特開 2018-168181 ＨＩＶを処置するために使用されるキナゾリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2018-168181(P2018-168181A)

(43)【公開日】2018年11月1日

(54)【発明の名称】ＨＩＶを処置するために使用されるキナゾリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/78 20060101AFI20181005BHJP

   C07D 239/95 20060101ALI20181005BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20181005BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20181005BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181005BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20181005BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20181005BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20181005BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/78CSP

   C07D239/95

   A61K31/517

   A61P31/18

   A61P43/00 111

   A61K45/00

   C07D401/12

   C07D403/12

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】171

(21)【出願番号】特願2018-127603(P2018-127603)

(22)【出願日】2018年7月4日

(62)【分割の表示】特願2017-534259(P2017-534259)の分割

【原出願日】2015年12月23日

(31)【優先権主張番号】62/096,748

(32)【優先日】2014年12月24日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】505457466

【氏名又は名称】インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー オブ ジ エーエス シーアール， ブイ．ブイ．アイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ペトル ジャンサ

(72)【発明者】

【氏名】ペトル シモン

(72)【発明者】

【氏名】エリック ランスドン

(72)【発明者】

【氏名】ユンフェン エリック フ

(72)【発明者】

【氏名】オンドレイ バスツィンスキ

(72)【発明者】

【氏名】ミラン デイメク

(72)【発明者】

【氏名】リチャード エル． マックマン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC31

4C063CC34

4C063DD12

4C063DD28

4C063DD31

4C063EE01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC201

4C084ZC202

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC46

4C086BC48

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC20

4C086ZC55

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＨＩＶを処置するために使用されるキナゾリン誘導体の提供。
【解決手段】（Ｉ）の化合物。

[この文献は図面を表示できません]

Ｑは

[この文献は図面を表示できません]

Ｘ^１〜３はＮ等、Ｒ^１〜１０はＣ_１〜６アルキル等。
【選択図】図１

[この文献は図面を表示できません]

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月２４日に出願された米国出願第６２／０９６，７４８号の優先権の利益を主張し、この米国出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

背景
ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置は進歩しつつあるが、ＨＩＶ感染症は、依然、世界的な健康問題である。このような処置の一部として、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が、特に、高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）処置レジメンの一部としてしばしば用いられてきた。ＮＮＲＴＩは強力であるが、それらの使用は、薬物耐性をもたらすおそれがあるＨＩＶウイルスの変異と関連付けられているので、公知のＮＮＲＴＩの多くについて欠点がある。したがって、強力なＮＮＴＲＩのさらなる開発が、依然として必要である。

【0003】

本明細書では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、このような化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物またはその薬学的に許容される塩を使用および作製する方法が記載される。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｑは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち最大２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^９は、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜１０シクロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜１０シクロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、同じでも異なっていてもよく、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および５〜１０員のヘテロシクリルは各々、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２基から選択される同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−Ｈ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のＲ^１３基で任意選択的に置換されており、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜１０員の複素環を形成し、
各Ｒ^１３は、独立に、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、または５〜１０員のヘテロシクリルである］
またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。

【0005】

ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0006】

ある特定の実施形態では、本開示は、単位投与量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む物品に関する。

【0007】

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体における逆転写酵素を阻害する方法であって、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。

【0008】

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。

【0009】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体のＨＩＶ感染症を防止する方法であって、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険があり、例えばＨＩＶウイルスの罹患と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する被験体である。

【0010】

ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、被験体に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

【0011】

ある特定の実施形態では、本開示は、医学的治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0012】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0013】

ある特定の実施形態では、本開示は、被験体のＨＩＶウイルス感染症を処置または防止するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0014】

本開示の追加の実施形態を、本明細書で開示する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、ある特定の化合物のＨＩＶ−１ＲＴ（逆転写酵素）変異体に対する耐性プロファイルの結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の説明とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではないという理解の下になされる。本開示を通して使用される表題は、便宜的に提供され、特許請求の範囲を任意の方式で制限するものと解釈されるべきではない。任意の表題の下に例示されている実施形態は、任意の他の表題の下に例示されている実施形態と組み合わせることができる。

【0017】

別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分との結合点を示すための便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を喪失することなく、１つもしくは複数のダッシュを用いて、またはそれらを用いないで図示され得る。化学的構造における線を通って引かれた波線または化学的構造における線を通って引かれた破線は、基の結合点を示す。化学的構造内の破線は、任意選択の結合を示す。「Ｃ_ｕ〜ｖ」または（Ｃ_ｕ〜Ｃ_ｖ）などの接頭辞は、それに続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。

【0018】

商標は、本明細書で使用される場合、商標生成物および商標生成物の活性な薬学的成分を独立に含むことを意図する。

【0019】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のこのようなアッセイへの言及などを含む。

【0020】

本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖または分枝鎖状の一価の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ_１〜２０）アルキル）、またはアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ_１〜１０）アルキル）、またはアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ_１〜８）アルキル）、または１〜６個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ_１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子を有することができる（すなわち（Ｃ_１〜４）アルキル）。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられるが、それらに限定されない。

【0021】

本明細書で使用される用語「アリール」は、全て炭素の単一の芳香環、または環の少なくとも１つが芳香族である全て炭素の縮合多環系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ａｌｌ ｃａｒｂｏｎ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の環状炭素原子、６〜１４個の環状炭素原子、または６〜１２個の環状炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、その他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。このような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上で、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基で任意選択的に置換されている。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。ある特定の原子員数範囲のアリール（例えば、６〜１２員のアリール）に言及する場合、その原子範囲は、アリールの総環（環状）原子に関するものであることも理解されたい。例えば、６員のアリールには、フェニルが含まれ、１０員のアリールには、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。

【0022】

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１つが、本明細書に記載のアリールラジカルで置き換えられている、本明細書に定義のアルキルラジカル（すなわち、アリール−アルキル−部分）を指す。「アリールアルキル」のアルキル基には、１〜６個の炭素原子であるアルキル基（すなわちアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）が含まれる。アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イルなどが含まれるが、それらに限定されない。

【0023】

「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）_２基を指す。

【0024】

「ボロン酸エステル」は、ボロン酸化合物のエステル誘導体を指す。適切なボロン酸エステル誘導体には、式−Ｂ（ＯＲ）_２のものが含まれ、ここで、各Ｒは、独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに、−Ｂ（ＯＲ）_２の２つのＲ基は、一緒になって、例えば構造

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する環式エステルを形成することができ、ここで、各Ｒは、同じでも異なっていてもよい。ボロン酸エステルの例として、ボロン酸ピナコールエステルおよびボロン酸カテコールエステルが挙げられる。

【0025】

「シクロアルキル」は、３〜２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_２０シクロアルキル）、例えば３〜１２個の環状原子、例えば３〜１０個の環状原子を有する単一の飽和の、または部分的に不飽和の全て炭素の環を指す。また用語「シクロアルキル」には、飽和および部分的に不飽和の全て炭素の縮合多環系（例えば、２、３または４個の炭素環式環を含む環系）が含まれる。したがって、シクロアルキルには、多環式炭素環、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの環状炭素原子を有する三環系および四環系炭素環）が含まれる。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

【0026】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0027】

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの炭素原子の１つまたは複数が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ｑ（ここで、各Ｒ^ｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）によって置き換えられている（または置き換えられる炭素原子が、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒ^ｑ）_２を有する末端炭素である場合）、本明細書に定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）ヘテロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルの１つまたは複数の炭素原子が、同じでも異なっていてもよいヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒ^ｑ）_２）によって置き換えられているヘテロアルキルを意図する。ヘテロアルキルの例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアルキルのヘテロ原子は、任意選択で酸化またはアルキル化されていてよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基内部の任意の位置に、または基が分子の残りに結合している位置にあってよい。例として、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨＣＨＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＯＣＨ_３および−ＣＨ_２ＯＣ（ＣＨ_３）_３が挙げられるが、それらに限定されない。

【0028】

本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香環を指し、ここで、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような芳香環を有する、以下にさらに説明される縮合多環系を含む。したがって、この用語は、環中に約１〜６個の環状炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個の環状ヘテロ原子との単一芳香環を含む。硫黄原子および窒素原子は、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することもできる。このような環には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが含まれるが、それらに限定されない。この用語はまた、縮合多環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含み、ここで、ヘテロアリール基は、先に定義したとおり、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、ヘテロシクロアルキル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、シクロアルキル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、縮合多環系を形成することができる。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環または縮合多環系）は、約１〜２０個の環状炭素原子および約１〜６個の環状ヘテロ原子を有する。このような縮合多環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で１つまたは複数（例えば、１、２、３または４）のオキソ基で任意選択的に置換されていてよい。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。縮合多環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、縮合多環系（ヘテロアリールについて先に定義されているとおり）の結合点は、縮合多環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む縮合多環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば窒素）を含む縮合多環系の任意の適切な原子に存在し得ることを理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが挙げられるが、それらに限定されない。

【0029】

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子）を有する、単一の飽和または部分的に不飽和の非芳香環、または非芳香族の多環系を指す。別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、５〜約２０個の環状原子、例えば５〜１４個の環状原子、例えば５〜１０個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環中に約１〜６個の環状炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環状ヘテロ原子とを有する、単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば３、４、５、６または７員環）を含む。またこの用語は、環中に約４〜９個の環状炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環状ヘテロ原子とを有する、単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、５、６、７、８、９、または１０員環）を含む。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。ヘテロシクロアルキル基には、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、イミノ−オキソイミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどが含まれるが、それらに限定されない。

【0030】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。

【0031】

「オキソ」は、二重結合した酸素（＝Ｏ）を指す。オキソ基がｓｐ^２窒素原子に結合している化合物では、Ｎ−オキシドが示される。

【0032】

化学基の組合せを使用することができ、その組合せは、当業者によって認識されると理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を指すことができる。

【0033】

用語「任意選択の」または「任意選択的に」は、その後に記載される事象または環境が生じてもよいが、生じる必要はないことを意味し、その説明は、事象または環境が生じる場合と生じない場合とを含む。

【0034】

本明細書で使用される「互変異性体」は、プロトンの位置および／または電子分布が互いに異なっている化合物の異性体を指す。したがって、プロトン遊走互変異性体および原子価互変異性体の両方が意図され、説明され、所与の化合物に対して２種を超える互変異性体が存在し得ると理解される。互変異性体の例として、それらに限定されるものではないが、エノール−ケト互変異性体：

【化4】

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イミン−エナミン互変異性体：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

ラクタム−ラクチム互変異性体：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

アミド−イミド酸互変異性体：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

アミノ−イミン互変異性体：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに環の−ＮＨ−部分と環の＝Ｎ−部分の両方に結合している環原子、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール中に存在しているものなどを含有するヘテロアリール基の互変異性体形態が挙げられる（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）、１２１８頁〜１２２３頁、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ Ａ．およびＥｌｇｕｅｒｏ Ｊら、Ｔｈｅ Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７６年）参照）。

【0035】

「薬学的に許容される」は、動物またはヒトへの製薬上の使用に適した医薬組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

【0036】

「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（またはそれを有する形態に変換され得る）、薬学的に許容される化合物の塩を指す。このような塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン（ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩、ならびに親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類イオン（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、またはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられているか、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位している場合に形成される塩が含まれる。またこの定義には、アンモニウム塩、および置換または四級化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、その両方が、参照により本明細書に援用されるＳ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ． Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができる。

【0037】

「（１つの）被験体」および「（複数の）被験体」は、ヒト、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。

【0038】

本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的では、有益なまたは所望の結果には、症状の軽減および／または症状の程度の減少および／または疾患もしくは状態に伴う症状の悪化の防止が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、「処置」または「処置する」は、以下の、ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じた１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の減少）、ｂ）疾患または状態に伴う１つまたは複数の症状の発生の緩徐または停止（例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延）、ならびにｃ）疾患または状態の軽減、例えば臨床症状の退行を引き起こし、病状を寛解させ、疾患の進行を遅延させ、生活の質を向上させ、かつ／または生存期間を延長することの１つまたは複数を含む。

【0039】

本明細書で使用される、疾患または状態の発生の「遅延」とは、疾患または状態の発生を延期し、妨害し、緩徐し、遅延させ、安定化させ、かつ／または先延ばしにすることを意味する。この遅延は、処置を受ける疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な長さの期間となり得る。当業者には明らかであるとおり、十分なまたは著しい遅延は、実際、個体が疾患または状態を発症しないという点で防止を包含し得る。例えば、ＡＩＤＳの発生を「遅延させる」方法は、その方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患発生確率を低減し、かつ／または所与の時間枠内で疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、臨床研究に基づき、統計的に有意な数の被験体を使用することができる。例えばＡＩＤＳの発生は、公知の方法を使用し、例えば個体のＨＩＶ^＋状態を確認し、個体のＴ細胞計数またはＡＩＤＳ発生の他の指標、例えば極度の疲労、体重減少、持続的な下痢、高熱、頸部リンパ節、腋窩もしくは鼠径部の腫れ、ＡＩＤＳと関連することが公知の日和見状態（例えば、一般に免疫系が機能している個体には存在しないが、ＡＩＤＳ患者に生じる状態）の存在を評価して、検出することができる。また発生は、最初に検出不可能な場合がある疾患の進行を指し、発症、再発および開始を含む。

【0040】

本明細書で使用される「防止」または「防止する」は、疾患の臨床症状が発生しないように、疾患または障害の開始から保護するレジメンを指す。したがって、「防止」は、疾患の徴候が被験体において検出可能となる前に、被験体に治療を施す（例えば治療物質を投与する）ことに関する（例えば、検出可能な感染病原体（例えばウイルス）が存在しない被験体に、治療物質を投与する）。被験体は、疾患または障害を発症する危険がある個体、例えば疾患または障害の発生または開始と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する個体であり得る。したがって、「ＨＩＶ感染症を防止する」という用語は、検出可能なＨＩＶ感染症を有していない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することを指す。防止的抗ＨＩＶ治療のための被験体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険がある個体であり得ると理解される。

【0041】

本明細書で使用される「危険がある」個体とは、処置を受ける状態を発症する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載の処置方法を受ける前に、検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「危険がある」は、個体が、疾患または状態の発生と相関する当技術分野で公知の測定可能なパラメータである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有していることを示す。これらの危険因子の１つまたは複数を有する個体は、これらの危険因子のない個体よりも疾患または状態を発生する確率が高い。例えば、ＡＩＤＳの危険がある個体は、ＨＩＶを有する個体である。

【0042】

本明細書で使用される用語「有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与されると、その疾患の処置を十分に行う化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置を受ける被験体の年齢、体重などに応じて変わる。有効量は、様々な量を含み得る。当技術分野で理解されているとおり、有効量は、１回または複数回用量であってよく、すなわち所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１種または複数種の治療剤を投与する文脈で考慮することができ、単一の剤は、他の１種または複数種の剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得るまたは達成される場合に、有効量で与えられるとみなすことができる。併用投与される任意の化合物の適切な用量は、化合物の組合せ作用（例えば、付加効果または相乗効果）に起因して、任意選択で低減することができる。

【0043】

別段明確に定義されている場合を除いて、本開示は、わずか１つの互変異性体が明確に提示されていても、本明細書で詳説されている化合物のあらゆる互変異性体を含む（例えば、一対の２つの互変異性体が存在し得る場合には、一方の互変異性体の形態を提示することによって、両方の互変異性体の形態が意図され、説明される）。例えば、ラクタムを含有する化合物に言及する場合（例えば構造または化学名によって）、対応するラクチム互変異性体は本開示に含まれ、ラクチムが単独でまたはラクタムと一緒に明確に引用されているかのように説明されていると理解される。２種を超える互変異性体が存在し得る場合、本開示は、単一の互変異性体の形態だけが化学名および／または構造によって図示されていても、このようなあらゆる互変異性体（ｔａｕｔｕｏｍｅｒｓ）を含む。

【0044】

本明細書に詳説されている組成物は、本開示の化合物を、立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物で含んでよく、本開示の化合物を実質的に純粋な異性体として含んでよい。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。化合物は、１つまたは複数の不斉中心または非対称置換を伴う二重結合を有する場合、立体異性形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体としてまたは混合物として生成され得る。別段指定されない限り、この説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。立体化学を決定し、立体異性体を分離する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版の第４章、Ｊ．
Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年参照）。

【0045】

本開示はまた、任意または全ての原子において、それらに限定されるものではないが重水素（^２ＨまたはＤ）などの１種または複数種の同位体により天然に存在する同位体比を超えて富化され得る本明細書に開示の任意の化合物を含むことを、当業者は理解されたい。

【0046】

炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子（ｎは、分子中の水素原子の数である）が、重水素原子またはＤによって置き換えられ得る化合物も開示される。当技術分野で公知のとおり、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝抵抗性を増大させる場合があり、したがって哺乳動物に投与される場合、化合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。

【0047】

本明細書に記載の所与の式の化合物は、別段の指定がない限り、開示の化合物、ならびにそのあらゆる薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化形態を包含する。

【0048】

特定の置換基に応じて、式Ｉの化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。所与の化合物構造について、２種または２種超の互変異性体の形態が存在し得ると理解される。例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^３は−ＯＨである）は、少なくとも以下の互変異性体の形態で存在し得る。

【化9】

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【0049】

当業者に理解されるとおり、他の様々な互変異性体の形態が存在する可能性があり、それらは、式Ｉの化合物に包含されることが意図される。本明細書の一部の説明は、明確に「その互変異性体」に言及しているが、このような用語がない状態でも、互変異性体が意図され、説明されていると理解される。さらに、式Ｉの化合物は、様々な互変異性体の形態間で変化してもよく、化合物の特定の環境に基づいて様々な比の各形態で存在してもよいと理解される。

【0050】

本明細書に開示の化合物は、キラル中心を含有することができ、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得る。したがって本開示は、適用できる場合には、個々のまたは任意の割合で混ぜ合わされた、本明細書に記載の化合物の立体異性体を含む。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、ならびにそれらの組合せが含まれ得るが、それらに限定されない。このような立体異性体は、従来技術を使用し、鏡像異性の出発材料を反応させるか、または本開示の化合物の異性体を分離することによって調製し、分離することができる。

【0051】

本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有する式（Ｉ）による化合物であってよく、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得る。

【0052】

本開示は、式Ｉの化合物のラセミ混合物、および式（Ｉ）の単離された異性体またはそれらの任意の変化物（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）の両方を含む。本開示の化合物に１個超のキラル中心が存在する場合、キラル中心の一部もしくは全てが鏡像異性的に富化される場合があるか、またはそのいずれもが富化されない場合がある。したがって、式（Ｉ）の化合物の混合物は、１つもしくは複数のキラル中心に関してラセミであってよく、かつ／または１つもしくは複数のキラル中心に関して鏡像異性的に富化されていてよい。

【0053】

本開示は、式（Ｉ）の化合物

【化10】

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［式中、
Ｑは、

【化11】

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であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち最大２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^９は、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜１０シクロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜１０シクロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、同じでも異なっていてもよく、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および５〜１０員のヘテロシクリルは各々、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２基から選択される同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−Ｈ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のＲ^１３基で任意選択的に置換されており、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜１０員の複素環を形成し、
各Ｒ^１３は、独立に、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、または５〜１０員のヘテロシクリルである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。

【0054】

式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、またはＣ_１〜６アルキルである。

【0055】

式（Ｉ）のある特定の実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＮである。

【0056】

一変形形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物である式（ＩＩ）の化合物

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｑは、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち最大２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^９は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１０は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_１〜６アルキルであり、同じでも異なっていてもよく、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および５〜１０員のヘテロシクリルは各々、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２基から選択される同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のＲ^１３基で任意選択的に置換されており、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜１０員の複素環を形成し、
各Ｒ^１３は、独立に、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、または５〜１０員のヘテロシクリルである］
またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。

【0057】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｑは、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0058】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｑは、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0059】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち２つは、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち１つは、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のいずれも、Ｎではない。

【0060】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれＣ（Ｒ^１１）である。式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれＣＨである。ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｘ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）である。ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである。

【0061】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）である。ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｘ^３は、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｘ^２は、Ｎであり、Ｘ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）である。

【0062】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。

【0063】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１は、−Ｈであり、Ｒ^１は、−Ｈである。

【0064】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｘ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｘ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１は、−Ｈであり、Ｒ^１は、−ＨおよびＣ_１〜６アルキルから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、Ｘ^３は、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１は、−Ｈであり、Ｒ^１は、−Ｈである。

【0065】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0066】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0067】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである。

【0068】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＨ_２または−ＯＨである。

【0069】

ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−−ＮＲ^ａＲ^ｂである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、１、２、３、４、または５個のＲ^１３基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−Ｈ、メチル、ブチル、またはシクロプロピルメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。

【0070】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＲ^ａである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0071】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。

【0072】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４は、−Ｈまたは−ＯＲ^ａである。

【0073】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである。

【0074】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである。式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^６は、−Ｈである。

【0075】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち２つは、−Ｈであり、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち１つは、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち２つは、−Ｈであり、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち１つは、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち２つは、−Ｈであり、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち１つは、−Ｈ、−ＯＣＨ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、またはメチルである。

【0076】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、−Ｈである。

【0077】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２である。ある特定の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ^ａである。

【0078】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２である。ある特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ^ａである。

【0079】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、同じであり、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、同じであり、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ^ａから選択される。

【0080】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｃ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、メチルである。

【0081】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、−ＯＲ^ａである。ある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、−ＯＣＨ_３である。

【0082】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、フルオロである。

【0083】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^９は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^９は、−Ｈまたはメチルである。

【0084】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^１０は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^１０は、−Ｈまたはメチルである。

【0085】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^９は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１０は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ^９は、−Ｈまたはメチルであり、Ｒ^１０は、−Ｈまたはメチルである。式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、−Ｈである。

【0086】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｑは、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0087】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、Ｑは、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0088】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のＱの任意の可変基は、それぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^３の任意の可変基と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｑは、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。別の変形形態では、Ｑは、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0089】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^７の任意の可変基は、それぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^３の任意の可変基と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｒ^７は、メチルであり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。別の変形形態では、Ｒ^７は、メチルであり、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0090】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^８の任意の可変基は、それぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^３の任意の可変基と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｒ^８は、メチルであり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。別の変形形態では、Ｒ^８は、メチルであり、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0091】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の任意の可変基は、それぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^３の任意の可変基と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。別の変形形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ−Ｈであり、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0092】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のＸ^１、Ｘ^２、およびＸ^３の任意の可変基は、それぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^３の任意の可変基と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれＣＨであり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。別の変形形態では、Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨであり、Ｒ^３は、−ＯＨである。別の変形形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれＣＨであり、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0093】

式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^１の任意の可変基は、それぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ^３の任意の可変基と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の一変形形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^３は、−ＮＨ_２である。別の変形形態では、Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^３は、−ＯＨである。

【0094】

Ｒ^３が−ＮＨ_２である式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造上の特徴の任意の１つまたは複数を有していてもよい。
ａ）Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれＣＨである；
ｂ）Ｒ^７は、メチルである；
ｃ）Ｒ^８は、メチルである；
ｄ）Ｑは、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

である；および
ｅ）Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ−Ｈである。

【0095】

一変形形態では、化合物は、特徴（ａ）〜（ｅ）の少なくとも１つに従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）〜（ｅ）の２つまたはそれ超（ある特定の変形形態では、全て）に従う。特定の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）および（ｄ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）および（ｅ）に従う。

【0096】

Ｒ^３が−ＯＨである式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造上の特徴の任意の１つまたは複数を有していてもよい。
ａ）Ｘ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである；
ｂ）Ｒ^７は、メチルである；
ｃ）Ｒ^８は、メチルである；
ｄ）Ｑは、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

である；および
ｅ）Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ−Ｈである。

【0097】

一変形形態では、化合物は、特徴（ａ）〜（ｅ）の少なくとも１つに従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）〜（ｅ）の２つまたはそれ超（ある特定の変形形態では、全て）に従う。特定の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）および（ｄ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）および（ｅ）に従う。

【0098】

Ｑが、

【化30】

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である式（Ｉ）および（ＩＩ）のある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造上の特徴の任意の１つまたは複数を有していてもよい。
ａ）Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれＣＨであるか、またはＸ^１は、Ｎであり、Ｘ^２は、ＣＨであり、Ｘ^３は、ＣＨである；
ｂ）Ｒ^３は、−ＮＨ_２または−ＯＨである；
ｃ）Ｒ^７およびＲ^８は、メチルである；および
ｄ）Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ−Ｈである。

【0099】

一変形形態では、化合物は、特徴（ａ）〜（ｄ）の少なくとも１つに従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）〜（ｄ）の２つまたはそれ超（ある特定の変形形態では、全て）に従う。特定の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）および（ｂ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に従う。別の変形形態では、化合物は、特徴（ａ）、（ｂ）、および（ｄ）に従う。

【0100】

本開示は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【化31】

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【化32】

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【化33】

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【化34】

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【化35】

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【化36】

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【化37】

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【化38】

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【化39】

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【化40】

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【化41】

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【0101】

本開示は、以下の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。

【化42】

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【0102】

本開示は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩

【化43】

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およびその互変異性体、例えば

【化44】

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に関する。
医薬組成物

【0103】

本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常実務に従って選択され得る従来の担体（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む添加剤を含有し得る。水性組成物は、無菌形態で調製することができ、経口投与以外の送達が意図される場合、一般に等張であり得る。全ての組成物は、任意選択で、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６年に記載のものなどの添加剤を任意選択で含有し得る。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれ得る。ある特定の実施形態では、組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形に関する。組成物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であり得るが、普通は約７〜１０である。

【0104】

活性成分が単独で投与可能な場合、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい場合がある。組成物は、動物に使用するためのものおよびヒトに使用するためのものの両方とも、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、１種または複数種の許容される担体および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体および他の治療成分を含む。担体は、組成物のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントに生理的に無害であるという意味で「許容される」ものである。

【0105】

組成物には、経口投与を含む様々な投与経路に適したものが含まれる。組成物は、好都合には単位剤形で提示され得、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。このような方法は、活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩）を１種または複数種の不活性成分（例えば、担体、調剤用の添加剤など）と会合させるステップを含む。組成物は、活性成分を液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一にかつ充分に会合させ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製することができる。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、２００６年に見出される。

【0106】

経口投与に適した本明細書に記載の組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤または錠剤を含むがそれらに限定されない別個の単位（単位剤形）として提示され得る。

【0107】

本明細書に開示の医薬組成物は、１つまたは複数の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、所期の投与方法に適した任意の形態であってよい。経口使用のために使用される場合、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種または複数種の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって持続作用を長期間もたらすためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと共に用いることができる。

【0108】

剤形を生成するために不活性成分と組み合わされ得る活性成分の量は、所期の処置被験体および特定の投与方法に応じて変わり得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切で好都合な量の担体材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。ある特定の実施形態では、担体材料は、全組成物の約５〜約９５％で変わる（重量：重量）。

【0109】

これらの実施形態の組成物は、特に先に列挙した成分に加えて、当該の組成物のタイプを考慮して当技術分野で慣例的な他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した組成物は、香味剤を含み得ることを理解されたい。

【0110】

ある特定の実施形態では、一変形形態の本明細書に開示の活性成分（式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす剤を含有していない。したがって、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物と別個に、連続してもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を及ぼすであろう（例えば緩徐し、妨害し、または遅延させる）剤を含まないと理解される。本明細書に詳説されている方法、キット、物品のいずれも、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）のいずれか１つの化合物と別個に、連続してもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を及ぼすであろう（例えば緩徐し、妨害し、または遅延させる）剤を含まないと理解される。
使用方法

【0111】

本明細書では、それを必要とする個体におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染したヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＡＩＤＳを発症する危険性がある個体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症しているヒトである。本明細書に開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せと、個々に別個に、連続してまたは同時に投与される。

【0112】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症を処置または防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。

【0113】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルスの複製を阻害し、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの開始を遅延させる方法であって、任意の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。

【0114】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶ感染症を防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、個体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険があり、例えばＨＩＶウイルスの罹患と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する個体である。

【0115】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。

【0116】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。

【0117】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶウイルス感染症の医学的治療（例えばＨＩＶ−１もしくはＨＩＶウイルス（例えばＨＩＶ−１）もしくはＡＩＤＳの複製、または個体（例えばヒト）におけるＡＩＤＳの開始の遅延）において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。

【0118】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症、またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの複製を処置する、またはＡＩＤＳの開始を遅延させるための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。一実施形態は、ＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはＡＩＤＳの開始の治療的処置もしくは遅延に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0119】

ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶウイルス感染症の予防的または治療的処置に使用するための、式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。

【0120】

使用方法におけるある特定の実施形態では、投与は、処置を必要とする個体（例えばヒト）に対する投与である。使用方法におけるある特定の実施形態では、投与は、ＡＩＤＳを発症する危険性がある個体（例えばヒト）に対する投与である。

【0121】

本明細書では、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症、またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの複製を処置する、またはＡＩＤＳの開始を遅延させる方法で使用するためのものである。

【0122】

また本明細書では、それを必要とする個体のＨＩＶを処置または防止する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染したヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＡＩＤＳを発症する危険性がある個体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症しているヒトである。

【0123】

また本明細書では、ＡＩＤＳの治療的処置またはその開始の遅延に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。

【0124】

また本明細書では、ＨＩＶ感染症の予防的または治療的な処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。

【0125】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、研究手段として（例えば、被験体またはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＨＩＶ逆転写酵素の阻害を研究するために）使用することができる。
投与経路

【0126】

本明細書に開示の式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物（また本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置を受ける状態に適した任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解される。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、経口で生体利用可能であり、経口投与することができる。
投与レジメン

【0127】

式（Ｉ）の化合物などの化合物は、有効な投与レジメンに従って、所望の時間または期間、例えば少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月またはそれより長い期間にわたって、個体に投与することができる。一変形形態では、化合物は、個体の生涯にわたって毎日または間欠的スケジュールで投与される。

【0128】

式（Ｉ）の化合物の投与量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて処置過程にわたって調整することができる。

【0129】

化合物は、個体（例えばヒト）に有効量で投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物は、１日１回投与される。

【0130】

本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、式Ｉの化合物の有効な投与量で投与され得る。例えば、投与量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、例えば７５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物であり得る。
組合せ

【0131】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。

【0132】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

【0133】

また本明細書では、ＨＩＶを処置または防止する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＨＩＶを処置するための別の活性成分が開示される。一実施形態では、ＨＩＶを処置するための別の活性成分は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。

【0134】

また本明細書では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＨＩＶを処置するための別の活性成分と同時に、別個にまたは連続して投与される、ＨＩＶを処置または防止する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。一実施形態では、ＨＩＶを処置するための別の活性成分は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。

【0135】

本明細書に開示の化合物（例えば、任意の式（Ｉ）の化合物）は、任意の投与量の式Ｉの化合物（例えば、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物または７５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0136】

一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物が開示される。

【0137】

一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが開示される。

【0138】

先の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤もしくは非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−酸化酵素阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏活性化剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的化する化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態増強剤、免疫ベース治療（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、トール様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶｇｐ１２０もしくはｇｐ４１を標的化するものを含むＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶｖｉｆ遺伝子モジュレーター、ＨＩＶ−１ウイルス感染因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のものなどの化合物、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。

【0139】

ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。

【0140】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを処置するのに有用な１つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ならびにそれらの組合せを含有することができる。

【0141】

ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回投与するのに適している。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下の１つまたは複数から選択される。
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される組合せ薬物、
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（３）デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル、およびフェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビル（ｃａｂｏｔｅｇｒａｖｉｒ）からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群から選択されるＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）およびアルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）からなる群から選択されるＨＩＶｇｐ４１阻害剤、
（８）セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤、
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群から選択されるＨＩＶｇｐ１２０阻害剤、
（１０）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、Ａｄａｐｔａｖｉｒ（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤、
（１１）イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤、
（１２）プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびＨａｉｍｉｐｕからなる群から選択されるＣＸＣＲ４阻害剤、
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態増強剤、
（１４）ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、レクスジェンルーセル（ｌｅｘｇｅｎｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−２ＸＬ、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、トール様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３）、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）およびＩＲ−１０３からなる群から選択される免疫ベース治療、
（１５）ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルスワクチン）、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、多系統群のＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、Ｖｉｃｈｒｅｐｏｌ、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ系統群Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲおよびＤＮＡ−Ａｄ５ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群から選択されるＨＩＶワクチン、
（１６）バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＫＤ−２４７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群から選択されるＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するもの、ＢＭＳ−９３６５５９、およびＴＭＢ−３６０を含むＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質（例えばＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、
（１７）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えばロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット；プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、例えばＩｎｄｏｌａｃｔａｍ、Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ、Ｉｎｇｅｎｏｌ ＢおよびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、ならびにアンホテリシンＢからなる群から選択される潜伏活性化剤、
（１８）アゾジカルボンアミドからなる群から選択されるＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群から選択されるＨＩＶ成熟阻害剤、
（２０）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロチン酸塩、ペリフォシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、
（２１）ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示の化合物、ならびに
（２２）ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メテンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ−００７、アセマンナン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、ＳＣＹ−６３５、プロラスチン、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅおよびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択されるＨＩＶを処置するための他の薬物。

【0142】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、かつ／または異なるクラスの治療剤から選択され得る。特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態賦活薬と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素の２つのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。

【0143】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。

【0144】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

【0145】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

【0146】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。

【0147】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされる。

【0148】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、または７５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物）で、本明細書に開示の剤と組み合わせることができる。

【0149】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、１０ｍｇ〜５００ｍｇ、または７５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物）で、本明細書に開示の剤と組み合わせることができる。

【0150】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物が、前述のとおり１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の構成成分は、同時のまたは連続したレジメンとして投与される。組合せは、連続して投与される場合、２回またはそれを超える回数の投与で投与され得る。

【0151】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と、患者に同時に投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として組み合わされる。

【0152】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤の併用投与は、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤が、患者体内に共に存在するように、本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤を同時にまたは連続して投与することを指す。

【0153】

併用投与は、単位投与量の１種または複数種の追加の治療剤を投与する前または投与した後に、単位投与量の本明細書に開示の化合物を投与することを含み、例えば、１種または複数種の追加の治療剤を投与して数秒、数分または数時間以内に本明細書に開示の化合物を投与することを含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、その数秒または数分以内に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、その数秒または数分以内に単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。

【0154】

ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。

【0155】

一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

【0156】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。

【0157】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１種、２種、３種、４種、またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。１種、２種、３種、４種、またはそれより多種の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、かつ／または異なるクラスの治療剤から選択され得る。
ＨＩＶ併用治療の投与

【0158】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤の併用投与は、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤が、患者体内に共に存在するように、本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤を同時または連続して投与することを指す。組合せは、連続して投与される場合、２回またはそれを超える回数の投与で投与され得る。

【0159】

併用投与は、単位投与量の１種または複数種の追加の治療剤を投与する前または投与した後に、単位投与量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。例えば、１種または複数種の追加の治療剤を投与して数秒、数分または数時間以内に本明細書に開示の化合物を投与することができる。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、その数秒、または数分以内に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、その数秒または数分以内に単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。他の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。さらなる他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。

【0160】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と、患者に同時に投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として組み合わされる。

【0161】

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを処置するのに有用な１つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ならびにそれらの組合せを含有することができる。

【0162】

ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回投与するのに適している。
ＨＩＶ併用治療

【0163】

先の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的化する化合物、免疫ベース治療、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−酸化酵素阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
ＨＩＶ薬物の組合せ

【0164】

薬物の組合せの例として、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
他のＨＩＶ薬物

【0165】

ＨＩＶを処置するための他の薬物の例として、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＣ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤

【0166】

ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤

【0167】

ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤の例として、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。

【0168】

ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ならびにＫＰ−１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤

【0169】

ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例として、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、およびカボテグラビルが挙げられる。

【0170】

ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例として、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、Ｔ−１６９、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤

【0171】

ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例として、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。

【0172】

ＣＣＲ５阻害剤の例として、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。

【0173】

ｇｐ４１阻害剤の例として、アルブビルチド、エンフビルチド、およびシフビルチドが挙げられる。

【0174】

ＣＤ４付着阻害剤の例として、イバリズマブが挙げられる。

【0175】

ｇｐ１２０阻害剤の例として、Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。

【0176】

ＣＸＣＲ４阻害剤の例として、プレリキサフォル、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤

【0177】

ＨＩＶ成熟阻害剤の例として、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
潜伏活性化剤

【0178】

潜伏活性化剤の例として、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えばベルケイド、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、アンホテリシンＢ、およびＧＳＫ−３４３が挙げられる。

【0179】

ＨＤＡＣ阻害剤の例として、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。

【0180】

ＰＫＣ活性化因子の例として、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤

【0181】

カプシド阻害剤の例として、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えばアゾジカルボンアミド、およびＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤が挙げられる。
免疫ベース治療

【0182】

免疫ベース治療の例として、トール様受容体モジュレーター、例えばｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン（ｇｅｐｏｎ）；リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＧＳ−９６２０；ＢＭＳ−９３６５５９；ならびにＩＲ−１０３が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤

【0183】

ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質

【0184】

ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質の例として、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するものが挙げられる。

【0185】

ＨＩＶｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するものの例として、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
薬物動態増強剤

【0186】

薬物動態増強剤の例として、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤

【0187】

追加の治療剤の例として、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；およびＵ．Ｓ．２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示の化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン

【0188】

ＨＩＶワクチンの例として、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、多系統群のＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ系統群Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ウイルスワクチンが挙げられる。
ＨＩＶ併用療法

【0189】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；Ｈｌｖｉｒａｌ；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。

【0190】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素の少なくとも１つのヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素の２つのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。

【0191】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

【0192】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。

【0193】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。

【0194】

特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされる。

【0195】

本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、任意の投与量の式（Ｉ）の化合物（例えば、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0196】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供の剤と組み合わせることができる。

【0197】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供の剤と組み合わせることができる。

【0198】

一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
キットおよび物品

【0199】

本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットに関する。キットは、使用のため、例えばＨＩＶ逆転写酵素の阻害に使用するため、例えばＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳの処置に使用するための指示、または研究手段としての指示をさらに含み得る。使用のための指示は、一般に文書による指示であるが、指示を含有する電子保存媒体（例えば磁気ディスケットまたは光学的ディスク）も許容される。

【0200】

本開示はまた、式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む１つまたは複数の容器を含む医薬キットに関する。このような容器と、任意選択で医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって処方された形態の通知が関連付けられていてもよく、この通知は、ヒトに投与するための製造、使用または販売機関による承認を反映する。各構成成分（１種超の構成成分が存在する場合）は、別個の容器にパッケージすることができ、またはいくつかの構成成分は、交差反応および保存期間が許容する場合、１つの容器に合わせることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）または副次的単位用量であり得る。またキットは、複数の単位用量の化合物および使用のための指示を含むことができ、薬局（例えば、院内薬局および配合薬局）で保存し、使用するのに十分な量でパッケージされ得る。

【0201】

また、本明細書に記載の方法で使用するのに適したパッケージング内に、単位投与量の式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製造品が開示される。適切なパッケージングは、当技術分野で公知であり、それには、例えばバイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、可撓性パッケージングなどが含まれる。製造品はさらに、滅菌および／または封止され得る。

【0202】

本開示はまた、対象化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。

【0203】

開示の化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学的合成スキームおよび条件を提示する多くの全般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年参照）。

【0204】

本明細書に記載の化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製され得る。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ． Ｒ． ＳｎｙｄｅｒおよびＪ． Ｊ． Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７９年；およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ．
Ｓｔａｈｌ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６９年参照。

【0205】

対象化合物の調製プロセスのいずれかの最中に、当該の分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６年などの標準作業に記載されている従来の保護基を用いることによって達成され得る。保護基は、その後の好都合な段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。

【0206】

ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキームおよび以下の具体例を参照することによって記載する。本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、適宜保護を伴うまたは伴わない反応スキームを通して担持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを当業者は認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基で適宜置き換えることができる適切な基を用いることが必要である場合または望ましい場合がある。さらに当業者は、以下のスキームに示されている変換が、特定のペンダント基の官能性と適合性がある任意の順序で実施され得ることを認識する。全般的なスキームに図示されている反応のそれぞれは、好ましくは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実施される。別段の指定がない限り、可変基は、式（Ｉ）への言及において先に定義されているとおりである。

【0207】

本開示の化合物の代表的な合成を、以下のスキームとそれに続く特定の実施例に記載する。

【0208】

また実施形態は、対象化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。

【0209】

開示の化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学的合成スキームおよび条件を提示する多くの全般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年参照）。その全体が参照により本明細書に援用されるＡｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１４年、５３巻、２〜２１頁は、合成スキームにおいても有用となり得るフッ化硫黄（ＶＩ）交換の評論を提供する。

【0210】

本明細書に記載の化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製され得る。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ． Ｒ． Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ． Ｊ． Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７９年；およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ． Ｓｔａｈｌ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６９年参照。

【0211】

対象化合物の調製プロセスのいずれかの最中に、当該の分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６年などの標準作業に記載されている従来の保護基を用いることによって達成され得る。保護基は、その後の好都合な段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。

【0212】

ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキームおよび以下の具体例を参照することによって記載する。本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、適宜保護を伴うまたは伴わない反応スキームを通して担持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを当業者は認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基で適宜置き換えることができる適切な基を用いることが必要である場合または望ましい場合がある。さらに当業者は、以下のスキームに示されている変換が、特定のペンダント基の官能性と適合性がある任意の順序で実施され得ることを認識する。全般的なスキームに図示されている反応のそれぞれは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実施され得る。別段の指定がない限り、可変基は、式（Ｉ）への言及において先に定義されているとおりである。

【0213】

本開示の化合物の代表的な合成を、以下のスキームおよび以下の特定の実施例に記載する。

【0214】

スキーム１は、実施形態の化合物の代表的な合成を示す。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。

【化45】

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【0215】

スキーム１では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＱは、本明細書で定義したとおりである。またスキーム１では、以下に論じるように、Ｙ^１ａ、Ｚ^１ａ、およびＺ^２ａは、式（Ｉ）中の適切な結合および部分を形成する前駆体部分である。出発材料は、市販の供給源から、または十分に確立された合成手順を介して得ることができる。式１−Ｄの合成は、以下のスキーム４および５で論じる。

【0216】

スキーム１では、式１−Ａと１−Ｂの間で求核置換反応が生じて、式１−Ｃの化合物が生成される。式１−Ｂのアミノ基は、式１−Ａと反応して、ハロゲン、トリフレート、メシレート、およびトシレートなどの脱離基であるＹ^１ａと置き換わる。ある特定の場合、Ｙ^１ａは、ヨード、ブロモ、またはクロロなどのハロゲンである。

【0217】

引続きスキーム１を参照すると、式１−Ｃと１−Ｄの間でカップリング反応が生じて、式（Ｉ）の化合物が生成される。ある特定の場合、ハロゲン化アリールと有機ホウ素化合物の間のパラジウム触媒反応（例えば、鈴木カップリング反応）を使用することができる。鈴木カップリング反応では、式１−ＣのＺ^１ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよく、式１−ＤのＺ^２ａは、ボロン酸またはボロン酸エステルであってよい。ある特定の場合、Ｚ^２ａは、

【化46】

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である。ある特定の場合、カップリングステップは、パラジウム触媒、例えば１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドを含む。

【0218】

引続きスキーム１を参照すると、式１−Ｃと１−Ｄの間の代替カップリング反応として、有機スズ化合物とハロゲン化アリールの間のパラジウム触媒反応（例えば、スティルカップリング反応）を使用して、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。スティル反応では、式１−ＣのＺ^１ａは、有機スズ部分（−ＳｎＲ_４、式中、Ｒはアルキル基である）であってよく、式１−ＤのＺ^２ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよい。ある特定の場合、カップリングステップは、パラジウム触媒、例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を含む。

【0219】

スキーム２は、実施形態の化合物の別の代表的な合成である。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。

【化47】

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【0220】

スキーム２では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＱは、本明細書で定義したとおりである。またスキーム２では、以下に論じるように、Ｙ^１ａ、Ｚ^１ａ、およびＺ^２ａは、式（Ｉ）中の適切な結合および部分を形成する前駆体部分である。出発材料は、市販の供給源から、または十分に確立された合成手順を介して得ることができる。

【0221】

スキーム２では、式２−Ａと２−Ｂの間で求核置換反応が生じて、式２−Ｃの化合物が生成される。式２−Ｂのアミノ基は、式２−Ａと反応して、ハロゲン、トリフレート、メシレート、およびトシレートなどの脱離基であるＹ^１ａと置き換わる。ある特定の場合、Ｙ^１ａは、ヨード、ブロモ、またはクロロなどのハロゲンである。

【0222】

引続きスキーム２を参照すると、式２−Ｃと２−Ｄの間でカップリング反応が生じて、式２−Ｅが生成される。ある特定の場合、ハロゲン化アリールと有機ホウ素化合物の間のパラジウム触媒反応（例えば、鈴木カップリング反応）を使用することができる。鈴木カップリング反応では、式２−ＣのＺ^１ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよく、式２−ＤのＺ^２ａは、ボロン酸またはボロン酸エステルであってよい。ある特定の場合、Ｚ^２ａは、

【化48】

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である。ある特定の場合、カップリングステップは、パラジウム触媒、例えば１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドを含む。

【0223】

引続きスキーム２を参照すると、式２−Ｃと２−Ｄの間の代替カップリング反応として、有機スズ化合物とハロゲン化アリールの間のパラジウム触媒反応（例えば、スティルカップリング反応）を使用して、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。スティル反応では、式２−ＣのＺ^１ａは、有機スズ部分（−ＳｎＲ_４、式中、Ｒはアルキル基である）であってよく、式２−ＤのＺ^２ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよい。ある特定の場合、カップリングステップは、パラジウム触媒、例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を含む。

【0224】

引続きスキーム２を参照すると、式２−Ｄと２−Ｅの間でカップリング反応が生じて、式（Ｉ）の化合物が生成される。ある特定の場合、安定化ホスホネートカルボアニオンとアルデヒドの間のカップリング反応（例えば、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応）を使用することができる。

【0225】

スキーム３は、実施形態の化合物の別の代表的な合成である。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。

【化49】

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【0226】

スキーム３では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＱは、本明細書で定義したとおりである。またスキーム３では、以下に論じるように、Ｙ^１ａ、Ｚ^１ａ、およびＺ^２ａは、式（Ｉ）中の適切な結合および部分を形成する前駆体部分である。出発材料は、市販の供給源から、または十分に確立された合成手順を介して得ることができる。式１−Ｄの合成は、以下のスキーム４および５で論じる。

【0227】

スキーム３を参照すると、式３−Ａと１−Ｄの間でカップリング反応が生じて、式３−Ｂが生成される。ある特定の場合、ハロゲン化アリールと有機ホウ素化合物の間のパラジウム触媒反応（例えば、鈴木カップリング反応）を使用することができる。鈴木カップリング反応では、式３−ＡのＺ^１ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよく、式１−ＤのＺ^２ａは、ボロン酸またはボロン酸エステルであってよい。ある特定の場合、Ｚ^２ａは、

【化50】

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である。ある特定の場合、カップリングステップは、パラジウム触媒、例えば１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドを含む。

【0228】

引続きスキーム３を参照すると、式３−Ａと１−Ｄの間の代替カップリング反応として、有機スズ化合物とハロゲン化アリールの間のパラジウム触媒反応（例えば、スティルカップリング反応）を使用して、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。スティル反応では、式１−ＣのＺ^１ａは、有機スズ部分（−ＳｎＲ_４、式中、Ｒはアルキル基である）であってよく、式１−ＤのＺ^２ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよい。ある特定の場合、カップリングステップは、パラジウム触媒、例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を含む。

【0229】

引続きスキーム３を参照すると、式３−Ｂと３−Ｃの間で求核置換反応が生じて、式（Ｉ）の化合物が生成される。式３−Ｃのアミノ基は、式３−Ｂと反応して、ハロゲン、トリフレート、メシレート、およびトシレートなどの脱離基であるＹ^１ａと置き換わる。ある特定の場合、Ｙ^１ａは、ヨード、ブロモ、またはクロロなどのハロゲンである。

【0230】

スキーム４は、式１−Ｄの代表的な合成を示す。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。

【化51】

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【0231】

スキーム４では、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＱは、本明細書で定義したとおりである。またスキーム４では、以下に論じるように、Ｑ^１ａ、Ｘ^１ａ、およびＸ^２ａは、式１−Ｄ中の適切な結合および部分を形成する前駆体部分である。出発材料は、市販の供給源から、または十分に確立された合成手順を介して得ることができる。

【0232】

スキーム４では、式４−Ａと４−Ｂの間でカップリング反応が生じて、式４−Ｃが生成される。ある特定の場合、ハロゲン化アリールとアルケン化合物の間のパラジウム触媒反応（例えば、Ｈｅｃｋカップリング反応）を使用することができる。Ｈｅｃｋカップリング反応では、式４−ＡのＸ^１ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよく、式４−ＢのＸ^２ａは、水素であってよい。Ｈｅｃｋカップリング反応は、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で実施することができる。

【0233】

引続きスキーム４を参照すると、式４−Ａおよび４−ＣのＱ^１ａは、式１−Ｄのボロン酸またはボロン酸エステルの前駆体部分であり、Ｚ^２ａは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。式４−Ｃのホウ素化反応が生じて、式１−Ｄの化合物が生成される。ある特定の場合、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）とハロゲン化アリールのクロスカップリング反応（例えば、宮浦ホウ素化反応）を使用することができる。宮浦ホウ素化反応では、式４−ＣのＱ^１ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよい。ある特定の場合、式４−Ｃは、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して、式１−Ｄを提供することができ、Ｚ^２ａは、

【化52】

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である。ある特定の場合、ホウ素化ステップは、パラジウム触媒、例えばジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）を含む。他のホウ素化反応を使用することもできる。

【0234】

スキーム５は、式１−Ｄの別の代表的な合成を示す。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

スキーム５では、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＱは、本明細書で定義したとおりである。またスキーム５では、以下に論じるように、Ｑ^１ａおよびＸ^１ａは、式１−Ｄ中の適切な結合および部分を形成する前駆体部分である。出発材料は、市販の供給源から、または十分に確立された合成手順を介して得ることができる。

【0236】

スキーム５では、式５−Ａと５−Ｂの間でカップリング反応が生じて、式５−Ｃが生成される。ある特定の場合、安定化ホスホネートカルボアニオンとアルデヒドの間のカップリング反応（例えば、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応）を使用することができる。ホーナー−ワズワース−エモンズ反応では、式４−ＡのＸ^１ａは、アルデヒドまたはケトンであってよい（例えば、Ｘ^１ａは、−ＣＨＯまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９である）。

【0237】

引続きスキーム５を参照すると、式５−Ａおよび５−ＣのＱ^１ａは、式１−Ｄのボロン酸の前駆体部分であり、Ｚ^２ａは、ボロン酸である。式５−Ｃのホウ素化反応が生じて、式１−Ｄの化合物が生成される。ある特定の場合、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）とハロゲン化アリールのクロスカップリング反応（例えば、宮浦ホウ素化反応）を使用することができる。宮浦ホウ素化反応では、式５−ＣのＱ^１ａは、ヨードまたはブロモなどのハロゲン化物であってよい。ある特定の場合、式５−Ｃは、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応して、式１−Ｄを提供することができ、Ｚ^２ａは、

【化54】

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である。ある特定の場合、ホウ素化ステップは、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒を含む。他のホウ素化反応を使用することもできる。

【0238】

したがって、本明細書でより詳細に説明されるとおり、本開示は、式

【化55】

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の化合物を、式

【化56】

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の化合物と反応させ、それによって式

【化57】

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の化合物を生成するステップを含む、本開示の化合物を調製するプロセスに関する（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｚ^１ａ、Ｚ^２ａ、およびＱは、本明細書で定義したとおりである）。

【0239】

したがって、本明細書でより詳細に説明されるとおり、本開示は、式

【化58】

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の化合物を、式

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と反応させ、それによって式

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップを含む、本開示の化合物を調製するプロセスに関する（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ^１ａ、およびＱは、本明細書で定義したとおりである）。

【0240】

ある特定の場合、先のプロセスは、本開示の化合物の塩を形成するステップをさらに含む。実施形態は、本明細書に記載のその他の方法、および本明細書に記載の方法のいずれかによって調製された生成物を対象とする。

【0241】

別段記載されている場合を除いて、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に当技術分野で周知であり、かつ、本明細書を通して引用され、論じられている様々な全般的なより具体的な参考文献に記載されている従来の方法に従って実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００９年；Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年参照。
略語および頭字語の一覧
略語 − 意味
Ａｃ − アセチル
Ｂ_２ｐｉｎ_２ − ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）
ｂｓ − 幅広の一重線
℃ − 摂氏度
ｄ − 二重線
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ｄｄ − 二重線の二重線
ＤＩＰＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ − １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔｂｐｆ − １，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＥＣ_５０ − 半数効果濃度
Ｅｑｕｉｖ／ｅｑ − 当量
Ｅｔ − エチル
ＥｔＯＨ − エタノール
ｇ − グラム
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ／ｈ − 時間
Ｈｚ − ヘルツ
Ｊ − カップリング定数
ＬＣＭＳ − 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ − モル濃度
ｍ − 多重線
ｍ／ｚ − 質量電荷比
Ｍ＋ − 質量ピーク
Ｍｅ − メチル
ｍｇ − ミリグラム
ＭＨｚ − メガヘルツ
ｍｉｎ − 分
ｍＬ − ミリリットル
ｍＭ − ミリモル濃度
ｍｍ − ミリメートル
ｍｍｏｌ − ミリモル
ｍｏｌ − モル
ＭＳ − 質量分析
ＭＷ − マイクロ波
ｎＭ − ナノモル濃度
ＮＭＰ − Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ − 核磁気共鳴
Ｐ（ｏＴｏｌ）_３ − トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３ − トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ − トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
ｑ − 四重線
ｑｕａｎｔ − 定量的
Ｒｆ − 保持因子
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ． − 室温
ｓ − 一重線
ｓａｔ． − 飽和
ＳＰｈｏｓ − ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン
ｔ − 三重線
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ − トリメチルシリル
Ｔｒ／ｔｒ − 保持時間
ＵＶ − 紫外線
ｗｔ． − 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ − （９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）
δ − 化学シフト
μＬ − マイクロリットル
μＭ − マイクロモル濃度
μｍｏｌ − マイクロモル

【0242】

以下の実施例は、単に例示的なものであり、いかなる方式でも本開示を制限しない。別段指定されない限り、分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステムで、２１．２×２５０ｍｍ １０ミクロン Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ半分取カラム、および０．１％トリフルオロ酢酸を含む移動水相中０〜１００％勾配のアセトニトリルを流速２０ｍＬ／分で使用して実施した。

【0243】

調製した全ての化合物の化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ １２．０ソフトウェアを使用して生成させた。

【0244】

以下の実施例における構造は、ある特定の幾何異性体として図示されているが、ある特定の幾何異性体（例えば、ＥまたはＺ異性体）、またはある比のＥおよびＺ異性体は、実施例の結果を表すために、実施例の標題および／または説明に示され得る。

【0245】

以下の方法を、以下の実施例に記載の特定の化合物を精製し、特徴付けるために使用した。

【0246】

ＬＣＭＳ方法１−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ３ｕ Ｃ１８ １１０Å、１００×２ｍｍ ３ミクロンカラム、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；０分〜７．０分で０〜１００％ＡＣＮ、流速０．５ｍＬ／分。

【0247】

ＬＣＭＳ方法２−Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １１０Å、５０×４．６０ｍｍ、５ミクロンカラム；０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分〜３．５分で５〜１００％ＡＣＮ；流速２ｍＬ／分。

【0248】

ＬＣＭＳ方法３−Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍカラム；０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分〜１．４分で２〜１００％ＡＣＮ、１．４分〜１．８分で１００％ＡＣＮ、１．８分〜１．８５分で１００％〜２％ＡＣＮ、１．８５分〜２分で２％ＡＣＮ；流速１．８ｍＬ／分。

【実施例】

【0249】

（実施例１）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物１

【化61】

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ステップ１：４−（（８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１ａ）の合成

【化62】

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イソプロパノール（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２７６０９）および４−シアノアニリン（５３３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、１５時間加熱還流した。固体生成物を濾別し、冷イソプロパノール（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。生成物を風乾させて、表題化合物１ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１５Ｈ_１０Ｎ_４Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３２５．００８３４、実測値３２５．００８２１。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２５．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６９分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物１ｂ）の合成

【化63】

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【0250】

２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．−０１８５０７）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（５３１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物をアルゴンでパージし、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて再度溶解させた。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出し戻した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー処理して（イソ−ヘキサン中０〜２０％勾配の酢酸エチル）、粗製生成物を得、それを、ヘキサン（１０ｍＬ）と共に超音波浴中で１０分間処理した。生成物が溶液から沈殿し、それを濾過によって収集した。固体を、冷ヘキサンで洗浄して、化合物１ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ，
２Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳシグナルなし、Ｔｒ＝２．７８分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ３：（Ｅ）−３−（３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリロニトリル（化合物１ｃ）の合成

【化64】

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【0251】

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物１ｂ（３９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ、８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて再度溶解させた。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出し戻した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中０〜２０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、化合物１ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ
７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．８５分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ４：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１）の合成

【化65】

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【0252】

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物１ａ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー処理した（イソ−ヘキサン中０〜３０％勾配の酢酸エチル）。次に、粗製生成物をＨＰＬＣ（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）で再精製して、表題化合物１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０−７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_５［Ｍ＋Ｈ］の計算値４０２．１７１３２、実測値４０２．１７１２６。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．９１分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物２

【化66】

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ステップ１：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２ａ）の合成

【化67】

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【0253】

８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２８７０２）、化合物１ｃ（１８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の混合物（８５：１５、４０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。反応物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、０．５体積当量のヘキサンを添加し、この混合物を２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で処理した。固体生成物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物２ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．４８分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２）の合成

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0254】

乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中の化合物２ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（４６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１，４−ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、７μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、水（５ｍＬ）を添加し、固体生成物を濾別し、水で洗浄した。粗製残留物を、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物（１：１、５ｍＬ）に溶かし、次に超音波浴中で３分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝
１６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］の計算値４１７．１８２２、実測値４１７．１８２０。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６８分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル−化合物３

【化69】

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ステップ１：４−（（４−アミノ−８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル塩酸塩（化合物３ａ）の合成

【化70】

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【0255】

イソプロパノール（７ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２８７０２）および４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ
Ｉｎｃ、ＡＫ−７７８２７）の混合物を、マイクロ波中、１８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾別し、冷イソプロパノール、次にジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、化合物３ａをＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．４３分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（化合物３）の合成

【化71】

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【0256】

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物３ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１体積当量のヘキサンを添加し、この混合物を、３ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー処理した（イソ−ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチル）。次に、生成物を逆相クロマトグラフィーによって再精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜１００％アセトニトリル）、化合物３のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．９３ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．３９分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例４）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物４

【化72】

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ステップ１：４−（（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物４ａ）

【化73】

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【0257】

乾燥Ｎ−メチルピロリドン中の８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−９３３５８）および４−アミノベンゾニトリル（２５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波中、２００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（イソ−ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物４ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．７２分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物４）の合成

【化74】

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【0258】

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物４ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で１時間加熱した。化合物１ｂ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー処理した（イソ−ヘキサン中５〜５０％勾配の酢酸エチル）。次に、粗製生成物をＨＰＬＣで再精製して（分取カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン
Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．８５分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例５）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物５（混合物Ｅ／Ｚ＝４／１）

【化75】

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ステップ１：４−（（８−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物５ａ）の合成

【化76】

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【0259】

テトラヒドロフラン／水の混合物（１０：１、１０ｍＬ）中の化合物１ａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびフッ化カリウム（２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中２０〜８０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物５ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．６７−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６７分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物５）（混合物Ｅ／Ｚ＝４／１）の合成

【化77】

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【0260】

炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、化合物５ａ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジエチル（シアノメチル）ホスホネート（３２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に添加し、溶媒を減圧下で３０℃においてゆっくり除去した。得られた反応混合物を、終夜室温で静置した。ジクロロメタンを残留物に添加し、固体を濾別した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製して（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物５をＥ／Ｚ異性体４／１の混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：Ｅ異性体（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ − ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ − ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ −７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ −７．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．７６分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例６）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物６

【化78】

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ステップ１：８−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）キナゾリン−４−アミン（化合物６ａ）の合成

【化79】

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【0261】

シクロプロピルメタンアミン（９５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、ＡＫ−２８７０３）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体生成物を濾別し、水（２×５ｍＬ）およびペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物６ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ − １．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４ − ０．２８ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_３ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３１１．９８９８、実測値３１１．９８９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．５９分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：４−（（８−ブロモ−４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物６ｂ）の合成

【化80】

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【0262】

イソプロパノール（５ｍＬ）中の化合物６ａ（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波中、１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾別し、冷イソプロパノールで２回、次にペンタンで３回洗浄して、化合物６ｂをＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ − ７．９９ （ｍ，
３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ − １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ），
０．３７ − ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_５Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３９４．０６６２、実測値３９４．０６６１。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．２９分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物６）の合成

【化81】

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【0263】

１，４−ジオキサンと水の混合物（１０：１、５ｍＬ）中の化合物６ｂ（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中２０〜４０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ − ７．６９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５ − ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］の計算値４７１．２２９２、実測値４７１．２２９２。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．０５分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例７）
（Ｅ）−４−（（４−（ブチルアミノ）−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物７

【化82】

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ステップ１：８−ブロモ−Ｎ−ブチル−２−クロロキナゾリン−４−アミン（化合物７ａ）の合成

【化83】

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【0264】

ｎ−ブチルアミン（１０９μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、ＡＫ−２８７０３）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体生成物を濾別し、水（２×５ｍＬ）およびペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物７ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ − １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_３ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３１４．００５４、実測値３１４．００５５。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．７６分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：４−（（８−ブロモ−４−（ブチルアミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物７ｂ）の合成

【化84】

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【0265】

イソプロパノール（５ｍＬ）中の化合物７ａ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波中、１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾別し、冷イソプロパノールで２回、次にペンタンで３回洗浄して、化合物７ｂをＨＣｌ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ − ７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３９６．０８１８、実測値３９６．０８１６。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９６．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．３４分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−４−（（４−（ブチルアミノ）−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物７）の合成

【化85】

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【0266】

１，４−ジオキサンと水の混合物（１０：１、５ｍＬ）中の化合物７ｂ（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中２０〜４０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ − ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）， １．７２ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ − １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ^＋ｍ／ｚ（％）：４７３（１００，Ｍ＋Ｈ^＋）、４９５（２０，Ｍ＋Ｎａ^＋）；ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］の計算値４７３．２４４８、実測値４７３．２４４８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．１４分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例８）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物８（混合物Ｅ／Ｚ＝３／２）

【化86】

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ステップ１：４−（（４−アミノ−８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物８ａ）の合成

【化87】

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【0267】

イソプロパノール（５ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２８７０２）および４−アミノベンゾニトリル（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波中、１６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾別し、冷イソプロパノールで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄して、化合物２ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_５Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３４０．０１９２、実測値３４０．０１９２。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．０６分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：４−（（４−アミノ−８−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物８ｂ）の合成

【化88】

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【0268】

テトラヒドロフラン／水の混合物（１０：１、３０ｍＬ）中の化合物８ａ（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（２８５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびフッ化カリウム（１０２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１９５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中２０〜８０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物８ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７−７．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４４−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．２８分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物８）（混合物Ｅ／Ｚ＝３／２）の合成

【化89】

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【0269】

炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、化合物８ｂ（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジエチル（シアノメチル）ホスホネート（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に添加し、溶媒を減圧下で３０℃においてゆっくり除去した。得られた反応混合物を、終夜室温で静置した。ジクロロメタンを残留物に添加し、固体を濾別した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製して（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物８をＥ／Ｚ異性体３／２の混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：Ｅ異性体（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ − ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ −７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ −７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．４６分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例９）
（Ｅ）−５−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピコリノニトリル−化合物９

【化90】

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ステップ１：５−（（４−アミノ−８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）ピコリノニトリル（化合物９ａ）の合成

【化91】

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【0270】

イソプロパノール（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２８７０２）および５−アミノピコリノニトリル（２５３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２６１２３）の混合物を、アルゴン下でマイクロ波中、１８０℃において８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾別し、冷イソプロパノールで洗浄し、次にジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、化合物９ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４３．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．３１分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ２：（Ｅ）−５−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピコリノニトリル（化合物９）の合成

【化92】

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【0271】

化合物９ａ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（４９８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５６０ｍｇ、２，６４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の混合物（８５：１５、２５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。反応物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した。水層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（イソ−ヘキサン中０〜４０％勾配の酢酸エチルおよびメタノール（４／１））。溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を、ヘキサン／ジエチルエーテル混合物（５：１）と共に超音波浴中で５分間処理し、濾別し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４
（ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４０ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．４７分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例１０）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物１０

【化93】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物１０）の合成

【化94】

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【0272】

化合物２ａ（８２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（８７５ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、０．０５体積当量のヘキサンを添加し、この混合物を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物（１：１）と共に超音波浴中で５分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．８２分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例１１）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル−化合物１１

【化95】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物１１）の合成

【化96】

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【0273】

化合物２ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、６−アミノピリダジン−３−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１２２８７）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーによって精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％アセトニトリル）、化合物１１のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．０３分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例１２）
（Ｅ）−５−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル−化合物１２

【化97】

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（Ｅ）−５−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１２）の合成

【化98】

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【0274】

化合物２ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２１９３５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィーによって精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％アセトニトリル）、化合物１２のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．９８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８５
− ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．８９分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例１３）
（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物１３

【化99】

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ステップ１：（Ｅ）−３−（４−（２−クロロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物１３ａ）の合成

【化100】

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【0275】

８−ブロモ−２−クロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２７６０９）、化合物１ｃ（７７６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（６３３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の混合物（８５：１５、１０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。反応物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、０．５体積当量のヘキサンを添加し、この混合物を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層を追加のヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で処理した。固体生成物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１３ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ
＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．４０分（ＬＣＭＳ方法３）。
ステップ２：（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物１３）の合成

【化101】

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【0276】

化合物１３ａ（５０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（５６７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で８０℃において３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、０．５体積当量のヘキサンを添加し、この混合物を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層を追加のヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１）で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で５分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．８５
（ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．４８分（ＬＣＭＳ方法３）。
（実施例１４）
（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物１４

【化102】

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ステップ１：（Ｅ）−３−（４−（２−クロロ−６−フルオロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物１４ａ）

【化103】

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【0277】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の化合物１ｃ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−９３３５８）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム一水和物（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で８０℃において３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これを、シリカゲルクロマトグラフィー処理した（イソ−ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）、化合物１４ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．５２分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物１４）の合成

【化104】

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【0278】

化合物１４ａａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１００℃において１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して（イソ−ヘキサン中６０〜１００％勾配の酢酸エチル、次に酢酸エチル中０〜２０％勾配のメタノール）、表題化合物１４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．６２ （ｓ，１Ｈ）， ８．７７
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ − ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ
＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２， Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６２分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例１５）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２，４−ジメチルニコチノニトリル−化合物１５

【化105】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２，４−ジメチルニコチノニトリル（化合物１５）の合成

【化106】

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【0279】

化合物２ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２，４−ジメチルニコチノニトリル（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ、１Ｘ−０９３３）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で５分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｂｓ， １Ｈ），
８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ （ｂｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．１９分（ＬＣＭＳ方法３）。
（実施例１６）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル−化合物１６

【化107】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（化合物１６）の合成

【化108】

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【0280】

化合物２ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−７８８３５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で５分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ），
８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．１５分（ＬＣＭＳ方法３）。
（実施例１７）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−５−メチルニコチノニトリル−化合物１７

【化109】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−５−メチルニコチノニトリル（化合物１７）の合成

【化110】

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【0281】

化合物２ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−５−メチルニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２５０４３）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で５分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２５ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．１９分（ＬＣＭＳ方法３）。
（実施例１８）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルニコチノニトリル−化合物１８

【化111】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルニコチノニトリル（化合物１８）の合成

【化112】

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【0282】

化合物２ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−４−メチルニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−８０１２５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、この溶液を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテルと共に超音波浴中で５分間処理した。固体化合物を濾別し、ジエチルエーテルで２回、ヘキサンで１回洗浄して、表題化合物１８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９７ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４８ − ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５２ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．２５分（ＬＣＭＳ方法３）。
（実施例１９）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−６−クロロ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物１９

【化113】

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ステップ１：２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸（化合物１９ａ）の合成

【化114】

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【0283】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５ｇ、２９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２６９８９）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、生成物を、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物１９ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．０５分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：８−ブロモ−６−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物１９ｂ）の合成

【化115】

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【0284】

化合物１９ａ（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）および尿素（３０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、メタノール（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を濾別した。固体を、水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物１９ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．３２分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：８−ブロモ−２，６−ジクロロキナゾリン−４−アミン（化合物１９ｃ）の合成

【化116】

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【0285】

化合物１９ｂ（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。固体生成物を濾別して、表題化合物１９ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝
２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９１．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．８６分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２，６−ジクロロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物１９ｄ）の合成

【化117】

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【0286】

化合物１９ｃ（１４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、５．５ｍＬ）に、アルゴン下で溶解させ、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中８０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物１９ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．３０（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ５：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−６−クロロ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１９）の合成

【化118】

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【0287】

化合物１９ｄ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下でＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中４０〜６０％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物１９を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．２５分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２０）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物２０

【化119】

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ステップ１：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（化合物２０ａ）の合成

【化120】

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【0288】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３５１９３）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物２０ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３３．７［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．７５分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２０ｂ）の合成

【化121】

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【0289】

化合物２０ａ（１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）および尿素（２０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２０ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．２３分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン−４−アミン（化合物２０ｃ）の合成

【化122】

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【0290】

化合物２０ｂ（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水の混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、固体残留物を水に懸濁させた。固体生成物を濾別して、表題化合物２０ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝
９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．７［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．７４分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２０ｄ）の合成

【化123】

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【0291】

化合物２０ｃ（２７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、１１ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中８０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２０ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．１２分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ５：（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物２０）の合成

【化124】

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【0292】

化合物２０ｄ（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（１７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４８μＬ、２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中４０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物２０をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４０ − ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝
１６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．４５分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２１）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物２１

【化125】

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ステップ１：２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸（化合物２１ａ）の合成

【化126】

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【0293】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｃ ＡＫ−３４５５５）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物２１ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２９．８０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．８７分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：８−ブロモ−６−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２１ｂ）の合成

【化127】

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【0294】

化合物２１ａ（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および尿素（３０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、メタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２１ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５４．７［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．１９分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：８−ブロモ−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−アミン（化合物２１ｃ）の合成

【化128】

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【0295】

化合物２１ｂ（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水の混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。固体生成物を濾別して、表題化合物２１ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．６５分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２１ｄ）の合成

【化129】

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【0296】

化合物２１ｃ（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、５．５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中４０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２１ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．１７分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ５：（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物２１）の合成

【化130】

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【0297】

化合物２１ｄ（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（２９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下でＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中４０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物２１をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ − ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．５６分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２２）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物２２

【化131】

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ステップ１：２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（化合物２２ａ）の合成

【化132】

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【0298】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物２２ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６１．０３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．７０分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：８−ブロモ−６−ニトロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２２ｂ）の合成

【化133】

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【0299】

化合物２２ａ（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）および尿素（２０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、メタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２２ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．２１分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：８−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物２２ｃ）の合成

【化134】

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【0300】

化合物２２ｂ（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水の混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。固体生成物を濾別して、表題化合物２２ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．９７分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロ−６−ニトロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２２ｄ）の合成

【化135】

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【0301】

化合物２２ｃ（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、５．５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中４０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２２ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．４０分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ５：（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−ニトロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物２２）の合成

【化136】

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【0302】

化合物２２ｄ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（１７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１４μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中４０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物２２をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．９８分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２３）
（Ｅ）−６−（（４，６−ジアミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物２３

【化137】

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（Ｅ）−６−（（４，６−ジアミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物２３）の合成

【化138】

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【0303】

化合物２２（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、メタノール−酢酸の混合物（１０：１、２ｍＬ）に溶解させ、鉄塵（２０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（酢酸エチル中１０〜３０％勾配のメタノール）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物２３をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２２
（ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ − ８，２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ），
７．３８ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９
（ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．６８分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２４）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物２４

【化139】

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ステップ１：２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（化合物２４ａ）の合成

【化140】

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【0304】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３．９５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物２４ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４５．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．０６分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：８−ブロモ−６−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２４ｂ）の合成

【化141】

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【0305】

化合物２４ａ（２．１９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および尿素（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２４ｂを得た。
ステップ３：８−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（化合物２４ｃ）の合成

【化142】

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【0306】

化合物２４ｂ（２．４５ｇ、９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水の混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。固体生成物を濾別して、表題化合物２４ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８７．７［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．３３分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２４ｄ）の合成

【化143】

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【0307】

化合物２４ｃ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、２ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２４ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６５分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ５：（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物２４）の合成

【化144】

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【0308】

化合物２４ｄ（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中６０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物２４をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．５２ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．９５分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２５）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−６−ブロモ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物２５

【化145】

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ステップ１：２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨード安息香酸（化合物２５ａ）の合成

【化146】

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【0309】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。固体生成物を濾別し、水で洗浄して、表題化合物２５ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．５３分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：６−ブロモ−８−ヨードキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２５ｂ）の合成

【化147】

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【0310】

化合物２５ａ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および尿素（１０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、メタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２５ｂを得た。
ステップ３：６−ブロモ−２−クロロ−８−ヨードキナゾリン−４−アミン（化合物２５ｃ）の合成

【化148】

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【0311】

化合物２５ｂ（５．３３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水の混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理して（イソ−ヘキサン中１０〜５０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２５ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７８ （ｂｓ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８３．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝５．９８分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２５ｄ）の合成

【化149】

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【0312】

化合物２５ｃ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（１４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、３ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウムを添加することによってクエンチし、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中３０〜６０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２５ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６２分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ５：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−６−ブロモ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２５）の合成

【化150】

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【0313】

イソプロパノール（２ｍＬ）中の化合物２５ｄ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波条件下で１７０℃において３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， １．９２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．５８分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２６）
（Ｅ）−５−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル−化合物２６

【化151】

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（Ｅ）−５−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２６）の合成

【化152】

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【0314】

化合物２０ｄ（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２１９３５）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１００℃において７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相クロマトグラフィーによって再精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜１００％アセトニトリル）、化合物２６のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ，
１Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝
１６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．５９分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２７）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル−化合物２７

【化153】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−６−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物２７）の合成

【化154】

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【0315】

化合物２０ｄ（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−アミノピリダジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１２２８７）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１００℃において７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相クロマトグラフィーによって再精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜１００％アセトニトリル）、化合物２７のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０６
（ｂｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．７３分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２８）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物２８

【化155】

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ステップ１：８−ブロモ−５−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物２８ａ）の合成

【化156】

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【0316】

２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシ安息香酸（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ１３７４７４）および尿素（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾別し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物２８ａを得た。
ステップ２：８−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシキナゾリン−４−アミン（化合物２８ｂ）の合成

【化157】

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【0317】

化合物２８ａ（４．６７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）の混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水の混合物（２００ｍＬ）に注ぎ、固体生成物を濾別した。固体を真空中で２時間乾燥させ、アンモニアの飽和エタノール溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をアセトンで抽出した。アセトン溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物２８ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．７４分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物２８ｃ）の合成

【化158】

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【0318】

化合物２８ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（１５９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中６０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物２８ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．３８分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２８）の合成

【化159】

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【0319】

化合物２８ｃ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物２８をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９０ −
７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．８５分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例２９）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物２９

【化160】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物２９）の合成

【化161】

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【0320】

化合物２８ｃ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中で合わせた。反応物を、密封容器内で１１０℃において６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相クロマトグラフィーによって再精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜１００％アセトニトリル）、化合物２９のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．３１ （ｂｓ， １Ｈ）， １１．９２ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．６０分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３０）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルアミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物３０

【化162】

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ステップ１：８−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン（化合物３０ａ）の合成

【化163】

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【0321】

８−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（５５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、ＡＫ−２８７０３）を、２０％のメチルアミンのエタノール溶液６ｍＬに溶解させ、反応物を室温で１５分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、固体残留物を水に懸濁させた。固体生成物を濾別し、水（３×５ｍＬ）およびペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物３０ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ
＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_３ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］の計算値２７１．９５８５、実測値２７１．９５８５。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ３．８０分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−（２−クロロ−４−（メチルアミノ）キナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物３０ｂ）の合成

【化164】

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【0322】

化合物３０ａ（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（８５：１５、５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中５０〜８０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物３０ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３４９．１２１５、実測値３４９．１２１６。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．５１分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルアミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３０）の合成

【化165】

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【0323】

化合物３０ｂ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中８０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８
ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物３０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］の計算値４３１．１９７９、実測値４３１．１９７７。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ３．６７分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３１）
（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルアミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物３１

【化166】

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（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−（メチルアミノ）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物３１）の合成

【化167】

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【0324】

化合物３０ｂ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中８０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物３１のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．５３ （ｓ， １Ｈ）， １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６
（ｓ， ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_７［Ｍ＋Ｈ］の計算値４３２．１９３１、実測値４３２．１９２９。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ３．５３分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３２）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物３２

【化168】

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ステップ１：４−（（４−アミノ−８−（トリメチルスタンニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３２ａ）の合成

【化169】

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【0325】

乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の８ａ（１０００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサメチル二スズ（１ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を、アルゴン下で１００℃において１４時間加熱し、次に室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して（イソ−ヘキサン中２５〜５０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物３２ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ − ８．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝
８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．２８
（ｍ， １Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．０［Ｍ−Ｈ］、Ｔｒ＝４．８４分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル（化合物３２ｂ）の合成

【化170】

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【0326】

４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２４．５ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、ＡＫ−３４６４１）およびジエチルシアノメチルホスホネート（１８．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の無水２−メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１２．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン下でゆっくり添加した。反応混合物を、０℃で１時間、激しく撹拌し、次に室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、３ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、固体残留物を、ヘキサン／ジエチルエーテル混合物（１／３）と共に超音波浴中で３分間処理した。固体生成物を濾別し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物３２ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８７ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳシグナルなし、Ｔｒ２．５０分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ３：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３２）の合成

【化171】

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【0327】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物３２ａ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、化合物３２ｂ（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃において２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８
ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物３２のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．７２ − ９．５３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．４１ −７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．４８分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３３）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物３３

【化172】

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ステップ１：４−（（８−（トリメチルスタンニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３３ａ）の合成

【化173】

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【0328】

乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の１ａ（１０００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサメチル二スズ（１ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物をアルゴン下で１１０℃において４時間加熱し、次に室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して（イソ−ヘキサン中０〜３０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物３３ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ − ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝５．５４分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３３）の合成

【化174】

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【0329】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物３３ａ（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、化合物３２ｂ（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃において２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中０〜５０％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物３３のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ，１Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．９８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．３９分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３４）
（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物３４

【化175】

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ステップ１：８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物３４ａ）の合成

【化176】

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【0330】

水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、０．２Ｍ、６ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（５５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、ＡＫ−２８７０３）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を氷酢酸でｐＨ＝５の酸性にし、減圧下で濃縮した。水を添加し、固体生成物を濾別し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物３４ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_８Ｈ_４ＯＮ_２ＢｒＣｌＮａ［Ｍ＋Ｎａ］の計算値２８０．９０８８、実測値２８０．９０８９。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ３．５８分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−（２−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物３４ｂ）の合成

【化177】

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【0331】

化合物３４ａ（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物（１０：１、３．３ｍＬ）にアルゴン下で溶解させ、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して（イソ−ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）、表題化合物３４ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３６．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．２４（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−６−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物３４）の合成

【化178】

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【0332】

化合物３４ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（２００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって単離し（イソ−ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次に逆相フラッシュクロマトグラフィーによって再精製して（５．５ｇ Ｃ−１８ ＲｅｄｉＳｅｐプレパック済みカラム、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、化合物３４のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．１６ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｂｓ，
１Ｈ）， ８．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．１１分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３５）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物３５

【化179】

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ステップ１：（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジエチルフェニル）アクリロニトリル（化合物３５ａ）の合成

【化180】

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【0333】

２，５−ジブロモ−１，３−ジエチルベンゼン（２９２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．−０３４２６５）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（１０６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（９１３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物をアルゴンでパージし、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて再度溶解させた。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出し戻した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（イソ−ヘキサン中０〜２０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物３５ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｑ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳシグナルなし、Ｔｒ＝３．０７分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ２：（Ｅ）−３−（３，５−ジエチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリロニトリル（化合物３５ｂ）の合成

【化181】

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【0334】

乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物３５ａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ、５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて再度溶解させた。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し戻した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中０〜１５％勾配の酢酸エチル）、化合物３５ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳシグナルなし、Ｔｒ＝３．０７分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ３：（Ｅ）−３−（４−（４−アミノ−２−クロロキナゾリン−８−イル）−３，５−ジエチルフェニル）アクリロニトリル（化合物３５ｃ）の合成

【化182】

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【0335】

８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−２８７０２）、化合物３５ｂ（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の混合物（８０：２０、５ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。反応物を８０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１体積当量のヘキサンを添加し、この混合物を、２ｃｍのシリカゲル層に通して濾過し、その層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサンと共に超音波浴中で処理した。固体生成物を濾別し、ヘキサンで２回洗浄して、表題化合物３５ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．６８分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ４：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３５）の合成

【化183】

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【0336】

乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の化合物３５ｃ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−シアノアニリン（１８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、３μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１２０℃において１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーによって直接精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、化合物３５のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５７ − ９．８４ （ｍ， １Ｈ）， ９．８２ − ８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．２２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ − １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．５９分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例３６）
（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル−化合物３６

【化184】

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（Ｅ）−６−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ニコチノニトリル（化合物３６）の合成

【化185】

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【0337】

化合物３５ｃ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−３２３４９）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中、アルゴン下で合わせた。反応物を、密封容器内で１２０℃において４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーによって直接精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中０〜１００％勾配のアセトニトリル）、化合物３６のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．５４ （ｂｓ， １Ｈ）， １２．０９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ − ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ − ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．９８分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例３７）
（Ｅ）−１−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−４−イル）尿素−化合物３７

【化186】

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（Ｅ）−１−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−４−イル）尿素（化合物３７）の合成

【化187】

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【0338】

化合物２（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をその懸濁液に添加した後、ホスゲン（０．５ｍＬ、トルエン中２０％溶液）を滴下添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。別の部分のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびホスゲン（０．２ｍＬ、トルエン中２０％溶液）を、反応混合物に添加し、この混合物を５０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和アンモニア水溶液（１ｍＬ）を添加した。揮発物を減圧下で除去し、粗製残留物を、水中５０〜１００％勾配のアセトニトリルを使用するＨＰＬＣによって精製して（ＨＰＬＣ分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ、Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分）、表題化合物３７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．９８分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３８）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（１−シアノプロパ−１−エン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物３８

【化188】

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ステップ１：４−ブロモ−３，５−ジメチル安息香酸（化合物３８ａ）の合成

【化189】

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【0339】

４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−４４７６０）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、８Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、密封容器内で１２０℃において１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にし（ｐＨ＝３まで）、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物３８ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ６Ｈ）．
ステップ２：１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）エタノン（化合物３８ｂ）の合成

【化190】

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【0340】

化合物３８ａ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、メチルリチウム（０．８ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ溶液）をアルゴン下で滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を、メタノール（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、減圧下で濃縮した。固体残留物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、減圧下で濃縮して、表題化合物３８ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２７．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６５分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ３：（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタ−２−エンニトリルおよび（Ｚ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）ブタ−２−エンニトリル（化合物３８ｃおよび化合物３８ｄ）の合成

【化191】

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【0341】

化合物３８ｂ（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジエチル（シアノメチル）ホスホネート（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、減圧下で３０℃においてゆっくり濃縮した。得られた固体を室温で４時間静置した。ジクロロメタンを残留物に添加し、固体を濾別した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、イソ−ヘキサン中０〜１０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３８ｃ、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝５．０１分（ＬＣＭＳ方法１）および表題化合物３８ｄ、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．４８分（ＬＣＭＳ方法１）を得た。
ステップ４：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（１−シアノプロパ−１−エン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３８）の合成

【化192】

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【0342】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物３２ａ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、化合物３８ｃ（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃において１４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次にＨＰＬＣで再精製して（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物３８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．１７ （ｑ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．８３分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例３９）
（Ｚ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（１−シアノプロパ−１−エン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物３９

【化193】

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（Ｚ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（１−シアノプロパ−１−エン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３９）の合成

【化194】

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【0343】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物３２ａ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、化合物３８ｄ（１８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃において１４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次にＨＰＬＣ（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン
Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）で再精製して、表題化合物３８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ − ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８９ − ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．７６分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例４０）
４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノプロパ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物４０（混合物Ｅ／Ｚ＝１／１）

【化195】

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ステップ１：４−ブロモ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（化合物４０ａ）の合成

【化196】

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【0344】

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ、ＡＫ−４４７６０）の混合物を、−６２℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、１１ｍＬ）を滴下添加し、反応物を２時間静置して室温にした。その後、塩酸の５％水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、３０分間加熱還流させた。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を塩化カルシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー処理して（イソ−ヘキサン中０〜１０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物４０ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＴＯＦ ＣＩ＋）Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］の計算値２１２．９９１５、実測値２１２．９９１３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．５９分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルアクリロニトリル（化合物４０ｂ）混合物Ｅ／Ｚ＝１／１の合成

【化197】

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【0345】

化合物４０ａ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびジエチル（１−シアノエチル）ホスホネート（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、減圧下で３０℃においてゆっくり濃縮した。得られた固体を室温で４時間静置した。ジクロロメタンを残留物に添加し、固体を濾別した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、イソ−ヘキサン中０〜１０％勾配の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４０ｂをＥ／Ｚ異性体の１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝５．０７および５．１０分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ４：４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノプロパ−１−エン−１−イル）−２，６−ジメチルフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物４０）混合物Ｅ／Ｚ＝１／１の合成

【化198】

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【0346】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物３２ａ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、化合物４０ｂ（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１００℃において８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜１００％勾配の酢酸エチル）、次にＨＰＬＣで再精製して（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １０ミクロン Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中１０〜１００％勾配のアセトニトリル）、表題化合物４０をＥ／Ｚ異性体の１：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２３ − ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．８６分（ＬＣＭＳ方法１）。
（実施例４１）
（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物４１

【化199】

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ステップ１：４−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物４１ａ）の合成

【化200】

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【0347】

イソプロパノール（５ｍＬ）中の化合物３４ａ（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、マイクロ波中１３０℃において３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加した。固体生成物を濾別し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物４１ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ − ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ_１５Ｈ_１０ＯＮ_４Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３４１．００３３、実測値３４１．００３３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ４．５２分（ＬＣＭＳ方法１）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物４１）の合成

【化201】

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【0348】

化合物４１ａ（６８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水の混合物（８５：１５、４０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イソ−ヘキサン中５０〜８０％勾配の酢酸エチル）、次にＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィーによって再精製して（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜１００％勾配のアセトニトリル）、化合物４１のＴＦＡ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５６
（ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．７２分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例４２）
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル−化合物１ｂの代替合成

【化202】

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（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物１ｂ）の代替合成

【化203】

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【0349】

ジエチルシアノメチルホスホネート（２６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で３０分間かけて添加した。その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物４０ａ（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に滴下添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中０〜２０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物１ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳシグナルなし、Ｔｒ＝２．７８分（ＬＣＭＳ方法２）。
（実施例４３）
４−（（４−アミノ−８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物８ａの代替合成

【化204】

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ステップ１：３−ブロモ−２−（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）ベンゾニトリル（化合物４３ａ）の合成

【化205】

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【0350】

トリフェニルホスフィン（１０．６５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｏｍｅｔｈａｎｅ）（２００ｍＬ）溶液を、臭素（６．４９ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を用いて０℃で５分間、ゆっくり処理した。次に、トリエチルアミン（８．２２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を添加した後、２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（４．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、Ａｂｂｌｉｓ、ＡＢ１００００９５）を添加した。次に、氷浴を除去し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ｍｅｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｆａｔｅ）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（イソ−ヘキサン中０〜３０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物４３ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８０ − ７．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．９９分（ＬＣＭＳ方法２）。
ステップ２：４−（（４−アミノ−８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物８ａ）の代替合成

【化206】

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【0351】

化合物４３ａ（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、４−イソシアナトベンゾニトリル（１７３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。イソプロパノール中２Ｍのアンモニア（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（イソ−ヘキサン中０〜４０％勾配の酢酸エチル）、表題化合物８ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７４ （ｓ，
１Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ
＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．０６分（ＬＣＭＳ方法１）。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
抗ＨＩＶ−１ＲＴ（逆転写酵素）のハイスループットスクリーニング

【0352】

化合物を、ＨＩＶ−１ ＨＢＸ２（野生型）、ならびにＨＩＶ−１逆転写酵素変異体Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃに対する活性について、小型ハイスループット細胞変性作用アッセイでスクリーニングした。以下の表１および２では、「ｗ．ｔ．」は、野生型１を用いて実施した試験化合物の結果を指し、「ｗ．ｔ．アッセイ２」は、変異体を用いる化合物の試験と同じ日に、野生型を用いて実施した試験化合物の結果を指す。したがって、「ｗ．ｔ．アッセイ２」は、変異体を用いる化合物の試験と同じ条件下で実施されており、変異体を用いる試験結果との直接比較を提供する。

【0353】

半ｌｏｇステップサイズの化合物の１０点連続希釈を、ＤＭＳＯで作製した。ＡＺＴ（５μＭ）を、正の対照として使用し、ＤＭＳＯを負の対照として使用した。Ｅｃｈｏ音響ディスペンサーを使用して、連続希釈化合物２００ｎＬを、無菌３８４ウェル組織培養アッセイプレートに入れた。２百万個のＭＴ−４細胞を、ＭＯＩ０．０００５の３種のウイルスのそれぞれと共に、別個の１ｍＬの感染用管中、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を、５０，０００細胞／ｍＬまで、細胞培養培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）で希釈した。感染細胞を、連続希釈化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを、３７℃および５％ＣＯ_２に設定した加湿インキュベーター中、５日間インキュベートした。ＨＩＶの細胞変性作用を測定するために、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ４０μＬを各ウェルに添加し、得られた発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。データを、各プレート内で正および負の対照に対して正規化し、ＣＰＥ保護％として表した。ＥＣ_５０値を、発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度と定義し、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔソフトウェアを使用し、４つのパラメータフィット式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）を適用することによって、非線形回帰によって算出した。結果を表１に開示する。

【表1-1】

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【表1-2】

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＊ ｗ．ｔ．アッセイ２は、Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃ変異体を用いるアッセイと同じ日に実施した。

【0354】

また、ハイスループットスクリーニングを、ネビラピン（「ＮＰＶ」）、リルピビリン（「ＲＰＶ」）、およびエファビレンツ（「ＥＦＶ」）について実施した。ネビラピンは、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント州；カタログ＃Ｎ３９１２７５）から得た。リルピビリンは、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．（英国コーンウォール州キャメルフォード；カタログ＃ＫＥ−００３６）から得た。エファビレンツは、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント州；カタログ＃Ｅ４２５０００）から得た。結果を、以下の表２に示す。

【表2】

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＊ ｗ．ｔ．アッセイ２は、Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃ変異体を用いるアッセイと同じ日に実施した。
ＮＤ：決定されず

【0355】

ＥＣ_５０は、当技術分野で公知の技術によって評価され得ると理解される。一実施形態では、化合物は、先に論じた「抗ＨＩＶ変異体Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃのハイスループットスクリーニング」アッセイセクションに開示の方法によって測定して、野生型またはＨＩＶ ＲＴ変異体のいずれかにおいて約３０００ｎＭ未満のＥＣ_５０を呈する。一実施形態では、化合物は、野生型またはＨＩＶ ＲＴ変異体（例えば、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ）のいずれかにおいて約１０００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、または１ｎＭ未満のＥＣ_５０を呈する。
（実施例Ｂ）
ＨＩＶ−１ＲＴ（逆転写酵素）変異体に対する耐性プロファイル

【0356】

化合物を、ＮＮＲＴＩ耐性ウイルスのパネルに対する抗ウイルス活性について試験した。ＨＩＶ−１逆転写酵素内に単一変異および二重変異の両方を含有する、リルピビリン（「ＲＰＶ」）、エファビレンツ（「ＥＦＶ」）、およびネビラピン（「ＮＶＰ」）に対して主な耐性発生経路を呈する、クローン部位に特異的な８つの変異体ウイルスのパネルを用いた。さらなる詳細および背景は、Ｊａｎｓｓｅｎ ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ、２００５年、４８巻、１９０１〜１９０９頁；Ｄａｓ ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、２００８年、１０５巻、５号、１４６６〜１４７１頁；およびＫｕｒｏｄａ ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＣＨＥＭ．１５５９に見ることができる。野生型ウイルスと比較してＫ１０３Ｎ変異に対する完全な抗ウイルス効力の保持は、この変異が処置未経験の患者の少数部分群（１．４％）に存在するので、特に望ましいとみなされた。逆転写酵素変異Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８８Ｌ、Ｇ１９０Ａ、Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ、Ｌ１００Ｉ／Ｙ１８１Ｃ、Ｅ１３８ＫまたはＥ１３８Ｋ／Ｍ１８４ＶをコードするＨＩＶ−１組換え型株を、部位特異的な変異原性によって構築した。野生型および変異体ウイルスを、感染性プロウイルスＨＸＢ２ベースのｃＤＮＡクローンをＭＴ−２細胞にトランスフェクトし、細胞上清を採取することによって調製した。ＭＴ−２細胞に、３７℃で３時間穏やかに混合することによって、０．００５の感染多重度（ＭＯＩ）で野生型および変異体ＨＩＶ−１株を感染させ、次に１ウェル当たり完全ＲＰＭＩ細胞培養培地（１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１０％ペニシリン−ストレプトマイシンを含有する）５０μＬ中細胞１６，６６７個の密度で、ＲＰＭＩ培地中３倍連続希釈の試験化合物５０μＬを含有する９６ウェルプレートに添加した。加湿インキュベーター中、５％ＣＯ_２の存在下で３７℃において５日間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ^ＴＭ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）１００μＬを、各ウェルに添加し、相対的光単位（ＲＬＵ）を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。ウイルス誘導性細胞変性作用を、未処理（ＤＭＳＯ）対照からシグナルを引いた後、ウイルス複製が完全に抑制された試料のＲＬＵ測定百分率として決定した。ＥＣ_５０値を、ウイルス複製の５０％低下を誘導する化合物濃度として定義付けた。ＭＴ−２細胞において観測された抗ウイルス活性のデータ分析を、ＸＬ−ｆｉｔ^ＴＭソフトウェア（ＩＤＢＳ、英国、サリー州ギルフォード）を使用して実施して、ＥＣ_５０を、以下の等式を使用して８点用量応答曲線から算出した。

【数1】

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式中、ｙ＝ウイルス阻害、ｘ＝薬物濃度、Ｍ＝最大阻害、Ｈ＝最小阻害およびｎ＝Ｈｉｌｌ係数である。ＥＣ_５０値（平均±標準偏差）を、三連で実施した少なくとも３つの独立な実験から算出した。耐性レベルを、各変異体／ＷＴウイルスについて平均ＥＣ_５０の比として算出した。結果は、図１、ならびに以下の表３および４に開示されている。

【表3】

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ＮＤ：決定されず

【0357】

また、ＨＩＶ−１ＲＴ変異体に対する耐性プロファイルを、ネビラピン（「ＮＰＶ」）、リルピビリン（「ＲＰＶ」）、およびエファビレンツ（「ＥＦＶ」）について実施した。ネビラピンは、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント州；カタログ＃Ｎ３９１２７５）から得た。リルピビリンは、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．（Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国；カタログ＃ＫＥ−００３６）から得た。エファビレンツは、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント州；カタログ＃Ｅ４２５０００）から得た。結果を、以下の表４に示す。

【表4】

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ＮＤ：決定されず
（実施例Ｃ）
ｈＥＲＧアッセイ
細胞：

【0358】

ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＡＶＩＶＡのＣＨＯ細胞株を、研究で使用した。細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。試験前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を採取した。
溶液：

【0359】

電気生理学的な記録のために、以下の溶液を使用した。
外部溶液：２ｍＭのＣａＣｌ_２；２ｍＭのＭｇＣｌ_２；４ｍＭのＫＣｌ；１５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのグルコース；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；３０５〜３１５ｍＯｓｍ；ｐＨ７．４（５ＭのＮａＯＨで調整した）。
内部溶液：１４０ｍＭのＫＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ_２；６ｍＭのＥＧＴＡ；５ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｎａ；５ｍＭのＡＴＰ−Ｍｇ；２９５〜３０５ｍＯｓｍ；ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨで調整した）。
電気生理学：

【0360】

全細胞記録を、ＰＸ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、ＡＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐ^ＴＭ技術を用いて実施した。細胞を、−８０ｍＶの保持電圧で電圧固定した。次にｈＥＲＧ電流を、３００ミリ秒間の−５０ｍＶまでの脱分極ステップによって活性化した。−５０ｍＶにおけるこの第１のステップを、テール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。次に、＋２０ｍＶまでの電圧ステップを５秒間適用して、チャネルを活性化した。最後に、５秒間で−５０ｍＶに戻るステップによって、活性化を除去し、テール電流の不活化を記録した。
被験物質の取扱いおよび希釈：

【0361】

全ての被験物質を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から調製した。溶液を、２０分間の超音波処理によって混合した後、激しくボルテックスした。試験前に、化合物を、ガラスバイアル中、外部溶液を使用して試験濃度まで希釈した。使用前２０分以内に希釈物を調製した。
電気生理学手順

【0362】

全細胞を配置した後、細胞を、９０秒間モニタして安定性を評価し、次に外部溶液で６６秒間洗浄した。次に、電圧プロトコルを、手順の始めから終わりまで１２秒ごとに細胞に適用した。閾値を超える記録パラメータを有する安定な細胞だけを、薬物添加手順に移した。

【0363】

０．１％ＤＭＳＯを含有する外部溶液（ビヒクル）を、細胞に適用して、ベースラインを確立した。電流を３〜１０分間安定化させた後、被験物質を適用した。被験物質溶液を、別個に４回に分けて細胞に添加した。被験物質の効果が定常状態に達するまで、細胞を、試験溶液中で最長１２分間保持した。次に、１μＭシサプリド（正の対照）を添加した。最後に、回復電流が定常状態に達するまで、外部溶液によるウォッシュアウトを実施した。
データ分析

【0364】

データ分析を、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＯｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して実施した。結果は、表５に開示されている。表５の値よりも大きい値は、アッセイにおける最大達成可能濃度を示す（例えば、それらの可溶性限界を達成する化合物（ｃｏｕｐｏｕｎｄｓ））。

【表5】

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【0365】

ｈＥＲＧアッセイを、リルピビリン（「ＲＰＶ」）についても実施した。結果は０．５μＭであった。

【0366】

観測された特異的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的担体が存在するかどうか、および用いられる製剤のタイプおよび投与方法に従って、ならびにそれらに応じて変わり得るが、結果における予想されるこのような変動または差異は、本開示の実施に従って意図される。

【0367】

本明細書に開示の実施例は、本明細書に開示の化合物、および化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載している。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせることができると理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次に、その後の合成ステップに持ち越すことができると理解されたい。

【0368】

刊行物、特許文献および特許文書を含む全ての参考文献は、参照により個々に援用された場合と同様に参照により本明細書に援用される。本開示は、様々な実施形態および技術への言及を提供している。しかし、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変を加え得ることが理解されるものとする。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）

【化207】

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の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑは、

【化208】

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であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち最大２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^９は、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜１０シクロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１０は、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_３〜１０シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜１０シクロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、同じでも異なっていてもよく、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および５〜１０員のヘテロシクリルは各々、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２基から選択される同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−Ｈ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のＲ^１３基で任意選択的に置換されており、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜１０員の複素環を形成し、
各Ｒ^１３は、独立に、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、または５〜１０員のヘテロシクリルである、
化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、またはＣ_１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ^２が、−ＣＮである、項目１または２に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４）
式（ＩＩ）

【化209】

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の化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑは、

【化210】

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であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、それぞれ独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^１１）であり、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３のうち最大２つは、Ｎであり、
Ｒ^１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^３は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^４は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^６は、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６ヘテロアルキルは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、各Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^９は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^１０は、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１１は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ハロゲン、またはＣ_１〜６アルキルであり、同じでも異なっていてもよく、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ^１２基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ^１２は、独立に、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および５〜１０員のヘテロシクリルは各々、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２基から選択される同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立に、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、５〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールは各々、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のＲ^１３基で任意選択的に置換されており、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜１０員の複素環を形成し、
各Ｒ^１３は、独立に、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、または５〜１０員のヘテロシクリルである、
化合物またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｑが、

【化211】

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である、項目１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｑが、

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１〜４に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、それぞれＣＨである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｘ^１が、Ｎであり、Ｘ^２が、ＣＨであり、Ｘ^３が、ＣＨである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１が、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^１が、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルから選択される、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３が、Ｃ（Ｒ^１１）であり、各Ｒ^１１が、−Ｈであり、Ｒ^１が、−Ｈである、項目１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ^３が、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルである、項目１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ^３が、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ^３が、−ＮＨ_２または−ＯＨである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ^３が、−ＮＨ_２である、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ^３が、−ＯＨである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ^４が、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ^５が、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ^６が、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち２つが、−Ｈであり、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち１つが、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち２つが、−Ｈであり、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６のうち１つが、−Ｈ、−ＯＲ^ａ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ^６が、−Ｈである、項目１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６が、−Ｈである、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ^７が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２である、項目１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ^８が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、または−ＮＯ_２である、項目１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであり、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、および−ＮＯ_２から選択される、項目１〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ^７およびＲ^８が、同じであり、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ^ａから選択される、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ^７およびＲ^８が、Ｃ_１〜６アルキルである、項目１〜２６のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ^７およびＲ^８が、メチルである、項目１〜２７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ^９が、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ^１０が、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜２９のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ^９が、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^１０が、−ＨまたはＣ_１〜６アルキルである、項目１〜３０のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｒ^９およびＲ^１０が、−Ｈである、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｑが、

【化213】

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から選択される、項目１〜３１のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｑが、

【化214】

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である、項目１〜３３のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３５）

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【化225】

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からなる群から選択される化合物。
（項目３６）
式

【化226】

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の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３７）
式

【化227】

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の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３８）
項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目３９）
少なくとも１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目３８に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記少なくとも１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、項目３８に記載の医薬組成物。
（項目４１）
項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、キット。
（項目４２）
単位投与量の項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、製品。
（項目４３）
逆転写酵素の阻害を必要とする被験体における逆転写酵素を阻害する方法であって、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項目４４）
被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、前記被験体に項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
（項目４５）
被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、それを必要とする前記被験体に、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、治療有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または防止するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
（項目４６）
医学的治療に使用するための、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４７）
被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止に使用するための、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４８）
被験体のＨＩＶウイルス感染症を処置または防止するための医薬を製造するための、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
（項目４９）
被験体のＨＩＶウイルス感染症を処置または防止するための、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
（項目５０）
被験体におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
（項目５１）
ＨＩＶ逆転写酵素をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための、項目１〜３７のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。

【図1】

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