特開 2018-162246 ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ＡＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３Ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−Ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2018-162246(P2018-162246A)

(43)【公開日】2018年10月18日

(54)【発明の名称】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ＡＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３Ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−Ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/18 20060101AFI20180921BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20180921BHJP

【ＦＩ】

   C07D498/18CSP

   A61K31/537

   A61P43/00 111

   A61P31/18

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】44

(21)【出願番号】特願2018-83840(P2018-83840)

(22)【出願日】2018年4月25日

(62)【分割の表示】特願2016-574180(P2016-574180)の分割

【原出願日】2015年6月19日

(31)【優先権主張番号】62/015,245

(32)【優先日】2014年6月20日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】501362319

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100196405

【弁理士】

【氏名又は名称】小松 邦光

(72)【発明者】

【氏名】カラ アーネスト エイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン アイリーン

(72)【発明者】

【氏名】ジア ヴァヒド

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA03

4C072AA06

4C072BB03

4C072BB06

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE06

4C072FF08

4C072GG07

4C072GG09

4C072HH02

4C072JJ09

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA13

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA11

4C086ZB33

4C086ZC55

(57)【要約】      （修正有）

【課題】抗ＨＩＶウイルス活性を有する化合物の物理的に安定した形態の提供。
【解決手段】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート。前記化合物のＩ型結晶。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩの化合物：

【化1】

【請求項2】

結晶性であることにより特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

約５．５°、１６．１°、および２３．３°２−θ±０．２°２−θのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

前記粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．１°および２８．５°２−θ±０．２°２−θにさらなるピークを有する、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．５°および１９．５°２−θ±０．２°２−θにさらなるピークを有する、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２６．６°および１７．９°２−θ±０．２°２−θにさらなるピークを有する請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

実質的に図１に記載される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。

【請求項8】

実質的に図２に記載される示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）パターンで特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。

【請求項9】

実質的に図４に記載される動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）パターンで特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。

【請求項10】

部分的にまたは完全に水和されていることにより特徴付けられる、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

無水または本質的に無水であることにより特徴付けられる、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

治療有効量の請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項13】

１種から３種の追加の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記追加の治療剤が、それぞれ抗ＨＩＶ薬である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記追加の治療剤が、それぞれ独立に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される、請求項１３または請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記追加の治療剤の少なくとも２種が、それぞれＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、請求項１２から１４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項18】

テノフォビルアラフェンアミドおよびエムトリシタビンをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項19】

テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートおよびエムトリシタビンをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記医薬組成物が、単位剤形である、請求項１２から１８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記単位剤形が、錠剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項23】

ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための医薬品の製造のための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項24】

ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための方法において使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

ＨＩＶ感染の治療または予防的阻止を必要とするヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に阻止する方法であって、治療有効量の請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物を、前記ヒトに投与する工程を含むことを特徴とする、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）下で２０１４年６月２０日出願の米国特許仮出願第６２／０１５，２４５号の優先権および利益を主張し、この開示は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
（技術分野）
本発明は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート、それらの結晶形、それらの医薬製剤、およびそれらの治療的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒト免疫不全ウイルス感染および関連疾患は、世界的な大きな公衆衛生問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要とされる３つの酵素：逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。特に組み合わせて使用される場合、逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物が広く用いられ、有効性が示されているが、毒性および耐性株の発生により、これらの有用性が制限されている（Palella, et al. N. Engl. J Med.(1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001）。

【0003】

抗レトロウイルス剤療法の目標は、ＨＩＶ感染患者におけるウイルス抑制を実現することである。米国保健社会福祉省によって発表された治療ガイドラインでは、ウイルス抑制の達成には、併用療法の使用、すなわち、少なくとも２種以上の薬物クラスからのいくつかの薬物の使用を要することが規定されている。さらに、患者が他の医学的状態のための治療を要する場合、ＨＩＶ感染患者の治療に関する決定は複雑になる。看護の標準には、ＨＩＶを抑制するためにならびに患者が経験している恐れがある他の状態を治療するために複数の異なる薬物の使用を要するため、薬物相互作用についての可能性は、薬物レジメンの選択のための１つの判断基準である。したがって、薬物相互作用についての可能性を低下させる抗レトロウイルス剤療法が必要とされている。

【0004】

「ＰＯＬＹＣＹＣＬＩＣ−ＣＡＲＢＡＭＯＹＬＰＹＲＩＤＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＵＳＥ」という表題を付けられた、２０１３年１２月１９日出願の同時係属出願の米国特許出願第１４／１３３，８５５号に論じられる通り、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドは、抗ウイルス活性が実証されている。「ＰＯＬＹＣＹＣＬＩＣ−ＣＡＲＢＡＭＯＹＬＰＹＲＩＤＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＵＳＥ」という表題を付けられた、２０１３年１２月１９日出願の同時係属出願のＰＣＴ出願番号ＵＳ２０１３／０７６３６７に論じられる通り、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドは、抗ウイルス活性が実証されている。
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド（式Ｉ）は、以下の構造を有する。

【化1】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

治療的使用および製造工程に適している化合物の物理的に安定した形態を有することが望ましい。

【課題を解決するための手段】

【0006】

いくつかの実施形態では、本発明は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを対象とし、次の構造（式ＩＩ）を有する。

【化2】

【0007】

よりさらなる実施形態では、本発明は、結晶のナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを対象とする。
よりさらなる実施形態では、本発明は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型を対象とする。

【0008】

いくつかの実施形態では、本発明は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを含む医薬製剤を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを投与することにより、ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐ方法を対象とする。

【0009】

他の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐ方法における使用のための、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを対象とする。

【0010】

他の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための医薬品の製造におけるナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの使用を対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてＸＲＰＤパターンを示す図である。

【図2】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＤＳＣを示す図である。

【図3】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＴＧＡを示す図である。

【図4】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＤＶＳを示す図である。

【図5】式ＩのＩ型、式ＩのＩＩＩ型、および式ＩＩのＩ型の溶解プロファイルを示す図である。

【図6】絶食時の擬似胃液（ＦａＳＳＧＦ）中の式ＩのＩＩＩ型および式ＩＩのＩ型の溶解性プロファイルを示す図である。

【図7】摂食時の擬似腸液（ＦｅＳＳＩＦ）および絶食時の擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）中の式ＩのＩＩＩ型および式ＩＩのＩ型の溶解性プロファイルを示す図である。

【図8】ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についての算出されたおよび実験のＸＲＰＤパターンを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

次の説明において、いくつかの特定の詳細は、本発明の様々な実施形態を十分に理解することを提供するために記載される。しかしながら、当業者は、本発明が、これらの詳細がなくても実行できることを理解している。いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が、特許請求された主題の例証と考えられるものとし、例示された特定の実施形態に添付した特許請求の範囲を制限することを意図していないということが理解される。本開示全体に用いられる見出しは、便宜上示されているにすぎず、いかなる方法においても特許請求の範囲を制限するものと解釈するべきではない。任意の見出しで例示された実施形態は、任意の他の見出しで例示された実施形態と組み合わせることができる。

【0013】

定義
本文脈で別段必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」およびその変化形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、オープンで、包含する意味、すなわち、「それだけには限らないが、〜を含む」と解釈されるものとする。
本明細書を通して、「一実施形態」または「実施形態」への言及は、本実施形態と関連して記載されているある特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所における語句「一実施形態では」または「実施形態では」を用いることによって、必ずしもすべて同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適当な方式で組み合わせることができる。

【0014】

本明細書に開示される本発明はまた、１個または複数の原子を、原子質量もしくは質量数が異なる原子によって置き換えることによって同位体標識された、式（Ｉ）および（ＩＩ）のすべての薬学的に許容される化合物を包含することも意味する。開示された化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が含まれ、例えば、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²³Ｉ、および¹²⁵Ｉである。これらの放射能標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用のモード、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性を決定するまたは測定する助けになるのに有用となり得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）のいくつかの同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込むものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、³Ｈ、および炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃは、これらの取り込み易さおよび検出の即時の手段を考慮すると、こうした目的のために特に有用である。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、²Ｈで置換すると、代謝安定性がより良くなるといういくつかの治療上の利点を提供し得る。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期は、増加してもよく、投与所要量は、減少してもよい。したがって、より重い同位体は、いくつかの状況において好ましいこともある。

【0015】

陽電子放出同位体、例えば、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏおよび¹³Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）の同位体標識された化合物は、当業者に公知の従来の技法または前もって使用された非標識の試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を用いて、下記に記載した例に記載されているものと類似の方法により一般に調製することができる。
「安定した化合物」および「安定した構造」は、効果的な治療剤中で有用な程度の純度まで、反応混合物および配合物からの単離を存続するために十分に頑強である化合物を示すことを意味する。

【0016】

「してもよい」または「してもよく」とは、続いて記載されるイベントもしくは状況が、起こり得るまたは起こり得ないということ、ならびに説明が、前記イベントもしくは状況が起こる例および起こらない例が含まれるということを意味する。例えば、「置換してもよいアリール」とは、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよいということ、ならびに本説明が、置換されたアリール基および置換されていないアリール基の両方が含むことを意味する。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、それだけには限らないが、ヒトまたは一般家畜において使用するために許容される米国食品医薬品局により承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色料、フレーバーエンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。

【0017】

「医薬組成物」とは、本発明の化合物の配合物および生物活性化合物の哺乳類、例えば、ヒトへの送達について当技術分野で一般に容認される媒体を意味する。このような媒体には、すべての薬学的に許容されるそれらの担体、希釈剤または賦形剤が含まれる。

【0018】

「有効量」または「治療有効量」とは、それを必要とする患者に投与する場合、化合物が有用性がある疾患状況、状態、または障害のための治療を行うのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。このような量は、組織系または研究者もしくは臨床医により探求される患者の生物学的もしくは医学的応答を誘発するのに十分なはずである。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、本化合物およびその生物活性、投与のために用いられる組成物、投与の時間、投与の経路、化合物の排出の速度、治療の期間、治療される疾患−状態または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事などの因子に応じて変わる。そのような治療有効量は、それら自身の知識、現況技術、および本開示を考慮している当業者により日常的に投与することができる。
本明細書で使用される用語「治療」とは、ＨＩＶ感染の症状を緩和するまたは取り除く、かつ／または患者においてウイルス負荷を低下させるための本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。用語「治療」はまた、疾患の症状の出現を阻止するおよび／またはウイルスが血液中で検出可能レベルに到達しないようにするための、疾患の症状の出現前を除く個体のウイルスへの曝露後、および／または血液中のウイルスの検出前の本発明による化合物または組成物の投与、ならびに出産する前に母親に投与することによる、および生後数日以内に子供に投与することによる母親から乳児へのＨＩＶの出生時伝染を防止するための本発明による化合物、または組成物の投与も包含する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」とは、ＨＩＶ感染の症状を緩和するまたは取り除く、かつ／または患者においてウイルス負荷を低下させるための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」とはさらに、もしくはあるいは、患者においてウイルス負荷の低下を維持するための本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。用語「治療」とは、疾患の症状の出現を阻止する、かつ／またはウイルスが血液中で検出可能レベルに到達しないようにするための、疾患の症状の出現前を除く個体のウイルスへの曝露後；および／または血液中のウイルスの検出前の、本発明による化合物または組成物の投与、ならびに出産する前に母親に投与することによる、および生後数日以内に子供に投与することによる母親から乳児へのＨＩＶの出生時伝染を防止するための本発明による化合物または組成物の投与も包含する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」とはさらに、もしくはあるいは、（例えば、低ウイルス負荷の維持のための）一次治療へのその後のもしくは追加の療法として個体のウイルスへの曝露後、本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。

【0019】

「予防」または「予防する」とは、発症していない疾患または状態の臨床症状を引き起こす疾患または状態の任意の治療を意味する。用語「予防」とは、疾患の症状の出現を阻止するおよび／またはウイルスが血液中で検出可能レベルに到達しないようにするための、個体のウイルスへの曝露前の本発明による化合物または組成物の投与（例えば、曝露前の予防）も包含する。

【0020】

用語「対象」または「患者」とは、治療、観察または実験の目的となっているまたは目的となる（ヒトを含む）哺乳動物などの、動物を意味する。本明細書に記載した方法は、ヒトの療法および／または獣医学的な適用に有用となり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物（または患者）である。いくつかの実施形態では、対象（または患者）は、ヒト、一般家畜（例えば、イヌおよびネコ）、農業用家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、および／または実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）である。一実施形態では、対象（または患者）は、ヒトである。「それを必要とするヒト（または患者）」とは、いくつかの治療から恩恵を受けるはずである疾患または状態を有し得るまたはそれらの疑いがあり；例えば、本出願に従って本明細書に開示される化合物で治療されるヒトを意味する。

【0021】

本明細書で使用される場合、用語「抗ウイルス薬」とは、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主もしくはウイルス機構に干渉する薬剤を含むがそれだけに限らない、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）を意味することを目的としている。

【0022】

本明細書で使用される場合、用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」とは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏに関わらず、ＨＩＶが宿主細胞中で複製する能力を低下させるまたは取り除くことができる薬剤を意味することを目的としている。
「互変異性体」とは、分子のある原子からの同じ分子の別の原子へのプロトン移動を意味する。本発明には、任意の前記化合物の互変異性体が含まれる。
本明細書における値もしくはパラメーターの「約」への言及には、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態が含まれる（および記載される）。例えば、「約Ｘ」を参照する説明では、「Ｘ」の説明が含まれる。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」には、文脈上で別段明らかに指示されない限り、複数形の参照が含まれる。したがって、例えば、「化合物」への言及には、複数のかかる化合物が含まれ、「アッセイ」への言及では、１種または複数のアッセイおよび当業者に公知のそれらの均等物への言及が含まれる。
「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」とは、獣医学的なまたはヒトの医薬用用途のために適した医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を意味する。

【0023】

「単位剤形」は、対象（例えば、ヒト対象および他の哺乳類）についての単位用量として適した物理的に分離した単位であり、各単位は、適当な医薬用担体と関連して所望の治療効果をもたらすよう算出された活物質の予定された含量を含む。

【0024】

結晶形
式ＩＩ
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの合成に有用となり得る、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの結晶形を開発することが望ましい。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの形態は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの合成のための中間体となり得る。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの形態は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの合成における最終生成物となり得る。多形の形態または多形または共結晶は、医学用もしくは医薬用用途に適当となり得るある条件でのバイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を有し得る。

【0025】

ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの結晶形は、医薬組成物中の有効成分として用いるのに適した、バイオアベイラビリティおよび安定性の利点を提供することができる。いくつかの実施形態では、結晶形ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートは、バイオアベイラビリティ（表３）および／または安定性（表４）を改善するという利点を提供する。医薬品原薬または有効成分の結晶構造の差異は、医薬品製品または有効成分の溶解速度（これはバイオアベイラビリティなどに影響を与える恐れがある）、製造性（例えば、取扱いの容易性、公知の強度の用量を一貫して調製する能力）および安定性（例えば、熱安定性、有効期間など）に影響を与える恐れがある。かかる差異は、錠剤およびカプセル剤を含む固形の経口剤形などの異なる剤形または送達形態の、医薬組成物の調製または配合物に影響を与え得る。非結晶のもしくは非晶質の形態などの他の形態と比べて、結晶形は、所望のもしくは適当な吸湿性、粒度制御、溶解速度、溶解性、純度、物理的安定性および化学安定性、製造性、収率、および／またはプロセスコントロールを提供することができる。したがって、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの結晶形は、有効な薬剤の製造工程または化合物もしくは有効成分の製剤形態の安定性または貯蔵性を改善すること、および／または有効な薬剤として適当なバイオアベイラビリティおよび／または安定性を有することなど利点を提供し得る。

【0026】

いくつかの溶媒の使用によって、多形Ｉ型を含む、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの異なる多形の形態が生成されることが判明しており、これによって、前述の１つまたは複数の好ましい特性が示され得る。いくつかの実施形態では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートのＩ型は、バイオアベイラビリティ（表３）および／または安定性（表４）を改善するという利点を提供することができる。本明細書に記載した多形の調製のための方法、およびこれらの多形の特徴付けは、以下に、より詳細に記載されている。

【0027】

上記に示した化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａを用いて名付けられ、当業者は、化合物の構造が、他の一般に認識される命名システムおよびシンボルを用いて名付けることも同定することもできるということを理解している。例として、化合物は、一般名、系統名または非系統名で名付けても同定してもよい。Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含むがそれだけに限らない、化学の技術分野で一般に知られている命名システムおよびシンボルである。したがって、上記に示される化合物の構造は、ＩＵＰＡＣ下でナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートとして名付けられても同定されてもよい。

【0028】

詳細な実施形態では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの結晶形が開示されている。

【0029】

式ＩＩ、Ｉ型
いくつかの実施形態において、次の構造（式ＩＩ）を有するナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの新規な形態が開示されている。

【化3】

さらなる実施形態では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの結晶形が開示されている。

【0030】

いくつかの実施形態において、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型が開示されている。

【0031】

一実施形態では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの多形Ｉ型が提供され、この多形は、実質的に図１および／または図８に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。多形ナトリウムＩ型は、実質的に図２に示される示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示すことができる。多形ナトリウムＩ型は、実質的に図３に示されるサーモグラフ分析（ＴＧＡ）グラフを示すことができる。多形ナトリウムＩ型は、実質的に図４に示される動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）グラフを示すことができる。
例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡグラフに言及される場合、用語「実質的に〜に示される」とは、本明細書に示したものと必ずしも同一でないが、当業者により考慮される場合、実験誤差または偏差の限界内にあるパターン、サーモグラムまたはグラフが含まれる。

【0032】

多形ナトリウムＩ型は、以下の寸法のＸ線結晶解析によって決定される単位格子を有し得る。ａ＝８．９５６１（１０）Å；ｂ＝１３．９２０２（１４）Å；ｃ＝３１．１１５（３）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°。

【0033】

多形ナトリウムＩ型のいくつかの実施形態では、以下の（ａ）〜（ｊ）の少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、またはすべてが適用される。（ａ）多形Ｉ型は、実質的に図１および／または図８に示されるＸＲＰＤパターンを有し；（ｂ）多形ナトリウムＩ型は、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有し；（ｃ）多形ナトリウムＩ型は、実質的に図３に示されるＴＧＡグラフを有し；（ｄ）多形ナトリウムＩ型は、実質的に図４に示されるＤＶＳグラフを有し；（ｅ）多形ナトリウムＩ型は、以下の寸法のＸ線結晶解析により決定される単位格子を有し、すなわち、ａ＝８．９５６１（１０）Å；ｂ＝１３．９２０２（１４）Å；ｃ＝３１．１１５（３）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°であり；（ｆ）多形ナトリウムＩ型は、斜方晶系を有し；（ｇ）多形ナトリウムＩ型は、Ｐ２１２１２１空間群を有し；（ｈ）多形ナトリウムＩ型は、容積が３８７９．２（７）ųであり；（ｉ）多形Ｉ型は、Ｚ値が４であり；（ｊ）多形Ｉ型は、密度が１．６１４Ｍｇ／ｍ³である。
いくつかの実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、以下の特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべてを有する。
ａ．実質的に図１および／または図８に示されるＸＲＰＤパターン；
ｂ．実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラム；
ｃ．実質的に図３に示されるＴＧＡグラフ；
ｄ．実質的に図４に示されるＤＶＳグラフ；および
ｅ．以下の寸法のＸ線結晶解析により決定される単位格子ａ＝８．９５６１（１０）Å；ｂ＝１３．９２０２（１４）Å；ｃ＝３１．１１５（３）Å；α＝９０°；β＝９０°；およびγ＝９０°；

【0034】

いくつかの実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、実質的に図１および／または図８に示されるＸＲＰＤパターンの、強度が最も高い回折角２θ−反射を少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つ示すＸＲＰＤパターンを有する。

【0035】

いくつかの実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが５．５、１６．１、および２３．３の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）を含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが、５．５、１６．１、および２３．３の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）ならびに２２．１、２８．５、および２２．５の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）のうち１つまたは複数を含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが、５．５、１６．１、および２３．３の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）ならびに２２．１、２８．５、および２２．５の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）のうち１つを含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが５．５、１６．１、および２３．３の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）ならびに２２．１、２８．５、および２２．５の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）のうち２つを含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが、５．５、１６．１、および２３．３の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）ならびに２２．１、２８．５、および２２．５の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）のうち３つを含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが、５．５、１６．１、２３．３、２２．１、２８．５、および２２．５の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）を含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが、５．５、１６．１、２３．３、２２．１、２８．５、２２．５、１９．５、および２６．６の回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）を含む。一実施形態では、多形ナトリウムＩ型は、ＸＲＰＤパターンが５．５、１６．１、２３．３、２２．１、２８．５、２２．５、１９．５、２６．６、および１７．９からなる群から選択される任意の３つの回折角２θ−反射（＋／−０．２°２θ）を含む。

【0036】

医薬組成物
投与の目的では、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した化合物は、粗化学物質として投与される、または医薬組成物として配合される。本発明の医薬組成物は、それらの形態および共結晶を含む、式（ＩＩ）の化合物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。式（ＩＩ）の化合物は、目的とする特定の疾患もしくは状態を治療するのに有効である量で組成物中に存在する。式（ＩＩ）の化合物の活性は、例えば、「ＰＯＬＹＣＹＣＬＩＣ−ＣＡＲＢＡＭＯＹＬＰＹＲＩＤＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＵＳＥ」という表題を付けられた、２０１３年１２月１９日出願の同時係属出願の特許出願第１４／１３３，８５５号に記載されている通り、当業者により決定することができる。式（ＩＩ）の化合物の活性はまた、例えば、「ＰＯＬＹＣＹＣＬＩＣ−ＣＡＲＢＡＭＯＹＬＰＹＲＩＤＯＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＵＳＥ．」という表題を付けられた、２０１３年１２月１９日出願の同時係属出願のＰＣＴ出願番号ＵＳ２０１３／０７６３６７に記載されている通り、当業者により決定することもできる。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは約５００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。

【0037】

式ＩＩ
本明細書に記載した少なくとも１個の多形（例えば、式ＩＩの多形Ｉ型のいずれか１個または複数）を含む組成物もまた提供される。詳細な実施形態では、本明細書に記載した式ＩＩの多形Ｉ型を含む組成物が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載した組成物は、実質的に純粋な多形の形態を含んでもよく、他の多形および／または不純物が実質的になくてもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、本組成物は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの多形の形態を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載した多形の形態を含む組成物が提供され、本組成物内のナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートは、実質的に純粋である（すなわち、実質的に純粋なＩ型）。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの多形の形態を含む組成物の詳細な実施形態では、本組成物中に存在するナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は、本明細書に開示される式ＩＩの、Ｉ型である。いくつかの実施形態では、本組成物には、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートのＩ型の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が含まれる。

【0039】

本明細書に開示される多形の形態を含む組成物の他の実施形態では、本組成物中に存在するナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの他の多形および／または不純物である。

【0040】

本明細書に開示される多形の形態を含む組成物のさらなる他の実施形態では、不純物は、存在する多形の形態の質量に対する総質量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満を占める。不純物は、例えば、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを合成することにより得られた副生成物、汚染物、分解生成物、他の多形の形態、非晶質の形態、水、および溶媒を含み得る。いくつかの実施形態では、不純物には、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを合成する方法から得られた副生成物が含まれる。いくつかの実施形態では、不純物には、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを合成する方法から得られた汚染物が含まれる。いくつかの実施形態では、不純物には、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの分解生成物が含まれる。いくつかの実施形態では、不純物には、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの他の多形の形態が含まれる。いくつかの実施形態では、不純物には、水または溶媒が含まれる。本明細書に開示される多形の形態を含む組成物のいくつかの実施形態では、不純物は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを合成することにより得られた副生成物、汚染物、分解生成物、他の多形の形態、水、溶媒およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0041】

さらなる他の実施形態では、本明細書に開示される式ＩＩの、Ｉ型を含む組成物は、非晶質もしくは非結晶のナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートが約５質量％未満、約４質量％未満、約３質量％未満、約２質量％未満、または約１質量％未満である。

【0042】

いくつかの実施形態では、化合物のある特定の多形の形態に関して用語「実質的に純粋な」または「実質的にない」は、多形の形態を含む組成物が、他の多形の形態および／または不純物を含む、他の物質の９５質量％未満、９０質量％未満、８０質量％未満、７０質量％未満、６５質量％未満、６０質量％未満、５５質量％未満、５０質量％未満、４０質量％未満、３０質量％未満、２０質量％未満、１５質量％未満、１０質量％未満、５質量％未満、または１質量％未満含有するという意味である。いくつかの実施形態では、「実質的に純粋な」または「実質的に〜がない」は、他の多形の形態および／または不純物を含む、他の物質がない物質を意味する。不純物は、例えば、化学反応から得られた副生成物もしくは試薬の使い残し、汚染物、分解生成物、他の多形の形態、水、および溶媒を含むことができる。

【0043】

投与
純粋な形態のまたは適切な医薬組成物中の本明細書に開示される化合物の投与は、類似の有用性を満たす薬剤の投与の認められたやり方のいずれかによって実施することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアゾール剤などの、固形、半固形、液体または気体の形態の調製で配合することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製することができ、固体分散体および固溶体などの固形、半固形、液体または気体の形態の調製で配合することができる。かかる医薬組成物を投与する典型的な経路には、それだけには限らないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、経膣、および鼻腔内が含まれる。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。本発明の医薬組成物は、本組成物の患者への投与後その中に含有される有効成分が生体利用可能となるように配合される。対象または患者に投与される組成物は、１種または複数の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単一の投与単位となり得、エアゾール剤の形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持してもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、公知である、または当業者に明らかである。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照のこと。投与されようとする組成物は、任意のイベントにおいて、本開示の教示に従って、目的とする疾患または状態の治療のための本発明の化合物の治療有効量を含有する。

【0044】

本明細書に開示される医薬組成物は、製薬分野で周知の方法論により調製することができる。例えば、注射による投与を目的とする医薬組成物は、溶液を形成するように無菌の、蒸留水と本発明の化合物を組み合わせることにより調製することができる。界面活性剤を加えて、均質な溶液または懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、水性の送達系で化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
例えば、経口投与を目的とした固形の医薬組成物は、本発明の化合物を少なくとも１種の適当な医薬賦形剤と混合して、固形予備処方組成物を形成することにより調製することができ、次いで、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細区画することができる。したがって、一実施形態では、医薬組成物が提供され、これには式（ＩＩ）の化合物および医薬賦形剤が含まれる。
本明細書に開示される化合物は、治療有効量で投与され、これは、使用される特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事；投与のやり方および時間；排出の速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重症度；および治療を行う対象を含む、様々な因子に応じて変わる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、患者が感染する、潜伏感染する限り、または感染を防ぐため（例えば、複数年、複数月、複数週または複数日の間）、単独でまたは他の抗ウイルス薬と組み合わせて１日１回もしくは２回投与することができる。

【0045】

併用療法
一実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防するための方法が提供される。一実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための方法が提供される。

【0046】

一実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するために適した１種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染を治療するための方法を提供する。

【0047】

一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防するための方法に使用するために、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物を提供する。一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための方法に使用するために、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物を提供する。一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防するための方法において使用するための、本明細書に開示される化合物を提供し、本化合物は、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための方法に使用するための、本明細書に開示される化合物を提供し、本化合物は、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するための方法に使用するために、ＨＩＶ感染を治療するために適した１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するための方法に使用するための、本明細書に開示される化合物を提供し、本化合物は、ＨＩＶ感染を治療するために適した１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される。

【0048】

一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防するための医薬品の製造における、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示されるその化合物の使用を提供する。一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防するための医薬品の製造における、本明細書に開示される化合物の使用を提供し、本化合物は、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。一実施形態は、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するための医薬品の製造における、本明細書に開示されるその化合物の使用を提供し、本化合物は、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療する上で、ＨＩＶ感染を治療するために適した１種または複数の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示されるその化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を治療するための本明細書に開示されるその化合物の使用を提供し、本化合物は、ＨＩＶ感染を治療するために適した１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される。

【0049】

本明細書に開示される化合物（例えば、式（ＩＩ）の任意の化合物）は、式ＩＩの化合物の任意の用量（例えば、化合物の５０ｍｇ〜１０００ｍｇ）で１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
一実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示される化合物を含む併用医薬品が提供される。

【0050】

一実施形態では、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１種から３種）の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示される化合物を含むキットが提供される。

【0051】

上記の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ薬となり得る。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非−触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ社）に開示されているものなどのカプシド重合阻害剤またはカプシドを破壊する化合物、薬物動態学的エンハンサー、およびＨＩＶを治療するための他の薬物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0052】

他の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ薬となり得る。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非−触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏ＨＩＶ復帰剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシドを破壊する化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態学的エンハンサー、免疫に基づいた療法（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含む、「抗体様の」医薬品としてのタンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩＶ用の併用薬、ＨＩＶ ｐ１７基質タンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチル化酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤（ＨＩＶ−１ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合された細胞系譜キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状細胞特異的ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ＩＣＡＭ−３ ｇｒａｂｂｉｎｇ ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ １）阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激薬、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ社）に開示されている化合物、ならびにＨＩＶを治療するための他の薬物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0053】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非−触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0054】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、錠剤として配合され、これは、ＨＩＶを治療するために有用な、１種または複数の他の化合物を含有してもよい。いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを治療するための別の有効成分、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非−触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびそれらの組み合わせなどを含有することができる。いくつかの実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを治療するための１種または複数の有効成分、例えば、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤などを含有することができる。いくつかの実施形態では、かかる錠剤は、１日１回投与に適している。

【0055】

さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ １８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択されるＨＩＶ非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（以前はＨＤＰ ９９．０００３）、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ）、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、テノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ社）およびＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ社）からなる群から選択されるＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤；

【0056】

（４）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ ０１１、エルビテグラビア、ドルテグラビル、ドルテグラビルナトリウム、およびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）それだけには限らないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）において開示されている化合物（これはそれぞれ、その全体を参照により本明細書に組み込む）を含む、ＨＩＶ非−触媒部位またはアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；

【0057】

（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤イミュニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ社）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；

【0058】

（１３）イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１４）コビシスタットおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー；ならびに
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ １１９、ＡＬＧ ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択されるＨＩＶを治療するための他の薬物ならびにそれらの組み合わせのうち１種または複数から選択される。

【0059】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）またはＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）（リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビア＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、ドルテグラビル＋リルピビリン塩酸塩、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビア、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート＋エムトリシタビン、テノフォビルアラフェンアミド＋エムトリシタビン、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノフォビルアラフェンアミド＋エムトリシタビン＋リルピビリン、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｋｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン＋ラミブジン＋テノフォビルジソプロキシル（ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、テノフォビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される併用薬；

【0060】

（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（３）デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群から選択されるＨＩＶ非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤；

【0061】

（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、テノフォビルアラフェンアミド、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、テノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、およびフェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群から選択されるＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビア、ドルテグラビルおよびカボテグラビル（ｃａｂｏｔｅｇｒａｖｉｒ）からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群から選択されるＨＩＶ非−触媒部位またはアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチドおよびアルブビルチドからなる群から選択されるＨＩＶ ｇｐ４１阻害剤；
（８）セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤；
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群から選択されるＨＩＶ ｇｐ１２０阻害剤；
（１０）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（Ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１１）イバリズマブからなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１２）プレリキサホル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびＨａｉｍｉｐｕからなる群から選択されるＣＸＣＲ４阻害剤；
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー；
（１４）デルマビル（ｄｅｒｍａＶｉｒ）、インターロイキン−７、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンγ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３）、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）およびＩＲ−１０３からなる群から選択される免疫に基づいた療法；
（１５）ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルス粒子ワクチン）、ＣＤ４−由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、多系統群（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントされたワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［ｄｅｌｔａ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡｄ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−ＥｎｖおよびＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群から選択されるＨＩＶワクチン；

【0062】

（１６）ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０を含む、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様の」医薬品としてのタンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）ならびにバビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３およびＶＲＣ０７からなる群から選択される、ＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの；
（１７）ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤；インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢおよびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、およびアムホテリシンＢなどのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーターからなる群から選択される潜伏ＨＩＶ復帰剤；

【0063】

（１８）アゾジカルボンアミドからなる群から選択されるＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤；
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群から選択されるＨＩＶ成熟阻害剤；
（２０）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、ドゥベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、ペリフォシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシレート、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；

【0064】

（２１）ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ社）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ社）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に開示されている化合物；および

【0065】

（２２）ＢａｎＬｅｃ、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メテンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ−００７、アセマンナン（Ａｃｅｍａｎｎａｎ）、ガミムン（Ｇａｍｉｍｕｎｅ）、プロラスチン、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、ブロックアイド（ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ）、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソン、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択されるＨＩＶを治療するための他の薬物；
ならびにそれらの組み合わせのうち１種または複数から選択される。

【0066】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２種、３種、４種またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。２種、３種、４種またはそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤となってもよく、異なるクラスの治療剤から選択してもよい。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。他の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２種のＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。

【0067】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１種、２種、３種、４種またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１種の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。１種、２種、３種、４種またはそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤となってもよく、かつ／または異なるクラスの治療剤から選択してもよい。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。他の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２種のＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。

【0068】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、またはテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートと組み合わされる。

【0069】

詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、またはテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートと組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、およびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートからなる群から選択される第１の追加の治療剤ならびにエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。

【0070】

詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、およびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートからなる群から選択される第１の追加の治療剤ならびに第２の追加の治療剤と組み合わされ、第２の追加の治療剤は、エムトリシチビンである。

【0071】

詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラルテグラビル、ラルテグラビル＋ラミブジン、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデフォビル、アデフォビルピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビア＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビア、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノフォビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ダルナビル＋コビシスタット、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、テノフォビルアラフェンアミドおよびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートから選択される１種、２種、３種、４種またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。

【0072】

詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、テノフォビルアラフェンアミドまたはテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートと組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、またはテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートと組み合わされる。

【0073】

詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、およびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートからなる群から選択される第１の追加の治療剤ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、およびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートからなる群から選択される第１の追加の治療剤ならびに第２の追加の治療剤と組み合わされ、第２の追加の治療剤は、エムトリシタビンである。

【0074】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、５〜３０ｍｇのテノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、またはテノフォビルアラフェンアミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、またはテノフォビルアラフェンアミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１０ｍｇのテノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、またはテノフォビルアラフェンアミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２５ｍｇのテノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、またはテノフォビルアラフェンアミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、投与量の各組み合わせを詳細におよび個別に列挙した場合と同様に、化合物の任意の用量（例えば、化合物５０ｍｇ〜５００ｍｇ）で本明細書に示される薬剤と組み合わせることができる。

【0075】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２００〜４００ｍｇのテノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、またはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００；３００〜４００；または２５０〜４００ｍｇのテノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、またはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、またはテノフォビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）は、投与量の各組み合わせを詳細におよび個別に列挙した場合と同様に、化合物の任意の用量（例えば、化合物５０ｍｇ〜５００ｍｇ）で本明細書に示される薬剤と組み合わせることができる。

【0076】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物が、前述した１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる場合、本組成物の構成成分は、同時もしくは逐次のレジメンとして投与される。逐次的に投与する場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、例えば、経口投与のための固形剤形として、患者への同時投与のための単位剤形で１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる。

【0077】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１種または複数の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示される化合物の１種または複数の追加の治療剤との同時投与とは、一般に、本明細書に開示される化合物および１種または複数の追加の治療剤の治療有効量がどちらも患者の体内で存在するような、本明細書に開示される化合物および１種もしくは複数の追加の治療剤の同時または逐次の投与を意味する。
同時投与は、１種もしくは複数の追加の治療剤の単位剤形の投与前後の本明細書に開示される化合物の単位剤形の投与、例えば、１種もしくは複数の追加の治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位投与量が、最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に１種または複数の追加の治療剤の単位投与量が投与される。あるいは、他の実施形態では、１種または複数の追加の治療剤の単位投与量が最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に本明細書に開示される化合物の単位投与量が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位投与量が最初に投与され、その数時間後に（例えば、１〜１２時間）、１種または複数の追加の治療剤の単位投与量が投与される。他の実施形態では、１種または複数の追加の治療剤の単位投与量が最初に投与され、その数時間後に（例えば、１〜１２時間）、本明細書に開示される化合物の単位投与量が投与される。

【0078】

ＸＲＰＤデータ
いくつかの実施形態では、結晶形は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）により決定された格子面間隔を特徴とする。ＸＲＰＤのディフラクトグラムは、通常、ピークの強度対ピークの位置をプロットする図表、すなわち、角度として回折角２θ（２シータ）によって表される。強度はしばしば、以下の略語を用いて括弧内に示される。すなわち、非常に強力な＝ｖｓｔ；強力な＝ｓｔ；中間＝ｍ；弱い＝ｗ；および非常に弱い＝ｖｗである。所与のＸＲＰＤの特徴的なピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度に従って選択して、この結晶構造を他と好都合に区別することができる。

【0079】

当業者は、同じ化合物の所与の結晶形についてのＸＲＰＤピーク位置および／または強度の測定が、誤差限界内で変わることを理解している。回折角の値２θによって、適切な許容誤差が可能になる。通常、許容誤差は、「±」によって表される。例えば、約「８．７±０．３」の回折角２θは、約８．７＋０．３、すなわち、約９．０から、約８.７−０.３、すなわち、約８.４の範囲までを表す。試料の調製技法、装置に適用されるキャリブレーション技法、ヒトの操作上の差異などに応じて、当業者は、ＸＲＰＤについての適切な限界の誤差が、±０.５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５またはそれ以下となり得るということを理解している。本発明のいくつかの実施形態では、ＸＲＰＤ誤差限界は、±０．２である。

【0080】

ＸＲＰＤ分析のために用いられる方法および装置のさらなる詳細は、例のセクションに記載されている。
本発明のナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート（式ＩＩ）の結晶形についてのＸＲＰＤピークは、以下の表１中に見出すことができる。

【0081】

【0082】

多形の調製
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド（例えば、式（Ｉ）の化合物）を合成する一方法は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ２０１４／１００３２３に以前に記載されている。特に、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドの合成に関して、本参考文献を参照によりその全体を本明細書に組み込む。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート（例えば、式（ＩＩ）の化合物））を合成する一方法は、本明細書に記載されている。

【0083】

例えば、一態様では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの１種または複数の多形を含む組成物を生成する方法が提供され、本方法は、式（ＩＩ）の化合物を、適当な溶媒または適当な溶媒の混合物と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物の１種または複数の多形を含む組成物を生成するステップを含む。他の態様では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの１種または複数の多形を含む組成物を生成する別の方法が提供され、本方法は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを適当な溶媒または適当な溶媒の混合物と組み合わせるステップを含む。

【0084】

ある特定の溶媒または溶媒の組み合わせを選択すると、別の形態よりも、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートのある多形の形態に好都合に形成するよう作用する。多形形成に適した溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、水、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、および任意のそれらの混合物を含むことができる。

【0085】

他の態様では、本明細書に記載した方法のいずれかに従って生成されたナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの１種または複数の多形がやはり提供される。
本明細書に記載した多形（任意の多形Ｉ型を含む）を調製する方法が、実験室規模で生成されたナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートを調製するための方法と比較して、含量および品質の差をもたらし得るということが理解されるべきである。

【0086】

式ＩＩ、Ｉ型
一実施形態では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの多形Ｉ型を含む組成物を生成する方法が提供され、本方法は、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドを、溶媒中でナトリウム塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と組み合わせて、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの多形Ｉ型を含む組成物を生成するステップを含み、溶媒は、エタノール、ジメチルホルムアミド、および任意のその混合物からなる群から選択される。一実施形態では、溶媒は、エタノールおよびジメチルホルムアミドの混合物である。

【0087】

（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドを、溶媒中でナトリウム塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と組み合わせることにより調製された、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの多形Ｉ型がやはり提供され、溶媒は、エタノール、ジメチルホルムアミド、および任意のその混合物からなる群から選択される。一実施形態では、溶媒は、エタノールおよびジメチルホルムアミドの混合物である。

【0088】

製剤の製造における使用
式ＩＩ
製剤の製造における本明細書に記載した多形の使用がやはり提供される。本明細書に記載した多形の形態の１種または複数（例えば、多形Ｉ型）は、製造工程において中間体として用いて製剤を生成することができる。
いくつかの実施形態では、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートのＩ型は、原薬の製造において用いられる。

【0089】

製造品およびキット
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの１個または複数を含み、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または他の成分に配合された組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応となる状態の治療についてラベル表示することができる。したがって、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの１個または複数の剤形を含む容器、および化合物を使用するための指示を含むラベルなどの製造品がやはり考慮される。

【0090】

いくつかの実施形態では、製造品は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートの剤形、および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または他の成分を含む容器である。本明細書に記載した製造品の一実施形態では、剤形は錠剤である。

【0091】

キットがやはり考慮される。例えば、キットは、医薬組成物の剤形および医学的状態の治療における本組成物の使用についての指示を含む添付文書を備えることができる。キットにおける使用についての指示は、ＨＩＶを治療するためとなり得る。いくつかの実施形態では、キットにおける使用についての指示は、ＨＩＶを治療するためとなり得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載した多形および溶媒和物の形態は、特性の改善を潜在的に示すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した多形および溶媒和物の形態は、安定性の改善を潜在的に示すことができる。かかる安定性の改善は、例えば、長期間中間体を貯蔵プロセスする（ｓｔｏｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓ）能力を提供するなど、式Ｉの化合物の製造に対して潜在的に有益な影響を与え得る。安定性の改善はまた、式ＩＩの化合物の組成物または医薬組成物に潜在的に利益にもなり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載した多形および溶媒和物の形態はまた、式ＩＩの化合物の収率を潜在的に改善させることができる、または式ＩＩの化合物の品質を潜在的に改善させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載した多形および溶媒和物の形態はまた、薬物動態学的な特性の改善および／またはバイオアベイラビリティの潜在的な改善も示し得る。

【0093】

方法
合成
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート（式ＩＩ）
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド（２０ｇ）およびエタノール（８０ｍＬ）を、反応槽に加え、約７５℃に加温した。水性の水酸化ナトリウム（２Ｍ溶液２２ｍＬ）をおよそ３０分にわたって加え、その後、スラリーを、およそ１時間にわたっておよそ２０℃まで冷却した。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型を、ろ過によって収集し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１Ｈ）。

【0094】

特徴付け
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型は、後述の手順を用いて、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、サーモグラフ分析（ＴＧＡ）、および動的水蒸気吸収装置（ＤＶＳ）を含めた、様々な分析技法によって特徴付けられた。

【0095】

粉末Ｘ線回折：ＸＲＰＤ分析を、銅放射線（Ｃｕ Ｋα、λ＝１．５４１８Å）を用いて、回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。試料を、零点バックグラウンドプレートを装備したアルミニウム製ホルダーの中央に、粉末化した試料を堆積させることにより分析用に調製した。発電機を電圧４５ｋＶおよびアンペア数４０ｍＡで操作した。用いたスリットは、Ｓｏｌｌｅｒ０．０２ラド、散乱除去１．０°、および発散であった。試料の回転速度は、２秒であった。走査を、ステップサイズ０．０１６７°２θにより５〜１５分間２〜４０°２θまで行った。データ分析を、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２ｃ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびＸ’Ｐｅｒｔ ｄａｔａ ｖｉｅｗｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ １．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により行った。

【0096】

ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＸＲＰＤパターンを、図１に示す。図１に示したナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についての算出されたＸＲＰＤパターンを、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ５）を用いることにより算出した。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についての単結晶データを、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ５）に入力して、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＸＲＰＤパターンを算出した。温度間の化学量論アリティなどのバルク原料を、電源設定４０ｋＶ、１５ｍＡ、１分当たりの走査速度２．００００°、Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ３００／６００ゴニオメーターおよびＡＳＣ−６ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ、走査範囲３．０００〜４０．０００°、入射スリット１．２５０°、長さ制限スリット１０．０ｍｍ、およびＳＣ−７０検出器、受信スリット＃１ １．２５０°、連続走査モード、および受信スリット＃２ ０．３ｍｍを用いた、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ ＸＲＤで得た。試料を、金属製ホルダー中に取り付けたシリコンディスク上で固体約２０ｍｇを滑らかにすることにより調製した。取得温度は、約２１℃であった。

【0097】

ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＸＲＰＤパターンをさらに図８に示す。図８に示されたナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についての算出されたＸＲＰＤパターンを、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ５）を用いることにより算出した。ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についての単結晶データを、Ｍｅｒｃｕｒｙ ３．１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｂｕｉｌｄ ＲＣ５）に入力して、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＸＲＰＤパターンを算出した。温度間の化学量論アリティなどのバルク原料を、電源設定４０ｋＶ、１５ｍＡ、１分当たりの走査速度２．００００°、Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ３００／６００ゴニオメーターおよびＡＳＣ−６ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ、走査範囲３．０００〜４０．０００°、入射スリット１．２５０°、長さ制限スリット１０．０ｍｍ、およびＳＣ−７０検出器、受信スリット＃１ １．２５０°、連続走査モード、および受信スリット＃２ ０．３ｍｍを用いて、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ ＸＲＤで得た。試料を、金属製ホルダー中に取り付けたシリコンディスク上で固体約２０ｍｇを滑らかにすることにより調製した。取得温度は、約２１℃であった。

【0098】

図８は、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型の算出されたＸＲＰＤパターンを、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型の実験用ＸＲＰＤパターンと比較する。比較では、算出されたＸＲＰＤおよび実験用ＸＲＰＤが一致する回折角が示されている。強い一致から、溶解した結晶構造もまた、ＸＲＰＤにより直接分析された材料の結晶構造であることが示される。この決定によって、化学量論などのバルク原料の組成物についての直交データを裏付けることができる。
ＸＲＰＤピークは、上記の表１において見出される。

【0099】

示差走査熱量測定法：ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型の熱特性を、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）装置（ＴＡ Ｑ１０００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を用いて評価した。固体試料およそ１〜１０ｍｇを、各実験用にピンホールでガス抜きされる標準のアルミニウム製皿に入れ、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で１０℃／分の速度で加熱した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を用いて行った。融解熱分析を、吸熱溶融ピークのＳ字状集積によって行った。
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＤＳＣを、図２に示す。

【0100】

熱重量分析：ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＧＡ装置（ＴＡ Ｑ５００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）で行った。固体試料およそ１〜１０ｍｇを、各実験用に開放型のアルミニウム製皿に入れ、を用いて６０ｍＬ／分の窒素パージ下で１０℃／分の速度で加熱した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を用いて行った。

【0101】

ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＴＧＡを、図３に示す。
動的水蒸気吸収：ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型の吸湿性を、動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）装置（ＴＧＡ Ｑ５０００ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いて約２５℃で評価した。水吸着および脱着を、室温で０〜９０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）に対する関数として試験した。チャンバー中の湿度を、初期レベル５０％ＲＨから６０％ＲＨまで増加し、固体および雰囲気が平衡になるまで保持した。平衡試験を、１０時間後通るまたは終了するまで継続した。この時点で、ＲＨを１０％上昇させ、このプロセスを、ＲＨ９０％に達し平衡するまで繰り返した。この期間中、水吸収をモニターした。脱着のために、相対湿度を、類似の方式で減少させ、十分な吸収／脱着周期を測定した。周期を繰り返してもよい。すべての実験を、ｄｍ／ｄｔモード（経時的な質量の変動）で操作して、平衡エンドポイントを決定した。固体のナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートおよそ３ｍｇを用いた。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を用いて行った。

【0102】

ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型についてのＤＶＳは、図４に示す。

【0103】

式ＩＩのＩ型についての指標化データを、以下の表２にまとめる。

【0104】

【0105】

単結晶のＸ線回折試験を、Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を備えるＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ＩＩ Ｕｌｔｒａ回折計で実施した。対象化合物の結晶を、０．２２×０．１８×０．０４ｍｍ切片に切断し、Ｐａｒａｔｏｎｅ−Ｎ油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐに固定した。データを、１００（２）Ｋで、窒素ガス流中で収集した。反射の総数１５７２５を、これらの価、−９＜＝ｈ＜＝１０、−１３＜＝ｋ＜＝１６、−３７＜＝ｌ＜＝３６．７１６３を補い収集した。７１６３の反射は、０．０６８２のＲ_intを有する、独立した対称性であることが判明した。指標化および単位格子の改良では、斜方晶の格子を示す。データにおいて系統的に存在しないことにより一義的に定義された空間群は、Ｐ２₁２₁２₁であると見出した。データを、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアプログラムを用いて統合し、ＳＡＤＡＢＳソフトウェアプログラムを用いてスケール変更した。直接法（ＳＨＥＬＸＴ）による溶液は、提案された構造に適合する完全位相モデルを生成した。

【0106】

すべての非水素原子を、完全行列最小自乗（ＳＨＥＬＸＬ−２０１４）により非等方的に精製した。すべての水素原子を、ライディングモデルを用いて配置した。これらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４において適切なＨＦＩＸコマンドを用いて、これらの親原子に対して強制した。結晶解析的なデータを表２Ａにまとめる。絶対立体化学を設定して、同じ化合物の前もって試験した試料に適合させた。

【0107】

式ＩＩのＩ型についての単結晶Ｘ線結晶解析データを、以下の表２Ａにまとめる。

【0108】

溶解プロファイル
本発明のナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート（式ＩＩ）Ｉ型の固有の溶解プロファイルならびに（ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ ＦＯＲＭＳ ＯＦ （２Ｒ，５Ｓ，１３ＡＲ）−８−ＨＹＤＲＯＸＹ−７，９−ＤＩＯＸＯ−Ｎ−（２，４，６−ＴＲＩＦＬＵＯＲＯＢＥＮＺＹＬ）−２，３，４，５，７，９，１３，１３Ａ−ＯＣＴＡＨＹＤＲＯ−２，５−ＭＥＴＨＡＮＯＰＹＲＩＤＯ［１’，２’：４，５］ＰＹＲＡＺＩＮＯ［２，１−Ｂ］［１，３］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥ−１０−ＣＡＲＢＯＸＡＭＩＤＥという表題を付けられた２０１４年６月２０日出願の同時係属出願の米国特許仮出願第６２／０１５，２３８号に開示された）遊離酸の、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドの式ＩのＩ型およびＩＩＩ型の固有の溶解プロファイルを、一定の表面積からＡＰＩ溶解を特徴付けることにより測定した。原薬およそ１５０ｍｇを、油圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｆｒｅｄ Ｃａｒｖｅｒ社、ＮＪ、ＵＳＡ）を用いて１５００ｐｓｉでおよそ３秒間圧縮した。圧縮された原薬は、平らな円板（表面積約０．４９ｃｍ²）を形成し、これを溶解装置（ＶａｎＫｅｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ、ＶＫ７０００、Ｗ１１２０Ａ−０２８８）に固定した。次いで、回転円板（１００ｒｐｍ）を、３７±１℃まで平衡させた溶解媒質（０．０１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ）に降下した。試料を予定された時点で抜き取り、薬物濃度を、適切なＵＰＬＣ−ＵＶ法を用いて測定した。固有の溶解速度定数（Ｋ）を、以下の数式を用いて算出した。

【0109】

【数1】

【0110】

Ｃが、時間ｔにおける活性物（ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ）の濃度である場合、Ａは、錠剤の表面積（約０．４９ｃｍ²）であり、Ｖは、媒体の容積（５００ｍＬ）である。本明細書で使用される場合、用語「活性物」とは、構造が、式Ｉおよび式ＩＩによって共有される、親分子を意味することに留意されたい。
溶解プロファイルは、図５において見出すことができる。

【0111】

溶解性
生体関連の（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ）媒体中の本発明のナトリウムの形態および遊離酸の、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミドＩＩＩ型の溶解性を、時間の関数として室温で決定した。溶解性を、次の生体関連の媒体：０．１ｍＭ絶食時の擬似胃液（ＦａＳＳＧＦ）ｐＨ１．６（０．０８ｍＭタウロコール酸塩、０．０２ｍＭレシチン、３４．２ｍＭ ＮａＣｌ）；１８．７５ｍＭ摂食時の擬似腸液（ＦｅＳＳＩＦ）ｐＨ５（１５ｍＭタウロコール酸塩、３．７５ｍＭレシチン、０．１２Ｍ ＮａＣｌ）；および３．７５ｍＭ絶食時の擬似腸液（ＦａＳＳＩＦ）ｐＨ５（３ｍＭタウロコール酸塩、０．７５ｍＭレシチン、０．１０Ｍ ＮａＣｌ）において決定した。原薬およそ２０ｍｇを、生体関連の媒体５０ｍＬの入ったマグネチックスター−プレートで混合した。試料（約１ｍＬ）を、２時間の間５〜１０分毎に引き抜いた。試料を、直ちにろ過し／０．４５μｍナイロンフィルターを備えたＳｐｉｎ−Ｘ管中で１０分間遠心した。得られたろ液を、適切なＵＰＬＣ−ＵＶ法を用いて分析した。
ＦａＳＳＧＦ中の溶解性プロファイルは、図６において見出すことができる。ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ中の溶解性プロファイルは、図７において見出すことができる。

【0112】

バイオアベイラビリティ
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレート（式ＩＩ）Ｉ型のバイオアベイラビリティを、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド（式Ｉ）ＩＩＩ型のバイオアベイラビリティと比較した。
各用量群は、処置済みの純血種の雄のビーグル犬６匹からなる。投薬時、これらの動物は、１０〜１３ｋｇと秤量された。動物を、用量投与前に終夜および投与の４ｈｒ後まで絶食させた。各対象を、ペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ）で予め処置し、式ＩＩのＩ型または式ＩのＩＩＩ型の単回の２５ｍｇ力価の錠剤を３０分後に投薬した。各対象に、水１０ｍＬを与えて、嚥下を助けた。

【0113】

連続的な静脈血サンプル（各およそ１ｍＬ）を、投薬の０、０．２５０、０．４８３、０．５８３、０．７５０、１．００、１．５０、２．００、４．００、８．００、１２．０、および２４．０時間後に各動物から採取した。血液サンプルを、抗凝血剤としてＥＤＴＡ−Ｋ２を含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管中で収集し、血漿の場合凍結血漿のまま直ちに遠心分離にかけた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿中の試験化合物の濃度を測定した。各血漿試料１００μＬのアリコートを、清浄な９６穴プレートに加え、冷アセトニトリル／内標準溶液（ＡＣＮ）／（ＩＳＴＤ）４００μＬを加えた。タンパク質沈殿後、上澄み１１０μＬのアリコートを、清浄な９６−穴プレートに移し、水３００μＬで希釈した。上記溶液２５μＬのアリコートを、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ₁₈ＨＰＬＣカラム（５０×３．０ｍｍ、５μｍ；Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｐａｒｔ＃２５１０５−０５３０３０）を利用したＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌｔｒａ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注射した。Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズバイナリポンプ（Ｐ／Ｎ Ｇ１３１２Ａ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ）を溶出および分離に用い、ＨＴＳ Ｐａｌ ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）を試料導入に用いた。ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｕｌｔｒａ三連四重極型質量分析計を、選択的な反応モニタリングモード（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ社、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）において利用した。液体クロマトグラフィーを、２つの移動相：ｐＨ３．０の、２．５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液中の１％アセトニトリルを含有する移動相Ａ、およびｐＨ４．６の、１０ｍＭギ酸アンモニウム中の９０％アセトニトリルを含有する移動相Ｂを用いて行った。非区画薬物動態分析を、血漿濃度−時間データにおいて行った。得られたデータを表３に示す。Ｆ（％）は、経口バイオアベイラビリティを意味し；ＡＵＣは、曲線下面積を意味し、示された化合物の総血漿曝露の測定値であり；Ｃ_maxは、投与後の化合物のピーク血漿濃度を意味する。

【0114】

【0115】

安定性
ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−８−オレートＩ型の安定性を試験した。以下の表４に示されるように、本化合物は、加速条件下で貯蔵の４週間後も安定である。表５において、ＡＮは、面積の基準化を意味し、試料中に含有される他の不純物および構成成分に対する活性物の相対的ピーク面積である。ＬＳは、不安定性強度を意味し、理論量に対して存在する活性物の量である。

【0116】

【0117】

本出願において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物を含むそれぞれの参照文献は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明にいくつかの変更または修正を加えることができ、これらの均等物がやはり、本明細書の添付した特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であることを理解しているはずである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物を含むそれぞれの参照文献は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明にいくつかの変更または修正を加えることができ、これらの均等物がやはり、本明細書の添付した特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であることを理解しているはずである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【手続補正書】

【提出日】2018年6月19日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩの化合物：

【化1】

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0117】

本出願において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物を含むそれぞれの参照文献は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明にいくつかの変更または修正を加えることができ、これらの均等物がやはり、本明細書の添付した特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であることを理解しているはずである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物を含むそれぞれの参照文献は、そのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。さらに、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明にいくつかの変更または修正を加えることができ、これらの均等物がやはり、本明細書の添付した特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であることを理解しているはずである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式ＩＩの化合物：

【化4】

〔２〕結晶性であることにより特徴付けられる、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕約５．５°、１６．１°、および２３．３°２−θ±０．２°２−θのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴付けられる、前記〔２〕に記載の化合物。
〔４〕前記粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．１°および２８．５°２−θ±０．２°２−θにさらなるピークを有する、前記〔３〕に記載の化合物。
〔５〕粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２２．５°および１９．５°２−θ±０．２°２−θにさらなるピークを有する、前記〔４〕に記載の化合物。
〔６〕粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが、約２６．６°および１７．９°２−θ±０．２°２−θにさらなるピークを有する前記〔５〕に記載の化合物。
〔７〕実質的に図１に記載される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴付けられる、前記〔２〕に記載の化合物。
〔８〕実質的に図２に記載される示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）パターンで特徴付けられる、前記〔２〕に記載の化合物。
〔９〕実質的に図４に記載される動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）パターンで特徴付けられる、前記〔２〕に記載の化合物。
〔１０〕部分的にまたは完全に水和されていることにより特徴付けられる、前記〔１〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕無水または本質的に無水であることにより特徴付けられる、前記〔１〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕治療有効量の前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
〔１３〕１種から３種の追加の治療剤をさらに含む、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕前記追加の治療剤が、それぞれ抗ＨＩＶ薬である、前記〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕前記追加の治療剤が、それぞれ独立に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される、前記〔１３〕または前記〔１４〕に記載の医薬組成物。
〔１６〕前記追加の治療剤の少なくとも２種が、それぞれＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、前記〔１２〕から〔１４〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１７〕テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンをさらに含む、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕テノフォビルアラフェンアミドおよびエムトリシタビンをさらに含む、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１９〕テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートおよびエムトリシタビンをさらに含む、前記〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔２０〕前記医薬組成物が、単位剤形である、前記〔１２〕から〔１８〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔２１〕前記単位剤形が、錠剤である、前記〔２０〕に記載の医薬組成物。
〔２２〕ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
〔２３〕ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための医薬品の製造のための、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
〔２４〕ＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に防ぐための方法において使用するための、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２５〕ＨＩＶ感染の治療または予防的阻止を必要とするヒトにおいてＨＩＶ感染を治療するまたは予防的に阻止する方法であって、治療有効量の前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物を、前記ヒトに投与する工程を含むことを特徴とする、方法。

【外国語明細書】

2018162246000001.pdf