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特開2019-116422［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2019-116422(P2019-116422A)
(43)【公開日】2019年7月18日
(54)【発明の名称】［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 403/12 20060101AFI20190627BHJP
A61K 31/5377 20060101ALN20190627BHJP
【ＦＩ】
C07D403/12CSP
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【全頁数】35
(21)【出願番号】特願2017-249656(P2017-249656)
(22)【出願日】2017年12月26日
(71)【出願人】
【識別番号】000002819
【氏名又は名称】大正製薬株式会社
(72)【発明者】
【氏名】作手 太朗
(72)【発明者】
【氏名】古屋 佑二郎
(72)【発明者】
【氏名】村瀬 徳晃
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB08
4C063CC22
4C063DD03
4C063EE01
4C086AA04
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA06
4C086ZA11
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA34
4C086ZA60
4C086ZA69
4C086ZA70
4C086ZB13
4C086ZC33
4C086ZC35
(57)【要約】 （修正有）
【課題】Ｈ３受容体拮抗作用を有する、［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の新規な製造方法の提供。【解決手段】エーテル系の溶媒を用いて結晶化する、式［１］で表される化合物の結晶の製造方法；
（Ｘ１はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｘ２はハロゲン原子）
【選択図】図９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式［１］で表される化合物の結晶の製造方法であって、
（ａ） ( i ) から ( ii ) の工程を含み、
（ｂ） 得られた化合物をエーテル系の溶媒を用いて結晶化すること
を特徴とする、式［１］で表される化合物の結晶の製造方法；
ここで、
Ｘ１は、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシを示し、
Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。
（ａ） ( i ) から ( ii ) の工程を含み、
（ｂ） 得られた化合物をエーテル系の溶媒を用いて結晶化すること
を特徴とする、式［１］で表される化合物の結晶の製造方法；
ここで、
Ｘ１は、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシを示し、
Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。
【化1】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式［１］で表される［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン（以下、化合物［１］ともいう）又はその医薬上許容される塩は、Ｈ３受容体拮抗作用を有し、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤として有用な化合物である（特許文献１）。
【0003】
【化1】
【0004】
しかしながら、特許文献１に開示されている化合物［１］の製造方法は、工業的大量生産に適した製造方法とはいえなかった。
【0005】
例えば、該文献に開示されている化合物［１］の製造方法をスキーム１に示す。スキーム１
【0006】
【化2】
【0007】
さて、医薬品製造の観点からは、一般的に、一定の品質を有して、再現よく得られ、工業的規模において取扱いし易く、保存安定性に優れた物理的特性を有する単一の結晶を得ることが望まれている。しかしながら、特許文献１には、化合物［１］の結晶について、具体的な開示がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＷＯ２００９／０６３９５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、医薬として有用な［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン（化合物［１］）の結晶の工業的大量生産に適した製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物［２］を用いて、得られた化合物［４］に別途製造した化合物［５］を反応させることで［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンを得る製造方法を見出だし、本発明を完成した。また、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンにつき、新たな結晶形を見出だした。さらに、化合物［１］の医薬上許容される塩についても、新たな結晶形を見出だした。これらの結晶形は、保存安定性に優れた物理的特性を有し、工業的規模の大量生産において取扱いしやすい。
【0011】
すなわち、本発明は以下の通りである。（１）
式［１］で表される化合物の結晶の製造方法であって、
（ａ） ( i ) から ( ii ) の工程を含み、
（ｂ） 得られた化合物をエーテル系の溶媒を用いて結晶化すること
を特徴とする、式［１］で表される化合物の結晶の製造方法
を提供することである；
ここで、
Ｘ１は、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシを示し、
Ｘ２は、ハロゲン原子を示す。
【0012】
【化3】
【発明の効果】
【0013】
本発明により、医薬として有用な［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン（化合物［１］）の結晶の工業的大量生産が可能となった。また、本発明により、保存安定性に優れた物理的特性を有する、［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン又はその医薬上許容される塩の結晶を提供することが可能となった。これらの結晶は、安定な結晶形であり、工業的規模の大量生産において取扱いしやすい。また、本発明により、上記結晶形を、同一品質で安定して得るための新規な製造方法を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】化合物［１］フリー体のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図2】化合物［１］フリー体のＡ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図3】化合物［１］フリー体のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図4】化合物［１］フリー体のＢ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図5】化合物［１］フリー体のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図6】化合物［１］フリー体のＣ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図7】化合物［１］フリー体のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図8】化合物［１］フリー体のＤ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図9】化合物［１］フリー体のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図10】化合物［１］フリー体のＥ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図11】化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図12】化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を示す。
【図13】化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図14】化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図15】化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図16】化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図17】化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図18】化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図19】化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図20】化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図21】化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図22】化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図23】化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【図24】化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図25】化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶の熱重量測定／示差熱分析カーブを示す。
【発明を実施するための形態】
【0015】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明するが、本発明は例示されたものに特に限定されない。
【0016】
本発明において、「ｎ」はノルマル（ｎｏｒｍａｌ）を、「ｓｅｃ」はセカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）を、「ｔｅｒｔ」はターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）を、「ｒａｃ」はラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）を示す。
【0017】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【0018】
「Ｃ１-６アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【0019】
「エーテル系の溶媒」としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【0020】
以下に、本発明を実施するための形態を説明するが、本発明は例示されたものに特に限定されない。
【0021】
化合物［１］は、以下のスキーム２〜４に示す方法によって得ることができる。
【0022】
製造中間体である化合物［５］は、以下のスキーム２に示す方法によって得ることができる。スキーム２
【0023】
【化4】
（スキーム２中、Ｒ１は、Ｃ１-６アルキルを示す。）
【0024】
化合物［６］を不活性溶媒中、塩基の存在下、モルホリン［７］と反応させることにより、化合物［５］を得ることができる。原料となる化合物［６］は、市販品として入手可能である。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール、テトラメチル尿素等の有機アミン塩基等、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウムが挙げられる。
また、使用する塩基は、不活性溶媒としての役割を兼ねることもできる。
モルホリン［７］の使用量は、原料の化合物［６］に対して１〜１０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１．５〜６モル当量の範囲であり、より好ましくは１．５〜４モル当量の範囲である。
反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒又は塩基の沸点まで可能であるが、好ましくは８０℃〜１３０℃の範囲であり、より好ましくは１１０℃〜１３０℃の範囲である。
化合物［５］は、再結晶による精製品のほか、リスラリー、クロマトグラフィー等の方法による精製品として得ることができ、また、未精製品として得ることもできる。化合物［５］は、反応の後処理後の濃縮残渣として精製することなく、次の工程の原料として使用することもできる。
【0025】
製造中間体である化合物［４］は、以下のスキーム３に示す方法によって得ることができる。スキーム３
【0026】
【化5】
（スキーム３中、Ｘ１及びＸ２は、前述の定義と同じである。）
【0027】
化合物［２］を不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物［３］と反応させることにより、化合物［４］を得ることができる。原料となる化合物［２］は、後述の参考例に記載の方法で入手可能である。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
化合物［３］の使用量は、原料の化合物［２］に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜２モル当量の範囲であり、より好ましくは１．０５〜１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の化合物［２］に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
反応温度は、通常、−８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲であり、より好ましくは５０℃〜７０℃の範囲である。
化合物［４］は、クロマトグラフィー等の方法による精製品として得ることができ、また、未精製品として得ることもできる。化合物［４］は、反応の後処理後の濃縮残渣として精製することなく、次の工程の原料として使用することもできる。
【0028】
化合物［１］は、以下のスキーム４に示す方法によって得ることができる。スキーム４
【0029】
【化6】
（スキーム４中、Ｘ２は、前述の定義と同じである。）
【0030】
スキーム３で得られた化合物［４］を不活性溶媒中、塩基と金属試薬、配位子の存在下、スキーム２で得られた化合物［５］と反応させることにより、化合物［１］を得ることができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、酢酸セシウム、炭酸セシウム、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
金属試薬としては、例えば臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（II）、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）等の銅塩が挙げられる。
配位子としては、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等のジアミン、Ｌ−プロリン、トリメチロールエタン、８−ヒドロキシキノリン等が挙げられる。
化合物［５］の使用量は、原料の化合物［４］に対して１〜６モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜４モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜２モル当量の範囲である。
金属試薬の使用量は、原料の化合物［４］に対して０．０２〜１モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．０５〜０．５モル当量の範囲であり、より好ましくは０．０５〜０．３モル当量の範囲である。
配位子の使用量は、原料の化合物［４］に対して０．１〜４モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２〜２モル当量の範囲であり、より好ましくは０．２〜１．２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の化合物［４］に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
反応温度は、通常、室温から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは１００℃〜１４０℃の範囲であり、より好ましくは１２０℃〜１４０℃の範囲である。
化合物［１］は、再結晶による精製品のほか、リスラリー、クロマトグラフィー等の方法による精製品として得ることができ、また、未精製品として得ることもできる。
なお、次に示す化合物［１］又はその医薬上許容される塩の再結晶については、精製したもの又は未精製のものを原料として使用することができる。
【0031】
スキーム４で得られた化合物［１］について、所定の溶媒を用いて結晶化し、化合物［１］又はその医薬上許容される塩の結晶を得ることができる。
【0032】
ここで、化合物［１］又はその医薬上許容される塩の結晶について、以下に説明する。
【0033】
本発明の化合物［１］又はその医薬上許容される塩の結晶（以下、「本発明結晶」ということがある）は、前述のように一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。
【0034】
本発明結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0035】
所定の溶媒に化合物［１］又はその医薬上許容される塩を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］又はその医薬上許容される塩の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。
【0036】
冷却させる時間は、１０秒以上であれば特に制限されないが、通常１０分から２４時間であり、好ましくは３０分から８時間である。
【0037】
また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラでこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
【0038】
化合物［１］又はその医薬上許容される塩の結晶を高湿度（７５％〜９３％）に調湿したデシケーター内に入れ、１日〜１週間保管することで、化合物［１］又はその医薬上許容される塩の水和物の結晶を得ることができる。
【0039】
所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、所定の酸溶液及び所定の溶媒を加えることにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］の医薬上許容される塩の結晶を得ることができる。
【0040】
化合物［１］フリー体のＡ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0041】
化合物［１］フリー体のＡ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．２度、１５．５度、１８．０度、及び２０．８度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが９０℃〜９５℃にある。
【0043】
なお、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明結晶の粉末Ｘ線結晶回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【0044】
また、同様に、熱重量測定／示差熱分析の特徴的な吸熱ピークも、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明結晶の熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【0045】
図１及び２から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＡ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＡ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0046】
次に、化合物［１］フリー体のＡ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0047】
化合物［１］フリー体のＡ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0048】
所定の溶媒に化合物［１］を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］フリー体のＡ形結晶を得ることができる。
【0049】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0050】
前記所定の溶媒の具体例としては、イソプロピルエーテルが挙げられる。
【0051】
化合物［１］フリー体のＡ形結晶の結晶化は、通常０℃から使用する溶媒の沸点までで行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【0052】
析出した化合物［１］フリー体のＡ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0053】
化合物［１］フリー体のＡ形結晶の乾燥は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0054】
化合物［１］フリー体のＢ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0055】
化合物［１］フリー体のＢ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝６．３度、１７．７度、２０．６度、及び２３．５度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが５８℃〜６３℃、８４℃〜８９℃、及び８８℃〜９３℃にある。
【0057】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0058】
図３及び４から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＢ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＢ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0059】
次に、化合物［１］フリー体のＢ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0060】
化合物［１］フリー体のＢ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0061】
所定の溶媒に化合物［１］を加熱溶解させた後、冷却、攪拌することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］フリー体のＢ形結晶を得ることができる。
【0062】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0063】
前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。
【0064】
化合物［１］フリー体のＢ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１０℃で行う。好ましくは、０℃〜５℃である。
【0065】
析出した化合物［１］フリー体のＢ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0066】
化合物［１］フリー体のＢ形結晶の乾燥は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0067】
化合物［１］フリー体のＣ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0068】
化合物［１］フリー体のＣ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．２度、１５．５度、１７．０度、及び２０．６度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが５９℃〜６４℃、及び８６℃〜９１℃にある。
【0070】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0071】
図５及び６から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＣ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＣ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0072】
次に、化合物［１］フリー体のＣ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0073】
化合物［１］フリー体のＣ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0074】
所定の溶媒に化合物［１］を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］フリー体のＣ形結晶を得ることができる。
【0075】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0076】
前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。
【0077】
化合物［１］フリー体のＣ形結晶の結晶化は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0078】
析出した化合物［１］フリー体のＣ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0079】
化合物［１］フリー体のＣ形結晶の乾燥は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0080】
化合物［１］フリー体のＤ形結晶について、以下に具体的に説明する。
【0081】
化合物［１］フリー体のＤ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．７度、１７．９度、２１．６度、及び２３．８度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが８６℃〜９１℃にある。
【0083】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0084】
図７及び８から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＤ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＤ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0085】
次に、化合物［１］フリー体のＤ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0086】
化合物［１］フリー体のＤ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0087】
所定の溶媒に化合物［１］を加熱溶解させた後、冷却、攪拌することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］フリー体のＤ形結晶を得ることができる。
【0088】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0089】
前記所定の溶媒の具体例としては、酢酸エチルが挙げられる。
【0090】
化合物［１］フリー体のＤ形結晶の結晶化は、通常０℃から使用する溶媒の沸点までで行う。好ましくは、０℃〜１０℃であり、さらに好ましくは０〜５℃である。
【0091】
析出した化合物［１］フリー体のＤ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0092】
化合物［１］フリー体のＤ形結晶の乾燥は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0093】
化合物［１］フリー体のＥ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0094】
化合物［１］フリー体のＥ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．１度、１９．０度、２０．８度、及び２４．２度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１００℃〜１０５℃にある。
【0096】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0097】
図９及び１０から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＥ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］フリー体のＥ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0098】
次に、化合物［１］フリー体のＥ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0099】
化合物［１］フリー体のＥ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0100】
所定の溶媒に化合物［１］を加熱溶解させた状態から、溶媒留去や冷却、又はさらに所定の溶媒を加えて結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］フリー体のＥ形結晶を得ることができる。
【0101】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0102】
前記所定の溶媒の具体例としては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びトルエン、これらの混合溶媒が挙げられる。
【0103】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとトルエンとの混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
【0104】
化合物［１］フリー体のＥ形結晶の結晶化は、通常−２０℃〜１００℃で行う。好ましくは、０℃〜７０℃である。
【0105】
析出した化合物［１］フリー体のＥ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0106】
化合物［１］フリー体のＥ形結晶の乾燥は、通常２０℃〜６０℃である。
【0107】
化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0108】
化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１７．３度、２０．４度、及び２４．５度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６０２ｃｍ-1、１２５１ｃｍ-1、１１１９ｃｍ-1、及び７５０ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２０２℃〜２０７℃にある。
【0110】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0111】
また、同様に、赤外線吸収スペクトルの特徴的なピークも、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明結晶の赤外線吸収スペクトルのピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【0112】
図１１〜１３から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0113】
次に、化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0114】
化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶は、例えば、以下の方法により製造することができる。
【0115】
所定の溶媒と化合物［１］を攪拌し、加熱溶解させた後、塩酸を加え、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶を得ることができる。
【0116】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0117】
前記所定の溶媒の具体例としては、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【0118】
混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
【0119】
化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の結晶化は、通常−２０℃から使用する溶媒の沸点までで行う。好ましくは、０℃〜７０℃である。
【0120】
析出した化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0121】
化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜５０℃である。
【0122】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）について、以下に詳細に説明する。
【0123】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝７．４度、１６．５度、１９．５度、及び２４．８度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４９℃〜５４℃及び２０２℃〜２０７℃に、また、７％〜８％の重量減少が３０℃〜６０℃にある。
【0125】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。また、熱重量測定／示差熱分析の重量減少についても、測定条件によって変動することがある。
【0126】
図１４及び１５から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0127】
次に、化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）の製造方法について詳細に説明する。
【0128】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0129】
化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶を９３％に調湿したデシケーター内に入れ、２日間保管することで、化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）を得ることができる。
【0130】
化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0131】
化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．２度、１４．２度、１７．８度、及び２４．６度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８６℃〜１９１℃、及び２０４℃〜２０９℃、発熱ピークが１８８℃〜１９３℃にある。
【0133】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。また、熱重量測定／示差熱分析の発熱ピークについても、測定条件によって変動することがある。
【0134】
図１６及び１７から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0135】
次に、化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0136】
化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0137】
所定の溶媒に化合物［１］塩酸塩を加熱溶解させた後、冷却、攪拌することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶を得ることができる。
【0138】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］塩酸塩は、非晶質又は結晶である。
【0139】
前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。
【0140】
化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１０℃で行う。好ましくは、０℃〜５℃である。
【0141】
析出した化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0142】
化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【0143】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）について、以下に詳細に説明する。
【0144】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１４．１度、２４．５度、及び２５．８度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４９℃〜５４℃、８６℃〜９１℃、及び２０２℃〜２０７℃に、発熱ピークが１８０℃〜１８５℃に、また、７％〜８％の重量減少が３０℃〜１００℃にある。
【0145】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の粉末Ｘ線回折パターンは図１８に、熱重量測定／示差熱分析カーブは１９に示した通りである。
【0146】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピーク、発熱ピーク、及び重量減少については、測定条件によって変動することがある。
【0147】
図１８及び１９から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0148】
次に、化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の製造方法について詳細に説明する。
【0149】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0150】
所定の溶媒に化合物［１］塩酸塩を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）を得ることができる。
【0151】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］塩酸塩は、非晶質又は結晶である。
【0152】
前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。
【0153】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の結晶化は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0154】
析出した化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0155】
化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の乾燥は、通常２０℃〜３０℃で行う。
【0156】
化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0157】
化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．８度、１５．６度、２２．４度、及び２５．６度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８６℃〜１９１℃及び２０２℃〜２０７℃に、発熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。
【0159】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピーク及び発熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0160】
図２０及び２１から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0161】
次に、化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0162】
化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0163】
所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、攪拌することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶を得ることができる。
【0164】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0165】
前記所定の溶媒の具体例としては、酢酸エチルが挙げられる。
【0166】
化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶の結晶化は、通常０℃から使用する溶媒の沸点までで行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【0167】
析出した化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0168】
化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜４０℃である。
【0169】
化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0170】
化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．６度、１７．３度、２０．５度、及び２４．４度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２００℃〜２０５℃にある。
【0172】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0173】
図２２及び２３から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0174】
次に、化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0175】
化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0176】
所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、臭化水素のエタノール溶液を加え、攪拌後、所定の溶媒を加え、冷却、攪拌することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶を得ることができる。
【0177】
溶媒に溶解前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【0178】
前記所定の溶媒の具体例としては、エタノール、メタノール、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
【0179】
エタノールとメタノールとの混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。
【0180】
化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶の結晶化は、通常０℃から使用する溶媒の沸点までで行う。好ましくは、０℃〜１０℃である。
【0181】
析出した化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0182】
化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【0183】
化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶について、以下に詳細に説明する。
【0184】
化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．６度、１７．６度、２０．５度、及び２５．０度にピークを有する；並びに
（ｂ）熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１℃〜１８６℃、１９３℃〜１９８℃、及び１９９℃〜２０４℃に、発熱ピークが１８４℃〜１８９℃にある。
【0186】
なお、前述の通り、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークや熱重量測定／示差熱分析の吸熱ピーク及び発熱ピークについては、測定条件によって変動することがある。
【0187】
図２４及び２５から分かるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。また、後述の実施例に示されるように、本願明細書に記載の方法で製造される化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【0188】
次に、化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶の製造方法について詳細に説明する。
【0189】
化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【0190】
所定の溶媒に化合物［１］臭化水素酸塩を加熱溶解させた後、冷却、攪拌することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶を得ることができる。
【0191】
溶媒に溶解前の、化合物［１］臭化水素酸塩は、非晶質又は結晶である。
【0192】
前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。
【0193】
化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１００℃で行う。好ましくは、０℃〜１０℃であり、さらに好ましくは０〜５℃である。
【0194】
析出した化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【0195】
化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【0196】
化合物［１］又はその医薬上許容される塩は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
【0197】
本発明において、医薬上許容される塩とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩；酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩等が挙げられる。
【0198】
化合物［１］又はその医薬上許容される塩は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
【実施例】
【0199】
以下に、参考例及び実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【0200】
下記実施例における収率は、反応条件及び後処理・単離条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件及び後処理・単離条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。
【0201】
本実施例に記載した機器分析データは、以下の測定機器にて測定した。核磁気共鳴分光分析（NMR）：UNITY INOVA300（Varian；1H 300 MHz）
高速液体クロマトグラフ分析（HPLC）：LC-10ATvp、SIL-10ADvp、CTO-10ACvp、SPD-M10Avp、FCV-10ALvp、SCL-10Avp（島津製作所）
【0202】
本明細書中で用いられている各略語を次に示す。ＮＭＲ：核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｅｎｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
br s ： ブロード シングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ ： スピン結合定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
【0203】
化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１２ （Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。
【0204】
粉末Ｘ線回折測定にはＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ ＩＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）又はＳｍａｒｔｌａｂ（Ｒｉｇａｋｕ）を用いた。
【0205】
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて測定した。
【0206】
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は、Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＴＧ８１２０（Ｒｉｇａｋｕ）又はＴｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＥＶＯ ＴＧ８１２０（Ｒｉｇａｋｕ）にて測定した。
【0207】
本明細書では、室温とは、特に断りが無い限り、２０〜３０℃を指す。氷冷下とは、特に断りが無い限り、０〜５℃を指す。
【0208】
化合物［１０］及び化合物［２’］は、以下の参考例１〜２に示す方法によって得た。
【0209】
参考例１ 化合物［１０］の製造
【0210】
【化7】
４−ブロモフェノール［８］（１４０ｇ）に炭酸カリウム（２２４ｇ）、ＮＭＰ（３５０ｇ）、３−クロロプロパン−１−オール［９］（８４．１ｇ）を加え８４℃〜８９℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエン（５６１ｇ）と水（７０１ｇ）を加え分液した。有機層を水にて洗浄し、減圧下濃縮してＮＭＰを含む褐色液体の標題化合物［１０］（２２０ｇ）を得た。
【0211】
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) : δ 1.77 ( br s, 1H ), 1.98 - 2.09 ( m, 2H ), 3.85 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.09 ( t, J = 6.1 Hz, 2H ), 6.75 - 6.83 ( m, 2H ), 7.32 - 7.42 ( m, 2H ). 化合物［１０］のHPLC保持時間は、約6.3分。HPLC測定は、カラム；CAPCELL PAK C18 UG120 (4.6 mmφ×150 mm, 5 μm)、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 10mM 酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 60／40 にて1分間保持した後、5分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にし、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90を12分間保持する条件にて実施した。
【0212】
参考例２ 化合物［２’］の製造
【0213】
【化8】
参考例１で得られた化合物［１０］（２１９ｇ）にアセトニトリル（８３８ｇ）、トリエチルアミン（１６３ｇ）を加えて冷却し、１３℃〜２０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）（１８４ｇ）を加えた。１１℃〜１８℃にて約４時間３０分攪拌した後、水にて結晶化して白色結晶の標題化合物［２’］（２８６ｇ）を得た。
【0214】
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) : δ 2.05 - 2.16 ( m, 2H ), 2.39 ( s, 3H ), 3.90 ( t, J = 5.8 Hz, 2H ), 4.23 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 6.58 - 6.69 ( m, 2H ), 7.20 - 7.28 ( m, 2H ), 7.29 - 7.39 ( m, 2H ), 7.70 - 7.80 ( m, 2H ). 化合物［２’］のHPLC保持時間は、約11.0分。HPLC測定は、カラム；CAPCELL PAK C18 UG120 (4.6 mmφ×150 mm, 5 μm)、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 10mM 酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 60／40 にて1分間保持した後、5分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にし、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90を12分間保持する条件にて実施した。
【0215】
化合物［１］フリー体のＥ形結晶は、以下の実施例１〜３に示す方法によって得た。
【0216】
実施例１ 化合物［５］の製造
【0217】
【化9】
化合物［６’］（１４０ｇ）にモルホリン［７］（１７４ｇ）、ＤＢＵ（３０．４ｇ）を加え１１５℃〜１２３℃にて１４時間攪拌した。その間、留去物（１５．１ｇ）を抜き取った。反応混合物を７８℃まで冷却し、トルエンにて結晶化して淡黄色結晶の標題化合物［５］（１４８ｇ）を得た。
【0218】
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) : δ 3.74 ( br s, 8H ), 7.79 ( s, 2H ), 12.14 ( br s, 1H ). 化合物［５］のHPLC保持時間は、約4.3分。HPLC測定はカラム；CAPCELL PAK C18 UG120 (4.6 mmφ×150 mm, 5 μm)、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 10mM 酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 95／5 にて4分間保持した後、11分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にし、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90を5分間保持する条件にて実施した。
【0219】
実施例２ 化合物［４’］の製造
【0220】
【化10】
参考例２で得られた化合物［２’］（２８０ｇ）にＮＭＰ（８４０ｇ）、トルエン（２７１ｇ）を加え、さらに化合物［３］（６８．１ｇ）を加えてトルエン（９．１０ｇ）にて洗い込みした。その懸濁液に炭酸カリウム（２０１ｇ）を加え５５℃〜６３℃にて約７時間３０分攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエン（７０１ｇ）と水（９８１ｇ）を加え分液した。有機層に１Ｍ塩酸（１２６０ｇ）を加え逆抽出した。水層にトルエン（１４００ｇ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７００ｇ）を加え分液した。有機層を水にて洗浄し、減圧下濃縮して淡黄色液体の標題化合物［４’］（２０３ｇ）を得た。
【0221】
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) : δ 1.08 ( d, J = 6.1 Hz, 3H ), 1.32 - 1.50 ( m, 1H ), 1.60 - 2.35 ( m, 8H ), 2.88 - 3.03 ( m, 1H ), 3.10 - 3.24 ( m, 1H ), 3.92 - 4.06 ( m, 2H ), 6.74 - 6.83 ( m, 2H ), 7.31 - 7.41 ( m, 2H ). 化合物［４’］のHPLC保持時間は、約16.7分。HPLC測定はカラム；Inertsil ODS-4 (4.6 mmφ×150 mm, 5 μm)、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：230 nm ( UV )、移動相；Ａ液 0.05mol/L リン酸緩衝液（pH 7.0）、Ｂ液 メタノール、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 40／60 を15分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にし、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90を7分間保持する条件にて実施した。
【0222】
実施例３ 化合物［５］と化合物［４’］との反応による化合物［１］フリー体のＥ形結晶の製造
【0223】
【化11】
実施例１で得られた化合物［５］（１２７ｇ）に炭酸カリウム（９７．０ｇ）、塩化銅（Ｉ）（６．３３ｇ）、ＮＭＰ（５５０ｇ）、ＤＭＥＤＡ（２２．５ｇ）を加え、さらに実施例２で得られた化合物［４’］（１９５ｇ）を加えてＮＭＰ（２０．１ｇ）にて洗い込みした。その混合液に水（５．７１ｇ）を加え１２５℃〜１３０℃にて約８時間３０分攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエン（１５２０ｇ）と２８％アンモニア水（８９５ｇ）を加え分液した。有機層に２８％アンモニア水（３８０ｇ）を加え分液した。有機層を水にて洗浄し、減圧下濃縮した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）にて結晶化して白色結晶の標題の化合物［１］の結晶（２１８ｇ）を得た。
【0224】
1H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) : δ 1.09 ( d, J = 6.1 Hz, 3H ), 1.34 - 1.50 ( m, 1H ), 1.61 - 2.37 ( m, 8H ), 2.92 - 3.05 ( m, 1H ), 3.13 - 3.23 ( m, 1H ), 3.70 - 3.82 ( m, 8H ), 4.03 - 4.11 ( m, 2H ), 6.95 - 7.02 ( m, 2H ), 7.53 - 7.60 ( m, 2H ), 7.78 ( d, J = 0.6 Hz, 1H ), 8.14 ( d, J = 0.8 Hz, 1H ). 化合物［１］のHPLC保持時間は、約13.7分。HPLC測定はカラム；Inertsil ODS-4 (4.6 mmφ×150 mm, 5 μm)、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：230 nm ( UV )、移動相；Ａ液 0.05mol/L リン酸緩衝液（pH 7.0）、Ｂ液 メタノール、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 70／30 を15分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にし、Ａ液／Ｂ液 ＝ 5／95を10分間保持する条件にて実施した。
【0225】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］フリー体のＥ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝８．１度、１９．０度、２０．８度、及び２４．２度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１００℃〜１０５℃に吸熱ピークが認められた。
【0226】
化合物［１］フリー体の結晶（Ａ形〜Ｄ形結晶）は、以下の実施例４〜７に示す方法によって得た。
【0227】
実施例４ 化合物［１］フリー体のＡ形結晶の製造（１）ＷＯ２００９／０６３９５３に記載の方法に従って、（２Ｒ）−１−［３−（４−ヨードフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（化合物［１５］）（３．５０ｇ）、化合物［５］（２．２０ｇ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５７５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９２ｇ）、及び炭酸セシウム（６．５８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中で反応させ、化合物［１］を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物［１］に、イソプロピルエーテルを加え、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶（２．２８ｇ）を得た。
【0228】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］フリー体のＡ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝５．２度、１５．５度、１８．０度、及び２０．８度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、９０℃〜９５℃に吸熱ピークが認められた。
【0229】
実施例５ 化合物［１］フリー体のＢ形結晶の製造実施例４で得られた化合物［１］（３０ｍｇ）に、水を加えて加熱溶解した後、氷冷下で攪拌し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶を得た。
【0230】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］フリー体のＢ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝６．３度、１７．７度、２０．６度、及び２３．５度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、５８℃〜６３℃、８４℃〜８９℃、及び８８℃〜９３℃に吸熱ピークが認められた。
【0231】
実施例６ 化合物［１］フリー体のＣ形結晶の製造実施例４で得られた化合物［１］（３０ｍｇ）に、水を加えて加熱溶解した後、室温下で徐冷し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶を得た。
【0232】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］フリー体のＣ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝５．２度、１５．５度、１７．０度、及び２０．６度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、５９℃〜６４℃及び８６℃〜９１℃に吸熱ピークが認められた。
【0233】
実施例７ 化合物［１］フリー体のＤ形結晶の製造実施例４で得られた化合物［１］（３０ｍｇ）に、酢酸エチルを加えて加熱溶解した後、氷冷下で攪拌し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶を得た。
【0234】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］フリー体のＤ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝１５．７度、１７．９度、２１．６度、及び２３．８度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、８６℃〜９１℃に吸熱ピークが認められた。
【0235】
化合物［１］塩酸塩の結晶（Ａ形〜Ｃ形結晶）並びに２水和物結晶（Dihydrate Ｉ及びDihydrate II）は、以下の実施例８〜１２に示す方法によって得た。
【0236】
実施例８ 化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶の製造実施例３で得られた化合物［１］（２００ｇ）に、エタノールを加えて攪拌し、加熱溶解した後、塩酸を加え、徐冷して結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶（１９８ｇ）を得た。
【0237】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）、及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝４．１度、１７．３度、２０．４度、及び２４．５度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１６０２ｃｍ-1、１２５１ｃｍ-1、１１１９ｃｍ-1、及び７５０ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、２０２℃〜２０７℃に吸熱ピークが認められた。
【0238】
実施例９ 化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）の製造化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶（３０ｍｇ）を、９３％に調湿したデシケーター内に入れ、２日間保管し、標題の結晶を得た。
【0239】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate Ｉ）であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝７．４度、１６．５度、１９．５度、及び２４．８度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、４９℃〜５４℃及び２０２℃〜２０７℃に吸熱ピークが、３０℃〜６０℃に７％〜８％の重量減少が認められた。
【0240】
実施例１０ 化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶の製造化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶（３０ｍｇ）に、水を加えて加熱溶解した後、氷冷下で攪拌し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶を得た。
【0241】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］塩酸塩のＢ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝４．２度、１４．２度、１７．８度、及び２４．６度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１８６℃〜１９１℃及び２０４℃〜２０９℃に吸熱ピーク、１８８℃〜１９３℃に発熱ピークが認められた。
【0242】
実施例１１ 化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）の製造化合物［１］塩酸塩のＡ形結晶（３０ｍｇ）に、水を加えて加熱溶解した後、室温下で徐冷し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶を得た。
【0243】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］塩酸塩２水和物結晶（Dihydrate II）であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝４．１度、１４．１度、２４．５度、及び２５．８度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、４９℃〜５４℃、８６℃〜９１℃、及び２０２℃〜２０７℃に吸熱ピーク、１８０℃〜１８５℃に発熱ピーク、３０℃〜１００℃に７％〜８％の重量減少が認められた。
【0244】
実施例１２ 化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶の製造化合物［１］（０．５ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ ０．５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶（０．４ｇ）を得た。
【0245】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］塩酸塩のＣ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝５．８度、１５．６度、２２．４度、及び２５．６度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１８６℃〜１９１℃及び２０２℃〜２０７℃に吸熱ピーク、１９０℃〜１９５℃に発熱ピークが認められた。
【0246】
化合物［１］臭化水素酸塩の結晶（Ａ形及びＢ形結晶）は、以下の実施例１３〜１４に示す方法によって得た。
【0247】
実施例１３ 化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶の製造化合物［１］（１．０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に臭化水素のエタノール溶液（１．５Ｍ ２．０ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール：メタノール＝９５：５溶液（１０ｍＬ）を加えて溶液とし、氷浴で冷却しながら３時間攪拌した。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶（１．１ｇ）を得た。
【0248】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝１４．６度、１７．３度、２０．５度、及び２４．４度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、２００℃〜２０５℃に吸熱ピークが認められた。
【0249】
実施例１４ 化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶の製造実施例１３で得られた化合物［１］臭化水素酸塩のＡ形結晶（３０ｍｇ）に、水を加えて加熱溶解した後、氷冷下で攪拌し、結晶化を行った。得られた結晶をろ取して乾燥し、標題の結晶を得た。
【0250】
上記結晶の粉末Ｘ線回折パターン及び熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、化合物［１］臭化水素酸塩のＢ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝１２．６度、１７．６度、２０．５度、及び２５．０度にピークが認められた。
熱重量測定／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１８１℃〜１８６℃、１９３℃〜１９８℃、及び１９９℃〜２０４℃に吸熱ピーク、１８４℃〜１８９℃に発熱ピークが認められた。
【産業上の利用可能性】
【0251】
本発明により、医薬として有用な［１−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の工業的大量生産に適した製造法を提供することが可能となった。