特開 2018-188364 複素芳香環誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2018-188364(P2018-188364A)

(43)【公開日】2018年11月29日

(54)【発明の名称】複素芳香環誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20181102BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20181102BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20181102BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20181102BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D413/14

   A61K31/4545

   A61P25/20

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/18

   A61P25/30

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/06

   A61P25/04

   A61P1/00

   A61P25/08

   A61P29/00

   A61P37/00

   A61P5/00

   A61P9/12

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2015-196608(P2015-196608)

(22)【出願日】2015年10月2日

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】若杉 大介

(72)【発明者】

【氏名】二村 彩

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 亮

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB03

4C063BB04

4C063CC29

4C063CC42

4C063CC47

4C063CC58

4C063DD22

4C063DD29

4C063DD42

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC60

4C086BC62

4C086BC71

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA42

4C086ZA66

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZC03

4C086ZC39

(57)【要約】      （修正有）

【課題】オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用に基づいた、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防に有用な新規化合物又はその医薬上許容される塩の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬上許容される塩。

［Ｒ^１はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基等；Ｒ^２は卜リアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基；Ｒ^３及びＲ^４は各々独立にＨ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル基等；Ｘ^１及びＸ^２は各々独立にＮ又はＣＨ；Ｙはピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾール］
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基及び式Ｒ^N1Ｒ^N2Ｎからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基又はＣ_1-6アルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ²は、卜リアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基又はＣ_1-6アルカノイルアミノ基を示し、
Ｒ^N1及びＲ^N2は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アシル基を示し、
Ｘ¹及びＸ²は、同一又は異なって窒素原子又は式ＣＨを示し、
Ｙは、下記式群（ＩＩ）のいずれかを示す）

【化2】

で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉ）において、
Ｙが、下記式（ＩＩＩ）

【化3】

である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉ）において、
Ｒ¹が、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ²が、卜リアゾリル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子であり、
Ｒ⁴が、水素原子であり、
Ｘ²が、窒素原子である請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
メチル ３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾアート、
［（２Ｓ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
１−｛６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝エタノン、
メチル ２−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキシラート、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］メタノン、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル アセタート、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル アセタート、
［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。

【請求項5】

請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【請求項6】

請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。

【背景技術】

【0002】

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。

【0003】

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。

【0004】

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１、２には種々のヘテロ芳香環を有する化合物が開示されているが、本願記載の複素芳香環を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載の複素芳香環を有する化合物についての開示はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００３／００２５５９号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.

【非特許文献2】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.

【非特許文献3】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol., 435, 6-25, 2001.

【非特許文献4】Trivedi JP et al., FEBS Lett., 438, 71-75, 1998.

【非特許文献5】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.

【非特許文献6】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.

【非特許文献7】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.

【非特許文献8】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.

【非特許文献9】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.

【非特許文献10】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.

【非特許文献11】John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種の複素芳香環誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（Ｉ）

【0009】

【化1】

【0010】

（式中、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基及び式Ｒ^N1Ｒ^N2Ｎからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基又はＣ_1-6アルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ²は、卜リアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基及びＣ_1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１個の置換基で置換されても良い）、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキルアミノ基又はＣ_1-6アルカノイルアミノ基を示し、
Ｒ^N1及びＲ^N2は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アシル基を示し、
Ｘ¹及びＸ²は、同一又は異なって窒素原子又は式ＣＨを示し、
Ｙは、下記式群（ＩＩ）のいずれかを示す）

【0011】

【化2】

で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）式（Ｉ）において、
Ｙが、下記式（ＩＩＩ）

【0012】

【化3】

である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）式（Ｉ）において、
Ｒ¹が、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ²が、卜リアゾリル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子であり、
Ｒ⁴が、水素原子であり、
Ｘ²が、窒素原子である（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
メチル ３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾアート、
［（２Ｓ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
１−｛６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝エタノン、
メチル ２−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキシラート、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−（｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］メタノン、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル アセタート、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル アセタート、
［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
（５）上記（１）〜（４）いずれか一つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（４）上記（１）〜（４）いずれか一つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧等の疾患の治療又は予防薬。

【発明の効果】

【0013】

本発明の複素芳香環誘導体はＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルカノイル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルコキシ基」とカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルキルアミノ基」とは、１個あるいは同一又は異なった２個の前記「Ｃ_1-6アルキル基」とアミノ基が結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、イソヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキルアミノ基」とカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル基」とチオが結合した基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ネオヘキシルチオ基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル基」とスルフィニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、ネオヘキシルスルフィニル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ_1-6アルキル基」とスルホニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ネオヘキシルスルホニル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基」とは、前記「Ｃ_1-6アルカノイル基」と酸素原子が結合した基を意味し、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を挙げることができる。
「Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基」とは、前記「Ｃ_1-6アルカノイル基」とアミノ基が結合した基を意味し、例えばホルムアミド、アセトアミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミド、バレリルアミド、イソバレリルアミド、ピバロイルアミド等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。

【0015】

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。

【0016】

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル基、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ²は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、トリアゾリル基である化合物がより好ましい。
Ｒ³は、Ｃ_1-6アルキル基、又はハロゲン原子である化合物が好ましく、メチル基、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ⁴は、水素原子である化合物が好ましい。
Ｙは、下記式群（ＩV）のいずれかで表される構造の化合物が好ましく、

【0017】

【化4】

下記式群（V）のいずれかで表される構造の化合物がより好ましい。

【0018】

【化5】

【0019】

なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。

【0020】

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。

【0021】

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ〜Ｌに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。

【0022】

式（Ｉ−ａ）で表される本発明化合物は、スキームＡの工程で製造することができる。
スキームＡ

【0023】

【化6】

（式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子を示し、R⁵はトリアゾリル基、Ｘ³はボロン酸、ボロン酸エステルを示し、Ａ¹はハロゲン原子を示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ａ−１：式（３）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と、式（２）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ａ−１のアミド化反応には、式（２）で表される化合物のＬがヒドロキシ基である場合、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホニルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル等や、それらの混合溶媒が挙げられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応は−８０℃から反応溶媒の沸点付近で行うことができる。更に、式（２）で表される化合物のＬがハロゲン原子である場合、工程Ａ−1における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
工程Ａ−２：化合物（５) は、化合物（３) と化合物（４) の光延反応により得ることができる。工程Ａ−２における反応は、有機リン化合物とアゾ化合物存在下、またはリンイリド試薬存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が挙げられる。リンイリド試薬としてはシアノメチルトリブチルホスホラン等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられ、０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。工程Ａ−２における光延反応に関する包括的概観は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，１０９，２５５１−２６５１に見出し得る。
工程Ａ−３：本発明化合物（Ｉ−a）は、式（５）で表されるボロン酸誘導体と、（６）で表される化合物のＳｕｚｕｋｉカップリング反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機ホウ素化合物と反応させて得ることができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関する包括的概観は、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５， ９５， ２４５７−２４８３などに見出し得る。

【0024】

式（５）で表される本発明化合物の中間体は、スキームＢに示す方法でも製造することができる。
スキームＢ

【0025】

【化7】

（式中、Ａ²は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｂ−１：式（７）で表される化合物は、式（３）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｂ−１における反応としては例えばクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化等が挙げられる。クロル化反応の例としては、塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロム化反応の例としては、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれ塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン等の溶媒、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。
工程Ｂ−２：式（５）で表される化合物は、式（７）で表される化合物と、式（４）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｂ−２における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。

【0026】

式（Ｉ−ｂ）で表される本発明化合物は、スキームＣの工程で製造することができる。
スキームＣ

【0027】

【化8】

（式中、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は、窒素原子又は式ＣＨを示し、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｃ−１：本発明化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（７）で表される化合物と式（８）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｃ−１における反応は工程Ｂ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。

【0028】

式（Ｉ−ｃ）で表される本発明化合物は、スキームＤの工程で製造することができる。
スキームＤ

【0029】

【化9】

（式中、Ａ³は、ハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｄ−１：化合物（１０）は、式（１）で表される化合物と式（９）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｄ−１における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−２：化合物（１１）は、式（１０）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｄ−２における反応は工程Ｂ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−３：化合物（１２）は、式（１１）と式（８）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ｄ−３における反応は工程Ｂ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｄ−４：本発明化合物（Ｉ−ｃ）は、式（１２）で表される化合物のＳｔｉｌｌｅカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−４における反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、パラジウム触媒存在下、有機スズ化合物と反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばＡｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００４， ４３， ４７０４などに見出し得る。

【0030】

式（Ｉ−ｄ）で表される本発明化合物は、スキームＥの工程で製造することができる。
スキームＥ

【0031】

【化10】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｅ−１: 化合物（１５）は式（７）で表される化合物の脱離基をアジ化物イオンで置換することにより得ることができる。工程Ｅ−１における反応には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒や、水、テトラヒドロフラン等、もしくはこれらの混合溶媒の溶媒中、アジ化ナトリウムを用いて行うことができる。反応温度は０℃付近〜反応溶媒の沸点付近で実施できるが、５０℃〜８０℃が好ましい。
工程Ｅ−２: 本発明化合物（Ｉ−ｄ）は化合物（１５）と化合物（１６）の１，３−双極子付加環化反応により得ることができる。工程Ｅ−２における反応は、還元剤存在下、銅触媒で処理する方法により実施できる。本反応で用いられる還元剤としては（Ｌ）−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる銅触媒としては硫酸銅、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅等が挙げられる。銅触媒としてハロゲン化銅を用いた場合は塩基が必要となり、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で行うことができる。

【0032】

式（Ｉ−ｅ）で表される本発明化合物は、スキームＦの工程で製造することができる。
スキームＦ

【0033】

【化11】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｆ−１：化合物（１７）は、式（１１）で表される化合物の脱離基をアジ化物イオンで置換することにより得ることができる。工程Ｆ−１における反応は工程Ｅ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−２：化合物（１８）は、式（１６）と式（１７）で表される化合物の１，３−双極子付加環化反応により得ることができる。工程Ｆ−２における反応は工程Ｅ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｆ−３：本発明化合物（Ｉ−ｅ）は、式（１８）で表される化合物から得ることができる。工程Ｆ−３における反応は工程Ｄ−４と同様の反応条件に従って行うことができる。

【0034】

式（Ｉ−ｆ）で表される本発明化合物は、スキームＧの工程で製造することができる。
スキームＧ

【0035】

【化12】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｇ−１：化合物（１９）は、式（７）で表される化合物の脱離基をシアン化物イオンで置換することにより得ることができる。工程Ｇ−１における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒やメタノール等のアルコール、水、テトラヒドロフラン、もしくはこれらの混合溶媒中でシアン化ナトリウムやシアン化カリウムを用いることで実施できる。反応温度は室温付近〜反応溶媒の沸点付近、好ましくは５０℃〜１００℃で実施する。
工程Ｇ−２：本発明化合物（Ｉ−ｆ）は、式（１９）で表される化合物のアミドオキシム化反応、オキサジアゾール環化反応により得る事ができる。工程Ｇ−２における反応は最初にニトリル体をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ヒドロキシアミン又はその塩酸塩で処理する事でアミドオキシム化した後、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、カルボン酸及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等脱水縮合剤と反応させる条件で実施できる。

【0036】

式（Ｉ−ｇ）及び式（Ｉ−ｈ）で表される本発明化合物は、スキームＨの工程で製造することができる。
スキームＨ

【0037】

【化13】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｈ−１：化合物（２３）は、式（１）で表される化合物と式（２２）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｈ−１における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｈ−２：化合物（２４）は、式（２３）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｈ−２における反応は工程Ｂ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｈ−３：本発明化合物（Ｉ−ｇ）は、式（２４）と式（２５）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ｈ−３における反応は工程Ｂ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｈ−４：本発明化合物（Ｉ−ｈ）は、化合物（Ｉ−ｇ）の脱アセチル化反応により得ることができる。反応はＪ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ 著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、およびＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ 及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．等に記載されている反応条件により実施できる。本反応は例えば塩基性条件下溶媒中で実施でき、例えば塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられ、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜溶媒の沸点付近の温度条件下、好ましくは２０℃〜８０℃で行うことができる。

【0038】

式（Ｉ−ｉ）及び式（Ｉ−ｊ）で表される本発明化合物は、スキームＩの工程で製造することができる。
スキームＩ

【0039】

【化14】

（式中、Ａ⁴はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｉ−１：化合物（２７）は、式（２６）で表される化合物より得る事ができる。式（２６）で表される化合物のＬがヒドロキシ基である場合、酸性条件下アルコール溶媒を用いた反応、脱水縮合剤を用いた方法等が挙げられる。酸としては例えば、塩酸、硫酸、トシル酸などが挙げられ、反応溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒などが挙げられる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、Ｔ３Ｐ（プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド）等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル等、それらの混合溶媒が挙げられる。式（２６）で表される化合物のＬがハロゲン原子である場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、水、クロロホルム等の溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属低級アルコキシド若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
工程Ｉ−２：化合物（２８）は、式（２７）で表される化合物から得ることができる。不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下、必要に応じてパラジウム触媒の配位子を用いて、化合物（２７）と一酸化炭素及びメタノールを反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） １９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ．）参照｝。パラジウム触媒は例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子は例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。
工程Ｉ−３：化合物（２９）は、式（２８）で表される化合物の加水分解反応により得る事ができる。工程Ｉ−３における反応は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することができ、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ 著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、およびＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ 及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．等に記載されている反応条件により実施できる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃である。
工程Ｉ−４：化合物（３０）は、式（１）で表される化合物と式（２９）で表される化合物を、反応させることにより得ることができる。工程Ｉ−４における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｉ−５：化合物（３1）は、式（３０）で表される化合物のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ｉ−５における反応は工程Ｂ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｉ−６：本発明化合物（Ｉ−ｉ）は、式（３1）と式（２５）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。工程Ｉ−６における反応は工程Ｂ−２と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｉ−７：本発明化合物（Ｉ−ｊ）は、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物を加水分解することにより得ることができる。工程Ｉ−７における反応は工程Ｉ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。

【0040】

式（Ｉ−ｋ）及び式（Ｉ−ｌ）で表される本発明化合物は、スキームＪの工程で製造することができる。
スキームＪ

【0041】

【化15】

（式中、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキル基、Ｘ⁷はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基、その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｊ−１：本発明化合物（Ｉ−ｋ）は、式（Ｉ−ｊ）で表される化合物のアミド化反応により得ることができる。工程Ｊ−１における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｊ−２：本発明化合物（Ｉ−ｌ）は式（３２）と式（Ｉ−ｋ）で表される化合物の求核置換反応により得ることができる。塩基存在下、溶媒中で実施することができる。本反応で用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシドが挙げられ、本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常−８０℃付近〜溶媒の沸点付近、好ましくは０℃〜６０℃で行うことができる。

【0042】

式（Ｉ−ｍ）及び式（Ｉ−ｎ）で表される本発明化合物は、スキームＫの工程で製造することができる。
スキームＫ

【0043】

【化16】

（式中、Ｍはリチウム、マグネシウム等の有機金属試薬に含まれる金属原子を示す。その他の記号は前記と同義である。）
工程Ｋ−１：本発明化合物（Ｉ−ｍ）は、式（５’）で表されるボロン酸誘導体と、（３３）で表される化合物を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。工程Ｋ−１における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｋ−２：本発明化合物（Ｉ−ｎ）は、式（Ｉ−ｍ）で表される化合物に対して有機金属試薬（３４）を反応させることにより得ることができる。反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、有機金属試薬と反応させて得ることができる。ここで化合物（３４）は有機金属試薬を示し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応剤や有機リチウム反応剤などを挙げることができる。本反応は通常−８０℃付近〜溶媒の沸点付近で行うことができる。

【0044】

式（Ｉ−ｏ）、式（Ｉ−ｐ）及び式（Ｉ−ｑ）で表される本発明化合物は、スキームＬの工程で製造することができる。
スキームＬ

【0045】

【化17】

（式中、記号は前記と同義である。）
工程Ｌ−１：本発明化合物（Ｉ−ｏ）は、式（５）で表されるボロン酸誘導体と、（３５）で表される化合物を、鈴木−宮浦カップリング反応の条件下、反応させて得ることができる。工程L−１における反応は工程Ａ−３と同様の反応条件に従って行うことができる。
工程Ｌ−２：本発明化合物（Ｉ−ｐ）と（Ｉ−ｑ）は、式（Ｉ−ｏ）で表される化合物の酸化により得ることができる。本反応で用いられる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、ペルオキシ一硫酸カリウムなどの過酸が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはエタノール、メタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜２５℃で行うことができる。

【実施例】

【0046】

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0047】

以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ、「ＫＰ−ＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、「Ｇｒａｃｅ ＯＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「Ｇｒａｃｅ ＮＨ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ａｍｉｎｏ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを使用した。

【0048】

以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。

【0049】

以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０及びＡｇｉｌｅｎｔ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）

【0050】

以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：島津社ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ

【0051】

以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。

【0052】

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄［テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和塩化ナトリウム水溶液）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｇＳＯ₄（無水硫酸マグネシウム）、ＮａＨＣＯ₃（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ₂ＳＯ₃（亜硫酸ナトリウム）、Ｎａ₂ＳＯ₄（硫酸ナトリウム）、ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＵＨＰ（尿素−過酸化水素）、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（炭酸セシウム）。

【0053】

参考例１ （５−フルオロ−２−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン

【0054】

【化18】

５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（０．３２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をＣＨＣｌ₃（３ｍＬ）に溶解し、別途調整した（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（０．３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（７ｍＬ）溶液に氷浴下滴下後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応液に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＯＨ １２ｇ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）、カラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＮＨ １２ｇ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）にて精製することにより表題化合物（０．５１ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0055】

参考例２〜３を参考例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表１に示す。

【0056】

【表1】

【0057】

参考例４ ［（２Ｓ）−２−（クロロメチル）ピペリジン−１−イル］（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン

【0058】

【化19】

参考例１で得られた（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１ｍＬ）溶液に氷冷下、メシルクロライド（０．０９５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応混合物に水を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ ＯＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製することにより表題化合物（０．０８１ｇ）を得た（無色非晶質）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0059】

参考例５〜６を参考例４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表２に示す。

【0060】

【表2】

【0061】

参考例７ ［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン

【0062】

【化20】

［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル］メタノン（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）にシアノメチレントリブチルホスホラン（１．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．５２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0063】

参考例８〜１０を参考例７と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表３に示す。

【0064】

【表3】

【0065】

参考例１１ （５−フルオロ−２−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン

【0066】

【化21】

５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。参考例４で得られた［（２Ｓ）−２−（クロロメチル）ピペリジン−１−イル］（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。室温で放冷後、反応液に水を加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ ＮＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜２０／８０）にて精製することにより表題化合物（０．０５２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0067】

参考例１２ ［（２Ｓ）−２−（アジドメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0068】

【化22】

［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンで得られた（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＯＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製することにより表題化合物（０．１０ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0069】

参考例１３〜１８を参考例１２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表４に示す。

【0070】

【表4】

【0071】

参考例１９ ［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン

【0072】

【化23】

参考例１７で得られた［（２Ｓ）−２−（アジドメチル）ピペリジン−１−イル］（３−ヨード−６−メチルピリジン−２−イル）メタノン（０．０４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−エチニル−５−フルオロピリジン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００１ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸（０．００４ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ） のＤＭＦ／４−メチルピペリジン（８：２、１ｍＬ）懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０５６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0073】

参考例２０ （６−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−ヨードピリジン−２−イル）メチル アセタート

【0074】

【化24】

参考例２０を参考例１９と同様の方法により得た。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0075】

参考例２１ ３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１：１）

【0076】

【化25】

３−ヨード−６−メチルピコリン酸メチル（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１３．５ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（３．２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0077】

参考例２２ メチル ３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート １−オキシド

【0078】

【化26】

３−ヨード−６−メチルピコリン酸メチル（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＵＨＰ（９．２ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（１０．２ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を０℃で30分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌した。その後ＵＨＰ（６．８グラム、５５．９ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（７．６ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴下し、室温で４５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ₃水溶液、Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液を加えＣＨＣｌ₃で抽出後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（４．１ｇ）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋

【0079】

参考例２３ メチル ６−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヨードピリジン−２−カルボキシラート

【0080】

【化27】

参考例２２で得られたメチル ３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート １−オキシド（４．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４．８ｍＬ）溶液を、１００℃で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えＣＨＣｌ₃で抽出後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＮＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（３．９ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋

【0081】

参考例２４ ６−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヨードピリジン−２−カルボン酸

【0082】

【化28】

参考例２３で得られたメチル ６−［（アセチルオキシ）メチル］−３−ヨードピリジン−２−カルボキシラート（３．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２９ｍＬ／７ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解後、無水酢酸（６．６ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出後減圧下溶媒留去し、表題化合物（３．２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３１９［Ｍ−Ｈ］−

【0083】

参考例２５ ｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝アセトニトリル

【0084】

【化29】

［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．３０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（０．０５５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して５時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ ＯＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．２５ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0085】

参考例２６〜２７を参考例２５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表５に示す。

【0086】

【表5】

【0087】

参考例２８ Ｎ’−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝エタンイミドアミド

【0088】

【化30】

参考例２５で得られた｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝アセトニトリル（０．２５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．１４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して５時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液を減圧下溶媒留去した。得られた残留物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去することで表題化合物（０．１７ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0089】

参考例２９〜３０を参考例２８と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＭＳデータを表６に示す。

【0090】

【表6】

【0091】

実施例１ ［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0092】

【化31】

［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を原料に参考例４と同様の方法によりクロロ化し、［（２Ｓ）−２−（クロロメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．０８０ｇ）を得た。（２Ｓ）−２−（クロロメチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（０．０８０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン （０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）で精製し表題化合物（０．０７６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９０ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0093】

実施例２〜１３を実施例１と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表７−１〜７−２に示す。

【0094】

【表7-1】

【0095】

【表7-2】

【0096】

実施例１４ ［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0097】

【化32】

参考例７で得られた［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−（メトキシメチル）ピリジン（０．０４７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ） 、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え１００℃で２時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製し、表題化合物（０．０７６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８９ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0098】

実施例１５〜４２を実施例１４と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表８−１〜８−４に示す。

【0099】

【表8-1】

【0100】

【表8-2】

【0101】

【表8-3】

【0102】

【表8-4】

【0103】

実施例４３ ３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸

【0104】

【化33】

実施例４で得られた［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。１．２Ｍ塩酸を用いて反応液のｐＨを１〜２に調製後、ＣＨＣｌ₃によって抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、表題化合物（０．０２３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８６ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋

【0105】

実施例４４ ２−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボン酸

【0106】

【化34】

実施例４４を実施例４３と同様の方法により得た。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．７７ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0107】

実施例４５ ３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド

【0108】

【化35】

実施例４３で得られた３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)安息香酸（０．０１３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．０１６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２７％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＮＨ ４ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製し、凍結乾燥することで表題化合物（０．０１３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．７４ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0109】

実施例４６〜５３を実施例４５と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表９に示す。

【0110】

【表9】

【0111】

実施例５４ ３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド

【0112】

【化36】

実施例４２で得られた３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）懸濁液に３０％ 過酸化水素水（０．２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＯＨ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）にて精製することにより表題化合物（０．０６０ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８３ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0113】

実施例５５ ［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0114】

【化37】

実施例１５で得られた［（２Ｓ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に水（５ｍＬ）を加え室温で撹拌し、そこへ２５％臭化水素酢酸溶液（５ｍＬ）を加え７時間加熱還流した。反応液をＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＮＨ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより表題化合物（０．１８ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．７９ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0115】

実施例５６ ［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン

【0116】

【化38】

参考例１１で得られた（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン（０．０５２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．０７６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．００４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０２３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）にて精製し、表題化合物（０．０２２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８９ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0117】

実施例５７〜５８を実施例５６と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１０に示す。

【0118】

【表10】

【0119】

実施例５９ ｛６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝メチル アセタート

【0120】

【化39】

実施例２６で得られた［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０３４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（０．７ｍＬ）溶液にアセチルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で洗浄した。有機層をＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＯＨ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０２７ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９８ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0121】

実施例６０ ６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル アセタート

【0122】

【化40】

実施例６０を実施例５９と同様の方法により得た。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９７ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0123】

実施例６１ ［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0124】

【化41】

実施例１８で得られた１−｛６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝エタノン（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に氷浴冷却下３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（０．０８５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温に昇温後、１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製し、表題化合物（０．０３８ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８７ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0125】

実施例６２ ［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0126】

【化42】

【0127】

実施例６３ ［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0128】

【化43】

実施例１７で得られた［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２：１：１、１ｍＬ）懸濁液にペルオキシ一硫酸カリウム（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００〜ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）にて精製し、実施例６２の表題化合物（０．０１９ｇ）（無色油状物）と実施例６３の表題化合物（０．００３ｇ）を得た（無色油状物）。

【0129】

実施例６２：
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．７９ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３：
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８５ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0130】

実施例６４〜６８を参考例１９と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１１に示す。

【0131】

【表11】

【0132】

実施例６９ ［（２Ｓ）−２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0133】

【化44】

５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．０７７ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合溶液にカルボニルジイミダゾール（０．０９７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌後、参考例２８で得られたＮ’−ヒドロキシ−２−｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝エタンイミドアミド（０．１７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合溶液を加え、室温で２時間撹拌した。次に反応溶液にＤＢＵ（０．０７４ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して２．５時間撹拌した。室温で放冷後、反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ＮＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製し、表題化合物（０．１８ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ １．０６ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0134】

実施例７０〜７１を実施例６９と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１２に示す。

【0135】

【表12】

【0136】

実施例７２ ［（２Ｓ）−２−（｛４−［６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0137】

【化45】

実施例３２で得られた｛４−メチル−６−［１−（｛（２Ｓ）−１−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］ピペリジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝メチル アセタート（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．０４６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（４：１、０．１５ｍＬ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を１．２Ｍ塩酸で中和し、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（０．０１６ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．５８ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0138】

実施例７３〜７５を実施例７２と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１３に示す。

【0139】

【表13】

【0140】

実施例７６ ［５−（アミノメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン

【0141】

【化46】

実施例７３で得られた［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］［５−（ヒドロキシメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を参考例４と同様の方法によって３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル メタンスルホナートの粗生成物を得た。粗生成物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ （１／１、４ｍＬ）溶液に、２７％アンモニア水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０４４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．３５ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0142】

実施例７７ ［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］｛５−［（メチルアミノ）メチル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル｝メタノン

【0143】

【化47】

実施例７７を実施例７６と同様の方法により得た。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．３７ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0144】

実施例７８ Ｎ−［３−｛［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］アセトアミド

【0145】

【化48】

実施例７６で得られた［５−（アミノメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］［（２Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル］メタノン（０．０２６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（０．６ｍＬ）溶液に、無水酢酸（５．８ｕｌ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．５ｕｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１ｐｉｅｃｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０２８ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．７０ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋

【0146】

実施例７９〜８０を実施例７８と同様の方法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータを表１４に示す。

【0147】

【表14】

【0148】

試験例 （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ Ｏｋｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８０， ９７６−９８１， ２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート(Ｎｕｎｃ)の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ₂の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭ エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％ 牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍＬ Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ₂にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４ＡＭ エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン-Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ-Ｐｒｏ-Ｌｅｕ-Ｐｒｏ-Ａｓｐ-Ａｌａ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｇｌｎ-Ｌｙｓ-Ｔｈｒ-Ａｌａ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ-Ａｒｇ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｈｉｓ-Ａｌａ-Ａｌａ-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｌｅｕ-Ｔｈｒ-Ｌｅｕ-ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ²⁺濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、結合定数（Ｋｂ値）を求めた。
本発明化合物のＫｂ値を表１５に示す。

【0149】

【表15】

【産業上の利用可能性】

【0150】

本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。