特開 2018-162309 新規なＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）モジュレート化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2018-162309(P2018-162309A)

(43)【公開日】2018年10月18日

(54)【発明の名称】新規なＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）モジュレート化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/08 20060101AFI20180921BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180921BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20180921BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20180921BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20180921BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20180921BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180921BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20180921BHJP

【ＦＩ】

   C07D261/08

   C07D413/14CSP

   A61K31/4545

   C07D471/08

   A61K31/455

   A61K31/42

   A61P1/16 101

   A61P1/16

   A61P29/00

   A61P9/10

   A61P1/04

   A61P3/06

   A61P3/10

   A61P13/12

   A61P27/02

   A61P9/10 101

   A61P35/00

   A61P3/00

   A61P3/04

   C07K14/47ZNA

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】90

(21)【出願番号】特願2018-130741(P2018-130741)

(22)【出願日】2018年7月10日

(62)【分割の表示】特願2017-530026(P2017-530026)の分割

【原出願日】2015年12月14日

(31)【優先権主張番号】14004260.7

(32)【優先日】2014年12月17日

(33)【優先権主張国】EP

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】クリスティアン ゲゲ

(72)【発明者】

【氏名】オラフ キンツェル

(72)【発明者】

【氏名】クラウス クレムザー

(72)【発明者】

【氏名】ピーター エー． ブロムグレン

(72)【発明者】

【氏名】ケビン エス． キュリー

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー イー． クロップフ

(72)【発明者】

【氏名】アーロン シー． シュミット

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム ジェイ． ワトキンス

(72)【発明者】

【氏名】ジアンジュン シュー

【テーマコード（参考）】

4C056

4C063

4C065

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C056AA01

4C056AB01

4C056AC01

4C056AD01

4C056AE03

4C056FA08

4C056FB01

4C056FC01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB08

4C063CC22

4C063DD03

4C063DD10

4C063EE01

4C065AA09

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD01

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ05

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP02

4C065PP03

4C065PP12

4C065PP16

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC67

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA66

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA76

4C086ZA81

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC21

4C086ZC33

4C086ZC35

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA18

4H045CA40

4H045EA50

4H045FA34

(57)【要約】

【課題】ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合する化合物であって、ＦＸＲのアゴニストとして作用する化合物を提供すること
【解決手段】
本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合する化合物であって、ＦＸＲのアゴニストとして作用する化合物（１）に関するところのものである。

本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療のための医薬の調製のための本化合物（１）の使用、ならびに前記化合物の合成のためのプロセスにさらに関するものである。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして作用する化合物に関する。本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療および／または予防のための化合物の使用にさらに関する。

【背景技術】

【0002】

多細胞生物は、細胞と身体の区画との間での情報伝達の高度な機序に依存している。伝達される情報は、極めて複雑である可能性があり、細胞の分化、増殖、または再生に関与している遺伝プログラムの改変をもたらすことができる。シグナル、またはホルモンは、多くの場合、ペプチド、脂肪酸、またはコレステロール誘導体などの低分子量分子である。

【0003】

これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによりこれらの作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞の応答を媒介するタンパク質のうちの十分に研究された１つの群は、核内受容体（本明細書中のこれより以下では、多くの場合「ＮＲ」と呼ばれる）として公知の転写因子のファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモン、ビタミンＤ、エクジソン、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓレチノイン酸、甲状腺ホルモン、胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸（および他のペルオキシソーム増殖因子）に対する受容体、ならびにいわゆるオーファン受容体、すなわち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、それに対するリガンドが公知ではないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞内で未知のシグナル伝達経路を示していてもよいし、またはリガンドの活性化なしに機能する核内受容体であってもよい。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外因性リガンド不在下で、および／または細胞表面から発生するシグナル伝達経路を介して生じ得る（D. J. Mangelsdorf
ら、Cell、１９９５年、８３巻、８３５頁；R. M. Evans、Mol. Endocrinol.、２００５年、１９巻、１４２９頁）。

【0004】

一般的に、３つの機能ドメインがＮＲにおいて定義されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後、ＤＮＡ結合ドメイン（本明細書中のこれより以下では「ＤＢＤ」と呼ばれる）が続くが、これは通常、２つのジンクフィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内の特異的ホルモン応答配列（本明細書中のこれより以下では「ＨＲＥ」と呼ばれる）を認識する。「ＤＢＤ」中の特異的アミノ酸残基は、ＤＮＡ配列結合特異性をもたらすことが示されている（M. SchenaおよびK.R. Yamamoto、Science、１９８８年、２４１巻、９６５頁）。リガンド結合ドメイン
（本明細書中のこれより以下では「ＬＢＤ」と呼ばれる）は、公知のＮＲのカルボキシ末端領域にある。

【0005】

ホルモンの不在下で、ＬＢＤは、ＤＢＤと、そのＨＲＥとの相互作用を妨げているようである。ホルモン結合はＮＲにおいて構造変化をもたらし、したがってこの妨害を解禁するようである（A.M. Brzozowskiら、Nature、１９９７年、３８９巻、７５３頁）。ＬＢＤを有さないＮＲは、低レベルではあるが転写を構成的に活性化する。

【0006】

共活性化因子または転写活性因子は、配列特異的転写因子、基底転写機構部分の間の橋渡しをし、加えて、標的細胞のクロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。ＳＲＣ−１、ＡＣＴＲ、およびＧｒｉｐ１のようないくつかのタンパク質は、リガンドを増強するようにＮＲと相互作用する（D.M. Heeryら、Nature、１９９７年、３８７巻、７３３
頁；T. Heinzelら、Nature、１９９７年、３８７巻、４３頁；K.W. NettlesおよびG.L.
Greene、Annu. Rev. Physiol.、２００５年、６７巻、３０９頁）。

【0007】

ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体−リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖および機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のＨＲＥと相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる（A. ArandaおよびA. Pascual、Physiol.Rev.、２００１年、８１巻、１２６９頁）。

【0008】

ファルネソイドＸ受容体アルファ（本明細書中のこれより以下では、ヒト受容体について言及する際、多くの場合、ＮＲ１Ｈ４とも呼ばれる）は、典型的なタイプ２型核内受容体であり、これは、レチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーの形式で標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる（B.M. Formanら、Cell、１９９５年、８１巻、６８７頁）。ＮＲ１Ｈ４の関連する生理学的リガンドは、胆汁酸である（D.J. Parksら、Science １９９９年、２８４巻、１３６５頁；M. Makishimaら、Science、１９９９年、２８４巻、１３６２頁）。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関わるいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体（一緒にファルネソイドと呼ばれている）は、もともとラットオルソログを高濃度で活性化させると記載されているが、これらはヒトまたはマウス受容体を活性化させない。ＦＸＲは、肝臓、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸を含めた胃腸管全体にわたり、卵巣、副腎および腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（げっ歯類）または１９（サル、ヒト）の発現をアップレギュレートすることによって、パラクリンおよび内分泌性シグナル伝達にも関与しているようである（J. A. Holtら、Genes Dev.、２００３年、１７
巻、１５８１頁；T. Inagakiら、Cell Metab.、２００５年、２巻、２１７頁）。

【0009】

ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、以下の刊行物に開示されている：ＷＯ２０００／０３７０７７、ＷＯ２００３／０１５７７１、ＷＯ２００４／０４８３４９、ＷＯ２００７／０７６２６０、ＷＯ２００７／０９２７５１、ＷＯ２００７／１４０１７４、ＷＯ２００７／１４０１８３、ＷＯ２００８／０５１９４２、ＷＯ２００８／１５７２７０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／０１２１２５、ＷＯ２００８／０２５５３９、ＷＯ２００８／０２５５４０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／０１２１２５、ＷＯ２０１１／０２０６１５、ＷＯ２０１２／０８７５１９、ＷＯ２０１２／０８７５２０およびＷＯ２０１２／０８７５２１。さらなる小分子ＦＸＲモジュレーターが最近概説されている（M.L. Crawley、Expert Opin Ther. Pat.、２０１０年、２０巻、１０４７頁；D. Merkら、Future Med. Chem. ２０１２年、４巻、
１０１５頁およびC. Gegeら、Curr. Top. Med. Chem.、２０１４年、１４巻、２１４３頁）。

【0010】

ＷＯ２０１３／００７３８７において、本発明者らは、下記の一般式

【化1】

［式中、変数は、本出願と同様に定義されている］
のヒドロキシ含有シクロブチルおよびアゼチジン誘導体を開示した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２０００／０３７０７７号

【特許文献2】国際公開第２００３／０１５７７１号

【特許文献3】国際公開第２００４／０４８３４９号

【特許文献4】国際公開第２００７／０７６２６０号

【特許文献5】国際公開第２００７／０９２７５１号

【特許文献6】国際公開第２００７／１４０１７４号

【特許文献7】国際公開第２００７／１４０１８３号

【特許文献8】国際公開第２００８／０５１９４２号

【特許文献9】国際公開第２００８／１５７２７０号

【特許文献10】国際公開第２００９／００５９９８号

【特許文献11】国際公開第２００９／０１２１２５号

【特許文献12】国際公開第２００８／０２５５３９号

【特許文献13】国際公開第２００８／０２５５４０号

【特許文献14】国際公開第２０１１／０２０６１５号

【特許文献15】国際公開第２０１２／０８７５１９号

【特許文献16】国際公開第２０１２／０８７５２０号

【特許文献17】国際公開第２０１２／０８７５２１号

【特許文献18】国際公開第２０１３／００７３８７号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】D. J. Mangelsdorfら、Cell、１９９５年、８３巻、８３５頁

【非特許文献2】R. M. Evans、Mol. Endocrinol.、２００５年、１９巻、１４２９頁

【非特許文献3】M. SchenaおよびK.R. Yamamoto、Science、１９８８年、２４１巻、９６５頁

【非特許文献4】A.M. Brzozowskiら、Nature、１９９７年、３８９巻、７５３頁

【非特許文献5】D.M. Heeryら、Nature、１９９７年、３８７巻、７３３頁

【非特許文献6】T. Heinzelら、Nature、１９９７年、３８７巻、４３頁

【非特許文献7】K.W. NettlesおよびG.L. Greene、Annu. Rev. Physiol.、２００５年、６７巻、３０９頁

【非特許文献8】A. ArandaおよびA. Pascual、Physiol.Rev.、２００１年、８１巻、１２６９頁

【非特許文献9】B.M. Formanら、Cell、１９９５年、８１巻、６８７頁

【非特許文献10】D.J. Parksら、Science １９９９年、２８４巻、１３６５頁

【非特許文献11】M. Makishimaら、Science、１９９９年、２８４巻、１３６２頁

【非特許文献12】J. A. Holtら、Genes Dev.、２００３年、１７巻、１５８１頁

【非特許文献13】T. Inagakiら、Cell Metab.、２００５年、２巻、２１７頁

【非特許文献14】M.L. Crawley、Expert Opin Ther. Pat.、２０１０年、２０巻、１０４７頁

【非特許文献15】D. Merkら、Future Med. Chem. ２０１２年、４巻、１０１５頁

【非特許文献16】C. Gegeら、Curr. Top. Med. Chem.、２０１４年、１４巻、２１４３頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

多数のＦＸＲアゴニストが現在までに開示されているが、改善されたＦＸＲアゴニストを送達することが依然として必要である。

【0014】

前記問題は、下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、
互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩

【化2】

［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ−Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、Ｏ−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_ｘ−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−ＮＲ^８ＣＯＲ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２−Ｒ^８およびＣ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ_３〜８−ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル（cyclolalkyl）、ヘテロシクロアルキル、フ
ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＳＯ_３ＨおよびＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する、３から８員環を完成させてよく、ここで、環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜４−アルキルおよびハロ−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
Ｂは、Ｃ_５〜８−シクロアルキル環であるか、または、ＹがＮであれば、Ｂは、１個の窒素原子を含有するＣ_５〜８−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Ｑは、置換基Ａと直接的に隣接しておらず、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシもしくはハロ−Ｃ_１〜４−アルコキシからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦから選択され、
Ｚは、

【化3】

から選択され
式中、
Ｌは、結合、Ｃ_１〜３−アルキレンおよびＣ_１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙ’は、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ_４〜８−シクロアルキルおよびＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ_４〜８−シクロアルキルおよびＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ^２およびＲ^３で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３−アルキル）_２、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ_３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
ｘは、０、１および２から選択される］
によって解決された。

【0015】

別の実施形態では、本発明は、医薬としての、式（１）による化合物を対象とする。

【0016】

さらなる実施形態では、本発明は、ＦＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療において使用するための式（１）による化合物を対象とする。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、ＦＸＲにより媒介される疾患の予防および／または治療
のための医薬の調製のための式（１）による化合物の使用を対象とする。

【0018】

またさらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＦＸＲにより媒介される疾患を治療または予防するための方法であって、式（１）の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法に関する。

【0019】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態では、上記疾患は、慢性的な肝内もしくは一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態；肝線維症；肝臓の閉塞性もしくは慢性炎症性障害；肝硬変；脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞性もしくは線維化効果；広範囲肝切除後の肝不全もしくは肝虚血；化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；急性肝不全；ならびに／または炎症性腸疾患から選択される。

【0020】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態では、疾患は、脂質およびリポタンパク質障害；ＩＩ型糖尿病ならびに糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症；脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）など；肥満もしくはメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の複合的な状態）；ならびに／または慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する急性心筋梗塞、急性脳卒中もしくは血栓症から選択される。

【0021】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の実施形態では、疾患は、非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態から選択される。

【0022】

本発明の化合物は、請求項１の式（１）による共通の化学構造を共有する。

【0023】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、式（１）のＲは、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^７からなる群から選択される。

【0024】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらなる好ましい実施形態では、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｒ^９、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択される。

【0025】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択される。

【0026】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ^９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ_３Ｈからなる群から選択される。

【0027】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせた好ましい実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている。

【0028】

より好ましくは、Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている。

【0029】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらなる好ましい実施形態では、Ｒ−Ａは、

【化4】

から選択される。

【0030】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらなる好ましい実施形態では、Ｚは、

【化5】

から選択され、
式中、
Ｌは、結合、Ｃ_１〜３−アルキレンおよびＣ_１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ_３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択される。

【0031】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｚは、

【化6】

から選択され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択される。

【0032】

上記または下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらなる好ましい実施形態では、部分

【化7】

は、

【化8】

から選択される。

【0033】

より好ましい実施形態では、式（２）による化合物

【化9】

［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^７からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｒ^９、ＳＯ_２−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ_３Ｈからなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｚは、

【化10】

から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまた
は１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択される］
が提供される。

【0034】

別の好ましい実施形態では、式（３）の化合物

【化11】

［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^７からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｒ^９、ＳＯ_２−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ_３Ｈからなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｚは、

【化12】

から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択される］
が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明との関連で、「Ｃ_１〜６−アルキル」は、直鎖または分枝であってよい、１から６個の炭素原子を有する飽和したアルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。

【0036】

「ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル」という用語は、アルキル鎖内で１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられていることを意味する。その好ましい例はＣＦ_３である。

【0037】

「Ｃ_２〜６−アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝であってよい、１から６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルまたは（１Ｅ，３Ｚ）−２−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。好ましい例はエテニル、プロペニルまたは（１Ｅ，３Ｚ）−２−メチルペンタ−１，３−ジエン−１−イルである。

【0038】

「Ｃ_２〜６−アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝であってよい１から６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニルまたは３−ヘキシニルが挙げられる。その好ましい例として、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。

【0039】

「Ｃ_０〜６−アルキレン」は、それぞれの基が二価であり、結合した残基を分子の残りの部分に連結していることを意味する。さらに、本発明との関連で、「Ｃ_０−アルキレン」は、結合を表すことを意図する。

【0040】

Ｃ_５〜１０−シクロアルキル基は、５から１０個の炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式またはスピロ環式環系を意味する。架橋した炭素環系は、隣接しない橋頭環原子を共有する２つまたはそれ超の環系を含む。例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルおよびペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクチルが挙げられる。

【0041】

Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル基は、１、２または３個の炭素原子が、１、２または３個のヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員の炭素の単環式、二環式またはスピロ環式環を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から独立に選択される。その例として、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル基は、分子の残りの部分に、炭素原子を介して連結していても窒素原子を介して連結していてもよい。

【0042】

４個までのヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロ芳香族系（本出願内ではまたヘテロアリールとも呼ばれる）は、単環式ヘテロ芳香族、例えば、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよ
びチアジアゾリルなどを意味する。これは、ヘテロ原子（複数可）が橋頭原子を含む１つまたは両方の環内に存在し得る二環系をさらに意味する。その例として、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素または硫黄原子はまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと任意選択で酸化されていてもよい。他に述べられていない場合、ヘテロアリール系は、炭素原子を介して連結していても窒素原子を介して連結していてもよい。Ｎ連結複素環に対する例は、

【化13】

である。

【0043】

６〜１０員の単環式または二環式の芳香族環系（本出願ではまたアリールとも呼ばれる）は、芳香族炭素環、例えば、フェニルまたはナフタレニルなどを意味する。

【0044】

「Ｎ−オキシド」という用語は、ヘテロ芳香族系（好ましくはピリジニル）内の窒素が酸化されている化合物を表す。このような化合物は、不活性溶媒中で本発明の化合物（例えば、ピリジニル基の中のもの）をＨ_２Ｏ_２または過酸と反応させることによって、公知の方式により得ることができる。

【0045】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、より好ましくはフッ素または塩素であり、最も好ましくはフッ素である。

【0046】

さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性の影響下にある。例えば、環内に窒素原子を含有するヘテロ芳香族基が、窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基で置換されている場合、以下の互変異性が出現する可能性がある：

【化14】

【0047】

Ｃ_３〜６−シクロアルキル基またはＣ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基は、直鎖状にまたはスピロ環式に連結されていることができ、例えば、シクロヘキサンがヘテロシクロアルキル基オキセタンで置換されている場合、以下の構造：

【化15】

が可能である。

【0048】

代替の置換基のリストが、これらの原子価の必要条件または他の理由により、特定の基を置換するのに使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、当業者の知識があれば、この特定の基を置換するのに適切であるリストのメンバーのみを含むものと読み取られることを目的としていることを、当業者は理解している。

【0049】

本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形態であることができる。「プロドラッグ化合物」は、生体の生理学的条件下での酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ酵素により行われる、酸化、還元、加水分解などによって、本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成するか、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているか、またはボレートに変換されているか、（例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ）、あるいはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従い、本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが、例えば、アルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換されている化合物である。

【0050】

ヒト肝臓内で、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼは、アミノ、カルバミル、チオ（スルフヒドリル）またはヒドロキシル基を有するある化合物に作用して、グリコシド結合を介してウリジン二リン酸−α−Ｄ−グルクロン酸にコンジュゲートするか、または第ＩＩ相代謝プロセスにおいてカルボキシもしくはヒドロキシル基を有する化合物をエステル化する。本発明の化合物は、グルクロン酸抱合を形成することができ、すなわち、グルクロン酸にコンジュゲートして、グルクロニド、特に（β−Ｄ）グルクロニドを形成することができる。

【0051】

本発明の化合物の代謝物もまた本発明の範囲内である。

【0052】

胆汁の形成における１つのステップは、個々の胆汁酸と、アミノ酸、特にグリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションである。本発明の化合物は、置換可能な位置においてグリシンまたはタウリンとコンジュゲートすることができる。

【0053】

本発明の化合物またはこれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト−エノール互変異性などが生じ得る場合、個々の形態、例えば、ケトおよびエノール形など、ならびに任意の比のこれらの混合物は、それぞれ本発明の範囲内にある。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体などにも当てはまる。

【0054】

所望する場合、異性体は、当技術分野で周知の方法により、例えば、液体クロマトグラフィーで分離することができる。同じことが、例えば、キラル固定相を使用することにより、エナンチオマーにも適用される。さらに、エナンチオマーは、これらをジアステレオマーに変換することによって、すなわち、エナンチオマーとして純粋な補助化合物とカップリングし、その後、生成したジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することにより単離することができる。代わりに、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得ることもできる。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得るための別の方式は、キラル対イオンを用いたエナンチオ選択性結晶化を使用する。

【0055】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態であることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つまたは複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、これらの対応する薬学的または毒物学的に許容される塩、特にこれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、これらの基の上に存在する
ことができ、本発明に従い、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のさらに正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つまたは複数の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物が存在することができ、本発明に従い、無機酸または有機酸とのこれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸（sulfaminic acid）、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が酸性基と塩基性基を分子内に同時に含有する場合、本発明はまた、記述されている塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えば、溶媒もしくは分散剤中で、これらを有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基と接触させること、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いことから、そのままでは医薬品における使用に適切ではないが、例えば、化学反応のため、または薬学的に許容される塩の調製のために中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩も含む。

【0056】

さらに、本発明の化合物は、溶媒和物の形態で、例えば、溶媒和物の水を含む溶媒和物として、または薬学的に許容される溶媒和物、例えば、アルコール、特にエタノールなどを含む溶媒和物として存在してもよい。

【0057】

さらに、本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

【0058】

「医薬組成物」は、１つまたは複数の活性成分、および担体を構成する１つまたは複数の不活性成分、ならびに任意の２種もしくはそれ超の成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１つもしくは複数の成分の解離から、または１つもしくは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生成する任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって作製される任意の組成物を包含する。

【0059】

本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の他の化合物を、プロドラッグ化合物または他の核内受容体モジュレーターのような活性成分としてさらに含んでもよい。

【0060】

組成物は、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼球（眼用）、肺（鼻腔用もしくは口腔内頬側吸入）または経鼻投与に適切であるが、ただし、任意の所与のケースにおいて最も適切な経路は、治療している状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。これらは好都合にも単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。

【0061】

本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療および／または予防のための前記化合物の使用にさらに関する。さらに、本発明は、前記化合物による前記核内受容体への結合を介した疾患および／または状態の治療および／または予防のための医薬の調製のための前記化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆
汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性もしくは慢性炎症性障害、食事性脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質障害、ＩＩ型糖尿病、ならびに、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、肥満およびメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する血栓症、細胞内細菌もしくは寄生虫の原虫による持続性感染症、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌および肝細胞癌、脂肪肝および関連症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝臓摘除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症ならびに／またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の予防および／または治療のための医薬の調製における式（１）による化合物の使用に関する。

【0062】

本発明による化合物と薬学的に許容される担体の組合せを含む、本明細書で呼ぶところの医薬は、従来のプロセスにより調製することができる。

【0063】

ＦＸＲは、核の胆汁酸センサーであることが提案されている。その結果、ＦＸＲは、（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）肝臓での胆汁酸の合成量と、腸内でのこれらのリサイクルの両方をモジュレートする。しかし、胆汁酸生理機能以外に、ＦＸＲは、コレステロール胆石、代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または肥満など、慢性炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患など、または慢性肝内形態の胆汁うっ滞およびその他多くの疾患などの多種多様にわたる疾患の原因および治療に関連する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与しているようである（T. Claudelら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、２００５年、２５巻、２０２０頁；Y. D. Wangら、Cell Res.、
２００８年、１８巻、１０８７頁）。

【0064】

ＦＸＲは、肝臓および胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を及ぼす。ＦＸＲの機能分析の過程で、分析した最初の調節ネットワークは、胆汁酸合成の調節であった。ＬＸＲは、調節性核内受容体ＬＲＨ−１の誘導を介して、コレステロールを胆汁酸に変換する主要酵素、Ｃｙｐ７Ａ１を誘発する一方で、ＦＸＲは、ＬＲＨ−１よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体ＳＨＰをコードしているｍＲＮＡのアップレギュレーションを介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＦＸＲは、この経路の最終生成物である、１次胆汁酸、例えば、コール酸（ＣＡ）またはＣＤＣＡなどと結合するので、これは、遺伝子発現レベルに対するフィードバック阻害の一例とみなすことができる（B. Goodwinら、Mol. Cell、２０００年、
６巻、５１７頁；T. T. Luら、Mol. Cell、２０００年、６巻、５０７頁）。ＳＨＰを介した胆汁酸合成の抑制と並行して、ＦＸＲは、肝細胞サイトゾルから、胆汁が生じる小さな胆管分岐である細管への有毒性胆汁酸の輸出に関与している一連のいわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセットのための）トランスポーターを誘発する。ＦＸＲのこの肝保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析で最初に明らかとなり（C. J. Sinalら、Cell、２
０００年、１０２巻、７３１頁）、この分析において、肝臓内のいくつかのＡＢＣトランスポーターの過少発現または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析により、主要な胆汁塩排出ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１（M. Ananthanarayananら、J. Biol. Chem.、２００１年、２７６巻、２８８５７頁；J. R. Plassら、Hepatology、２００２年
、３５巻、５８９頁）ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質伝達を媒介する主要酵素、ＰＬＴＰ（N. L. Urizarら、J. Biol. Chem.、２０００年、２７５巻、３９３１３頁）、ならびにリン脂質のための２種の主要な小管膜トランスポーター、ＭＲＰ−２（ＡＢＣＣ４）（H. R. Kastら、J. Biol. Chem.、２００２年、２７７巻、２９０８頁）およびＭＤＲ−３（ＡＢＣＢ４）；L. Huangら、J. Biol. Chem.、２００３年、
２７８巻、５１０８５頁）は、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化に対する直接的ターゲットであることが明らかとなった（M. Miyata、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２
００５年、３１２巻、７５９頁；G. Rizzoら、Curr. Drug Targets Immune Endocr.
Metabol. Disord.、２００５年、５巻、２８９頁に要約されている）。

【0065】

ＦＸＲは、主要な代謝物センサーであり、胆汁酸の合成、輸出および再循環のための制御因子であるらしいという事実は、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をさらに親水性組成へと変更するためのＦＸＲリガンドの使用を示唆している。ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４（P. R. Maloneyら、J. Med. Chem.、２０００年、４３巻、２９７１頁；T. M. Willsonら、Med. Res. Rev.、２００１年、２１巻、５１
３頁）および半合成人工胆汁酸リガンド６−アルファ−エチル−ＣＤＣＡの開発と共に、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の作用を分析することができた。両方のリガンドとも胆管結紮した動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、また肝保護作用も実証することができた（R. Pellicciariら、J. Med. Chem.、２００２年、４５巻、３５６９頁；Y. Liuら、J. Clin. Invest.、２００
３年、１１２巻、１６７８頁）。この肝保護作用は、抗線維化作用にさらに絞り込まれたが、この抗線維化作用は、ＦＸＲアゴニストによる、マトリックス−メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ＴＩＭＰ−１および２の抑制、肝臓星細胞内でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテイナーゼ２の誘導、ならびに、その後の、両方とも線維症を進行させる因子であるアルファ−コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）ｍＲＮＡの減少から生じる（S. Fiorucciら、Gastroenterology、２００４年、１２７巻、１４９７頁；S. Fiorucciら、J. Pharmacol. Exp. Ther.
、２００５年、３１４巻、５８４頁）。さらに、抗胆汁うっ滞性活性が、胆管結紮した動物モデルにおいて、ならびにエストロゲン誘発性胆汁うっ滞の動物モデルにおいて実証された（S. Fiorucciら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００５年、３１３巻、６０４
頁）。

【0066】

遺伝の研究によって、遺伝性形態の胆汁うっ滞（進行性家族性肝内胆汁うっ滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ〜ＩＶ型）において、ＦＸＲそれ自体の核局在化が、ＦＩＣ１遺伝子の突然変異の結果として減少するか（ＰＦＩＣＩ型、またバイラー病とも呼ばれる）（F. Chenら、Gastroenterology、２００４年、１２６巻、７５６頁；L. Alvarezら、Hum. Mol. Genet.、２００４年、１３巻、２４５１頁）またはＭＤＲ−３リン脂質輸出ポンプをコードし
ているＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少する（ＰＦＩＣＩＩＩ型）ことが実証されている。総合すれば、ＦＸＲ結合化合物は、慢性胆汁うっ滞性状態、例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの療法用レジメンにおいて、かなりの臨床的有用性を実証することになるという増大する数の証拠が存在する（G. Rizzo
ら、Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord.、２００５年、５巻、２８９頁；G. Zollnerら、Mol. Pharm.、２００６年、３巻、２３１頁；S. Y. Caiら、Expert Opin. Ther. Targets、２００６年、１０巻、４０９頁において概説されて
いる）。

【0067】

ＦＸＲ活性化が胆汁酸代謝および排出に対して有する多大な影響は、胆汁うっ滞性症候群に関連するだけでなく、より直接的には、胆石形成に対する療法に関連している。コレステロール胆石は、肝臓細胞から細管の内腔へと活動的にポンプで送り込まれるコレステロールの溶解度が低いことから形成する。混合したミセルの形成、したがって、胆汁中の遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定するのは、３種の主成分、胆汁酸、リン脂質および遊離コレステロールの含有量の相対的パーセンテージである。ＦＸＲ多型は、胆石疾患の一因となる１つの因子としての定量的形質遺伝子座としてマッピングする（H. Wittenburg、Gastroenterology、２００３年、１２５巻、８６８頁）。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用することで、ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（ＣＳ
Ｉ）の改善をもたらし、直接的には、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらすのに対してＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物治療は胆石形成に作用を示さないことを実証することができた（A. Moschettaら、Nature Medicine、２００４年
、１０巻、１３５２頁）。

【0068】

これらの結果から、ＦＸＲは、コレステロール胆石形成を予防するか、または外科切除もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を予防するために使用することができる小分子アゴニストの開発のための良好な標的であると認定される（S. A. Doggrell、Curr. Opin. Investig. Drugs、２００６年、７巻、３４４頁において考察されている）。

【0069】

したがって、本発明の一実施形態では、式（１）による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性または慢性炎症性障害、例えば、コレステロール胆石としても公知の胆石症などの予防および／または治療のために使用される。

【0070】

肝臓内で小分子刺激により活性化されるとＦＸＲが示すその強い肝保護作用および胆汁分泌促進作用、ならびに抗線維化作用の他に、ＦＸＲは、腸内での新生物形質転換ならびにポリープの発生およびこれらの腺癌への転移から腸を保護する役割を有するようである（S. Modicaら、Cancer Res.、２００８年、６８巻、９５８９頁およびR. R. Maran
ら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００９年、３２８巻、４６９頁）。腸の状況と同
様に、ＦＸＲの不在は、肝細胞癌（Cacrcinoma）（ＨＣＣ）、すなわち、最も顕著な形態の肝がんの形成の高い増加をもたらす（I. Kimら、Carcinogenesis、２００７年、２８
巻、９４０頁およびF. Yangら、Cancer Res.、２００７年、６７巻、８６３頁）。機能性ＦＸＲが結腸腺癌および肝細胞癌の形成を阻止するのに対して、ＦＸＲの活性化は、肝切除術後の肝再生を誘発する（W. Huangら、Science、２００６年、３１２巻、２３３頁）。

【0071】

ＦＸＲ活性化に伴う肝保護作用、抗新生物および肝再生作用の組合せは、重症肝疾患の治療におけるＦＸＲアゴニストの使用のために療法的に利用することができる。一実施形態では、本発明による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、肝疾患、例えば、ＨＣＣなどの治療、肝再成長の刺激および広範囲肝切除に伴う副作用の緩和、肝硬変（原因に関係なく）、ならびに肝移植または主広範囲肝臓手術の過程での肝虚血の予防または治療に使用される。

【0072】

最初の合成ＦＸＲアゴニストが発見され、げっ歯類にそれを投与して以来、ＦＸＲは、血清トリグリセリドの主要制御因子であることが明らかとなった（P. Maloneyら、J. Med. Chem.、２０００年、４３巻、２９７１頁；T. Willsonら、Med. Res. Rev.、２
００１年、２１巻、５１３頁）。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主にＶＬＤＬの減少という形態で血清トリグリセリドの顕著な減少をもたらすだけでなく、全血清コレステロールの減少ももたらすという過去６年にわたり蓄積された証拠が公開されている（H. R. Kastら、Mol. Endocrinol. ２００１年、１５巻、１７２０頁；N. L. Urizarら、Science、２００２年、２９６巻、１７０３頁；G. Lambertら、J. Biol. Chem.
、２００３年、２７８巻、２５６３頁；M. Watanabeら、J. Clin. Invest、２００４
年、１１３巻、１４０８頁；A. Figgeら、J. Biol. Chem.、２００４年、２７９巻、
２７９０頁；S. Bilzら、Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、２００６年、２９０巻、Ｅ７１６頁）。

【0073】

しかし、血清トリグリセリドの低下は、単独の効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での治療は、血清トリグリセリド、全コレステロール、遊離脂肪酸、ケトン体、例えば、３−ＯＨブチレートなどの顕著なおよび
複合的な減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路とかみ合わさって、肝臓の糖新生からのグルコースの放出を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンを増加させる。インスリン感受性ならびにグルコース耐性は、ＦＸＲ治療によりプラスに影響を受けた（K. R. Stayrookら、Endocrinology、２０
０５年、１４６巻、９８４頁；Y. Zhangら、PNAS、２００６年、１０３巻、１００６頁
；B. Cariouら、J. Biol. Chem.、２００６年、２８１巻、１１０３９頁；K. Maら、J. Clin. Invest.、２００６年、１１６巻、１１０２頁；D. Duran-Sandovalら、Biochimie、２００５年、８７巻、９３頁）。体重減少に対する効果も最近、高脂質の食事を
過剰に与えたマウスにおいて観察された（C. Lihongら、American Diabetes Association (ADA) 66^th annual scientific sessions、２００６年６月、アブストラクト番号８５６−Ｐ）。この減量効果は、減量およびスポーツ性表現型をもたらすことが公知である、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ−１９のＦＸＲによる誘導から生じ得る（J. Holtら、Genes Dev.、２００３年、１７巻、１５８１頁；E. Tomlinsonら、Endocrinology、２
００２年、１４３巻、１７４１頁）。最近の特許出願において、ＦＸＲアゴニストの体重減少に対する効果が実証された（ＷＯ２００４／０８７０７６；ＷＯ２００３／０８０８０３）。

【0074】

総合すれば、ＦＸＲアゴニストのこれらの薬理効果は、様々な療法の方式において利用することができる。ＦＸＲ結合化合物は、これらのインスリン増感作用、糖新生（glycogenogenic）、および脂質低下効果によりＩＩ型糖尿病の治療に対する有力な候補であると考えられる。

【0075】

一実施形態では、本発明による化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、全身的なインスリン感受性および肝臓における細胞内インスリンシグナル伝達のＦＸＲ媒介性アップレギュレーション、末梢でのグルコース取り込みおよび新陳代謝の増加、肝臓内のグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓由来の糖新生からの血清へのグルコース放出の低減により克服することができるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療に使用される。

【0076】

さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁うっ滞性状態、例えば、ＰＢＣ、ＰＳＣ、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アルコール誘導性肝硬変および関連する胆汁うっ滞など、ならびに一部の形態の肝外胆汁うっ滞性状態、または肝線維症などの予防および／または治療に使用される。

【0077】

本発明はまた、胆汁酸およびリン脂質の腸管レベルの増加により克服することができる食物脂肪および食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸管状態の予防および／または治療のための式（１）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。

【0078】

さらなる実施形態では、前記化合物または医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓での、肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加ならびにＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝性変換の増加に対するＦＸＲの有益な効果により回復させることができる臨床的に明白な状態としての高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化症などの脂質およびリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を予防および／または治療するために使用される。

【0079】

さらなる一実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、ＦＸＲ標的医薬の脂質低下、抗胆汁うっ滞効果および抗線維化効果の組合せが、脂肪肝および関連症候群、例えば、ＮＡＳＨなどの治療のために、またはアルコール誘導性肝硬変にもしくは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞および線維化効果の治療のために利用することができる疾患の予防および／または治療のために使用される。

【0080】

脂質低下効果と併せて、機能的ＦＸＲの損失は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすこともまた示された（E. A. Hannimanら、J.
Lipid Res.、２００５年、４６巻、２５９５頁）。したがって、ＦＸＲアゴニストは
、抗アテローム硬化および心臓保護の薬物として臨床的有用性を有し得る。血管平滑筋細胞内のエンドセリン−１のダウンレギュレーションはまた、このような有益な療法的効果にも寄与し得る（F. Heら、Circ. Res.、２００６年、９８巻、１９２頁）。

【0081】

本発明はまた、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、急性脳卒中、または血栓症などの予防的および外傷後治療のための、式（１）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物に関する。

【0082】

腸管および結腸のポリープ形成の制御の他に、ＦＸＲは、乳がん組織および細胞株では発現するが、健康な乳房組織では発現しないようであり、ＥＲポジティブ乳がん細胞内のエストロゲン受容体と相互作用しているようである（K. E. Swalesら、Cancer Res.、２００６年、６６巻、１０１２０頁およびF. Journeら、Breast Cancer Res. Treat.、２００９年、１１５巻、５２３頁）。

【0083】

これは、ＦＸＲを、増殖性疾患、特に小分子応答性形態のＦＸＲを発現する転移性がん形態の治療のための潜在的標的とみなすことも可能にする。

【0084】

さらなる実施形態では、前記化合物および医薬組成物は、悪性過剰増殖性障害、例えば、異なる形態のがん、具体的には、ＦＸＲリガンドによる妨害が有益な影響を有することになるある特定の形態の乳がん、肝臓がんまたは結腸がんなどの予防および／または治療のために使用される。

【0085】

最後に、ＦＸＲはまた、腸内の抗菌剤防御の制御にも関与しているようであるが（T. Inagakiら、PNAS.、２００６年、１０３巻、３９２０頁）、厳密な機序は提供されていない。しかし、これらの公開データから、ＦＸＲアゴニストを用いた治療は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に腸上側（回腸）部分が病気に冒されている形態（例えば、回腸クローン病）の療法において有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。これは、この部分が細菌増殖に対するＦＸＲの制御の作用点であると考えられるからである。ＩＢＤでは、適応免疫応答の脱感作が何らかの形で、腸管免疫系において損なわれる。よって、細菌過剰繁殖が慢性炎症性応答の確立に向けた引き金となり得る。したがって、ＦＸＲ媒介性機序により細菌増殖の勢いを弱めることは、急性炎症性症状の発現を予防するための主要な機序となり得る。

【0086】

したがって、本発明はまた、炎症性腸疾患に関係した疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎などを予防および／または治療するための式（１）による化合物または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。ＦＸＲで媒介される、腸管バリア機能の回復および非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、したがって炎症性応答を減少させることができると考えられている。

【0087】

本発明は、肥満および関連する障害、例えば、ＦＸＲ媒介性の血清トリグリセリド、血糖の低下、ならびにインスリン感受性の増加およびＦＸＲ媒介性減量により克服することができるメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病および異常に高いボディマス指数の複合的な状態）の予防および／または治療のための化合物または医薬組成物にさらに関する。

【0088】

さらなる実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
の臨床的合併症を予防および／または治療するのに有用である。このような合併症の例として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、または末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症もまた本発明により包含される。

【0089】

さらに、脂質、具体的にはトリグリセリドの強制的な蓄積およびその後の線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患もまた、本発明の化合物または医薬組成物を適用することによって予防および／または治療することができる。このような状態および疾患は、肝臓のＮＡＳＨおよび慢性胆汁うっ滞性状態、腎臓の糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼の網膜黄斑変性および糖尿病性網膜症、ならびに神経変性疾患、例えば、脳のアルツハイマー病、または末梢神経系の糖尿病性神経障害を包含する。

【0090】

実用では、本発明の化合物は、従来の薬学的配合技術に従い、薬学的担体との密接な混和物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に対して所望の調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口投与剤形のための組成物の調製において、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口用液体調製物の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など；または、例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口用固体調製物の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができ、経口固体調製物が液体調製物よりも好ましい。

【0091】

投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態に相当し、この場合、明らかに固体薬学的担体が利用される。所望する場合、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされていてもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然変えることができ、好都合には、この単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。このような療法的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液体の点鼻薬またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。

【0092】

錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどを含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。

【0093】

様々な他の材料が、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および香味剤、例えば、サクランボまたはオレンジ香味料などを含有してもよい。

【0094】

本発明の化合物の大半がカルボン酸またはその類似のアニオン性同配体に相当し、イオン性薬物化合物の塩形態が薬物化合物のバイオアベイラビリティーに大幅に影響を与えることができることは周知であるため、本発明の化合物は、経口的に利用可能な製剤を産出するために様々な対カチオンとの塩として使用することもできる。このような薬学的に許容されるカチオンは、数ある中でも、アンモニウム、アルカリ金属のナトリウムもしくはカリウムまたはアルカリ土類金属のマグネシウムもしくはカルシウム、ある特定の薬学的
に許容されるアミン、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジンなど、またはある特定のカチオン性アミノ酸、例えば、リシンまたはアルギニンなどの一価または二価イオンであってよい。

【0095】

本発明の化合物はまた、非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するための防腐剤を含有する。

【0096】

注射使用に適切な医薬品形態として、無菌水溶液または分散液および注射可能な無菌溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、この形態は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性がなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。

【0097】

任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために利用することができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼、肺、経鼻などを利用することができる。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは本発明の化合物は経口的に投与される。

【0098】

利用される活性成分の有効用量は、利用される特定の化合物、投与モード、治療している状態および治療している状態の重症度に応じて異なり得る。このような用量は、当業者により容易に確定することができる。

【0099】

本発明の化合物が適応されるＦＸＲ媒介性状態を治療または予防する際に、本発明の化合物が動物の体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投与量で投与された場合、好ましくは１日１回用量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられた場合に、一般的に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に対しては、１日当たりの総用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、総１日用量は一般的に約７ミリグラムから約３５０ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答が得られるように調整することができる。

【0100】

本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従って、適当な材料を使用して調製することができ、以下の具体例によりさらに例示される。さらに、当技術分野の通常の知識と併せて、本明細書に記載されている手順を利用することによって、本明細書で特許請求されている追加の本発明の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、発明としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示している。以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製することができることは、当業者であれば容易に理解している。本化合物は一般的に、これらの薬学的に許容される塩、例えば、上に記載されているものなどの形態で単離される。

【0101】

単離した塩に対応するアミン遊離塩基は、適切な塩基、例えば、水性炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどで中和すること、ならびに遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な酸の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。単離した塩に対応する遊離カルボン酸は、適切な酸、例えば、水性塩酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどで中和すること、および遊離した遊離カルボン酸を有機溶媒へ抽出し、これに続いてエバポレートすることによって生成することができる。このように単離したカルボン酸は、有機溶媒への溶解、これに続く適当な塩基の添加、およびその後のエバポレーション、沈殿または結晶化により別の薬学的に許容される塩へとさらに変換することができる。

【0102】

本発明の化合物の調製の例証を以下に示す。スキーム中に他に指摘されていない限り、変数は、前述のものと同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図する。以下に記載されるような合成において利用されている適切な出発物質、構成ブロックおよび試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販されているか、または文献、例えば「March's
Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第５版；John Wiley & Sons またはT. Eicher、S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application」第２版、Wiley-VCH ２００３年；Fieserら、「Fiesers' Reagents for organic Synthesis」、John
Wiley & Sons、２０００年に記載されている手順により慣習的に調製することができる。

【0103】

略語のリスト
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＥ 石油エーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＢＸ ｏ−ヨードキシ安息香酸
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸（trifruoroacetic acid）
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＡＳＴ （ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＳＥＭ−Ｃｌ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＡＣＮ アセトニトリル
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシル、フリーラジカル
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム（pyridinium perchromate）
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホンアミド
Ｄｂａ ジベンジリデンアセトン（dibenzylidineacetone）
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン

【実施例】

【0104】

一般的合成１

【化16】

【0105】

（実施例１ｃ）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル

【0106】

ステップ１：２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソニコチノニトリル（１ａ）

【化17】

マイクロ波中、２−クロロイソニコチノニトリル（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、次いで、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４２ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内、１１０℃で２０分間にわたって加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで４回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ２５ｇ ０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物（３１０ｍｇ、５８％収率）を産出した。

【0107】

ステップ２：２−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（１ｂ）

【化18】

２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソニコチノニトリル（３１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８に調整した。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した（１８６ｍｇ、７３％収率）。

【0108】

ステップ３、実施例１ｃ：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（１ｃ）

【化19】

４−（（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有するオーブン乾燥した反応バイアルを密封し、排気してＮ２を充填することを３回行い、次いで、シリンジを介して２−ＭｅＴＨＦ（３ｍｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（０．３９ｍｌ）中の１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体を、室温でシリンジを介して滴下添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、５０℃に１時間にわたって加熱した。追加の１．２当量のｉ−ＰｒＭｇＣｌを添加し、加熱を５０℃で２時間にわたって続けた。溶液を室温に冷却し、次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジを介してゆっくり添加し、混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチし、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ２５ｇ ＧＯＬＤシリカ０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 5.0,
1.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.24 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.50 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.26 - 1.03 (m, 5H).).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９５．０５。

【0109】

（実施例１）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（１）

【化20】

フラスコ内で、２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、水中４Ｍ水酸化ナトリウム（０．６７ｍＬ）で処理し、室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、８０℃に３時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＨを真空下で除去した。残りの溶液を氷浴中で冷却し、水約２ｍｌで処理し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２９ｍｇ、７０％収率）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.45 (m, 4H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.86
(s, 2H), 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.47 -
2.35 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.28 - 1.01 (m, 5H).Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）：６１４．０５。

【0110】

一般的合成２

【化21】

【0111】

（実施例２）
２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（２）

【0112】

ステップ１：２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２ａ）

【化22】

磁気撹拌子および冷却器を備えた１００ｍｌのフラスコに、２−クロロ−イソニコチノニトリル（１５００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、３−ピロリジノール（１．３ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３００ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を６０℃に３時間にわたって加熱し、次いで、部分的に濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、ブラインで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した（１７７０ｍｇ、８６％収率）。

【0113】

ステップ２：２−（３−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２ｂ）

【化23】

磁気撹拌子を備えたフラスコ内で、ジクロロメタン（９０ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（１７７０ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（４７６０ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）で４回に分けて処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、約１５分間にわたって撹拌し、次いで、水で処理して、透明溶液を得た。層を分離し、有機物を、５０％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物を得た。

【0114】

ステップ３：２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２ｃ）

【化24】

窒素下、磁気撹拌子を備えた乾燥反応バイアル内で、４−（（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。これに、ＴＨＦ中１．３Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ錯体（１．５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２．５時間にわたって撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、２−（３−オキソピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリルを２−ＭｅＴＨＦ中懸濁液（０．８ｍＬ）として添加した。混合物を２時間にわたって撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで、１５分間にわたって撹拌した。層を分離し、有機物を、水、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ４０ｇ ＧＯＬＤシリカ０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する精製により、生成物（４９０ｍｇ、６０％）を得た。

【0115】

ステップ４、実施例２：ラセミ体の２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチン酸（２）

【化25】

１００ｍｌのフラスコ内で、エタノール（１４ｍｌ）中の２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（４３０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）の溶液を、水中４Ｍ水酸化ナトリウム（７．４ｍｌ）で処理し、７０℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを真空下で除去した。残りの溶液を氷浴中で冷却し、水約２ｍｌで処理し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（４２１ｍｇ、９５％収率）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.32 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.89
(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.61 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 4H).ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）：６００．０５。

【0116】

次いで、この材料をキラル分割（ＳＦＣ ＡＤ−Ｈ、４０％ＥｔＯＨ）に供して、単一異性体：実施例２ａおよび２ｂを得た。

【0117】

実施例２ａ
２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチン酸、エナンチオマー１

【化26】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.30 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2, 0.7
Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.64 (q, J = 10.2, 9.5 Hz, 1H),
2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 1.26 - 1.03 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６００．１２。

【0118】

実施例２ｂ
２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチン酸、エナンチオマー２

【化27】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.1, 0.7
Hz, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.26 - 1.07 (m, 4H).
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６００．０７

【0119】

一般的合成３

【化28】

【0120】

（実施例３）
４−（４−（（４−（１−（４−カルボキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（３）

【0121】

ステップ１：メチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソニコチネート（３ａ）

【化29】

ＤＭＦ（１２．７ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．３ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下、６５℃で４時間にわたって撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏを添加し、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１：１ ヘキサン（hexance）／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＩＳＣＯ（２４ｇシリカカラム））による精製
により、化合物３ａ（２２０ｍｇ、５％収率）を得た。

【0122】

ステップ２：メチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチネート（３ｂ）

【化30】

実施例１／ステップ２において記述されている手順に従って、化合物３ｂを、メチル２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソニコチネート（３ａ）から、定量的収率で取得した。

【0123】

ステップ３：メチル２−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチネート（３ｃ）

【化31】

Ｎ_２でフラッシュしたオーブン乾燥した反応バイアルに、２−ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ＴＨＦ中１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（０．９２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温でシリンジを介して滴下添加し、混合物を３時間にわたって撹拌した。２−ＭｅＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチル２−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチネート（３ｂ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌させた。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＩＳＣＯ（１２ｇシリカカラム））による精製により、化合物３ｃ（１２４ｍｇ、３０％収率）を得た。

【0124】

ステップ４：メチル２−（４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチネート（３ｄ）

【化32】

２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチネート（３ｃ）（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（０．３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（９４ｍｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。

【0125】

ステップ５：３，５−ジクロロ−４−（４−（（３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）ピリジン１−オキシド（３ｅ）

【化33】

３，５−ジクロロ−４−（４−（クロロメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）ピリジン１−オキシド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１／０２０６１５において記述されている通りに調製したもの）、メチル２−（４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチネート（３ｄ）（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中、室温で合わせた。混合物を、窒素下で６５℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＩＳＣＯ（４ｇシリカカラム））による精製により、化合物３ｅ（２０２ｍｇ、５５％収率）を得た。

【0126】

ステップ６、実施例３：４−（４−（（４−（１−（４−カルボキシピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド（３）

【化34】

ＴＨＦ（１．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−（４−（（３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−１−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）ピリジン１−オキシド（３ｅ）（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間にわたって撹拌した後、Ｈ_２Ｏおよびジクロロメタンを添加した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、混合物をｐＨ＝３〜４に酸性化し、次いで、これをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をジクロロメタンで磨砕し、乾燥させて、化合物３（１１４ｍｇ、５７％収率）
を得た。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 13.34 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),
6.98 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.45-3.26 (m, 2H),
2.49 - 2.35 (m, 3H), 1.55 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.03
(m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0127】

一般的合成４

【化35】

【0128】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌子および窒素ティー（nitrogen tee）を備えた丸底フラスコに、４−（（４
−ブロモ−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１９ｍＬ）を添加した。混合物をアセトン／液体Ｎ_２浴中で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．８６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。さらなる酢酸エチル（１７０ｍＬ）を添加し、混合物を、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに通過させて、所望生成物（４７８ｍｇ）を生じさせた。

【0129】

ステップ２：４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５６ｍＬ）を添加した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、９．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の添加に続いて、混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空で除去して、生成物（４０６ｍｇ）を産出した。

【0130】

（実施例４）
ラセミ体の２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチン酸

【化36】

この化合物は、出発材料としてノルトロピン（２０００ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を代用し、実施例２について記述されている手順に従って合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.1, 0.7
Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 5H), 7.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.66
(dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 3H), 1.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.20 - 0.98 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４０．００。

【0131】

（実施例５）
ラセミ体の２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチン酸

【化37】

この化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例４について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.31 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.41 (m, 5H), 7.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.59 (s,
2H), 2.67 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 1.98
- 1.91 (m, 2H), 1.47 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：６５６．１０

【0132】

（実施例６）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化38】

この化合物は、出発材料として２−ブロモ−５−シアノピリジン（１０００ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を代用し、実施例２について記述されている手順に従って合成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.38 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 4H), 6.91 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 2.64 (q, J = 10.7, 9.9 Hz, 1H),
2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.27 - 1.06 (m,
4H).（Ｍ＋Ｈ）：６００．２０。次いで、この材料をキラル分割（キラルパックＡＤ−Ｈ；ヘプタン：ＩＰＡ）に供して、単一異性体：実施例６ａおよび実施例６ｂを得た。

【0133】

実施例６ａ
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー１

【化39】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.41 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.90 (dd,
J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.42 (m, 4H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
5.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73 (s,
1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：６００．１７

【0134】

実施例６ｂ
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー２

【化40】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.38 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 10.3, 9.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：６００．１８。

【0135】

（実施例７）
ラセミ体の５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【0136】

ステップ１ｂ：５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２ａｂ）

【化41】

冷却器付きの乾燥した三つ口フラスコに、５−ブロモ−３−シアノピリジン（５６０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９９４．０３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_３）（１２３．８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１４１．６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、フラスコを排気してＮ_２を充填することを３回行った。１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の３−ピロリジノール（０．３２ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、混合物を１００℃（油浴）で終夜加熱した。混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで処理し、セライトのパッドに通して濾過し、分離した。水層をブラインで洗浄し、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇシリカ０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物（３１０ｍｇ、５４％）を得た。

【0137】

ステップ２：５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸（７）

【化42】

この化合物は、代替ステップ１ｂを使用し、実施例２について記述されている手順に従って合成して、材料２ａｂを得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.19 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.41 (m, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m,
4H).（Ｍ＋Ｈ）：６００．２１。次いで、この材料をキラル分割（キラルパックＡＤ−Ｈ；ヘプタン：ＩＰＡ）に供して、単一異性体：実施例７ａおよび実施例７ｂを得た。

【0138】

実施例７ａ
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー１

【化43】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 4H), 7.24 (s, 1H),
6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.47
(s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.38 (
m, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m,
1H), 1.43 - 0.96 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：６００．２２。

【0139】

実施例７ｂ
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー２

【化44】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.63 -
3.38 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.23 - 0.96 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：６００．２２。

【0140】

（実施例８）
ラセミ体の５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化45】

この化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例１２について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (s, 1H), 8.32 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.22 (m, 6H), 7.20 (t, J = 76.5, 73.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.83 (d, J
= 10.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.40 (m, 3H), 2.78 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 1.26 - 0.95 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：５９８．３１。次いで、この材料をキラル分割（ＳＦＣ ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／アンモニア）に供して、単一異性体：実施例８ａおよび実施例８ｂを得た。

【0141】

実施例８ａ
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー１

【化46】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 7.20 (t, J
= 73.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H),
2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.41 - 0.93 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：５９８．３３。

【0142】

実施例８ｂ
５−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー２

【化47】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (t, J
= 73.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H),
2.31 - 2.07 (m, 1H), 1.24 - 1.00 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：５９８．３３。

【0143】

（実施例９）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化48】

この化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例２について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 73.2 Hz, 0H), 6.92 (d,
J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.36 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.24 - 0.97 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：５９８．３３。次いで、この材料をキラル分割（キラルパックＡＤ
−Ｈ；ヘプタン：ＩＰＡ）に供して、単一異性体：実施例９ａおよび実施例９ｂを得た。

【0144】

実施例９ａ
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー１

【化49】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.32 (s, 1H, w), 8.59 (d, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 1.24 - 1.00 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：５９８．３７。

【0145】

実施例９ｂ
６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸、エナンチオマー２

【化50】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.33 (s, 1H, w), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.39
- 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
5.49 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 1.24 - 1.00 (m, 4H).（Ｍ＋Ｈ）：５９７．９６

【0146】

（実施例１０）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸

【化51】

この化合物は、出発材料として２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.81 (s, 1H, w), 7.67 - 7.45 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.32 (m, 2H),
2.54 - 2.34 (m, 2H), 1.57 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 - 1.03 (m,
5H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６８２．０３。

【0147】

（実施例１１）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸

【化52】

この化合物は、出発材料として２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリルを使用し、実施例１について記述されている手順に従って合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.43 (m, 6H), 7.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.23 (d, J =
13.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.56 (d,
J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 5H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６９８．０９。

【0148】

（実施例１２）
３−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸

【化53】

この化合物は、出発材料として３，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、実施例１について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.68 (d,
J = 12.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (tt, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.20 - 1.01 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６４７．１６。

【0149】

（実施例１３）
３−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸

【化54】

この化合物は、出発材料として３，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、実施例１について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.9, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.67 (d,
J = 12.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 6.1
Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.55 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.27 -
1.03 (m, 5H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１．０６

【0150】

（実施例１４）
５−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチン酸

【0151】

ステップ１ａｂ：５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ニコチノニトリル（１ａｂ）

【化55】

磁気撹拌子およびセプタムキャップ付きの乾燥したバイアルに、５−ブロモ−３−シアノピリジン（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７８０．３８ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３）（１１０．５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１２６．４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れ、バイアルを密封し、排気してＮ_２を充填することを３回行った。１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．４６ｍｌ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、混合物を１１０℃（油浴）で終夜加熱した。混合物を冷却し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで処理し、セライトに通して濾過し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物（６０５ｍｇ、９２％）を得た。

【0152】

ステップ２：５−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチン酸

【化56】

この化合物は、代替ステップ１ａｂを使用し、実施例１について記述されている手順に従って合成して、材料１ａｂを得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s,
1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H),
7.68 - 7.46 (m, 4H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m,
2H), 5.29 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.34 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.40
- 3.26 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 1.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H),
1.26 - 1.04 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１４．１２。

【0153】

（実施例１５）
４−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）安息香酸

【化57】

この化合物は、出発材料として４−ヨードベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１４について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67
- 7.47 (m, 4H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 2.55 (s, 0H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.04 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１３．３２。

【0154】

（実施例１６）
６−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチン酸

【化58】

この化合物は、出発材料として６−ブロモニコチノニトリル（６００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42
(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 6H), 6.82 - 6.71 (m, 2H),
5.21 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.57 (d, J
= 13.1 Hz, 2H), 1.27 - 1.04 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１４．１５。

【0155】

（実施例１７）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド

【化59】

ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の実施例１（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（０．２ｍｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）、続いて、ＢＯＰ（１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で処理し、分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃ１８逆相、０〜７０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）による精製により、所望生成物（５．５ｍｇ、４６％収率）を得た。1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.39 (d, J = 12.6
Hz, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 2.65 - 2.45 (m, 2H), 1.69 (d, J =
13.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１３．５６。

【0156】

（実施例１８）
ラセミ体の２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド

【化60】

ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中の実施例２（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（０．６６６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）、続いて、ＢＯＰ（５９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１２ｍｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で処理し、分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃ１８逆相、０〜７０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）による精製により、生成物（２５ｍｇ、６２％収率）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 5H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m,
2H), 5.61 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.91
- 3.78 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 2.81 (q, J = 10.7, 9.5 Hz,
1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.44
- 1.23 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５９９．１９。

【0157】

（実施例１９）
ラセミ体の２−（２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド）エタン−１−スルホン酸

【化61】

この化合物は、出発材料としてタウリン（１２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１８について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.10 (s, 2H),
4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.36 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 1.55 - 1.08 (m, 5H). ).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７０７．２０。

【0158】

（実施例２０）
ラセミ体のエチル（２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノイル）グリシネート

【化62】

ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の実施例２（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、グリシンエチルエステルＨＣｌ（１０．２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１．３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．８９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で処理し、分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇ ＧＯＬＤシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物（４６ｍｇ）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J =
5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.4
Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.23 (m, 7H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６８５．３３。

【0159】

（実施例２１）
ラセミ体の（２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチノイル）グリシン

【化63】

実施例２０（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍｌ）を含有するバイアルに、１Ｍ水酸化リチウム（０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約６に調整した。相を分離し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し乾燥させた（２９ｍｇ、８２％）。1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H, w), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d,
J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 5H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.82
(s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.91 (s,
2H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.72
- 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 4H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５７．２５。

【0160】

（実施例２２ｆおよび２２ｇ）
３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）安息香酸

【化64】

【0161】

ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）シクロペンタン−１−オン（２２ａ）

【化65】

Ｎ_２下、乾燥した三つ口フラスコに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．４４ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、混合物を、ドライアイス／アセトニトリル浴中、−４０℃に冷却した。次いで、２−ＭｅＴＨＦ中２．９Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド（１．０１ｍｌ）を滴下添加し、得られた混合物を−４０℃で１時間にわたって撹拌した。別個のフラスコに塩化リチウム（２１ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）を投入し、真空下に置き、次いで、バーナーで燃やした。室温に冷却したら、ヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気してＮ_２を充填することを３回行った。次いで、ＴＨＦ（６ｍｌ）、クロロトリメチルシラン（０．３１ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）およびシクロペンタ−２−エノン（０．２ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）を順にシリンジを介して添加したら直ぐに、透明黄色溶液が形成された。次いで、得られた溶液を、第１のフラスコにシリンジを介して滴下添加し、反応物を−４０℃で、追加で１時間にわたって撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、室温に加温しながら、０．５時間にわたって撹拌した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＧＯＬＤ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。

【0162】

ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−１−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロペンタン−１−オール（２２ｂ）、（２２ｃ）

【化66】

この材料は、一般的合成２ステップ３において記述されている一般的手順に従って合成した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ２４ｇ ＧＯＬＤシリカ０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２つの異性体：（２２ｂ）および（２２ｃ）を得た。

【0163】

ステップ３：３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ベンゾニトリル（２２ｄ）

【化67】

マイクロ波バイアルに、（２２ｂ）（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ＤＢＡ）_３（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、次いで、排気してＮ_２を充填することを３回行い、次いで、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内、１００℃で３０分間にわたって照射した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮してＤＭＦの大部分を除去し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトに通して濾過した。相を分離し、有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇ ＧＯＬＤシリカ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物（２２ｄ）（６６ｍｇ、４５％収率）を得た。

【0164】

ステップ４、実施例２２ｆ：３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）安息香酸（２２ｆ）

【化68】

この化合物は、出発材料として（２２ｄ）（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を使用し、一般的合成２ステップ４において記述されている通りの手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 5H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.7
Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.83 -
2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.75 (m, 3H), 1.36 - 1.04 (m, 4H), 0.89 - 0.75 (m, 2H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８０．１４。

【0165】

実施例２２ｇ、３−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）安息香酸（２２ｇ）

【化69】

この化合物は、出発材料として（２２ｃ）を使用し、実施例２２ｆについて示されている手順に従って合成した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 5H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J
= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m,
1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.27 - 1.02 (m, 5H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８０．２１。

【0166】

（実施例２３）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸

【化70】

実施例２３は、一般的手順２において記述されている手順に従って調製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８６％収率）を提供した。¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ 13.31 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.32 - 7.65 (m, 5H), 7.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58
(s, 2H), 2.66 (dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 3H),
1.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.20 - 0.98
(m, 4H);（Ｍ＋Ｈ）：６２０．２。

【0167】

（実施例２４）
２−（４−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸

【化71】

【0168】

ステップ１：４−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２４ａ）

【化72】

実施例３／ステップ５において記述されている手順に従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（ＷＯ２０１３／００７３８７において記述されている通りに調製したもの）および４−ブロモ−３−メチルフェノールを合わせることにより、化合物２４ａを、９１％収率で取得した。

【0169】

ステップ２：２−（４−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２４ｂ）

【化73】

ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２４ａ）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液にゆっくり添加した。１０分後、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の２−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらに２０分後、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＩＳＣＯ（４ｇシリカカラム））によって精製して、化合物２４ｂ（１３０ｍｇ、４３％収率）を得た。

【0170】

ステップ３、実施例２４：２−（４−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（２４）

【化74】

実施例１／ステップ４において記述されている手順に従って、実施例２４を、２−（４−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２４ｂ）から、８１％収率で取得した。¹H NMR (300 MHz,
DMSO-d₆) δ 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 3H), 7.47
(s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4.6, 2.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.3601.24 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0171】

（実施例２５）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸

【化75】

【0172】

ステップ１：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２５ａ）

【化76】

実施例３／ステップ５において記述されている手順に従って、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール（ＷＯ２０１１／０２０６１５において記述されている通りに調製したもの）および２−（４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリルを合わせることにより、化合物２５ａを、７４％収率で取得した。

【0173】

ステップ２、実施例２５：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（２５）

【化77】

実施例１／ステップ４において記述されている手順に従って、実施例２５を、２−（４−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリルから、８１％収率で取得した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)
δ 13.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.22 (d, J =
12.7 Hz, 2H), 3.37-3.21 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.22-109 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１６．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0174】

（実施例２６）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチン酸

【化78】

【0175】

ステップ１：２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ニコチノニトリル（２６ａ）

【化79】

実施例１／ステップ１において記述されている手順に従って、２−クロロニコチノニトリルを１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンと合わせることにより、化合物２６ａを、９４％収率で取得した。

【0176】

ステップ２：２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２６ｂ）

【化80】

実施例１／ステップ２において記述されている手順に従って、化合物２６ｂを、２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ニコチノニトリルから、８５％収率で取得した。

【0177】

ステップ３：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２６ｃ）

【化81】

実施例１／ステップ３において記述されている手順に従って、化合物２６ｃを、２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２６ｂ）から、６１％収率で取得した。

【0178】

ステップ４、実施例２６：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチン酸（２６）

【化82】

２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水中１０Ｍ水酸化
ナトリウム（０．２９ｍｌ）およびエタノール（０．８ｍＬ）を、マイクロ波バイアル内で合わせ、マイクロ波反応器内、１２０℃で１５分間にわたって加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調整した。得られた混合物を濾過し、不溶性固体を水およびＥｔ_２Ｏですすぎ、真空で乾燥させて、実施例２６（２３ｍｇ、２２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 6H), 6.94 - 6.72 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.89 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.50-2.40 (m,
1H), 1.53 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.27 - 1.00 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0179】

（実施例２７）
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸

【化83】

【0180】

ステップ１：１−アジド−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２７ａ）

【化84】

濃ＨＣｌ（７．９ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（２６ｍＬ）中の２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１０分後、水（４．６ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけてゆっくり添加した。混合物を３０分間にわたって撹拌し、次いで、水（５．３ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液で、５分間かけてゆっくり処理した。反応物を１時間にわたって撹拌し、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４、５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物２７ａを得た。

【0181】

ステップ２：（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２７ｂ）

【化85】

トルエン（２０ｍＬ）中の１−アジド−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２７ａ、２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（１．２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１１０℃で撹拌した。１６時間後、溶液を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃの両方を添加した。混合物を分配し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＩＳＣＯ、２４ｇシリカカラム）によって精製して、化合物２７ｂ（２３０ｍｇ、８％収率）を極性が低い方の異性体として得た。Ｈ１およびＨ２からＨ３までのｎＯｅ相関は、化合物２７ｂの構造を裏付けるものであった。

【化86】

【0182】

ステップ４：５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２７ｃ）

【化87】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２７ｂ）（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０３８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１５分間にわたって還流まで加熱し、室温に冷却し、次いで、真空で濃縮した。追加のジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、混合物を再度濃縮した。このプロセスを３回繰り返して、過剰な塩化チオニルを除去した。粗残留物をそれ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。

【0183】

ステップ５：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２７ｄ）

【化88】

実施例３／ステップ５において記述されている手順に従って、２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリルおよび２−（４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリルを合わせることにより、化合物２７ｄを、７５％収率で取得した。

【0184】

ステップ６、実施例２７：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（２７）

【化89】

実施例１／ステップ４において記述されている手順に従って、実施例２７を、２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２７ｄ）から、６２％収率で取得した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.35 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.51 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.20 (d,
J = 12.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.42 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.97
(s, 1H), 1.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１６．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0185】

（実施例２８）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸

【化90】

【0186】

ステップ１：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−
ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル
磁気撹拌子を備えた封管に、４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（一般的合成４、ステップ２）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（５４．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。管を密封し、混合物を８０℃で４０分間にわたって加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物（３７ｍｇ、３０％収率）を得た。

【0187】

２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
磁気撹拌子を備えた封管に、２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ（０．３６ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、混合物を８０℃で終夜加熱した。４Ｎ ＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物（７．１ｍｇ、１９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J =
1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 11.6 z, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 10.4 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.89 (m, 2 H), 4.02 (dm, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.09-1.23 (m, 6 H) ppm;ＭＳ ｍ／ｚ６７０．１
９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

（実施例２９）
２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシイソニコチン酸

【化91】

【0189】

ステップ１：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシイソニコチノニトリル
磁気撹拌子を備えた封管に、４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（一般的合成４ステップ２）（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メトキシイソニコチノニトリル（３６．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（２２２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。管を密封し、混合物を８０℃で終夜加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物（９７ｍｇ、８６％収率）を得た。

【0190】

ステップ２：２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシイソニコチン酸（実施例２９）
磁気撹拌子を備えた封管に、２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシイソニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）、３０％ＮａＯＨ（０．９２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、混合物を８０℃で６時間にわたって加熱した。４Ｎ ＨＣｌでｐＨを約４に調整した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物（４．６ｍｇ、５％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (dm, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.69-6.84 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.88 (m, 2 H), 4.21
(m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 1.56 (m, 2 H), 1.12-1.23 (m, 6 H) ppm;ＭＳ ｍ／ｚ６４４．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

（実施例３０）
１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール

【化92】

磁気撹拌子を備えた封管に、２−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（実施例１ｃ、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５６．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（２７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を添加した。管を密封し、１１５℃で８時間にわたって加熱した。いくらかの沈殿物が現れた。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で洗浄し、収集した可溶性相をさらなる酢酸エチル（１８０ｍＬ）で処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物（３．８ｍｇ、９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.97 (d,
J = 12.4 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.79-4.90 (m, 2 H), 4.25 (dm, J = 12.1 Hz, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.11-1.24 (m, 6 H) ppm;ＭＳ ｍ／ｚ６３７．９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

（実施例３１）
２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸

【化93】

【0193】

ステップ１：５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）を添加した。塩化チオニル（５８８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の添加に続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮して、粗生成物（２１２．９ｍｇ）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。

【0194】

ステップ２：５−（（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、５−（クロロメチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２１２．９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロフェノール（１８９．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１７．３ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１８３．６、１．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３．５時間にわたって加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望生成物（３８８ｍｇ）を得た。

【0195】

ステップ３：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル
磁気撹拌子および窒素ティーを備えた丸底フラスコに、５−（（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．９ｍＬ）を添加した。混合物を、アセトン／液体Ｎ_２浴中、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（１ｂ、４２．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。３０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。さらなる酢酸エチル（１７０ｍＬ）を添加し、混合物を
、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した（concentarted）。残留物をシリカゲルカラムに通過させて、所望生成物（１４ｍｇ、１１％収率）を生じさせた。

【0196】

ステップ４、実施例３１：２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸
磁気撹拌子を備えた封管に、２−（４−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、混合物を８０℃で１時間にわたって加熱した。４Ｎ ＨＣｌで混合物のｐＨを約４に調整した後、いくらかの沈殿物が現れた。沈殿物を濾過し、冷水（１ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望生成物（２．４ｍｇ、１７％収率）を生じさせた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.4 (広幅s, 1 H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H),
6.96 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 5.61
(s, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 12.4 Hz,
2 H), 3.16 (s, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 1.52 (m, 2 H), 1.22 (s, 1
H), 0.91 (m, 2 H), 0.63 (m, 2 H) ppm;ＭＳ ｍ／ｚ６１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

（実施例３２）
ラセミ体の２−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸

【化94】

実施例３２は、一般的手順２において記述されている手順に従って調製して、ラセミ体の表題化合物（１８ｍｇ、３５％）を提供した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.28 (s, 1H), 8.25 - 8.48 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.44 - 7.68 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.83 (d, J =
11.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 2.64 (q, J = 10.7, 9.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H),
1.27 - 1.06 (m, 4H);（Ｍ＋Ｈ）：６１４．３。

【0198】

（実施例３３）
６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化95】

【0199】

ステップ１：２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（３３ａ）

【化96】

ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（６．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（１７．２ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、飽和ＮａＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール３３ａを生じさせた。¹H-NMR (CDCl₃,
300 MHz): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.75 (s, 6H).

【0200】

ステップ２：４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール（３３ｂ）

【化97】

ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（３３ａ、２．８０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール３３ｂを生じさせた。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 1.87 (d, J = 22.2
Hz, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0201】

ステップ３：６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（３３ｃ）

【化98】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール（３３ｂ、１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル３３ｃ（１９１ｍｇ）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６００．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0202】

ステップ４、実施例３３：ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸（３３）

【化99】

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（３３ｃ、１９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を終夜撹拌還流し、真空で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸３３（３４ｍｇ、１７％）を生じさせた。¹H NMR
(CD₃OD, 300 MHz): δ 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71
(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.88 (d, J = 22.2 Hz, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２０．１（
Ｍ＋Ｈ）。

【0203】

（実施例３４）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化100】

この化合物は、出発材料として２−（４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール３３ａを使用し、実施例３３について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ
8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.06-3.94 (m, 2H),
3.78-3.70 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0204】

（実施例３５）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（４−シクロプロピル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化101】

この化合物は、適切な出発材料を使用し、実施例３３について記述されている手順に従って合成した。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.05 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 4H), 6.91 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６００．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0205】

（実施例３６）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸

【化102】

【0206】

ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（３６ａ）

【化103】

ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アセトアルデヒドオキシム（２４．１ｇ、１８４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００９／００５９９８において記述されている通りに調製したもの）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間にわたって撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリド３６ａを得て、これを、次のステップにおいて直接使用した。

【0207】

ステップ２：エチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ｂ）

【化104】

ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（３１．６ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ_３の溶液（０．５Ｍ、１０．９ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（３６ａ、２７．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温に加温
させ、終夜撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、ブライン（４５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製のエチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレート３６ｂを得て、これを、次のステップにおいて直接使用した。

【0208】

ステップ３：エチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ｃ）

【化105】

ジクロロメタン（６００ｍＬ）中のエチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ｂ、３８．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性ｐＨに調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、エチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート３６ｃを生じさせた。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆):
δ 4.64 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 4H).

【0209】

ステップ４：エチル５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ｄ）

【化106】

トルエン（５００ｍＬ）中の、エチル５−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ｃ、１６．１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェノール（９．３ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１５．４ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を９０℃で２時間にわたって撹拌し、冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、エチル５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート３６ｄを生じさせた。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.03 (d, J = 7.8, Hz, 2H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 4H).

【0210】

ステップ５：（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（３６ｅ）

【化107】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（２．９ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ｄ、１６．３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール３６ｅを生じさせた。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.04 (d, J = 7.5, Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.07 (br
s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.10-0.96 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６．１（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）。

【0211】

ステップ６、実施例３６：ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸（３６）

【化108】

この化合物は、出発材料として（５−シクロプロピル−３−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール３６ｅを使用し、実施例３３について記述されている通りの手順に従って合成した。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.66 ( d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99-6.89 (m,
4H), 6.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.28-2.24 (1H), 2.18 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８９．７（Ｍ＋Ｈ）。

【0212】

（実施例３７）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸（３５）

【化109】

この類似体は、出発材料として（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（ＷＯ２０１１／０２０６１５において記述されている通りに調製したもの）を使用し、実施例３３について記述されている通りの手順に従って合成した。¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.68 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.01 (br
s, 2H), 3.81-3.70 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０１．６（Ｍ＋Ｈ）。

【0213】

（実施例３８）
ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸（３６）

【化110】

【0214】

ステップ１：メチル５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキシレート（３８ａ）

【化111】

ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−イソシアノ酢酸メチル（７２．７ｇ、７２９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１１ｇ、７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸無水物（１１２ｇ、７２９ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で小分けにして添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、メチル５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキシレート３８ａを生じさせた。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1.04-1.18 (m, 4H), 2.74-2.79 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 7.60 (s, 1H).

【0215】

ステップ２：メチル５−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（３８ｂ）

【化112】

ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキシレート（３６ａ、３６．４ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２．９ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏで磨砕し、濾過して、粗製のメチル２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（６２．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を生じさせて、これを、ＴＨＦ（１．５Ｌ）およびＴＥＡ（７７．２ｇ、７６４ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、トリホスゲン（１９．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を混合物に−５０℃で１時間にわたって添加した。溶液をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、Ｅｔ_２Ｏ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、メチル５−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート３８ｂを生じさせた。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 0.99-1.11 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 1H),
3.84 (s, 3H), 8.57 (s, 1H).

【0216】

ステップ３：２，６−ジクロロフェネチルメタンスルホネート（３８ｃ）

【化113】

ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール（３７．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２．７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２６．９ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、溶液を室温で終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、２，６−ジクロロフェネチルメタンスルホネート３８ｃを生じさせた。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.95 (s, 3H), 3.43 (t, J
= 7.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.31
(d, J = 8.4 Hz, 2H).

【0217】

ステップ４：メチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（３８ｄ）

【化114】

ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（３８ｂ、２３．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）を、窒素下、０℃で添加した。混合物を１５分間にわたって撹拌し、次いで、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェネチルメタンスルホネート（３８ｃ、４１．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を１００℃で終夜撹拌し、冷却し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で洗浄して、メチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート３８ｄを生じさせた。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 0.97-1.08 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H). 3.73 (s,
3H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H).

【0218】

ステップ５：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３８ｅ）

【化115】

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（３８ｄ、１３．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４の溶液（１６．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で添加した。添加後、溶液を０℃で３０分間にわたって撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）で順次に希釈し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄して、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン３８ｅを生じさせた。¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ
0.73-0.77 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H). 4.10 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H),
7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), ヒドロキシルプロトンは分割されていない。ＬＣ
／ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0219】

ステップ６：（仮想の実施例）４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３８ｆ）

【化116】

５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン３８ｅを、実施例３３、ステップ１について上述されているのと同様に処理したとすれば、４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを取得するであろう。

【0220】

ステップ７：メチル６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチネート（３６ｇ）

【化117】

４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）オキサゾール−２（３Ｈ）−オン３８ｆおよびメチル６−（３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチネートを、上述されているのと同様に処理したとすれば、メチル６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチネート３８ｇを取得するであろう。

【0221】

ステップ８、実施例３８：ラセミ体の６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸（３８）

【化118】

メチル６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチネート３８ｇを、上述されているのと同様に処理したとすれば、６−（３−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル
−３−（２，６−ジクロロフェネチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチン酸３８を取得するであろう。

【0222】

（実施例３９）
５−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３９）

【化119】

【0223】

ステップ１：（Ｚ）−エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタ−２−エノエート（３９ａ）
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＬｉ（２５ｍＬ、１．３Ｍ、３２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、もう５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１）によって精製して、表題化合物（４．６ｇ）を得た。

【0224】

ステップ２：エチル１−イソプロピル−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３９ｂ）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の、中間体３９ａ（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、イソプロピルヒドラジン一塩酸塩（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の懸濁液に、ローソン試薬（５．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、１６時間にわたって撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍ×２）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ）を得た。

【0225】

ステップ３：エチル１−イソプロピル−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３９ｃ）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（１０％、１０ｍＬ）中の中間体３９ｂ（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、粗製物）の懸濁液を、１６時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×２）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１から２：１）によって精製して、表題化合物（０．６１ｇ）を得た。

【0226】

ステップ４：エチル５−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３９ｄ）
丸底フラスコに、ＬｉＣｌ（２６５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、室温の乾燥ＴＨＦ（１０
ｍｌ）およびｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．９ｍｌ、２．０Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．１ｇ、３．２ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を室温でもう１時間にわたって続けた。その後、上記の反応混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３９ｃ（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ_２下で添加し、混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２０）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。

【0227】

ステップ５：エチル５−（４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３９ｅ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３９ｄ（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＡＦ（２７７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した（０．２３ｇ）。

【0228】

ステップ６：エチル５−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３９ｆ）
トルエン（１０ｍｌ）中の、中間体３９ｅ（２３０ｍｇ、０．５６ｍｏｌ）、（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（１５８ｍｇ、０．５６ｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（２２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮乾固した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。

【0229】

ステップ７、実施例３９：５−（４−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３９）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１０％、１０ｍＬ）中の中間体３９ｆ（１８０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０℃で４時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ＝２〜３になるまで添加し、生成した沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、実施例３９（１００ｍｇ）を得た。¹H-NMR (400
MHz, CD₃Cl): δ ppm 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.83 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.98-2.93 (m,
2H), 2.2.45-2.37 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz,
6H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H).ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ６４５．３／６４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋６６７．３／６６９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0230】

アッセイ
ＦＲＥＴ活性アッセイ
核内受容体ＦＸＲへのリガンド結合を定量化するためのリガンド媒介性コファクターペプチド相互作用の決定を下記の通り実施した：ヒトＦＸＲアルファリガンド結合ドメインの調製：ヒトＦＸＲアルファＬＢＤを、Ｎ末端ＧＳＴタグ付融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘導性Ｔ７プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。ＦＸＲ−ＬＢＤの発現および精製：形質転換した大腸菌株の終夜の前培養物をＬＢ−アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ_６００＝０．４〜０．６の光学密度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧの添加により誘発させた。３０℃、１８０ｒｐｍでさらに６時間、細胞をインキュベートした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）により収集した。元の細胞培養物１リットル当たり１０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭグルコース、５０ｍＭトリスｐＨ７．９、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび４ｍｇ／ｍＬのリゾチーム）に細胞を再懸濁させ、氷上に３０分間にわたり放置した。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞デブリを、遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）を介して除去した。上清１０ｍＬ当たり０．５ｍＬの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００×ｇ、１５秒、４℃）によってペレット化し、洗浄緩衝液（２５ｍＭトリス、５０ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１Ｍ ＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍＬの溶出緩衝液中に再懸濁させた（溶出緩衝液：２０ｍＭトリス、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および８０ｍＭグルタチオンを粉末として使用の直前に添加した）。懸濁液を４℃で１５分間にわたり回転させたままでおき、ビーズをペレット化し、１回目に対して半分の容量の溶出緩衝液で再度溶出した。溶出液をプールし、６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２ならびに１ｍＭジチオトレイトールおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）中で終夜透析した。タンパク質をＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分析した。

【0231】

本方法は、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ−１の残基６７６〜７００（ＬＣＤ２、６７６−７００）に基づく合成ビオチン化ペプチドとの間の相互作用をモジュレートする推定リガンド能力を測定する。使用したペプチドの配列は、Ｂ−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＯＨであり、ここでＮ−末端はビオチン化されていた（Ｂ）。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ベクターｐＤＥＳＴ１５を使用して、ＢＬ−２１細胞内でＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造業者の指示に従いグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で精製した。ＦＸＲ−ペプチド相互作用に対するこれらの影響に関する化合物のスクリーニングに、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＬＡＮＣＥ技術を適用した。この方法は、供与体から、目的の結合パートナーに結合している受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取扱いを簡略化し、化合物の蛍光からのバックグランドを減少させるために、ＬＡＮＣＥ技術は、一般的蛍光体ラベルを利用し、時間分解検出アッセイは、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに縮合した組換え発現させたＦＸＲ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭの、ＳＲＣ１アミノ酸６７６〜７００を示すＮ末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣコンジュゲート（Ｐｒｏｚｙｍｅ）および６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．５；６０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２；３５ｎｇ／μＬのＢＳＡ）中、３８４ウェルプレート内で、最終容量２５μＬで行った。試料のＤＭＳＯ含有量を１％で保持した。アッセイミックスの生成および潜在的ＦＸＲ調節リガンドの希釈後、アッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内、暗所で、室温で１時間かけて平衡化させた。ＬＡＮＣＥシグナルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅ
ｒ ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターで検出した。結果を、６６５および６１５ｎｍにおける放射光の間での比をプロットすることによって視覚化した。ＦＸＲ−ペプチド形成の基礎レベルを、リガンドを添加しない状態で観察した。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性の増加を誘発する。モノマーＦＸＲと、ＦＸＲ−ペプチド複合体の両方に等しく良好に結合する化合物は、シグナルに変更を起こさないと予想されるのに対して、モノマー受容体に選択的に結合するリガンドは、観察されるシグナルの濃度依存性の低減を誘発すると予想される。

【0232】

化合物のアゴニスト能を評価するため、下記の表１に列挙されるように、実施例の化合物に対してＥＣ_５０値を決定した（ＦＲＥＴ ＥＣ_５０）。

【0233】

哺乳動物のワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合媒介性活性化を定量化するために、リガンド媒介性Ｇａｌ４プロモーターで駆動されたトランス活性化の決定を下記の通り実施した：ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡ部分を、ベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に、酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインへの融合物として、ＣＭＶプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。酵母ＧＡＬ４結合部位の５つのタンデム反復を有する合成プロモーターを含有する、プラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をリポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのＰｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ（キタアメリカホタル）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験精度を改善するために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をコトランスフェクトした。ｐＲＬ−ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成ＣＭＶプロモーターを含有している。すべてのＧａｌ４レポーター遺伝子アッセイは、１０％のウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＬ−グルタミンおよびＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを有するＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ_２で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）で行った。培地および補充物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。アッセイのために、９６ウェルプレート中の１ウェル当たり５×１０^５の細胞を、フェノールレッドおよびＬ−グルタミンを含まず、１０％の木炭／デキストラン処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳを含む１ウェル当たり１００μＬのＭＥＭ中にプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。翌日、細胞は、＞９０％コンフルエンスであった。培地を除去し、上に記載されている３種のプラスミドを含む、１ウェル当たり２０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ−ポリエチレン−イミンベースの形質移入試薬（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ポリエチレンイミン、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ Ｎｏ．４０，８２７−７）を使用して細胞を一時的に形質移入した。細胞をプレーティングするために使用したのと同じ組成を有するＭＥＭを、形質移入混合物の添加の２〜４時間後に添加した。次いで、ＭＥＭ中で予備希釈した化合物ストックを添加した（最終ビヒクル濃度は、０．１％を上回らない）。細胞をさらに１６時間インキュベートし、その後、ホタルおよびレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−ルシフェラーゼ−アッセイ系を使用して順次測定した（Dyerら、Anal. Biochem.、２０００年、２８２巻、１５８〜
１６１頁）。すべての実験は３回重複して行った。

【0234】

実施例化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、有効性を、下記の表１に列挙されるように、Ｍ１Ｈアッセイで決定した（Ｍ１Ｈ ＥＣ_５０）。

【表1-1】

【表1-2】

【0235】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩

【化120】

［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ−Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、Ｏ−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_ｘ−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−ＮＲ^８ＣＯＲ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２−Ｒ^８およびＣ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ_３〜８−ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＳＯ_３ＨおよびＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する、３から８員環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜４−アルキルおよびハロ−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
Ｂは、Ｃ_５〜８−シクロアルキル環であるか、または、ＹがＮであれば、Ｂは、１個の窒
素原子を含有するＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルもしくは架橋Ｃ_４〜８−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Ｑは、置換基Ａと直接的に隣接しておらず、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシもしくはハロ−Ｃ_１〜４−アルコキシからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦから選択され、
Ｚは、

【化121】

から選択され
式中、
Ｌは、結合、Ｃ_１〜３−アルキレンおよびＣ_１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙ’は、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ_４〜８−シクロアルキルおよびＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ_４〜８−シクロアルキルおよびＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ^２およびＲ^３で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３−アルキル）_２、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ_３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
ｘは、０、１および２から選択される］。
（項２）
下記の式（１）による化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩

【化122】

［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_２〜６−アルキニル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＣＮ、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｏ−Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｏ−Ｒ^７、Ｏ−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_ｘ−Ｒ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_３Ｈ、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−ＮＲ^８ＣＯＲ^７、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７）ＳＯ_２−Ｒ^８およびＣ_０〜６−アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび５または６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキルおよびＯ−ハロ−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ_３〜８−シクロアルキル、Ｃ_０〜６−アルキレン−Ｃ_３〜８−ヘテロシクロアルキル、５または６員のヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＳＯ_３ＨおよびＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から独立に選択される１から６個の置換基で置換されており、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になると、炭素原子を含有し、かつＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を任意選択で含有する、３から８員環を完成させてよく、ここで、前記環は、非置換であるか、またはフルオロ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜４−アルキルおよびハロ−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から独立に選択される１から４個の置換基で置換されており、
Ａは、６〜１０員の単環式もしくは二環式アリール、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から５個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されており、
Ｂは、Ｃ_５〜８−シクロアルキル環であるか、または、ＹがＮであれば、Ｂは、１個の窒素原子を含有するＣ_５〜８−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基Ｑは、置換基Ａと直接的に隣接しておらず、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ_１〜４−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_１〜４−アルコキシもしくはハロ−Ｃ_１〜４−アルコキシからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦから選択され、
Ｚは、

【化123】

から選択され
式中、
Ｌは、結合、Ｃ_１〜３−アルキレンおよびＣ_１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｙは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ_４〜８−シクロアルキルおよびＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリジノニル、ピリミジノニル、Ｃ_４〜８−シクロアルキルおよびＣ_４〜８−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ^２およびＲ^３で置換されており、フルオロ、クロロ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３−アルキル）_２、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルから選択される基で１または２回、任意選択で置換されており、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ_１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ_３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびフルオロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
ｘは、０、１および２から選択される］。
（項３）
Ｒが、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^７からなる群から選択され、
Ｒ^７が、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｒ^９、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９が、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ_３Ｈからなる群から選択される、上記項１または２に記載の化合物。
（項４）
Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、上記項１から３のいずれかに記載の化合物。
（項５）
Ｒ−Ａが、

【化124】

から選択される、上記項１から４のいずれかに記載の化合物。
（項６）
Ｚが、

【化125】

から選択され、
式中、
Ｌは、結合、Ｃ_１〜３−アルキレンおよびＣ_１〜３−アルキレン−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４−アルキルおよびＣ_３〜６−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１〜４−アルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｃ_３〜６−シクロアルキルは、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３−アルキル、フルオロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシおよびフルオロ−Ｃ_１〜３−アルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、
Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１〜３−アルコキシ、シクロプロピルおよびフルオロ−シクロプロピルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択される、上記項１から５のいずれかに記載の化合物。
（項７）
Ｚが、

【化126】

から選択され、
式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^５は、水素、フルオロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から選択される、上記項１から６のいずれかに記載の化合物。
（項８）

【化127】

が、

【化128】

から選択される、上記項１から７のいずれかに記載の化合物。
（項９）
式（２）を有する、上記項１から８のいずれかに記載の化合物

【化129】

［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^７からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｒ^９、ＳＯ_２−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ_３Ｈからなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｚは、

【化130】

から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択される］。
（項１０）
式（３）を有する、上記項１から８のいずれかに記載の化合物

【化131】

［式中、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_３〜６−シクロアルキルおよびハロ−Ｃ_３〜６−シクロアルキルからなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｒは、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルおよびＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^７からなる群から選択され、ここで、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキレン−Ｒ^９、ＳＯ_２−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９は、ＣＯＯＨ、ＯＨおよびＳＯ_３Ｈからなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニルおよびピリミジルからなる群から選択され、それぞれ、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３からなる群から独立に選択される１もしくは２個の基で置換されており、
Ｚは、

【化132】

から選択され、
Ｘは、ＣＨ、ＮおよびＮＯからなる群から選択され、
Ｒ^１は、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、イソプロピルおよびシクロプロピルは、非置換であるか、あるいは１もしくは２個のフルオロまたは１個のヒドロキシで置換されており、
Ｒ^２は、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２およびＯＣＦ_３からなる群から選択される］。
（項１１）

【化133】

【化134】

【化135】

【化136】

からなる群から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
（項１２）
医薬としての、上記項１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項１３）
ＦＸＲによって媒介される疾患の予防および／または治療において使用するための、上記項１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項１４）
前記疾患が、
慢性的な肝内または一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態、
肝線維症、
肝臓の閉塞性または慢性炎症性障害、
肝硬変、
脂肪肝および関連症候群、アルコール誘導性肝硬変にまたは肝炎のウイルス媒介性形態に関連する胆汁うっ滞または線維化効果、
広範囲肝切除後の肝不全または肝虚血、
化学療法関連脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）、
急性肝不全、ならびに
炎症性腸疾患
から選択される、上記項１３に記載の使用のための化合物。
（項１５）
前記疾患が、
脂質およびリポタンパク質障害、
ＩＩ型糖尿病、ならびに、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および臨床的に明確な長期糖尿病の観察される他の影響を含む、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、
強制された脂質による臓器の慢性脂肪および線維性変性に起因する状態および疾患、
具体的には、トリグリセリド蓄積、およびその後の線維症促進経路の活性化、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肥満またはメタボリックシンドローム（脂質異常症、糖尿病または異常に高いボディマス指数の組み合わさった状態）、ならびに
慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして発生する、急性心筋梗塞、急性脳卒中または血栓症
から選択される、上記項１３に記載の使用のための化合物。
（項１６）
前記疾患が、
非悪性過剰増殖性障害および悪性過剰増殖性障害、具体的には、肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス、結腸腺癌、乳がん、膵臓腺癌、バレット食道、または胃腸管および肝臓の新生物疾患の他の形態
から選択される、上記項１３に記載の使用のための化合物。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]

【外国語明細書】

2018162309000001.pdf