特開 2019-73507 アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2019-73507(P2019-73507A)

(43)【公開日】2019年5月16日

(54)【発明の名称】アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/265 20060101AFI20190419BHJP

   A61K 31/223 20060101ALI20190419BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190419BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/265

   A61K31/223

   A61K31/44

   A61P25/24

   A61P25/00

   A61P25/22

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/08

   A61P25/20

   A61P1/14

   A61P25/30

   A61P9/10

   A61P7/10

   A61P17/02

   A61P37/00

   A61P29/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】18

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】87

(21)【出願番号】特願2018-195550(P2018-195550)

(22)【出願日】2018年10月17日

(31)【優先権主張番号】特願2017-200722(P2017-200722)

(32)【優先日】2017年10月17日

(33)【優先権主張国】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】大嶽 憲一

(72)【発明者】

【氏名】端早田 隆

(72)【発明者】

【氏名】松田 洋平

(72)【発明者】

【氏名】増田 誠治

(72)【発明者】

【氏名】山内 裕子

【テーマコード（参考）】

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC17

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB01

4C086ZB11

4C086ZC39

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA53

4C206KA01

4C206KA04

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA14

4C206NA15

4C206ZA01

4C206ZA02

4C206ZA05

4C206ZA06

4C206ZA12

4C206ZA15

4C206ZA16

4C206ZA36

4C206ZA66

4C206ZA89

4C206ZA94

4C206ZA96

4C206ZB11

4C206ZC01

4C206ZC39

(57)【要約】

【課題】気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患等において良好な経口吸収性を示す予防又は治療薬を提供すること。
【解決手段】
グループ２代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬であるアミノ酸誘導体のプロドラッグである一般式（Ｉ−Ａ）で表されるアミノ酸誘導体プロドラッグ、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ−Ａ）

【化1】

［式（Ｉ-Ａ）中、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１個のハロゲン原子（又は塩素原子）で置換されてもよい）、又は下記式（ＩＩＩＡ）を示し、

【化2】

Ｒ^xは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基（該Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示
し、
Ｒ^yは、水素原子、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基（該Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し
、
Ｒ^1’は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示すか、
又は、Ｒ¹とＲ^1’が隣接する炭素原子と一緒になってＣ_3-8シクロアルカンを形成しても
よく、
Ｒ²は、Ｃ_3-6アルキル基（該Ｃ_3-6アルキル基は、１個のアミノ基で置換されてもよい）
、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で
置換されてもよい）、Ｃ_3-8シクロアルコキシ基（該Ｃ_3-8シクロアルコキシ基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよく、さらにＣ_3-8シクロアルコキシ基は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ_1-5アルキレンで架橋されてもよい）、アダマンチル基（該
アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、又はフェニル基
を示し、
Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はフッ素原子を示す。]
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項2】

Ｒ⁴が、フッ素原子である請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効
成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項3】

Ｒ²が、Ｃ_3-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３
個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、Ｃ_3-8シクロアルコキシ基（該Ｃ_3-8シクロ
アルコキシ基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよく、さらにＣ_3-8シクロアルコキシ基は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ_1-5アルキレンで架橋されてもよい
）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されても
よい）、又はフェニル基である請求項２に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項4】

Ｒ¹がエチル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−フルオ
ロ−３−メトキシフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、６−クロロピリジン−２−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、又は２−メチルプロピル基であり、Ｒ^1’が、水素原子、又はメチル基を示すか、
又は、Ｒ¹とＲ^1’が隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンタンを形成してもよく、Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩＢ）のいずれかの構造を示し、

【化3】

Ｒ³が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である請求項２又は３に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項5】

Ｒ⁴が、水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分
として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項6】

Ｒ¹が、エチル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−フル
オロ−３−メトキシフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、６−クロロピリジン−２−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、又は２−メチルプロピル基であり、
Ｒ^1’が、水素原子、又はメチル基を示すか、
又はＲ¹とＲ^1’が隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンタンを形成してもよく、
Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩＢ）のいずれかの構造を示し、

【化4】

Ｒ³が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である請求項５に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項7】

Ｒ¹が、４−フルオロフェニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基である請求項５又は
６に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項8】

Ｒ¹が、４−フルオロフェニル基であり、
Ｒ^1’が、水素原子であり、
Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を示す請求項５〜７のいずれか１項に記
載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【化5】

【請求項9】

Ｒ³が、メチル基である請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許
容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項10】

式（Ｉ）

【化6】

［式（Ｉ）中、
Ｒ¹は、エチル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基を示し、
Ｒ²は、下記式群（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を示し、

【化7】

Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示す。］
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項11】

Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩａ’）のいずれかの構造を示す請求項１０に記載の化合物、又
はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【化8】

【請求項12】

Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を示す請求項１０に記載の化合物、又は
その医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【化9】

【請求項13】

Ｒ³が、メチル基である請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬
上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不
安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【請求項14】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−
１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝
カルボニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロ
フェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル
）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ
カン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−（３−メチルブトキシ）−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−｛［（ベンゾイルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。

【請求項15】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−
１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝
カルボニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル
）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．
１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ
カン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−（３−メチルブトキシ）−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。

【請求項16】

以下に示す請求項１〜４又は請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。

【化10】

【請求項17】

以下に示す請求項１〜４又は請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸。

【化11】

【請求項18】

以下に示す請求項１〜４又は請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。

【化12】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、例えば、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳不全、脳浮腫、脊髄障害、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患等の治療及び予防に有効な代謝活性型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体のサブグループＩＩに属するｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体のアンタゴニストとして作用する化合物である（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬に関する。また、本発明は、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体のアンタゴニストとして作用する化合物（活性体）の経口吸収性を高め、活性体の生体内暴露量を増大させるプロドラッグを含有する医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

代謝型グルタミン酸受容体は、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達機構及び薬理学的な特性から３つのグループに分類される。この中で、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体）は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献１）。また、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体は、主にグルタミン酸神経系のプレシナプスに存在し、自己受容体として機能するため、グルタミン酸の過剰遊離を抑制している（非特許文献２、非特許文献３）。グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療または予防に有効であると考えられ、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物である。例えば化合物としては、ＭＧＳ００３９が開示されている。そのアンタゴニスト活性はそれぞれ２０ｎＭ（ｍＧｌｕ２受容体）および２４ｎＭ（ｍＧｌｕ３受容体）であり、うつ病動物モデルであるラット強制水泳試験において、既存の抗うつ薬と同様に、１ｍｇ／ｋｇから無動時間を抑制することが報告されている。さらにマウス尾懸垂試験においても既存の抗うつ薬と同様に無動時間を短縮させることが報告されている（非特許文献４）。また、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体である（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸についても、ｍＧｌｕ２受容体に対して５００ｎＭ以下のアンタゴニスト活性を有することが報告されている（特許文献１、非特許文献５）。
しかしながら、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−
アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体は、サルでの経口吸収性が悪い。そのことから、ヒトについても経口吸収性が悪い可能性がある。
化合物の経口吸収性等の膜透過性を改善するためには、大きく分けて２つのアプローチがある。１つは、化合物の化学構造そのものを変える方法、もう１つは化学構造を変えずに、製剤的に工夫する方法である。前者の中に化合物のカルボキシ基やアミノ基などの反応性置換基にアルキル基やアシル基などの小さな修飾基を結合させるプロドラッグ化がある。
上記プロドラッグとしては、吸収前はプロドラッグ体として安定に存在し、プロドラッグ化により吸収が改善され、吸収時及び／又は吸収後には小腸、肝臓、及び／又は血漿で、化学的または酵素的に速やかに活性体に変換される化合物が望まれる。
しかしながら、上記の全ての条件を満たす理想的なプロドラッグの開発は難しい。例えば、エステル結合をもつプロドラッグは、加水分解反応を受けやすくなることもあるため、吸収前の化学的安定性に大きく影響を及ぼす可能性がある。アミド結合をもつプロドラッグは、化合物の物性が大きく変わることにより、経口吸収性等の膜透過性に大きく影響を及ぼす可能性がある。また、アミド結合は加水分解されにくいため、化合物の生体内での活性体への変換及び血漿中濃度に大きく影響を及ぼす可能性がある。さらに、プロドラッグから活性体への生体内変換を制御する酵素は、基質特異性があり、特に、プロドラッグ化するために挿入した置換基の立体障害により酵素が反応できない等、プロドラッグの体内動態の予測が難しい。これらの理由のため、プロドラッグ化された化合物の経口吸収性等の膜透過性と活性体への変換を見積もって、活性体の血漿中濃度を高めることは決して容易なことではない。これまで、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体のアンタゴニストとして作用する化合物である２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体の６位カルボン酸、又は２位カルボン酸と６位カルボン酸双方に、エステル結合をもつプロドラッグによる活性体の血漿中濃度を高める報告がされている（特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献６）。しかしながら、2位カ
ルボン酸のみにエステル結合をもつプロドラッグ化合物により、活性体の血漿中濃度を高めることに関する記載も示唆もない。また、本発明の活性体のプロドラッグによる活性体の血漿中濃度を高めることに関する記載も示唆もない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】ＷＯ０３／０６１６９８

【特許文献2】ＷＯ０５／０００７９１

【特許文献3】ＷＯ２０１２／０６８０４１

【特許文献4】ＷＯ２０１２／０６８０６７

【特許文献5】ＷＯ２０１３／０６２６８０

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．，１４，１３−２０，１９９３．

【非特許文献2】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０，２０−２７，２００１．

【非特許文献3】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５６，１４９−１５７，１９９８．

【非特許文献4】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，４６（４），４５７−６７．

【非特許文献5】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４， ４７， ４５７０−４５８７．

【非特許文献6】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６， １４， ４１９３−４２０７．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、例えば、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳不全、脳浮腫、脊髄障害、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患等の治療効果及び予防効果を有する医薬であって、経口活性の高いグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に拮抗する有効成分を含有する医薬を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体について鋭意検討した結果、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対するアンタゴニスト活性を有する（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体のプロドラッグが、胃及び小腸内を想定した溶液中での安定性試験において安定であり、かつ肝臓のＳ９画分中で活性体へ変換され、医薬、特に経口医薬として有用であることを見出した。また、活性体およびプロドラッグを被験薬とする動物実験を通して、この種のプロドラッグが活性体の生体内暴露量を高めることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、本発明の医薬に含有される化合物を「本発明化合物」という）には以下のものがあげられる。
（１）式（Ｉ−Ａ）

【0007】

【化1】

［式（Ｉ-Ａ）中、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい）、又は下記式（ＩＩＩＡ）を示し、

【0008】

【化2】

Ｒ^xは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基（該Ｃ_1-6アルキル基、及びＣ_1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示
し、
Ｒ^yは、水素原子、フッ素原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_1-6アルコキシ基（該Ｃ_1-6アル
キル基、及びＣ_1-6アルコキシ基は１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し
、
Ｒ^1’は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示すか、
又は、Ｒ¹とＲ^1’が隣接する炭素原子と一緒になってＣ_3-8シクロアルカンを形成しても
よく、
Ｒ²は、Ｃ_3-6アルキル基（該Ｃ_3-6アルキル基は、１個のアミノ基で置換されてもよい）
、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で
置換されてもよい）、Ｃ_3-8シクロアルコキシ基（該Ｃ_3-8シクロアルコキシ基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよく、さらにＣ_3-8シクロアルコキシ基は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ_1-5アルキレンで架橋されてもよい）、アダマンチル基（該
アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、又はフェニル基
を示し、
Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はフッ素原子を示す。]
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（２）Ｒ⁴が、フッ素原子である（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を
有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（３）Ｒ²が、Ｃ_3-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、Ｃ_3-8シクロアルコキシ基（該Ｃ_3-8
シクロアルコキシ基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよく、さらにＣ_3-8シクロアルコキシ基は、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ_1-5アルキレンで架橋されて
もよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換さ
れてもよい）、又はフェニル基である（２）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（４）Ｒ¹がエチル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−
フルオロ−３−メトキシフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、６−クロロピリジン−２−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、又は２−メチルプロピル基であり、
Ｒ^1’が、水素原子、又はメチル基を示すか、
又は、Ｒ¹とＲ^1’が隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンタンを形成してもよく、Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩＢ）のいずれかの構造を示し、

【0009】

【化3】

Ｒ³が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である（２）又は（３）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（５）Ｒ⁴が、水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効
成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（６）Ｒ¹が、エチル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４
−フルオロ−３−メトキシフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、６−クロロピリジン−２−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、又は２−メチルプロピル基であり、
Ｒ^1’が、水素原子、又はメチル基を示すか、
又はＲ¹とＲ^1’が隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンタンを形成してもよく、
Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩＢ）のいずれかの構造を示し、

【0010】

【化4】

Ｒ³が、水素原子又はＣ_1-6アルキル基である（５）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（７）Ｒ¹が、４−フルオロフェニル基又は３，４−ジフルオロフェニル基である（５）
又は（６）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（８）Ｒ¹が、４−フルオロフェニル基であり、
Ｒ^1’が、水素原子であり、
Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を示す（５）〜（７）のいずれか１つに
記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【0011】

【化5】

（９）Ｒ³が、メチル基である（５）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその
医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（１０）式（Ｉ）

【0012】

【化6】

［式（Ｉ）中、
Ｒ¹は、エチル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基を示し、
Ｒ²は、下記式群（ＩＩＩａ）のいずれかの構造を示し、

【0013】

【化7】

Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示す。］
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（１１）Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩａ’）のいずれかの構造を示す（１０）に記載の化合
物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【0014】

【化8】

（１２）Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を示す（１０）に記載の化合物
、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。

【0015】

【化9】

（１３）Ｒ³が、メチル基である（１０）〜（１２）のいずれか１つに記載の化合物、又
はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬。
（１４）以下に示す（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−
１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝
カルボニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル
）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ
カン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−（３−メチルブトキシ）−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロ
フェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−｛［（ベンゾイルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。
（１５）以下に示す（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−
１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝
カルボニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロ
フェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル
）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ
カン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−（３−メチルブトキシ）−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。
（１６）以下に示す（１）〜（４）又は（１０）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。

【0016】

【化10】

（１７）以下に示す（１）〜（４）又は（１０）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸。

【0017】

【化11】

（１８）以下に示す（１）〜（４）又は（１０）〜（１３）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療薬：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸。

【0018】

【化12】

【発明の効果】

【0019】

本発明の医薬に含有されるアミノ酸誘導体のプロドラッグは、経口吸収性等の膜透過性が向上し、吸収後速やかに活性体である（ＩＩ）−Ａ、（ＩＩ）−１、（ＩＩ）−２又は（ＩＩ）−３に変換され、活性体がグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対して親和
性を示すと共にアンタゴニストとして作用を示す。

【0020】

【化13】

（式（ＩＩ）−Ａ中、Ｒ¹、Ｒ^1’及びＲ^４は前記の定義と同義である。）

【0021】

【化14】

【0022】

【化15】

【0023】

【化16】

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。

【0025】

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_３-６アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数３〜６個のアルキル基を意味し
、例えばｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「ヘテロアリール基」とは単環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリドニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基等を挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基
であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ_3-8シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基である。
「Ｃ_3-8シクロアルコキシ基」とは、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペ
ンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基である。
「Ｃ_3-8シクロアルカン」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンである。
「Ｃ_1-5アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、メチ
ルエチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン等を挙げることができる。
前記のＣ_3-8シクロアルコキシ基が、環中の異なる２個の炭素原子の間をＣ_1-5アルキレンで架橋されているＣ_3-8シクロアルコキシ基である場合は、ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−イル−オキシ基等を挙げることができる。

【0026】

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、又は硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、又はナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。

【0027】

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩＢ）のいずれかの構造である化合物が好ましい。

【0028】

【化17】

又は、別の態様として、Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩａ）のいずれかの構造である化合物が
あげられる。

【0029】

【化18】

下記式群（ＩＩＩａ’）のいずれかの構造である化合物がより好ましい。

【0030】

【化19】

さらに別の様態として、Ｒ²が、下記式群（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造である化合物が
さらに好ましい。

【0031】

【化20】

Ｒ³が、水素原子又はメチル基の化合物が好ましく、メチル基である化合物がさらに好ま
しい。
Ｒ³がＣ_１−６アルキル基である場合、Ｒ³の立体が下記式（ＩＶａ）で示される立体が好ましい。

【0032】

【化21】

Ｒ³がメチル基である場合、Ｒ³の立体が下記式（ＩＶｂ）で示される立体が好ましい。

【0033】

【化22】

本発明化合物中の好ましい化合物の例としては、下記の化合物若しくはその医薬上許容される塩があげられる：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−
１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝
カルボニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル
）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ
カン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−（３−メチルブトキシ）−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−｛［（ベンゾイルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸が挙げられる。
本発明化合物中のより好ましい化合物の例としては、下記の化合物若しくはその医薬上許容される塩があげられる：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−
１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝
カルボニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］
デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル
）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デ
カン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−（３−メチルブトキシ）−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カ
ルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−６−
フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−
カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸が挙げられる。

【0034】

なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。

【0035】

本発明化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明の医薬は、本発明化合物と、１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤とを組み合わせて、医薬的製剤として調製されうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
本発明の医薬は、本発明化合物と、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤とを混合した上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬のプロドラッグとして調製される。
本発明の医薬は、成人患者に対して、０．０１〜５００ｍｇの本発明化合物を１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量および投与回数は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。

【0036】

本発明化合物（Ｉ−Ａ）、及び（Ｉ）は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、生体内で酵素的に又は化学的に加水分解を受け、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対して強い作用を有する化合物である化合物（ＩＩ）−Ａ、（ＩＩ）−１、（ＩＩ）−２又は（ＩＩ）−３へとそれぞれ変換される。従って、本発明化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬物としての機能を発揮する。
すなわち、本発明化合物は、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳不全、脳浮腫、脊髄障害、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患など、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体が関与しているとされる疾患の予防又は治療薬として、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に拮抗作用する活性体（ＩＩ）−Ａ、（ＩＩ）−１、（ＩＩ）−２又は（ＩＩ）−３の経口吸収性等の膜透過性を高め、生体内暴露量を増大させるプロドラッグとして作用する。

【0037】

（Ｉ−Ｂ）、及び（Ｉ）で示される本発明化合物の代表的な製造法を以下のスキームＡに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成しても良い。また、（ＩＩ）―Ｂ、及び（ＩＩ）で示される活性体は、ＷＯ０３／０６１６９８またはＷＯ２０１１／０６１９３５記載の製造法で得ることができる。
スキームＡ

【0038】

【化23】

【0039】

（式中の記号は前記と同義である。）

【0040】

工程１：化合物（ＩＩ）―Ｂ、及び（ＩＩ）のアミノ基を、一般的なアリルオキシカルボニル基での保護反応（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ． 参照）に付すことで、化合物（１）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類存在下または非存在下にて、クロロギ酸アリルと反応させることにより、化合物（１）に導くことができる。

【0041】

工程２：化合物（１）をジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒やテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基存在下、クロロギ酸アリルと反応させた後にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加えることによって化合物（２）へと導くことができる。また、化合物（１）のカルボキシ基を、一般的なエステル化反応にて、アリルアルコールと反応させることによっても化合物（２）に導くことができる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ． 参照）。

【0042】

工程３：化合物（３）は、化合物（２）を式Ｌ−ＣＨ（Ｒ³）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²（式中Ｌは脱離基を示し、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す）と、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下、ヨウ化ナトリウムなどの適した活性化剤の存在下又は非存在下反応させることにより導くことができる。好ましくは、クロロホルム、水の混合溶媒中、炭酸カリウム及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩存在下、式Ｃｌ−ＣＨ（Ｒ³）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、又は式Ｂｒ−ＣＨ（Ｒ³）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²で表される化合物と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応させることによって化合物（３）に導くことができる。

【0043】

工程４：化合物（３）を一般的な脱保護反応（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ． 参照）に付することで、本発明の化合物（Ｉ）に導くことができる。例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム触媒と１，３−ジメチルバルビツール酸等の金属触媒の再生試薬の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アリル基及びアリルオキシカルボニル基の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ）に導くことができる。好ましくは、化合物（３）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、クロロホルム中、室温〜５０℃にて２〜８時間反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ−Ｂ）、及び（Ｉ）に導くことができる。

【0044】

（Ｉ−Ｃ）で示される本発明化合物の活性体で（ＩＩ）−Ｃで示される化合物の代表的な製造法を以下のスキームＢに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成しても良い。
スキームＢ

【0045】

【化24】

【0046】

（式中の記号は前記と同義である。）

【0047】

本発明で示す製造法では、化合物（４）を触媒的不斉マイケル付加反応に付した後、脱エトキシカルボニルを伴う環化反応に付すことで、２工程にて、光学活性な本発明の化合物（６）に導くことができる。なお、化合物（６）は、以下の報告に従い合成することもできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，５１１−５１４、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００６，１２，５６８−５７５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，３０７８−３０８７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１０，１４８６−１４９３ 参照）。

【0048】

工程５：化合物（４）を不斉マイケル付加反応に付すことで、化合物（５）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルス
ルホキシド又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、（Ｒ）−（＋）−１，１−ビ−２−ナフトール、モレキュラーシーブス４Ａ等の添加剤存在下、または非存在下にて、不斉触媒を含む懸濁液を調製した後、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基類、あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類等の存在下または非存在下にて、クロロマロン酸ジエチルと反応させることにより、化合物（５）に導くことができる。好ましくは、水素化アルミニウムリチウム、（Ｒ）−（＋）−１，１−ビ−２−ナフトール存在下、テトラヒドロフラン中、０〜７０℃にて３０分間〜１日間反応させて不斉触媒を含む懸濁液を調製した後、モレキュラーシーブス４Ａ、炭酸ナトリウム存在下、クロロマロン酸ジエチルと化合物（４）を０〜７０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、本発明の化合物（５）に導くことができる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９６，３５，１０４−１０６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，２５８５−２５８８ 参照）。

【0049】

工程６：化合物（５）は、脱エトキシカルボニルを伴う環化反応に付すことで、化合物（６）に導くことができる。例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、酢酸、クエン酸、蟻酸等の酸存在下または非存在下にて、塩化リチウム、塩化ナトリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、臭化ナトリウム、よう化リチウム、よう化ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩類、又はテトラメチルアンモニウム酢酸塩などの有機塩類と反応させることにより、化合物（６）に導くことができる。好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン溶媒中、酢酸存在下、塩化リチウムと０〜１８０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、本発明の化合物（６）に導くことができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３，１３８−１４７、Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２，１６，１２９−１４０ 参照）。

【0050】

工程７：化合物（６）をシリル化剤と反応させることにより、化合物（７）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の添加剤存在下または非存在下にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機塩基、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属塩基、及びクロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン、ヨードトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルン酸トリメチルシリル等のシリル化剤と反応させることにより、化合物（７）に導くことができる。好ましくは、トルエン溶媒中、トリエチルアミン、及びトリフルオロメタンスルン酸トリメチルシリルと−２０〜８０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、本発明の化合物（７）に導くことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４８９３−４９
０９、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，４３３−４３６ 参照）。

【0051】

工程８：化合物（７）を酸化剤と反応させることにより、化合物（８）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ピリジン、酢酸等の添加剤存在下または非存在下にて、３−クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩、過酢酸等の過酸；メチルトリオキソレニウム又はトリス（セチルピリジニウム）ペルオキソタングストリン酸塩（ＰＣＷＰ）等の触媒存在下での過酸化水素；トリクロロアセトニトリル又はアセトニトリル等のニトリル化合物存在下での過酸化水素；トリクロロアセトニトリル又はアセトニトリル等のニトリル化合物及びアセトン等のケトン化合物存在下での過酸化水素；アセトン等のケトン化合物存在下でのオキソン（２ＫＨＳＯ₅・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄）；ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、四酸化オスミウムとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、四酢酸鉛、ヨードシルベンゼンと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化クロミル、オゾン等の酸化剤と反応させることにより、化合物（８）に導くことができる（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２００３，６２，１−３５６ 参照）。好ましくは、アセトニトリル溶媒中、ピリジン、酢酸存在下、メチルトリオキソレニウム及び過酸化水素と−２０〜８０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、本発明の化合物（８）に導くことができる。

【0052】

工程９：化合物（８）をアルキル化剤と反応させることにより、化合物（９）に導くことができる。ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロ酢酸、塩化水素、過塩素酸等のブレンステッド酸、又は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）等のルイス酸の存在下、式Ｒ¹Ｒ⁵ＣＨＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃で表される
化合物と反応させることにより導くことができる。式Ｒ¹Ｒ⁵ＣＨＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃
で示される化合物は、文献記載の方法に従い、式Ｒ¹Ｒ⁵ＣＨＯＨで示されるアルコールとトリクロロアセトニトリルを塩基存在下、反応させることによって得ることができる。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．1，１９８５，２２４７−２２５
０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，１４８１−１４８４ 参照）。好ましくは、テトラヒドロピラン溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸存在下、式Ｒ¹Ｒ⁵ＣＨＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃で表される化合物と−２０〜５０℃にて３０分間〜１
日間反応させることにより、化合物（９）に導くことができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１，１２４０−１２４１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８５，２２４７−２２５０ 参照）。
また、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメ
チルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀（Ｉ）、炭酸銀（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド等のアルコキシド塩基類存在下、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの適した活性化剤の存在下又は非存在下、式Ｒ¹Ｒ⁵ＣＨ−Ｘで表される化合物と反応させることにより導くことができる。ここで、ＸはＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃以外の脱離基を示し、例えば、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。好ましくは、クロロホルム溶媒中、炭酸銀（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下、式Ｒ¹Ｒ⁵ＣＨ−Ｃｌで表される化合物と−２０〜５０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、化合物（９）に導くことができる。

【0053】

工程１０：化合物（９）を光学活性なスルフィンアミドとの脱水縮合反応に付すことにより、化合物（１０）に導くことができる。例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド、チタニウム（ＩＶ）ブトキシド等のルイス酸存在下、（Ｒ）−２−メチル−２−スルフィンアミドと反応させることにより、化合物（１３）に導くことができる。好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒中、チタニウム（ＩＶ）エトキシド存在下、（Ｒ）−２−メチル−２−スルフィンアミドと０〜８０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、本発明の化合物（１０）に導くことができる。

【0054】

工程１１：化合物（１０）をシアノ付加反応に付すことで、化合物（１１）に導くことができる（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１１，１１１，６９４７−６９８３ 参照）。例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリドなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナ
トリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド等のアルコキシド塩基類存在下、又は非存在下、トリメチルシリルシアニド、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、アセトンシアノヒドリン、ジエチルシアノホスホネート、ジエチルアルミニウムシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド、トリブチルチンシアニド等のシアノ化剤を加えて反応させることにより、化合物（１１）に導くことができる。好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒中、フッ化セシウム存在下、トリメチルシリルシアニドと−２０〜８０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、本発明の化合物（１１）に導くことができる。

【0055】

工程１２：化合物（１１）を酸触媒と反応させることにより、化合物（１２）に導くことができる。例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、ビストリフルオロメタンフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロ酢酸、塩化水素、過塩素酸等のブレンステッド酸、又は三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）等のルイス酸と反応させることにより化合物（１２）に導くことができる。好ましくは、テトラヒドロフラン溶媒中、塩化水素／エタノール溶液と−２０〜５０℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、化合物（１２）に導くことができる。

【0056】

工程１３：化合物（１２）を、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、リン酸ナトリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒存在下、反応させることにより導くことができる。好ましくは、過酸化水素と、水酸化ナトリウム水溶液、ジメチルスルホキシド存在下、０〜１００℃にて３０分間〜１日間反応させることにより、化合物（ＩＩ）−Ｃに導くことができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，９４９−９５０、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８１，５４，７９３−７９９ 参照）。

【0057】

（Ｉ−Ｃ）で示される本発明の化合物の代表的な製造法を以下のスキームＣに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成しても良い。
スキームＣ

【0058】

【化25】

【0059】

（式中の記号は前記と同義である。）

【0060】

工程１４：化合物（ＩＩ）−Ｃのアミノ基を、一般的なアリルオキシカルボニル基での保護反応（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ． 参照）に付すことで、化合物（１３）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類存在下または非存在下にて、クロロギ酸アリルと反応させることにより、化合物（１３）に導くことができる。

【0061】

工程１５：化合物（１３）をジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒やテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基存在下、クロロギ酸アリルと反応させた後にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを加えることによって化合物（１４）へと導くことができる。また、化合物（１３）のカルボキシ基を、一般的なエステル化反応にて、アリルアルコールと反応させることによっても化合物（１４）に導くことができる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ． 参照）。

【0062】

工程１６：化合物（１５）は、化合物（１４）を式Ｌ−ＣＨ（Ｒ³）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²（式中Ｌは脱離基を示し、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す）と、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混
合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下、ヨウ化ナトリウムなどの適した活性化剤の存在下又は非存在下反応させることにより導くことができる。好ましくは、クロロホルム、水の混合溶媒中、炭酸カリウム及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩存在下、式Ｃｌ−ＣＨ（Ｒ³）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²、又は式Ｂｒ−ＣＨ（Ｒ³）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²で表される化合物と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応させることによって化合物（１５）に導くことができる。

【0063】

工程１７：化合物（１５）を一般的な脱保護反応（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ． 参照）に付することで、本発明の化合物（Ｉ−Ｃ）に導くことができる。例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム触媒と１，３−ジメチルバルビツール酸等の金属触媒の再生試薬の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アリル基及びアリルオキシカルボニル基の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ−Ｃ）に導くことができる。好ましくは、化合物（１５）をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、クロロホルム中、室温〜５０℃にて２〜８時間反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ−Ｃ）に導くことができる。

【0064】

以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0065】

以下の実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「Ｇｒａｃｅ」にはＧｒａｃｅ社Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、「ＹＭＣ Ｃ１８」にはＹＭＣ社ＹＭＣ−ＤｉｓｐｏＰａｃｋ ＡＴ ＯＤＳ−２５を使用した。

【0066】

以下の実施例において、キラルカラムクロマトグラフィーを使用してジアステレオマーを分割した際のダイセル社のカラム及び流速、分析／分取時間を下記に示す。
ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ−３：粒子径 ３μｍ， 内径 ４．６ｍｍ，長さ １５０ｍｍ，流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＣＨＩＲＡＫ ＰＡＫ ＩＤ−３：粒子径 ３μｍ， 内径 ４．６ｍｍ，長さ １５０ｍｍ，流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＣＨＩＲＡＫ ＰＡＫ ＡＹ−３：粒子径 ３μｍ， 内径 ４．６ｍｍ，長さ １５０ｍｍ，流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ：粒子径 ５μｍ， 内径 ２０ｍｍ，長さ ２５０ｍｍ，流速 １０ｍＬ／ｍｉｎ．
ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＤ：粒子径 ５μｍ， 内径 ２０ｍｍ，長さ ２５０ｍｍ，流速 １０ｍＬ／ｍｉｎ．

【0067】

以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：ＹＭＣ社 ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｎｔ ５．０μｍ ５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、もしくはＡ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ

【0068】

以下の実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＭＳスペクトル：ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ ｄｕａｌ ｓｏｕｒｃｅ）（島津製作所）、１２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ および ６１３０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
ＮＭＲスペクトル［¹Ｈ−ＮＭＲ］：６００ＭＨｚ；ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）
、４００ＭＨｚ；ＡＶＥＮＣＥＩＩＩＨＤ ４００（Ｂｒｕｋｅｒ）
Ｘ線構造解析：Ｒ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ ＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）
実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｓｘｔ：シックステット（ｓｉｘｔｅｔ）、ｄｄ：ダブレットダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ：ダブレットダブレットダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ：ダブレットトリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔｄ：トリプレットダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｑｄ：カルテットダブレット（ｑｕａｒｔｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ：重水素化クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド、ＭｅＯＨ−ｄ４：重水素化メタノール

【0069】

以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１５（ＡＣＤＬａｂｓ ２０１５， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
Ｉｎｃ．）により命名した。

【0070】

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
ＭｇＳＯ₄（硫酸マグネシウム）、Ｎａ₂ＳＯ₄（無水硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ₃（炭酸水素ナトリウム）、ＮＨ₄Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、Ｈ₂Ｏ（水）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄［テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム（０）］、ｂｒｉｎｅ（飽和食塩水）、ＨＣｌ（塩化水素）。

【0071】

実施例１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0072】

【化26】

【0073】

（１）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸

【0074】

【化27】

化合物（ＩＩ）−１（１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）（ＷＯ０３／０６１６９８ 参照）
の１，４−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（９．２ｍＬ）に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１６ｍＬ、１
８．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。そこへクロロギ酸アリル（０．９６ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ₃水
溶液を加えて溶液を塩基性にした後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。続いて水層に２Ｍ塩酸を加えて溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（１．９ｇ）を得た（褐色アモルファス）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.11 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), 2.31 - 2.37 (1 H, m), 2.51 - 2.52 (1 H, m), 2.68 - 2.74 (1 H, m), 3.31 (1 H, s), 4.05 - 4.10 (1 H, m), 4.39 - 4.52 (3 H, m), 4.57 - 4.64 (1 H, m), 5.16 - 5.24 (1 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 5.84 - 5.96 (1 H, m), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.34 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)
MS m/z : 434[M+Na]+

【0075】

（２）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸

【0076】

【化28】

（１）で得られた化合物（０．９５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．３８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でクロロギ酸アリル（０．３６ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）を滴下して３０分撹拌した。そこへＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０７０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで戻して２時間半撹拌した。水、２Ｍ塩酸を加えて溶液を酸性にした後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た（茶色アモルファス）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.35 - 2.47 (2 H, m), 2.91 - 3.07 (1 H, m), 3.83 - 3.92 (1 H, m), 4.43 - 4.69 (6 H, m), 5.11 - 5.37 (5 H, m), 5.83 - 5.96 (2 H, m), 6.95 - 7.03 (2 H, m), 7.20 - 7.24 (2 H, m)
MS m/z : 474[M+Na]+

【0077】

（３）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１）

【0078】

【化29】

（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．３ｍＬ）にＫ₂ＣＯ₃（０．０９６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。そこへ（１Ｒ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（ＷＯ２０１３／１８０２７１ 参照）（０．４２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１８時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に滴下後、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ｂｒ
ｉｎｅで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥したのち、不溶物をろ過して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ １２ｇ、ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜６０／４０）および（Ｇｒａｃｅ １２ｇ、ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜８０／２０）にて精製し、無色油状物（０．３１ｇ）を得た。これをＣＨＣｌ₃（２．３ｍＬ）に溶解させ、１，３−ジメチルバルビツール酸
（０．０７２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０１３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ１８ １２ｇ， Ｈ₂Ｏ／ＭｅＣＮ＝９５／５〜５／
９５）にて精製した。フラクションを濃縮して得られた残渣にＭｅＯＨを加え、室温で１
時間撹拌後、析出した結晶を濾取することにより、表題化合物（０．０９７ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.90 (10 H, m), 0.92 - 1.08 (1 H, m), 1.32 - 1.46 (5 H, m), 1.62 (2 H, br d, J=11.6 Hz), 1.79 - 2.06 (5 H, m), 2.21 - 2.27 (1 H, m), 2.29 - 2.36 (1 H, m), 3.66 - 3.78 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (2 H, m), 4.55 (1 H, br d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.73 (1 H, m), 7.09 - 7.22 (2 H, m), 7.22 - 7.36 (2 H, m)
MS m/z : 576[M+Na]+

【0079】

実施例２ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0080】

【化30】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（ＷＯ２０１３／１８０２７１ 参照）（０．４２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（０．０１８ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.73 - 0.86 (7 H, m), 0.93-1.01 (2 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.39 - 1.45 (4 H, m), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.71 - 1.79 (1 H, m), 1.89 - 1.97 (2 H, m), 2.04 - 2.12 (1 H, m), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.48 - 2.49 (2 H, m), 3.64-3.70 (1 H, m), 4.36 - 4.44 (2 H, m), 4.49 - 4.53 (1 H, m), 6.64 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 (2 H, s), 7.26 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z : 576[M+Na]+

【0081】

実施例３ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１
．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0082】

【化31】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と（（１Ｓ）−１−クロロエチル トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボキシラート（Ｗ
Ｏ２０１３／１８０２７１ 参照）（０．３２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（０．０９３ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.45 (3 H, m), 1.55 (3 H, br d, J=11.6 Hz), 1.63 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.68 - 1.80 (6 H, m), 1.86 - 1.91 (3 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=7.8, 2.5 Hz), 2.19 - 2.25 (1 H, m), 2.27 - 2.33 (1 H, m), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 4.43 - 4.51 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.86 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m)
MS m/z : 532[M-H]-

【0083】

実施例４ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１
．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0084】

【化32】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−クロロエチル トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボキシラート（ＷＯ
２０１３／１８０２７１ 参照）（０．３２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（０．１５３ｇ）を得た（無色固体）。また、得られた化合物（実施例４）の絶対立体配置はＸ線構造解析により決定した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.57 - 1.71 (6 H, m), 1.74 - 1.80 (6 H, m), 1.88 - 2.00 (5 H, m), 2.18 - 2.26 (1 H, m), 2.29 - 2.38 (1
H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.76 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.13 - 7.18 (2 H, m), 7.27 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z : 532[M-H]-

【0085】

実施例５ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−［（１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エトキシ）カルボニル］−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0086】

【化33】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と１−クロロエチル シクロヘキシル カルボナート（０．２４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例
１−（３）と同様の手法により表題化合物（０．０２３ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.47 (10 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m), 1.70 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 1.98 - 2.04 (1 H, m), 2.09 - 2.13 (1 H, m), 2.16 - 2.23 (1 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.42 - 4.58 (3 H, m), 6.73 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.10 - 7.15 (2 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z : 520[M+Na]+

【0087】

実施例６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［（Ｌ−バリルオキシ）メトキシ］カルボニル｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸 二塩酸塩

【0088】

【化34】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とクロロメチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリナート（０．２７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により無色アモルファス（０．０９１ｇ）を得た。これをＣＨＣｌ₃（１．２ｍＬ）に溶解させ、室温にて４ＭＨＣｌ−ジオキサン溶
液（０．１２ｍＬ）を滴下して４時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（４０ｍｇ）を得た（淡黄色固体）。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.01 (6 H, d, J=7.0 Hz), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.42 - 2.53 (3 H, m), 2.58 - 2.64 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J=4.5 Hz), 4.16 - 4.20
(1 H, m), 4.56 (2 H, s), 6.01 (1 H, d, J=6.2 Hz), 6.13 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.09
- 7.14 (2 H, m), 7.35 - 7.39 (2 H, m), 7.91 (1 H, s)
MS m/z : 457[M+H]+

【0089】

実施例７ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカ
ン−１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0090】

【化35】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とクロロメチル トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボキシラート（０．０５５ｇ、０．２
４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（５２ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.55 (3 H, m), 1.59 - 1.64 (3 H, m), 1.6
8 - 1.73 (6 H, m), 1.87 (3 H, br s), 1.95 - 2.00 (1 H, m), 2.09 (1 H, dd, J=7.6,
2.7 Hz), 2.13 - 2.19 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 2.47 (1 H, br d,
J=8.7 Hz), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (1 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.57 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.75 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.83 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.15 (2 H, t, J=8.4 Hz), 7.30 (2 H, t, J=6.7 Hz)
MS m/z : 520[M+H]+

【0091】

実施例８ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0092】

【化36】

【0093】

（１）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸

【0094】

【化37】

実施例１−（１）と同様の手法により、化合物（ＩＩ）−２（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）（ＷＯ０３／０６１６９８ 参照）から表題化合物（１．７ｇ）を得た（淡黄色アモ
ルファス）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.12 (1 H, m), 2.15 - 2.23 (1 H, m), 2.37 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 2.69 - 2.73 (1 H, m), 3.32 (2 H, br s), 4.00 - 4.10
(1 H, m), 4.38 - 4.53 (3 H, m), 4.57 - 4.63 (1 H, m), 5.15 - 5.24 (1 H, m), 5.27 - 5.36 (1 H, m), 5.82 - 5.96 (1 H, m), 7.09 - 7.16 (1 H, m), 7.29 - 7.42 (2 H,
m), 8.16 (1 H, s)
MS m/z : 452[M+Na]+

【0095】

（２）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸

【0096】

【化38】

（１）で得られた化合物（１．７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１−（２）と同様の手法により、表題化合物（１．８ｇ）を得た（茶色アモルファス）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 - 2.45 (3 H, m), 2.77 (1 H, br d, J=7.0 Hz), 4.06 - 4.20 (1 H, m), 4.39 - 4.72 (7 H, m), 5.14 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.97
(2 H, m), 7.01 - 7.45 (3 H, m), 8.20 (1 H, br s)
MS m/z : 492[M+Na]+

【0097】

（３）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例８）

【0098】

【化39】

（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（１３５ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89 (7 H, m), 0.92 - 1.06 (2 H, m), 1.30 - 1.47 (5 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m), 1.79 - 1.86 (1
H, m), 1.88 - 1.93 (1 H, m), 1.98 - 2.05 (2 H, m), 2.22 - 2.27 (1 H, m), 2.35 (1 H, dd, J=13.4, 7.6 Hz), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.39 - 4.63 (3 H, m), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.12 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (1 H, m),
7.39 (1 H, dt, J=10.7, 8.5 Hz)
MS m/z : 594[M+Na]+

【0099】

実施例９ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0100】

【化40】

実施例８−（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（１９ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (3 H, d, J=6.6 Hz), 0.73 - 0.90 (7 H, m), 0.94 - 1.03 (2 H, m), 1.21 - 1.34 (2 H, m), 1.38 - 1.53 (4 H, m), 1.53 - 1.66 (2
H, m), 1.69 - 1.81 (1 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.24 (2 H, m), 2.27 -
2.34 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.36 - 4.49 (2 H, m), 4.53 - 4.59 (1 H, m), 6.68 (1 H, q, J=5.0 Hz), 7.11 (1 H, br s), 7.30 - 7.38 (2 H, m)
MS m/z : 594[M+Na]+

【0101】

実施例１０ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0102】

【化41】

実施例８−（２）で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−クロロエチル トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボキシラート（０．
３１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（１４９ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.55 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.74 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.77 - 1.82 (6 H, m), 1.89 - 1.95 (3 H, m), 2.24 - 2.32 (2 H, m), 2.39 - 2.44 (1 H, m), 2.50 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 4.05
- 4.09 (1 H, m), 4.52 (2 H, s), 7.01 - 7.04 (1 H, m), 7.11 - 7.15 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m)
MS m/z : 550[M-H]-

【0103】

実施例１１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0104】

【化42】

実施例８−（２）で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−クロロエチル トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボキシラート（０．
３１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（１２３ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.48 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.70 - 1.80 (6 H, m), 1.90 (6 H, br s), 2.00 (3 H, br s), 2.18 - 2.21 (1 H, m), 2.25 - 2.29 (1 H, m), 2.42 - 2.48 (1 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 4.06 - 4.11 (1 H, m), 4.49 - 4.56 (2
H, m), 6.92 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 - 7.14 (1 H, m), 7.21 - 7.28 (2 H, m)
MS m/z : 550[M-H]-

【0105】

実施例１２ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−フルオロ−２−（｛［（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボン酸

【0106】

【化43】

実施例８−（２）で得られた化合物（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とクロロメチル トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−カルボキシラート（０．１９ｇ、０．８
５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（６１ｍｇ）を得た（無色アモルファス）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (3 H, br d, J=11.1 Hz), 1.60 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.66 - 1.69 (6 H, m), 1.84 (3 H, br s), 1.94 - 1.99 (1 H, m), 2.05 - 2.12 (1 H, m), 2.12 - 2.17 (1 H, m), 2.30 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 3.68 - 3.74
(1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.73 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.84 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.08 - 7.11 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.34 - 7.41 (1 H, m)
MS m/z : 538[M+H]+

【0107】

実施例１３ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0108】

【化44】

（１）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸

【0109】

【化45】

化合物（ＩＩ）−３（３．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）（ＷＯ０３／０６１６９８ 参照
）を原料にして、実施例１−（１）と同様の手法により、表題化合物（３．４ｇ）を得た（淡黄色アモルファス）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.0 Hz), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 2.07 - 2.15 (1 H, m), 2.32 (1 H, dd, J=14.0, 9.1 Hz),
2.63 - 2.70 (1 H, m), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.47 - 3.55 (1 H, m), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.46 (1 H, br d, J=4.5 Hz), 5.18 (1 H, d, J=9.9 Hz), 5.31 (1 H, d, J=16.9 Hz), 5.86 - 5.95 (1 H, m)
MS m/z : 368[M+Na]+

【0110】

（２）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸

【0111】

【化46】

（１）で得られた化合物（１．７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１−（２）と同様の手法により、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.4 Hz), 2.08 - 2.27 (2 H, m), 2.32 - 2.42 (1 H, m), 2.70 - 2.86 (1 H, m), 3.33 - 3.36 (2 H, m), 3.39 - 3.55 (1 H, m), 3.86 - 4.04 (1 H, m), 4.36 - 4.75 (4 H, m), 5
.08 - 5.39 (4 H, m), 5.82 - 5.97 (2 H, m)
MS m/z : 408[M+Na]+

【0112】

（３）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１３）

【0113】

【化47】

（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（４６ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89 (10 H, m),
0.95 - 1.07 (2 H, m), 1.32 - 1.48 (7 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m), 1.80 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 2.15 - 2.20 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.56 - 3.64 (1 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 6.65 - 6.68 (1 H, m)
MS m/z : 488[M+H]+

【0114】

実施例１４ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0115】

【化48】

実施例１３−（２）で得られた化合物（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−（３）と同様の手法により表題化合物（１００ｍｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.77 - 0.91 (10 H, m),
0.98 - 1.09 (2 H, m), 1.32 - 1.52 (7 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 1.82 - 1.88 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.08 (1 H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 2.13 (1 H, ddd, J=13.2, 8.0, 5.8 Hz), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.28 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.8, 4.3 Hz), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz)
MS m/z : 488[M+H]+

【0116】

実施例１５ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0117】

【化49】

【0118】

（１）１−クロロエチル （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート

【0119】

【化50】

Ｄ−メントール（５．０ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６ｍＬ、３１．９９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃溶液（３６ｍＬ）をアセトン‐ドライアイスバスにて−６０℃に
冷却し、カルボノクロリド酸 １−クロロエチル（３．６７ｍＬ、３３．５９ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。−６０℃にて３０分撹拌後、氷浴にうつし、０℃まで昇温して水を加えた。有機層を分液後、ｂｒｉｎｅで洗浄しＭｇＳＯ₄で乾燥した。不溶物を濾別後
、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ １２ｇ、ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜９０／１０）にて精製することにより、表題化合物（７．７ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 (3 H, dd, J=10.3, 7.0 Hz), 0.85 - 0.95 (7 H, m), 1.03 - 1.13 (2 H, m), 1.39 - 1.54 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 1.84 (3 H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 1.91 - 1.99 (1 H, m), 2.06 - 2.15 (1 H, m), 4.60 (1
H, qd, J=10.7, 4.3 Hz), 6.44 (1 H, qd, J=5.8, 1.7 Hz)

【0120】

（２）２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ ６−プロパ−２−エン−１−イル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0121】

【化51】

実施例１３−（２）で得られた化合物（０．５６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に（１）で得られた化合物（０．７７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．３０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．４４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて３時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて分液した。水層からＥｔＯＡｃを用いて抽出後、有機層を合わせて５％ｂｒｉｎｅ、およびｂｒｉｎｅで洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、不溶物を濾別し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ １２ｇ、ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜６０／４０）にて精製し、表題化合物（０．４０ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色油状物）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.95 (15 H, m), 1.50 - 1.58 (7 H, m), 1.66 - 1.71 (2 H, m), 1.93 - 2.02 (1 H, m), 2.08 - 2.16 (1 H, m), 2.20 - 2.27
(1 H, m), 2.31 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.73 - 3.78 (1 H, m), 4.53 - 4.71 (5 H,
m), 5.20 - 5.35 (5 H, m), 5.87 - 5.95 (2 H, m), 6.81 - 6.94 (1 H, m)

【0122】

（３）２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ ６−プロパ−２−エン−１−イル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0123】

【化52】

実施例１５（２）で得られた化合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ， ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝７：３）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例１５（３）‐Ａ（０．１４ｇ）および２ｎｄ ｐｅａｋ・実施例１５（３）‐Ｂ（０．２０ｇ）を得た（いずれも無色油状物）。
保持時間：実施例15(3)-A;3.22min., 実施例15(3)-B;5.72min.(CHIRAL PAK
ID-3, n‐Hexane/IPA=7:3)

【0124】

（４）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−２−（｛１−［
（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１５−Ａ、１５−Ｂ）

【0125】

【化53】

実施例１５（３）‐Ａ（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃溶液（２．３ｍＬ
）に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．０３６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．００４ｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加えて室温にて１時間半撹拌した。析出した結晶を濾取することにより、表題化合物・実施例１５−Ａ（０．０９０ｇ）を得た（無色固体）。同様にして実施例１５（３）‐Ｂ（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から表題化合物・実施例１５−Ｂ（０．１３ｇ）を得た（無色固体）。
実施例１５−Ａ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.91 (13 H, m), 0.95 - 1.12 (2 H, m), 1.33 - 1.51 (7 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.94 - 2.05 (2 H, m), 2.06-2.19 (2 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H, m),3.29 (1 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.44 (3 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 4.45 (1 H, td, J=10.9, 4.4 Hz), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz)
MS m/z : 488[M+H]+
実施例１５−Ｂ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz),0.76-0.91 (10 H, m), 0.96 - 1.09 (2 H, m), 1.30 - 1.50 (7 H, m), 1.57-1.67 (2 H, m), 1.72 - 1.82 (1 H, m), 1.92 - 1.99 (3 H, m), 2.12-2.23 (1 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H, m), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.44 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.9, 4.3 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz)
MS m/z : 488[M+H]+

【0126】

実施例１６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0127】

【化54】

【0128】

（１）２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ ６−プロパ−２−エン−
１−イル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0129】

【化55】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と実施例１５−（１）で得られた化合物（０．４８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（２）と同様の手法により、表題化合物（０．４１ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色油状物）。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.70 - 1.14 (12 H, m), 1.19 - 1.71 (7 H, m), 1.88 - 2.28 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (2 H, m), 2.87 - 3.03 (1 H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 4.44 - 4.72 (7 H, m),5.00 - 5.10 (1 H, m), 5.20 - 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.84 - 6.95 (1 H, m), 6.99 - 7.06 (2 H,
m), 7.25 - 7.27 (2 H, m)
MS m/z : 700[M+Na]+

【0130】

（２）２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ ６−プロパ−２−エン−１−イル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0131】

【化56】

実施例１６（１）で得られた化合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝４：１）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例１６（２）‐Ａ（０．１１ｇ）および２ｎｄ ｐｅａｋ・実施例１６（２）‐Ｂ（０．１５ｇ）を得た（いずれも無色油状物）。
保持時間：実施例16(2)-A;2.92min., 実施例16(2)-B;4.30min.(CHIRAL PAK ID-3, n‐Hexane/EtOH=8:2)

【0132】

（３）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１６−Ａ、１６−Ｂ）

【0133】

【化57】

（２）で得られた実施例１６（2）‐Ａ（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および実施例
１６（2）‐Ｂ（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ原料にして実施例１５−（4）と同様の手法により、表題化合物・実施例１６−Ａ（０．０５８ｇ）および実施例１６−Ｂ（０．０７６ｇ）を得た（いずれも無色固体）。
実施例１６−Ａ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (3 H, d, J= 6.9 Hz), 0.78-1.10 (7 H, m), 1.28 - 1.44 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz) 1.58 - 1.67 (2 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 2.00-2.07 (2 H, m), 2.14 (1 H, dd, J=7.8, 2.8 Hz), 2.18-2.26 (1 H,m), 2.32 (1 H, dd, J=13.3, 7.4 Hz), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 4.37 - 4.50 (2 H, m), 4.58
(1 H, d, J=12 Hz), 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.09-7.16 (2 H, m), 7.29-7.36 (2 H,
m)
MS m/z : 554[M+H]+
実施例１６−Ｂ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.80 - 0.92 (7 H, m), 0.97 - 1.10 (2 H, m), 1.29 - 1.52 (4 H, m), 1.56 - 1.68 (2 H, m), 1.71-1.82 (1 H, m), 1.92 - 2.02 (3 H, m), 2.19 - 2.40 (2 H, m), 3.68 - 3.77 (1 H, m), 4.41 - 4.51 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.70 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.11-7.20 (2 H,
m), 7.27-7.34 (2 H, m)
MS m/z : 554[M+H]+

【0134】

実施例１７ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0135】

【化58】

（１）１−クロロエチル （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル カルボナート

【0136】

【化59】

（−）−ボルネオール（５．０ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５（１）と同様の手法により、表題化合物（８．２ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H, ddd, J=13.9, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.88 (5 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H,
m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.43 (1 H, q, J=5.8 Hz)
MS m/z : 283[M+Na]+

【0137】

（２）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0138】

【化60】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と実施例１７−（１）で得られた化合物（０．４６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（２）と同様の手法により、表題化合物（０．４１ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83 - 0.97 (9 H, m), 1.01 - 1.14 (1 H, m), 1.20 - 1.40 (2 H, m), 1.52 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 1.96 (1 H, m), 2.23 - 2.47 (5 H, m), 2.94 - 3.05 (1 H, m), 3.84 (1 H, td, J=7.8,
4.8 Hz), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.75 - 4.91 (1 H, m), 5.05 (1 H, s), 5.19 - 5.37
(4 H, m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 6.88 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.04 (2 H, m), 7.26 (2
H, m)

【0139】

（３）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0140】

【化61】

実施例１７（２）で得られた化合物（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝６：４）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例１７（３）‐Ａ（０．２０ｇ）および２ｎｄ ｐｅａｋ・実施例１７（３）‐Ｂ（０．１５ｇ）を得た（いずれも無色油状物）。
保持時間：実施例17(3)-A;4.57min., 実施例17(3)-B;5.84min.(CHIRAL PAK IC-3, n‐Hexane/IPA=6:4)

【0141】

（４）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１７−Ａ、１７−Ｂ）

【0142】

【化62】

実施例１７（３）で得られた実施例１７（３）‐Ａ（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および実施例１７（３）‐Ｂ（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ原料にして実施例１５−（４）と同様の手法により、表題化合物・実施例１７−Ａ（０．０９８ｇ）および実施例１７−Ｂ（０．０７２ｇ）を得た（いずれも無色固体）。
実施例１7−Ａ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.86 (9 H, m), 0.97 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.21 (1 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.43 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.63
- 1.81 (3 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.37 (3 H, m), 3.69 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.70 - 4.75 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 7.26-7.32 (2 H,m)
MS m/z : 552[M+H]+
実施例１7−Ｂ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3 H, s), 0.82 (6 H, s), 1.02 (1 H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.11 - 1.30 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.62- 1.78 (3 H, m), 1.99-2.07 (1 H,m), 2.10 - 2.34 (4 H, m), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.55 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.64 - 4.72 (1 H, m), 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.08-7.16 (2 H,m), 7.29 - 7.34 (2 H, m)
MS m/z : 552[M+H]+

【0143】

実施例１８ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0144】

【化63】

（１）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0145】

【化64】

実施例１３−（２）で得られた化合物（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と実施例１７−（１）で得られた化合物（０．４９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（２）と同様の手法により、表題化合物（０．４４ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.91 (12 H, m), 1.07 - 1.14 (1 H, m), 1.23 - 1.35 (2 H, m), 1.49 - 1.59 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.22 - 2.48 (4 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.27 - 3.34 (1 H, m), 3.44 -
3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.79 (1 H, m), 4.51 - 4.71 (4 H, m), 4.82 - 4.87 (1 H, m), 5.16 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.84 - 6.91 (1 H, m)
MS m/z : 632[M+Na]+

【0146】

（２）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（
プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0147】

【化65】

実施例１８（１）で得られた化合物をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ， ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＩＰＡ＝４０：６０）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例１８（２）‐Ａ（０．１７ｇ）および２ｎｄ ｐｅａｋ・実施例１８（２）‐Ｂ（０．１２ｇ）を得た（いずれも無色油状物）。
保持時間：実施例18(2)-A;3.42min., 実施例18(2)-B;4.26min.(CHIRAL PAK IC-3, n‐Hexane/IPA=2:3)

【0148】

（３）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１８−Ａ、１８−Ｂ）

【0149】

【化66】

（２）で得られた実施例１８（２）‐Ａ（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および実施例１８（２）‐Ｂ（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をそれぞれ原料にして実施例１５−（４）と同様の手法により、表題化合物・実施例１８−Ａ（０．０８９ｇ）および実施例１８−Ｂ（０．０６４ｇ）を得た（いずれも無色固体）。
実施例１８−Ａ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (3 H, s), 0.84 (6H, d, J=3.7 Hz), 0.95 (1
H, dd, J=13.8, 3.5 Hz), 1.10 - 1.19 (1 H, m), 1.22 - 1.31 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.80 (3 H, m), 2.02 - 2.08 (1 H, m), 2.11 - 2.36 (4 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.48 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.68 - 4.77 (1 H, m), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 7.29-7.36 (2 H,m)
MS m/z : 486[M+H]+
実施例１８−Ｂ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (3 H, s), 0.84 (6 H, d, J=7.8 Hz), 1.03 (1
H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.14-1.32 (2 H, m), 1.42 (3 H, d, J=5.3 Hz), 1.65 - 1.79 (3 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.38 (3 H, m), 3.69 - 3.78 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.73 - 4.78 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.3 Hz), 7.11-7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.33 (2 H, m)
MS m/z : 486[M+H]+

【0150】

実施例１９ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸

【0151】

【化67】

【0152】

（１）１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル カルボナート

【0153】

【化68】

（＋）−ボルネオール（２．５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５（１）と同様の手法により、表題化合物（４．２ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H, ddd, J=16.0, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (2 H, m), 1.83 - 1.88 (3 H,
m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)
MS m/z : 283[M+Na]+

【0154】

（２）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0155】

【化69】

実施例１−（２）で得られた化合物（０．４０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と実施例１９−（１）で得られた化合物（０．４６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（２）と同様の手法により、表題化合物（０．３４ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83 - 0.90 (9 H, m), 1.05 - 1.13 (1 H, m), 1.20 - 1.35 (2 H, m), 1.47 - 1.55 (3 H, m), 1.66 - 1.79 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.30 - 2.46 (3 H, m), 2.90 - 3.04 (1 H, m), 3.81
- 3.88 (1 H, m), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.80 - 4.87 (1 H, m), 5.03 - 5.14 (1 H, m), 5.15 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.89 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.03 (2
H, m), 7.23 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z : 698[M+Na]+

【0156】

（３）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0157】

【化70】

実施例１９（２）で得られた化合物（０．３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ， ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝８４：１６）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例１９（３）‐Ａ（０．０８５ｇ、無色油状物）および２ｎｄ ｐｅａｋを含む成分を得た。２ｎｄ ｐｅａｋを含む成分について、さらにキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ， ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝８０：２０）にて精製を行い、実施例１９（３）‐Ｂ（０．０９８ｇ）を得た（無色油状物）。
保持時間：実施例19(3)-A;3.51min., 実施例19(3)-B;4.25min.(CHIRAL PAK ID-3, n‐Hexane/EtOH=4:1)

【0158】

（４）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例１９−Ａ、１９−Ｂ）

【0159】

【化71】

実施例１９（３）で得られた実施例１９（３）‐Ａ（０．０７６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および実施例１９（３）‐Ｂ（０．０８５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をそれぞれ原料にして実施例１５−（４）と同様の手法により、表題化合物・実施例１９−Ａ（０．０４４ｇ）および実施例１９−Ｂ（０．０５６ｇ）を得た（いずれも無色固体）。
実施例１９−Ａ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.77 - 0.88 (12 H, m), 0.98 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.33 (2 H, m), 1.40 (2 H, sxt, 7.1 Hz), 1.49 (3 H, d, 5.4 Hz), 1.63 - 1.83 (3 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m),2.15-2.23 (1 H,m), 2.25 - 2.38 (3 H, m), 3.26 - 3.33 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.54 - 3.64 (1 H, m), 4.70 - 4.76
(1 H, m), 6.66 - 6.71 (1 H, m)
MS m/z : 552[M+H]+
実施例１９−Ｂ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.90 (12 H, m), 1.04 (1 H, dd, J=13.7, 3.3 Hz), 1.16 - 1.32 (2 H, m), 1.41 (2 H, sxt, J=7.1 Hz), 1.50 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 - 1.84 (3 H, m), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.06 - 2.21 (2 H, m), 2.25 - 2.36 (2 H, m), 3.22 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.58 - 3.66 (1 H, m), 4.71
- 4.78 (1 H, m), 6.70 - 6.75 (1 H, m)
MS m/z : 552[M+H]+

【0160】

実施例２０ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0161】

【化72】

【0162】

（１）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0163】

【化73】

実施例１３−（２）で得られた化合物（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と実施例１９−（１）で得られた化合物（０．４９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（２）と同様の手法により、表題化合物（０．２４ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色アモルファス）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.92 (12 H, m), 1.03 - 1.13 (1 H, m), 1.22 - 1.35 (2 H, m), 1.47 - 1.57 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.90 - 1.97
(1 H, m), 2.21 - 2.48 (4 H, m), 2.91 - 3.01 (1 H, m), 3.27 - 3.33 (1 H, m), 3.47 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.50 - 4.71 (4 H, m), 4.83 - 4.88 (1 H,
m), 5.17 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.87 (1 H, q, J=5.3 Hz)
MS m/z : 610[M+H]+

【0164】

（２）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−プロポキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0165】

【化74】

実施例２０（１）で得られた化合物（０．２４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ， ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝８５：１５）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例２０（２）‐Ａ（０．０５６ｇ、無色油状物）および２ｎｄ ｐｅａｋ・実施例２０（２）‐Ｂ（０．１０ｇ、無色アモルファス）を得た。
保持時間：実施例20(2)-A;3.83min., 実施例20(2)-B;4.47min. (CHIRAL PAK ID-3, n‐Hexane/IPA=85:15)

【0166】

（３）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−プロポキシ−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例２０）

【0167】

【化75】

（２）で得られた実施例２０（２）−A（０．０５６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を原料に
して実施例１５−（４）と同様の手法により、表題化合物・実施例２０（０．０１９ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.89 (12 H, m), 1.00 (1 H, dd, J=13.9, 3.3 Hz), 1.13 - 1.23 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H, m), 1.36 - 1.47 (2 H, m), 1.50 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.66 - 1.83 (3 H, m), 1.97 - 2.22 (3 H, m), 2.26 - 2.36 (2 H,
m), 3.24 - 3.32 (1 H, m), 3.40 - 3.46 (1 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 4.74 (1 H, m, J=9.6, 2.3 Hz), 6.72 (1 H, q, J=5.3 Hz)
MS m/z : 486[M+H]+

【0168】

実施例２１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0169】

【化76】

【0170】

（１）１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル カルボナート

【0171】

【化77】

（＋）−フェンコール（５．０ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５（１）と同様の手法により、表題化合物（６．２ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86 (3 H, d, J=7.8 Hz), 1.10 - 1.17 (7 H,
m), 1.22 (1 H, dd, J=10.4, 1.5 Hz), 1.42 - 1.54 (1 H, m), 1.56 - 1.62 (1 H, m),
1.67 - 1.81 (3 H, m), 1.85 (3 H, d, J=5.7 Hz), 4.25 - 4.34 (1 H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)
MS m/z : 283[M+Na]+

【0172】

（２）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート

【0173】

【化78】

実施例１−（２）で得られた化合物のカリウム塩（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と実施例２１−（１）で得られた化合物（０．４２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（２）と同様の手法により、表題化合物（０．２９ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（無色アモルファス）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79 - 0.90 (3 H, m), 1.00 - 1.12 (7 H, m), 1.15 - 1.22 (1 H, m), 1.41 - 1.58 (5 H, m), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.79 - 3.85 (1 H, m), 4.20 - 4.26 (1 H, m), 4.44 - 4.71 (6 H, m), 5.04 (1 H, br s), 5.19 - 5.36 (4 H, m), 5.85
- 5.95 (2 H, m), 6.80 - 6.93 (1 H, m), 7.02 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.25 - 7.28 (2 H, m)
MS m/z : 676[M+H]+

【0174】

（３）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの分割

【0175】

【化79】

実施例２１（２）で得られた化合物（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ， ｎ‐Ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ＝８５：１５）にて分取を行い、１ｓｔ ｐｅａｋ・実施例２１（３）‐Ａ（０．０６１ｇ）および２ｎｄ ｐｅａｋ・実施例２１（３）‐Ｂ（０．０４２ｇ）を得た（いずれも無色油状物）。
保持時間：実施例21(3)-A;3.43min., 実施例21(3)-B;4.60min.(CHIRAL PAK ID-3, n‐Hexane/EtOH=85:15)

【0176】

（４）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛１−［（｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（実施例２１）

【0177】

【化80】

実施例２１（３）で得られた実施例２１（３）‐Ｂ（０．０４２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を原料にして、実施例１５−（４）と同様の手法により表題化合物・実施例２１（０．０２４ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (3 H, s), 0.97 - 1.21 (8 H, m), 1.37 - 1.48 (4 H, m), 1.52 - 1.66 (4 H, m), 1.70 (1 H, br d, J=3.3 Hz), 1.91 - 2.05 (3 H, m), 2.17 - 2.37 (2 H, m), 3.72 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J=1.6 Hz), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.9 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.12 - 7.19 (2 H,
m), 7.26 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z : 552[M+H]+

【0178】

活性体（ＩＩ）−４〜（ＩＩ）−１４の製造

【0179】

【化81】

ＷＯ０３／０６１６９８またはＷＯ２０１１／０６１９３５記載の製造法に準じた手法で合成した活性体化合物（化合物番号（ＩＩ）−４〜（ＩＩ）−１３）、及び実施例３８記載の製造法に準じた手法で合成した活性体化合物（化合物番号（ＩＩ）−１４）の構造式、化合物名及び機器データ（１H NMRおよび検出されたMSスペクトルデータ）を表Ａに示す。

【0180】

【表A】

【0181】

［表Ａ］記載の対応する活性体を原料に実施例４と同様な方法で合成した化合物の構造式、化合物名及び機器データ（１H NMRおよび検出されたMSスペクトルデータ）を表Ｂに示
す（実施例番号 ２２〜３０）。

【0182】

【表B】

【0183】

［表Ａ］記載の対応する活性体を原料に実施例１と同様な方法で合成した化合物の構造式、化合物名及び機器データ（１H NMRおよび検出されたMSスペクトルデータ）を表Ｃ示す（実施例番号 ３１〜３４）。

【0184】

【表C】

【0185】

実施例１と同様な手法により合成した化合物の構造式、化合物名および機器データ（１H
NMRおよび検出されたMSスペクトルデータ）を表Ｄに示す（実施例番号 ３５〜３７）。但し、実施例１−（２）にあたる工程において、（１Ｒ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナートのかわりに、既知化合物であるクロロメチル シクロヘキサンカルボキシラート、クロロメチル ベンゾアート又は、クロロメチル ２，２−ジメチルプロパノアートを用いて実施した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−｛［（１Ｓ）−１−（ベンゾイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（｛（１Ｓ）−１−［（シクロヘキサンカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸も同様にして合成できる。

【0186】

【表D】

【0187】

実施例３８ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0188】

【化82】

【0189】

（１）ジエチル クロロ［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］プロパンジオアートの
合成

【0190】

【化83】

水素化アルミニウムリチウム（２３０ｍｇ、６．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１〜４℃で（Ｒ）−（＋）−１，１−ビ−２−ナフトール（３．７２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を加えた。室温で５０分間撹拌した後、モレキュラーシーブス４Ａ（１０．００ｇ）、炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、２．６４２ｍｍｏｌ）、及びジエチル ２−クロロプロパンジオアート（１３０．３５ｇ、６１２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌した後、シクロペンタ−２−エン−１−オン（６０．００ｇ、７３０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で４時間撹拌した。室温で不溶物を濾別後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物（２０２．３９ｇ）を得た（褐色オイル
）。表題化合物を含む混合物は、精製することなく次の反応に用いた。キラルカラムクロマトグラフィーによる分析により、光学純度は９０．８５％ｅｅであった。保持時間：（Ｒ）体；６．５８ ｍｉｎ、（Ｓ）体；１５．３８ ｍｉｎ（CHIRAL PAK ＡＹ−３, 流
速；１.０ｍL／ｍｉｎ、nHexane／EtOH=９０／１０)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.37 (6 H, m), 1.88 - 2.07 (1 H, m), 2.12 - 2.30 (2 H, m), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.47 - 2.58 (1 H, m), 3.16 - 3.32 (1 H, m), 4.22 - 4.40 (4 H, m)
MS m/z : 277 [M+H]+

【0191】

（２）エチル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成

【0192】

【化84】

実施例３８（１）で得られた化合物（２０２．３９ｇ、６１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（６３０ｇ）溶液に７〜１２℃で塩化リチウム（５１．８９ｇ，１．２２４ｍｏｌ）、酢酸（３６．７５ｇ，６１２ｍｍｏｌ）を加えた後、１２５℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却してトルエン及び１０％食塩水を加えた後、分液し、有機層を１０％食塩水にて２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後ろ別した。減圧下溶媒を留去した後、ＩＰＡにより２回共沸した。ＩＰＡ（３０ｍＬ）を加え、５０℃に加熱した。混合溶液の加熱を止めた後、ｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）を加え、撹拌しながら氷冷し、析出した固体をろ取した。固体を、氷冷したＩＰＡとｎ−ヘプタンの混合溶媒（１/１
、４５ｍＬ）で洗浄後、窒素を用いて通気乾燥することにより、表題化合物（５３．８７ｇ）を単一エナンチオマーとして得た（淡茶色固体）。キラルカラムクロマトグラフィーによる分析により、光学純度は＞９９％ｅｅであった。スペクトルデータは文献記載の方法で得られる化合物と同一であることを確認した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４８９３−４９０９ 参照）。保持時間：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）体；８．５２ ｍｉｎ、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）体；９．８７ ｍｉｎ（CHIRAL PAK ＡＹ−３, 流速；１.０ｍL／ｍｉｎ、n‐Hexane／EtOH=９０／１０)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.99 - 2.18 (4 H,
m), 2.19 - 2.26 (1 H, m), 2.27 - 2.31 (1 H, m), 2.49 - 2.54 (1 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.1 Hz)
MS m/z :169[M+H]+

【0193】

（３）エチル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラートの合成

【0194】

【化85】

実施例３８（２）で得られたエチル （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート (５．０ ｇ、２９．７３ ｍｍｏｌ)のトル
エン（２３．１ ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（６．２２ ｍＬ、４４．５９ ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフラート （７．９３ ｇ、３５．６７ ｍｍｏ
ｌ)を順次滴下し、１時間撹拌した。水（６０ ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。有機層、水層を分層後、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）、飽和食
塩水（２０ ｍＬ）にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後ろ過した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（９．９１ ｇ、２８．７ ｍｍｏｌ)を得た。これ以上の精
製操作は行わずそのまま次反応へ用いた。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.22 (9 H, s), 1.21 - 1.27 (3 H, m), 2.08 - 2.19 (1 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 2.52 - 2.66 (1 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 - 4.39 (1 H, m)

【0195】

（４）エチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成

【0196】

【化86】

氷水で冷却したメチルトリオキソレニウム(ＶＩＩ) (３５．８ ｍｇ、 ０．１４４ ｍｍ
ｏｌ)のアセトニトリル（２８．７ ｍＬ）懸濁液に、酢酸（１７３ ｍｇ、２．８７ ｍｍｏｌ）、ピリジン（６８．２ ｍｇ、０．８６ ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（４．９９ ｍＬ、４８．９ ｍｍｏｌ）を順次滴下した。実施例３８（３）で得られたエチル
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［（トリメチルシリル）オキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート（６．９１ ｇ、２８．７ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて１時間撹拌した。メチルトリオキソ
レニウム(ＶＩＩ) （１７．９ ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。氷水下、炭酸ナトリウム (６０９ ｍｇ、５．７５ ｍｍｏｌ)の水溶液 (５．０
ｍＬ)、チオ硫酸ナトリウム五水和物 （１２．５ ｇ、５０．３ ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ ｍＬ）を順次加え、１０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ ｍＬ）にて２回抽出した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて室温で１４時間静置した。濾過後減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエ−テル（５０ ｍＬ）を加えて撹拌し、析出した固体を濾取した。表題化合物を（３．２６ ｇ）得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 - 1.33 (3 H, m), 1.94 - 2.11 (1 H, m),
2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.33 - 2.39 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (1 H, m), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 3.90 - 4.02 (1 H, m), 4.12 - 4.22 (３ H, m)
MS m/z :185[M+H]+

【0197】

（５）エチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成

【0198】

【化87】

実施例３８（４）で得られたエチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート （０．５３ ｇ、２
．８８ ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）メチル ２，２，２−トリクロロエタンイミデート（１．２５ ｇ、４．６０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロピラン（３．０ ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６５ ｍＬ、０．５７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０ 〜 ３５：６５
）にて精製した。表題化合物を（０．５９ ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (1 H, m), 2.40 - 2.53 (2 H, m), 3.76 (1 H, t, J=8.3 Hz), 4.08 - 4.18 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.83 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.97 - 7.06 (2 H, m), 7.31 (2 H, t, J=6.1 Hz)
MS m/z :315 [M+Na]+

【0199】

（６）エチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成

【0200】

【化88】

実施例３８（５）で得られたエチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１．００ ｇ、３．４２ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド （０．８３ ｇ、６．８４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．８ ｍＬ)溶液に、室温下チタン(IV)エトキシド (２．１２ ｍＬ、１０．２６ ｍｍ
ｏｌ)を加え７０度にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ
ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝１００:０ 〜 ３０：７０）に
て精製した。表題化合物（０．８２９ ｇ）を得た（無色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.31 (12 H, m), 1.81 - 1.87 (1 H, m), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.33 - 2.48 (2 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H, m), 3.97 (1 H,
t, J=7.9 Hz), 4.08 - 4.17 (2 H, m), 4.49 - 4.62 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 7.24 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z : 396 [M+H]+

【0201】

（７）エチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成

【0202】

【化89】

実施例３８（６）で得られたエチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（０．８３ｇ、２．０９
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２ ｍＬ）溶液に氷冷下フッ化セシウム（１．５９ｇ、１０．５ ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド （０．６２３ ｇ、６．２
８ ｍｍｏｌ）を順次加え２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を分離後、減圧下濃縮した。残渣にヘキサン：酢酸エチル＝９：１の混合液を加え撹拌後、析出物を濾取し、表題化合物（０．７７ ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 (9 H, s), 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (1 H, t, J=3.0 Hz), 2.06 - 2.17 (2 H, m), 2.25 - 2.33 (1 H, m), 2.51 (1 H, dd, J=6.6, 2.9 Hz), 3.48 - 3.59 (2 H, m), 4.06 - 4.16 (2 H, m), 4.52 - 4.63 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m)
MS m/z : 445 [M+Na]+

【0203】

（８）エチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成

【0204】

【化90】

実施例３８（７）で得られたエチル （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（０．７７
ｇ、 １．８１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１．８ ｍＬ）溶液に、氷冷下２
ｍｏｌ／Ｌ塩酸エタノール溶液（４．５ ｍＬ、 ９．００ ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。水層、有機層を分離し、得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル
を加え撹拌することで表題化合物 （０．５１ ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.75 (1 H, t, J=3.1 Hz), 1.92 - 2.11 (4 H, m), 2.27 - 2.34 (2 H, m), 3.34 (1 H, dd, J=9.1, 6.7 Hz), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.51 (1 H, d, J=11.9 Hz), 4.60 (1 H, d, J=12.0 Hz), 7.04 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (2 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)
MS m/z : 319 [M+H]+

【0205】

（９）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（化合物番号ＩＩ−１５）の合成

【0206】

【化91】

水酸化ナトリウム（１．４７ ｇ、７．３６ ｍｍｏｌ）の水 （５．９ ｍＬ）溶液に
、氷冷下３０％過酸化水素水（０．０８１ ｍＬ、０．７９ ｍｍｏｌ）および実施例３８（８）で得られたエチル （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（０．１６ ｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド （０．５３ｍＬ）溶液を滴下した。室温に昇温し１時間撹拌した。１００℃に昇温し５時間撹拌した。室温にて１６時間撹拌した。４Ｍ塩酸にてｐH＝約１に調整し、１時間撹拌後、減
圧下濃縮した。残渣を分取HPLCにて精製し目的物を含む分画液を減圧下濃縮した。固化した残渣にEtOHを加え撹拌後、析出物を濾取し表題化合物（化合物番号ＩＩ−１５）を（０．０４６ ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.73 (1 H, m), 1.73 - 1.81 (1 H, m), 1.85 (1 H, dd, J=7.2, 2.8 Hz), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 3.42 - 3.71 (1 H, m), 4.32 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.4 Hz), 7.07 - 7.18 (2 H, m), 7.34 (2 H, dd,
J=8.6, 5.7 Hz)
MS m/z : 310 [M+H]+

【0207】

（１０）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成

【0208】

【化92】

実施例３８（９）で得られた（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（０．４９ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．２ ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．６ ｍＬ）の混合液に、室温にてクロロギ酸アリル
（０．３４ ｍＬ、３．１７ ｍｍｏｌ）を滴下し３時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え１０分間撹拌後、有機層、水層を分離し、得られた水層に2M塩酸を加え、pH1に調
整し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。表題化合物を含む混合物（０．５３ ｇ）を得た（アモルファス）。これ以上の精製はせず次の反応に用いた。
MS m/z : 394 [M+H]+

【0209】

（１１）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の合成

【0210】

【化93】

実施例３８（１０）で得られた（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（０．０５０ ｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６４ ｍＬ）溶液に、室温にて４−ジメチルアミノピリジン（３．８８ ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０２１ ｍＬ、０．１９ ｍｍｏｌ）、クロロギ酸アリル（０．０１５ ｍＬ、０．１４ ｍｍｏｌ）を順次加え、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ ｇ, クロロホルム：メタノール＝１００:０ 〜 ９０：１０）にて精製した。表題化合物を（０．
０１８ ｇ）を得た（褐色アモルファス）。
MS m/z : 434 [M+H]+

【0211】

（１２）６−プロパ−２−エン−１−イル ２−［（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボニル］オキシ｝エチル］ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラートの合成

【0212】

【化94】

実施例３８（１１）で得られた（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．１４ ｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．３ ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（０．０６７ｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌後、（１Ｒ）−１−クロロエチル トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボキシラート（０．１６ｇ、０．６５ ｍｍｏｌ）を加え１６時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５ 〜 ３０：７０）にて精製した。表題化合物を（０．１５ ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.55 (2 H, d, J=4.4 Hz), 1.62 - 1.75 (6 H, m), 1.82 - 1.91 (6 H, m), 1.95 - 2.18 (5 H, m), 2.23 -
2.33 (1 H, m), 2.57 (1 H, dd, J=6.9, 3.0 Hz), 4.39 - 4.62 (6 H, m), 5.15 - 5.36
(5 H, m), 5.83 - 5.95 (2 H, m), 6.91 (1 H, q, J=5.4 Hz), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.20 - 7.25 (2 H, m)
MS m/z : 662 [M+Na]+

【0213】

実施例３８ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｓ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0214】

【化95】

実施例３８（１２）で得られた６−プロパ−２−エン−１−イル ２−［（１Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル］オキシ｝エチル］ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート（０．１４ ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．７３ ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．０３４ ｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ ｍｇ、０．００２ ｍｍｏｌ）を室温にて順次加え３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｃ１８ １２ｇ，水：アセトニトリル＝９５：５〜５：９５）にて精製した。表題化合物を含む画分を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物を（０．０２１ ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 - 1.76 (7 H,
m), 1.87 (6 H, s), 1.96 - 2.05 (5 H, m), 2.10 - 2.19 (1 H, m), 2.23 - 2.33 (1 H, m), 3.59 - 3.69 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 6.88 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.1 Hz), 7.20 (2 H, t, J=6.4 Hz)
MS m/z : 514 [M-H]-

【0215】

実施例３９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛（１Ｒ）−１−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成

【0216】

【化96】

実施例３８（１１）で得られた（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．２０ ｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−クロロエチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキシル カルボナート（０．２９ ｇ、１．１１ ｍｍｏｌ）を用い、実施例３８（１２）および実施例３８（１３）と同様の手法により表題化合物・実施例番号３９（０．０１０ ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 1.13 (13 H, m), 1.28 - 1.52 (3 H, m), 1.56 - 1.77 (4 H, m), 1.77 - 2.03 (4 H, m), 2.17 - 2.29 (2 H, m), 3.45 - 3.66 (1 H, m), 4.33 - 4.54 (3 H, m), 6.63 - 6.69 (1 H, m), 7.11 - 7.37 (4 H, m)
MS m/z : 534 [M-H]-

【0217】

参考例１ （（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−（｛（１Ｒ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の合成

【0218】

【化97】

【0219】

（１）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５’−オキソ−３’−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−［１，３］オキサゾリジン］−６−カルボン酸の合成

【0220】

【化98】

実施例３８（１０）で得られた１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−（｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（０．０９６ ｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ ｍＬ）溶液に、３７％ホルマリン（０．０６７２０ ｍＬ、０．８９６８ ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸１水和物（２．３２ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて４時間撹拌後、さらに室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（０．１９ ｇ）を含む混合物を得た（淡黄色アモルファス）。精製せずに次反応に用いた。
MS m/z : 404 [M-H]-

【0221】

（２） ３’−プロパ−２−エン−１−イル ６−｛（１Ｒ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５’−オキソ−３’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−［１，３］オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラートの合成

【0222】

【化99】

（１）で得られた（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５’−オキソ−３’−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−［１，３］オキサゾリジン］−６−カルボン酸（０．１９ ｇ、０．４７６ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．６ ｍＬ）溶液に室温にて炭酸カリウム（０．７１４ ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌後、（１Ｒ）−１−クロロエチル トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボキシラート（０．１６ｇ、０．６５ ｍｍｏｌ）を加え１６時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ
１０ ｇ, ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５ 〜 ５０：５０）にて精製した。表題化合物
を含む混合物（０．０８８ ｇ）を得た（褐色油状物）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.47 (3 H, m), 1.63 - 2.10 (15 H, m), 2.17 - 2.45 (5 H, m), 4.01 - 4.21 (1 H, m), 4.21 - 4.39 (1 H, m), 4.45 - 4.62
(3 H, m), 5.12 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.94 (1 H, m), 6.75 - 6.89 (1 H, m), 6.90 - 7.08 (2 H, m), 7.11 - 7.24 (2 H, m)

【0223】

（３） （（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−６−（｛（１Ｒ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸の合成

【0224】

【化100】

（２）で得られた３’−プロパ−２−エン−１−イル ６−｛（１Ｒ）−１−［（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボニル）オキシ］エチル｝ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−５’−オキソ−３’Ｈ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−［１，３］オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（０．０８８ ｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．４ ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２３ ｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ ｍｇ、０．０００１ ｍｍｏｌ）を室温にて順次加え３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、アセトニトリル（２．０ ｍL)を加え室温にて撹拌した。析出物を濾取、乾燥し、表題化合物を（０．０１４ ｇ）を得た（無色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.61 - 2.02 (18 H, ｍ), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 3.53 - 3.61 (1 H, m), 4.31 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.70 (1 H, m), 7.10 - 7.18 (2 H, m), 7.31 - 7.39 (2 H, m)
MS m/z : 516[M+H]+

【0225】

試験例１ [³⁵Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験
ヒト代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ ｐｒｏｌｉｎｅ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１ｍＭ コハク酸、１ｍＭ コハク酸二ナトリウム、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、４００（ｍＧｌｕＲ２）もしくは３００（ｍＧｌｕＲ３）μｇ／ｍＬ Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％
ＣＯ₂下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（−）で洗浄した後、セルスク
レ−パ−で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）（ｍＧｌｕＲ２）もしくは１ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）（ｍＧｌｕＲ３）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ−でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。粗膜画分を結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ ｓａｐｏｎｉｎ、０．
１％ ＢＳＡ）（ｍＧｌｕＲ２）、（終濃度；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０μＭ ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ
ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％ ＢＳＡ）（ｍＧｌｕＲ３）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの粗膜画分に化合物（ＩＩ）−１〜（ＩＩ）−１５を添加して、３０℃で２０分間インキュベ−ションを行った。その後、終濃度２０（ｍＧｌｕＲ２）もしくは１（ｍＧｌｕＲ３）μＭ グルタミン酸と[³⁵Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ−ションを行った。インキュベ−ションの後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルタ−上に吸引濾過し、上記フィルタ−を氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）（ｍＧｌｕＲ２）もしくは１ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）（ｍＧｌｕＲ３）１０００μＬで洗浄した。得られた
フィルタ−にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。グルタミン酸非存在下での残存放射活性を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下での残存放射活性との差を特異的結合とした。化合物（ＩＩ）−１〜（ＩＩ）−１５の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的結合が５０％抑制される化合物（ＩＩ）−１〜（ＩＩ）−１５の濃度（ＩＣ₅₀）を阻害曲線より算出した。結果を下記の表１に示す。

【0226】

【表1】

【0227】

試験例２：溶液中の安定性試験
本発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）の塩酸溶液（ｐＨ１．２）及び２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中における安定性の確認は以下の方法に従って行った。
塩酸，塩化ナトリウムを含む塩酸溶液（ｐＨ１．２）又はリン酸水素二ナトリウム，リン酸二水素ナトリウム，塩化ナトリウムを含む２０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に化合物を溶解し、約５０μｇ／ｍＬ（溶解しない場合は，飽和濃度付近）の濃度の溶液を調製した。この溶液を３７℃にて１時間インキュベーションし，インキュベーション前後の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより定量し、残存率を算出した。なお、化合物の溶解性が低い場合は評価不能とした。
代表的な化合物の塩酸溶液（ｐＨ１．２）及び２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）における残存率を下記の表２に示す。

【0228】

【表2】

ＮＡ；Ｎｏｔ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｌｏｗ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ

以上より、本発明化合物は、胃及び小腸を想定した溶液での安定性が良く、消化管ではプロドラッグ体で存在することが想定できた。

【0229】

試験例３：肝Ｓ９画分における化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の生成率試験
本発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）の肝Ｓ９画分における化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の生成率の確認は以下の方法に従って行った。
肝Ｓ９画分（ヒト：ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ／Ｈ０６２０．Ｓ９／Ｌｏｔ．０８１０４７１、サル：ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ／Ｐ２０００．Ｓ９／Ｌｏｔ．０９１０２７３）を含むナトリウム−カリウムリン酸緩衝液（０．２５ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）に本発明化合物を添加し、補酵素存在下で１５分インキュベートした（３７℃）。反応混液中の本発明化合物の最終濃度及びタンパク濃度は、それぞれ１μｍｏｌ／Ｌ及び１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとした。インキュベートした反応混液は、２倍量のジメチルスルホキシドで反応を停止し、遠心分離（２１５０×ｇ、４℃、１０分間）することでタンパクを除去した。得られた上清を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムによる分析に供した。
分離カラムにはＳｈｉｍａｄｚｕ Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、３０ｍｍｘ３．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を、移動相には０．１％ギ酸／アセトニトリル溶液（流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、線形グラジエントモードで測定対象物を溶出した。本発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）のＭＳ／ＭＳ検出は、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙインターフェースを装着したＴｒｉｐｌｅ ＴＯＦ
５６００システムまたはＴｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ５５００システム（いずれもＡＢ ＳＣＩＥＸ社製）を用い、正イオンまたは負イオン検出モードにて行った。
本発明化合物の肝Ｓ９画分における化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の生成率を下記の表３に示す。

【0230】

【表3】

本発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）へ変換され、ヒト及びサルの肝臓でプロドラッグから活性体への変換が想定できた。

【0231】

試験例４：サル経口投与における化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）血漿中濃度の測定
化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）及び本発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）の経口投与後の化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の血漿中濃度の測定は、以下の方法に従って行った。
化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）及び発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）を雄性カニクイザル（絶食）に、化合物（ＩＩ）として１ｍｇ／ｋｇとなる用量で経口投与した（基剤：０．５％メチルセルロース液、投与容量：５ｍＬ／ｋｇ）。
経口投与前、経口投与後０．５時間、１時間、２時間，４時間，８時間、及び２４時間に前撓側皮静脈より血液約０．６ｍＬを採取した（抗凝固剤：ＥＤＴＡ−２Ｋ）。遠心分離
（２０００×ｇ、４℃、１５分間）により得られた血漿は、分析に供するまで−３０℃で凍結保存した。分析の際は，氷冷下で融解した血漿サンプル５０μＬに対し、内標準物質を含有するアセトニトリル／メタノール混液２００μＬを加え撹拌したのち、遠心分離（３６３９×ｇ、４℃、１０分間）することでタンパクを除去した。得られた上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の定量下限は、全て１ｎｇ／ｍＬであった。
代表的な化合物について、サルに経口投与した際の化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の最高血漿中濃度（Ｃ_max）及び生物学的利用率（ＢＡ）を下記の表４５に示す。なおＢＡ
の計算は、化合物（ＩＩ）を静脈内投与した際の化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の血漿中濃度をもとに算出した。

【0232】

【表4】

本発明化合物（Ｉ−Ａ）、又は（Ｉ）として経口投与することにより、化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）の曝露が飛躍的に向上し、優れたプロドラッグ効果を示した。

【産業上の利用可能性】

【0233】

本発明により、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対して強い作用を有する化合物（ＩＩ）−Ａ、又は（ＩＩ）のプロドラッグを含む医薬、特に、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストによって調節される病気、例えば、気分障害（うつ病、双極性障害を含む）、不安障害、認知障害、発達障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、摂食障害、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳不全、脳浮腫、脊髄障害、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患等の予防又は治療薬を提供することが可能になり、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。