特開 2020-100653 ベンラリツマブによる喘息症状の改善方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-100653(P2020-100653A)

(43)【公開日】2020年7月2日

(54)【発明の名称】ベンラリツマブによる喘息症状の改善方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20200605BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20200605BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200605BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20200605BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200605BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20200605BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 NZNA

   A61K31/573

   A61K45/00

   A61P11/06

   A61P43/00 121

   C12N15/13

【審査請求】有

【請求項の数】27

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2020-32499(P2020-32499)

(22)【出願日】2020年2月28日

(62)【分割の表示】特願2016-534616(P2016-534616)の分割

【原出願日】2014年8月7日

(31)【優先権主張番号】61/864,950

(32)【優先日】2013年8月12日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】300022641

【氏名又は名称】アストラゼネカ アクチボラグ

(74)【代理人】

【識別番号】100091096

【弁理士】

【氏名又は名称】平木 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100118773

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 節

(74)【代理人】

【識別番号】100111741

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 夏夫

(72)【発明者】

【氏名】ワード，クリスティン

(72)【発明者】

【氏名】ロスコス，ローリン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ビン

(72)【発明者】

【氏名】レイブル，ドナルド

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA591

4C084ZC412

4C084ZC752

4C085AA14

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA19

4C086NA05

4C086ZA59

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】喘息コントロール質問票により測定されるような喘息症状の改善のための医薬の提供。
【解決手段】ベンラリツマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）またはその抗原結合フラグメントを含む、喘息患者の喘息質問票スコアを改善するための医薬であって、ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが前記喘息患者に１回当たり約３０ｍｇ投与されることを特徴とする医薬。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法であって、前記患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項2】

前記質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される少なくとも１つの症状を評価する請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用を評価する請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記質問票は、日中症状の頻度、日中症状の重症度、および夜間の重症度を評価する請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記喘息質問票は喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）である請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記喘息質問票は喘息コントロール質問票−６（ＡＣＱ−６）である請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記喘息質問票は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）である請求項１に記載の方法。

【請求項8】

喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。

【請求項9】

喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ_１）を有する方法。

【請求項10】

喘息の治療方法であって、喘息患者にベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む方法。

【請求項11】

前記投与は前記患者の喘息症状を改善する請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記喘息症状は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記患者のＡＣＱスコアが低下する請求項５および８〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記患者のＡＣＱ−６スコアが低下する請求項６および８〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

最初の投与から７週間以内に前記患者のＡＣＱ−６スコアが低下する請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記喘息は、好酸球性喘息である請求項１〜７または９〜１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者は、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する請求項１〜７または９〜１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記患者は、前記投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ_１）を有する請求項１〜８または１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記患者は、前記投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記患者に抗ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが少なくとも２回投与される請求項１〜９または１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記患者のＡＣＱ−６スコアは、ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与後に低下する請求項６または１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも０．５低下する請求項６または１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも１低下する請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも２低下する請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記患者は増悪歴を有する請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与の前年に少なくとも２回の増悪を含む請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与の前年に６回以下の増悪を含む請求項２６または２７に記載の方法。

【請求項30】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される請求項３０に記載の方法。

【請求項34】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項３４に記載の方法。

【請求項38】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは皮下投与される請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法に加えて投与される請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法であって、２０〜１００ｍｇのベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。

【請求項42】

ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む請求項４１に記載の方法。

【請求項45】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される請求項４４に記載の方法。

【請求項47】

ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む請求項４１に記載の方法。

【請求項48】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

喘息患者の喘息を治療する方法であって、前記患者に少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項50】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは２０ｍｇ投与される請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは３０ｍｇ投与される請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される請求項４９に記載の方法。

【請求項53】

少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される請求項４９に記載の方法。

【請求項54】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与が、前記患者の喘息症状を改善する請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記症状が、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与は、最初の投与から４週以内に前記患者のＡＣＱ−６スコアを低下させる請求項４９〜５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記投与が皮下に行われる請求項４９〜５６のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

配列表の参照
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。２０１４年７月１６日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ファイル名ＩＬ５Ｒ−６０５ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１５，９４０バイトである。

【0002】

背景
世界中で３億を超える人々が喘息を患っている。長時間作用性気管支拡張剤および吸入コルチコステロイド薬の使用にもかかわらず、喘息は世界で疾病率の主要な割合を占め続けている（Ｍａｓｏｌｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ ５９：４６９−７８（２００４））。

【0003】

急性喘息増悪後の再発は、退院時の全身性ステロイドの使用にもかかわらず、１２週目で４１〜５２％の範囲であると報告されている（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １４７：２２０１−０３（１９８７））。これらの患者の管理によれば、大変な難病であること、または治療に適合しない、および／もしくは治療に従う気がないことのために、問題の解決が困難であることがわかっている。入院患者に関するある研究では、幾人かの致命的な喘息患者の５０％で、退院後７日目で全身性コルチコステロイドに対するコンプライアンスが低くなっていた（Ｋｒｉｓｈｎａｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ＡＪＲＣＣＭ １７０：１２８１−８５（２００４））。日常的健康管理の利用が困難である（特にスラム街で）、彼らの病気に関する教育または理解が不足している、彼らの病気が慢性的なものであることを受け入れる気がない、または薬物治療を受けることができない、などの多くの因子が低コンプライアンスの原因であり得る。

【0004】

喘息性気道炎症の主な原因細胞の１つが好酸球であることを、多くの証拠が暗に示している（Ｊａｍｅｓ Ａ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ １１（１）：１−６（２００５））。末梢血（ＰＢ）中の好酸球増加は、急性喘息再発のリスク因子である（Ｊａｎｓｏｎ Ｃ ａｎｄ Ｈｅｒａｌａ Ｍ． Ｒｅｓｐ Ｍｅｄ ８６（２）：１０１−１０４（１９９２））。末梢血中の好酸球が増加している患者では、好酸球増加がみられない患者と比べて、喘息による死亡のリスクは７．４（信頼区間、２．８〜１９．７）倍高かった（Ｕｌｒｉｋ Ｃ ａｎｄ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｅｎ Ｊ．Ｃｈｅｓｔ １０８：１０−１５（１９９５））。剖検の結果、致命的な喘息の、２つの明確に区別できる病原性炎症メカニズムが特定された（Ｒｅｓｔｒｅｐｏ Ｒ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓ Ｊ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ １４：１３−２３（２００８））。突然（症状が発現してから約２時間以内）死亡した患者では好中球浸潤がより顕著であり、一方、好酸球浸潤は、より長い喘息の危機を経過して死亡した患者によく見られる。急な喘息症状の発現のために救急部を受診する患者では、痰および血中の好酸球もまた増加することがある（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ ４６（１１）：５８７−９３（２０１０））。好酸球を標的とする治療は、診療ガイドラインの使用と比較すると、喘息増悪の回数と重症度の低減をもたらしている（Ｇｒｅｅｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３６０：１７１５−２１（２００２）；Ｈａｌｄａｒ Ｐ，ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３６０：９７３−８４（２００９））。

【0005】

Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（ベンラリツマブ；ＭＥＤＩ−５６３）は、好酸球および好塩基球上に発現するインターロイキン５受容体アルファ（ＩＬ−５Ｒα）のアルファ鎖に結合する、ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。それは、抗体依存性細胞障害を通してこれらの細胞のアポトーシスを誘導する。軽い喘息の成人にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを静注（ＩＶ）により１回投与すると、この標的を発現する好酸球／好塩基球骨髄前駆細胞に対する影響によるものと思われるが、ＰＢ中好酸球が長期間減少した（Ｂｕｓｓｅ Ｗ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＣＩ １２５：１２３７−１２４４ ｅ２（２０１０））。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの１回の投与により、重度の喘息増悪のために救急部を受診した患者の血中好酸球数は顕著に減少したが、喘息症状を評価する喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）のスコアには影響しなかった（国際公開第２０１３／０６６７８０号パンフレット）。

【0006】

ＡＣＱは、患者が報告する質問票であって、喘息症状（夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴）、日常の気管支拡張剤の救急使用、および１秒量（ＦＥＶ_１）について評価するものである。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１４：９０２−７（１９９９）およびＪｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １１５：１２６５−７０（１９９９）。質問は、同等に重み付けられ、０（十分にコントロールされている）から６（全くコントロールされていない）の間で採点される。平均のＡＣＱスコアは返答の平均である。≦０．７５の平均スコアは、良くコントロールされた喘息を表し；０．７５から≦１．５のスコアは部分的にコントロールされた喘息を表し；＞１．５のスコアはコントロールされていない喘息を表す。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．１００：６１６−２１（２００６）。少なくとも０．５の個々の変化は、臨床的に意味があると見なされている。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．９９：５５３−８（２００５）。ＡＣＱ−６は、元のＡＣＱスコアからＦＥＶ_１の測定を省略し、喘息症状（夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用性β２刺激薬の使用）を評価するＡＣＱの短縮版である。喘息治療質問票（ＡＴＡＱ）、喘息コントロールテスト（ＡＣＴ）、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）および喘息日記などの他の質問票も、喘息症状の評価に使用することができる。

【0007】

このように、例えばＡＣＱを使用して測定されるような喘息症状の改善に対する、満たされていない強い要求があり、また、喘息患者の中には好酸球要素を有するものがいることから、成人患者の喘息質問票に対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの効果を調べた。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本願においては、喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法が提供される。ある態様では、喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法は、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。ある態様では、質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される少なくとも１つの症状を評価する。ある態様では、質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急の薬剤の使用を評価する。ある態様では、質問票は、日中症状の頻度、日中症状の重症度、および夜間の重症度を評価する。ある態様では、質問票は喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）である。ある態様では、喘息質問票は喘息コントロール質問票−６（ＡＣＱ−６）である。ある態様では、喘息質問票は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）である。

【0009】

本願においては、喘息を治療する方法も提供される。ある態様では、喘息の治療方法は、投与前の血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの喘息患者に、有効量の抗−インターロイキン−５α受容体（ＩＬ−５Ｒ）Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0010】

ある態様では、喘息の治療方法は、投与前の１秒量（ＦＥＶ_１）が予測値の少なくとも７５％である喘息患者に、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0011】

ある態様では、喘息の治療方法は、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む。

【0012】

本願で提供される方法のある態様では、投与により患者の喘息症状が改善する。ある態様では、喘息症状は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急の薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される。

【0013】

本願で提供される方法のある態様では、患者のＡＣＱスコアが低下する。ある態様では、患者のＡＣＱ−６スコアが低下する。ある態様では、最初の投与から７週以内に患者のＡＣＱ−６スコアが低下する。ある態様では、ＡＣＱ−６スコアが少なくとも０．５低下する。ある態様では、ＡＣＱ−６スコアは少なくとも１低下する。ある態様では、ＡＣＱ−６スコアは少なくとも２低下する。

【0014】

本願で提供される方法のある態様では、喘息は好酸球性喘息である。ある態様では、患者の血中好酸球数は少なくとも３００個／μｌである。

【0015】

本願で提供される方法のある態様では、患者は投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ_１）を有する。ある態様では、患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する。ある態様では、患者は、投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する。ある態様では、患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する。ある態様では、患者は増悪歴を有する。ある態様では、増悪歴は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に少なくとも２回の増悪を含む。ある態様では、増悪歴は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に６回以下の増悪を含む。

【0016】

本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、患者に少なくとも２回投与される。

【0017】

本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される。

【0018】

本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される。

【0019】

本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。

【0020】

本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法と併用して投与される。

【0021】

ある態様では、喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法は、投与前の血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの喘息患者に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０〜１００ｍｇ投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ２０ｍｇが投与される。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ３０ｍｇが投与される。ある態様では、４週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ ３０ｍｇが投与される。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む。ある態様では、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ １００ｍｇが投与される。

【0022】

ある態様では、喘息患者の喘息を治療する方法は、少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇの投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、本方法は少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様では、本方法は少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様では、本方法は喘息の増悪率を低下させる。ある態様では、本方法は喘息の年間増悪率を低下させる。ある態様では、投与は皮下に行われる。

【0023】

提供する方法のある態様では、図２〜１０に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、喘息症状が改善する。

【0024】

提供する方法のある態様では、実施例１〜２に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、喘息症状が改善する。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】図１は試験のフロー図を示す。

【図2】図２は、３００好酸球／μｌ未満の患者および少なくとも３００好酸球／μｌの患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後、２４週目のベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す図である。

【図3】図３は、３００好酸球／μｌ未満の患者および少なくとも３００好酸球／μｌの患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す。

【図4】図４は、中用量または高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）の使用患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す。

【図5】図５は、３００好酸球／μｌ未満を有し、かつ（ｉ）中用量、または（ｉｉ）高用量のＩＣＳを使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す。

【図6】図６は、少なくとも３００好酸球／μｌを有し、かつ（ｉ）中用量、または（ｉｉ）高用量のＩＣＳを使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間期（２４週目）およびステージＩ（５２週目）におけるベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す。

【図7A】図７Ａおよび図７Ｂは、好酸球数が様々な患者のベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す。

【図7B】図７Ａおよび図７Ｂは、好酸球数が様々な患者のベースラインＡＣＱ−６からの変化を示す。

【図8】図８は、少なくとも３００好酸球／μｌの患者の平均ＡＣＱ−６変化の経時変化を示す。

【図9】図９は、少なくとも３００好酸球／μｌの患者における、全体日記症状スコアの平均の経時変化を示す。

【図10】図１０は、少なくとも３００好酸球／μｌの患者の平均ＡＱＬＱの変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

用語「ａ」または「ａｎ」を前置する実体は、１つ以上のその実体を指すことに留意すべきであり、例えば、「ａｎ 抗−ＩＬ−５α抗体」は、１種以上の抗−ＩＬ−５α抗体を意味すると理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義語として使用することができる。

【0027】

本願で提供されるのは、例えば、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）、ＡＣＱ−６、喘息治療質問票（ＡＴＡＱ）、喘息コントロールテスト（ＡＣＴ）、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）、または喘息症状日記などの喘息質問票を使用して評価されるような喘息症状の改善方法である。症状は、例えば、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、および／または救急薬剤（例えば、気管支拡張剤）の使用であり得る。症状はまた、例えば、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、疲労、および／または救急薬剤の使用であり得る。症状はまた、例えば、日中症状の頻度、日中症状の重症度、および／または夜間症状の重症度であり得る。提供される方法は、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0028】

本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（またはそのフラグメント）に関する情報は、米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３Ａ１号明細書に見出すことができ、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる。本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂおよびその抗原結合フラグメントは、重鎖および軽鎖、または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。さらなる態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１〜４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号：４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：７〜９のＫａｂａｔによる定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：１０〜１２のＫａｂａｔによる定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む。当業者であれば、Ｃｈｏｔｈｉａによる定義のＣＤＲ、Ａｂｍによる定義のＣＤＲ、または他のＣＤＲを容易に見分けることができるであろう。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、本明細書で開示されている、ＫＭ１２５９抗体の可変重鎖および可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。米国特許第６，０１８，０３２号明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0029】

ある態様では、喘息により病院またはＥＤを受診する患者に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが投与される。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが、１２週以上の間、好酸球数を低下ないし減少させることができるとすれば（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照）、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、ＡＣＱおよび／またはＡＣＱ−６を改善する恩恵がなおも患者にもたらされている間は、１回のみ、または非常に少ない回数、投与することができる。さらなる態様では、患者はさらに追加投与される。追加投与は、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に応じて、様々な時間間隔で行うことができる。投与間隔は、４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１０週毎、１２週毎、またはこれより長い間隔とすることができる。ある態様では、投与間隔は４週毎、８週毎、または１２週毎とすることができる。ある態様では、喘息患者が急性増悪、例えば、軽度、中度、または重度の増悪を発症した後、すぐに患者に単回投与、または最初の投与が行われる。例えば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの単回投与または最初の投与は、診療所もしくは病院の受診時に投与することができるが、急性憎悪後、１、２、３、４、５、６、７日もしくはそれを超える日数、例えば７日以内の非常に重度の増悪の場合には、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与の前に患者の症状を安定化させる。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、患者に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、または少なくとも７回の投与が行われる。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週にわたって、８週にわたって、１２週にわたって、２４週にわたって、または１年にわたって投与される。

【0031】

患者に投与するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子などの各種パラメータに依るであろう。ある態様では、用量または投与間隔は痰中の好酸球値には依らない。

【0032】

ある態様では、患者は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが１回以上投与される。ある態様では、患者は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１００ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが１回以上投与される。いくつかの実施形態では、用量は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約１００ｍｇである。

【0033】

ある態様では、本願で提供される方法によるＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与は、非経口投与である。例えば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、静脈注入または皮下注射により投与することができる。

【0034】

ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、別の喘息療法と組み合わせて、または併用して、本願で提供される方法により投与される。そのような療法としては、吸入コルチコステロイド療法、長期作用型または短期作用型の気管支拡張剤治療、酸素補充、または、例えばＮＡＥＰＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに記載されているような他の標準療法が挙げられるが、これらに限定されない。ある態様では、喘息治療管理の標準的形態に従うことが困難な状況において、増悪歴を有する喘息患者に対する、本願で提供される方法の使用、すなわちＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与は、補助的療法となる。

【0035】

本願で提供される方法は、喘息患者のＡＣＱまたはＡＣＱ−６のスコアを顕著に低下させることができる。ＡＣＱまたはＡＣＱ−６における変化は、大きな患者個体群から予測されるＡＣＱまたはＡＣＱ−６に基づき、対照個体群で測定されたＡＣＱまたはＡＣＱ−６に対して、または投与前の個々の患者のＡＣＱまたはＡＣＱ−６に基づき測定することができる。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、経口全身性コルチコステロイド薬が必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験し、かつ過去１年に≦６回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者群である。

【0036】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、患者のベースラインＡＣＱまたはＡＣＱ−６と比べて、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後は、ＡＣＱまたはＡＣＱ−６のスコアが２４週にわたって改善する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。本願で提供される方法の使用により、２４週にわたってＡＣＱまたはＡＣＱ−６のスコアを、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２．０、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６、少なくとも２．７、少なくとも２．８、少なくとも２．９、または少なくとも３．０低下させることができる。

【0037】

他の態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後５２週にわたってＡＣＱまたはＡＣＱ−６スコアが改善する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。ある態様では、その間隔は４週毎、８週毎または１２週毎である。本願で提供される方法の使用により、ＡＣＱまたはＡＣＱ−６のスコアを、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２．０、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６、少なくとも２．７、少なくとも２．８、少なくとも２．９、または少なくとも３．０低下させることができる。

【0038】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、ＡＣＱまたはＡＣＱ−６のスコアが４週以内に、７週以内に、８週以内に、９週以内に、１０週以内に、１２週以内に、１６週以内に、２０週以内に、２４週以内に、２８週以内に、３２週以内に、３６週以内に、４０週以内に、４４週以内に、４８週以内に、または５２週以内に低下する。

【0039】

本願で提供される方法は、日中症状の頻度、日中症状の重症度および夜間症状の重症度を測定する喘息症状日記のスコアもまた顕著に改善することができる。そのような日記症状スコアの変化は、大きな患者個体群、対照個体群で測定された日記症状スコア、または投与前の個々の患者の日記症状スコアに基づいて予測される日記症状スコアと比べて測定することができる。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、経口全身性コルチコステロイド薬が必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験し、かつ過去１年に≦６回の、全身性コルチコステロイドバーストの必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者群である。

【0040】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわちＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、患者のベースライン日記症状スコアと比べて、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後２４週にわたって日記症状スコアが改善する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。本願で提供される方法の使用により、２４週にわたって、日記症状スコアを少なくとも０．５低下させることができる。

【0041】

他の態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後５２週にわたって日記症状スコアが改善する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。ある態様では、その間隔は４週毎、８週毎または１２週毎である。本願で提供される方法の使用により、日記症状スコアを少なくとも０．５低下させることができる。

【0042】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、日記症状のスコアが４週以内に、５週以内に、６週以内に、７週以内に、８週以内に、９週以内に、１０週以内に、１２週以内に、１６週以内に、２０週以内に、２４週以内に、２８週以内に、３２週以内に、３６週以内に、４０週以内に、４４週以内に、４８週以内に、または５２週以内に低下する。

【0043】

本願で提供される方法により、喘息患者のＡＱＬＱスコアを顕著に高めることができる。ＡＱＬＱの変化は、大きな患者個体群、対照個体群で測定されたＡＱＬＱ、または、投与前の個々の患者のＡＱＬＱに基づいて予測されるＡＱＬＱと比べて測定することができる。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、経口全身性コルチコステロイド薬が必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、過去１年に≧２回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験し、かつ過去１年に≦６回の、全身性コルチコステロイドバーストが必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者群である。

【0044】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、患者のベースラインＡＱＬＱと比べて、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後２４週にわたってＡＱＬＱスコアが改善する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。本願で提供される方法の使用により、２４週にわたって、ＡＱＬＱスコアを少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、または少なくとも１．３高くすることができる。

【0045】

他の態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後５２週にわたってＡＱＬＱスコアが改善する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。ある態様では、その間隔は４週毎、８週毎または１２週毎である。本願で提供される方法の使用により、ＡＱＬＱスコアを少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、または少なくとも１．３は高くすることができる。

【0046】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、ＡＱＬＱスコアが４週以内に、８週以内に、９週以内に、１０週以内に、１２週以内に、１６週以内に、２０週以内に、２４週以内に、２８週以内に、３２週以内に、３６週以内に、４０週以内に、４４週以内に、４８週以内に、または５２週以内に上昇する。

【0047】

ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、喘息質問票スコア（例えば、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ））が改善し、年間増悪率が低下し、かつ／または１秒量（ＦＥＶ_１）が増加する。

【0048】

ある態様では、患者は「好酸球陽性」であり、これはその患者が好酸球性喘息である可能性が高いことを意味する。

【0049】

ある態様では、喘息患者は、例えばＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前には、特定の血中好酸球数を有している。血中好酸球数は、例えば、血球分類とともに全血球計算（ＣＢＣ）を行うことにより測定できる。

【0050】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３５０個／μｌ、少なくとも４００個／μｌ、少なくとも４５０個／μｌ、または少なくとも５００個／μｌの血中好酸球数を有する。

【0051】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、３００個／μｌ未満の血中好酸球数を有する。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも１００個／μｌ、少なくとも１５０個／μｌ、少なくとも１８０個／μｌ、少なくとも２００個／μｌ、または少なくとも２５０個／μｌの血中好酸球数を有する。

【0052】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を処方されたか、あるいは使用してきている。中用量のＩＣＳは、１日量が少なくとも６００μｇ〜１，２００μｇのブデソニドであるか、または等価用量の別のＩＣＳのであり得る。

【0053】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、高用量のＩＣＳを処方されたか、あるいは使用してきている。高用量のＩＣＳは、１日量が少なくとも１，２００μｇのブデソニドであるか、等価用量の別のＩＣＳであり得る。高用量のＩＣＳはまた、１日量が１，２００μｇ超〜２０００μｇのブデソニドであるか、等価用量の別のＩＣＳであり得る。

【0054】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、経口コルチコステロイド薬を処方されたか、あるいは使用してきている。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が減少する。ある態様では、その投与により喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が少なくとも５０％減少する。

【0055】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を処方されたか、あるいは使用してきている。

【0056】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＩＣＳおよびＬＡＢＡの両者を処方されたか、あるいは使用してきている。

【0057】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有し、かつ高用量のＩＣＳを使用している。

【0058】

ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも１．５、少なくとも２．０、少なくとも２．５、少なくとも３．０、または少なくとも３．５のＡＣＱまたはＡＣＱ−６スコアを有していた。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、３．２以下、３．０以下、２．９以下、または２．８以下のＡＣＱまたはＡＣＱ−６スコアを有していた。

【実施例】

【0059】

実施例１：患者および方法
（ａ）患者
本試験の患者は１８〜７５歳で、体重が４５ｋｇ超１５０ｋｇ以下（１００ポンド超３３０ポンド以下）であることが要求された。彼らはまた、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間喘息を患っていたという医師の診断がなければならず、また、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間、医師処方による中用量または高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）と長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を毎日使用していたか、または中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡの連続投与の任意の組み合わせを毎日使用していなければならなかった。本試験で定義したＩＣＳの中用量および高用量を下記表１に示す。

【0060】

【表1】

【0061】

他の喘息コントロール剤の用量は、スクリーニング前、少なくとも３０日間は患者に安定して投与されていなければならなかった。患者はまた、スクリーニングの前１２ヶ月以内に、少なくとも２回、しかし６回以下の、書類に記載された、全身性コルチコステロイドバーストの使用が必要な喘息増悪を起こしていなければならなかった。患者はまた、スクリーニング／準備期間（後述）において、午前の気管支拡張剤使用前の１秒量（ＦＥＶ_１）が予測値の少なくとも４０％、９０％未満でなければならなかった。患者はまた、以下の基準の１つを満たしていなければならなかった。
ａ）気管支拡張剤使用後の気流制限可逆性が≧１２％で、かつ≧２００ｍＬであるという、ランダム化前、３６か月以内に書類に記載された証拠、またはメタコリン負荷に対して陽性応答［ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ］があったという、ランダム化前、３６か月以内に書類に記載された証拠；
ｂ）−３週スクリーニング受検時に、気管支拡張剤使用後のＦＥＶ_１が≧１２％で、かつ≧２００ｍＬの増加があったこと；または
ｃ）ａ）およびｂ）は満たさないが、他の全ての包含／除外の基準は満たしている場合、−２週スクリーニング受検時にＦＥＶ_１が≧１．５Ｌで、かつ予測値の≧６０％の患者は、−２週スクリーニング受検時に、メタコリン試験を受けられる場所でメタコリン負荷を受ける資格があった。患者が陽性応答（ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ）を示せば、この包含基準を満たした。

【0062】

患者はまた、スクリーニング／準備期間に少なくとも２回、少なくとも１．５の喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）のスコアを取らなければならなかった。

【0063】

患者がスクリーニングの前に年間１０箱以上のたばこに暴露されていたか、または１２ヶ月以内にずっと喫煙していたなら、あるいは、試験者またはメディカルモニターの判定で評価を妨げるような健康状態（例えば、喘息以外の好酸球性下気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または嚢胞性繊維症など）であったなら、患者は参加できなかった。また、スクリーニングの前３０日以内に、またはスクリーニング／準備期間に、患者が経口コルチコステロイドバーストまたは短期作用性全身性コルチコステロイド療法を受けていた場合にも、彼らは参加できなかった。

【0064】

（ｂ）試験計画
試験は、第２ｂ相の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、投与量決定、他施設試験とし、そこでは、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを複数回皮下投与した（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０１２３８８６１）。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂは２、２０、または１００ｍｇの用量で投与され、患者は１年間経過観察された。試験のフロー図を図１に示す。

【0065】

Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの投与前に、３週間のスクリーニング／準備期間があった。その３週の間、試験に参加する前に、患者は同じ中用量または高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの複合製品を使用し続けた（ＩＣＳ／ＬＡＢＡの用量は、３週間のスクリーニング／準備期間に先立つ３０日間は安定していることが要求された）。患者は、全試験期間にわたって同一用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの使用を続けた。

【0066】

投与したＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ組成物は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（５０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭのヒスチジン、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、９％（重量／体積）のトレハロース二水和物、および０．００４％（重量／体積）のポリソルベート２０、ｐＨ６を含んだ。投与したプラセボ組成物は、１０ｍＭのヒスチジン、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、９％（重量／体積）のトレハロース二水和物、および０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、ｐＨ６を含んだ。

【0067】

患者は、第１週目（１日目）、第４週目および第８週目の最初の３回の投与では４週毎に、その後、第１６週目、第２４週目、第３２週目および第４０週目の最後の４回の投与では８週毎に、１ｍｌのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの皮下（ＳＣ）注射を２回受けた。４０週後、さらにその後の１２週間（５２週目まで）、患者を経過観察した。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの最初の投与を受けた日を第１日目とした。

【0068】

ＡＣＱ−６の記入は、５２週目の受診までの間、各スクリーニング受検時および毎週自宅で行われた。試験現場では、５２週にわたって、患者の受診の都度、患者のＡＣＱ−６の記入順守をチェックした。具体的には、ＡＣＱ−６の記入は、スクリーニング受検１（すなわち、−２１日目の受検１）のとき、および、その後、自宅で毎週行った。ＡＣＱ−６は、スクリーニング受検２（すなわち、約−１４日目の受検２）があれば、スクリーニング受検２のとき、およびスクリーニング受検３（すなわち、約−７日目の受検３）のときに点検した。１週目（１日目）、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２４週目、４０週目および５２週目に、自宅でのＡＣＱ−６の記入順守を点検した。患者に対し、気管支拡張剤の使用についての１つの質問および症状についての５つの質問に回答することにより、彼らの喘息が過去１週間どのようであったかを思い出すよう要請した。

【0069】

平均ＡＣＱ−６のベースライン（１日目に行った試験品の最初の投与前の、最後の有効な評価）からの変化を、治療と受診により要約した。治療と可能な共変量としてベースライン値を用いるＡＮＣＯＶＡを使用することにより、様々な受診時の、平均ＡＣＱ−６のベースラインからの変化を分析することができる。

【0070】

患者はまた、自宅で毎朝、喘息症状日記を書いた。これらの日記を各スクリーニング受検時（最初のスクリーニング受検を除く）、および５２週目までの毎週、点検した。これらの日記では、患者に、日中および夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労、ならびに救急薬剤の使用についての経験を思い出すよう要請した。患者は、日中の頻度、日中の重症度および夜間の重症度をそれぞれ、０（症状なし）から４（頻度／重度が最大の症状）で採点した。全体症状スコアをこれら３種の症状についての質問の平均として算出した。

【0071】

患者はまた、喘息ＱＯＬ質問票（標準版）にも記入した。ＡＱＬＳ「Ｓ］は、喘息患者が経験した、健康関連の生活の質を測定する３２項目の質問票である。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １１５：１２６５−７０（１９９９）。ＡＱＬＱ「Ｓ］は、−３週目のスクリーニング受検時および１日目と、その後５２週目まで４週毎に自宅で記入された。５２週目の受診まで、選ばれた受診時に記入順守をチェックした。質問票は４つの別々の領域（症状、活動制限、情緒機能および環境刺激）を含む。患者に、過去２週間の彼らの経験を思い出し、７（障害なし）から１（重度の障害）の範囲の７段階評価で３２の各質問項目を採点するよう要請した。全体スコアを、全ての質問に対する回答の平均として算出した。４種の個々の領域（症状、活動制限、情緒機能および環境刺激）のスコアは、各領域の質問に対する回答の平均である。全体スコアと個々の領域のスコアの両者にそれぞれ０．５の改善があれば、これを最小限の重要な変化とし、＞１．５のスコア変化を大きな意味のある変化とした。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．４７：８１−７（１９９４）。

【0072】

（ｃ）安全性評価
プラセボまたはＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ投与後の有害事象を監視した。その他の評価には、身体的検査、バイタルサインのモニタリングおよび研究室測定が含まれた。

【0073】

実施例２：結果
（ａ）登録およびベースライン特性
試験品の何らかの投与を受けた無作為化した全患者のベースライン特性を下記表２に示す。ＩＣＳ個体群の平均用量は、全体としては１１００ブデソニドと等価であり、中用量層では７００ブデソニドと等価、高用量層では１６００ブデソニドと等価であった。

【0074】

【表2】

【0075】

試験品の何らかの投与を受け、ベースラインの好酸球数が少なくとも３００個／μｌの無作為化した患者のベースライン特性を下記表３に示す。

【0076】

【表3】

【0077】

（ｂ）有効性
ＡＣＱ−６に対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与の効果を図２〜８に示す。例えば、図２のデータは、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌで、２、２０または１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた患者では、２４週までにＡＣＱ−６のスコアが低下することを示している。同様の結果は、５２週目でも観察された（図３）。図４のデータは、中用量または高用量のいずれかのＩＣＳを受けた患者でＡＣＱ−６のスコアは向上したが、この向上は高用量のＩＣＳを受けた患者でより大きかったことを示している。図５のデータは、血中好酸球数が３００個／μｌ未満で、中用量のＩＣＳを受けていた患者と、高用量のＩＣＳを受けていた患者のＡＣＱ−６のスコアの変化を比較しており、図６のデータは、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌで、中用量のＩＣＳを受けていた患者と、高用量のＩＣＳを受けていた患者のＡＣＱ−６のスコアの変化を比較している。好酸球数によるより詳しい分析を図７に示す。図８に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた患者とプラセボを受けた患者のＡＣＱ−６スコアの違いは、早くも７週目に、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者で観察することができた。

【0078】

喘息症状日記の全体症状スコアに対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ投与の効果を図９に示す。１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者では、全体日記症状スコアが０．５超低下した。

【0079】

ＡＱＬＱスコアに対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ投与の効果を図１０に示す。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者では、ＡＱＬＱスコアが０．５超または１．０超上昇した。

【0080】

（ｃ）安全性
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療された患者では、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、プラセボで治療された患者と比べて、約１０パーセントポイント高い頻度で発生した。治療下で発現した重度の有害事象（ＴＥ−ＳＡＥ）は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂとプラセボで治療された患者において類似の頻度で生じた。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療された患者では、ＴＥＡＥとＴＥ−ＳＡＥは用量に依存しなかった。

【0081】

（ｄ）抗薬物抗体
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂに対する抗薬物抗体の生成は、用量とは逆の関係を示し、ＡＤＡ陽性患者の割合が最も高いのは２ｍｇの用量においてであった（下記表４参照）。高力価のＡＤＡ（≧４００）の発生率は、２０ｍｇ用量群および１００ｍｇ用量群でそれぞれ１２％および９％であった。高力価のＡＤＡは、それが存在すれば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ濃度の低下および好酸球の様々な程度の回復に関連した。高力価ＡＤＡの薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）的影響は、より高レベルの薬物曝露の場合に低下した。ＴＥＡＥとＡＤＡの間にはいかなる関係も観察されなかった。

【0082】

【表4】

【0083】

ＰＫおよび免疫学的考察に基づき、追加の患者群に用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。何人かの患者には、４週毎に用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。何人かの患者には、３回の投与は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。

【0084】

（ｅ）考察
本試験は、ＡＣＱ−６を用いて測定されるような喘息症状が、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂにより改善されることを示している。改善は全ての用量で観察されたが、明らかに、２ｍｇ用量に比べて、２０および１００ｍｇの用量でより大きい恩恵が得られた。さらに、ＡＣＱ−６のスコアは、中用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡを投与された患者より、高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡを投与された患者でより大きく改善した。喘息症状日記ではまた、日中症状の頻度、日中症状の重症度、および夜間症状の重症度に基づく全体症状スコアの改善が報告された。患者のＡＱＬＱスコアの上昇はまた、症状に改善があったことを示す。

【0085】

実施例３：追加用量の評価
年間増悪率を低減し、安全で十分に許容されるＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの追加用量を特定するために、用量−有効性のモデル化を行った。モデル化により、約３０ｍｇが最大治療効果の９０％を達成するのに最少の有効用量であることが示された。したがって、非管理の喘息患者は３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの皮下注射を受ける。３０ｍｇの用量が、（ｉ）４週毎、または（ｉｉ）８週間は４週毎（３回投与）、その後は８週毎（すなわち、４週目の追加投与を含む８週毎）に投与される。３０ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂにより年間増悪率が減少することを示すために、３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた患者の増悪回数と、プラセボを受けた患者の増悪回数を比較する。さらに、３０ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが、ベースラインの血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者の年間増悪率を減少させるのに有効であることを示すために、そうした患者の増悪回数を分析した。

【0086】

当業者であれば、ルーチン以下の実験により、本明細書に記載されている開示の特定の態様に等価な多くのものを認識するであろうし、あるいは確認することができるであろう。そのような等価なものは、次の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

【0087】

本明細書では種々の刊行物が参照されているが、それらの開示の全体は参照により組み込まれる。

【0088】

以上、本発明を、明確に理解されることを目的に、説明と実施例により多少詳しく記載してきたが、添付の特許請求の範囲内で一定の変更と修正を加えることができることは明らかであろう。

【0089】

配列番号：１
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿１ 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列１ 生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化1】

配列番号：２
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿２ 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列２ 生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化2】

配列番号：３
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿３ 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列３ 生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化3】

配列番号：４
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿４ 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列４ 生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化4】

配列番号：５
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿５ 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列５ 生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化5】

配列番号：６
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿６ 米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列６ 生物名：ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）

【化6】

配列番号：７−ＶＨ ＣＤＲ１

【化7】

配列番号：８−ＶＨ ＣＤＲ２

【化8】

配列番号：９−ＶＨ ＣＤＲ３

【化9】

配列番号：１０−ＶＬ ＣＤＲ１

【化10】

配列番号：１１−ＶＬ ＣＤＲ２

【化11】

配列番号：１２−ＶＬ ＣＤＲ３

【化12】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9】

【図10】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]

【手続補正書】

【提出日】2020年3月2日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを含む、喘息患者の喘息質問票スコアを改善するための医薬であって、ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが前記喘息患者に１回当たり約３０ｍｇ投与されることを特徴とする医薬。

【請求項2】

前記質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される少なくとも１つの症状を評価する請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

前記質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用を評価する請求項２に記載の医薬。

【請求項4】

前記質問票は、日中症状の頻度、日中症状の重症度、および夜間の重症度を評価する請求項２に記載の医薬。

【請求項5】

前記喘息質問票は喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）である請求項１に記載の医薬。

【請求項6】

前記喘息質問票は喘息コントロール質問票−６（ＡＣＱ−６）である請求項１に記載の医薬。

【請求項7】

前記喘息質問票は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）である請求項１に記載の医薬。

【請求項8】

前記患者のＡＣＱスコアが低下する請求項５に記載の医薬。

【請求項9】

前記患者のＡＣＱ−６スコアが低下する請求項６に記載の医薬。

【請求項10】

最初の投与から７週間以内に前記患者のＡＣＱ−６スコアが低下する請求項９に記載の医薬。

【請求項11】

前記喘息は、好酸球性喘息である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項12】

前記患者は、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項13】

前記患者は、前記投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項14】

前記患者に抗ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが少なくとも２回投与される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項15】

前記患者のＡＣＱ−６スコアは、ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与後に低下する請求項６または９〜１４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項16】

前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも０．５低下する請求項６または９〜１４のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項17】

前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも１低下する請求項１６に記載の医薬。

【請求項18】

前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも２低下する請求項１７に記載の医薬。

【請求項19】

前記患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項20】

前記患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項21】

前記患者は増悪歴を有する請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項22】

前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に少なくとも２回の増悪を含む請求項２１に記載の医薬。

【請求項23】

前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に６回以下の増悪を含む請求項２０または２１に記載の医薬。

【請求項24】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬。

【請求項25】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される請求項２４に記載の医薬。

【請求項26】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは皮下投与される請求項２５に記載の医薬。

【請求項27】

前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法に加えて投与される請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0024】

提供する方法のある態様では、実施例１〜２に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、喘息症状が改善する。
本願は、以下の態様を含む。
[1] 喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法であって、前記患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。
[2] 前記質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される少なくとも１つの症状を評価する[1]に記載の方法。
[3] 前記質問票は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用を評価する[2]に記載の方法。
[4] 前記質問票は、日中症状の頻度、日中症状の重症度、および夜間の重症度を評価する[2]に記載の方法。
[5] 前記喘息質問票は喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）である[1]に記載の方法。
[6] 前記喘息質問票は喘息コントロール質問票−６（ＡＣＱ−６）である[1]に記載の方法。
[7] 前記喘息質問票は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）である[1]に記載の方法。
[8] 喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。
[9] 喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ１）を有する方法。
[10] 喘息の治療方法であって、喘息患者にベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む方法。
[11] 前記投与は前記患者の喘息症状を改善する[8]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記喘息症状は、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される[11]に記載の方法。
[13] 前記患者のＡＣＱスコアが低下する[5]および[8]〜[12]のいずれかに記載の方法。[14] 前記患者のＡＣＱ−６スコアが低下する[6]および[8]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[15] 最初の投与から７週間以内に前記患者のＡＣＱ−６スコアが低下する[14]に記載の方法。
[16] 前記喘息は、好酸球性喘息である[1]〜[7]または[9]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[17] 前記患者は、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する[1]〜[7]または[9]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[18] 前記患者は、前記投与前に予測値の少なくとも７５％の１秒量（ＦＥＶ１）を有する[1]〜[8]または[10]〜[17]のいずれかに記載の方法。
[19] 前記患者は、前記投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する[1]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[20] 前記患者に抗ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが少なくとも２回投与される[1]〜[9]または[11]〜[19]のいずれかに記載の方法。
[21] 前記患者のＡＣＱ−６スコアは、ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与後に低下する[6]または[14]〜[20]のいずれかに記載の方法。
[22] 前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも０．５低下する[6]または[14]〜[21]のいずれかに記載の方法。
[23] 前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも１低下する[22]に記載の方法。
[24] 前記ＡＣＱ−６のスコアは、少なくとも２低下する[23]に記載の方法。
[25] 前記患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する[1]〜[24]のいずれかに記載の方法。
[26] 前記患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する[1]〜[25]のいずれかに記載の方法。
[27] 前記患者は増悪歴を有する[1]〜[26]のいずれかに記載の方法。
[28] 前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与の前年に少なくとも２回の増悪を含む[27]に記載の方法。
[29] 前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与の前年に６回以下の増悪を含む[26]または[27]に記載の方法。
[30] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される[1]〜[29]のいずれかに記載の方法。
[31] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される[30]に記載の方法。
[32] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される[30]に記載の方法。
[33] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される[30]に記載の方法。
[34] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される[1]〜[33]のいずれかに記載の方法。
[35] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される[34]に記載の方法。
[36] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される[34]に記載の方法。
[37] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される[34]に記載の方法。
[38] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される[1]〜[37]のいずれかに記載の方法。
[39] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは皮下投与される[38]に記載の方法。
[40] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法に加えて投与される[1]〜[39]のいずれかに記載の方法。
[41] 喘息患者の喘息質問票スコアを改善する方法であって、２０〜１００ｍｇのベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。
[42] ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む[41]に記載の方法。
[43] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される[42]に記載の方法。
[44] ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む[41]に記載の方法。
[45] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される[44]に記載の方法。
[46] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される[44]に記載の方法。
[47] ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む[41]に記載の方法。
[48] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される[47]に記載の方法。
[49] 喘息患者の喘息を治療する方法であって、前記患者に少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。
[50] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは２０ｍｇ投与される[49]に記載の方法。
[51] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは３０ｍｇ投与される[49]に記載の方法。
[52] 少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される[49]に記載の方法。
[53] 少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される[49]に記載の方法。
[54] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与が、前記患者の喘息症状を改善する[49]〜[53]のいずれかに記載の方法。
[55] 前記症状が、夜間の目覚め、寝起き時の症状、活動の制限、息切れ、喘鳴、救急薬剤の使用、日中症状の頻度と重症度、夜間症状の頻度と重症度、活動の回避と制限、喘息に関連する不安、および疲労からなる群から選択される[54]に記載の方法。
[56] 前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与は、最初の投与から４週以内に前記患者のＡＣＱ−６スコアを低下させる[49]〜[55]のいずれかに記載の方法。
[57] 前記投与が皮下に行われる[49]〜[56]のいずれかに記載の方法。

【外国語明細書】

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