】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７（ｄｄ， Ｊ＝１．９
， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．９１−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９−７．６８（ｍ， ２Ｈ）， ７．
４９−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
５０（ｓ， ２Ｈ）， ２．４８（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０１（ＭＨ＋）．
【0296】
（実施例９６）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化112】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５（ｄｄ， Ｊ＝１．９
， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．９２−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．７Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ５．７１（ｓ， ２Ｈ）， ２
．２８（ｔｔ， Ｊ＝８．４， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５−１．０９（ｍ，
２Ｈ）， １．０８−０．９７（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４１８（ＭＨ＋）．
【0297】
（実施例９７）（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール−３−イル）オキシ）メチル）オキセタン−３−イル）メタノール
【化113】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２−７．９３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７０（ｍ， １Ｈ），
７．４５（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６（ｔ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．６１（ｓ， ２Ｈ）， ４．５２（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４
．４１（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８（ｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ２Ｈ
）． ＭＳ： ３９６（ＭＨ＋）．
【0298】
（実施例９８）３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化114】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５６（ｄｄｄ， Ｊ＝４．
９， １．８， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８−８．０２（ｍ， １Ｈ）， ７．
９６（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８５（ｍ， ２
Ｈ）， ７．８１（ｔｄ， Ｊ＝７．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｄｔ， Ｊ＝８．０， １．１Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．４９−７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３（ｄｄｄ， Ｊ＝７．６， ４．８
， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６（ｑ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５
（ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０１（ＭＨ＋）．
【0299】
（実施例９９）３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４
−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化115】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６−８．０２（ｍ， １
Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８
２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４
０（ｍ， ２Ｈ）， ５．７５（ｓ， ２Ｈ）， ２．５３（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ：
３９２（ＭＨ＋）．
【0300】
（実施例１００）３−（（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−５
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化116】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７−８．０２（ｍ， １
Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．８
２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４
０（ｍ， ２Ｈ）， ５．７５（ｓ， ２Ｈ）， ３．２２（ｈｅｐｔ， Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．３０（ｄ， Ｊ＝７．０，Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ： ４２０（Ｍ
Ｈ＋）．
【0301】
（実施例１０１）３−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）−５−（４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化117】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４−７．９６（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９１−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ５．９１（ｓ， ２Ｈ），
２．７４（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０８（ＭＨ＋）．
【0302】
（実施例１０２）３−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１
−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３
（ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３（ｓ， １Ｈ）， ５．６
２（ｓ， ２Ｈ）， ２．２５（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３９１（ＭＨ＋）．
【0303】
（実施例１０３）２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
−３−イル）オキシ）アセトニトリル
【化119】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６（ｄ， Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．０２（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２
−７．８３（ｍ， ２Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９
−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ５．５０（ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３３５（ＭＨ＋）．
【0304】
（実施例１０４）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
７−フルオロ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール
【化120】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３（ｄｄ， Ｊ＝１２．
３， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５−７．８７（ｍ， ３Ｈ）， ７．４５（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７３（ｓ， ２Ｈ）， ２．２８（ｔｔ， Ｊ＝８
．７， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０−１．０９（ｍ， ２Ｈ）， １．０８−０
．９７（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４３６（ＭＨ＋）．
【0305】
（実施例１０５）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−
７−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール
【化121】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０−７．８０（ｍ， ４
Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ５．７０（ｓ， ２Ｈ）， ２．５１（
ｓ， ３Ｈ）， ２．３４−２．２１（ｍ， １Ｈ）， １．１９−１．１１（ｍ， ２
Ｈ）， １．０４−０．９８（ｍ， ２Ｈ）．
ｍ／ｚ： ４３２（ＭＨ＋）
【0306】
（実施例１０６）７−メチル−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化122】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０−７．８３（ｍ， ３
Ｈ）， ７．８２（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４（ｔ， Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．４０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．４９（ｓ， ２Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．４８（ｓ
， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１５（ＭＨ＋）
【0307】
（実施例１０７）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシ
レート
【化123】
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トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート４０％溶液（０．２７ｍＬ、０．
５１ｍｍｏｌ）を、５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−オール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、樹脂上のトリフェニルホス
フィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および１−メチルイミダゾール
−４−イルメタノール（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に撹拌しながら加え
た。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を１
２ｇのシリカゲル上でヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルによって精製し、表題化合物（
１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【0308】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００ - ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ
＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．５１ - ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ - ４．１１ （ｍ， １Ｈ
）， ３．３４ - ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ - １．９３ （ｍ， ３
Ｈ）， １．８６ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）． Ｍ
Ｓ： ４７９ （ＭＨ＋）．
【0309】
（実施例１０８）（Ｓ）−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化124】
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実施例１０７（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１，４ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶
液２ｍＬに溶解させ、周囲温度にて２時間撹拌した。ジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌ
ｅｔｈｅｒ ｅｔｈｅｒ）を加え、形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥させ、表題化合物（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ塩として得た。
【0310】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０６ - ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７
．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．
８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１
（ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ
＝ １１．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ
）， ３．３２ - ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ - １．７５ （ｍ， ４
Ｈ）． ＭＳ： ３７９ （ＭＨ＋）．
【0311】
（実施例１０９）（Ｓ）−１−（２−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オ
ン
【化125】
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実施例１０８（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ピリジンに溶解させた
。無水酢酸（０．１ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。揮発性物質を
真空下で蒸発させ、残渣を１２ｇのシリカゲル上でヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルに
よって精製し、表題化合物（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１ - ７．９１ （ｍ， ２Ｈ），
７．９０ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ - ７．６９ （ｍ， １Ｈ），
７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ - ４．３０ （
ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ - ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ - １．８３
（ｍ， ７Ｈ）． ＭＳ： ４２１ （ＭＨ＋）．
【0312】
下記の化合物を、同じ経路を使用して合成した。
【0313】
（実施例１１０）１−（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン
【化126】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０１−７．９３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．９０−７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７０（ｍ， １Ｈ），
７．４９−７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ４．６０（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ２Ｈ），
４．２５（ｔ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６−３．９２（ｍ， ２Ｈ），
３．７２（ｄｄ， Ｊ＝９．６， ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９−３．０７（ｍ，
１Ｈ）， １．７４（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０７（ＭＨ＋）．
【0314】
（実施例１１１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシ
レート
【化127】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２−７．８６（ｍ， ２
Ｈ）， ７．８４−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４４（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７６−４．３３（ｍ， ３
Ｈ）， ３．９８−２．９６（ｍ， ６Ｈ）， １．２０（ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４
９５（ＭＨ＋）．
【0315】
（実施例１１２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシ
レート
【化128】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．００−７．８８（ｍ， ２
Ｈ）， ７．８４−７．７７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５−４．３２（ｍ， ３
Ｈ）， ３．９７−３．０２（ｍ， ６Ｈ）， １．２０（ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４
９５（ＭＨ＋）．
【0316】
（実施例１１３）（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化129】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８６（ｂｒ， ２Ｈ），
８．２０（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ＝８．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２−４．５
７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０９（ｄｄ， Ｊ＝１２．１， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３
．９３（ｄｔ， Ｊ＝１２．４， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ ：−３．７０（
ｍ， ３Ｈ）， ３．４６−３．２６（ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．１１（ｍ， １
Ｈ）． ＭＳ： ３９５（ＭＨ＋）．
【0317】
（実施例１１４）（Ｒ）−３−（モルホリン−３−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）
フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化130】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７９（ｓ， ２Ｈ）， ８
．１８（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１−４．５６
（ｍ， ２Ｈ）， ４．０９（ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
９８−３．７０（ｍ， ４Ｈ）， ３．４１−３．２７（ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３
．１１（ｍ， １Ｈ）． ＭＳ： ３９５（ＭＨ＋）．
【0318】
（実施例１１５）（Ｓ）−１−（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）エタン−１−オン
【化131】
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ＮＭＲにおけるアミド異性体の混合物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ ８．００−７．７９（ｍ， ４Ｈ）， ７．７８−７．６９（ｍ， １Ｈ），
７．４９−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ４．８５−４．２６（ｍ， ３Ｈ）， ４．１
５−３．７５（ｍ， ３Ｈ）， ３．６４−２．８５（ｍ， ３Ｈ）， ［２．１０（ｓ
）， １．９８（ｓ） ３Ｈ］． ＭＳ： ４３７（ＭＨ＋）．
【0319】
（実施例１１６）（Ｒ）−１−（３−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）エタン−１−オン
【化132】
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ＮＭＲにおけるアミド異性体の混合物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ ８．００−７．７９（ｍ， ４Ｈ）， ７．７８−７．６９（ｍ， １Ｈ），
７．４９−７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ４．８５−４．２７（ｍ， ３Ｈ）， ４．１
５−３．７７（ｍ， ３Ｈ）， ３．６４−２．８４（ｍ， ３Ｈ）， ［２．１０（ｓ
）， １．９８（ｓ） ３Ｈ］． ＭＳ： ４３７（ＭＨ＋）．
【0320】
（実施例１１７）（Ｒ）−１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン
【化133】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２（ｂｒ， ３Ｈ），
８．１１（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．
９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．７８（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ＝８．
８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ４．５７（ｄｄ， Ｊ＝１
０．８， ３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８， ７．０Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．７９−３．７２（ｍ， １Ｈ）， １．３３（ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，
３Ｈ）． ＭＳ： ３５３（ＭＨ＋）．
【0321】
（実施例１１８）（Ｓ）−３−メチル−１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［
ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−アミン
【化134】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７（ｂｒ， ３Ｈ），
８．１６−８．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．９９（ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．９Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８７−７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６（ｄｄ， Ｊ＝１
１．２， ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３（ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ６．７Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．５１−３．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．１４（ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ）， １．０５（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２（ｄ， Ｊ＝６．
８Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３８１（ＭＨ＋）．
【0322】
（実施例１１９）（Ｒ）−１−（１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イ
ソオキサゾール−３−イル）オキシ）プロパン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化135】
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実施例１１７（２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ト
リエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロブチリルク
ロリド（１１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度にて１時間撹拌し
、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を、５ｍ
ＬのＴＨＦに溶解させた。油中のＮａＨ６０％（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温
度にて一晩撹拌した。反応物を５ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および
ブラインで洗浄し、蒸発させ、１２ｇのシリカゲル上でヘキサン中の０〜１００％酢酸エ
チルによって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。
【0323】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８９ - ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４
．５６ - ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ - ３．３４ （ｍ， ２Ｈ），
２．２２ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ），
１．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４２１ （ＭＨ＋）
．
【0324】
下記の化合物を、同じ手順を使用して合成した。
【0325】
（実施例１２０）（Ｓ）−１−（３−メチル−１−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ピロリジン−２−
オン
【化136】
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１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９５ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ - ７．８６ （ｍ， １Ｈ），
７．８６ - ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ - ４．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．３， ４．３ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ３．４５ - ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ - ２．１２
（ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ - １．８１
（ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２
（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４４９ （ＭＨ＋）．
【0326】
（実施例１２１）１−（ピロリジン−１−イル）−２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エタン−１−オン
【化137】
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ステップ１：５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−オール（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモア
セテート（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６５ｇ）を、５ｍ
ＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を８０ｍＬの酢酸エチ
ルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜１００
％酢酸エチルによる１２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製によって
、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセテート（２８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）
を得た。
【0327】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ - ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９０ - ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （
ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４１０ （ＭＨ＋）．
【0328】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセテート（２８５ｍｇ、０．７
０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加
え、混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸
エチル／ヘキサンから結晶化し、２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）酢酸（１６０ｍｇ、０．４５３ｍ
ｍｏｌ）を得た。
【0329】
ステップ３：２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）酢酸（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬ
のＤＭＦに溶解させた。ピロリジン（３０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、それに続
いてＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度にて一晩撹
拌し、次いで、６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、蒸発させた
。生成物を１２ｇのシリカゲル上でヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルによって精製し
、それに続くアセトニトリル／水からの再結晶によって、表題化合物（３０ｍｇ、０．０
７３ｍｍｏｌ）を得た。
【0330】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５ - ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９１ - ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１２ （
ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （
ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４０７
（ＭＨ＋）．
【0331】
下記の化合物を、同じ手順を使用して合成した。
【0332】
（実施例１２２）Ｎ−イソプロピル−２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセトアミド
【化138】
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１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０９ - ８．０２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９０ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．５０ - ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ
）， ３．９９ - ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ： ３９５ （ＭＨ＋）．
【0333】
（実施例１２３）Ｎ−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化139】
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２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー
ル−３−イル）オキシ）エタンアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２
−（メチルスルホニル）ピリミジン（９６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バ
イアルにおいて２ｍＬのエタノールに溶解させた。トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加
え、混合物をマイクロ波装置で１２０℃にて１時間加熱した。全ての揮発性物質を真空下
で除去し、残渣を１２ｇのシリカゲル上でヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルによって
精製し、表題化合物（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１７（ＭＨ＋）
。
【0334】
（実施例１２４）３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化140】
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化合物Ａ（０．１００ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＢ（０．２６８ｇ、１．６９ｍｍ
ｏｌ）を、０．２〜５ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。
混合物を撹拌し、マイクロ波を当てて３０分間１２０℃にし、次いで、濾過した。濾液を
ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣからの画分を合わせ、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を加
え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を濃縮した。生成した材料を、短いシリカゲルカラ
ムを通してＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨによって濾過し、表題化合物（６．４ｍｇ、５％
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７４ （ｄ
， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ - ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ - ７．
７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
４４ - ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３７４ （ＭＨ＋）
【0335】
（実施例１２５）３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベ
ンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化141】
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化合物Ａ（０．１３３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＢ（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）を混合し、２００℃にて一晩加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製し、画分を合
わせ、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、次いで、分取ＴＬ
Ｃ（２０％ＤＣＭ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．１４）によって精製し、表題化合物（４．３ｍ
ｇ、３％）を得た。
【0336】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８ - ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ），
８．１２ - ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ - ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．５９ - ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ - ７．４１ （ｍ， ３Ｈ
）． ｍ／ｚ： ３７３ （ＭＨ＋）．
【0337】
（実施例１２６）Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【化142】
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Ａ（３．１３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｂ（２．７７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５８ｇ、４０
．４ｍｍｏｌ）を混合した。トルエン（３０ｍＬ）、２−イソプロパノール（１５ｍＬ）
、水（２０ｍＬ）を加えた。生成した混合物をＮ２保護下で１２０℃にて１５分間撹拌し
、反応が完了した。生成した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃでＲｆ＝０．１
６）で精製し、標的生成物Ｃ（２．４４ｇ、５８％）を得た。
【0338】
０．２〜０．５ｍｌのマイクロ波チューブに、Ｃ（０．０５０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｄ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１２ｇ）を加えた。混合物を
、１６０Ｃにて１．５時間マイクロ波にかけた。沈殿物が形成されるまで撹拌しながら水
を加え、濾過し、水で洗浄した。生成した沈殿物を、ＥｔＯＡｃ中の０．５％ＭｅＯＨを
用いる分取ＴＬＣ、次いで、ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣからの画分を合わせ、
Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出からの有機溶液を濃縮した
。生成した材料を、短いシリカゲルカラムを通してＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨによって
濾過し、表題化合物（５．８ｍｇ、９．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ０．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ８．３６ - ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ - ７．８３ （ｍ，
１Ｈ）， ７．８３ - ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝
６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．５２ - ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３８７
（ＭＨ＋）
【0339】
下記の化合物を、同じ手順を使用して合成した。
【0340】
（実施例１２７）３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化143】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５−８．０８（ｍ， １
Ｈ）， ７．９２−７．７９（ｍ， ３Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４５（ｍ， ４
Ｈ）， ２．５３−２．４７（ｍ， ４Ｈ）， ２．２３（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ：
３７８（ＭＨ＋）
【0341】
（実施例１２８）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【化144】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４−７．９４（ｍ， １
Ｈ）， ７．５８（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４
９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．１
８（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２（ｔ， Ｊ＝５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６（ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１−０．８２（ｍ， １Ｈ）， ０．３２−０．１
９（ｍ， ２Ｈ）， ０．０８−−０．０１（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３４９（ＭＨ
＋）
【0342】
（実施例１２９）Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【化145】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７（ｄｄ， Ｊ＝１．９
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．８１−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．５９（ｍ， ２Ｈ）， ７．
５５（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４３（ｍ， ２
Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６（ｓ， ３Ｈ
）． ｍ／ｚ： ４００（ＭＨ＋）
【0343】
（実施例１３０）３−モルホリノ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキ
サゾール
【化146】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３−８．１７（ｍ， １
Ｈ）， ７．９１−７．８０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６８（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５１−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．８５−３．７２（ｍ， ４Ｈ），
３．５７−３．４３（ｍ， ４Ｈ）． ｍ／ｚ： ３６５（ＭＨ＋）．
【0344】
（実施例１３１）Ｎ−イソプロピル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−アミン
【化147】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１（ｄｄ， Ｊ＝１．９
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．８０−７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２（ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．８Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ６．８０（ｄ， Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ３．８６−３．６２（ｍ， １Ｈ）， １．２５（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ， ６Ｈ）． ｍ／ｚ： ３３７（ＭＨ＋）．
【0345】
（実施例１３２）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化148】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７３（ｔ， Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．４１（ｄｄ， Ｊ＝１．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１
（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８（ｔ， Ｊ＝１．４Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０１−７．９３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４６（ｍ， ２Ｈ）
， ７．３０（ｄｄ， Ｊ＝１．５， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）． ｍ／ｚ： ３４６（Ｍ
Ｈ＋）．
【0346】
（実施例１３３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−アミン
【化149】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４（ｄｄ， Ｊ＝１．８
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０（ｍ， ３Ｈ）， ７．６２（ｄｄ，
Ｊ＝８．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．
１６（ｓ， ６Ｈ）． ｍ／ｚ： ３２３（ＭＨ＋）．
【0347】
（実施例１３４）（Ｒ）−５−（（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオ
キサゾール−３−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン
【化150】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２１−８．１４（ｍ， １
Ｈ）， ７．８５（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１−７．７
４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５２−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．０７（ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．８６（ｐ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０−３．２１（ｍ，
２Ｈ）， ２．２８−２．０３（ｍ， ３Ｈ）， １．８９−１．７２（ｍ， １Ｈ）．
ｍ／ｚ： ３９２（ＭＨ＋）．
【0348】
（実施例１３５）１−（２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン
【化151】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝１．９
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．７９−７．７２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．５１−７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１１（ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．５１−３．３５（ｍ， ６Ｈ）， ２．１７（ｔ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２Ｈ）
， １．８９（ｔｔ， Ｊ＝７．８， ６．６Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０６（Ｍ
Ｈ＋）．
【0349】
（実施例１３６）３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化152】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５９（ｓ， １Ｈ）， ８
．５７（ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｄｄ， Ｊ＝１．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ），
８．１３（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝８
．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．８４（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７
．４５（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３４７（ＭＨ＋）．
【0350】
（実施例１３７）Ｎ−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【化153】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８
．１０（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ），
７．８５（ｄｄ， Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９−７．７１（ｍ，
２Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４３（ｍ，
２Ｈ）， ７．２２（ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７（ｔ， Ｊ＝５．
８Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０（ｑ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３９０
（ＭＨ＋）．
【0351】
（実施例１３８）３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化154】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１５−８．０８（ｍ， ２
Ｈ）， ８．０３−７．９７（ｍ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．９４−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４４（ｍ， ２Ｈ），
７．１３（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３（ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ：
３６０（ＭＨ＋）．
【0352】
（実施例１３９）３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化155】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．４３−８．３８（ｍ， １Ｈ）， ８．０９（ｄｄ， Ｊ＝８．９
， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９２（ｍ， ３Ｈ）， ７．７７（ｔ，
Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４７（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３（ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ３６０（ＭＨ＋）．
【0353】
（実施例１４０）３−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化156】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．４３（ｄｄ， Ｊ＝１．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５
（ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０２−７．９４（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４５（ｍ， ２Ｈ）
． ｍ／ｚ： ３８０（ＭＨ＋）．
【0354】
（実施例１４１）３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化157】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４３（ｓ， １Ｈ）， ８
．４０（ｄｄ， Ｊ＝１．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｄｄ， Ｊ＝８．
９， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９（ｄ， Ｊ＝８．９， １Ｈ）， ７．８９−
７．８５（ｍ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７（ｓ， ３
Ｈ）． ｍ／ｚ： ３６１（ＭＨ＋）．
【0355】
（実施例１４２）３−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化158】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７８（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．５５（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄｄ， Ｊ
＝１．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０３−７．９４（ｍ， ５Ｈ）， ７．５６−７．４８（ｍ， ２Ｈ）
， ７．４３（ｄｄ， Ｊ＝８．４， ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２５（
ｍ， １Ｈ）． ｍ／ｚ： ４２２（ＭＨ＋）．
【0356】
（実施例１４３）３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化159】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３（ｄ， Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．４３−８．３９（ｍ， １Ｈ）， ８．０８（ｄｄ， Ｊ＝８．９
， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００−７．９２（ｍ， ３Ｈ）， ７．６１（ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．３０（ｓ，
９Ｈ）． ｍ／ｚ： ４０２（ＭＨ＋）．
【0357】
（実施例１４４）３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化160】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１１（ｄｄ， Ｊ＝８．８
， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５（ｄｄ， Ｊ＝１．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．８９（
ｍ， ２Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．４４（
ｍ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７（ｐ， Ｊ＝
６．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ）． ｍ／ｚ： ３
８８（ＭＨ＋）．
【0358】
（実施例１４５）５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化161】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８７（ｄｄ， Ｊ＝１．４
， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９−８．７４（ｍ， １Ｈ）， ８．４５（ｄｄ，
Ｊ＝１．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ＝８．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９
−７．９３（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４７（ｍ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１４
（ＭＨ＋）．
（実施例１４６）
（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【化162】
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１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．４０（ｄｄ， Ｊ＝１．７， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０
（ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１−７．９３（ｍ， ３Ｈ）
， ７．８４（ｑ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３−７．４５（ｍ， ２Ｈ）
， ５．１０（ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８（ｄｄ， Ｊ＝５．７，
１．０Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ： ３７６（ＭＨ＋）．
【0359】
（実施例１４７）５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−ア
ミン
【化163】
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Ａ（０．５７５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｂ（０．８３４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７４６
ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を混合した。トルエン（４ｍＬ）、２−イソプロパノール（２ｍ
Ｌ）、水（４ｍＬ）を加えた。次いで、バイアルをしっかりキャップし、１００℃にて３
．６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濃縮し、シリカゲルカラム（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．１３）によ
って精製し、表題化合物（０．５２３ｇ、６６％）を得た。
【0360】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ - ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．８０ - ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．５０ （ｍ， １Ｈ）
， ７．５０ - ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｓ， ２Ｈ）． ｍ／ｚ
： ２９５ （ＭＨ＋）．
【0361】
（実施例１４８）３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
実施例１４８は、適当な出発材料を使用して実施例１と同様の合成手順を使用して調製
した。
【0362】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ - ８．２６ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）
． ＭＳ： ３８９ （ＭＨ＋）．
【0363】
（実施例１４９）Ｎ−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【化165】
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実施例１４７（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃ（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ
）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で混合し、２滴のＨＯＡｃを加えた。懸濁物を室温にて２〜３
日間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加
えた。生成した混合物を室温にて一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ塩形態の生成し
た生成物を、Ｋ２ＣＯ３／ＥｔＯＡｃ抽出で脱塩し、表題化合物（０．０３５７ｇ、２５
％）を得た。
【0364】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ - ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ - ７．７５ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ - ７．４５ （ｍ， ２Ｈ），
６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝
６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）． ｍ／ｚ： ４１７ （ＭＨ＋
）．
【0365】
（実施例１５０）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ
］イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセトアミド
【化166】
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実施例１５０は、適当な出発材料を使用して実施例１２１と同様の合成手順を使用して
調製した。
【0366】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ - ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ
＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ - ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１
７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０
Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０９ （ＭＨ＋）．
【0367】
（実施例１５１）３−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化167】
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実施例１５１を、適当な出発材料を使用して実施例４３と同様の合成手順を使用して調
製した。
【0368】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ - ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１
（ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９，
１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ - ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ），
５．６５ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ： ３８８ （ＭＨ＋）．
【0369】
（実施例１５２）３−（（３−メチルピラジン−２−イル）メトキシ）−５−（４−（トリフルオロメトキ
シ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化168】
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実施例１５２を、適当な出発材料を使用して実施例４３と同様の合成手順を使用して調
製した。
【0370】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ），
８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝
９．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ
＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３
Ｈ）． ＭＳ： ４０２ （ＭＨ＋）．
【0371】
（実施例１５３）３−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エトキシ）−５−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化169】
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実施例１５３を、適当な出発材料を使用して実施例４３と同様の合成手順を使用して調
製した。
【0372】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ - ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ - ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ
＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ６．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）
， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４０６ （ＭＨ＋
）．
【0373】
（実施例１５４）３−（（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メトキシ）−５
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化170】
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実施例１５４を、適当な出発材料を使用して実施例９２と同様の合成手順を使用して調
製した。
【0374】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ - ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ - ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ
＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ - ０．９８
（ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４３４ （ＭＨ＋）．
【0375】
（実施例１５５）７−フルオロ−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキ
シ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化171】
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実施例１５５を、適当な出発材料を使用して実施例９２と同様の合成手順を使用して調
製した。
【0376】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ - ７．８７ （ｍ， ３Ｈ）
， ７．４８ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５
４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ４１０ （ＭＨ＋）．
【0377】
（実施例１５６）Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
【化172】
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実施例１５６を、適当な出発材料を使用して実施例１４９と同様の合成手順を使用して
調製した。
【0378】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
８２ - ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．５２ - ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０
．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ｍ／
ｚ： ３７６ （ＭＨ＋）．
【0379】
（実施例１５７）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］
イソオキサゾール−３−イル）オキシ）アセテート
【化173】
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５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−
オール（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５
００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６５ｇ）を、５ｍＬのＤＭＦ中
で合わせ、周囲温度にて１時間撹拌した。反応混合物を８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、
水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル
による１２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー精製によって、ｔｅｒｔ−
ブチル２−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサ
ゾール−３−イル）オキシ）アセテート（２８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得た。
【0380】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ - ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．９０ - ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （
ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ： ４１０ （ＭＨ＋）．
【0381】
（実施例１５８）下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤を調製する。
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
デンプン ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
【0382】
上記の成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【0383】
（実施例１５９）錠剤処方は、下記の成分を使用して調製する。
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５．０
微結晶性セルロース ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
【0384】
構成要素をブレンドし、圧縮し、錠剤を形成する。
【0385】
（実施例１６０）下記の構成要素を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する。
成分 重量％
活性成分 ５
ラクトース ９５
【0386】
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入用具に加える。
【0387】
（実施例１６１）それぞれが３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、下記のように調製する。
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ３０．０ｍｇ
デンプン ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中の１０％溶液として） ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １．０ｍｇ
合計 １２０ｍｇ
【0388】
活性成分、デンプンおよびセルロースは、２０番メッシュＵ．Ｓ．篩を通して、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を生成した粉末と混合し、次いで、これを１６
メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように生成された顆粒剤を、５０℃〜６０℃にて乾燥さ
せ、１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、３０番メッシュＵ．Ｓ．篩に従前に通して
おいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
顆粒剤に加え、これを混合した後、錠剤成形機で圧縮し、それぞれが１２０ｍｇの重量で
ある錠剤を生じさせる。
【0389】
（実施例１６２）それぞれが２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、下記のように作製する。
成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで
【0390】
活性成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必要とされる最小の熱を使用して従前に溶融させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を２．０ｇの公称容
量の坐剤型中に注ぎ、冷却させる。
【0391】
（実施例１６３）それぞれが５．０ｍＬ用量毎に５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を、下記のように
作製する。
成分 量
活性成分 ５０．０ｍｇ
キサンタンガム ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ
スクロース １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ
香味料および着色料 ｑ．ｖ．
精製水 ５．０ｍＬまで
【0392】
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、１０番メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次いで、従前に作製しておいた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセル
ロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味料および着色料を、い
くらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要とされる容量を生じさせるのに
十分な水を加える。
【0393】
（実施例１６４）皮下製剤は、下記のように調製し得る。
成分 量
活性成分 ５．０ｍｇ
トウモロコシ油 １．０ｍＬ
【0394】
（実施例１６５）下記の組成を有する注射用調製物を調製する。
成分 量
活性成分 ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール、ＵＳＰ ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸、ＵＳＰ ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、無菌） １．０ｍＬまでｑ．ｓ．
窒素ガス、ＮＦ ｑ．ｓ．
【0395】
（実施例１６６）下記の組成を有する局所調製物を調製する。
成分 グラム
活性成分 ０．２〜１０
Ｓｐａｎ６０ ２．０
Ｔｗｅｅｎ６０ ２．０
鉱油 ５．０
ペトロラタム ０．１０
メチルパラベン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール） ０．０１
水 １００までｑ．ｓ．
【0396】
水以外の上記の成分の全ては、合わせ、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次いで、水を１００ｇまで
ｑ．ｓ．加える。
【0397】
（実施例１６７）持続放出組成物
成分 重量範囲％
活性成分 ５０〜９５
微結晶性セルロース（充填剤） １〜３５
メタクリル酸コポリマー １〜３５
水酸化ナトリウム ０．１〜１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５〜５．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５〜５．０
【0398】
本開示の持続放出製剤は、下記のように調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の任意選択の添加剤を良好に混合（乾燥ブレンド）する。次いで、乾燥ブレンドし
た混合物を、強塩基の水溶液の存在下で顆粒化し、これをブレンドした粉末中に噴霧する
。顆粒を乾燥させ、スクリーニングし、任意選択の滑沢剤（例えば、タルクまたはステア
リン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に圧縮する。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ
金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナト
リウムの水溶液（２５％までの水混和性溶媒、例えば、低級アルコールを任意選択で含有
する）である。
【0399】
得られた錠剤は、同定目的および味をマスキングする目的で、ならびに嚥下の容易さを改善するために、任意選択の皮膜形成剤でコーティングし得る。皮膜形成剤は典型的には
、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切な皮膜形成剤は当技術分野で周知で
あり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メ
タクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−ブチルコポリマー−Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などを含む。これらの皮膜形成剤は
、着色剤、可塑剤および他の補助的成分を任意選択で含有し得る。
【0400】
圧縮錠剤は好ましくは、８Ｋｐの圧縮を耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主として、錠剤中の化合物の量によって決まる。錠剤は、約５ｍｇ〜約１ｇの化合物を
含む。ある特定の実施形態では、錠剤は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍ
ｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５
０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約７５０ｍ
ｇの化合物を含む。
【0401】
溶解速度に影響を与えるために、化合物含有粉末が湿式混合される時間は制御される。好ましくは、粉末混合の総時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時
間は、１〜１０分、好ましくは、２〜５分の範囲である。顆粒化に続いて、粒子をグラニ
ュレーターから取り出し、乾燥のために流動床乾燥機中に約６０℃にて入れる。
【0402】
（実施例１６８）活性試験を、本明細書に記載されている方法および当技術分野で周知の方法を使用して
、下記の実施例において行う。
【0403】
心臓のナトリウム電流スクリーニングアッセイ：心臓の遅延ナトリウム電流（遅延ＩＮａ）およびピークナトリウム電流（ピークＩＮａ
）アッセイを、全細胞パッチクランプ技術を使用して自動化されている電気生理学プラッ
トフォームであるＱＰａｔｃｈ １６ＸまたはＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂ
ｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電
流を測定する。アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）から購入
した野性型ヒト心臓のナトリウムチャネル、ｈＮａｖ１．５を異種発現しているＨＥＫ２
９３（ヒト胎児腎）細胞系を使用する。ベータサブユニットは、Ｎａチャネルアルファサ
ブユニットと共に同時発現していなかった。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定
的なチャネル発現を、培養培地中の４００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎで維持する。
実験を２３〜２５℃にて行う。
【0404】
遅延ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイの両方のために、直列抵抗補正を１００％に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流を２５ｋＨｚにてデジタル化し、
５ｋＨｚにてローパスフィルタ処理し、Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒａ
ｃｌｅ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇ
ｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に貯蔵する。ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアを使用して分析
を行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ
．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【0405】
化合物ストックを、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｂａｎｋによって通常通り作製する。場合によって、化
合物がＤＭＳＯ中で可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製される。ス
トックを必要に応じて超音波処理する。遅延ＩＮａをスクリーニングするための細胞外溶
液は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇ
Ｃｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキストロースから構成され、ＮａＯＨ
を使用してｐＨを７．３５に調節する。細胞内溶液は、１０５ｍＭのＣｓＦ、２０ｍＭの
ＣｓＣｌ、１０ＮａＦ、２ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキ
ストロースを含有し、ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に調節する。ＭｉｃｒｏＬａｂ Ｎｉｍ
ｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラス製
バイアルにおいて化合物を細胞外溶液で０．３〜３μＭに希釈し、ガラスウェルプレート
に移し、その後、細胞へのロボットによる添加を行う。ベースライン電流を測定するため
に、遅延ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイのための各実験の終わりにおいて使用した０
ｍＭのＮａ細胞外溶液（０Ｎａ−ＥＣＦ）は、１４０のコリン−Ｃｌ；４ｍＭのＫＣｌ、
１．８ｍＭのＣａＣｌ２；１ｍＭのＭｇＣｌ２；１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭの
デキストロースを含有し、ＣｓＯＨでｐＨを７．３５に調節した。
【0406】
遅延ＩＮａスクリーニングアッセイ：遅延ＩＮａアッセイのために、−１２０ｍＶの保持電位から−２０ｍＶへと細胞膜を２
５０ミリ秒（ｍｓ）間脱分極することによって、１０秒毎にナトリウムチャネルを活性化
する（０．１Ｈｚ）。
【0407】
化合物を試験し、遅延ナトリウム電流のブロックにおいてこれらの活性を決定した。遅延ＩＮａは、細胞外溶液に１０μＭのテフルトリン（ピレスロイド）を加えることによっ
て生じさせた。スクリーニングの目的で、遅延ＩＮａは、−２０ｍＶへの電圧ステップの
間の２４０ｍｓ〜２６５ｍｓの平均電流と定義される。全細胞記録コンフィギュレーショ
ンを確立した後、Ｎａ電流の遅延構成要素が安定的な値に達するように、遅延ＩＮａアク
チベーターを、各ウェルに１５分間にわたり４回加える。次いで、遅延ＩＮａアクチベー
ターの存在下で、５分にわたる３回の添加を伴って、（典型的には０．３または１μＭで
）化合物を加えた。第３の化合物添加への曝露の終わりに測定を行い、０Ｎａ−ＥＣＦの
２回の添加の後、全てのＮａ＋を細胞外溶液から除去したときの電流レベルに、値を正規
化した。
【0408】
結果を遅延ＩＮａのブロックパーセントとして報告し、遅延ＩＮａについてのランダウン補正を組み込むことによって結果を分析した。
【0409】
ピークＩＮａスクリーニングアッセイ：ＮａＶ１．５ピークＩＮａに対するこれらの効果について化合物を評価した。式Ｉの化
合物は、ピークＩＮａのかなりのブロックを回避することが企図されている。本明細書に
おいて使用される細胞におけるピークＩＮａは非常に大きいことがあるため、記録におい
て人為性を導入して、Ｎａ＋をコリンで等張置換することによって浴中のＮａ＋の濃度を
４０ｍＭに低減させることができる（下記を参照されたい）。
【0410】
ピークＩＮａの持続性ブロック（ＴＢ）は、０．１Ｈｚの低刺激周波数にて、−１００ｍＶの保持電位から−２０ｍＶへの電圧ステップを使用して測定した。ピークＩＮａの使
用依存性ブロック（ＵＤＢ）は、−１００ｍＶの保持電位からパルストレインのパルス数
５０（−２０ｍＶ、２０ｍｓ、５０パルス、３Ｈｚ）の間に測定した。
【0411】
本開示の化合物による心臓のピークＩＮａのブロックは典型的には、０．１から３Ｈｚへの刺激の周波数の増加と共に増加する（正常な心臓においてまたは頻拍の間に遭遇する
周波数）。
【0412】
ピークＩＮａをスクリーニングするための細胞外溶液は、４０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのコリン−Ｃｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、
１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのデキストロースから構成され、ＮａＯＨを使用し
てｐＨを７．３５に調節する。ピークＩＮａアッセイのために使用する細胞内溶液は、遅
延ＩＮａアッセイについて概要を述べたものと同じである（上記を参照されたい）。
【0413】
全細胞記録コンフィギュレーションを確立した後、記録をモニターすることができ、記録が安定化した程度を評価することができるように、チャネルを刺激し、低周波数（０．
１Ｈｚ）で開口した。
【0414】
次いで、試験化合物を１または３μＭで加え、６０秒の間隔で２回加えた。第２の化合物添加の後、２００秒の待機期間をおいて、平衡化させた。ＴＢおよびＵＤＢについての
電圧プロトコールは、化合物の非存在下および存在下で行い、化合物非含有条件に関して
ＴＢおよびＵＤＢを計算する。ＴＢおよびＵＤＢの両方を、ピークＩＮａについてのラン
ダウン補正を組み込むことによって分析した。
【0415】
化合物を、上記のアッセイ法を使用して試験した。表１において提供するデータ（阻害率（パーセント）で）は、遅延ＩＮａおよびピークＩＮａアッセイにおいて列挙した化合
物を１μＭおよび０．３μＭの濃度で試験することによって得た（ならびに必要に応じて
他の濃度）。
【表1-1】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-2】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-3】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0416】
表１において示したアッセイ結果は、試験した化合物が、例えば、遅延ナトリウム電流を阻害（または低減）することによって、遅延ナトリウム電流のモジュレーターとしての
活性を示したことを確証する。
【0417】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の効果は遅延ナトリウム電流に対して特異的であり、一つもしくは複数の他のイオンチャネルに関して、ほとんどまたは全く活性を示さない
。このように、一部の実施形態では、遅延ナトリウム電流を低減させる活性を有する化合
物はまた、ピークナトリウム電流に関して、ほとんどまたは全く活性を示さない。
【0418】
（実施例１６９）ＣＮＳ ＮａＶ１．１ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトＮａＶ１．１ｃＤＮＡの発現
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから得た野性型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．１（ＳＣＮ１Ａ、ＮＣＢＩ＃
ＡＢ０９３５４）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（カタログ番号ＣＹＬ３０
０９）を、ＩＮａを記録するために使用した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安
定的なチャネル発現を培養培地中の４００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８で維持する。他に断らな
い限り、全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ
．Ａ．）から購入する。
【0419】
電気生理学ＮａＶ１．２の使用依存性ブロック（ＵＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチク
ランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６
ＸまたはＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａ
ｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を１００
％に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒａｃｌｅ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセ
イソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓ
ｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【0420】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨお
よび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度である。外部（浴）溶液は、（ｍＭで
）１４５のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のデキス
トロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
の容量オスモル濃度である。実験は２３〜２５℃にて行う。
【0421】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｂａｎｋによって通常通り作製する。場合によって、化
合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に
応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏ
ｎ Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラス製バイアルにおいて化合物
を細胞外溶液で０．３〜３μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へ
のロボットによる添加を行う。
【0422】
電流を測定する前に、全細胞コンフィギュレーションを確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を、６０秒間隔で２回加える。第２の化合物添加の後、２００
秒の待機期間をおいて、平衡化させた。オンラインＰ／４手順を使用することによってリ
ーク電流を減算し、全ての電流を５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、５２５
ｋＨｚにてデジタル化する。
【0423】
ＮａＶ１．２ピーク電流の使用依存性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位から電圧パルストレインのパルス数２０（０ｍＶ、２０ｍｓ、２０パルス、２５Ｈｚ）の間に測定す
る。電流を、各周波数トレインにおける最初のパルスに応じて記録したピーク電流に正規
化する。化合物の非存在下および存在下でＵＤＢについての電圧プロトコールを行い、化
合物非含有条件に関して阻害百分率を計算した。結果を平均阻害百分率として提示し、デ
ータ分析はＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア４．０、およびＥｘｃｅｌ２００２（Ｍｉ
ｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して行う。
【0424】
（実施例１７０）ＣＮＳ ＮａＶ１．２ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトＮａＶ１．２ｃＤＮＡの発現
野性型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．２（ＳＣＮ２Ａ ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿０２１００７．２、Ｓ
ＣＮ１Ｂ ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００１０３７．４、ＳＣＮ２Ｂ ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００４５
８８．２）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を使用して、ＩＮａを記録した。
細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の８００ｕｇ
／ｍＬのＧ４１８および３ｕｇ／ｍＬのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り
、全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．
）から購入する。
【0425】
電気生理学ＮａＶ１．２の使用依存性ブロック（ＵＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチク
ランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６
ＸまたはＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａ
ｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を１００
％に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒａｃｌｅ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセ
イソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓ
ｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【0426】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨお
よび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度である。外部（浴）溶液は、（ｍＭで
）１４５のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のデキス
トロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
の容量オスモル濃度である。実験は２３〜２５℃にて行う。
【0427】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｂａｎｋによって通常通り作製する。場合によって、化
合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に
応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏ
ｎ Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラス製バイアルにおいて化合物
を細胞外溶液で０．３〜３μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へ
のロボット利用の添加を行う。
【0428】
電流を測定する前に、全細胞コンフィギュレーションを確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を、６０秒間隔で２回加える。第２の化合物添加の後、２００
秒の待機期間をおいて、平衡化させた。オンラインＰ／４手順を使用することによってリ
ーク電流を減算し、全ての電流を５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、５２５
ｋＨｚにてデジタル化する。
【0429】
結果は、平均阻害百分率として提示する。
【0430】
ＮａＶ１．２ピーク電流の使用依存性ブロックを、−１２０ｍＶの保持電位から電圧パルストレインのパルス数２０（０ｍＶ、２０ｍｓ、２０パルス、２５Ｈｚ）の間に測定す
る。
【0431】
電流を、各周波数トレインにおける最初のパルスに応じて記録したピーク電流に正規化する。化合物の非存在下および存在下でＵＤＢについての電圧プロトコールを行い、化合
物非含有条件に関して阻害百分率を計算した。
【0432】
データ分析は、ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェア４．０およびＥｘｃｅｌ２００２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して行う。
【0433】
上記の方法を使用して、本開示の化合物が、脳アイソフォームＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２のピーク電流を阻害することなく心臓の遅延ＩＮａ電流を阻害することについて
選択的であることを実証し得る。本開示の化合物は、Ｎａｖ１．１およびＮａｖ１．２の
非常に高い周波数発射を阻害しても、てんかん患者で観察される変異ＮａＶ１．１および
ＮａＶ１．２の電圧依存性ブロックを実証してもよい。試料化合物についてのデータを、
上記表１において示す。
【0434】
（実施例１７１）ＮａＶ１．３ナトリウムチャネルの電圧依存性阻害
ヒトＮａＶ１．３ｃＤＮＡの発現
野性型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．３（ＳＣＮ３Ａ ＮＣＢＩ＃ＮＰ＿００１０７５、ＳＣＮ
１Ｂ ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００１０３７．４、ＳＣＮ２Ｂ ＮＣＢＩ＃ＮＭ＿００４５８８
．２）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を使用して、ＩＮａを記録した。細胞
を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の８００ｕｇ／ｍ
ＬのＧ４１８および３ｕｇ／ｍＬのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全
ての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）か
ら購入する。
【0435】
電気生理学ＮａＶ１．３の電圧依存性ブロック（ＶＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチク
ランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６
ＸまたはＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａ
ｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を１００
％に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒａｃｌｅ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセ
イソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓ
ｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【0436】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨお
よび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度である。外部（浴）溶液は、（ｍＭで
）８０のＮａＣｌ、６０のコリン−Ｃｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣ
ｌ２、１０のデキストロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０
ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度である。実験は２３〜２５℃にて行う。
【0437】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｂａｎｋによって通常通り作製する。場合によって、化
合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に
応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏ
ｎ Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラス製バイアルにおいて化合物
を細胞外溶液で１μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へのロボッ
ト利用の添加を行う。
【0438】
電流を測定する前に、全細胞コンフィギュレーションを確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を１２０秒の間隔で３回加え、平衡化させる。Ｐ／４手順を使
用して電流をリーク減算処理し、５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、２５ｋ
Ｈｚにてデジタル化した。結果を、平均阻害百分率として提示する。
【0439】
ＮａＶ１．３ピーク電流の電圧依存性ブロックは、電圧ステップの事前調整ステップ（１０秒間の−５５ｍＶ、それに続く１０ｍｓ間の−１２０ｍＶ）に続いて、０ｍＶ（２０
ｍｓ）への電圧ステップの間に測定した。保持電位は−１２０ｍＶであったが、この電圧
プロトコールはＮａＶ１．３の最大半量不活性化を誘発する。ＶＤＢについての電圧プロ
トコールを、化合物の非存在下および存在下で４５秒毎に行い、化合物非含有条件に関し
て阻害百分率を計算した。
【0440】
ＮａＶ１．７ナトリウムチャネルの電圧依存性阻害ヒトＮａＶ１．７ｃＤＮＡの発現
野性型（ＷＴ）ｈＮａＶ１．７を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞は、Ｓｃｏ
ｔｔｉｓｈ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ（Ｇｌａｓｇｏｗ、Ｓｃｏｔｌａｎｄ、Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ）から得た。細胞を標準的組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発
現を培養培地中の５００ｕｇ／ｍＬのＧ４１８で維持する。他に断らない限り、全ての試
薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入
する。
【0441】
電気生理学ＮａＶ１．７の電圧依存性ブロック（ＶＤＢ）を測定するアッセイは、全細胞パッチク
ランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるＱＰａｔｃｈ１６
ＸまたはＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａ
ｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を１００
％に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｏｒａｃｌｅ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に保存する。分析はＱＰａｔｃｈアッセ
イソフトウェアを使用して行い、データをＥｘｃｅｌ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｓ
ｅａｔｔｌｅ、ＷＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）にコンパイルする。
【0442】
内部（ピペット）溶液は、（ｍＭで）１０５のＣｓＦ、１０のＮａＦ、２０のＣｓＣｌ、２のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のデキストロースからなり、７．３５のｐＨお
よび３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度である。外部（浴）溶液は、（ｍＭで
）１４０のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１．８のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のデキス
トロース、１０のＨＥＰＥＳを含有し、７．３５のｐＨおよび３１０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ
の容量オスモル濃度である。実験は２３〜２５℃にて行う。
【0443】
化合物ストックは、バイアルにおいてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭまでＧｉｌｅａｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｂａｎｋによって通常通り作製する。場合によって、化
合物がＤＭＳＯに可溶性でないとき、これらは１００％エタノール中で作製する。必要に
応じて、ストックを超音波処理する。ＭｉｃｒｏＬａｂ Ｎｉｍｂｕｓ（Ｈａｍｉｌｔｏ
ｎ Ｒｏｂｏｔｉｃｓ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を使用して、ガラス製バイアルにおいて化合物
を細胞外溶液で１μＭに希釈し、ガラスウェルプレートに移し、その後、細胞へのロボッ
ト利用の添加を行う。
【0444】
電流を測定する前に、全細胞コンフィギュレーションを確立させた後、細胞を１０分間安定化させる。試験化合物を１２０秒の間隔で３回加え、平衡化させる。Ｐ／４手順を使
用して電流をリーク減算処理し、５ｋＨｚにてローパスベッセルフィルタ処理し、２５ｋ
Ｈｚにてデジタル化した。結果を、平均阻害百分率として提示する。
【0445】
ＮａＶ１．７ピーク電流の電圧依存性ブロックは、電圧ステップの事前調整ステップ（１０秒間の−６０ｍＶ、それに続く１０ｍｓ間の−１２０ｍＶ）に続いて、０ｍＶ（２０
ｍｓ）への電圧ステップの間に測定した。保持電位は−１２０ｍＶであったが、この電圧
プロトコールはＮａＶ１．７の最大半量不活性化を誘発する。ＶＤＢについての電圧プロ
トコールを、化合物の非存在下および存在下で４５秒毎に行い、化合物非含有条件に関し
て阻害百分率を計算した。
【0446】
上記の方法を使用して、本開示の選択した化合物がまたＮａＶ１．３およびＮａＶ１．７の電圧依存性ブロックを示すことを実証し得る。この活性は、化合物の潜在的な抗糖尿
病効果と相関すると考えられる。ＶＤＢプロトコールは、ピークＩＮａの最大半量不活性
化を生じさせ、また膵島細胞（ベータ、アルファおよびデルタ細胞）の静止膜電位を模倣
する。例示的な化合物についてのデータを、下記表２において示す。
【表2】
[この文献は図面を表示できません]
【0447】
（実施例１７２）麻酔したウサギにおける虚血によって誘発されるＳＴセグメント上昇
この研究を行って、ｉｎ ｖｉｖｏでのウサギモデルにおける本開示の化合物の抗虚血
効果を決定した。
【0448】
方法：雌性ニュージーランドウサギ（３．０〜４．０ｋｇ）は、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｒｅｇｏ
ｎ Ｒａｂｂｉｔｒｙから購入した。動物を１２時間の明暗サイクルで収容し、標準的な
飼料および水を与えた。米国学術研究会議によって公表されたＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈ
ｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＡｎｉｍａｌｓおよびＩ
ｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｇｉ
ｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．により承認された実験プロトコールによって全て
の実験を行った。
【0449】
ウサギをケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射（ｉｍ）で麻酔した。気管切開を行い、気管に気管内チューブを挿管した。動物は、圧力
制御動物用人工呼吸器（Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ．、Ｔｏｒｒｉｎｇ
ｔｏｎ、ＣＴ）を使用して、４０ストローク／分の呼吸数および１０ｍｍＨ２Ｏのピーク
吸気圧力で酸素を補充した室内空気で人工呼吸し、これを血液ガスおよびｐＨを生理的範
囲内に維持するために調節した（ｉＳＴＡＴ臨床分析器、Ｈｅｓｋａ Ｃｏｒｐ．；Ｗａ
ｕｋｅｓｈａ、ＷＩ）。血圧（ＢＰ）の測定のために、左大腿動脈にカニューレを挿入し
た。血液試料をまた大腿動脈から採取した。薬物／ビヒクル投与のために、右外頸静脈に
カニューレを挿入した。体表面心電図（ＥＣＧ）の記録のために針電極を肢の皮下に挿入
した。
【0450】
心臓を第４肋間腔における切開によって曝露させた（第４および／または第５肋骨を明瞭な手術視野のために切断した）。胸部を開き、４つの開創器を使用して心膜クレードル
を形成させた。その中に６−０Ｐｒｏｌｅｎｅポリプロピレン糸を有する５ｃｍのＰＥ−
１０チューブでできているスネアから構成される冠動脈オクルーダーを、左前下行動脈（
ＬＡＤ）の周りにその起点において緩く置いた。濾紙の小さなパッチに付着させたｔｅｆ
ｌｏｎ（登録商標）コーティングした銀線で作製した２つの単極電極を、左心室の虚血お
よび正常領域の表面上に付着させ、心外膜心電図を記録した。
【0451】
参照電極を首の開いた切開部に置いた。動物の体温を直腸温度計によってモニターし、手術台の表面温度を調節することによって３７〜４０℃にて維持した。ＬＡＤを結紮する
ことによって局所虚血（１５分）を誘発し、それに続いて結紮を開放することによって１
５分間再灌流させた。実験の終わりに心臓を摘出し、ＬＡＤを再結紮した。食塩水中１％
のエバンスブルーで心臓を灌流することによって虚血領域を可視化し、総心室重量の百分
率として計算した。１０％未満または２５％より大きい虚血領域を有するウサギは、分析
から除外した。動物を、ビヒクルおよび試験化合物群に無作為に割り付けた。試験化合物
を、１５％ＮＭＰ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌおよび７５％脱イオン水（ｄＨ２Ｏ）に溶解さ
せた。試験化合物を、静脈への注入として１μＭの血漿濃度に達することを標的とした速
度で与えた。３０分の化合物投与の後、心臓を１５分の虚血、それに続く１５分の再灌流
に供した。
【0452】
結果：表３のデータは、本開示の特定の化合物が虚血によって誘発される心筋の電気的機能障
害を予防し得ることを示唆する。
【表3】
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【0453】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。（項１）
式Ｉの化合物
【化174】
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またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物であって、式
中、
Ｙは、−Ｌ−Ｒ１または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロ
アリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ
７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の基で任
意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各々、１〜３個のＣ１
〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３で任意
選択で置換されており、
Ｘは、ＣＲ８またはＮであり、
Ｚは、ＣＲ９またはＮであり、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５（ＣＨＲ６）ｎ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎ、−Ｏ（Ｃ
ＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＮＨ−、
−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−Ｏ（
ＣＨＲ６）ｍＮＨＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシク
リルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは
ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ
７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択され
る１〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシは各
々、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２また
は−ＯＣＦ３で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＦ３
であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキルまたはフェニルであり、前記シクロアルキルまたはフェニルは、１個また
は２個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、Ｒ３が水素であるとき、ｐは、
１または２であり、
各Ｒ４は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−ＯＣＦ
３であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
１〜３個の二重結合を任意選択で含有し、かつＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立に選
択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ４〜Ｃ８環を形成し、この環は、
１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロア
ルコキシで任意選択で置換されてよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたは−ＣＯＣＨ３であり
、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ
Ｈまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくは−Ｏ
ＣＦ３であるか、またはＲ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、１〜３個の二重結合を任意選択で含有し、かつＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立
に選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含有するＣ４〜Ｃ８環を形成し、この環
は、１〜３個のハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハ
ロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−ＯＣＦ３であ
り、
各ｎは、独立に、２、３、４または５であり、
各ｎは、独立に、１、２、３、４または５であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１または２である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
（項２）
Ｙが、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり
、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
ルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２
Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換され
ており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、
ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシが各々、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ
、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３で任意選択で置換されて
いる、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｙが、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり
、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびオ
キソからなる群から独立に選択される１〜３個の基で任意選択で置換されており、前記Ｃ
１〜Ｃ６アルキルが、１〜３個のハロまたは−ＯＨで任意選択で置換されている、上記項
１に記載の化合物。
（項４）
Ｙが、−Ｌ−Ｒ１である、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｌが、−Ｏ（ＣＨＲ６）ｎ−である、上記項４に記載の化合物。
（項６）
各Ｒ６が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、上記項４に記載の化合物。
（項７）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
またはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、
−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯ２Ｒ７、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１
〜３個の基で任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシが各々、
１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−
ＯＣＦ３で任意選択で置換されている、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｒ１が、
【化175-1】
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【化175-2】
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【化175-3】
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である、上記項１に記載の化合物。
（項９）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ２が、フルオロ、メチルまたはメトキシである、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ３が、水素、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３またはシクロ
プロピルである、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたは−ＯＣＦ３である、上記項９に記
載の化合物。
（項１３）
Ｘが、Ｎである、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
Ｘが、ＣＲ８である、上記項１に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ８が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
Ｚが、Ｎである、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
Ｚが、ＣＲ９である、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ９が、水素である、上記項１に記載の化合物。
（項１９）
ｑが、０または１である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
ｐが、０または１である、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
式Ｉの化合物が、式ＩＡの化合物
【化176】
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である、上記項１に記載の化合物。
（項２２）
式Ｉの化合物が、式ＩＢの化合物
【化177】
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である、上記項１に記載の化合物。
（項２３）
式Ｉの化合物が、式ＩＣの化合物
【化178】
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である、上記項１に記載の化合物。
（項２４）
【化179-1】
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【化179-2】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-3】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-4】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-5】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-6】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-7】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-8】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-9】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-10】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-11】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-12】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-13】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-14】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-15】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-16】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-17】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-18】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-19】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-20】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-21】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-22】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-23】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-24】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-25】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-26】
[この文献は図面を表示できません]
【化179-27】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしく
は立体異性体の混合物。
（項２５）
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される化合物。
（項２６）
薬学的に許容される添加剤および治療有効量の上記項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（項２７）
ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、それを必要としているヒトに、治療有効用量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
（項２８）
前記病態が、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む）、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ＱＴ延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行の一つまたは複数から選択される心血管疾患である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記病態が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、上記項２７に記載の方法。
（項３０）
前記病態が、神経因性疼痛、てんかん、片頭痛、発作または麻痺の一つまたは複数をもたらす、上記項２７に記載の方法。
（項３１）
治療における、上記項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項３２）
心房性不整脈、心室性不整脈、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む）、プリンツメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ＱＴ延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行から選択される一つまたは複数の疾患を処置するための医薬の製造における、上記項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【外国語明細書】