特開 2019-70018 ＣＸＣＲ４拮抗薬の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2019-70018(P2019-70018A)

(43)【公開日】2019年5月9日

(54)【発明の名称】ＣＸＣＲ４拮抗薬の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/395 20060101AFI20190412BHJP

   A61P 17/12 20060101ALI20190412BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20190412BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20190412BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190412BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 38/19 20060101ALI20190412BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20190412BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20190412BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/395

   A61P17/12

   A61P37/04

   A61P7/00

   A61P31/04

   A61P43/00 121

   A61K38/19

   A61P31/12

   A61K31/4427

   A61K31/444

   A61K31/4375

   A61K31/439

   A61K31/497

   A61K31/4178

   A61K31/52

   A61K31/496

【審査請求】有

【請求項の数】11

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2019-3062(P2019-3062)

(22)【出願日】2019年1月11日

(62)【分割の表示】特願2017-17227(P2017-17227)の分割

【原出願日】2012年5月15日

(31)【優先権主張番号】61/486,632

(32)【優先日】2011年5月16日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500034653

【氏名又は名称】ジェンザイム・コーポレーション

(71)【出願人】

【識別番号】504440465

【氏名又は名称】ユニバーシティー・オブ・ワシントン

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッド・シー・デイル

(72)【発明者】

【氏名】ゲイリー・ジェイ・ブリジャー

(72)【発明者】

【氏名】フランク・ジェイ・シュ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA44

4C084DA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA511

4C084ZA891

4C084ZB021

4C084ZB091

4C084ZB331

4C084ZB351

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC58

4C086CB07

4C086CB09

4C086CB14

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZA89

4C086ZB02

4C086ZB09

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＷＨＩＭ（疣贅、低γグログリン血症、免疫不全、ミエロカテキシス）症候群に対する新規処置及び／又は予防方法の提供。
【解決手段】１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（化合物名：プレリキサホル）に代表されるＣＸＣＲ４拮抗薬をヒトに投与する工程を含む、ＷＨＩＭ症候群の処置又は予防方法。前記ＣＸＣＲ４拮抗薬はＧ−ＣＳＦと併用することが好ましい。前記方法により、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、免疫機能低下等の疾患又は病状を処置又は予防することができる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とするヒトにおけるＷＨＩＭ症候群の処置又は予防方法であって、ＷＨＩＭ症候群を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬を該ヒトに投与する工程を含み、ここでＣＸＣＲ４拮抗薬は、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
［式中、Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。

【請求項2】

Ｚ及びＺ’が両方とも環状ポリアミンである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＺとＺ’とが同一である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｚが、１０〜２４員を含み、かつ４個の窒素原子を含む環状ポリアミンである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｚ及びＺ’が両方とも１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

式（１）が、酸付加塩の形態にある、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

酸付加塩が塩酸塩である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

Ｚ’が、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものであり、
式中、Ｒ、ｎ及びＸは、請求項１に定義した通りである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

各ＲがＨであり、ｎが２であり、Ｘが置換又は非置換のピリジルである、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

Ｚ’が２−アミノメチル−ピリジンである、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

式（１）の化合物が：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ １−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラシクロ−１，３−フェニレンビス（ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｉｓ）−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７
，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−
（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４
−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

ＷＨＩＭ症候群の処置のための請求項１に記載の方法。

【請求項19】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

ヒトがＣＸＣＲ４突然変異Ｒ３３４を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

ヒトがＣＸＣＲ４突然変異Ｓ３２４ｆｓ３６５を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．２４ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、皮下経路でヒトに投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

更にＧ−ＣＳＦをＣＸＣＲ４拮抗薬と組み合わせて投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

必要とするヒトにおける、ＷＨＩＭ症候群又はＷＨＩＭ症候群に関連した疾患若しくは病状の処置又は予防のための医薬組成物であって：
式Ｉの化合物：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
［式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；そして
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい］又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体、並びに
薬学的に許容し得る賦形剤又は担体を含有する、上記医薬組成物。

【請求項26】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項28】

必要とするヒトにおける、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防方法であって、疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬を該ヒトに投与することを含み、ＣＸＣＲ４拮抗薬が、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
［式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；そして
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。

【請求項29】

Ｚ及びＺ’が両方とも環状ポリアミンである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

ＺとＺ’とが同一である、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

Ｚが、１０〜２４員を含み、かつ４個の窒素原子を含む環状ポリアミンである、請求項２８に記載の方法。

【請求項32】

Ｚ及びＺ’が両方とも１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項２８に記載の方法。

【請求項33】

リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項34】

リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項２８に記載の方法。

【請求項36】

式（１）が酸付加塩の形態にある、請求項２８に記載の方法。

【請求項37】

酸付加塩が塩酸塩である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

Ｚ’が、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
（式中、Ｒ、ｎ及びＸは、請求項１に定義した通りである）のものである、請求項２８に記載の方法。

【請求項39】

リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

各ＲがＨであり、ｎが２であり、Ｘが、置換又は非置換のピリジルである、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

Ｚ’が２−アミノメチル−ピリジンである、請求項３８に記載の方法。

【請求項43】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項２８に記載の方法。

【請求項44】

式（１）の化合物が：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ １−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラ
アザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラシクロ−１，３−フェニレンビス（ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｉｓ）メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テト
ラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，
４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項２８に記載の方法。

【請求項45】

ヒトがＣＸＣＲ４突然変異Ｒ３３４を有する、請求項２８に記載の方法。

【請求項46】

ヒトがＣＸＣＲ４突然変異Ｓ３２４ｆｓ３６５を有する、請求項２８に記載の方法。

【請求項47】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．２４ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項48】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、皮下経路でヒトに投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項49】

更にＧ−ＣＳＦをＣＸＣＲ４拮抗薬と組み合わせて投与する工程を含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項50】

必要とするヒトにおける、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防のための医薬組成物であって：
式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
［式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；そして
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい］の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体、並びに
薬学的に許容し得る賦形剤又は担体を含有する、上記医薬組成物。

【請求項51】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若し
くは金属錯体である、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項53】

必要とするヒトにおける、ＷＨＩＭ症候群、低γグロブリン血症、ミエロカセキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防方法であって、
該疾患又は病状の一つを有するヒトにおいてＣＸＣＲ４突然変異の存在を試験する工程と；
ＣＸＣＲ４突然変異を有するヒトを選択する工程と；
疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬を、選択されたヒトに投与する工程と、を含み、ＣＸＣＲ４拮抗薬が、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
［式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；そして
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。

【請求項54】

Ｚ及びＺ’が両方とも環状ポリアミンである、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

ＺとＺ’とが同一である、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

Ｚが、１０〜２４員を含み、かつ４個の窒素原子を含む環状ポリアミンである、請求項５３に記載の方法。

【請求項57】

Ｚ及びＺ’が両方とも１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項５３に記載の方法。

【請求項58】

リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項59】

リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項５３に記載の方法。

【請求項61】

式（１）が、酸付加塩の形態にある、請求項５３に記載の方法。

【請求項62】

酸付加塩が塩酸塩である、請求項５４に記載の方法。

【請求項63】

Ｚ’が、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
（式中、Ｒ、ｎ及びＸは、請求項５３に定義した通りである）のものである、請求項５３に記載の方法。

【請求項64】

リンカーが、２つのメチレン部分により挟まれた芳香環を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

リンカーが１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

各ＲがＨであり、ｎが２であり、Ｘが置換又は非置換のピリジルである、請求項６３に記載の方法。

【請求項67】

Ｚ’が２−アミノメチル−ピリジンである、請求項６３に記載の方法。

【請求項68】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項５３に記載の方法。

【請求項69】

式（１）の化合物が：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ １−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テ
トラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラシクロ−１，３−フェニレンビス（ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｉｓ）メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テ
トラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニ
レンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項５３に記載の方法。

【請求項70】

ＷＨＩＭ症候群の処置のための請求項５３に記載の方法。

【請求項71】

ミエロカテキシスの処置のための請求項５３に記載の方法。

【請求項72】

ＣＸＣＲ４突然変異がＲ３３４である、請求項５３に記載の方法。

【請求項73】

ＣＸＣＲ４突然変異がＳ３２４ｆｓ３６５である、請求項５３に記載の方法。

【請求項74】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．２４ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、請求項５３に記載の方法。

【請求項75】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、皮下経路でヒトに投与される、請求項５３に記載の方法。

【請求項76】

更にＧ−ＣＳＦをＣＸＣＲ４拮抗薬と組み合わせて投与することを含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項77】

ミエロカセキシス又はＷＨＩＭ症候群を有するヒト患者における好中球減少症及び／又はリンパ球減少症を治すための方法であって、好中球減少症及び／又はリンパ球減少症の療治に有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬をヒトに投与することを含み、ＣＸＣＲ４拮抗薬が、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
［式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、環員のうちの２〜８個が窒素原子であり、該窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられており、該複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基で
あり、ｊは、０〜３であり；そして
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアルキレン鎖に含まれる、アリール、縮合アリール、酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、上記方法。

【請求項78】

ミエロカセキシス又はＷＨＩＭ症候群を有するヒト患者が、ＣＸＣＲ４突然変異Ｒ３３４を有する、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

ミエロカセキシス又はＷＨＩＭ症候群を有するヒト患者が、ＣＸＣＲ４突然変異Ｓ３２４ｆｓ３６５を有する、請求項７７に記載の方法。

【請求項80】

ＣＸＣＲ４拮抗薬が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体である、請求項７７に記載の方法。

【請求項81】

更にＧ−ＣＳＦをＣＸＣＲ４拮抗薬と組み合わせて投与することを含む、請求項８０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１１年５月１６日出願の米国仮特許出願第６１／４８６，６３２号による利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書に開示した本発明は、ＷＨＩＭ症候群及び所定の他の疾病又は病状を処置又は予防するための所定のＣＸＣＲ４拮抗薬の使用、及びそのようなＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する対応する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ＷＨＩＭ（疣贅、低γグログリン血症、免疫不全、ミエロカテキシス）症候群は、疣贅、低γグロブリン血症、再発性細菌感染、並びに白血球減少症及び好中球減少症により特徴付けられる希な疾病である。好中球減少症は、骨髄及び骨髄細胞過形成内での成熟好中球の異常な貯留に関連した好中球減少症の一形態であるミエロカテキシスに起因すると考えられる。非特許文献１。ＷＨＩＭ症候群は、成熟好中球が骨髄から退出できない血液疾患である。患者はまた、患者が著しいＴ細胞リンパ球減少を有し、リンパ増殖性疾患及びリンパ腫を発生するよう進展し得る可変Ｂ細胞及びＴ細胞も有する。

【0004】

ＷＨＩＭ症候群は、ＣＸＣＲ４遺伝子内の所定の突然変異に起因する常染色体優性疾患である。非特許文献２；３。ＷＨＩＭ症候群に苦しむヒト患者は、一般に＜１．０×１０^９／Ｌの白血球（ＷＢＣ）数を有し、重度の好中球減少症及びリンパ球減少症を併発する。疣贅が存在しない場合、病状は、通常、「ミエロカテキシス」と称される。非特許文献４。そのような患者の骨髄検査は、概して、骨髄マクロファージ内の、過分葉核を有する大量の好中球及び好中球の残部を示す。非特許文献５。理論に束縛されるものではないが、おそらくＣＸＣＲ４内の所定の突然変異が、骨髄から血液中への好中球の正常な放出を阻止すると考えられる。非特許文献６。リンパ球減少症に関する機構は未知であるが、リンパ球の正常な輸送の妨害と、リンパ球の骨髄及び他のリンパ組織内での維持とに起因すると考えられる。非特許文献７。

【0005】

血液細胞は、ヒトを含む動物の健康及び生存能の維持に重要な役割を担っている。白血球細胞は、好中球、マクロファージ、好酸球及び好塩基球／マスト細胞、並びに免疫系のＢ−及びＴ細胞を含む。白血球細胞は、造血系を介して、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、並びに造血組織内の幹細胞及び前駆細胞上の様々なサイトカインの作用により連続的に置き換えられる。最近のデータは、ミエロカテキシスが骨髄からの好中球遊走の障害から生じ得るというモデルを支持している。

【0006】

ＣＸＣＲ４は、白血球を含む多様な正常な組織内で発現されているケモカイン受容体Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＳＤＦ−１（ＣＸＣＬ１２）はこの受容体の同族リガンドであり、ＣＸＣＲ４を発現している細胞の走化性を推進する走化性因子として作用することが既知である。ＣＸＣＲ４遺伝子内の所定の突然変異は、ＷＨＩＭ症候群及びミエロカテキシスに関連している。更なるＣＸＣＲ４−仲介応答の機能的変更により、この病態の通常の生物学的特色が構成される。

【0007】

本発明者らは、所定のＣＸＣＲ４拮抗薬が、ＣＸＣＬ１２に対する突然変異体ＣＸＣＲ４の過剰な結合を克服することによって、ミエロカテキシス又はＷＨＩＭ症候群の分子標的治療法として、循環する白血球を増加させるのに有用であり得ると仮定した。

【0008】

本発明者らは、本明細書に開示した所定のＣＸＣＲ４拮抗薬が、ＷＨＩＭ症候群及び本明細書に開示した所定の他の疾病又は病状の処置又は予防（例えばＨＰＶ感染症の処置、予防又は制限）に有用であると決定した。

【0009】

現在Ｇｅｎｚｙｍｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎであるＡｎｏｒＭＥＤ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、本明細書に開示した本発明に有用な所定の化合物を開示しており、化合物は、ここでＣＸＣＬ１２と指定されるサイトカイン間質細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）とのＣＸＣＲ４受容体の相互作用を防止するＣＸＣＲ４受容体の拮抗薬である。そのような薬剤及びそのような薬剤の使用の多くは、当技術分野にて既知である。注目すべき１つの薬剤、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（そのコード名、ＡＭＤ３１００によっても既知）は、モゾビル（登録商標）（プレリキサホル）の活性成分である。プレリキサホルは、ＣＸＣＬ１２とも称されるその天然のリガンド、ケモカインＳＤＦ−１に対するＣＸＣＲ４の結合の小分子阻害剤である。非特許文献８。プレリキサホルの皮下投与により用量依存的白血球増多が生じ、循環ＣＤ３４^＋細胞が増加する。非特許文献９；１０。ＦＤＡは最近、モゾビルを販売するＧｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ認可を許可し、このモゾビルは顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と組み合わせて使用されて、造血幹細胞を末梢血に動員して収集し、次いで非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）の患者に自家移植する。このＣＸＣＲ４拮抗薬及び他のＣＸＣＲ４拮抗薬は、例えば特許文献１〜１９に開示されており、これらの全部は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0010】

加えて、本発明者らは、以前に、プレリキサホルを含む、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬の所定のものを調製する改善された方法を、２０００年９月２９日出願の出願に基づいた特許文献２０〜２５に開示している。これらの全文書の開示は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0011】

本発明者らは、プレリキサホルなどの所定のＣＸＣＲ４拮抗薬が、白血球細胞数を増加させる効果を有することを発見し、特許文献２６に開示している。本発明者はまた、これらの拮抗薬が、造血幹細胞移植に部分的に使用される前駆細胞及び／又は幹細胞の、骨髄から循環血液中への動員に効果を有することを見出し、特許文献２７〜３０に開示している。ＣＸＣＲ４拮抗薬の所定の使用が特許文献３１〜３８に開示されており、これらの全部は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第５，０２１，４０９号明細書

【特許文献2】米国特許第６，００１，８２６号明細書

【特許文献3】米国特許第５，５８３，１３１号明細書

【特許文献4】米国特許第５，６９８，５４６号明細書

【特許文献5】米国特許第５，８１７，８０７号明細書

【特許文献6】米国特許第６，７５６，３９１号明細書

【特許文献7】米国特許第７，０２２，７１７号明細書

【特許文献8】米国特許第７，１６０，８７２号明細書

【特許文献9】米国特許第７，４１４，０６５号明細書

【特許文献10】米国特許第７，７０９４，８６号明細書

【特許文献11】米国特許第６，５０６，７７０号明細書

【特許文献12】米国特許第６，６６７，３２０号明細書

【特許文献13】米国特許第６，８７２，７１４号明細書

【特許文献14】米国特許出願公開第２００７／００６０５９１号明細書

【特許文献15】ＰＣＴ国際公開第９２／０１６４９４号パンフレット

【特許文献16】国際公開第９３／０１２０９６号パンフレット

【特許文献17】国際公開第９５／０１８８０８号パンフレット

【特許文献18】国際公開第００／００２８７０号パンフレット

【特許文献19】国際公開第０１／０４４２２９号パンフレット

【特許文献20】米国特許第５，６１２，４７８号明細書

【特許文献21】米国特許第５，７５６，７２８号明細書

【特許文献22】米国特許第５，８０１，２８１号明細書

【特許文献23】米国特許第５，６０６，０５３号明細書

【特許文献24】米国特許第６，４８９，４７２号明細書

【特許文献25】ＰＣＴ国際公開第０２／２６７２１号パンフレット

【特許文献26】ＰＣＴ国際公開第００／０４５８１４号パンフレット

【特許文献27】米国特許第６，９８７，１０２号明細書

【特許文献28】米国特許第７，８９７，５９０号明細書

【特許文献29】米国特許第７，９３５，６９２号明細書

【特許文献30】ＰＣＴ国際公開第０３／０１１２７７号パンフレット

【特許文献31】米国特許出願公開第２００７／００４３０１２号明細書

【特許文献32】米国特許出願公開第２０１０／００３５９４１号明細書

【特許文献33】ＰＣＴ国際公開第０６／０２０８９１号パンフレット

【特許文献34】国際公開第０８／０１７０２５号パンフレット

【特許文献35】国際公開第０８／０１９３７１号パンフレット

【特許文献36】国際公開第２０１０／０２５４１６号パンフレット

【特許文献37】国際公開第２０１０／０８８３９８号パンフレット

【特許文献38】国際公開第２０１０／０８８４０号パンフレット

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０５：６，２４４９−２４５７（２００５）

【非特許文献2】Ｔａｒｚｉ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１１６：５，１１０１−１１０５（２００５）

【非特許文献3】Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，３４，７０−７４（２００３）

【非特許文献4】Ｚｅｕｌｚｅｒ，Ｗ．Ｗ．，Ｎ ＥｎｇｌＪＭｅｄ．，２７０，６９９−６７０（１９６４）

【非特許文献5】Ｏ’Ｒｅｇａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｕｔ．，４２，１９１−１９６（１９８１）

【非特許文献6】Ｋａｗａｉ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．，３３，４６０−４６８（２００５）

【非特許文献7】Ｍａ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，４６３−４７１（１９９９）

【非特許文献8】Ｈａｓｔｅ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，５２７，２５５−２６２（２００２）

【非特許文献9】Ｌｉｌｅｓ Ｗ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２７２８−２７３０（２００３）

【非特許文献10】ＤｉＰｅｒｓｉｏ Ｊ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１３，５７２０−５７２６（２００９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

前述の文書のいずれも、文書に開示されているＣＸＣＲ４拮抗薬をＷＨＩＭ症候群若し
くはミエロカテキシス、又は本明細書に開示した疾病若しくは病状の処置又は予防に使用することに特に言及していない。本明細書に開示するように、本発明者らは、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬が、ＷＨＩＭ症候群及び所定の他の疾病又は病状の処置又は予防−未だ対処されていない有意な医学的必要性−に活性であることを予想外に発見した。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本明細書に開示する本発明は、ＷＨＩＭ症候群及び所定の他の疾病若しくは病状の処置又は予防に関する。これらの方法は、ＷＨＩＭ症候群及びこれらの他の疾患又は病状を有する患者のための臨床環境内での使用に関連するが、そのような患者が、病院環境内で実行する必要なく、この方法を行うことができるであろうことを想定している。例えば、そのような患者は、本明細書に開示した方法を自宅で実施することが可能であり得る。

【0016】

一態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおけるＷＨＩＭ症候群の処置又は予防方法に関し、方法は、ＷＨＩＭ症候群を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬を前記ヒトに投与することを含み、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。（式中
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。）

【0017】

所定の実施形態において、式Ｉの化合物中、ＺとＺ’とは同一である。これらの実施形態の所定のものにおいて、Ｚ及びＺ’は、両方とも環状ポリアミンであり、所定の実施形態では、環状ポリアミンは、１０〜２４員を含み、かつ４個の窒素原子を含む。所定のこれらの実施形態では、Ｚ及びＺ’は両方とも１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである。所定の実施形態では、リンカーは、２つのメチレン部分で一括りにされた芳香環である。これらの実施形態の所定のものでは、リンカーは、１，４−フェニレン−ビス−メチレンである。特に好ましい式ＩのＣＸＣＲ４拮抗薬は、プレリキサホル（即ち１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。プレリキサホルは、循環ＣＤ３４^＋細胞を増加させる能力を有することが見出されている。

【0018】

式Ｉの化合物の所定の実施形態において、Ｚ’は、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものである。
（式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンである。所定の実施形態において、各ＲはＨであり、ｎは２であり、Ｘは、置換又は非置換のピリジルである。これらの実施形態の所定のものでは、Ｚ’は、２アミノメチル−ピリジンである。これらの実施形態における化合物は、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。）

【0019】

式Ｉの化合物の所定の実施形態において、化合物は：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラシクロ−１，３−フェニレンイス（ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｉｓ）メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ １（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体から選択される。

【0020】

別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおけるＷＨＩＭ症候群又はＷＨＩＭ症候群に関連した疾病若しくは病状の処置又は予防のための医薬組成物に関し、医薬組成物は：
式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体、（式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒
素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい；）及び
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する。

【0021】

式Ｉの化合物の所定の実施形態では、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。所定の別の実施形態では、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、Ｎ［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。

【0022】

所定の実施形態において、本開示は、それを必要とするヒトにおけるＷＨＩＭ症候群又は本明細書に開示した疾病又は病状の処置又は予防方法に使用される化合物を提供し、方法は、ＷＨＩＭ症候群又は本明細書に開示した疾病若しくは病状を処置又は予防するのに十分な量の化合物を前記ヒトに投与することを含み、化合物は、本明細書に定義した式Ｉの化合物であるＣＸＣＲ４拮抗薬である。所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、プレリキサホルである。

【0023】

別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおける、低γグロブリン血症、ミエロカテキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防方法に関し、方法は、疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬を前記ヒトに投与することを含み、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。（式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又は複素芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。）

【0024】

所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。

【0025】

別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおける、低γグロブリン血症、ミエロカテキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防のための医薬組成物に関し、医薬組成物は：
式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体、（式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい；）及び
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する。

【0026】

別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおける、ＷＨＩＭ症候群、低γグロブリン血症、ミエロカテキシス、好中球減少症、白血球減少症、リンパ球減少症、白血球の不適切な輸送に起因する異常、ＳＣＩＤ’ｓ、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下から独立して選択される疾患又は病状の処置又は予防方法に関し、方法は、
疾患又は病状の１つを有するヒトにおいてＣＸＣＲ４突然変異の存在を試験することと；
ＣＸＣＲ４突然変異を有するヒトを選択することと；
疾患又は病状を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬を、選択されたヒトに投与することと、を含み、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。（式中、
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状又は環状アルキル（１−６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。）

【0027】

所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。

【0028】

所定の実施形態において、ミエロカテキシス又はＷＨＩＭ症候群を有するヒト患者は、ＣＸＣＲ４突然変異Ｒ３３４又はＳ３２４ｆｓ３６５を有する。

【0029】

所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】プレリキサホルを０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．２４ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与した際の、正常な及びＷＨＩＭ症候群に罹患したヒト患者に関する、時間に対してプロットした好中球、リンパ球及び単球数である。

【図2】プレリキサホルを０．０８ｍｇ／ｋｇ投与した際の、正常な及びＷＨＩＭ症候群に罹患したヒト患者に関する、時間に対する細胞／μＬの量のプロットであり、測定した細胞タイプは、ＣＤ３４^＋細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＮＫ細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞である。

【発明を実施するための形態】

【0031】

特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての、当技術分野の用語、表記、及び他の科学用語又は専門用語は、本発明が関係する当業者により通常理解される意味を有するものとする。いくつかの場合、通常理解される意味を有する用語は、明確さのため及び／又は参考までに定義され、本明細書にそのような定義を含むことは、必ずしも当技術分野にて一般に理解されているものとの実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。本明細書に記載又は参照した技術及び手順の多くは、当業者により良く理解され、また従来の方法論を用いて通常的に使用される。市販のキット及び試薬の使用を含む手順は、特に記さない限り、一般に製造業者のプロトコル及び／又はパラメータに従って適宜行われる。

【0032】

本明細書に提供した一般的方法の詳解は、例示のみを目的とするものである。他の方法
及び実施形態は、本開示を再検討した後に当業者に明らかとなるであろう。

【0033】

定義：
本明細書で使用される用語「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味する。接続詞「又は」で結合されている品目の群は、特に明白に述べない限り、その群の間での排他性を必要とするとして読まれるべきではなく、「及び／又は」としても読まれるべきである。

【0034】

本明細書で使用される用語「処置」又は「処置する」は、病状、疾患又は疾病の症状が回復し又は別様に有益に変化する任意の方法を指す。病状、疾患又は疾病の完全な根絶は必要ではない。特定の疾患の症状の回復は、本発明の治療的組成物の投与又は対応する方法及び組み合わせ療法に起因し又は関連し得る、永久的又は一時的の何れかの症状の任意の低下を指す。処置はまた、本明細書に開示した方法による組成物の医薬的使用も包含する。

【0035】

本明細書で使用される用語「投与」又は「投与する」は、本明細書に開示した化合物又は組成物をヒト対象に提供する任意の好適な方法を指す。この用語は、任意の特定の投与モード又は経路に限定するものではない。

【0036】

本明細書で使用される用語、化合物又は組成物などの「有効量」又は「有効な量」又は「治療的有効量」は、殆どの患者又は個人に、無毒であるが所望の治療的又は予防的効果を提供するのに十分な量を指す。薬理学的に活性な化合物の有効量は、投与経路、並びに薬物又は薬理学的に活性な薬剤が投与される個人の年齢、体重、及び性別に応じて変動し得る。本開示の利益を提供される当業者は、異なる投与経路に関して本明細書に更に開示される単位用量範囲内での投与後に化合物の血漿レベルに影響を与える代謝、バイオアベイラビリティ、及び他の因子を考慮に入れることにより、適切な有効量を決定することが可能となる。

【0037】

本明細書で使用される用語「薬学的に許容し得る塩」は、結果として得られる任意の実質的な望ましくない生物学的効果（１つ又は複数）、又は、医薬組成物に含まれ得る医薬組成物の任意の他の構成成分による、結果として得られる任意の有害な相互作用（１つ又は複数）を有することなく投与され得る、本明細書に開示した化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩又は薬学的に許容し得る塩基付加塩の何れかを意味する。

【0038】

本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、生命体内で自発的又は酵素的の何れかで生体内変換されて活性薬物を放出することを必要とする親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、切断された際に式Ｉの化合物となる、所定の代謝条件下で切断可能な基を有する式Ｉの化合物の変形物又は誘導体である。そのようなプロドラッグは、次いで生理学的条件下で加溶媒分解を受け、又は酵素的分解を受けた際にインビボで薬学的に活性となる。本明細書のプロドラッグ化合物は、生命体内での活性物質の放出に必要な生体内変換ステップの数、及び前駆体型の形態内に存在する官能基の数に応じて、一重、二重、三重などと称され得る。プロドラッグ形態は、多くの場合、可溶性、組織適合性、又は哺乳動物生命体内での遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２参照）。当技術分野にて通常知られているプロドラッグには、例えば、親酸を好適なアルコールと反応させることにより調製されたエステル、親酸化合物をアミンと反応させることにより調製されたアミド、塩基性基を反応させて形成されたアシ
ル化塩基誘導体などの周知の酸誘導体が挙げられる。勿論、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示した他の特徴と組み合わせて、バイオアベイラビリティを向上させてもよい。

【0039】

上記に指摘したように、本発明者らは、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬が、ＷＨＩＭ症候群として既知の希な疾病の処置又は予防のための活性成分として潜在的に有用であることを発見した。ＷＨＩＭ症候群を処置する認可された薬物は現在存在せず、そのような処置が使用できない場合、ＷＨＩＭ症候群に苦しむ患者は、最終的に死ぬ場合がある。従って、このことは、未だ対処されていない有意な医学的必要性の臨床範囲である。

【0040】

慢性非環状好中球減少症により特徴付けられるＷＨＩＭ症候群（疣贅、低γグロブリン血症、免疫不全及びミエロカテキシス）は、多様な方法でヒト患者内に現れる。例えば、ＷＨＩＭ症候群と診断されたヒト対象又は患者は、患者が普通に生活できなくなり得る程度に手及び足に疣贅を有する場合がある。ＷＨＩＭ症候群に罹患した患者は、特に共通の血清型ＨＰＶからの、細菌及びウイルス感染に高い易罹患性を有し、小児期に発生が開始し得る疣贅がもたらされる場合がある。ミエロカテキシスは、骨髄内での好中球の維持を指す。ＷＨＩＭ症候群は、多くの場合不十分なレベルのリンパ球及び抗体レベル（γグロブリン）により特徴付けられる。

【0041】

ＷＨＩＭ症候群は、１０残基と１９残基との間の受容体のカルボキシ末端トランケーションをもたらす、ＣＸＣＲ４遺伝子内の常染色体優性突然変異から生じ得る。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，３４（１）：７０−７４（２００３）；Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０９（１）：７８−８４（２００７）；Ａｐｒｉｋｙａｎ，Ａ．Ａ．Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９５，３２０−３２７（２０００）。遺伝子突然変異体は、２ｑ２１上に位置している。この受容体タンパク質のトランケーションのために、刺激後に下方調節することが不可能であり、受容体を活性状態に残留させると考えられる。Ｌａｇａｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１２（１）：３４−４４（２００８）。理論に束縛されるものではないが、ＷＨＩＭ症候群は、細胞シグナル伝達及び輸送の役割に関連していると考えられる。

【0042】

活性医薬成分としてのＣＸＣＲ４拮抗薬：
本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、式Ｉ：
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体を含む。（式中
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール
、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。）

【0043】

本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、式
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩も含む。（式中
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；又は
Ｚは、式

【化1】

のものであり、
式中、Ａは、少なくとも１つのＮを含む短環式又は二環式縮合環系であり；
Ｂは、Ｈ、又は１〜２０個の原子からなる有機部分であり、
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、
ｎは、１又は２であり；
Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１−６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、及び／若しくはアルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、並びに／又はケト基及び／若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。）

【0044】

本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、式
Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ’−Ｙ
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体も含む。（式中、Ｚ及びＹは、９〜２０個の環員を有し、かつ２つ以上の炭素原子により互いに離間された３〜６個のアミン窒素を環内に有する同一の環状ポリアミン部分であり、Ａは、芳香族又はキノリン以外のヘテロ芳香族部分であり、Ｒ及びＲ’は各々、Ｚ内及びＹ内のアミン窒素原子に結合したメチレンであり、アミン窒素は、それ以外は非置換である。）

【0045】

上記の式において、環状ポリアミン部分は、置換又は非置換であってもよく、好適な置換基は、例えば１０個までの炭素原子と任意の他の原子とからなるアルキル及び／若しくはアリール基、並びに化合物の活性若しくは毒性に実質的に悪影響を与えない基である。所定の実施形態では、環状ポリアミン部分は、１０〜１５個の環員と、環内に３つ又は４つのアミン窒素原子とを有する。

【0046】

芳香族又はヘテロ芳香族部分Ａは、結合基Ｒ及びＲ’を介してＹとＺを繋ぐ。部分Ａは、フェニル又はナフチルなどの縮合芳香族、ピリジル又はチオフェニルなどのヘテロ環、縮合ヘテロ環又は連結芳香族及び／若しくは連結ヘテロ芳香族、例えば各々ビフェニル又
はビピリジルであってもよい。部分Ａはまた、単一又は複数の非結合位置において電子供与基、例えばアルキル、チオ、チオアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ及びそれらの誘導体、又は電子吸引基若しくは原子、例えばニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホン酸及びそれらの誘導体で置換されてもよい。

【0047】

本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、式
Ｚ−Ｒ−Ａ’−Ｒ’−Ｙ （Ｉａ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体、（式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ及びＲ’は、上記に定義した通りであり、Ｒ及びＲ’は、Ｚ及びＹ内の窒素原子に結合し、Ａ’は、非置換又は置換された芳香族又はキノリン以外のヘテロ芳香族部分であるが、但しＺ及びＹが１４員のテトラアザ環の場合、Ａ’は非置換フェニレンではないことを条件とする）及びそれらの酸付加塩及び金属複合体も含む。

【0048】

本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、式
Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ’−Ｙ
の化合物も含み、
式中、Ｚ及びＹは、１０〜１５個の環員を有し、かつ２つ以上の炭素原子により互いに離間された３〜４個のアミン窒素を環内に有する同一の環状ポリアミン部分であり、前記アミン窒素のみが環ヘテロ原子であり、
Ａは、非置換の芳香族又はキノリン以外のヘテロ芳香族部分であり；
Ｒ及びＲ’は各々、Ｚ内及びＹ内の窒素原子に結合したメチレンであり、アミン窒素原子は、それ以外は非置換である。

【0049】

本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、米国特許第７，４２３，００７号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０１７１５５２号明細書に記載されているＣＸＣＲ４拮抗薬を含むＣＸＣＲ４拮抗薬のＢＫＴ１４０；ＡＶＲ１１８；ＮＩＢＲ−１８１６；米国特許第７，３９９，７７６号明細書並びに米国特許出願公開第２００６／０１６０８６０号明細書及び米国特許出願公開第２００８／００５８３８２号明細書に記載されているＣＸＣＲ４拮抗薬を含むＴＧ−００５４；ＭＳＸ−１２２；又はＰＣＴ国際公開第２００８／１０４０９０号パンフレットに記載されているＣＸＣＲ４拮抗薬を含むＰＯＬ−６３２６／ＰＯＬ−２４３８／ＰＯＬ−３０２６も含む。所定の実施形態では、拮抗薬は、モノクローナル抗体などの抗体、又はその免疫反応性断片であってもよい。前述の全文書の内容は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0050】

本明細書に開示した方法及び組成物に好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、線状ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及びペプチド模倣化合物のＣＸＣＲ４拮抗薬も含むが、これらに限定されない。そのような化合物の例には、Ｔ２２（Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８９−１３９３）；Ｔ１３４（Ａｒａｋａｋｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：１７１９−１７２３；Ｔ１４０（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９８）２５３：８７７−８８２）並びにＰＣＴ国際公開第２００８／００８８５４号パンフレットに示されているその類似体ＴＣ１４０１２及びＴＮ１４００３（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００１）１１：１８９７−１９０２；Ｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２００４）３：２９−３７；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０６：１８２４−１８３０）；ＡＬＸ４０−４Ｃ（Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３９５１４００；Ｄｏｎｚｅｌｌａ，Ｇ．Ａ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９８）４：７２−７７；Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．（２００１）１７：４７５−４８６）；ＲＣＰ
１６８（Ｚｅｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２００６）５：３１１３−３１２１）；ＣＴＣＥ−００２１（Ｐｅｌｕｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００５）３３：２９５−３０７）；ＣＴＣＥ−０２１４及びＣＴＣＥ−９９０８（Ｚｈｏｎｇ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００４）３２：４７０−４７５；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（２００５）Ａｂｓｔｒａｃｔ ２５６；ＰＣＴ国際公開第０１／７６６１５号パンフレット及び国際公開第０１／８５１９６号パンフレット；米国特許出願公開第２００７／０１６０５７４号明細書及び関連出願）；ＫＲＨ−１１２０（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．（２０００）２：４５３−４６０）；ＫＲＨ−１６３６（Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００３）１００：４１８５−４１９０）；ＫＲＨ−２７３１／ＣＳ−３９５５（Ｍｕｒａｋａ ｍｉ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １１ｔｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（２００４）Ａｂｓｔｒａｃｔ ５４１；ＰＣＴ国際公開第０６／０９５５４２号パンフレット及び国際公開第０２／０９４２６１号パンフレット）；及びＰＣＴ国際公開第９９／４７１５８号パンフレットに記載されているＣＸＣＲ４拮抗薬；国際公開第９９／５０４６１号パンフレット；国際公開第００／０９１５２号パンフレット；国際公開第０１／９４４２０号パンフレット；及び国際公開第０３／０９０５１２号パンフレットが挙げられる。

【0051】

本明細書に開示した注目すべきＣＸＣＲ４拮抗薬化合物は、以下の化合物：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−「テトラアザシクロテトラデカン」；
１，１’−［２，４，５，６−テトラシクロ−１，３−フェニレンイス（ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｉｓ）メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１３，１６−トリエン１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］−ヘプタデカ−１（１７），１３，１５トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１
（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２（アミノメチル）ピリジン、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。

【0052】

ＣＸＣＲ４拮抗薬の製造方法：
上記したように、本出願人らの１人は、プレリキサホルを含む本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬の所定のものを調製する方法を米国特許第５，６１２，４７８号明細書；米国特許第５，７５６，７２８号明細書；米国特許第５，８０１，２８１号明細書；及び米国特許第５，６０６，０５３号明細書；米国特許第６，４８９，４７２号明細書及びＰＣＴ国際公開第０２／２６７２１号パンフレットにて以前に開示している。本願及び本出願人らが以前開示した出願の利益を提供された当業者は、式Ｉを含むがこれに限定されない本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬を製造することが容易に可能となる。これらの全文書の開示は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0053】

活性医薬成分（ＡＰＩ）誘導体：
本開示の範囲内には、本明細書に開示した化合物の薬学的に許容し得る全ての塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物も含まれる。本来塩基性の本明細書に開示した化合物は、様々な無機酸及び／又は有機酸と共に非常に様々な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、概して動物及びヒトへの投与に薬学的に許容し得るが、最初に、化合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、次いで薬学的に許容し得ない塩をアルカリ試薬を用いた処理により遊離塩基性化合物に単に変換し戻し、続いて遊離塩基を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の技術を使用して、例えば塩基性化合物を、水性溶媒媒体中、又は例えばメタノール又はエタノールなどの好適な有機溶媒中で、実質的に等価な量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて処理することにより、容易に調製することができる。溶媒を注意深く蒸発させた後、所望の固体塩が得られる。

【0054】

塩基性化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に使用され得る酸は、無毒の酸付加塩を形成できるものであり、即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］などの薬理学的に許容し得る陰イオンを含む塩である。例えばＣＯＯＨ又はテトラゾール部分を含む、本来酸性の本明細書に開示した化合物は、概して、様々な無機及び／又は有機塩基と共に非常に様々な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、概して動物及びヒトへの投与に薬学的に許容し得るが、最初に、化合物を反応混合物から薬学的に許容し得ない塩として単離し、次いで薬学的に許容し得ない塩を酸性試薬を用いた処理により遊離酸化合物に単に変換し戻し、続いて遊離酸を薬学的に許容し得る塩基付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。これらの塩基付加塩は、従来の技術を使用して、例えば対応する酸性化合物を、薬理学的に許容し得る所望の陽イオンを含む水性溶液を用いて処理した後、得られた溶液を、所定の実施形態では減圧下で、乾燥するまで蒸発させることにより容易に調製することができる。代替的に、塩基付加塩は、酸性化合物の低級アルカノール（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと一緒に混合した後、得られた溶液を以前と同様の方法で乾燥するまで蒸発させることによっても調製することができる。いずれの場合でも、反応の完了及び所望の固体塩の最大の生成物収率を確実にするように化学量論的量の試薬を使用する。

【0055】

塩基性化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩の調製に使用され得る塩基は、無毒の塩基付加塩、即ち、アルカリ金属陽イオン（例えばカリウム及びナトリウム）、アルカリ土
類金属陽イオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）、アンモニウムなどの、薬理学的に許容し得る陽イオンを含む塩、又は、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム及び他のそのような有機アミンの塩基などの他の水溶性アミン付加塩を形成できるものである。

【0056】

本明細書に開示した化合物の無毒の不安的な金属複合体も、本発明の活性化合物である。本文脈における無毒は、処置しない感染患者に関する診断を参照して考慮する必要がある。銅及び亜鉛複合体は、注目すべき金属複合体であるが、ニッケルなどの他の金属も考慮し得る。コバルト及びロジウムなどの不安定性が低い金属原子は、銅及び亜鉛と比較して低い選択性を有し得る。

【0057】

本開示の範囲内には、同位体標識した化合物も含まれる。本明細書で使用される「同位体標識した化合物」は、１つ以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は原子質量数とは異なる原子質量又は原子質量数を有する原子で置き換えられている、各々本明細書に記載したような、その医薬塩及びプロドラッグを含む本明細書に開示した化合物を指す。本明細書に開示した化合物中に組み込まれ得る同位体の例には、各々^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本明細書に開示した化合物を同位体標識することによって、化合物は薬物及び／又は基質基質組織分布のアッセイに有用となり得る。三重水素化された（^３Ｈ）及び炭素−１４（^１４Ｃ）標識化合物は、それらの調製の容易さ、及び検出性から特に好ましい。更に、重水素（^２Ｈ）などの重質の同位体による置換により、代謝安定性の増大、例えばインビボでの半減期の増大、又は投与量必要性の低減から生じる所定の治療的利点が得られる場合があり、従って、ある状況では好ましい場合がある。その医薬塩及びプロドラッグを含む同位体標識した本明細書に開示した化合物は、当技術分野にて既知の任意の手段により調製することができる。

【0058】

本開示の範囲内には、本明細書に開示した化合物の立体異性体（例えばシス及びトランス異性体）及び全ての光学異性体（例えばＲ及びＳエナンチオマー）、並びにラセミ体、ジアステレオマー及びそのような異性体の他の混合物が含まれる。

【0059】

本明細書に開示した化合物、塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物は、エノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの幾何異性体及び混合物を含む数個の互変異性型で存在してもよい。互変異性体は、溶液中で一組の互変異性型の混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載され得る場合でも、全部の互変異性体が本開示の範囲内に含まれる。アトロプ異性体も本開示の範囲内に含まれる。アトロプ異性体は、回転的に制限される異性体に分離され得る化合物を指す。

【0060】

投与：
本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、ＷＨＩＭ症候群及び所定の他の疾患又は病状の処置又は予防のために、単一の大量瞬時投与量として、ある時間に亘る用量として、又は多回投与量で投与され得る。所定の実施形態では、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬又はそれらのＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する医薬組成物の各単位用量は、ヒト患者の体重、投与経路及び他の因子に応じた可変量として投与される。代表的な単位用量、特にプレリキサホルに関する単位用量は、１．２ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液を含む皮下投与用の単回使用バイアルである。ここで２０ｍｇ／ｍＬ溶液は、１ｍＬの溶液中に２０ｍｇのＣＸＣＲ４拮抗薬（ＡＰＩ）が存在する用量の強度である。

【0061】

本明細書に開示したＷＨＩＭ症候群、及び疾患又は病状の処置又は予防のためのＣＸＣ
Ｒ４拮抗薬の好適な投与量範囲は、これらの検討事項に従って変動するが、一般に、化合物は、約０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で投与される。所定の実施形態において、特にＣＸＣＲ４拮抗薬が非経口的に投与される場合、ＣＸＣＲ４拮抗薬の用量範囲は、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．２４ｍｇ／ｋｇである。従って、典型的な７０ｋｇのヒト対象では、投与量範囲は、約２．８ｍｇ〜約１６．８ｍｇである。所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬の用量範囲は、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜０．２４ｍｇ／ｋｇである。所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬の用量範囲は、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．７２ｍｇ／ｋｇである。所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．７２ｍｇ／ｋｇにて投与される。所定の実施形態において、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１１ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１４ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．１９ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２１ｍｇ／ｋｇ、０．２２ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．７２ｍｇ／ｋｇにて投与される。

【0062】

所定の実施形態において、特にＷＨＩＭ症候群、及び本明細書に開示した疾患又は病状の処置又は予防のためにＣＸＣＲ４拮抗薬が経口投与される場合、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。所定の実施形態において、提案される用量は、単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分である。

【0063】

ＷＨＩＭ症候群、及び本明細書に開示した疾患又は病状の処置又は予防のためのＣＸＣＲ４拮抗薬の用量の量に係わらず、化合物又は組成物は、１日置き（ＱＯＤ）、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）又は１日４回（ＱＩＤ）生じてもよく、用量はこれらの各間隔中で同一又は異なってもよい。例えば、ＢＩＤ投与計画では、ＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する組成物は、第一の投与中に０．２４ｍｇ／ｋｇ、その日の第二の投与中に０．４８ｍｇ／ｋｇ投与されてもよい。

【0064】

所定の実施形態において、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、ＷＨＩＭ症候群又は本明細書に開示した疾患若しくは病状の慢性処置に使用される。本明細書に説明するように、例えばミエロカテキシスを有する患者は、概して乏しい骨髄健康を有する。薬物により達成される改善された骨髄健康を獲得及び保持するために、例えばプレリキサホルの慢性処置が必要があり得る。慢性処置によれば、患者はプレリキサホルなどのＣＸＣＲ４拮抗薬を連続的に投与されて、薬物により達成される利益（例えば改善された骨髄健康）を維持する。

【0065】

代替的な実施形態では、ＷＨＩＭ症候群又は本明細書に開示した疾患若しくは病状を有する患者の処置に、急性治療が可能であり得る。これらの実施形態によれば、例えばミエロカテキシスを有する患者は最初、例えばプレリキサホルで処置されて、骨髄から死んだ及び死にかけた好中球及び他の細胞を排除することにより骨髄健康が改善される。患者が正常な造血を達成した後、処置が停止されると、そのような正常な造血が更なるプレリキサホル処置を行うことなく維持される。

【0066】

加えて、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、直前に述べた投与計画の１つ以上に従って、１〜１０日間の範囲で投与されてもよい。所定の実施形態では、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、２〜４日間投与される。これらの実施形態では、ＣＸＣＲ４拮抗薬は、ＱＤで２〜４日間投与される。

【0067】

それ故、必要な投与量は勿論、投与モード、処置される特定の病状、及び所望の効果に
応じて変動するであろうことが明かである。本願の利益を提供される本願の利益を提供される当業者は、ＷＨＩＭ症候群、及び本明細書に開示した疾患又は病状を有するヒト患者の処置に好適であろう投与量計画を考案できるであろう。

【0068】

投与経路：
選定される投与経路は、個々の対象又は患者、対象の処置される病状の性質、及び一般に、主治医の判断に合わされるであろう。

【0069】

所定の実施形態において、本明細書に開示した化合物及び医薬組成物は、例えば筋内、腹腔内、静脈内、大槽内、関節内、又は皮下の注射又は注入を介して非経口経路により投与される。本明細書に開示した注目すべき１つのＣＸＣＲ４拮抗薬、プレリキサホルは、一般に皮下経路により投与されるが、時には臨床環境内で静脈内投与される。慢性処置によれば、プレリキサホルは連続注入により投与されてもよい。

【0070】

注射以外に他の投与経路も使用することができる。所定の実施形態では、本明細書に開示した化合物及び医薬組成物は、経口経路により投与される。所定の実施形態では、本明細書に開示した化合物及び医薬組成物は、局所又は経皮経路により投与される。

【0071】

医薬組成物：
本願の利益を提供される当業者は、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する適切な医薬組成物が、主治医により選定された投与経路に基づいて好適に処方され得ることを認識するであろう。

【0072】

そのような医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とを含有するであろう。本明細書に開示した化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を、薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と混合することを含む、当技術分野にて既知の従来の手段により調製されてもよい。ＣＸＣＲ４拮抗薬は、当技術分野にて周知の一般に理解される処方技術を使用して、対象又は患者に投与するために処方されてもよい。特定の投与モードと、本発明にて有用な化合物とに好適な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，ＭＤに見出すことができる。

【0073】

本明細書に開示した医薬組成物は、ヒト患者での使用を意図している。それ故、本明細書に開示した化合物は、経口、頬内、非経口（例えば静脈内、筋内又は皮下）、局所、直腸若しくは鼻腔内投与を含む本明細書に開示した任意の投与経路用の医薬組成物として、又は、吸入若しくは吸引による投与に好適な形態で処方されてもよい。本明細書に開示した化合物はまた、当業者に周知の方法による持続送達用に処方されてもよい。そのような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号明細書，米国特許第３，４９２，３９７号明細書，米国特許第３，５３８，２１４号明細書，米国特許第４，０６０，５９８号明細書及び米国特許第４，１７３，６２６号明細書に見出すことができる。

【0074】

経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えばα化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；錠剤崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容し得る賦形剤（１つ又は複数）を用いて、従来の手段により調製された、例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当技術分野にて周知の方法により被覆されてもよい。経口投与
用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は縣濁剤の形態をとってもよく、又は使用前に水又は他の好適なビヒクルを用いて再構成される乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び／又は保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）などの薬学的に許容し得る添加剤（１つ又は複数）を用いて、従来の手段により調製されてもよい。

【0075】

頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤又はロゼンジの形態をとり得る。

【0076】

本明細書に開示した化合物は、従来のカテーテル技術又は注入の使用を含む、注射による非経口投与用に処方されてもよい。注射用の製剤は、添加された保存剤と共に、単位剤形、例えばバイアル、アンプル又は多回投与用容器内に存在してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又は乳液などの形態をとってもよく、また当業者により認識される懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの処方薬剤を含んでもよい。組成物は、リポソーム又は他の好適な担体を含んでもよい。静脈内注射のために、溶液は、ハンクス溶液などの標準的な製剤を使用して、等張等浸透圧に作製される。代替的に、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水を用いて再構成される粉末形態にあってもよい。本明細書に開示した注目すべき１つのＣＸＣＲ４拮抗薬、プレリキサホルは、一般に、１．２ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液を収容する単回使用バイアル内に存在し、バイアルは、必要であれば塩酸及び水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６．０〜７．５に調整された注射用蒸留水中の２４ｍｇのプレリキサホル及び５．９ｍｇの塩化ナトリウムを収容する。

【0077】

局所投与のために、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、軟膏又はクリームとして処方されてもよい。

【0078】

本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬はまた、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースを含む、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物に処方されてもよい。

【0079】

鼻腔内投与、又は吸入による投与のために、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、患者により圧迫又は揚送されるポンプ式噴霧容器からの溶液又は縣濁液の形態で、又は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用することにより圧力容器又はネブライザーからのエアゾル噴霧形態として都合よく送達されることができる。加圧されたエアゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁を提供することにより決定することができる。圧力容器又はネブライザーは、本明細書に開示した化合物の溶液又は縣濁液を収容することができる。本明細書に開示した化合物と、乳糖又は澱粉などの好適な粉末ベースとの粉末混合物を含む、吸入器又は通気器内で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから形成された）を処方してもよい。

【0080】

平均的な成人ヒトにおける、上記に言及した病状の処置又は予防のためのエアゾルの組み合わせ製剤は、エアゾルの計量された各用量又は「一吹き」が、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に開示した化合物を含むように構成される。投与は、１日数回、例えば２、３、４又は８回であってもよく、各回に例えば１、２又は３用量を提供する。

【0081】

方法：
上述したように、本明細書に開示した化合物及び組成物は、ヒトにおけるＷＨＩＭ症候
群又はＷＨＩＭ症候群に関連した疾病若しくは病状の処置又は予防に有用である。そのような方法は、ＷＨＩＭ症候群を処置又は予防するのに有効な量のＣＸＣＲ４拮抗薬をヒト、一般に患者に投与することにより行われる。

【0082】

所定の実施形態において、ＷＨＩＭ症候群に関連したＷＨＩＭ症候群又は疾病又は病状の処置又は予防に使用されるＣＸＣＲ４拮抗薬は、式Ｉ、
Ｚ−リンカー−Ｚ’ （Ｉ）
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属複合体である。（式中
Ｚは、９〜３２個の環員を含む環状ポリアミンであり、前記員環のうちの２〜８個が窒素原子であり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されており、前記複素環は、場合により窒素に加えて追加のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は追加の環系に縮合されていてもよく；
Ｚ’は、Ｚ又は式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ_２）_ｎ−Ｘ
のものの何れかであり、
式中、各Ｒは、独立してＨ、又は直鎖状、分枝状若しくは環状のアルキル（１〜６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、Ｘは、ヘテロ芳香環を含む芳香環、又はメルカプタンであり、
又はＺ’は、式
−Ａｒ（Ｙ）_ｊ
のものであり、
式中、Ａｒは、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり、各Ｙは、独立して非妨害置換基であり、ｊは、０〜３であり；
「リンカー」は、結合、アルキレン（１〜６Ｃ）を表し、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでもよく、又はケト基若しくは窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。）

【0083】

本明細書に開示した方法に使用するのに好適なＣＸＣＲ４拮抗薬は、本出願人らの１つ、Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが所有する環状ポリアミンである。注目すべき環状ポリアミンは、プレリキサホル（以前はＡＭＤ３１００として既知）であり、これは全目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＲＥ４２，１５２号明細書に開示されている。モゾビル（登録商標）（プレリキサホル）は、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と組み合わせて使用されて、造血幹細胞を末梢血に動員して収集し、次いで非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫の患者に自家移植することに関して、米国ＦＤＡにより２００８年に認可されている。自家造血幹細胞移植として一般に記載される、このＦＤＡ認可による使用は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９８７，１０２号明細書及び米国特許第７，８９７，５９０号明細書に開示されている。本発明者らは、ここで、プレリキサホルを含むこれらのＣＸＣＲ４拮抗薬が、ＷＨＩＭ症候群、又はＷＨＩＭ症候群に関連した疾病若しくは病状に有用であることを発見した。この発見は、単なる推測又は予言に基づくものではなく、本明細書の実施例部分に述べるように、本発明者らが着想及び設計した試験から最近得られた臨床データに基づくものである。

【0084】

本願の利益を提供された当業者は、ＷＨＩＭ症候群又はミエロカテキシスを有する患者に対するＣＸＣＲ４拮抗薬の効果を決定する徴候を認識するであろう。例えば、ＷＨＩＭ症候群を有する患者は、場合によっては歩行又は把持が、不可能ではないが困難な程度に手及び／又は足に多数の疣贅を有し得る。熟練した医師は、好適な投与スケジュール後に疣贅の罹患率が低下すること、ある時間に亘る感染症の数及び重篤さの低下、疾病関連の入院の減少、又は医師訪問の減少、抗感染症の治療的介入の必要性の低下、免疫グロブリンレベルの改善、患者の体重の改善及び／又は患者の全般的な健康及び幸福の感覚の改善
があることに気付くことによって、そのような患者にＣＸＣＲ４拮抗薬を投与する効果を観察することができる。

【0085】

本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、低γグロブリン血症、ミエロカテキシス、好中球減少症、白血球減少症、Ｂ、Ｔ、又はＮＫリンパ球減少症に関連した免疫不全疾病、白血球の不適切な輸送に起因する異常（細胞の増殖及び産生）、重度の合併免疫不全症候群（ＳＣＩＤ’ｓ）、ジフテリア、細菌感染、ウイルス感染、又は免疫機能の低下、及び白血球の輸送に影響する免疫不全などの所定の他の疾患又は病状の処置又は予防に有用である。ＷＨＩＭ症候群に罹患した患者は、白血球細胞数（ＷＢＣ）が、通常＜１．０×１０^９／Ｌであり、重度の好中球減少症及びリンパ球減少症を伴う。骨髄検査は、骨髄マクロファージ内の、過分葉核を有する大量の好中球及び好中球の残部を示す。

【0086】

とりわけ本発明者らは、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬の使用により、リンパ球レベルに無関係に細菌感染を低下させることが可能であることを決定した。このような反応は、任意の他の薬物では観察されていない。理論に束縛されるものではないが、この現象は、プレリキサホルなどの本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬によるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１相互作用のかく乱の結果であると思われる。これらのＣＸＣＲ４拮抗薬の他の使用には、骨髄などの空間から末梢血循環及内へ、次いでそれらの細胞が必要とされる例えばリンパ節及び末梢器官への白血球の正常な細胞輸送を回復することを含む。これらのＣＸＣＲ４拮抗薬は、好中球減少症、リンパ球減少症、及び他の細胞タイプ（Ｂ、Ｔ、ＮＫ）の白血球減少症の修正にも使用することができる。免疫不全患者に投与されるプレリキサホルなどの本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、Ｂ、Ｔ、及び／又はＮＫ細胞の数を有利に増加させるであろう。ＣＸＣＲ４拮抗薬はまた、循環Ｔ細胞及びＮＫ細胞を増加させ、これらの細胞が感染の部位へ輸送されることを可能にすることにより、ウイルス感染を低減するのに有用である。ＣＸＣＲ４拮抗薬はまた、循環好中球／単球／マクロファージを増加させ、感染の部位へ輸送されることを可能にすることにより、細菌感染を低減するのに有用である。本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬を用いて、正常な抗体産生とγグロブリンレベルとを回復することによりウイルス及び細菌感染を低下させ、ウイルス感染に対する保護を可能にし、細菌オプソニン化／死滅を改善し、他の病原体／寄生体に対して保護することも、想定される使用の範囲内である。本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬を用いて、排水（ｄｒａｉｎｉｎｇ）リンパ節などの免疫部位へＢ細胞が正常に輸送され、濾胞樹状細胞、Ｔ細胞及び他の支持的細胞との関連において新たな抗原との重大な相互作用を可能にする。これらの相互作用は、ワクチン及び感染に応答する効果的な抗体生成及び産生に重要である。本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬の使用による免疫機能の改善はまた、抗腫瘍サーベイランスを改善し、潜在的な癌の発生の低下をもたらし得る。

【0087】

実施例部分に開示される臨床試験の予想外の利益は、骨髄細胞の「健康状態」及び造血の改善の確立であり得る。この試験では、骨髄及び他の造血部位（例えばリンパ節、脾臓など）からの好中球及び他の細胞の初期の大量の放出があった後、細胞のより大量の放出に続いて、プレリキサホルの第一の投与から数日間に亘る続くプレリキサホルの処置により、より少量の漸進的放出があった。正常なヒトでは、所定の細胞タイプ（好中球、リンパ球及び他の細胞）は脾臓及び肝臓により循環から除去され、それらの正常な寿命の終末にて破壊される。ミエロカテキシスに罹患したヒト患者では、これらの細胞タイプ（好中球、リンパ球及び他の細胞）は、骨髄内に捕捉されているため破壊されない。この状態は、好中球の場合、好中球が短い寿命を有するため特に厄介である（正常な半減期は、約３日間である）。その結果、骨髄からこれらの死んだ又は死にかけた好中球が排除されず、ミエロカテキシスの患者では、それらの細胞残存物が骨髄中に高い濃度で存在する。理論に束縛されるものではないが、プレリキサホルは、ミエロカテキシスを有する患者の骨髄からこれらの細胞（例えば、好中球、白血球の新しいもの及び古いものの両方）の全部を
解放すると思われる。これらの細胞が循環中に解放された後、細胞は正常な機構によって除去及び破壊される。これらの古い及び死にかけた細胞が除去されると、骨髄内の空間が細胞の正常な成長及び成熟と、任意の死んだ又は死にかけた細胞屑の排除とに使用されることが可能となる。その結果、骨髄の外見及び機能がより正常となり、骨髄細胞の「健康状態」及び造血が一般に改善されるであろう。

【0088】

本明細書に開示した臨床試験で観察されたように、全患者はＣＸＣＲ４遺伝子の突然変異（Ｒ３３４及びＳ３２４ｆｓ３６５）を有した。これらの突然変異は、活性であり、骨髄並びに他の組織及び器官から血液中への好中球及び他の白血球の正常な放出を阻止する。従って、ＷＨＩＭ症候群、又は本明細書に開示した疾患若しくは病状を有する患者における有効な処置を達成する可能性は、これらのＣＸＣＲ４遺伝子の突然変異（Ｒ３３４及びＳ３２４ｆｓ３６５）を有する患者において増大されている。ＣＸＣＲ４遺伝子の多くの突然変異が既知であるが、ＣＸＣＲ４遺伝子の全部の突然変異が、ＷＨＩＭ症候群、又は本明細書に開示した疾患若しくは病状を有する患者において、有効な処置を達成する傾向を増大させるか否かは分かっていない。

【0089】

本明細書に開示した方法によれば、患者がＲ３３４及びＳ３２４ｆｓ３６５のＣＸＣＲ４突然変異を有するか否かをスクリーニングすることが有利であろう。そのようなスクリーニングを行う詳細は、当業者の範疇にある。Ｒ３３４及びＳ３２４ｆｓ３６５のＣＸＣＲ４突然変異を有すると決定されたＷＨＩＭ症候群、又は本明細書に開示した疾病又は病状を有する患者は、そのような疾患又は病状が、プレリキサホルなどの本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬を用いて処置される、より高い可能性を有すると思われる。それ故、これらのＲ３３４及びＳ３２４ｆｓ３６５のＣＸＣＲ４突然変異を有するそれらの患者は、処置の成功の機会が増大されていることにより、ＣＸＣＲ４拮抗薬処置を施されるよう選択される。

【0090】

他の薬剤と組み合わせたＣＸＣＲ４拮抗薬の使用：
本明細書に開示したように、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、それを必要とする患者におけるＷＨＩＭ症候群（及び本明細書に開示した疾患又は病状）の処置又は予防に有用である。そのような治療法は、概して、単剤療法としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の投与を含む。しかしながら、本願の利益を提供される当業者は、ＷＨＩＭ症候群及び本明細書に開示した疾患又は病状に罹患したヒト患者が、薬学的に活性な追加の成分（即ちＣＸＣＲ４拮抗薬に加えて）を含む治療法の過程で処置され得ることを認識するであろう。これらの場合、組み合わせ療法は、それらの患者の処置又は予防に好適であり得る。

【0091】

本明細書で使用される用語「医薬組み合わせ療法」又は「と組み合わせて」又は単に「組み合わせ療法」は、概して、ＣＸＣＲ４拮抗薬が、本明細書に開示した１つ以上の薬剤と組み合わせて投与されることを指す。換言すれば、用語「医薬組み合わせ療法」は、式（Ｉ）の化合物などのＣＸＣＲ４拮抗薬が、本明細書に開示した薬剤の１つ以上と共に薬学的に許容し得る形態で：（ｉ）同一の剤形、例えば同一の錠剤又は医薬組成物、即ち式（Ｉ）の化合物などのＣＸＣＲ４拮抗薬、本明細書に開示した１つ以上の薬剤、及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する医薬組成物中で；（ｉｉ）同一の投与モードを有する別個の剤形中で、例えば、式（Ｉ）の化合物などのＣＸＣＲ４拮抗薬及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、ｓ．ｃ．投与に好適な第一の医薬組成物と本明細書に開示した１つ以上の薬剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、ｓ．ｃ．投与に好適な第二の医薬組成物とを含むキットで；並びに（ｉｉｉ）異なる投与モードを有する別個の剤形中で、例えば、式（Ｉ）の化合物などのＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する、ｓ．ｃ．投与に好適な第一の医薬組成物及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と、本明細書に開示した１つ以上の薬剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、経口投与に好適な第二の医薬組成物とを含むキットで、同時に投与され得ることを意味する
。更に、本開示の利益を提供される当業者は、２つ以上の本明細書に開示した薬剤が投与される場合、薬剤は、例えば、式（Ｉ）の化合物などのＣＸＣＲ４拮抗薬及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、ｓ．ｃ．投与に好適な第一の医薬組成物と、本明細書に開示した第一の薬剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、経口投与に好適な第二の医薬組成物と、本明細書に開示した第二の薬剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含有する、非経口投与に好適な第三の医薬組成物と、を含むキットで、同一の投与モードを共有する必要はないことを認識するであろう。当業者は、「医薬組み合わせ療法」又は「組み合わせ療法」の文脈において上記に言及した同時投与が、医薬組成ＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する医薬組成物と、薬剤を含有する医薬組成物（１つ又は複数）とが、同一のスケジュールで、即ち同時及び同１日に、又は異なるスケジュールで、即ち異なるが必ずしも区別されないスケジュールで投与され得ることを意味することを認識するであろう。その関連で、ＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する医薬組成物と薬剤を含有する医薬組成物（１つ又は複数）とが異なるスケジュールで投与される場合、そのような異なるスケジュールは、本明細書で「バックグラウンド」又は「バックグラウンド投与」とも称され得る。例えばＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する医薬組成物は、所定の投与量で１日一回投与されてもよく、薬剤、例えばＧ−ＣＳＦを含有する医薬組成物（１つ又は複数）は、ＣＸＣＲ４拮抗薬の投与前に１日一回、１日以上投与されてもよく、従って、連日投与の１回の間に、ＣＸＣＲ４拮抗薬を含有する医薬組成物は、薬剤を含有する医薬組成物（１つ又は複数）と同時に投与され得るが、必ずしもそうではない。勿論、「医薬組み合わせ療法」に対する他の好適な変形物は、本開示の利益を提供される当業者に容易に明らかとなり、この用語の意味の一部である。

【0092】

所定の実施形態において、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、他の薬物又は薬剤と組み合わせて、本明細書に開示した方法に従って投与される。所定の実施形態では、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、抗感染症又は抗炎症薬と組み合わせて投与される。例えば式Ｉの化合物は、γグロブリン、免疫グロブリン、サイトカイン、例えばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、幹細胞因子、ｆｌｔ−３リガンド、マクロファージ炎症性タンパク質と組み合わせて投与されてもよい。

【0093】

所定の実施形態において、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、抗生物質、抗菌剤又は抗ウイルス性化合物、例えば抗ＨＰＶ薬、抗ＨＩＶ薬などの感染性疾患に有効な薬物と組み合わせて、本明細書に開示した方法に従って投与される。特に、式Ｉの化合物は、Ｐｆｉｚｅｒからのマラビロク（ＵＫ４２７８５７）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ’ｓからのビクリビロック（ＳＣＨ−４１７６９０、ＳＣＨ−Ｄ）、ＧＳＫ（Ｐｈ１１ｂ）、ＧＳＫ’ｓ８７３１４０（ＡＫ６０２又はＯＮＯ４１２８としても既知）、ＴａｋｅｄａからのＴＡＫ−６５２と一緒に投与されてもよい。式Ｉの化合物はまた、β−ラクタム、例えばペニシリン；セファロスポリン；カルバペネム；ケトライド；キノロン、例えばフルオロキノロン；マクロライド、例えばクラリスロマイシン、アジスロマイシン又はバンコマイシン；リファマイシン；モノバクタム；イソニアジド；リコサミド；ムピロシン；スルホンアミド；フェニコール；ホスホマイシン；グリコペプチド；テトラサイクリン；ストレプトグラミン；クロラムフェニコール；及びオキサゾリジノン、ファムシクロビル又はペンシクロビルと一緒に投与されてもよい。

【0094】

本明細書で使用される用語「抗ウイルス薬」は、抗レトロウイルス薬；ウイルスに対する抗体；例えば抗ＨＩＶ抗体；逆転写酵素の阻害剤；例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのレトロビル（登録商標）（３’−アジド−３’−デオキシピリミジン、ジドブジン）及び３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅからのヒビド（登録商標）（２’，３’−ジデオキシシチジン、ザルシタビン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂからのヴァイデックス（登録商標）又はヴァイデックスＥＣ（登録商標）（２’，３’ジデオキシイノシン、ジダノシン）、Ｇｌ
ａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのエピビル（登録商標）（ラミブジン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂからのゼリット（登録商標）（スタブジン）、Ｇｉｌｅａｄからのビリアード（登録商標）（テノホビルＤＦ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのザイアジェン（登録商標）（アバカビル）、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓからのエムトリバ（登録商標）（エムトリシタビン、ＦＴＣ）などのＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤、特にヌクレオシド類似体；又は例えばＰｆｉｚｅｒからのレスクリプター（登録商標）（デラビルジン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂからのサスティバ（登録商標）（エファビレンツ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍからのビラミューン（登録商標）（ネビラピン）などの非ヌクレオシド類似体；１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−（６Ｈ）−ジピリド［３，２−ｂ；２’，３’−ｅ］−［１，４］ジ−アゼピン−６オン、ホスカルネット、アンモニウム−２１−タングステナト（ｔｕｎｇｓｔｅｎａｔｏ）−９−アンチモネート、１−．β．−Ｄ−リボフラノキシ（ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｘｙ）１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのアガネラーゼ（Ａｇａｎｅｒａｓｅ）（登録商標）（アンプレナビル）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからのレイアタッツ（登録商標）（アタザナビル）、ＧＳＫからのレクシヴァ（登録商標）（ホスアンプレナビル）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．からのクリキシバン（インジナビル）などのウイルス又はレトロウイルスプロテアーゼの阻害剤、例えばウイルスアルパラギン酸プロテアーゼの阻害剤、例えばＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；Ａｇｏｕｒｏｎからのビラセプト（登録商標）（ネルフィナビル）、Ａｂｂｏｔｔからのノービア（登録商標）（リトナビル）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅからのフォートベイス（登録商標）及びインビラーゼ（登録商標）（サキナビル）；及びＧｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅからのラシナビル（５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）（２，３，４−トリメトキシ−フェニルメチル）−ヘキサノイル（Ｌ）−バリル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アミド）、アドリアマイシン、ＫＶＸ−４７８；ＶｅｒｔｅｘからのＶＸ−４７８；Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの１４１Ｗ９４；ＡｇｏｕｒｏｎからのＡＧ−１３４３；Ｎｉｐｐｏｎ ＭｉｎｉｎｇからのＫＮＩ−２７２；ＵｐｊｏｈｎからのＵ−９６９８８；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからのＢＩＬＡ−２０１１ＢＳ（パリナビル）などの他の化合物；例えばポリマンノアセテート（ｐｏｌｙｍａｎｎｏａｃｅｔａｔｅ）などの、ウイルス侵入を防止する化合物；例えばＨｏｆｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅからのフゼオン（登録商標）（エンフビルチド、Ｔ２０）などの融合阻害剤；又はＧｌａｘｏＫｌｉｎｅＳｍｉｔｈからのエプジコム（登録商標）（アバカビル及びラミブジン）、ＧｌａｘｏＫｌｉｎｅＳｍｉｔｈからのトリジビル（登録商標）（アバカビル、ラミブジン及びジドブジン）、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓからのツルバダ（登録商標）（エムトリシタビン及びテノフィル（Ｔｅｎｏｆｉｒ）ＤＦ）、ＧｌａｘｏＫｌｉｎｅＳｍｉｔｈからのコンビビル（登録商標）（ラミブジン及びジドブジン）、Ａｂｂｏｔｔからのカレトラ（登録商標）（ロピナビル及びリトハビル（ｒｉｔｏｈａｖｉｒ））などのそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。用語「抗ウイルス薬」は更に、ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染から生じる免疫抑制に起因する日和見感染を処置する薬剤を含む。

【0095】

本明細書で使用される用語「ＨＩＶ」は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２を含むが、これらに限定されない。

【0096】

所定の実施形態において、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、抗レトロウイルス薬、又は、例えば同種若しくは異種移植の急性若しくは慢性拒絶反応の処置又は予防のための、免疫抑制若しくは免疫調節投与計画において有効な薬物と組み合わせて、本明細書に開示した方法に従って投与される。例えば式Ｉの化合物は、ＪＡＫ３阻害剤（例えばＣＰ−６９０、５５０）、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ又はＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパ
マイシン、ＣＣ１７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１又はＴＡＦＡ−９３；免疫抑制性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎｅ）又はその免疫抑制ホモログ、類似体又は誘導体；スフィンゴシン−１−リン酸受容体作動薬、例えばＦＴＹ７２０；白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０．ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢに対する又はそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体、又はその拮抗薬；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４又はその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組み換え結合分子、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結されたＣＴＬＡ４又はその突然変異体の少なくとも細胞外部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名）又はその突然変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１拮抗薬、ＩＣＡＭ−１又は−３拮抗薬、ＶＣＡＭ−４拮抗薬又はＶＬＡ−４拮抗薬；又は、抗ケモカイン抗体又は抗ケモカイン受容体抗体又は低分子量と組み合わせて使用されてもよい。

【0097】

所定の実施形態において、本明細書に開示したＣＸＣＲ４拮抗薬は、ＣＯＸ−２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ゴナドレリン作動薬、及び抗アンドロゲンと組み合わせて、本明細書に開示した方法に従って投与される。

【0098】

用語「ＣＯＸ−２阻害剤」は、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、ロフェコキシブ（バイオックス（登録商標））及びルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）などの、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、抗増殖活性を所有する化合物に関する。

【0099】

用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（ラパミューン（登録商標））、エベロリムス（サーティカンＦ）、ＣＣＩ−７７９及びＡＢＴ５７８などの、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害し、抗増殖活性を所有する化合物に関する。

【0100】

本明細書で使用される用語「ゴナドレリン作動薬」は、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号明細書に開示されており、例えば商標ゾラデックス（商標）で市販されているままの形態で投与されてもよい。

【0101】

本明細書で使用される用語「抗アンドロゲン」は、例えば米国特許第４，６３６，５０５号明細書に開示されているように処方され得るビカルタミド（カソデックスＴ（商標））を含むが、これに限定されない。

【0102】

活性薬剤の構造は、コード番号、一般名又は商標名により識別される。標準的な一覧「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際版（ａｃｔｕａｌ ｅｄｉｔｉｏｎ）又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）からとることができる。式Ｉの化合物と組み合わせて使用され得る上述した化合物は、上記に引用した文書など、当技術分野にて記載されているように調製及び投与されてもよい。

【0103】

式Ｉの化合物がγグロブリン、免疫グロブリン、サイトカイン、抗炎症薬、抗感染症薬、例えば抗ウイルス薬、又は抗生物質、又は他のＣＸＣＲ４拮抗薬と併せて投与される場合、共投与される化合物の投与量は、使用される共薬物のタイプ、使用される特定の薬物
、処置される病状の重篤さなどに応じて変動するであろう。

【0104】

本発明を一般的に記載してきたが、本発明は、例示として提供され、特に明記しない限り本発明を限定するものではない以下の実施例を参照して、より容易に理解されるであろう。

【実施例】

【0105】

実施例１：臨床治験結果−プレリキサホルは、ミエロカテキシス、ＷＨＩＭ症候群の潜在的な治療法である。
試験の設計：これは、１、３、５、８及び１０日目に投与されるプレリキサホルの増大する一連の用量を使用した、ＣＸＣＲ４の突然変異に起因するミエロカテキシスを有する患者におけるプレリキサホルの血液効果、薬物動態及び安全性を試験する単一施設非盲検第Ｉ相試験であった。５つの患者内増大用量レベル、２０ｍｃｇ／ｋｇ、４０ｍｃｇ／ｋｇ、８０ｍｃｇ／ｋｇ及び２４０ｍｃｇ／ｋｇを試験した。対象は、１０日目までＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒの患者であった；試験は１４日間まで利用可能な対象を必要とする。患者をプレリキサホルの血液効果に関して監視し、有害作用に関して観察した。最大用量前に正常な血中好中球数が達成され、かつ少なくとも２４時間維持された場合、プレリキサホルの投与を中断した。
試験適格年齢：１８歳以上
試験適格性別：両方
健康な志願者を受諾：否
基準
包含基準：
・１８歳を超える年齢、
・３．０×１０^９／Ｌ未満のＷＢＣ、
・２．０×１０^９／Ｌ未満の絶対好中球数、
・１００×１０^６／Ｌを超える血小板、
・２．０／ｍｇ／ｄｌ未満のクレアチニン、
・クレアチニンクリアランス＞６０ｍｌ／分を計算、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、
・ビリルビン＜２．５正常値の上限、
・ＥＣＯＧ状態０又は１、
・ＣＸＣＲ４内の突然変異を同定、
・＞３週間、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦなし、ｐ
・患者は同意書に署名、
・避妊を受諾
排除基準：
・＜１８歳、
・プレリキサホルに感受性、
・妊娠中、
・囚人、
・自己決定に障害を有する者、
・順守が疑わしいと判断された者、
・結果の解釈を妨げ得る病気、
・白血病、
・悪性腫瘍、
・試験薬物投与から１週間以内に抗生物質を必要とする活性感染症、
・心臓伝導異常又はＥＫＧ異常の病歴、
・１週間以内の以前の実験的治療。

【0106】

結果及び考察：本発明者らは、インフォームドコンセントとＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎの研究審査委員会（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｂｏａｒｄ ）の認可及びプレリキサホルの研究的使用に関する連邦認可を有す
る６人の患者（４人の女性、２人の男性、年齢２８〜７３歳）をこの用量増大試験に登録した。３つの異なる家族からの５人の患者は、同一の突然変異（Ｒ３３４ｔｅｒ）を有し；他の患者は、新規な突然変異（Ｓ３２４ｆｓ３６５ｔｅｒ）を有した。０．０２〜０．２４ｍｇ／ｋｇ（０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ）に増大する単一皮下用量のプレリキサホルを、２〜４日間隔で投与した。自動計数器を用いて全血球数を１、３、６、９及び２４時間目に測定し、白血球の差数を手動で確認した。ＣＤ３４^＋細胞及びリンパ球サブタイプを、ＦＡＣＳにより０．０８ｍｇ／ｋｇ投与前、及び投与から６時間後に測定した。好中球が２４時間目に＞２．０×１０^９／Ｌとなった場合、重大な有害事象若しくは病気が生じた場合、又は０．２４ｍｇ／ｋｇ用量を試験した後、プレリキサホルを中断した。評価項目は、プレリキサホルで同様に処置された正常な対照と比較した、患者の全血球細胞数、ＣＤ３４^＋細胞数及びリンパ球サブタイプであった。結果を、正常な対象及び対照の平均の、比較のためのスチューデントＴ検定と、ベースライン及び白血球の各カテゴリーに関する応答の、比較のための比の対ｔ検定とを使用して、同様に試験した５人の正常な対照と比較した。

【0107】

図１を参照すると、６人の全患者が６〜１２時間目に最大血中好中球及びリンパ球を有する素早い白血球増多を示し、２４時間までにベースラインに向かって低下した。１人の患者は、０．１６ｍｇ／ｋｇ投与から２４時間後に２．０×１０^９／Ｌを超える好中球を有した。この試験に関する標的に到達したため、この患者は最終的な０．２４ｍｇ／ｋｇ投与を付与されなかった。他の患者は、０．２４ｍｇ／ｋｇ投与から２４時間後に２．０×１０^９／Ｌを達成した。１人の患者は、０．０８ｍｇ／ｋｇ投与後、患者が肺炎の再発を有した際に治験を中断した。この患者グループでは、好中球は４．５±０．７８×１０^９／Ｌにてピークに達した（最大観察値のグループ平均；範囲：１．８〜７．３×１０^９／Ｌ）。プレリキサホルの単回投与後の絶対増加は、正常な対象よりも低かったが、相対増加は、正常な対照よりも高かった。好中球応答を比較すると、対照では４．４倍の増加が存在し、患者では８．２倍の増加が存在した。全患者に関して、好中球はプレリキサホルの次の用量が投与される前にベースラインに戻っていた。患者のリンパ球応答は、患者の好中球応答と比較して、比例的に高かった。絶対リンパ球数は患者内で一過的に正常なレベルに到達し、ベースラインからピークレベルへおよそ１４倍増加した。

【0108】

図２を参照すると、試験したリンパ球の全カテゴリーがプレリキサホル後に患者内で増加し、いくつかの応答は、対照と比較して大きかった。Ｂ細胞の絶対レベルはベースラインを超えて最大の増加を示し、およそ４０倍増加した。患者のＣＤ３４^＋細胞は、０．０８ｍｇ／ｋｇ用量にてほぼ６倍増加した。ヘマトクリット、ヘモグロビン及び血小板は、重度の鉄欠乏性貧血を有した１人の患者を除いて、１０日の試験期間を通して安定であり、患者は、試験中に開始した経口鉄に良好に応答した。患者のいずれも、任意の有意な有害効果を経験しなかった。

【0109】

この治験は、単一用量のプレリキサホルの皮下投与が、ミエロカテキシス／ＷＨＩＭ症候群を有する患者の好中球減少症及びリンパ球減少症を一過的に修正できることを示す。患者の応答は、正常な対照のものと比較して定性的に同様であった。好中球の定量的増加は正常な対照と比較して低かったが、比例的増加はより高かった。このことは、成熟骨髄貯蔵プールからの好中球の放出の機構は無傷であるが、骨髄内の「過成熟」及びアポトーシス好中球は、正常に循環する能力を損失していることを示唆する。これらの結果に基づいて、本発明者らは、規則的な、おそらく連日のプレリキサホル投与が、血中好中球レベルを増加させ及び維持するより高い能力を有し得ると考える。

【0110】

リンパ球数は、遙かに劇的に増加し、全リンパ球サブタイプが患者内で増加した。リンパ球は、好中球よりも遙かに複雑な循環パターンを有し、骨髄、脾臓及び他の組織を入退出する。これらの結果に基づいて、本発明者らは、組織から血液へのリンパ球動員と、明らかにリンパ球輸送の修正とは、これらの患者に非常に重要であり得ると考える。上記したように、ＷＨＩＭ症候群を有する患者は、一般に低γグロブリン血症を有し、それら患者の感染のパターン、特に疣贅による重度の問題を発生する傾向は、慢性プレリキサホル治療法で修正され得る選択的免疫不全から生じると思われる。

【0111】

全患者が、６〜１２時間目に最大血中好中球及びリンパ球を有する素早い白血球増多を示した。血中好中球は、６〜１２時間目にピークに達し、０．４±０．１×１０^９／Ｌの平均ベースラインから４．５±０．７８×１０^９／Ｌの平均ピークに増加した。リンパ球も増加し；最大の増加はＢ細胞（ＣＤ１９＋細胞）内であり、０．０８ｍｇ／ｋｇ用量でのベースラインの４０倍の増加であった。患者のいずれも、任意の有意な有害効果を経験しなかった。

【0112】

これらの結果に基づいて、本発明者らは、プレリキサホルがＷＨＩＭ症候群のための有望な処置であることを確立した。

【0113】

本開示の全体において、特許、特許出願、定期刊行物、書籍などの他の文書が参照されている。そのような文書の全部は、全目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0114】

前述した記載は、本来、典型及び解説であると理解され、本明細書に開示した本発明の一般的な概念及びその好ましい実施形態を説明することを意図する。日常的な実験を介して、本開示の利益を提供される当業者は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、明かな修正物及び変形物を認識し得る。それ故、本開示は、上記の記載ではなく以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物によって限定される。

【図1】

【図2】

【手続補正書】

【提出日】2019年2月5日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とするヒトにおける、ＷＨＩＭ症候群の慢性処置のための医薬組成物であって：
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体、並びに薬学的に許容し得る賦形剤又は担体を含有する、上記医薬組成物。

【請求項2】

前記必要とするヒトにおける、ＷＨＩＭ症候群の処置が、
（ａ）ヒトにおけるＷＨＩＭ症候群の処置のため；又は
（ｂ）ＷＨＩＭ症候群を有するヒト患者における好中球減少症及び／若しくはリンパ球減少症を治すため、
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

ヒトにおけるＷＨＩＭ症候群の処置のために、
ＷＨＩＭ症候群を有するヒトにおいてＣＸＣＲ４突然変異の存在を試験する工程；
ＣＸＣＲ４突然変異を有するヒトを選択する工程；及び
ＷＨＩＭ症候群を処置するのに有効な量の１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは金属錯体を、選択されたヒトに投与する工程；
を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンの酸付加塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

酸付加塩が塩酸塩である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

ヒトがＣＸＣＲ４突然変異Ｒ３３４を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

ヒトがＣＸＣＲ４突然変異Ｓ３２４ｆｓ３６５を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンが、約０.０４ｍｇ／ｋｇ〜０.２４ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

皮下経路でヒトに投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

Ｇ−ＣＳＦと組み合わせて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【外国語明細書】

2019070018000001.pdf