特開 2020-111608 ２’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオンヌクレオシド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-111608(P2020-111608A)

(43)【公開日】2020年7月27日

(54)【発明の名称】２’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオンヌクレオシド

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/06 20060101AFI20200626BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20200626BHJP

   A61K 31/7072 20060101ALI20200626BHJP

   C07H 19/10 20060101ALI20200626BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20200626BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/06

   A61P31/14

   A61K31/7072

   C07H19/10

   A61K31/7068

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】91

(21)【出願番号】特願2020-70958(P2020-70958)

(22)【出願日】2020年4月10日

(62)【分割の表示】特願2017-508531(P2017-508531)の分割

【原出願日】2015年8月19日

(31)【優先権主張番号】62/040,349

(32)【優先日】2014年8月21日

(33)【優先権主張国】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マイケル オニール ハンラハン クラーク

(72)【発明者】

【氏名】リチャード エル． マックマン

(72)【発明者】

【氏名】ダスティン シーゲル

【テーマコード（参考）】

4C057

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057AA18

4C057AA20

4C057CC02

4C057DD01

4C057DD03

4C057LL17

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086EA17

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC20

(57)【要約】

【課題】２’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオンヌクレオシドを提供すること
【解決手段】
呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための、製剤、方法、および式（Ｉ）の置換２’−クロロアミノピリミジノン、およびピリミジンジオン化合物、ならびに２’−クロロアミノピリミジノン、およびピリミジンジオン化合物を合成するための方法、ならびに中間体が、本明細書において提供されるところのものである。本発明によれば、２’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオンヌクレオシドが提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

分野
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための置換２’−クロロアミノピリミジノンおよびピリミジンジオン化合物、方法および医薬製剤、ならびに化合物を調製するのに有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。

【背景技術】

【0002】

背景
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原因となる、一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスである。このウイルスのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅサブファミリーは、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）を含む。ほとんどすべての児童が、２回目の誕生日までに、ＨＲＳＶ感染を有することになる。ＨＲＳＶは、幼児および児童期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の０．５％〜２％が入院を必要とする。慢性の心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり、重度のＨＲＳＶ疾患を発症するリスクが高い（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染を予防するワクチンは、現在、利用可能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能であるが、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定されていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、抗Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ治療薬が必要とされている。

【0003】

ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の例が、Ｕ．Ｓ．２０１２／０００９１４７Ａ１（Ｃｈｏら）、Ｕ．Ｓ．２０１２／００２０９２１Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２００８／０８９１０５Ａ２（Ｂａｂｕら）、ＷＯ２００８／１４１０７９Ａ１（Ｂａｂｕら）、ＷＯ２００９／１３２１３５Ａ１（Ｂｕｔｌｅｒら）、ＷＯ２０１０／００２８７７Ａ２（Ｆｒａｎｃｏｍ）、ＷＯ２０１１／０３５２３１Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１１／０３５２５０Ａ１（Ｂｕｔｌｅｒら）、ＷＯ２０１１／１５０２８８Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１２／０１２４６５（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１２／０１２７７６Ａ１（Ｍａｃｋｍａｎら）、ＷＯ２０１２／０３７０３８（Ｃｌａｒｋｅら）、ＷＯ２０１２／０８７５９６Ａ１（Ｄｅｌａｎｅｙら）およびＷＯ２０１２／１４２０７５Ａ１（Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら）において記載されている。

【0004】

ＨＲＳＶ感染などのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を含めた、有効でありかつ許容可能な毒性プロファイルを有する、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するのに有用な、新しい抗ウイルス剤が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１２／０００９１４７号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１２／００２０９２１号明細書

【特許文献3】国際公開第２００８／０８９１０５号

【特許文献4】国際公開第２００８／１４１０７９号

【特許文献5】国際公開第２００９／１３２１３５号

【特許文献6】国際公開第２０１０／００２８７７号

【特許文献7】国際公開第２０１１／０３５２３１号

【特許文献8】国際公開第２０１１／０３５２５０号

【特許文献9】国際公開第２０１１／１５０２８８号

【特許文献10】国際公開第２０１２／０１２４６５号

【特許文献11】国際公開第２０１２／０１２７７６号

【特許文献12】国際公開第２０１２／０３７０３８号

【特許文献13】国際公開第２０１２／０８７５９６号

【特許文献14】国際公開第２０１２／１４２０７５号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

概要
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための、化合物、方法および医薬製剤が提供される。

【0007】

式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩

【化1】

が提供され、
式中、
Ｒ^１は、ＮＨおよびＮから選択され、
平行している実線と併せた破線（−−−−）は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ^２は、オキソまたはＮＨ_２から選択され、ただし、Ｒ^２がオキソの場合、Ｒ^１がＮＨであり、平行している実線と併せた破線（−−−−）によって表される結合は単結合であることを条件とし、Ｒ^２がＮＨ_２である場合、Ｒ^１はＮであり、平行している実線と併せた破線（−−−−）によって表される結合は二重結合であることを条件とし、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３の群から選択され、
Ｒ^５は、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、無置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^４’は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７の群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７の群から選択されるか、
あるいは
ａ）Ｒ^４は、式：

【化2】

の基であり、

【0008】

式中、
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、一緒になった場合、−Ｙ^３（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｙ^３−であるか、
または、Ｗ^１もしくはＷ^２の一方は、Ｒ^４’と一緒になって、−Ｙ^３−であり、Ｗ^１もしくはＷ^２のもう一方は、式Ｉａであるか、
または、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ、独立して、式Ｉａの基

【化3】

であり、

【0009】

式中、
Ｙ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｙ^２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、−Ｏ−ＣＲ_２−、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｙ^３はそれぞれ、単結合であり、
Ｍ１は、０、１、２または３であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙまたは式

【化4】

であり、

【0010】

式中、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して０または１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、
−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲまたはＷ^３であるか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのＲ^ｙが一緒になった場合、３、４、５、６または７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのＲ^ｙが一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１個の環原子はＯまたはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１０置換アリール、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５であり、
Ｗ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｗ^５であり、
Ｗ^５は、フェニル、ナフチル、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、または３〜１０員の複素環から選択され、ここで、Ｗ^５は、０、１、２、３、４、５または６個のＲ^ｙ基により独立して置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の環炭素原子のいずれか一つが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−により任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^６またはＲ^７のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａから選択される、１、２、３または４個の置換基により任意選択で独立して置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子のうちの１、２または３個が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−により任意選択で置きかえられていてもよいか、あるいは
ｂ）Ｒ^４は、

【化5】

から選択される基であり、

【0011】

式中、
Ｒ^８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化6】

から選択され、

【0012】

Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの１個または２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル、

【化7】

から選択され、

【0013】

Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択されるか、あるいは
ｃ）Ｒ^４およびＲ^４’は組み合わさって、

【化8】

から選択される構造を形成し、

【0014】

Ｒ^ａは、出現毎に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択され、基−Ｎ（Ｒ_ａ）_２中の二つの隣接するＲ^Ａは、一緒になって、ＯもしくはＮから選択される０個または１個の追加の環ヘテロ原子を含有する、４、５または６員の複素環式環を形成することができる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩

【化9】

が提供され、
式中、
Ｒ^１は、ＮＨおよびＮから選択され、
平行している実線と併せた破線（−−−−）は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ^２は、オキソまたはＮＨ_２から選択され、ただし、Ｒ^２がオキソの場合、Ｒ^１がＮＨであり、平行している実線と併せた破線（−−−−）によって表される結合は単結合であることを条件とし、Ｒ^２がＮＨ_２である場合、Ｒ^１はＮであり、平行している実線と併せた破線（−−−−）によって表される結合は二重結合であることを条件とし、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３の群から選択され、
Ｒ^５は、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、無置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^４’は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７の群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７の群から選択されるか、
あるいは
ｂ）Ｒ^４は、式：

【化10】

の基であり、

【0016】

式中、
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、一緒になった場合、−Ｙ^３（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｙ^３−であるか、
または、Ｗ^１もしくはＷ^２の一方は、Ｒ^４’と一緒になって、−Ｙ^３−であり、Ｗ^１もしくはＷ^２のもう一方は、式Ｉａであるか、
または、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ、独立して、式Ｉａの基

【化11】

であり、

【0017】

式中、
Ｙ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｙ^２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、−Ｏ−ＣＲ_２−、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｙ^３はそれぞれ、単結合であり、
Ｍ１は、０、１、２または３であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙまたは式

【化12】

であり、

【0018】

式中、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して０または１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲまたはＷ^３であるか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのＲ^ｙが一緒になった場合、３、４、５、６または７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのＲ^ｙが一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１個の環原子はＯまたはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１０置換アリール、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１
２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５であり、
Ｗ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｗ^５であり、
Ｗ^５は、フェニル、ナフチル、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、または３〜１０員の複素環から選択され、ここで、Ｗ^５は、０、１、２、３、４、５または６個のＲ^ｙ基により独立して置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の環炭素原子のいずれか一つが、−Ｏ−または−Ｓ−により任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^６またはＲ^７のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、またはＮ_３から選択される、１、２、３または４個の置換基により任意選択で独立して置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子のうちの１、２または３個が、−Ｏ−または−Ｓ−により任意選択で置きかえられていてもよいか、あるいは
ｂ）Ｒ^４は、

【化13】

から選択される基であり、

【0019】

式中、
Ｒ^８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化14】

から選択され、

【0020】

Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３
、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの１個または２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル、

【化15】

から選択され、

【0021】

Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択されるか、あるいは
ｄ）Ｒ^４およびＲ^４’は組み合わさって、

【化16】

から選択される構造を形成する。

【0022】

同様に、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、二つの別の実施形態も提供され、

【化17】

【0023】

式中、各実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’およびＲ^５は、上で式（Ｉ）について定義されているとおりである。同様に、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、二つの別の実施形態も提供され、各実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上で式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｒ^４’は水素である。

【0024】

同様に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、別の実施形態も提供され、各実施形態では、Ｒ^５は、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＦおよびＣｌから選択される１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、無置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルの群から選択され、存在する場合、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである。これらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が、直前で定義したとおりであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである、さらなる実施形態が存在する。これらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が、直前で定義したとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^４’およびＲ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^４’がそれぞれ水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^４’が水素である、さらなる実施形態も存在する。

【0025】

同様に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、別の実施形態も提供され、各実施形態では、Ｒ^５は、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＦおよびＣｌから選択される１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、無置換Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキルの群から選択され、存在する場合、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである。これらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が、直前で定義したとおりであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである、さらなる実施形態が存在する。これらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が、直前で定義し
たとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^４’がそれぞれ水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^４’が水素である、さらなる実施形態も存在する。

【0026】

同様に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩、および式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、別の実施形態も提供され、各実施形態では、Ｒ^５は、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＦおよびＣｌから選択される１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ビニル、エチニル、無置換シクロプロピル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１個または２個の置換基により置換されているシクロプロピルの群から選択され、存在する場合、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである。これらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が、直前で定義したとおりであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである、さらなる実施形態が存在する。これらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が、直前で定義したとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１０’、Ｒ^１１、Ｙ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、式（Ｉ）について上で定義されているとおりである、さらなる実施形態が存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^４’がそれぞれ水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素である、さらなる実施形態も存在する。式ＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式ＩＩＩの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩に関するこれらの実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^５が直前で定義されているとおりであり、Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^４’が水素である、さらなる実施形態も存在する。

【0027】

同様に、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む二つの実施形態も提供され、別の実施形態のそれぞれにおいて、
Ｒ^３は、ＨおよびＦの群から選択され、
Ｒ^５は、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、
Ｒ^４およびＲ^４’は、式Ｉについて上で定義されているとおりである。

【0028】

同様に、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む二つの実施形態も提供され、別の実施形態のそれぞれにおいて、
Ｒ^３は、ＨおよびＦの群から選択され、
Ｒ^５は、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、
Ｒ^４は、式Ｉについて上で定義されているとおりであり、
Ｒ^４’は、水素である。

【0029】

同様に、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む二つの実施形態も提供され、別の実施形態のそれぞれにおいて、
Ｒ^３は、ＨおよびＦの群から選択され、
Ｒ^５は、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈであり、
Ｒ^４’は、水素である。

【0030】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４’およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４が、

【化18】

から選択され、

【0031】

式中、
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化19】

から選択され、

【0032】

Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの１個または２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される、
さらなる実施形態が存在する。

【0033】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４’およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４が、

【化20】

【化21】

から選択され、

【0034】

式中、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、スピロ環の環原子のうちの１個または２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択され、スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される、
さらなる実施形態が存在する。

【0035】

同様に、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む二つの実施形態も提供され、別の実施形態のそれぞれにおいて、
Ｒ^３は、ＨおよびＦの群から選択され、
Ｒ^４’は、水素であり、
Ｒ^５は、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、
Ｒ^４は、

【化22】

の群から選択され、

【0036】

式中、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される。

【0037】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４’およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４が、

【化23】

から選択される、さらなる実施形態が存在する。

【0038】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４’およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４が、式

【化24】

の基である、さらなる実施形態が存在する。

【0039】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４’およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４が、式

【化25】

の基である、さらなる実施形態が存在する。

【0040】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４’およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４が、式

【化26】

の基である、さらなる実施形態が存在する。

【0041】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４およびＲ^４’が組み合わさって、構造

【化27】

を形成し、

【0042】

Ｒ^１１が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、

【化28】

から選択される、さらなる実施形態が存在する。

【0043】

式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する、本明細書に記載されている基および実施形態の各々の範囲内に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５が、個々の基または実施形態について定義されているとおりであり、Ｒ^４およびＲ^４’が組み合わさって、構造

【化29】

を形成し、

【0044】

式中、Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび-ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６
シクロアルキルから選択される、さらなる実施形態が存在する。

【0045】

詳細な説明
用語ハロおよびハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を指す。

【0046】

「アジド」はアジド基、すなわち−Ｎ_３基を指す。用語「ｎ」は、本明細書で使用する場合、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数を指す。

【0047】

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置きかえられている、本明細書において定義されているとおりのアルキルを指す。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルは、１個または複数の水素原子がハロ置換基によって置きかえられた、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。こうした範囲には、アルキル基ｔ上のハロ置換基１個からアルキル基の完全なハロゲン化までが含まれる。

【0048】

ｎが、単独または別のラジカルとの組合せのどちらかで整数である、用語「（Ｃ_１〜ｎ）ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、上で定義されている１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルであって、１個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置きかえられている、アルキルラジカルを意味することが意図されている。ｎが２である（Ｃ_１〜ｎ）ハロアルキルの例には、以下に限定されないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれる。こうした基はまた、「（Ｃ_１〜ｎ）クロロアルキル」、「（Ｃ_１〜ｎ）ブロモアルキル」または「（Ｃ_１〜ｎ）フルオロアルキル基」として、関連ハロゲンに基づいて記載され得る。

【0049】

ｎが、単独または別のラジカルとの組合せのどちらかで整数である、用語「（Ｃ_１〜ｎ）アルキル」は、本明細書で使用する場合、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味することが意図されている。「（Ｃ_１〜８）アルキル」には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。略語Ｍｅはメチル基を意味する。Ｅｔはエチル基を意味し、Ｐｒはプロピル基を意味し、ｉＰｒは１−メチルエチル基を意味し、Ｂｕはブチル基を意味し、ｔＢｕは１，１−ジメチルエチル基を意味する。

【0050】

用語「アルキル」は、ノルマル、第二級または第三級原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が含まれる。「アルキル」はまた、親アルカンの同一または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、一価のラジカル中心を２個有する飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキル基は、１〜１０個
の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、または１〜３個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）を有することができる。典型的なアルキルラジカルには、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが含まれる。

【0051】

「アルケニル」は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を有するノルマル、第二級または第三級炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例として、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、以下に限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が含まれる。

【0052】

ｎが、単独または別のラジカルとの組合せのどちらかで整数である、用語「（Ｃ_２〜ｎ）アルケニル」は、本明細書で使用する場合、２〜ｎ個の炭素原子を含有する不飽和の非環式直鎖または分枝鎖ラジカルであって、これらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合により互いに結合している、ラジカルを意味することが意図されている。こうしたラジカルの例には、以下に限定されないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニルおよび１−ブテニルが含まれる。特に明記しない限り、用語「（Ｃ_２〜ｎ）アルケニル」は、以下に限定されないが（Ｅ）および（Ｚ）異性体、ならびにそれらの混合物を含めた、可能な個々の立体異性体を包含することが理解される。（Ｃ_２〜ｎ）アルケニル基が置換されている場合、特に明記しない限り、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるよう、該（Ｃ_２〜ｎ）アルケニル基は、水素原子をそうでない場合には有するその任意の炭素原子上で置換されていると理解される。

【0053】

「アルキニル」は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有するノルマル、第二級または第三級炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキン）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、以下に限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。

【0054】

ｎが、単独または別のラジカルとの組合せのどちらかで整数である、用語「（Ｃ_２〜ｎ）アルキニル」は、本明細書で使用する場合、２〜ｎ個の炭素原子を含有する不飽和の、非環式、直鎖または分枝鎖ラジカルであって、これらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合により互いに結合している、ラジカルを意味することが意図されている。ｎが４である、こうしたラジカルの例には、以下に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよび１−ブチニルが含まれる。（Ｃ_２〜ｎ）アルキニル基が置換されている場合、特に明記しない限り、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるよう、該（Ｃ_２〜ｎ）アルキニル基は、水素原子をそうでない場合には有するその任意の炭素原子上で置換されていると理解される。

【0055】

用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一芳香族環、または二環式もしくは多環式環を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子
、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールには、フェニルラジカル、または約９〜１４個の原子を有する、オルト縮合二環式もしくは多環式ラジカルであって、少なくとも一つの環が芳香族であるラジカル（例えば、一つもしくは複数のアリールもしくは炭素環に縮合しているアリール）が含まれる。こうした二環式または多環式環は、二環式または多環式環の任意の炭素環ポーション上の１個または複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。上で定義されている、二環式または多環式ラジカルの結合点は、環のアリールまたは炭素環ポーションを含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい。典型的なアリール基には、以下に限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。

【0056】

「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」基上の置換基には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣＦ_３の群から選択されるものが含まれる。一実施形態では、１〜６個の炭素原子または１〜８個の炭素原子のどちらかの「置換アルキル」の場合、ならびに２〜６個の炭素原子または２〜８個の炭素原子の「置換アルケニル」および「置換アルキニル」基の場合、それぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい。別の実施形態では、１〜３個の炭素原子または１〜４個の炭素原子のどちらかの「置換アルキル」の場合、ならびに２〜３個の炭素原子または２〜４個の炭素原子の「置換アルケニル」および「置換アルキニル」基の場合、それぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。

【0057】

「アリール」には、フェニルおよびナフチル環を含む、６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族炭化水素単環式または二環式環が含まれる。置換アリール基には、フェニルおよびナフチル環（１−ナフチル、２−ナフチル環を含む）を含めた、６〜１０個の環炭素原子を有する、芳香族炭化水素単環式または二環式環、ならびにインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチル環を含めた、芳香族、飽和または不飽和であってもよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基が含まれ、上記のアリール環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されている。

【0058】

「アリールアルキル」は、本明細書に定義されているアルキルラジカルであって、炭素原子に結合している水素原子のうちの１個が、本明細書において記載されているようなアリールラジカルにより置きかえられているアルキルラジカル（すなわち、アリール−アルキル部分）を指す。「アリールアルキル」のアルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子（すなわち、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）である。アリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イルなどが含まれる。

【0059】

ｎが整数である、用語「アリール−（Ｃ_１〜ｎ）アルキル−」は、単独または別のラジカルとの組合せのどちらかで本明細書で使用する場合、上で定義されている１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルラジカルであって、上で定義されているアリールラジカルにより、それ自体が置換されている、アルキルラジカルを意味することが意図されている。アリ
ール−（Ｃ_１〜ｎ）アルキル−の例には、以下に限定されないが、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。アリール−（Ｃ_１〜ｎ）アルキル−基が置換されている場合、置換基は、特に明記しない限り、置換により当業者によって認識されているものなどの化学的に安定な化合物が生じるように、そのアリールもしくはアルキルポーションのどちらか、または両方に結合していてもよいと理解される。

【0060】

本明細書において使用される「アリールアルキル」の例は、式−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｙの部分であって、ｑが、各場合において、１、２、３、４、５または６から独立して選択される整数であり、「Ｙ」は、フェニルまたはナフチル環であり、それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されている、部分を指す。

【0061】

用語「複素環」および「複素環式」は同義であり、特に示さない限り、３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する、単環式および縮合二環式の飽和または部分不飽和の環を指し、ここで、１、２、３または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はすべて、Ｃである。一実施形態では、複素環式基は、５、６、９または１０個の環原子を有しており、１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。複素環式基が２個または２個超のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳ）を含む、すべての実施形態では、これらのヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい。式Ｉの化合物が２個または２個超の複素環式基を含む、すべての実施形態では、これらの複素環式基は、同一であっても異なっていてもよい。複素環式基の例には、以下に限定されないが、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、オキシインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニルなどが含まれる。複素環式基は、任意の利用可能な環炭素、またはＮなどの環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。「複素環式基」、「複素環式環」または「複素環」はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。

【0062】

用語シクロアルキルは、環式脂肪族基を指す。シクロアルキル基は、本明細書では、３個もしくは４個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を指す「Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル」、または３個、４個、５個もしくは６個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を示す「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環など、それらの環中の炭素原子数によって参照されてもよい
。

【0063】

用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環または多環式環系として３〜８個の炭素原子などの指定された炭素原子数を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、または部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）環を指す。一実施形態では、炭素環は、３〜６個の環炭素（すなわち、（Ｃ_３〜Ｃ_６）炭素環）を含む単環である。炭素環には、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有する多環式炭素環が含まれ、ただし、多環式炭素環の最も大きな単環が７個の炭素原子であることを条件とする。用語「スピロ二環式炭素環」は、二環式環系の環が、１個の炭素原子に連結している、炭素環の二環式環系（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［４．５］デカンなど）を指す。用語「縮合二環式炭素環」は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列されている９個もしくは１０個の環原子（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）などの、二環式環系の環が２個の隣接炭素原子に連結している、炭素環の二環式環系を指す。用語「架橋二環式炭素環」は、二環式環系の環が、２個の非隣接炭素に連結している、炭素環の二環式環系（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」は、１個または複数（例えば１、２または３個）のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニル環が含まれる。

【0064】

カルボシクリル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、および−ＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。

【0065】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単一芳香族環または多重縮合環を指す。用語には、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環が含まれる。硫黄および窒素原子は、酸化形態で存在してもよく、ただし、環は芳香族であることを条件とする。こうした環には、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが含まれる。この用語はまた、多重縮合環系（例えば、二つのまたは三つの環を含む環系）も含み、上で定義されているヘテロアリール基は、一つまたは複数のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合して、多重縮合環を形成することができる。こうした多重縮合環は、縮合環の炭素環ポーション上で１個または複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基により任意選択で置換されていてもよい。上で定義されている、ヘテロアリール多重縮合環の結合点は、環のヘテロアロール、アリールまたは炭素環ポーションを含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい。例示的なヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが含まれる。

【0066】

ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。

【0067】

「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において定義されているとおりのアルキルラジカルであって、炭素原子に結合している水素原子のうちの１個が、本明細書に記載されているヘテロアリールラジカルにより置きかえられているアルキルラジカル（すなわち、ヘテロアリール−アルキル部分）を指す。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子である（すなわち、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）。ヘテロアリールアルキル基には、以下に限定されないが、ヘテロアリール−ＣＨ_２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ_３）−、ヘテロアリール−ＣＨ_２ＣＨ_２−、２−（ヘテロアリール）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロアリール」ポーションは、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。当業者はまた、ヘテロアリール基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロアリールアルキルのアルキルポーションに結合することができるが、ただし、その結果生じた基は化学的に安定であることを条件とすることを理解する。ヘテロアリールアルキルの例には、例として、および非限定的に、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの５員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジルメチル
、ピラジニルメチルなどの６員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリールが含まれる。

【0068】

ヘテロアリールアルキル基のそれぞれのヘテロアリール環は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＣＦ_３から独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。
医薬製剤

【0069】

同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が本明細書において提供される。同様に、別の医薬製剤であって、その各々が、薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式(III)の化合物、もしくは本明細書における実施例の具
体的な化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬製剤が提供される。

【0070】

本明細書における化合物は、通常の作業に従って選択される、従来の担体および添加剤と共に製剤化される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、バインダーなどを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、そして、経口投与以外の投与による送達が意図されている場合、一般に等張である。製剤はすべて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）において説明されている添加剤などの添加剤を任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物などが含まれる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。

【0071】

活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが望ましいことがある。獣医学的およびヒト使用のための製剤はどちらも、上で定義されている少なくとも１種の活性成分を、１種または複数種の許容可能な担体、および任意
選択で他の治療成分、特に、本明細書において議論されている追加の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

【0072】

製剤には、上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であることがあり、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技法および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）において一般に見いだされる。こうした方法は、活性成分と、１種または複数種の補助成分を構成する担体との会合に至らせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化固体担体、またはそれらの両方とを均一かつ十分な会合に至らせ、次に必要に応じて製品に成形することにより調製される。

【0073】

経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として提供されてもよく、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁物として、または水中油型液状エマルションもしくは油中水型液状エマルションとして、所定量の活性成分を含有している。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

【0074】

錠剤は、任意選択で１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形することにより作製される。圧縮錠剤は、任意選択で、バインダー、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液状賦形剤により湿潤させた粉末化活性成分の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングされていても刻印がされていてもよく、任意選択で、活性成分のそこからの放出が遅延または制御されるよう、製剤化される。

【0075】

眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の感染の場合、製剤は、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗきざみで、０．１％〜２０％の間の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含有している局所用軟膏剤またはクリーム剤として、好ましくは施用される。活性成分は、軟膏剤に製剤化される場合、パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤を含むクリーム剤に製剤化され得る。

【0076】

所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２個または２個超のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などを含むことができる。局所用製剤は、皮膚または他の患部から活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましいことがある。こうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が含まれる。

【0077】

エマルション剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は、単なる乳化剤（他には、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知である）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、油および脂肪と一緒になったワックスは、クリーム状製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成する
。

【0078】

製剤における使用に適したエマルジェントおよびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

【0079】

製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の審美的特性を達成することに基づく。クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適した粘ちょう性を有する、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、かつ洗い流しが可能な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、あるいはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンなどの融点の高い脂質、または他の鉱物油が使用される。

【0080】

本明細書における医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒の組合せを含む。活性成分を含有している医薬製剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であってもよい。経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または粒剤、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用向け組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた、１種または複数種の剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有している錠剤が許容可能である。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、単独またはワックスと共に用いられてもよい。

【0081】

経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。

【0082】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混和物中に活性物質を含有する。こうした添加剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、天然のリン脂質（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および
ヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種または複数種の防腐剤、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の着香剤、および１種または複数種の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有してもよい。

【0083】

油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。経口懸濁剤は、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上で説明したものなどの甘味剤および着香剤を添加して、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。

【0084】

水を添加することによる、水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の防腐剤との混和物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上に開示されているものによって例示される。さらなる添加剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在してもよい。

【0085】

医薬組成物また、水中油型エマルション剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなど、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが含まれる。エマルション剤はまた、甘味剤および着香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と製剤化され得る。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着香剤または着色剤を含有することができる。

【0086】

医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの、無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、上で明記した、分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤に適切なものを使用して、公知技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール溶液などの非毒性の非経口として許容される賦形剤または溶媒中の、無菌の注射可能な液剤であっても懸濁剤であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられ得る。この目的上、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射可能物質の調製において同様に使用することができる。

【0087】

単一剤形を生産するための担体用物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて、様々である。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適切かつ好都合な量の担体用物質と配合した活性物質を約１〜１０００ｍｇ含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製することができる。例えば、静脈内注入が意図されている水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容量の注入が起き得ることを目的に、液剤１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。

【0088】

眼への局所投与に適した製剤には、活性成分にとって適切な担体中、とりわけ水性溶媒中に活性成分が溶解しているかまたは懸濁している、点眼剤も含まれる。活性成分は、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で、こうした製剤中に好ましくは存在している。

【0089】

口腔における局所投与に適した製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

【0090】

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提供され得る。

【0091】

肺内または鼻腔の投与に適した製剤は、例えば、０．５、１、３０、３５などの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有しており、この製剤は、肺胞嚢に到達するよう、鼻道を通しての迅速吸入によってまたは口腔を通しての吸入によって投与される。適切な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾール剤または乾燥粉末剤の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されている、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の処置または予防において、これまで使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。

【0092】

別の実施形態は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染、および潜在的に関連性のある細気管支炎を処置するのに適した、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、新規の、有効であり、安全であり、非刺激性であり、生理的に適合可能である吸入可能な組成物を提供する。好ましい薬学的に許容される塩は、肺への刺激をそれほど引き起こす恐れのない、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの間の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアゾール剤中で、気管支内空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、ネブライザー、加圧式定量式噴霧器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用した、エアゾール剤送達用に製剤化される。

【0093】

ネブライザーの非限定例には、噴霧式、ジェット式、超音波式、加圧式、振動式多孔質プレート、または適応できるエアゾール送達技術を利用するものを含めた同等のネブライザーが含まれる（Ｄｅｎｙｅｒ， Ｊ． Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０頁）。ジェット式ネブライザーは、空気圧を利用し、液状溶液を破壊してエアゾール液滴にする。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアゾール液滴にせん断する圧電性結晶により作動する。加圧式噴霧化システムは、加圧下にある溶液を、小さな細孔に強制的に通して、エアゾール液滴を発生させる。振動式多孔質プレートの装置は、迅速な振動を利用して、液流を適切な液滴サイズにせん断する。

【0094】

好ましい実施形態では、噴霧化用製剤は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の製剤をエアゾール化して必要なＭＭＡＤの粒子にすることが可能なネブライザーを使用して、主に約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾール中で、気管支内空間に送達される。最適な治療有効性とし、かつ気道上部および全身の副作用を回避するために、エアゾール化粒子の大部分は、約５μｍより大きなＭＭＡＤを有するべきではない。エアゾールが、５μｍより大きなＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は気道上部に堆積し、これにより、下気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物量が低下する。エアゾールのＭＭＡＤが、約１μｍより小さい場合、粒子は、吸入空気中に懸濁した状態のままになる傾向があり、続いて、呼気中に吐き出される。

【0095】

本明細書における方法に従って製剤化および送達される場合、噴霧化用のエアゾール製剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置するのに十分な治療有効用量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物をＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の部位に送達させる。治療有効用量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を送達する効率を反映するように、投与される薬物の量は調節されなければならない。好ましい実施形態では、水性エアゾール製剤と、噴霧式、ジェット式、加圧式、振動式多孔質プレートまたは超音波式ネブライザーとを組み合わせると、ネブライザーに応じて、投与された式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の用量の少なくとも約２０〜約９０％、通常、約７０％を気道に送達することが可能になる。好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも約３０〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０〜約９０％が送達される。

【0096】

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾燥した吸入可能な粉末として送達される。化合物は、乾燥粉末または定量式噴霧器を使用して、気管支内空間に化合物の微細粒子を効果的に送達する乾燥粉末製剤として、気管支内に投与される。ＤＰＩによる送達の場合、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、ミル粉砕噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿により、約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを主に有する粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを有する粒径を生成することが可能な、媒体ミル粉砕、ジェットミル粉砕および噴霧乾燥の装置ならびに手順が当技術分野において周知である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に添加剤が加えられた後、必要なサイズの粒子に加工される。別の実施形態では、添加剤は、例えば、添加剤としてラクトースを使用することにより、薬物粒子の分散を補助するのに必要なサイズの粒子とブレンドされる。

【0097】

粒径の決定は、当技術分野において周知の装置を使用して行われる。例えば、多段階式アンダーソンカスケードインパクタ（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒ）、または定量式噴霧器および乾燥粉末吸入器内部のエアゾールのための装置を特徴付けるものとして、米国薬局方第６０１章中に具体的に引用されているものなどの他の適切な方法。

【0098】

別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器および装置の非限定例には、ＵＳ５，４５８，１３５、ＵＳ５，７４０，７９４、ＵＳ５７７５３２０、ＵＳ５，７８５，０４９、ＵＳ３，９０６，９５０、ＵＳ４，０１３，０７５、ＵＳ４，０６９，８１９、ＵＳ４，９９５，３８５、ＵＳ５，５２２，３８５、ＵＳ４，６６８，２１８、ＵＳ４，６６７，６６８、ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ５，３８８，５７２において開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器の設計は、主に二つある。設計の一つは、薬物用レザーバーが装置内部に置かれている定量装置であり、患者は、吸入チャンバに一用量の薬物を加える。第２の設計は、個々の用量がそれぞれ、別々の容器中で製造された、工場内で定量された装置である。両システムは、薬物を１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子にする製剤に依存しており、以下に限定されないが、ラクトースなどのより大きな添加剤の粒子を有する共製剤を含むことが多い。薬物粉末は、吸入チャンバに入れられ（装置での定量によってまたは工場で定量された投薬量の破壊により）、患者の吸気流によって粉末が装置から出て、口腔に入るよう促進される。粉末経路の非層流の特徴によって、添加剤−薬物の凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は、喉の奥への固着を引き起こす一方、より小さな薬物の粒子は、肺の深部に堆積する。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されている乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に、１μｍ〜約５μｍの範囲にある。

【0099】

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達される。定量式噴霧器および装置の非限定例には、ＵＳ５，２６１，５３８、ＵＳ５，５４４，６４７、ＵＳ５，６２２，１６３、ＵＳ４，９５５，３７１、ＵＳ３，５６５，０７０、ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４において開示されているものが含まれる。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に、約１〜５μｍの範囲にある。

【0100】

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供されてもよい。

【0101】

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。

【0102】

製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中で提供され、そして、使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時の注射液剤および懸濁剤が、既に記載されている種類の無菌の散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書の上で列挙されている、活性成分の一日量もしくは一日量未満の単位用量、またはその適切な分割量を含有するものである。

【0103】

特に上記の成分に加え、製剤は、問題となる製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは着香剤を含んでもよいことを理解すべきである。

【0104】

獣医学的組成物がさらに提供され、該獣医学的組成物は、上で定義されている少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む。

【0105】

獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な物質であり、そして、そうでない場合には不活性であるかまたは獣医学の技術分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合可能な、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。

【0106】

本明細書における化合物は、より低い頻度での投薬を可能にするかまたは所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように活性成分の放出が制御および調整される化合物のうちの一つまたは複数を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用される。

【0107】

活性成分の有効用量は、処置されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量）または進行中のウイルス感染に対して使用されているのか、送達方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して、臨床医により決定される。それは、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重となることが予想され得る。例えば、約７０ｋｇの体重の成人用の１日あたりの候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの間の範囲となり、単回または多回用量の形態をとることができる。
投与経路

【0108】

化合物（本明細書では、活性成分と呼ばれる）の一つまたは複数は、処置される状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（口腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて様々であり得ることが理解される。本明細書における化合物の優位性は、それらが経口で生体利用可能である点、および経口投薬され得る点である。
併用療法

【0109】

組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス感染に対して活性である。こうした他の活性治療剤の非限定例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０４としても公知）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１、およびそれらの混合物である。

【0110】

Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスの感染の多くは、呼吸器感染である。したがって、呼吸器の症状および感染の後遺症を処置するために使用される追加の活性な治療薬が、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わせて使用されてもよい。追加の剤は、好ましくは、経口または直接吸入により投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染を処置するための、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わされる、他の好ましい追加の治療剤には、以下に限定されないが、気管支拡張剤およびコルチコステロイドが含まれる。

【0111】

１９５０年（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）に喘息治療として最初に導入された、グルココルチコイドは、依然として最も強力であり、一貫してこの疾患の有効な治療法であり続けているが、その作用機序は、依然として十分に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１号）１〜１３頁、１９８５年）。不運なことに、経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨ミネラルの減少、および心理的影響などの深刻な望ましくない副作用を伴い、それらはすべて、長期治療剤としてのその使用を制限している（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用への解決策は、炎症部位にステロイド薬を直接、送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの重度の有害効果を緩和するために開発された。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの非限定例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボネート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。

【0112】

抗炎症性カスケードメカニズムを通して作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染の処置のために、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５またはＰＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）またはキナ
ーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲまたはＳｙｋを遮断する）のような、「抗炎症シグナル伝達モジュレーター」（本文では、ＡＩＳＴＭと呼ばれる）の施用は、これらの小分子が、限られた数の共通する細胞内経路、すなわち抗炎症の治療的干渉にとっての臨界点であるシグナル伝達経路しか標的としないので、炎症のスイッチを切る論理的な手法である（Ｐ．Ｊ． Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による総説を参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるロフルミラスト）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤であるＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるオグレミラスト）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるＡＷＤ１２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるＳｃｈ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤であるＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤であるＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（シロミラストの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含まれる。

【0113】

ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤と式Ｉ〜ＩＩＩの化合物とを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。

【0114】

ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤とＩＣＳとの組合せもまた、気管支収縮および炎症の両方を処置するために使用される（それぞれ、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と共に、これらのＩＣＳとβ２−アドレノ受容体アゴニストとの組合せを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。

【0115】

肺の気管支収縮を処置または予防する場合、抗コリン作用薬が使用可能であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染を処置するために、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わせる、追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、以下に限定されないが、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性トーンを制御するために、男性において治療有効性を示した（特に、Ｍ３サブタイプの）ムスカリン受容体のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）である、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン
酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド、３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（ソリフェナシン）、２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（レバトロペート）、２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）、４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ））、７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）、３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム、１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール、３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる。

【0116】

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物はまた、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための粘液溶解剤と組み合わされてもよい。粘液溶解剤の非限定例は、アンブロキソールである。同様に、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための去痰薬と組み合わされてもよい。去痰薬の非限定例は、グアイフェネシンである。

【0117】

肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期クリアランスを改善するために、噴霧状の高張食塩水が使用されている（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７年、２６６頁）。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物はまた、特に、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染が細気管支炎を併発する場合、噴霧状の高張食塩水と組み合わせることができる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上で議論した追加の剤のいずれかを含み得る。一実施形態では、約３％の噴霧状の高張食塩水が使用される。

【0118】

患者へ同時または逐次投与するために、単一剤形中に、任意の化合物を１種または複数種の追加の活性治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または逐次レジメンとして投与されてもよい。逐次投与される場合、組合せは、２回または２回超の投与で投与され得る。

【0119】

本明細書における化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とが患者の体内にどちらも存在するよう、化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次投与することを指す。

【0120】

共投与には、１種または複数種の他の活性治療剤の単位投薬量を投与する前または後に、単位投薬量の化合物を投与すること、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤を投与した数秒、数分または数時間以内に化合物を投与することが含まれる。例えば、化合物の単位用量を最初に投与し、続いて、数秒または数分以内に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。あるいは、１種または複数種の他の治療剤の単位用量が最初に投与され、次いで、数秒または数分以内に、化合物の単位用量を投与することができる。一部の場合、最初に化合物の単位用量を投与し、ある時間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましいことがある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、ある時間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、本明細書における化合物の単位用量を投与することが望ましいことがある。

【0121】

併用療法は、「相乗性」および「相乗的な」を提供することがある。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に実現される効果が、化合物を別々に使用して生じる効果の総和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化され投与される、もしくは組合せ製剤として同時に送達される場合、（２）別々の製剤として交互に、もしくは並行して送達される場合、または（３）一部の他のレジメンによるものである場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または別々のシリンジ中での異なる注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効投薬量が逐次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投薬量の２種または２種超の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組合せの個々の化合物の、予想される純粋に相加的な効果よりも大きな抗ウイルス効果を意味する。

【0122】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する別の方法であって、その各々が、治療に有効で薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0123】

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0124】

Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の処置を必要とするヒトにおいてＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置する別の方法であって、各々の方法が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。

【0125】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。

【0126】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む方法を提供する。

【0127】

ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。

【0128】

同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0129】

同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別の方法であって、ヒトが、細気管支炎にも罹っており、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0130】

同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別の方法であって、ヒトが、肺炎にも罹っており、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0131】

同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する別の方法であって、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。

【0132】

呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状には、鼻詰まりまたは鼻水、咳、ぜいぜい音を立てること、くしゃみ、呼吸促迫または呼吸困難、無呼吸、細気管支炎および肺炎が含まれ得る。

【0133】

同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。

【0134】

同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。

【0135】

同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が提供される。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤がさらに提供される。

【0136】

同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤が提供される。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤がさらに提供される。

【0137】

同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態が提供される。

【0138】

同様に、医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態が提供される。

【0139】

同様に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを使用することを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置が意図されている医薬を製造する方法を含む別の実施形態が提供される。

【0140】

同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルが提供される。

【0141】

同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態が提供される。

【0142】

本明細書において記載されている化合物がさらに提供される。同様に、本明細書において記載されている医薬組成物が提供される。同様に、本明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物の使用方法が提供される。本明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物を作製する方法がさらに提供される。

【0143】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤を提供する。

【0144】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物お
よび／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを提供する。

【0145】

同様に、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤を含む別の実施形態も提供される。

【0146】

同様に、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む方法において使用するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態も提供される。

【0147】

同様に、細気管支炎にも罹っているヒトであって、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態も提供される。

【0148】

同様に、肺炎にも罹っているヒトであって、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態も提供される。

【0149】

同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別の実施形態も提供される。

【0150】

同様に、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染またはヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染の処置における、組合せ調製物としての同時、別々または逐次使用のための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む製品も提供される。

【0151】

化合物の代謝物
同様に、本明細書において記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物は、当該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生される、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）での非経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間（通常、約３０秒から３０時間）、お
よび尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。これらの産物は、標識されているので（他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される）、容易に単離される。代謝物の構造は、従来の手法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別の方法でｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、それら自体がRSV抗ウイルス活性を有
していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有用である。

【0152】

代用胃腸分泌液において化合物の安定性を決定するための策および方法が公知である。化合物は、本明細書では、代用腸液または胃液中、３７℃で１時間インキュベートした際に保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合に、胃腸管において安定と定義される。単に化合物が胃腸管に対して安定だからということが、それらがｉｎ ｖｉｖｏで加水分解され得ないことを意味するわけではない。プロドラッグは、通常、消化器系において安定であるが、消化管腔、肝臓、肺もしくは他の代謝性臓器、または一般に細胞内において、親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、経口送達への生物的バリアを乗り越えた後に、親薬物を効率よく遊離させるよう化学的に設計されている化合物であると理解される。

【0153】

有用な酸素保護基には、シリルエーテル保護基、またはメトキシベンジル基を含むベンジル型保護基が含まれる。

【0154】

有用なシリルエーテル保護基には、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルヘキシルシリル（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）（ＴＤＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル（ｘｙｌｙｌｘｉｌｙｌ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル（ＤＴＢＭＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、メチルジフェニルシリル（ＭＤＰＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル（シシル）、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル（ＨＳＤＭＳ）、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル（ＨＳＤＩＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）およびｔ−ブトキシジフェニルシリル（ＤＰＴＢＯＳ）保護基が含まれる。

【0155】

有用なベンジル型保護基には、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｐ−ＣＦ_３−ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｌｂｅｎｚｙｌ）、３，５−ジメチルベンジル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル（ｐ−Ｂｒ−ベンジルを含む）、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アシルアミノベンジル（ＰＡＢ）、ｐ−アジドベンジル（Ａｚｂ）、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、ジフェニルメチル（ＤＰＭ）、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、トリフェニルメチル、アルファ−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、および２−ナフチルメチル保護基が含まれる。

【0156】

有用なアミン保護基には、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（ＴｓまたはＴｏｓ）、トリフルオロアセトアミド、およびトリチル保護基が含まれる。

【0157】

有用なアミン保護基にはまた、カルバメートおよびアミド保護基が含まれる。カルバメート保護基の例には、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル（Ｔｂｆｍｏｃ）、２−クロロ−３−インデニルメチル（Ｃｌｉｍｏｃ）、ベンズ［ｆ］インデン−３−イルメチル（ｂｅｎｚ［ｆ］ｉｎｄｅｎ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）（Ｂｉｍｏｃ）、２，７−ジ−ｔ−ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサニル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、［２−（１，３−ジチアニル）メチル（Ｄｍｏｃ）、および１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル（Ｂｓｍｏｃ）カルバメートなどのメチルおよびエチルカルバメートが含まれる。

【0158】

有用な置換エチルカルバメートの例には、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２，２，２，−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチル（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ブロモエチル、１，１−ジメチル−２−クロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’ピリジル）エチル、２−（４’ピリジル）エチル、２，２−ビス（４’−ニトロフェニル）エチル（Ｂｎｐｅｏｃ）、Ｎ−（２−ピバロイルアミノ）−１，１，ジメチルエチル、２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］−１−フェニルエチル（ＮｐＳＳＰｅｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）、１−アダマンチル（１−Ａｄｏｃ）、２−アダマンチル（２−Ａｄｏｃ）、ビニル（Ｖｏｃ）、アリル（Ａｌｏｃまたはａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、３−（３’−ピリジル）プロパ−２−エニル（Ｐａｌｏｃ）、８−キノリルおよびＮ−ヒドロキシピペリジニル、カルバメート、ならびにメチルジチオ、エチルジチオ、イソプロピルジチオ、ｔ−ブチルジチオおよびフェニルジチオカルバメートを含むアルキルジチオカルバメートが含まれる。

【0159】

同様に、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチル、４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、１−メチル−１−（トリフェニルホスホニオ）エチル（２−トリフェニルホスホニオイソプロピル）（Ｐｐｏｃ）、２−ダンシルエチル（Ｄｎｓｅｏｃ）、２−（４−ニトロフェニル）エチル（Ｎｐｅｏｃ）、４−フェニルアセトキシベンジル（ＰｈＡｃＯＺ）、４−アジドベンジル（ＡＣＢＺ）、４−アジドメトキシベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、４−ベンゾイソオキサゾリルメチル（Ｂｉｃ）、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、フェニルおよびジフェニルメチルカルバメートなどの、アリール含有カルバメートおよび置換アリール含有カルバメートも有用である。さらなるカルバメートには、ブチニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１，１−ジメチルプロピニルおよび１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメートが含まれる。

【0160】

アミンに対する有用なアミド保護基には、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−４−ペンテノイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルアミドが含まれる。

【0161】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【実施例】

【0162】

種（ヌクレオシド）

【0163】

以下の個々のヌクレオシド化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。

【化30】

【化31】

【0164】

ヌクレオシド種の合成
スキーム１

【化32】

【0165】

化合物２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−クロロ−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0166】

化合物１（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．１当量）を加え、次いでイミダゾール（１．５当量）を加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液をゆっくりと加えることにより、反応をクエンチする。混合物をＤＣＭおよび水により希釈する。層を分離して、有機層をＬｉＣｌの５％水溶液により２回、抽出する。有機相をブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0167】

上記のＴＢＳ保護ステップからの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させる。この溶液を氷浴中で冷却し、次に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（２０当量のＬｉＯＨ）を最初の溶液に加える。氷浴を取り除き、反応が完了するまで、反応物を撹拌する。反応物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌの４Ｎ水溶液をゆっくりと加えることによって中性ｐＨにする。中和した反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２を単離する。

【0168】

化合物３：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0169】

化合物２（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させて、ＴＥＡ（２．５当量）を加える。この溶液を０℃に冷却し、次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の別のＤＭＴｒＣｌ（１．４５当量）溶液をゆっくりと加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、次に、濃縮する。残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配する。層を分離し、有機層をブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0170】

上記のＤＭＴｒ保護ステップからの生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．１当量）を加え、次いでイミダゾール（１．５当量）を加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３をゆっくりと
加えることにより、反応をクエンチする。混合物をＤＣＭおよび水により希釈する。層を分離し、有機層をブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。化合物３を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0171】

化合物４：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0172】

化合物３（１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を氷浴中で冷却し、ｐＴＳＡ（１．１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を滴下手法で加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することにより反応をクエンチし、ＤＣＭにより希釈する。層を分離し、有機相をブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。化合物４を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0173】

化合物５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド

【0174】

化合物４（１ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＥＤＣＩ（３当量）を加える。次に、ピリジン（８３Ｌ）を加え、次いでＴＦＡ（４２Ｌ）を加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、有機相を水、次にブラインにより洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去する。濾液を濃縮すると粗製化合物５が得られ、これをそのまま次の反応に使用する。
スキーム２

【化33】

【0175】

化合物６：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0176】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１．１当量）の氷冷スラリーに、化合物３（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として加える。これを１０分間、撹拌し、次に、ＰＭＢＣｌを滴下添加する。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。水を添加することにより反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈する。有機相および水相を分離し、有機相を５％ＬｉＣｌ（２回）、ブライン（１回）により洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ
_４で乾燥させる。濾液を濃縮し、ＰＭＢ保護化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【0177】

ＰＭＢ保護化合物（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させて、次に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液により反応をクエンチし、ＤＣＭにより希釈する。層を分離し、有機層をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。脱保護ジオールを、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0178】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（２．２当量）の氷冷スラリーに、脱保護ジオール（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として加える。これを１０分間、撹拌する。次に、ＢｎＢｒを滴下添加する。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。水を添加することにより反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈する。有機相および水相を分離し、有機相を５％ＬｉＣｌ（２回）、ブライン（１回）により洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾液を濃縮し、Ｂｎ保護化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【0179】

Ｂｎ保護化合物（１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を氷浴中で冷却し、ｐＴＳＡ（１．１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を滴下手法で加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することにより、反応をクエンチし、ＤＣＭにより希釈する。層を分離し、有機相をブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。化合物６を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0180】

化合物７：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0181】

化合物６（１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を氷浴中で冷却し、次に、ＤＡＳＴ（１０当量）を滴下手法で加える。氷浴を取り除き、反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することにより反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機層をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0182】

前の反応からの生成物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮと水との３：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させる。次に、ＣＡＮ（３当量）を一度に加え、反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。ブラインを添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。化合物７を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0183】

化合物８：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0184】

化合物７（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）
、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、シチジン生成物を単離する。

【0185】

前の反応からのシチジン生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。ＭＭＴｒＣｌ（３当量）およびＡｇＮＯ_３（３当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濾過し、濾液をブラインにより抽出してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物からＭＭＴｒ保護生成物を単離する。

【0186】

前の反応からのＭＭＴｒ保護生成物（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させる。ＮＨ_４ＨＣＯ_２（４５当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応が完了したと決定するまで、反応物を還流する。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮する。溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から脱保護ジオール生成物を単離する。

【0187】

前の反応からの脱保護ジオール生成物（１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を氷浴中で冷却し、ｐＴＳＡ（１．１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を滴下手法で加える。反応が完了するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することにより、反応をクエンチする。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解させて、次に濾過する。濾液を濃縮し、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物８を単離する。

【0188】

化合物９：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0189】

化合物７（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させる。ＮＨ_４ＨＣＯ_２（４５当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応が完了したと決定するまで、反応物を還流する。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮する。化合物９を、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。
スキーム３

【化34】

【0190】

化合物１０：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0191】

化合物４（１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（２当量）およびＣＣｌ_４（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、マイクロ波照射を使用し、反応物を１３０℃に加熱する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１０を単離する。

【0192】

化合物１１：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0193】

化合物１０（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0194】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１１を単離する。

【0195】

化合物１２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0196】

化合物１０（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１２を単離する。
スキーム４

【化35】

【0197】

化合物１３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル

【0198】

化合物５（１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＨＯＮＨ
_２・ＨＣｌ（１．５当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。水を添加することにより反応をクエンチする。反応物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。粗生成物をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させて、ＣＤＩ（１．５当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌し、次に、水を添加することによりクエンチする。混合物をＤＣＭにより抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。化合物１３を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から単離する。

【0199】

化合物１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル

【0200】

化合物１３（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0201】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１４を単離する。

【0202】

化合物１５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル

【0203】

化合物１３（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１５を単離する。
スキーム５

【化36】

【0204】

化合物１６：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0205】

（Ｐｈ）_３ＰＣＨ_２ＢｒＢｒ（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この
溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ／ＴＨＦ、３ｍｍｏｌ）を滴下法で加える。この溶液を−７８℃で撹拌し、次に、化合物５のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下法で加える。次に、反応物を室温に加温し、反応が完了したと決定するまで撹拌を継続する。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から生成物を単離する。

【0206】

前の反応からの生成物（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を−７８℃に冷却し、次に、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ／ＴＨＦ、３当量）を滴下法で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加することにより、反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物１６を単離する。

【0207】

化合物１７：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0208】

化合物１６（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0209】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１７を単離する。

【0210】

化合物１８：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0211】

化合物１６（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物１８を単離する。
スキーム６

【化37】

【0212】

化合物１９：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0213】

（Ｐｈ）_３ＰＣＨ_３Ｂｒ（４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、次に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、４ｍｍｏｌ）を滴下法で加える。冷浴を氷浴により置きかえ、反応物を１時間、撹拌する。この溶液に、化合物５（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。氷浴を取り除き、反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することにより反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物１９を単離する。

【0214】

化合物２０：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0215】

化合物１９（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0216】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２０を単離する。

【0217】

化合物２１：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５−ビニルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0218】

化合物１９（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２１を単離する。
スキーム７

【化38】

【0219】

化合物２２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−エチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0220】

化合物１９（１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させる。１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応容器中の気体を抜き、Ｈ_２により再充填する。反応が完了したと決定するまで、反応物を激しく撹拌する。反応物をセライトのパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの残留物から化合物２２を単離する。

【0221】

化合物２３：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0222】

化合物２２（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0223】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２３を単離する。

【0224】

化合物２４：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0225】

化合物２２（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２４を単離する。
スキーム８

【化39】

【0226】

化合物２５：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−プロピルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0227】

化合物５から化合物２２への変換と同様の方法で、化合物５を化合物２５に変換する（Ｗｉｔｔｉｇ反応、その後に、得られたオレフィンのＰｄ／Ｃを触媒とする水素化）。

【0228】

化合物２６：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５−プロピルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0229】

化合物２５（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0230】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２６を単離する。

【0231】

化合物２７：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５−プロピルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0232】

化合物２５（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２７を単離する。
スキーム９

【化40】

【0233】

化合物２８：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−４−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアセテート

【0234】

化合物１２（１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ａｃ_２Ｏ（２．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２８を単離する。

【0235】

化合物２９：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−クロロ−２−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアセテート

【0236】

化合物２８（１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物２９を単離する。

【0237】

化合物３０：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセトキシ−４−クロロ−２−（クロロメチル）−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアセテート

【0238】

化合物２９（１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、Ｓｎ_２Ｍｅ_６（２当量）および（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（０．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を８０℃で撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物からスタニル化生成物を単離する。このスタンナン（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させて、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物３４を単離する。
化合物３１：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0239】

化合物３０（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物に飽和ＮＨ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、化合物３５を単離する。

【0240】

化合物３２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0241】

化合物３０（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、次に、飽和ＮＨ_３水溶液（５０ｍＬ）を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物３６を単離する。
スキーム１０

【化41】

【0242】

化合物３３：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−シクロプロピルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0243】

化合物１９（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＢｚＣｌ（１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチする。この混合物をＤＣＭにより希釈し、層を分離する。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物からベンゾイル化生成物を単離する。

【0244】

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中でこのベンゾイル化生成物（１ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１当量）と合わせ、この溶液をＣＨ_２Ｎ_２のＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。ＡｃＯＨを添加することにより反応をクエンチする。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、ブラインにより抽出し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。

【0245】

その粗製シクロプロパン化生成物（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ_３に溶解させる。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって残留物から化合物３３を単離する。

【0246】

化合物３４：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0247】

化合物２２（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物にＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和ＮＨ_３溶液を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0248】

上記の反応からの生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物３４を単離する。

【0249】

化合物３５：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0250】

化合物３３（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（３当量）溶液を室温で加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から化合物３５を単離する。
スキーム１１

【化42】

【0251】

化合物３６：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0252】

化合物１（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（５当量）を加え、次に、ＰＭＢＣｌ（１．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈する。層を分離し、有
機相を５％のＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインにより洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。得られた残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却する。この冷却溶液にＮａＨ（１．１当量）を加え、次いでＢｎＢｒ（１．２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することにより、反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機相を５％のＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインにより洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物からＢｎ保護物質を精製する。

【0253】

次に、Ｂｎ保護化合物（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させて、ＮａＯＭｅ（１５当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。ＡｃＯＨを添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物３６を精製する。

【0254】

化合物３７：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0255】

化合物３６（１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＢｚＣｌ（１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈する。層を分離し、有機相を水およびブラインにより洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物からモノＢｚ保護物質を精製する。

【0256】

上記のＢｚ保護物質（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（５当量）、次にＢｎＢｒ（１．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈する。層を分離し、有機相を５％のＬｉＣｌ水溶液（２回）およびブラインにより洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物からビスＢｎ保護物質を精製する。

【0257】

次に、ビスＢｎ保護化合物（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させて、ＮａＯＭｅ（１５当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。ＡｃＯＨを添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物３７を精製する。

【0258】

化合物３８：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0259】

化合物３７（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物から生成物であるアルデヒドを単
離する。

【0260】

上記からのアルデヒド（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却する。この冷却した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から生成物であるアルコールを精製する。

【0261】

上記からのアルコール（１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＤＡＳＴ（５当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を添加することにより、反応をクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から生成物であるフッ化物を精製する。

【0262】

上記からのフッ化物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：Ｈ２Ｏの３：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＣＡＮ（４当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をブラインおよびＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物３８を精製する。

【0263】

化合物３９：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0264】

化合物３８（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物に濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0265】

上記からのアミノ化生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（２．１当量）およびＡｇＮＯ_３（２．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を濾過し、濾液をブラインにより洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物からＭＭＴｒ保護生成物を単離する。

【0266】

上記からのＭＭＴｒ保護生成物（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＨＣＯ_２ＮＨ_４（２０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を還流する。反応物を冷却して濾過する。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃにもどして溶解させる。この溶液をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から脱保護生成物を精製する。

【0267】

上記からの脱保護生成物（１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨの８０％水溶液に溶解させる。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。溶媒を蒸発によって反応物から除去し、残留物をトルエンにより２回、共蒸発させる。溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物３９を精製する。

【0268】

化合物４０：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0269】

化合物３８（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＨＣＯ_２ＮＨ_４（２０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を還流する。反応物を冷却して濾過する。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭにもどして溶解させる。この溶液をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から脱保護生成物を精製する。
スキーム１３

【化43】

【0270】

化合物４１：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−クロロ−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0271】

化合物１（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＡｇＮＯ_３（２当量）およびコリジン（１当量）およびＭＭＴｒＣｌ（４当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をセライトによって濾過し、ＤＣＭにより前に流して洗浄する。濾液を１Ｍクエン酸、半飽和ブラインおよび５％ＮａＨＣＯ_３により洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物からＭＭＴｒ保護生成物を単離する。

【0272】

次に、上記からのＭＭＴｒ保護化合物（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させて、ＮａＯＭｅ（１５当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（１５当量）を添加することによりクエンチし、得られた混合物を濃縮する。溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物４１を精製する。

【0273】

化合物４２：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）−５−（（メチルチオ）メチ
ル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0274】

化合物４１（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にピリジン（１０ｍＬ）を加え、反応物を−３５℃に冷却する。反応物にＴｆ_２Ｏ（２．１当量）を加え、反応が完了したと決定するまで、−３５℃で反応物を撹拌する。水を添加することにより反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機洗浄物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物からビス−トリフレート化生成物を単離する。

【0275】

上記からのビス−トリフレート化生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。この混合物に、ＮａＳＭｅ（３当量）および１５−クラウン−５（０．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液により希釈する。層を分離し、有機相をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物から無水生成物を単離する。

【0276】

上記からの無水生成物（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液により希釈する。層を分離し、有機相をブラインにより抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物から化合物４２を単離する。

【0277】

化合物４３：４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0278】

化合物４２（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＡｇＮＯ_３（２当量）およびコリジン（１当量）およびＭＭＴｒＣｌ（４当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物をセライトによって濾過し、ＤＣＭにより前に流して洗浄する。濾液を１Ｍクエン酸、半飽和ブラインおよび５％ＮａＨＣＯ_３により洗浄する。次に、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残留物からＭＭＴｒ保護生成物を単離する。

【0279】

上記からのＭＭＴｒ保護生成物（１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＤＭＡＰ（２当量）、ＴＰＳＣｌ（２当量）およびＴＥＡ（２当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を室温で撹拌する。次に、反応物に濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応が完了したと決定するまで、室温で撹拌を継続する。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を単離する。

【0280】

上記からのアミノ化生成物（１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨの８０％水溶液に溶解させる。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。溶媒を蒸発によって反応物から除去し、残留物をトルエンにより２回、共蒸発させる。溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物４３を精製する。

【0281】

化合物４４：１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0282】

化合物４３（１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨの８０％水溶液に溶解させる。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。溶媒を蒸発によって反応物から除去し、残留物をトルエンにより２回、共蒸発させる。溶離液としてＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この残留物から化合物４４を精製する。ヌクレオシド三リン酸

【化44】

【化45】

【0283】

ヌクレオシド三リン酸の一般合成

【化46】

【0284】

一般手順：

【0285】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）_３（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却する。この溶液にＰ（Ｏ）Ｃｌ_３（２当量）を加える。少なくとも５０％の変換が起こったと決定されるまで、反応物を氷浴中で撹拌する。次に、［ｎＢｕ_３］_２Ｐ_２Ｏ_７Ｈ_２（１０当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を０℃で撹拌する。次に、炭酸水素トリエチルアンモニウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチする。反応物を濃縮し、残留物をイオン交換カラムクロマトグラフィーにより半精製する。改質剤として０．１％ＴＥＡを使用する逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって、この半精製された物質をさらに精製すると、一般式ＧＳ−２であるヌクレオシド三リン酸が四ＴＥＡ塩として得られる。

【0286】

非環式ホスホルアミデートプロドラッグの一般合成

【化47】

【0287】

一般手順：

【0288】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＮＭＰの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌの１Ｍ ＴＨＦ（２当量）溶液を加える。この溶液を−７８℃で３０分間、次に、０℃で１時間、撹拌する。この溶液に、パラ−ニトロフェノールホスホルアミデート（１．１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。反応が完了したと決定するまで、得られた反応物を撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機相を水およびブラインによりさらに抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、乾燥剤
を真空濾過により除去して、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、一般式ＧＳ−３のヌクレオシドプロドラッグが得られる。

【0289】

非環式ホスフェートプロドラッグの一般合成

【化48】

【0290】

一般手順：

【0291】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＮＭＰの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌの１Ｍ ＴＨＦ（２当量）溶液を加える。この溶液を−７８℃で３０分間、次に、０℃で１時間、撹拌する。この溶液に、パラ−ニトロフェノールホスフェートエステル（１．１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。反応が完了したと決定するまで、得られた反応物を撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機相を水およびブラインによりさらに抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、乾燥剤を真空濾過により除去して、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、一般式ＧＳ−４のヌクレオシドプロドラッグが得られる。

【0292】

環式ホスホルアミデートプロドラッグの一般合成

【化49】

【0293】

一般手順：

【0294】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＮＭＰの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌの１Ｍ ＴＨＦ（２当量）溶液を加える。この溶液を−７８℃で３０分間、次に、０℃で１時間、撹拌する。この溶液に、クロロホスホルアミデート（１．１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。反応が完了したと決定するまで、得られた反応物を撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機相を水およびブラインによりさらに抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥剤を真空濾過により除去して、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの濃縮物を精製すると、非環式ホスホルアミデート中間体が得られる。

【0295】

上記の非環式ホスホルアミデート中間体（１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解させる。この
溶液にｔＢｕＯＫ（１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１当量のＨＣｌ）を添加することによりクエンチする。得られた混合物を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、一般式ＧＳ−５のヌクレオシドプロドラッグが得られる。

【0296】

環式ホスフェートプロドラッグの一般合成

【化50】

【0297】

一般手順：

【0298】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＮＭＰの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液を−７８℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌの１Ｍ ＴＨＦ（２当量）溶液を加える。この溶液を−７８℃で３０分間、次いで、０℃で１時間、撹拌する。この溶液に、ビスパラ−ニトロフェノールホスフェートエステル（１．１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加える。反応が完了したと決定するまで、得られた反応物を撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈する。層を分離し、有機相を水およびブラインによりさらに抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥剤を真空濾過により除去して、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの濃縮物を精製すると、非環式パラ−ニトロフェノールホスフェートエステル中間体が得られる。

【0299】

上記の非環式パラ−ニトロフェノールホスフェートエステル中間体（１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解させる。この溶液にｔＢｕＯＫ（１当量）を加える。反応が完了したと決定するまで、反応物を撹拌する。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１当量のＨＣｌ）を添加することによりクエンチする。得られた混合物を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、一般式ＧＳ−５のヌクレオシドプロドラッグが得られる。

【0300】

エステル、カルバメート、カーボネートプロドラッグ（Ｒ^２＝ＮＨ_２）の一般合成

【化51】

【0301】

一般手順：

【0302】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加える。反応物を一晩、撹拌する。反応物を濃縮し、得られたアミジン保護生成物をそのまま次の反応に使用する。

【0303】

上記のアミジン保護生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＤＩＰＥＡ（２．２当量）を加える。ビス−エステル、ビス−カーボネートまたはビス−カルバメートをそれぞれ入手するために、この溶液に、酸塩化物（２当量）、クロロギ酸エステル（２当量）またはカルバミン酸クロリド（２当量）のどちらかを加える。一旦反応が完了したと決定されると、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加することにより反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。得られた粗生成物を次の反応に供する。

【0304】

上記の粗製ビス−エステル、ビス−カーボネートまたはビス−カルバメート（１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にヒドラジン水和物（１０当量）を加える。完了するまで反応物を撹拌し、反応物を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、一般式ＧＳ−７のヌクレオシドプロドラッグが得られる。

【0305】

エステル、カルバメート、カーボネートプロドラッグ（Ｒ^２＝ＯＨ）の一般合成

【化52】

【0306】

一般手順：

【0307】

一般式ＧＳ−１のヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、ＤＢＵ（１．２当量）およびＢＯＭＣｌ（１．１当量）を加える。完了するまで、反応物を撹拌する。ＭｅＯＨを添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、ＢＯＭ保護ヌクレオシドが得られる。

【0308】

上記のＢＯＭ保護ヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＤＩＰＥＡ（２．２当量）を加える。ビス−エステル、ビス−カーボネートまたはビス−カルバメートをそれぞれ入手するために、この溶液に、酸塩化物（２当量）、クロロギ酸エステル（２当量）またはカルバミン酸クロリド（２当量）のどちらかを加える。一旦反応が完了したと決定されると、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加することにより反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離する。有機層を水およびブラインにより洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの濃縮物を精製することにより、ＢＯＭ保護ビス−エステル、ビス−カーボネートまたはビス−カルバメートが得られる。

【0309】

上記のＢＯＭ保護ビス−エステル、ビス−カーボネートまたはビス−カルバメート（１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを加える。反応容器の雰囲気をＨ２に交換し、反応が完了するまで反応物を撹拌する。反応物をセライトによって濾過し、濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるこの濃縮物の精製により、一般式ＧＳ−８のヌクレオシドプロドラッグが得られる。

【0310】

実施例１および２の合成

【化53】

【0311】

中間体２ − （（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート

【0312】

中間体１（Collect. Czech. Chem. Commun.１９９７年、６２巻、９５７〜９７０頁）（５９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。反応物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８８９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８０４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、次に、これを５０℃で１６時間、撹拌した。ＨＰＬＣにより約１６％の変換率であることが示された。反応物を６５℃に加温し、３時間、撹拌した。ＨＰＬＣにより約１７％の変換率であることが示された。反応物を８０℃に加温し、２時間、撹拌した。ＨＰＬＣにより約４２％の変換率であることが示された。さらなるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８８９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８０４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４８時間、撹拌した。

【0313】

ＨＰＬＣにより約８９％の変換率であることが示された。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次に、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、中間体２および３（６５５ｍｇの異性体混合物、９０％）の混合物が得られた。

【0314】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 - 7.96 (m, 5H), 7.69 - 7.34 (m, 6H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 12.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.65 - 4.47 (m, 3H), 4.05 -
3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), -0.15 (s, 3H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝６１４．９［Ｍ＋１］

【化54】

【0315】

中間体４ − １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−クロロ−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0316】

中間体２および３の混合物（６５５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。反応物に炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、１２時間、撹拌した。

【0317】

反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次に、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜６５〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、中間体４および５（２００ｍｇの中間体４（低い方のスポット）、および１３５ｍｇの中間体５（一番上のスポット）、７８％）が得られた。
中間体４：

【0318】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92
(dd, J = 7.4, 6.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 (ddd,
J = 29.3, 12.1, 2.7 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J = 12.3, 9.0, 5.6 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．９［Ｍ＋１］、４０５．１［Ｍ−１］

【化55】

【0319】

中間体６ − １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0320】

中間体４（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。反応物に無水ピリジン（１ｍＬ）を加え、次に、これを窒素雰囲気下、氷浴中で冷却して撹拌した。反応物に４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を２時間、撹拌した。さらなる４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、２時間、撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加えて反応を停止し、次に、これを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次にブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、中間体６（１９０ｍｇ、９２％）が得られた。

【0321】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 7H), 6.85 (dd, J = 9.0,
2.2 Hz, 4H), 6.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.52 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J
= 10.6 Hz, 1H), 0.68 (s, 9H), -0.01 (s, 3H), -0.29 (s, 3H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝７０７．４［Ｍ−１］、７３１．２［Ｍ＋Ｎａ］

【化56】

【0322】

中間体７ − １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0323】

中間体６（１８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた。イミダゾール（１３８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２６０ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間、撹拌した。

【0324】

さらなるイミダゾール（１４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２６０ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で８時間、撹拌した。さらなるイミダゾール（１４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２６０ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間、撹拌した。

【0325】

ＨＰＬＣにより約９４％の変換率であることが示された。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈して、ブライン（２０ｍＬ）により３回、洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍ
ｎ、０〜２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（２０５ｍｇ、８５％）が無色油状物として得られた。

【0326】

物質を８０％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、４時間、撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈して、ブライン（２０ｍＬ）により３回、洗浄した。次に、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回、洗浄すると、ｐＨ８となった。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、中間体７（１０６ｍｇ、２ステップで５９％）が得られた。

【0327】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.54
- 7.37 (m, 6H), 6.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H),
4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J
= 11.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３．５［Ｍ−１］、６６７．４［Ｍ＋Ｎａ］

【化57】

【0328】

中間体８ − １−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0329】

中間体７（１０４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス下で撹拌した。四塩化炭素（３２ｕＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、次に、これを１３０℃で４０分間、マイクロ波照射した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、中間体８（７６ｍｇ、７０％）が得られた。

【0330】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.57
(m, 4H), 7.54 - 7.34 (m, 7H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.00 (d, J = 11.2
Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝６６１．５［Ｍ−１］

【化58】

【0331】

中間体９ − ４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0332】

中間体８（７４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。反応物にトリエチルアミン（３１ｕＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間、撹拌した。

【0333】

反応物に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の０．５Ｍアンモニアを加え、２時間、撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、中間体９（５７ｍｇ、７８％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６６２．０［Ｍ＋１］

【化59】

【0334】

（実施例１）
４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−５−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

【0335】

中間体９（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１１９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間、撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の完了が示された。トリフルオロ酢酸（２９ｕＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えると、わずかに酸性の溶液が得られた。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ_１８カラム、０〜１００％のアセトニトリル／水）により精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍ
ｉｎｉ Ｃ_１８カラム、０〜５０％アセトニトリル／改質剤として０．１％トリフルオロ酢酸を含む水）により再精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮した。物質を水（１ｍＬ）に溶解させ、次に、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えるとｐＨ８となった。溶液を水により平衡化した事前充填Ｃ_１８カラムにロードした。カラムを水により洗浄（５カラム容積）し、次に、水中７０％アセトニトリルで溶出した。フラクションを合わせ、冷凍乾燥すると、実施例１（９．４ｍｇ、４０％）が得られた。

【0336】

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 4H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．８［Ｍ＋１］

【化60】

【0337】

（実施例２） − （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−クロロ−２−（クロロメチル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート

【0338】

ＰＯ（ＯＭｅ）_３（０．３ｍＬ）中の実施例１（４．０８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ_３（３１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４時間、撹拌し、４時間撹拌した時点で、イオン交換ＨＰＬＣにより、約８０％の変換率であることが示された。ピロホスフェートトリブチルアミン塩（２５０ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液を加え、次いでトリブチルアミン（１２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、撹拌すると、イオン交換ＨＰＬＣにより、反応の完了が示された。反応を炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ、８ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を室温で０．５時間、撹拌し、次に、濃縮して、水により２回、共蒸発させた。残留物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、イオン交換カラムにロードして、Ｈ_２Ｏ、次に、５〜３５％の炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ）−Ｈ_２Ｏにより溶出した。生成物フラクションを合わせて濃縮し、Ｈ_２Ｏと共蒸発させると、約２８ｍｇの物質が得られた。物質を２ｍＬのＨ_２Ｏに溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（４０ｍｇ）により処理した。得られた混合物を、Ｃ−１８カラムを用い、Ｈ_２Ｏにより溶出して精製し、生成物を含有しているフラクションを合わせて減圧下で濃縮すると、実施例２が四ナトリウム塩（３．０ｍｇ、３５．７％）として得られた。

【0339】

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J =
6.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.1-4.25
(m, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H).

【0340】

³¹P NMR (400 MHz, D₂O): δ -8.10 (d, J = 50.8 Hz), -13.76 (d, J =
46 Hz), -23.97 (t, J = 49.4 Hz).
ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．４［Ｍ−１］、５４９．９［Ｍ＋１］

【0341】

細胞におけるＲＳＶの阻害に関するＥＣ_５０、およびＲＳＶウイルスのポリメラーゼの阻害に関するＩＣ_５０の決定方法

【0342】

細胞培養物におけるＲＳＶの阻害に関する記載されているヌクレオシドのＥＣ_５０を決定するため、およびＲＳＶウイルスのポリメラーゼの阻害に関する記載されているヌクレオシド三リン酸のＩＣ５０を決定するため、以下のアッセイを使用することができた。
RSV Pol IC₅₀の決定

【0343】

転写反応は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭ酢酸カリウム、５％グリセロール、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−四酢酸（ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２．５Ｕ ＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰおよび１．５ｕＣｉ［α−^３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）］中で、粗製ＲＳＶ ＲＮＰ複合体５μｇを含有していた。転写アッセイにおいて使用される放射標識ヌクレオチドは、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害を評価されるヌクレオチドアナログに適合するよう選択した。冷却した競合ＮＴＰを、そのＫ_ｍの半分の最終濃度で加えた（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭおよびＣＴＰ＝２μＭ）。残りの３種のヌクレオチドは、最終濃度１００μＭで加えた。

【0344】

ヌクレオチドアナログがＲＳＶ ＲＮＰ転写を阻害したかどうか決定するために、５倍きざみで６段階の連続希釈を使用して化合物を加えた。３０℃で９０分間インキュベートした後、ＲＮＰ反応をＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ溶解緩衝液３５０μＬにより停止し、ＲＮＡをＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キットを使用して精製した。精製されたＲＮＡを６５℃で１０分間、ＲＮＡサンプルローディングバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で変性させて、２Ｍホルムアルデヒドを含有する１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲル上で実施した。アガロースゲルを乾燥させて、Ｓｔｏｒｍホスホルイメージャースクリーンに感光させて、Ｓｔｏｒｍホスホルイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して現像した。放射標識転写物の合計を５０％低下させる化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、二連の非線形回帰分析により算出した。
ＲＳＶ細胞培養物ＥＣ_５０の決定

【0345】

ＲＳＶに対する抗ウイルス活性は、ＨＥｐ−２細胞において、感染性の細胞変性細胞保護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染および／または複製を阻害する化合物は、細胞生存試薬を使用して定量することができるウイルス誘発性の細胞死滅に対する、細胞保護効果をもたらす。ここで使用される技法は、公開されている文献（Chapmanら、Antimicrob Agents Chemother. ２００７年、５１巻（９号）：３３
４６〜５３頁）において記載されている方法を新規に適応したものである。

【0346】

ＨＥｐ−２細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から入手し、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中で維持する。細胞は、１週間に２回、継代し、準集密段階で維持する。化合物の試験前に、ＲＳＶ株Ａ２の市販保存液（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）の力価測定を行い、ＨＥｐ−２細胞における望ましい細胞変性効果を生じさせる、ウイルス保存液の適切な希釈度を決定する。

【0347】

抗ウイルス試験の場合、ＨＥｐ−２細胞は、大きな細胞培養用フラスコ内で、ほぼ集密ではあるが、完全にはそうなっていないところまで成長させる。試験される化合物は、用量応答フォーマットに標準化されているプレート一つあたり、８種または４０種の試料のどちらかで、３８４ウェルの化合物希釈プレート中でＤＭＳＯで予め希釈される。プレート中で、３倍きざみで連続希釈した各試験化合物を調製し、試験試料を音波移送装置（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）（Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅ）により、１ウェルあたり１００ｎｌで、細胞培養アッセイ３８４ウェルプレートに移す。各化合物の希釈物は、一連または四連の試料で、乾燥アッセイプレートに移され、このプレートは、アッセイを行う準備が整うまで、保管される。陽性および陰性対照は、垂直方向のブロックにおいて、プレートの両端に対向して置かれる（１カラム分）。

【0348】

続いて、５０，０００個／ｍｌの密度の細胞を用いる滴定により先に決定したウイルス保存液の適切な希釈液を使用して感染性混合物を調製し、２０ｕＬ／ウェルを自動装置（ｕＦｌｏｗ、Ｂｉｏｔｅｋ）により化合物を伴う試験プレートに加える。各プレートには、それぞれ、０％および１００％のウイルス阻害標準試料を生成するための陰性および陽性対照（それぞれ、１６連）が含まれる。ＲＳＶによる感染後に、３７℃の細胞培養インキュベータ内で、試験プレートを４日間、インキュベートする。インキュベート後、細胞生存試薬である、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をアッセイプレートに加え、このプレートを短時間、インキュベートし、アッセイプレートすべてにおける発光の読取り測定を行う（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ＲＳＶ誘発性の細胞変性効果、阻害率は、残存している細胞生存レベルから決定される。これらの数値は、各試験濃度について、０％および１００％の阻害対照に対して算出され、各化合物のＥＣ_５０値は、ＲＳＶ誘発性の細胞変性効果を５０％阻害する濃度として非線形回帰により決定される。様々な有効な抗ＲＳＶツール用化合物が、抗ウイルス活性の陽性対照として使用される。

【0349】

実施例１の場合のＥＣ_５０は＞５０μＭである。

【0350】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩

【化61】

であって、式中、
Ｒ^１は、ＮＨおよびＮから選択され、
平行している実線と併せた破線（−−−−）は、任意選択の二重結合を表し、
Ｒ^２は、オキソまたはＮＨ_２から選択され、ただし、Ｒ^２がオキソの場合、Ｒ^１がＮＨであり、平行している前記実線と併せた前記破線（−−−−）によって表される前記結合は単結合であることを条件とし、Ｒ^２がＮＨ_２である場合、Ｒ^１はＮであり、平行している前記実線と併せた前記破線（−−−−）によって表される前記結合は二重結合であることを条件とし、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２およびＣＦ_３の群から選択され、
Ｒ^５は、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、無置換Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^４’は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７の群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７の群から選択されるか、
あるいは
ｃ）Ｒ^４は、式：

【化62】

の基であり、
式中、
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、一緒になった場合、−Ｙ^３（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｙ^３−であるか、
または、Ｗ^１もしくはＷ^２の一方は、Ｒ^４’と一緒になって、−Ｙ^３−であり、Ｗ^１もしくはＷ^２のもう一方は、式Ｉａであるか、
または、Ｗ^１およびＷ^２はそれぞれ、独立して、式Ｉａの基

【化63】

であり、
式中、
Ｙ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｙ^２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、−Ｏ−ＣＲ_２−、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｙ^３はそれぞれ、単結合であり、
Ｍ１は、０、１、２または３であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙまたは式

【化64】

であり、
式中、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して０または１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ^１）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲまたはＷ^３であるか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのＲ^ｙが一緒になった場合、３、４、５、６または７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
あるいは、同一炭素原子上の二つのＲ^ｙが一緒になった場合、前記炭素原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１個の環原子はＯまたはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１０置換アリール、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ^３は、Ｗ^４またはＷ^５であり、
Ｗ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｙ^１）Ｗ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｗ^５であり、
Ｗ^５は、フェニル、ナフチル、Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、または３〜１０員の複素環から選択され、ここで、Ｗ^５は、０、１、２、３、４、５または６個のＲ^ｙ基により独立して置換されており、
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ^６およびＲ^７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の環炭素原子のいずれか一つが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−により任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^６またはＲ^７のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａから選択される、１、２、３または４個の置換基により任意選択で独立して置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子のうちの１、２または３個が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−により任意選択で置きかえられていてもよいか、あるいは
ｂ）Ｒ^４は、

【化65】

から選択される基であり、
式中、
Ｒ^８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化66】

から選択され、
Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環の環原子のうちの１個または２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択され、前記スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル、

【化67】

から選択され、
Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択されるか、あるいは
ｅ）Ｒ^４およびＲ^４’は組み合わさって、

【化68】

から選択される構造を形成する、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
式（ＩＩ）

【化69】

の上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’およびＲ^５は、上記項１において定義されているとおりである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項３）
式（ＩＩＩ）

【化70】

の上記項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’およびＲ^５は、上記項１において定義されているとおりである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項４）
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、上記項１に記載されているとおりであり、Ｒ^４’が水素である、上記項１、２および３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項５）
Ｒ^５が、ＣＮ、無置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＦおよびＣｌから選択される１、２または３個のハロゲンにより置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３から選択される１個の置換基により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル、無置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、ＦおよびＣＨ_３から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルの群から選択される、上記項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項６）
Ｒ^３が水素である、上記項１、２、３、４および５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項７）
Ｒ^３がＦである、上記項１、２、３、４および５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項８）
Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ水素である、上記項１、２、３、４、５および６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項９）
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^４’がそれぞれ水素である、上記項１、２、３、４、５、６および８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１０）
Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４が水素である、上記項１、２、３、４、５および７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１１）
Ｒ^３がＦであり、Ｒ^４およびＲ^４’がそれぞれ水素である、上記項１、２、３、４、５、７および１０のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１２）
Ｒ^３が、ＨおよびＦの群から選択され、Ｒ^５が、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１３）
Ｒ^３が、ＨおよびＦの群から選択され、Ｒ^５が、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、Ｒ^４’が水素である、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１４）
Ｒ^３が、ＨおよびＦの群から選択され、Ｒ^５が、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^４’が水素である、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１５）
Ｒ^４が、

【化71】

から選択され、
式中、
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化72】

から選択され、
Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される、
上記項１、２、３、４、５、６および７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１６）
Ｒ^４が、

【化73】

【化74】

から選択され、
式中、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７’は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択されるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環のすべての環原子は炭素であるか、
あるいはＲ^１０およびＲ^１０’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５または６員のスピロ環を形成し、ここで、前記スピロ環の環原子のうちの１個または２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択され、前記スピロ環の他の環原子のすべてが炭素であり、
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される、
上記項１、２、３、４、５、６、７および１５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１７）
Ｒ^３が、ＨおよびＦの群から選択され、
Ｒ^４’が、水素であり、
Ｒ^５が、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＳＭｅ、−ＣＨ_２ＯＭｅおよびシクロプロピルの群から選択され、
Ｒ^４が、

【化75】

の群から選択され、
式中、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される、
上記項１、２、３、４、５、６、７、１５および１６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１８）
Ｒ^４が、

【化76】

から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６および１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項１９）
Ｒ^４が、

【化77】

である、上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６、１７、１８および１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２０）
Ｒ^４が、

【化78】

である、上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６、１７、１８および１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２１）
Ｒ^４が、

【化79】

である、上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６、１７、１８および１９のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２２）
Ｒ^４およびＲ^４’が組み合わさって構造

【化80】

を形成し、
Ｒ^１１が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、

【化81】

から選択される、上記項１、２、３、５、６、７および１２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２３）
Ｒ^４およびＲ^４’が組み合わさって構造

【化82】

を形成し、
式中、Ｒ^９は、ＨおよびＣＨ_３から選択され、Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１０’は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される、上記項１、２、３、５、６、７および１２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２４）
Ｒ^４が、

【化83】

であり、
Ｒ^７’が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される、
上記項１、２、３、４、５、６、７、１２、１５および１６のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２５）
Ｒ^７’が、イソプロピルである、上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６および１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２６）
Ｒ^４が、

【化84】

であり、
Ｒ^７が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される、
上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６および１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２７）
Ｒ^７が、ｔ−ブチルである、上記項１、２、３、４、５、６、７、１５、１６および１７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項２８）

【化85】

【化86】

の群から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
（項２９）

【化87】

【化88】

の群から選択される、上記項１、２、３、４、５、６、７、１２、１３、１５、１６、１７、１８および２１のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
（項３０）
式

【化89】

の、上記項１、２、４、５、６、８、９、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３１）
式

【化90】

の、上記項１、２、４、５、６、７、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９および２９のいずれかに記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩。
（項３２）
ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記ヒトに投与するステップを含む方法。
（項３３）
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記ヒトに投与するステップを含む方法。
（項３４）
上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
（項３５）
上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置が意図されている医薬を製造する方法。
（項３６）
ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項３７）
ヒトにおいてＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用な医薬の調製における、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項３８）
本明細書において記載されている化合物。
（項３９）
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤。
（項４０）
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤を前記ヒトに投与するステップを含む方法において使用するための、上記項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０および３１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
（項４１）
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤。
（項４２）
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤を前記ヒトに投与するステップを含む方法において使用するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
（項４３）
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトであって、細気管支炎にも罹っているヒトにおいて、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
（項４４）
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトであって、肺炎にも罹っているヒトにおいて、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
（項４５）
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する方法において使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル。
（項４６）
ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染またはヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染の処置における、同時、別々または逐次使用のための組合せ調製物としての、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の化合物、もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物のうちの一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル。

【外国語明細書】

2020111608000001.pdf