特開 2019-73564 ランレオチドの持続放出用の医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2019-73564(P2019-73564A)

(43)【公開日】2019年5月16日

(54)【発明の名称】ランレオチドの持続放出用の医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/08 20190101AFI20190419BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 5/08 20060101ALI20190419BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190419BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20190419BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20190419BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20190419BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20190419BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20190419BHJP

   C07K 7/06 20060101ALN20190419BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/08

   A61P43/00 105

   A61P5/08

   A61P35/00

   A61K47/12

   A61K47/04

   A61K47/22

   A61K47/10

   A61K47/20

   C07K7/06ZNA

【審査請求】有

【請求項の数】24

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】45

(21)【出願番号】特願2019-32085(P2019-32085)

(22)【出願日】2019年2月25日

(62)【分割の表示】特願2016-524794(P2016-524794)の分割

【原出願日】2014年7月8日

(31)【優先権主張番号】13290156.2

(32)【優先日】2013年7月9日

(33)【優先権主張国】EP

(71)【出願人】

【識別番号】509120469

【氏名又は名称】イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ

【氏名又は名称原語表記】ＩＰＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ａ．Ｓ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ルス・ビエルサ・ギベルナウ

(72)【発明者】

【氏名】ローランド・シェリフ−シェイク

(72)【発明者】

【氏名】フリエ・フォウルネス

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・マルチネス・ロレンテ

(72)【発明者】

【氏名】アンヌ・プティ

(72)【発明者】

【氏名】ジョエル・リシャール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA94

4C076BB16

4C076CC26

4C076CC27

4C076CC30

4C076DD01

4C076DD22Z

4C076DD41Z

4C076DD43Z

4C076DD55S

4C076DD59E

4C076DD60E

4C076EE23E

4C076FF12

4C076FF15

4C076FF31

4C076FF36

4C076FF51

4C076FF61

4C076FF63

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA09

4C084BA17

4C084BA26

4C084DB11

4C084MA05

4C084MA55

4C084MA66

4C084NA12

4C084ZB211

4C084ZB261

4C084ZC041

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA01

4H045BA15

4H045BA32

4H045CA40

4H045DA35

4H045EA30

4H045FA10

(57)【要約】

【課題】２ヶ月を超えてカバーする又は既存の製剤ではカバーされない患者に対する不便さ及び不快感の両方を低減すること。
【解決手段】本発明は、ランレオチドの持続放出用の医薬組成物、特に少なくとも２ヶ月の治療的処置に適する持続放出用の医薬組成物に関する。この医薬組成物は、ランレオチドが必要な疾患の治療に特に有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であって、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、及び
・水
を含み、ｐＨが４．０〜７．５の範囲である医薬組成物。

【請求項2】

ランレオチドが前記組成物の総重量に対して３５〜５５重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記共溶媒が前記組成物の総重量に対して１０〜２５重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記ｐＨが４．０〜６．０の範囲、より好ましくは４．８〜５．４の範囲である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

任意にｐＨ調整剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

ｐＨ調整剤を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記共溶媒とは異なるｐＨ調整剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ｐＨ調整剤が酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択される、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性の（共）重合体を含まない、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項10】

安定剤、酸化防止剤及び界面活性剤から選択される他の添加物を含有する、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記添加剤の重量で表す量が前記医薬組成物の５．０％未満、好ましくは１．０％未満である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

非経口経路によって投与される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

ヒトにおいて少なくとも２〜６ヶ月の持続放出のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

ヒトにおいて少なくとも３ヶ月の持続放出のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項15】

先端巨大症又はＮＥＴの治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ペプチド治療薬の持続放出用の医薬組成物、特に少なくとも２ヶ月の治療的処置に適する持続放出用の医薬組成物に関する。いくつかの好ましい実施形態では、この医薬組成物は、ペプチドランレオチドを含む。このような医薬組成物は、ランレオチドが必要な疾患の治療に特に有用である。

【背景技術】

【0002】

ランレオチドは、市販のソマトスタチンアナログである。このものは、以下に示すアミノ酸配列を有する環状ペプチドである。

【化1】

ここで、Ｎａｌはナフチルアラニンの略語であり、２個のシステイン残基間にはジスルフィド架橋が存在する。

【0003】

ランレオチドは、下垂体成長ホルモン分泌腫瘍及び非下垂体成長ホルモン分泌腫瘍の両方が原因の末端肥大症（先端巨大症）の治療、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特にカルチノイド腫瘍及びＶＩＰｏｍａｓ（ＶＩＰ＝血管作動性腸管ペプチド）によって引き起こされる症状の管理並びに甲状腺刺激腺腫の治療に必要とされている。

【発明の概要】

【0004】

治療には、患者に対する長期間にわたる連続又は反復投与が必要である。反復注射は患者に対して不便さと不快感の両方を引き起こすため、持続放出製剤が望ましく、また開発努力の対象となっている。そのため、ランレオチドは、今日では次の２つの製剤で入手できる：１０又は１４日ごとに筋肉注射される持続放出製剤及び所定の先端巨大症患者のために１ヶ月に１回又は２ヶ月に１回皮下投与される徐放製剤。しかし、この徐放製剤のセットが存在する場合でも、２ヶ月を超えてカバーする又は既存の製剤ではカバーされない患者に対しては２ヶ月カバーする徐放製剤により患者に対する不便さ及び不快感の両方を低減するための要望が依然として存在する。

【0005】

治療期間を１ヶ月超、特に少なくとも２ヶ月にわたって延長するためには、注射された医薬活性成分の量（注射量）を増加させなければならない。一方、患者に対する更なる不快感を回避するために、注射量は、可能な限り低く維持し、かつ、非経口投与経路に適したものであることを維持しなければならない。したがって、少なくとも２ヶ月にわたって好ましくはランレオチドの高用量（例えば、１２０、２４０又は３６０ｍｇ）で持続放出を与えると共に便利な注射量（例えば２ｍＬ以下）を維持することのできるランレオチドの新規医薬組成物に対する要望がある。本発明は、このような医薬組成物を提供する。

【0006】

したがって、本発明の主題は、少なくとも２ヶ月にわたる（２ヶ月以上にわたる）活性成分（有効成分）の持続放出用の医薬組成物であって、
・該活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、及び
・水
を含み、該組成物のｐＨが４．０〜７．５の範囲である組成物である。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】ランレオチドの血漿レベルが着実に減少する数週間にわたる薬物動態学的プロファイルの特定のパターンを示す。

【図2】単一の医薬組成物を所定のユニークな用量で使用して得ることができる治療期間の調整を示す。

【図3】イヌで得られた平均±ＳＤ（標準偏差）薬物動態プロファイルの結果を示す。

【図4】イヌで得られた平均±ＳＤ（標準偏差）薬物動態プロファイルの結果を示す。

【図5】イヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を示す。

【図6】イヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を示す。

【図7】イヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を示す。

【図8】イヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を示す。

【図9】イヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0008】

以下において、特に断りのない限り、値の範囲の限度は、その範囲内、特に表現「の範囲である」に含まれる。

【0009】

特に断らない限り、次の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示しかつ定義するために示される。

【0010】

ここで使用するときに、用語「ｐＨ調整剤」とは、主として製剤のｐＨを調整し又は制御するために使用される化合物又は賦形剤をいう。

【0011】

本願で使用するときに、用語「共溶媒」とは、必要な用量を好適な容量で得るために組成物への活性成分の取り込みを可能にし、かつ、注入条件に一致する溶媒又は溶媒混合物をいう。本発明に従って使用されるランレオチド又はその塩の共溶媒への溶解度は、好ましくは室温（２０〜２５℃）で８％（ｗ／ｖ）である。

【0012】

用語「水溶性」とは、水に溶解可能であることをいうと解される。好ましくは、「水溶性」共溶媒は、２５℃で測定された水への溶解度が１０ｍｇ／ｍＬよりも高い、好ましくは、３０ｍｇ／ｍＬよりも高い。

【0013】

用語「非水溶性」とは、水に不溶であることを意味すると解される。好ましくは、「非水溶性」（共）重合体又は賦形剤は、２５℃で測定された水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満である。

【0014】

用語「低分子量」とは、分子量が２，０００Ｄａ未満であることを意味すると解される。

【0015】

溶媒を説明するために使用されるときに、用語「非プロトン性」とは、溶液の状態でプロトンＨ＋を自由に放出することができず、かつ、４〜８のｐＨ範囲で組成物に添加されたときにｐＨを変化させることができない溶媒を意味すると解される。

【0016】

注射力を測定することによって決定できる用語「注射性能」とは、シリンジ又は注入器といった注射用の装置を使用した非経口投与のための製剤の適合性をいう。

【0017】

ここで使用するときに、用語「安定剤」とは、活性物質の分解を防ぎ、その物理的又は化学的安定性を高めるための薬学的に許容される化合物（例えば、抗酸化特性又は界面活性剤を有する化合物）を意味する。

【0018】

ここで使用するときに、用語「界面活性剤」とは、界面活性特性を有する化合物又は賦形剤をいう。本発明の製剤で使用されるときに、界面活性剤は、共溶媒だけでは十分でない場合に、活性成分の水溶解度を改善し、活性物質を分解から保護するのに役立ち、及び／又は活性成分の沈殿を制限することができる。

【0019】

ここで使用するときに、用語「抗酸化剤」とは、抗酸化特性を有する化合物をいう。本発明の製剤で使用されるときに、抗酸化剤は、活性成分の酸化的分解を阻害若しくは防止し、及び／又は賦形剤の酸化的分解を阻害若しくは防止することができる。

【0020】

用語「（共）重合体」とは、重合体若しくは共重合体又はそれらの混合物を意味する。

【0021】

用語「生体適合性」とは、生体組織、生物学的系又は生物学的機能において医学的に有意な毒性応答、有害な応答又は免疫応答を生じさせないことによって生物学的に適合性であることを意味する。

【0022】

「生分解性」という用語は、生物学的因子、生物学的（微）生物によって分解できること又は生物学的流体中に置かれたときに分解できることを意味する。

【0023】

表現「から本質的になる組成物」に関連して使用されるときに、用語「本質的に」とは、任意の追加成分が、該組成物の総重量に対してそれぞれ２％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％、０．２５％未満、合計では該組成物の総重量に対して３、２、１、０．５％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。

【0024】

好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、該組成物の総重量に対して、それぞれ２％未満、合計で該組成物の総重量に対して３％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。

【0025】

好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、該組成物の総重量に対してそれぞれ１％未満、合計で該組成物の総重量に対して２％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。

【0026】

好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、それぞれ該組成物の総重量に対して０．５％未満、合計で該組成物の総重量に対して１％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。

【0027】

好ましい実施形態では、「から本質的になる組成物」とは、任意の追加の成分が、それぞれ該組成物の総重量に対して０．２５％未満、合計で該組成物の総重量に対して０．５％未満のわずかな不純物を構成するにすぎないことを意味する。

【0028】

特に明記しない限り、本発明において言及する全てのパーセンテージは重量／重量（ｗ／ｗ）パーセントである。

【0029】

活性成分のランレオチドは、塩又は遊離塩基の形態である。本発明のために使用することができるランレオチドの塩は、好ましくは有機酸の薬学的に許容される塩、例えば、酢酸、フェニル酢酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸の薬学的に許容される塩、又は無機酸の薬学的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸の薬学的に許容される塩である。

【0030】

好ましい一実施形態によれば、ランレオチドは塩の形態である。

【0031】

好ましくは、ランレオチドはランレオチドアセテートの形態である。

【0032】

別の好ましい実施形態によれば、ランレオチドは遊離塩基の形態である。

【0033】

どのようなランレオチド形態、すなわち、塩形態又は遊離塩基であっても、本発明の意味において、例えば組成物の濃度又はパーセンテージとして表されるランレオチドの量は、遊離塩基としてのランレオチドを指す。

【0034】

有利には、ランレオチドは、組成物の総重量に対して３５〜５５重量％、好ましくは４０〜５０重量％、より好ましくは４２〜４８重量％の範囲の濃度で存在する。別の好ましい実施形態では、ランレオチドは、組成物の総重量に対して４２〜４６重量％の範囲の濃度で存在する。

【0035】

本発明に係る組成物は、医薬組成物の必要な注射条件を得ることを可能にする共溶媒を含む。本発明に係る組成物に使用される共溶媒は水溶性である。また、本発明に従って使用されるランレオチド又はその塩の水溶性共溶媒への溶解度は、室温で８％（ｗ／ｖ）以上である。比較のため、ランレオチドアセテートの溶解度は、水、水性酢酸（０．１又は１モル／ｍｌの濃度で）、水性ＮａＣｌ（０．９％）又はポリソルベート（０．０１％）で４％未満である。

【0036】

共溶媒は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はそれらの混合物、特にＰＥＧ６００、ＰＥＧ５００、ＤＭＥ（ジメチルエーテル）、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ２００又はそれらの混合物などの低分子量の水溶性重合体から選択できる。

【0037】

共溶媒は、好ましくは、非プロトン性溶媒とすることができる。本発明に従って使用される非プロトン性共溶媒は、ｐＨ値を４〜８のｐＨ範囲で有意には変更しない又は変更することができない。このような非プロトン性溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、グリコフロール、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール及びそれらの混合物から選択できる。

【0038】

好ましい実施形態では、水溶性共溶媒は、低分子量の水溶性重合体及びそれらの混合物から選択される。

【0039】

好ましい実施形態では、水溶性共溶媒は、非プロトン性溶媒である。

【0040】

別の好ましい実施形態では、共溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、グリセリン、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコフロール、エタノール及びそれらの混合物、より好ましくはＮＭＰ、低分子量ＰＥＧ、グリコフロール及びそれらの混合物から選択される。

【0041】

好ましい実施形態では、共溶媒は、組成物の総重量に対して１０〜２５重量％、より好ましくは１５〜２２重量％の範囲の濃度で存在する。

【0042】

より好ましい実施形態では、共溶媒はＮＭＰである。好ましくは、共溶媒はＮＭＰであり、組成物の総重量に対して１５〜２０重量％の範囲の濃度で存在する。

【0043】

別の実施形態では、共溶媒は、低分子量ＰＥＧである。好ましくは、共溶媒は、低分子量ＰＥＧであり、かつ、組成物の総重量に対して１５〜２２重量％の範囲の濃度で存在する。

【0044】

より好ましい実施形態では、共溶媒はグリコフロールである。好ましくは、共溶媒は、グリコフロールであり、組成物の総重量に対して１６〜２２重量％の範囲の濃度で存在する。好ましくは、共溶媒は、グリコフロールであり、組成物の総重量に対して１６〜２０重量％の範囲の濃度で存在する。

【0045】

別の好ましい実施形態では、共溶媒は、次式（１）のグリコフロール：

【化2】

（式中、ｎは１〜５の整数である。）又はその混合物である。

【0046】

本発明によれば、式（１）は、該化合物のラセミ体並びに鏡像異性体をカバーする。

【0047】

別の好ましい実施形態では、共溶媒は、上で定義した式（１）のグリコフロール又はその混合物であり、組成物の総重量に対して１６〜２０重量％の範囲の濃度で存在する。

【0048】

別の好ましい実施形態では、共溶媒は、上で定義した式（１）のグリコフロール又はその混合物（式中、ｎは１〜２の整数である。）であり、組成物の総重量に対して１６〜２０重量％の範囲の濃度で存在する。

【0049】

この組成物は、非経口投与を意図するものであるため、組成物のｐＨは、局所耐性及び忍容性の観点で制御しなければならず、このパラメータは、活性物質の可溶化及び薬剤物質の持続放出特性にも所定の役割を果たす。したがって、組成物のｐＨは４．０〜７．５の間である。

【0050】

本発明の好ましい実施形態では、組成物のｐＨは４．０〜６．０、好ましくは４．８〜５．４である。

【0051】

ランレオチド形態及び特に塩の形態に応じて４．０〜７．５の範囲のｐＨに到達させるために、ｐＨ調整剤が必要な場合がある。

【0052】

別の実施形態では、本発明に係る組成物は、任意のｐＨ調節剤を含む。

【0053】

好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・任意のｐＨ調整剤及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲である。

【0054】

より好ましい実施形態では、本発明の組成物は任意のｐＨ調整剤を含み、ｐＨが４．０〜６．０の範囲である。

【0055】

本発明の別の主題は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・任意のｐＨ調整剤及び
・水（注射用）を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0056】

好ましい実施形態では、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性非プロトン性共溶媒、
・任意のｐＨ調整剤及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲である。ｐＨ調整剤は、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択できる。使用させる場合には、ｐＨ調整剤は、水溶性共溶媒とは異なっていてもよい。

【0057】

別の実施形態では、本発明に係る組成物は、ｐＨ調節剤を含む。別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、ｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤は共溶媒とは異なる。

【0058】

別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・ｐＨ調整剤及び
・水（注射用）
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0059】

好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性非プロトン性共溶媒、
・ｐＨ調整剤及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲である。

【0060】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチドを３５〜５５％、
・水溶性非プロトン性共溶媒を１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤及び
・水（ｑｓｐ１００％）
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲である。

【0061】

別の実施形態では、本発明の係る医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・ｐＨ調整剤及び
・水（注射用）
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、ｐＨ調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。

【0062】

好ましくは、ｐＨ調整剤は、４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０、より好ましくは４．８〜５．４までの範囲の目標ｐＨ値に達するように添加される。

【0063】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤及び
・水（ｑｓｐ１００％）
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲であり、ｐＨ調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。本発明の好ましい実施形態では、ｐＨ調整剤が存在し、酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択され、好ましくは酢酸である。

【0064】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体又はその混合物を含まない。これは、該組成物中における任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体の含有量が０．１重量％未満（ｗ／ｗ）であることを意味する。

【0065】

医薬組成物に投与後の活性医薬成分の持続放出を与えるための従来のよく説明された方法は、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ−ε−カプロラクトン及びこれらの生体適合性（共）重合体の組み合わせ又は変性によって得られる任意の（共）重合体剤などの生体適合性（共）重合体を使用することである。水溶性形態ではないこのような（共）重合体は、体内に投与されたときに徐々に侵食される微粒子又は固体インプラントの生分解性マトリックスを形成する。

【0066】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、しかも
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・任意のｐＨ調整剤、及び
・水
を含み又はそれらから本質的になる又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、より好ましくは、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・任意のｐＨ調整剤、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲である。

【0067】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、しかも
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・ｐＨ調整剤、及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、ｐＨ調整剤は水溶性共重合体とは異なり、
より好ましくは、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲であり、ｐＨ調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。

【0068】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、しかも
・活性成分としてのランレオチド、
・水溶性共溶媒、
・ｐＨ調整剤、及び
・水
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、
より好ましくは、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
を含み又はそれらから本質的になり又はそれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０の範囲である。

【0069】

また、本発明に係る組成物は、このような医薬組成物に通常使用される他の添加剤、例えば、安定剤、酸化防止剤又は界面活性剤などを含有することもできる。

【0070】

安定剤又は界面活性剤は、脂肪酸及びそれらの塩、ポリオキシエーテル、ポロキサマー、ポリオール類、例えばトレハロース、マンニトール、サッカロース及びデキストロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル並びにそれらの混合物から選択できる。

【0071】

抗酸化剤は、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファンなどのアミノ酸；グルタチオンなどのポリアミノ酸；エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びクエン酸などのキレート剤；メタ重亜硫酸ナトリウム；ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；ブチルヒドロキシアニソール；アスコルビン酸；並びにそれらの混合物から選択できる。好ましくは、酸化防止剤は、アミノ酸、ポリアミノ酸及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン及びグルタチオンから選択される。

【0072】

存在する場合には、これらの添加剤の重量（ｗ／ｗ）で表す量は、医薬組成物の５．０％未満であり、好ましくは１．０％未満である。

【0073】

好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤を医薬組成物の５．０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１．０％未満の量で含む。

【0074】

好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、酸化防止剤を医薬組成物の５．０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１．０％未満の量で含む。

【0075】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、アミノ酸、ポリアミノ酸、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤を医薬組成物の５．０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１．０％未満の量で含む。

【0076】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン及びグルタチオン並びにそれらの混合物から選択される酸化防止剤を医薬組成物の５．０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１．０％未満の量で含む。

【0077】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲である。

【0078】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性非プロトン性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0079】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、該ｐＨ調整剤は該水溶性共溶媒とは異なる。

【0080】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲であり、該ｐＨ調整剤は該水溶性共溶媒とは異なる。

【0081】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・ＮＭＰ、低分子量ＰＥＧ、グリコフロール及びそれらの混合物から選択される水溶性共溶媒１０〜２５％、
・酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩化水素酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択されるｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0082】

別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・ＮＭＰ、低分子量ＰＥＧ、グリコフロール及びそれらの混合物から選択される水溶性共溶媒１０〜２５％、
・酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択されるｐＨ調整剤、
・メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタチオン、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤添加剤０〜１％、及び
・水（ｑｓｑ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0083】

好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分としてのランレオチド、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、及び
・注射用の水
を含む又はこれらから本質的になる又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0084】

好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分としてのランレオチド、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、及び
・注射用の水
を含む又はこれらから本質的になる又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態であり、より好ましくは、
・４０〜５０％（ｗ／ｗ）のランレオチド、
・１６〜２２％（ｗ／ｗ）のグリコフロール、及び
・ｑｓｐ１００％の注射用水
を含む又はこれから本質的になる又はこれからなる。

【0085】

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・４２〜４８％（ｗ／ｗ）のランレオチド、
・１６〜２２％（ｗ／ｗ）のグリコフロール、
・５〜７％（ｗ／ｗ）の酢酸、及び
・ｑｓｐ１００％の注射用水
を含み又はこれから本質的になり又はこれからなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態である。

【0086】

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・４２〜４６％（ｗ／ｗ）のランレオチド、
・１６〜２０％（ｗ／ｗ）のグリコフロール、
・酢酸、及び
・ｑｓｐ１００％の注射用水
を含み又はこれから本質的になり又はこれからなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態であり、グリコフロールは上で定義した式（Ｉ）又はその混合物である。

【0087】

別の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・４２〜４６％（ｗ／ｗ）のランレオチド、
・１６〜２０％（ｗ／ｗ）のグリコフロール、
・酢酸、及び
・ｑｓｐ１００％の注射用水
を含み又はこれから本質的になり又はこれからなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、ランレオチドはアセテート形態であり、グリコフロールは上で定義した式（Ｉ）（式中ｎは１〜２の整数である。）又はその混合物である。

【0088】

ランレオチドがそのアセテート形態であり、酢酸がｐＨ調整剤として使用される場合には、その塩形態でのランレオチド及び酢酸に由来する組成物中におけるアセテート含有量を測定することができる。

【0089】

ランレオチドがそのアセテート形態であるときに、ｐＨ調整剤としての酢酸は、組成物中のアセテート含有量の濃度が該組成物の総重量に対して２〜１０重量％、好ましくは６〜１０重量％の範囲となるように添加できる。

【0090】

別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、かつ、
・活性成分としてアセテート形態のランレオチド、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、及び
・注射用の水
を含み又はこれらから本質的になる又はこれらからなり、該組成物中におけるアセテート含有量は２〜１０重量％、好ましくは６〜１０重量％であり、
より好ましくは、
・４２〜４８％（ｗ／ｗ）のランレオチド、
・１６〜２２％（ｗ／ｗ）のグリコフロール、及び
・ｑｓｐ１００％の注射用水
を含み又はこれから本質的になる又はこれからなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、該組成物中におけるアセテート含有量は６〜１０重量％の範囲である。

【0091】

別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、
・アセテート形態のランレオチド、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール及び
・注射用水
を含み又はこれらから本質的なり又はこれらからなり、該組成物中におけるアセテート含有量は２〜１０重量％、好ましくは、６〜１０重量％の範囲であり、グリコフロールは、式（１）のもの又はその混合物であり、さらに好ましくは、
・４２〜４８％（ｗ／ｗ）のランレオチド、
・１６〜２２％（ｗ／ｗ）のグリコフロール、
・酢酸、及び
・ｑｓｐ１００％の注射用水を含み又はこれらから本質的なり又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、該組成物中におけるアセテート含有量は６〜１０重量％の範囲であり、グリコフロールは、式（１）のもの又はそれらの混合物であり、式中ｎは１〜２の整数である。

【0092】

別の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、任意の非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性（共）重合体を含まず、
・活性成分としてのランレオチド、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・水溶性共溶媒としてのグリコフロール、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤から選択される添加剤、及び
・注射用水
を含み、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、ランレオチドはアセテートの状態である。

【0093】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５、より好ましくは４．０〜６．０の範囲である。

【0094】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのランレオチド４２〜４６％、
・上記式（１）のグリコフロール又はその混合物１６〜２０％、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％、及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0095】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてアセテート形態のランレオチド４２〜４６％、
・上記式（１）（式中ｎは１〜２の整数である。）のグリコフロール又はその混合物１６〜２０％、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％、及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲である。

【0096】

別の好ましい実施形態では、本発明に係る組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のためのものであり、
・活性成分としてのアセテート形態のランレオチド４２〜４６％、
・上記式（１）（式中ｎは１〜２の整数である。）のグリコフロール又はその混合物１６〜２０％、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタチオン、アスコルビン酸、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤０〜１％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲である。

【0097】

本発明に係る医薬組成物は半固体製剤である。半固体組成物は、針に接続されたシリンジなどの標準的な注射用装置を使用して注入できる。該組成物の粘度及び他の物理的状態特性を、投与段階が評価されたときに注射性能として評価できる。注射性能は、シミュレート注射試験を実施し、異なる物理的方法に従って決定できる。注射性能は、注射強度力又はシリンジ注射力（ＳＩＦ）として報告できる。

【0098】

ＳＩＦは、較正セル（ＮＬＣ１００Ｎ、Ｌｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を備えた動力計（Ｌ１０００Ｒ、Ｌｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して決定できる。２０ｍｍ長さ×１．２ｍｍＩＤの針付きの４．５ｍｍ径シリンジ内で状態調整された医薬組成物を、その注射性能について、シミュレート吐出中に１００〜２００ｍｍ／分の速度範囲で試験し、その際、プランジャー上の機器によって加えられる力及びその位置変化を記録する。このシミュレート注射を空気中において垂直方向で実行する。最大注射力（Ｎで表す）を、吐出中に収集されたデータから導出する。

【0099】

好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、５００ｍｇまでのランレオチド用量により上記方法で試験したときに、Ｎ５〜５０の範囲のＳＩＦによって定義される注射性能を示す。好ましくは、医薬組成物のＳＩＦは、１０〜３５Ｎまでの範囲である

【0100】

本発明に係る医薬組成物は、非経口経路によって投与される。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、皮下、筋肉内又は深皮下注射、より好ましくは皮下又は深皮下注射によって投与される。

【0101】

依然として好ましい皮下、特に深皮下経路について、注射容量は、好ましくは２ｍＬ又は１．９ｍＬ又は１．８ｍＬ又は１．７ｍＬ又は１．６ｍＬ又は１．５ｍＬ又は１．４ｍＬ又は１．３ｍＬ又は１．２ｍＬ又は１．１ｍＬ又は１ｍＬ以下である。５００ｍｇまでのランレオチドをこのような容量でロードするためには、制御放出と高濃度の活性成分及び許容できる注射性能とを組み合わせなければならないときに特定の処方を決定しなければならない。このような状況は、持続放出特性を与えることを目的とした特定の賦形剤のかなりの割合が通常必要とされ、しかもこの量が活性成分のための負荷容量を除去するため、挑戦的である。

【0102】

本発明による医薬組成物は、少なくとも２ヶ月間にわたるヒトでのランレオチドの持続放出を可能にする。このような放出は、組成物において（共）重合体マトリックスなしで、特に、持続放出組成物に通常使用される任意の非水溶性の生体適合性及び／生分解性（共）重合体剤、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ−ε−カプロラクトン及びこれらの生体適合性（共）重合体の組み合わせ又は変性によって得られる任意の（共）重合体剤なしで得られる。

【0103】

好ましい実施形態では、ランレオチドの持続放出は、ヒトにおいて少なくとも２〜６ヶ月である。

【0104】

好ましい実施形態では、ランレオチドの持続放出は、ヒトにおいて少なくとも２ヶ月である。

【0105】

好ましい実施形態では、ランレオチドの持続放出は、ヒトにおいて少なくとも３ヶ月である。

【0106】

本発明に係る組成物は、少なくとも６３日、７０日、７７日、８４日又は９０日、好ましくは９１日にわたる持続放出を可能にする。

【0107】

好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも６３日間の持続放出を可能にする。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも７０日間の持続放出を可能にする。別の好ましい実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも７７日間の持続放出を可能にする。より好ましい実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも８４日間の持続放出を可能にする。別のより好ましい実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも９１日間の持続放出を可能にする。

【0108】

ランレオチドは、市販のソマトスタチンアナログである。これは、下垂体成長ホルモン分泌腫瘍及び非下垂体成長ホルモン分泌腫瘍の両方が原因の末端肥大症（先端巨大症）の治療、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特にカルチノイド腫瘍及びＶＩＰｏｍａｓによって引き起こされる症状の管理、及び甲状腺刺激腺腫の治療に必要とされる。

【0109】

本発明に係る医薬組成物は、下垂体成長ホルモン分泌腫瘍及び非下垂体成長ホルモン分泌腫瘍の両方が原因の末端肥大症（先端巨大症）の治療、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特にカルチノイド腫瘍及びＶＩＰｏｍａｓによって引き起こされる症状の管理及び甲状腺刺激腺腫の治療に有用であり得る。好ましい実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、末端肥大症又はＮＥＴの治療に有用である。ＮＥＴは、例えば、機能性及び非機能性胃腸神経内分泌腫瘍から選択できる。

【0110】

したがって、本発明は、上記実施形態のいずれかに記載された医薬組成物の治療上活性な量を投与することによる末端肥大症に罹患した患者の治療方法に関するものでもある。

【0111】

実施形態では、本発明に係る医薬組成物を、８週間毎よりも頻繁でなく、好ましくは、９又は１０又は１１又は１２又は１３又は１４又は１５又は１６週間毎に、それを必要とする患者に投与若しくは注射し、又は投与若しくは注射のために準備する。好ましくは、１３週間毎に投与又は注射する。

【0112】

さらに好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物を、単回注射として投与し又は投与のために準備する。

【0113】

好ましくは、この方法は、医薬組成物を９週間又は１０週間又は１２週間又は１３週間又は１４週間又は１５週間又は１６週間毎に少なくとも１回投与することを含む。より好ましくは、この方法は、医薬組成物を１３週間毎に少なくとも１回投与することを含む。

【0114】

別の実施形態では、医薬組成物を単回注射によって投与する。好ましくは、筋肉内、皮下又は深部皮下に注射する。

【0115】

さらに別の実施形態では、医薬組成物は、６０、９０、１２０又は２４０又は３６０ｍｇの活性医薬成分、すなわちランレオチド用量で投与される。好ましくは、医薬組成物は、１２０、２４０又は３６０ｍｇのランレオチド用量で投与される。

【0116】

また、本発明は、上記実施形態のいずれかに記載された医薬組成物の治療上有効な量を投与することにより神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）に罹患した患者を治療し又は予防する方法に関する。好ましくは、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）によって引き起こされる症状を治療又は予防する。実施形態では、これらの症状は、紅潮、下痢及び腹部痙攣から選択される。

【0117】

また、本発明は、上記実施形態のいずれかに記載された医薬組成物の治療上有効な量を投与することによる、甲状腺刺激腺腫に罹患した患者の治療又は予防方法に関するものでもある。

【0118】

また、本発明は、医薬における使用のための、上記実施形態のいずれかに記載された医薬組成物に関する。実施形態では、本発明の医薬組成物は、末端肥大症（先端巨大症）の治療又は予防に使用するためのものである。さらなる実施形態では、医薬組成物は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の治療又は予防に使用するためのものである。ＮＥＴは、例えば、機能性及び非機能性胃腸神経内分泌腫瘍から選択できる。好ましくは、医薬組成物は、紅潮、下痢及び腹痛から選択される症状などのＮＥＴの症状を治療又は管理する際に使用するためのものである。さらなる実施形態では、本発明の医薬組成物は、甲状腺刺激腺腫の治療又は予防に使用するためのものである。好ましい実施形態では、本発明は、下垂体成長ホルモン分泌腫瘍及び非下垂体成長ホルモン分泌腫瘍の両方が原因の末端肥大症の治療に使用するための上記医薬組成物に関するものでもあり、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５であり、該ｐＨ調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。

【0119】

好ましい実施形態では、本発明は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）によって引き起こされる症状の管理に使用するための上記医薬組成物に関するものでもあり、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５であり、該ｐＨ調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。

【0120】

好ましい実施形態では、本発明は、下垂体成長ホルモン分泌腫瘍及び非下垂体成長ホルモン分泌腫瘍の両方が原因の末端肥大症の治療に使用するための上記医薬組成物に関するものでもあり、該組成物は、
・ランレオチド４２〜４６％（ｗ／ｗ）、
・上記式（１）のグリコフロール１６〜２０％（ｗ／ｗ）、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・注射用水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0121】

好ましい実施形態では、本発明は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）によって引き起こされる症状の管理に使用するための上記医薬組成物に関するものでもあり、該組成物は、
・ランレオチド４２〜４６％（ｗ／ｗ）、
・上記式（１）のグリコフロール１６〜２０％（ｗ／ｗ）、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・注射用水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0122】

好ましい実施形態では、本発明は、下垂体成長ホルモン分泌腫瘍及び非下垂体成長ホルモン分泌腫瘍の両方が原因の末端肥大症の治療に使用するための上記医薬組成物に関するものでもあり、該組成物は、
・ランレオチド４２〜４６％（ｗ／ｗ）、
・上記式（１）（ｎは１〜２の整数である。）のグリコフロール１６〜２０％（ｗ／ｗ）、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％及び
・注射用水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、ランレオチドはそのアセテートの形態にある。

【0123】

好ましい実施形態では、本発明は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）によって引き起こされる症状の管理に使用するための上記医薬組成物に関するものでもあり、該組成物は、
・ランレオチド４２〜４６％（ｗ／ｗ）、
・上記式（１）（ｎは１〜２の整数である。）のグリコフロール１６〜２０％（ｗ／ｗ）、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％及び
・注射用水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、ランレオチドはそのアセテートの形態にある。本発明に係る医薬組成物は、放出の第１週後に、非常に一定でかつ再現性のある吸収速度及び特定の負の傾きを持つ薬物動態プロファイルを与えるところ、これは、反復投与を適用して慢性及び長期治療に対処したときに好適なシナリオを可能にする。ランレオチドの血漿レベルが着実に減少する数週間にわたる薬物動態学的プロファイルのこの特定のパターン（図１）を使用して、異なる治療期間をカバーすることができ、そしてこれを患者に対して異なる治療窓と共にカバーすることができる。この期間の調整は、単一の医薬組成物を所定のユニークな用量で使用して得ることができる（図２）。

【0124】

特定の薬物動態学的パターンは、通常、２週間から６ヶ月、より好ましくは１〜４ヵ月まで得られる。これは、患者並びに末端肥大症及びＮＥＴなどの適応症のための新たな個別化治療を規定することを可能にする。

【0125】

さらに、本発明は、上記非経口適用のための医薬組成物の製造方法に関する。

【0126】

好ましくは、本発明は、上記医薬組成物の製造方法であって、次の工程：
・ｐＨ調整剤及び他の添加剤を適宜含む共溶媒混合物を製造し、
・活性成分を適切な容器に導入し、
・５〜７０℃の間の温度、好ましくは室温での混合プロセスによって、該活性成分を水和させ、組成物を均質化させること
を含む方法に関する。

【0127】

好ましくは、本発明は、上記非経口適用のための医薬組成物の製造方法であって、次の工程：
・ｐＨ調整剤及び他の添加剤を適宜含む共溶媒混合物を製造し、該混合物をシリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・活性成分を第２シリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・該２個のシリンジ又はシリンジ状容器と二股コネクターとを接続し、
・５℃〜７０℃の間の温度、好ましくは室温で、該２個の容器間において該コネクターを介した混練プロセスによって該活性成分を水和し、組成物を均質化させること
を含む。

【0128】

好ましくは、本発明は、上記非経口適用のための医薬組成物の製造方法であって、次の工程：
・ｐＨ調整剤及び他の添加剤を適宜含む共溶媒混合物を製造し、該混合物をシリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・活性成分を第２シリンジ又はシリンジ状容器に導入し、
・２個のシリンジ又はシリンジ状容器と二方弁を備える三股コネクターとを接続し、
・適切な方法によりこの系から空気を除去し、例えば該コネクターの空きポートに真空を引き、
・５℃〜７０℃の間の温度、好ましくは室温で、２個の容器間において該コネクターを介した混練プロセスによって該活性成分を水和し、組成物を均質化させること
を含む。

【0129】

さらに、製造プロセス全体を、温度、圧力、サイクル数、シリンジ対弁直径比などの重要なプロセスパラメータに関して、当業者に一般的な装置により制御することができる。

【0130】

あるいは、上記医薬組成物の製造は、即座に、すなわち投与前に実施できる。

【0131】

好ましい実施形態では、上記医薬組成物の製造は、即座に、すなわち、投与前に、
・活性成分の適切な用量を含むプレフィルドシリンジと
・共溶媒と、任意のｐＨ調整剤と、適宜他の添加剤（再構成のためのビヒクルとして使用される）とを含むシリンジと
の間の混練プロセスによって実施される。

【0132】

本発明のさらなる実施形態では、活性成分を、例えば、医薬組成物の製造前に、凍結乾燥、乾燥、粉砕、造粒、圧縮、ふるい分けにより予め処理できる。

【0133】

この方法の一部についてガンマ照射、電子線照射、蒸気又は滅菌濾過などの任意の滅菌技術を使用して無菌医薬組成物を得ることができる。

【0134】

本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物の製造は、無菌条件下で実施される。

【0135】

本発明に係る医薬組成物は、予め充填された即時使用プレゼンテーションとして入手可能である。また、活性成分を含有する凍結乾燥製品を共溶媒と、任意のｐＨ調整剤と、適宜再構成用溶媒としての他の添加剤との混合物で即座に再構成することができる即時再構築プレゼンテーションとしても入手可能である。

【0136】

さらなる実施形態として、医薬組成物は、充填済みシリンジで包装できる。

【0137】

好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出用の上記医薬組成物を含有する充填済みシリンジに関し、該組成物は、
・活性成分としてのランレオチド３５〜５５％、
・水溶性共溶媒１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜７．５の範囲であり、該ｐＨ調整剤は水溶性共溶媒とは異なる。

【0138】

別の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出用の上記医薬組成物を含有する充填済みシリンジに関し、該組成物は、
・ランレオチド４２〜４６％（ｗ／ｗ）、
・上記式（１）のグリコフロール１６〜２０％（ｗ／ｗ）、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％及び
・注射用水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である。

【0139】

別の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出用の上記医薬組成物を含有する充填済みシリンジに関し、該組成物は、
・ランレオチド４２〜４６％（ｗ／ｗ）、
・上記式（１）（ｎは１〜２の整数である。）のグリコフロール１６〜２０％（ｗ／ｗ）、
・酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％及び
・注射用水ｑｓｐ１００％
からなり、該組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲であり、ランレオチドはそのアセテートの形態にある。

【0140】

好ましい実施形態では、凍結乾燥物質及び再構成用溶媒の両方がシリンジに充填されており、このシリンジを混合装置として接続しかつ使用して再構成プロセス及び再構成された製剤の最終投与を容易にすることができる。

【0141】

本発明の別の主題は、少なくとも２ヶ月にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、
・活性成分として、水溶性ペプチド又はその任意の薬学的に許容される塩、
・共溶媒としてグリコフロール
・任意にｐＨ調整剤、及び
・水
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜８の範囲にある。

【0142】

本発明において使用することができる適切なペプチドとしては、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、上皮成長因子、インターフェロン、インスリン、ソマトスタチン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒｐ）、ガストリン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、サイトキナーゼ、ソルビン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、ガストリン、エンケファリン、ニューロメジン、エンドセリン、基質Ｐ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ブラジキニン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、β細胞トロピン（ＡＣＴＨのフラグメント）、又は上記いずれかの生物学的に活性なアナログが挙げられる。

【0143】

用語「生物学的に活性なアナログ」及び「アナログ」は、本明細書において、天然型、組換え及び合成ペプチド、或いは例えば天然アミノ酸残基の一つ以上が欠失、置換又は修飾されたもの、又はＮ末端基若しくはＣ末端基が構造的に修飾されたものを含め、非修飾又は天然型ペプチドのペプチドと実質的に同一のアゴニスト又はアンタゴニスト効果を示す、このようなペプチドの誘導体若しくは断片をカバーするように区別なく使用される。ペプチドがそのリガンド又は受容体に及ぼすアゴニスト又はアンタゴニスト効果は、例えば、特定のペプチドに適合した細胞ベースアッセイ又は実験動物モデルなどの試験管内又は生体内アッセイで測定できる。このようなアッセイは、当業者の知識の範囲内である。

【0144】

本発明に係る好ましい水溶性ペプチドの塩としては、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、インスリン、ソマトスタチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）又はゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、又は上記いずれかの生物学的に活性なアナログの塩が挙げられる。より好ましい実施形態では、本発明に係る水溶性ペプチド塩としては、成長ホルモン（ＧＨ）、ソマトスタチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）又は上記いずれかの生物学的に活性なアナログの塩が挙げられる。

【0145】

別の好ましい実施形態では、活性成分は、ランレオチド、オクトレオチド、パシレオチドから選択されるソマトスタチンアナログ又はその任意の薬学的に許容される塩である。

【0146】

別の好ましい実施形態では、活性成分は、アボレリン、ブセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトレリン、ナファレリン、パーフォリン、トリプトレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、デチレリクス、ガニレリクス、イツレリクス、オザレリクス、プラザレリクス、ラモレリクス、テベレリクス又はその任意の薬学的に許容される塩、より好ましくはブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン、トリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩から選択されるＬＨ−ＲＨアナログである。

【0147】

本発明に従ってペプチドのために使用できる薬学的に許容される塩は、好ましくは、有機酸の薬学的に許容される塩、例えば、酢酸、フェニル酢酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸の薬学的に許容される塩、又は無機酸の薬学的に許容される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸又はリン酸の薬学的に許容される塩である。

【0148】

本発明によれば、このような医薬組成物は、好ましくは医薬として使用するためのものであり、又はそれを必要とする患者における疾患を治療する方法で使用される。

【0149】

本発明の別の主題は、少なくとも２ヶ月にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、
・活性成分として、ランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン又はそれらの任意の薬学的に許容される塩から選択される水溶性ペプチド
・共溶媒としてグリコフロール
・任意にｐＨ調整剤、及び
・水
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜８の範囲であり、より好ましくは、
・活性成分として、ランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン又はそれらの任意の薬学的に許容される塩から選択される水溶性ペプチド
・共溶媒としてグリコフロール
・任意にｐＨ調整剤、及び
・水
を含む又はこれらから本質的になる又はこれらからなる。

【0150】

有利には、ペプチド又はその薬学的に許容される塩は、該組成物の総重量に対して、２０〜６０重量％、好ましくは３５〜５５重量％、より好ましくは４０〜５０重量％の範囲の濃度で存在する。

【0151】

好ましい実施形態では、グリコフロールは、該組成物の総重量に対して１０〜３５重量％、好ましくは１０〜２５重量％の範囲の濃度で存在する。

【0152】

本発明によれば、このような医薬組成物は、好ましくは医薬として使用するためのものであり、又はそれを必要とする患者における疾患を治療する方法で使用される。

【0153】

本発明の別の主題は、少なくとも２ヶ月にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であり、
・活性成分として、該組成物の総重量に対して２０〜６０％の範囲の濃度で存在するランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、ナファレリン及びトリプトレリン又はその任意の薬学的に許容される塩から選択される水溶性ペプチド、
・該組成物の総重量に対して１０〜３５重量％の範囲の濃度で存在する共溶媒としてのグリコフロール、
・ｐＨ調整剤、及び
・水
を含み又はこれらから本質的になり又はこれらからなり、該組成物のｐＨは４．０〜８の範囲である。

【0154】

本発明によれば、このような医薬組成物は、好ましくは医薬として使用するためのものであり、又はそれを必要とする患者における疾患を治療する方法で使用される。

【0155】

特に断らない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明に関連した領域の専門家によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0156】

次の実施例は、上記の手順を説明するために提示されるものであり、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。

【実施例】

【0157】

実験の部
１．製造方法
例１ａ
異なるバッチを、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてのランレオチド酢酸塩を使用して製造する。ランレオチド酢酸塩の必要量を、適切な容器内において注射用水（ＷＦＩ）／ＮＭＰ／酢酸の対応する混合物で水和及び均質化させる。

【0158】

製剤のアセテート及び水の両方の含有量を、これら２種の成分も含有するＡＰＩの寄与を考慮して調整する。

【0159】

均質な媒体が得られたら、異なる製剤を、予め充填された製品に適し、かつ、好ましくはγ線照射を使用した最終滅菌と適合性のあるシリンジに分注する。

【0160】

充填工程の終了時に得られた個々の用量の一部を、ガンマ線照射（線量＞２５ｋＧｙ）によって滅菌する。

【0161】

このようにして本発明の数種の製剤を製造する。これらの例に関連する情報を表１にまとめる。

【0162】

表１

【表1】

【0163】

例１ｂ
医薬組成物を、二重シリンジシステムを使用して次の様に製造する。

【0164】

ＷＦＩ：ＮＭＰ［６０：４０］ｖ／ｖの混合物１．９６６ｇを、５ｍＬのプラスチックシリンジに導入する。

【0165】

ランレオチドアセテート３．０３３ｇを、二股コネクターを取り付けた２０ｍＬのプラスチックシリンジに導入する。液体混合物を含有するシリンジをコネクターの空きポートに接続して活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を、２個のシリンジ間でコネクターを介したプッシュプル混練方法によって達成する。活性成分が水和したら、この製品全体を５ｍＬシリンジ中で保持し、２０ｍＬシリンジを、混合プロセスの最終段階のために新たな空の５ｍＬシリンジに置き換える。

【0166】

均質になったら、製剤を２個の５ｍＬシリンジに集め、その後、１．２ｍｍの内径（ＩＤ）×２０ｍｍの長さ（Ｌ）の針を取り付けた１ｍＬのプラスチック製シリンジに２４０ｍｇランレオチド用量まで充填する。その後、針を針シールドでキャップする。

【0167】

シリンジに充填された個々の用量を、アルミニウムバッグ内に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0168】

例１ｃ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0169】

ガラス瓶中においてＷＦＩ３２．７３ｇとＮＭＰ２２．８６ｇ及び酢酸４．３２ｇとを混合させる。この混合物の３０．５５ｇを２５０ｍＬのステンレス鋼製シリンジに移す。

【0170】

ランレオチドアセテート３８．０６ｇを２５０ｍＬのステンレス鋼製シリンジに導入する。プラスチック製のプランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0171】

両方のシリンジは、三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して、活性成分を含有するシリンジに真空を０．６００ｍｂａｒ以下の値まで３０分間引く。

【0172】

その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を、２個シリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0173】

均質混合物が得られたら、製剤を２個の２５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後１．２ｍｍの内径（ＩＤ）×２０ｍｍの長さ（Ｌ）の針を取り付けた１．０ｍＬプラスチック製シリンジに３６０ｍｇのランレオチド用量まで充填する。その後、シリンジを針シールドでキャップする。

【0174】

３６０ｍｇのランレオチドの５７の個々の用量を準備する。

【0175】

シリンジに充填された個々の用量を、アルミニウムバッグ内に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0176】

例１ｄ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0177】

ガラスビーカー中においてＷＦＩ７８．８２ｇとＮＭＰ５１．１２ｇ及び酢酸８．８８ｇとを混合させる。この混合物の９４．２７ｇを７５０ｍＬのステンレス鋼製シリンジに移す。

【0178】

ランレオチドアセテート１１０．１４ｇを７５０ｍＬのステンレス鋼製シリンジに導入する。特定の棒及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0179】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して、活性成分を含有するシリンジに真空を０．６００ｍｂａｒ以下の値まで３５分間引く。

【0180】

その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を、２個シリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0181】

均質混合物が得られたら、製剤を２個の７５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後ルアーロック１．２ｍｍ内径（ＩＤ）×２０ｍｍ長さ（Ｌ）の針を取り付けた１．０ｍＬプラスチック製シリンジに３６０ｍｇのランレオチド用量まで充填する。その後、シリンジを針シールドでキャップする。

【0182】

３６０ｍｇのランレオチドの１９７の個々の用量を準備する。

【0183】

シリンジに充填された個々の用量を、アルミニウムバッグ内に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0184】

例１ｅ
予備混合及び二重シリンジシステムの両方を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0185】

ＷＦＩ／ＮＭＰ［１０：９０］（ｖ／ｖ）の混合物８．４４５ｇをガラスビーカー中で秤量し、そしてランレオチドアセテート２９．５０ｇを別のガラスビーカー中で秤量する。ランレオチドアセテート２０ｇを、スパチュラで穏やかに混合しながら溶媒に添加する。次いで、ＷＦＩ：ＮＭＰ［９５：５］（ｖ／ｖ）の混合物１２．１５ｇをガラスビーカー中で秤量し、そしてランレオチドアセテートの約５ｇを先の生成物に添加しスパチュラで混合する。その後、ランレオチドアセテートの残部（２９．５０ｇまで）をスパチュラで穏やかに混合しながら添加し、そしてＷＦＩ：ＮＭＰ［９５：５］ｖ／ｖの混合物の残部（１２．１５ｇまで）を添加し、スパチュラで混合する。溶媒を計量するために１％の過剰を適用する。

【0186】

この水和生成物を５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに移す。このシリンジをコネクターにより別の５０ｍＬステンレススチール製シリンジに接続する。製剤の均質化を、２個シリンジ間においてコネクターを介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0187】

均質化したら、製剤を２個の５０ｍＬシリンジの一つに集め、それによって１．２ｍｍ ＩＤ×２０ｍｍＬ針付きの１ｍＬプラスチック製シリンジに分注する。針を針シールドでキャップする。ランレオチドの２４０ｍｇの個々の用量を準備する。

【0188】

シリンジに充填された個々の用量を、アルミニウムバッグ内に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0189】

例１ｆ
即時再構成に適した医薬組成物を次のように製造する。

【0190】

ランレオチドアセテート１０．３８ｇを１５０ｍＬステンレススチール製シリンジに導入する。０．２Ｎの酢酸２４．６３ｇを別の１５０ｍＬステンレススチール製シリンジに導入する。

【0191】

活性成分を含有するシリンジは二方弁を備え、ポンプを使用して真空を３０分間引く。０．６００ｍｂａｒ以下の真空が達成されたら、０．２Ｎの酢酸を含むシリンジを弁の空きポートに嵌め込む。その後弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0192】

均質化したら、製剤を２個のシリンジの一方に集め、それによって凍結乾燥プロセスに適した、ルアーロック先端付き２．５ｍＬプラスチック製シリンジに分注する。

【0193】

５００ｍｇのランレオチドの個々の用量を準備する。

【0194】

キャップされていないシリンジを、粉末状ランレオチド固体ケークを得るために凍結乾燥させる。

【0195】

凍結乾燥後、個々の用量につきルアーロックストッパで栓をし、アルミ袋に密封し、ガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0196】

並行して、再構成のためのビヒクルを調製する：メスフラスコ中においてＷＦＩ６．４０ｇとＮＭＰ３．６０ｇとを混合させる。次いで、この溶液をシリンジ対シリンジ接続の点で凍結乾燥製品に使用されるものと互換性のある３．０ｍＬプラスチック製シリンジに分注する。

【0197】

最終製剤の個々の用量を次のように準備する：
・２個のシリンジを接続する
・２個シリンジの間におけるプッシュプル混練工程によって水和及び均質化する
・２個のシリンジのうちの１個に製剤を集める
・２個のシリンジを接続解除し、投与のためのルアーロック針を設ける。

【0198】

例１ｇ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0199】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１０３．３５ｇとグリコフロール８３．７０ｇ及び酢酸１２．９５ｇとを混合させる。混合物２６．３８ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに移す。

【0200】

ランレオチドアセテートの３１．７２ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0201】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0202】

０．５００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように１９０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0203】

均質化したら、製剤を２個の２５０ｍＬシリンジの一方に集め、その後、２４０ｍｇのランレオチド用量で１．２ｍＬプラスチック製シリンジに充填する。シリンジを針シールドでキャップする。

【0204】

５．０のｐＨを有する２４０ｍｇのランレオチドの６８の個々の用量を製造した。

【0205】

この本発明の組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１１０ｍｍ／分の速度で２７ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0206】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0207】

例１ｈ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0208】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１２７．０２ｇとグリコフロール６１．８８ｇ及び酢酸１１．０９ｇとを混合させる。混合物３６．７９ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに移す。

【0209】

ランレオチドアセテート３２．２１ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0210】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0211】

０．５００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように１２０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0212】

均質化したら、製剤を２個の２５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後、２４０ｍｇのランレオチド用量で１．２ｍＬプラスチック製シリンジに充填する。その後シリンジを針シールドでキャップする。

【0213】

４．９のｐＨを有する２４０ｍｇのランレオチドの７５の個々の用量を製造した。

【0214】

この本発明の組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１１０ｍｍ／分の速度で２９ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0215】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0216】

例１ｉ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0217】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１０．６１ｇとＰＥＧ６００ ７．６４ｇ及び酢酸１．７５ｇとを混合させる。混合物１５．５２ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに移す。

【0218】

ランレオチドアセテート１３．３８ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0219】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0220】

０．６００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように３０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0221】

均質化したら、製剤を２個の２５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後、１．２ｍＬプラスチック製シリンジに充填する。その後シリンジをゴム栓でキャップする。

【0222】

４．８４のｐＨを有する２４０ｍｇのランレオチドの１９の個々の用量を製造した。

【0223】

この本発明の組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１７５ｍｍ／分の速度で６１．９ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力、及び６０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに１７５ｍｍ／分の速度で２４ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0224】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0225】

例１ｊ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0226】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１１．５１ｇとＰＥＧ６００ ６．８８ｇ及び酢酸１．６１ｇとを混合させる。混合物１７．７９ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに移す。

【0227】

ランレオチドアセテート１２．７１ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0228】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0229】

０．６００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように３０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0230】

均質化したら、製剤を２個の２５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後、１．２ｍＬプラスチック製シリンジに分注する。その後シリンジをゴム栓でキャップする。

【0231】

４．６８のｐＨを有する２４０ｍｇのランレオチドの１９の個々の用量を製造した。

【0232】

この本発明の組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１７５ｍｍ／分の速度で２９．７ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力、及び６０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに１７５ｍｍ／分の速度で１５．６ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0233】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0234】

例１ｋ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0235】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１８．１９ｇとＰＥＧ６００ ９．２７ｇ及び酢酸２．５４ｇとを混合させる。混合物２０．４２ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに移す。

【0236】

ランレオチドアセテート１４．５８ｇを２５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0237】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0238】

０．６００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように３０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0239】

均質化したら、製剤を２個の２５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後、１．２ｍＬプラスチック製シリンジに分注する。その後シリンジをゴム栓でキャップする。

【0240】

４．６５のｐＨを有する２４０ｍｇのランレオチドの２４の個々の用量を製造した。

【0241】

この本発明の組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１７５ｍｍ／分の速度で３４．７ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力、及び６０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに１７５ｍｍ／分の速度で１９．９ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0242】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0243】

例１ｌ
二重シリンジシステムを使用して医薬組成物を次のように製造する。

【0244】

メチオニン０．０９ｇをガラス瓶中においてＷＦＩ９．７４ｇに溶解させる。グリコフロール８．４４ｇ及び酢酸１．７３ｇを溶液に添加する。混合物４．２８ｇを２０ｍＬステンレススチール製シリンジに移す。

【0245】

ランレオチドアセテート５．２２ｇを２０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0246】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0247】

０．５００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように３０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0248】

均質化したら、製剤を２個の２０ｍＬシリンジの一つに集め、その後、１．２ｍＬプラスチック製シリンジにランレオチドの２４０ｍｇ用量で充填する。その後シリンジを針シールドでキャップする。

【0249】

５．１１のｐＨを有する２４０ｍｇのランレオチドの１３の個々の用量を製造した。

【0250】

この本発明の組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１１０ｍｍ／分の速度で２４ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0251】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0252】

例１ｍ
二重シリンジシステム及び真空を使用して医薬組成物の２つのバッチ（Ｂ１７及びＢ１８）を製造する。

【0253】

バッチＢ１７
第１サブバッチを製造する。

【0254】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１２２．８３ｇとグリコフロール８７．１９ｇ及び酢酸１６．５３ｇとを混合させる。混合物１１３．１９ｇを７５０ｍＬのステンレス製シリンジに移す。

【0255】

ランレオチドアセテート１２２．２０ｇを７５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0256】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0257】

０．５００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように１２０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0258】

均質化したら、製剤を２個の７５０ｍＬシリンジの一つに集める。

【0259】

第２サブバッチを製造する：

【0260】

ガラス瓶中においてＷＦＩ１２２．８０ｇとグリコフロール８７．０１ｇ及び酢酸１６．５３ｇとを混合させる。混合物１１３．１９ｇを７５０ｍＬのステンレス製シリンジに移す。

【0261】

ランレオチドアセテート１２２．４０ｇを７５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0262】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0263】

０．５００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように１２０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0264】

均質化したら、製剤を２個の７５０ｍＬシリンジの一つに集める。

【0265】

両方のサブバッチを、２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練工程により混合し均質化させ、その後、４５０ｍｇランレオチド用量で１．２ｍＬのプラスチック製シリンジに充填する。その後、これらのシリンジを針シールドでキャップする。

【0266】

４．９のｐＨを有する４５０ｍｇのランレオチドの２７９の個々の用量を製造した。

【0267】

この本発明の組成物は、４５０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１１０ｍｍ／分の速度で２０ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0268】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0269】

バッチＢ１８
ガラス瓶中においてＷＦＩ１２１．７３ｇとグリコフロール８６．４０ｇ及び酢酸１６．４１ｇとを混合させる。混合物１１２．３２ｇを７５０ｍＬのステンレス製シリンジに移す。

【0270】

ランレオチドアセテート１２１．３０ｇを７５０ｍＬのステンレススチール製シリンジに導入する。プラスチック製プランジャー及びスパチュラを使用して、シリンジに導入された活性成分を穏やかに固める。

【0271】

両方のシリンジは三方弁を備える。三方弁を介して接続されたポンプを使用して活性成分を含有するシリンジに真空を引く。

【0272】

０．５００ｍｂａｒ以下の値に到達させるように１２０分間真空を引く。その後、弁を開いて両方のシリンジを接続し、そして活性成分の水和を開始させる。製剤の均質化を２個のシリンジ間において弁を介したプッシュプル混練方法によって達成する。

【0273】

均質化したら、製剤を２個の７５０ｍＬシリンジの一つに集め、その後２７０ｍｇランレオチド用量で１．２ｍＬプラスチック製シリンジに充填する。その後、これらのシリンジを針シールドでキャップする。

【0274】

４．９のｐＨを有す２７０ｍｇのランレオチドの２７８の個々の用量を製造した。

【0275】

この本発明の組成物は、２７０ｍｇのランレオチド用量で上記方法により試験したときに、１１０ｍｍ／分の速度で１６ＮのＳＩＦによって定義された最大注射力を示す。

【0276】

シリンジに充填された個々の用量をアルミ袋に密封し、そしてガンマ線照射する（線量＞２５ｋＧｙ）。

【0277】

２−薬物動態（ＰＫ）研究
例２ａ
例１ａにおいてＢ１として示される医薬組成物は、２４０ｍｇのランレオチド用量でイヌに注射する。

【0278】

体重１６〜２３ｋｇの合計６匹の雄のビーグル犬を研究の開始時に使用する。これらのイヌを、乾燥標準飼料及び飲料水への自由なアクセスで保持する。これらの動物について、訓練を受けた担当者によって肩甲骨間領域に皮下投与する。

【0279】

血液サンプルを、注射前（時間０）、１５及び３０分、１、２、４、８及び１０時間、１、２、３、７、１０、１４、２１及び２８日、その後、９〜１１日毎に１回（可能ならば５６及び８４日を含む）、ランレオチドレベルが検出されない場合には実験を完了するまで、橈側皮静脈を介して得る。

【0280】

血液サンプルを３０分間室温で保持し、そしてそれらを遠心分離器で遠心分離した（４℃で２０分間１６００ｇ）。

【0281】

ランレオチド血清濃度を、較正標準曲線の作製及び品質管理サンプルの包含を伴う検証ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法により決定する。定量限界は、８０ｐｇ・ｍｌ^-1である。

【0282】

個々の血清濃度−実時間プロファイルの非区画薬物動態解析を、少なくとも次のパラメータを取得するためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２ソフトウェアにより適用する：ピーク血清濃度（Ｃ_max）、ピーク到達時間（Ｔ_max）、０〜ｔの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣｔ）及び０〜ｔの平均滞留時間（ＭＲＴｔ）。

【0283】

イヌで得られた平均±ＳＤ（標準偏差）薬物動態プロファイルの結果を図３に示す。このＰＫ研究は、この組成物の持続放出（ＳＲ）特性を実証するものである。

【0284】

例２ｂ
ランレオチド３２．９％及びプロピレングリコール４０．２％を含有する医薬組成物［アセテート及びＷＦＩ ｑ．ｓ．１００％］を６０ｍｇランレオチド用量でイヌに注射する。

【0285】

合計３匹の雄のビーグル犬（体重１６〜２３ｋｇ）を使用する。これらを、乾燥標準飼料及び飲料水への自由なアクセスで保持する。これらの動物に、訓練を受けた者が肩甲骨間領域に皮下投与する。

【0286】

血液サンプルを、注射前（時間０）、１５及び３０分、１、２、４、８及び１０時間、１、２、３、７、１０、１４、１７、２１、２４及び２８日、その後、９〜１１日毎に１回（可能ならば５６及び８４日を含む）、ランレオチドレベルが検出されない場合には実験を完了するまで、橈側皮静脈を介して得る。

【0287】

血液サンプルを３０分間室温で保持し、そしてそれらを遠心分離器で遠心分離した（４℃で２０分間１６００ｇ）。

【0288】

ランレオチド血清濃度を、較正標準曲線の作製及び品質管理サンプルの包含を伴う検証ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法により決定する。定量限界は、８０ｐｇ・ｍｌ^-1である。

【0289】

個々の血清濃度−実時間プロファイルの非区画薬物動態解析を、少なくとも次のパラメータを取得するためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２ソフトウェアにより適用する：ピーク血清濃度（Ｃ_max）、ピーク到達時間（Ｔ_max）、０〜ｔの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣｔ）及び０〜ｔの平均滞留時間（ＭＲＴｔ）。

【0290】

イヌで得られた平均±ＳＤ（標準偏差）薬物動態プロファイルの結果を図４に示す。このＰＫ研究は、この組成物の持続放出（ＳＲ）特性を実証するものである。

【0291】

例２ｃ
例１ｇ（Ｇ１）及び１ｈ（Ｇ２）において同定された医薬組成物を、２４０ｍｇのランレオチド用量でイヌに注射する。これらの組成物を表２に報告する。

【0292】

表２

【表2】

【0293】

製剤につき体重９〜１４ｋｇの合計１２匹のビーグル犬（６匹の雄及び６匹の雌）を試験の開始時に使用する。これらを、乾燥標準飼料及び飲料水への自由なアクセスで保持する。これらの動物に、訓練を受けた者が肩甲骨間領域に皮下投与する。

【0294】

血液サンプルを無麻酔動物から注射前（時間０）、投与後１５及び３０分、１、２、４、８及び１２時間、１、１．５、２、２．５、３、４、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９０、１０５、１１９、１３５、１５０、１６５及び１８０日目に、頸静脈から直接静脈穿刺により得る。

【0295】

血液サンプルを３０分間室温で保持し、そしてそれらを遠心分離器で遠心分離した（４℃で２０分間１６００ｇ）。

【0296】

ランレオチド血清濃度を、較正標準曲線の作製及び品質管理サンプルの包含を伴う検証ＲＩＡ法により決定する。定量限界は、８０ｐｇ・ｍｌ^-1である。

【0297】

個々の血清濃度−実時間プロファイルの非区画薬物動態解析を、少なくとも次のパラメータを取得するためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２ソフトウェアにより適用する：ピーク血清濃度（Ｃ_max）、ピーク到達時間（Ｔ_max）、０〜ｔの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣｔ）及び０〜ｔの平均滞留時間（ＭＲＴｔ）。

【0298】

それぞれの製剤、すなわちＧ１及びＧ２についてイヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を図５及び６に示す。このＰＫ研究は、これらの組成物の持続放出（ＳＲ）特性を実証するものである。

【0299】

データを１５ｋｇの犬の体重で正規化した。実験中に排出を示す又はランレオチドに関連する血清中において陽性の抗体を示す犬を分析のために分離した。

【0300】

例２ｄ
例１ｉ（Ｆ１）、１ｊ（Ｆ２）及び１ｋ（Ｆ３）において示された薬学的組成物を、２４０ｍｇのランレオチド用量でイヌに注射する。これらの組成物を表３に報告する。

【0301】

表３

【表3】

【0302】

製剤につき体重７〜１３ｋｇの合計１２匹のビーグル犬（６匹の雄及び６匹の雌）を試験の開始時に使用する。これらを、乾燥標準飼料及び飲料水への自由なアクセスで保持する。これらの動物に、訓練を受けた者が肩甲骨間領域に皮下投与する。

【0303】

血液サンプルをそれぞれのイヌから注射前（時間０）、投与後１５及び３０分、１、２、４、８及び１２時間、１、１．５、２、２．５、３、４、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９０、１０５、１２０、１３５、１５０、１６５及び１８０日目に、頸静脈を介して得る。

【0304】

血液サンプルを最低でも３０分間室温で保持し、そしてそれらを遠心分離器で遠心分離した（４℃で２０分間１６００ｇ）。

【0305】

ランレオチド血清濃度を、較正標準曲線の作製及び品質管理サンプルの包含を伴う検証ＲＩＡ法により決定する。定量限界は、８０ｐｇ・ｍｌ^-1である。

【0306】

個々の血清濃度−実時間プロファイルの非区画薬物動態解析を、少なくとも次のパラメータを取得するためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２ソフトウェアにより適用する：ピーク血清濃度（Ｃ_max）、ピーク到達時間（Ｔ_max）、０〜ｔの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣｔ）及び０〜ｔの平均滞留時間（ＭＲＴｔ）。

【0307】

それぞれの製剤、すなわちＦ１、Ｆ２及びＦ３についてイヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を図７及び８に示す。このＰＫ研究は、これらの組成物の持続放出（ＳＲ）特性を実証するものである。

【0308】

データを１５ｋｇのイヌの体重で正規化した。実験中に排出を示す又はランレオチドに関連する血清中において陽性の抗体を示すイヌを分析のために分離した。

【0309】

例２ｅ
例１ｍ（Ｇ３、バッチＢ１７及びＢ１８）において示された薬学的組成物を、２７０及び４５０ｍｇのランレオチド用量でイヌに注射する。この組成物を表４に報告する。

【0310】

表４

【表4】

【0311】

製剤につき体重７〜１２ｋｇの合計１６匹のビーグル犬（８匹の雄及び８匹の雌）を試験の開始時に使用する。これらを、乾燥標準飼料及び飲料水への自由なアクセスで保持する。これらの動物に、訓練を受けた者が肩甲骨間領域に皮下投与する。

【0312】

血液サンプルを非麻酔動物から注射前（時間０）、投与後１５及び３０分、１、２、４、８及び１２時間、１、１．５、２、２．５、３、４、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３、７０、７７、８４、９０、１０５、１１９日目に、頸静脈から直接穿刺によって得る。

【0313】

血液サンプルを最低でも３０分間室温で保持し、そしてそれらを遠心分離器で遠心分離した（４℃で２０分間１６００ｇ）。

【0314】

ランレオチド血清濃度を、較正標準曲線の作製及び品質管理サンプルの包含を伴う検証ＲＩＡ法により決定する。定量限界は、８０ｐｇ・ｍｌ^-1である。

【0315】

個々の血清濃度−実時間プロファイルの非区画薬物動態解析を、少なくとも次のパラメータを取得するためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２ソフトウェアにより適用する：ピーク血清濃度（Ｃ_max）、ピーク到達時間（Ｔ_max）、０〜ｔの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣｔ）及び０〜ｔの平均滞留時間（ＭＲＴｔ）。

【0316】

それぞれのランレオチド用量、すなわち２７０及び４５０ｍｇについてイヌで得られた平均±ＳＤ薬物動態プロファイルの結果を図９に示す（１匹のイヌ当たり２７０及び４５０ｍｇの純粋なペプチドの理論用量でのＧ３製剤の単回ＳＣ投与後においてビーグル犬で決定されたランレオチド血清プロファイル）。このＰＫ研究は、これらの組成物の持続放出（ＳＲ）特性を実証するものである。

【0317】

データを１５ｋｇのイヌの体重で正規化した。実験中に排出を示す又はランレオチドに関連する血清中において陽性の抗体を示すイヌを分析のために分離した。

【0318】

３−安定性試験
例３ａ（ＮＭＰ製剤）
本発明の医薬組成物は、推奨される５℃の条件下での貯蔵時に経時的に試験したときに安定である。

【0319】

例１ａにおいてＢ２として特定される医薬組成物に関する安定性試験を、５℃及び２５℃／６０％ＲＨ（ＲＨ：相対湿度）で開始する。医薬組成物をプレフィルドシリンジ（充填済みシリンジ）に保存する。

【0320】

安定性データを表５及び表６に示す。

【0321】

表５：５±３℃での安定性データ

【表5】

【0322】

表６：２５±２℃／６０±５％ＲＨでの安定性データ

【表6】

【0323】

例３ｂ（ＰＥＧ製剤）
安定性の結果が、５℃の条件下で９カ月間にわたって保存された３つの異なるランレオチド３ヶ月ＰＥＧ製剤［Ｆ１（６０ｍｇのランレオチド用量）、Ｆ２（６０ｍｇのランレオチド用量）及びＦ３（６０ｍｇのランレオチド用量）］で生じた。また、いくつかのシリンジを２５℃／６０％ＲＨで加速温度条件でも保存した。５℃での代表的なデータを表７に与える。

【0324】

９ヶ月のリアルタイム安定性データに基づいて、２〜８℃で１８ヶ月の暫定保存寿命がランレオチド３ヶ月ＰＥＧ製剤に対して提案される。

【0325】

表７：５℃での安定性データ

【表7】

【0326】

例３ｃ（グリコフロール製剤）
２つの異なるランレオチド３ヶ月グリコフロール製剤（Ｇ１：４７．５％のＡＰＩ及びＧ２：４０％のＡＰＩ）を、アレニウス法に基づく加速安定性研究のために選択した。この研究を、短い持続期間にわたって異なる貯蔵条件での分解速度を決定するように設計した。

【0327】

バッチを４０℃〜５５℃の範囲の３つの異なる貯蔵条件で１０〜１５日間保存した。結果を表８に与える。

【0328】

表８：総不純物≧０．１％の合計に基づくアレニウス予測

【表8】

【0329】

このアレニウス試験中に得られたデータに基づいて、同様の分解速度がＧ１及びＧ２製剤について５℃で観察された。両方の場合において、観察された分解速度に基づく保存寿命予測は、約２４ヶ月の貯蔵寿命予測を裏付ける。加速温度条件で実施されたこの治験研究は、提案されたグリコフロール系製剤の適切な安定性を実証するものである。

【0330】

３つの異なるランレオチドグリコフロール製剤（Ｇ１：４７．５％（ｗ／ｗ）のランレオチド、Ｇ２：４０％（ｗ／ｗ）のランレオチド及びＧ３：４４％（ｗ／ｗ）のランレオチド）を５℃での安定性試験のために選択した。結果を以下の表９〜１１に与える。

【0331】

表９−５℃の条件での安定性データ（Ｇ１製剤）

【表9】

【0332】

表１０−５℃の条件での安定性データ（Ｇ２製剤）

【表10】

【0333】

表１１−５℃の条件での安定性データ（Ｇ３製剤）

【表11】

【0334】

ランレオチド平均濃度を、Ｃ１８固定相を勾配溶離と共に使用する逆相方法を用いてＨＰＬＣにより決定する。定量分析を、ピーク面積を比較することにより外部標準を使用して実施する（カラム：Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １００ｍｍ×４．６ｍｍ；３．５μｍ又はそれと同等；流速：１ｍＬ／分；２８０ｎｍでのＵＶ検出；移動相：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の混合物；参照基準及びサンプル希釈液：０．１Ｍ酢酸）。

【0335】

不純物を、平均濃度決定と同一の方法を使用して試験する。サンプル中に存在する不純物の量を、ランレオチドのピーク面積に対する不純物のピーク面積から算出する。１の相対応答係数を使用する。総不純物を、０．１％を超える不純物の和として表す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【手続補正書】

【提出日】2019年3月27日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも２ヶ月間にわたる活性成分の持続放出のための医薬組成物であって、
・活性成分としてのランレオチド、ただし、ランレオチドは組成物の総重量に対して３５〜５５重量％の範囲の濃度で存在する、
・水溶性共溶媒、
・前記共溶媒とは異なるｐＨ調整剤、及び
・水
を含み、ｐＨが４．０〜７．５の範囲である医薬組成物。

【請求項2】

遊離塩基としてのランレオチドの濃度が、前記組成物の総重量に対して４０〜５０重量％の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

遊離塩基としてのランレオチドの濃度が、前記組成物の総重量に対して４２〜４８重量％の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

遊離塩基としてのランレオチドの濃度が、前記組成物の総重量に対して４２〜４６重量％の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

ランレオチドが塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

ランレオチドがランレオチドアセテートの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記共溶媒が前記組成物の総重量に対して１０〜２５重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ｐＨが４．０〜６．０の範囲、より好ましくは４．８〜５．４の範囲である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ｐＨ調整剤が酢酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸、ステアリン酸及びパモ酸から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ｐＨ調整剤が酢酸である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記共溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、グリセリン、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコフロール、エタノール及びそれらの混合物から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記共溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリコフロール及びそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記共溶媒がグリコフロールである、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記共溶媒がグリコフロールであり、前記組成物の総重量に対して１６〜２２重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

非水溶性の生体適合性及び／又は生分解性の（共）重合体を含まない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項16】

安定剤、酸化防止剤及び界面活性剤から選択される他の添加物を含有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記添加剤の重量で表す量が前記医薬組成物の５．０％未満、好ましくは１．０％未満である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

ヒトにおいて少なくとも２〜６ヶ月の持続放出のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項19】

ヒトにおいて少なくとも３ヶ月の持続放出のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項20】

先端巨大症又はＮＥＴの治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項21】

・活性成分としてのランレオチドを３５〜５５％、
・水溶性非プロトン性共溶媒を１０〜２５％、
・ｐＨ調整剤、及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、前記組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

・活性成分としてのランレオチド４２〜４６％、
・下記式（１）のグリコフロール

【化1】

（式中、ｎは１〜５の整数である。）又はその混合物１６〜２０％、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜５％、及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、前記組成物のｐＨは４．０〜６．０の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

・活性成分としての、アセテートの形態であるランレオチド４２〜４６％、
・下記式（１）のグリコフロール

【化2】

（式中、ｎは１〜２の整数である。）又はその混合物１６〜２０％、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・安定剤、酸化防止剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される添加剤０〜１％、及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、前記組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

・活性成分としての、アセテートの形態であるランレオチド４２〜４６％、
・下記式（１）のグリコフロール

【化3】

（式中、ｎは１〜２の整数である。）又はその混合物１６〜２０％、
・ｐＨ調整剤としての酢酸、
・メチオニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタチオン、アスコルビン酸、エデト酸
二ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ
）、ブチルヒドロキシアニソール、及びそれらの混合物から選択される酸化防止剤０〜１
％、及び
・水（ｑｓｐ１００％）
からなり、前記組成物のｐＨは４．８〜５．４の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。

【外国語明細書】

2019073564000001.pdf