特開 2020-125300 抗原ベース療法薬の新規な併用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-125300(P2020-125300A)

(43)【公開日】2020年8月20日

(54)【発明の名称】抗原ベース療法薬の新規な併用

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/00 20060101AFI20200727BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20200727BHJP

   A61K 31/195 20060101ALI20200727BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20200727BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200727BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20200727BHJP

   A61K 38/43 20060101ALI20200727BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20200727BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20200727BHJP

   A61K 31/593 20060101ALI20200727BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/00 H

   A61K31/192

   A61K31/195

   A61P37/06

   A61P43/00 121

   A61K38/28

   A61K38/43

   A61K38/17

   A61P3/10

   A61K31/593

【審査請求】有

【請求項の数】15

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】82

(21)【出願番号】特願2020-66176(P2020-66176)

(22)【出願日】2020年4月1日

(62)【分割の表示】特願2017-516633(P2017-516633)の分割

【原出願日】2015年6月4日

(31)【優先権主張番号】1450678-6

(32)【優先日】2014年6月4日

(33)【優先権主張国】SE

(31)【優先権主張番号】1451315-4

(32)【優先日】2014年11月4日

(33)【優先権主張国】SE

(71)【出願人】

【識別番号】516363950

【氏名又は名称】ダイアミド・メディカル・アクチボラゲット

【氏名又は名称原語表記】ＤＩＡＭＹＤ ＭＥＤＩＣＡＬ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】エッセン−メールレル，アンデシュ

(72)【発明者】

【氏名】ルードビグソン，ヨンヌ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA44

4C084CA32

4C084DB33

4C084DB34

4C084DC01

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB081

4C084ZC351

4C084ZC751

4C085AA02

4C085BB22

4C085CC03

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG01

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA14

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB08

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA24

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB08

4C206ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】自己免疫疾患の予防および／または処置のための組成物の提供。
【解決手段】インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンおよびプロインスリンからなる群より選択され、１型糖尿病、自己免疫性糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病から選択される自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法における使用のためのβ細胞自己抗原であって、該方法は、被験体に、該β細胞自己抗原を含む組成物を、リンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、または皮内注射によって投与することを含む、β細胞自己抗原。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を、５０ナノモル／リットルより上の血清ビタミンＤレベルを有する被験体に投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法。

【請求項2】

該β細胞（ｃｅｌｌａ）自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プロインスリンまたはプレプロインスリンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

該被験体が５０〜１５０ナノモル／リットル、例えば６０〜１００ナノモル／リットル、７５〜１００ナノモル／リットルまたは１００〜１５００ナノモル／リットルの血清ビタミンＤレベルを有する被験体である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

さらに、該血清ビタミンＤレベルを調整するための該被験体の前処置を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

該被験体の前処置が、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む該組成物を前記被験体に投与する前に好ましくは７〜９０日間のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与および／またはＵＶＢ線への曝露を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

７０００〜７００００ＩＵ／週の量の３〜４８ヶ月のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

さらに、ＣＴＬＡ４化合物、例えばアバタセプトを該被験体に投与することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

さらに、ＴＮＦ−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

該ＴＮＦ−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

さらに、γ−アミノ酪酸またはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与することを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

該被験体に請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

該β細胞自己抗原（ａｕｔｏａｎｉｇｅｎ）を含む組成物をリンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、鼻腔内、経粘膜もしくは舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与によって投与することを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

該β細胞自己抗原を含む該組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

該β細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射１回あたり１〜１５μｇ、より好ましい２〜１０μｇ、最も好ましい２〜５μｇの量で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも２回、より好ましい少なくとも３回、最も好ましい少なくとも４回投与することを含み、各投与を少なくとも１４日間空ける、より好ましくは少なくとも３０日間空ける、請求項１５または１６に記載の方法。

【請求項18】

該β細胞自己抗原を増大用量で数週間、数ヶ月間または数年間にわたって投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

該β細胞自己抗原を含む組成物が、３〜４ヶ月間の最初の処置期間では１〜４週間空けて、任意選択で、６〜９ヶ月間の連続処置期間では２〜３ヶ月空けて投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

該β細胞自己抗原の量を、処置期間の開始時の１回の投与あたり１〜５μｇから最終投与において１回の投与あたり約４０〜１００μｇまで増大させる、請求項１８または１９に記載の方法。

【請求項21】

被験体に、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法。

【請求項22】

該β細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

該β細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射１回あたり１〜１５μｇ、より好ましい２〜１０μｇ、最も好ましい２〜５μｇの量で投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも２回、より好ましい少なくとも３回、最も好ましい少なくとも４回投与することを含み、各投与を少なくとも１４日間空ける、より好ましくは少なくとも３０日間空ける、請求項２１、２２または２３に記載の方法。

【請求項25】

さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項２１〜
２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

さらに、ＣＴＬＡ４化合物、例えばアバタセプトを該被験体に投与することを含む、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

さらに、ＴＮＦ−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

該ＴＮＦ−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

さらに、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸もしくはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与すること、および／または該被験体をＵＶＢ線に曝露することを含む、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

ビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与および／またはＵＶＢ光への曝露が、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を前記被験体に投与する前に７〜９０日間行なわれる、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

７０００〜７００００ＩＵ／週の量の３〜４８ヶ月のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与を含む、請求項３０または３１に記載の方法。

【請求項33】

該被験体に請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、請求項２１〜３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

被験体に少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を、漸増用量で数週間、数ヶ月間または数年間にわたって投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法。

【請求項35】

該β細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

該β細胞自己抗原を含む組成物を、３〜４ヶ月間の最初の処置期間では１〜４週間空けて、任意選択で、６〜９ヶ月間の連続処置期間では２〜３ヶ月空けて投与する、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

該β細胞自己抗原の量を、処置期間の開始時の１回の投与あたり１〜５μｇから最終投与において１回の投与あたり約４０〜１００μｇまで増大させる、請求項３４、３５また
は３６に記載の方法。

【請求項38】

さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

さらに、ＣＴＬＡ４化合物、例えばアバタセプトを該被験体に投与することを含む、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

さらに、ＴＮＦ−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

該ＴＮＦ−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

さらに、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸もしくはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与すること、および／または該被験体をＵＶＢ線に曝露することを含む、請求項３４〜４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

ビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与および／またはＵＶＢ光への曝露が、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を前記被験体に投与する前に７〜９０日間、例えば、７０００〜７００００ＩＵ／週の量の３〜４８ヶ月のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与が行なわれる、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

該被験体に請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

該β細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、鼻腔内、経粘膜もしくは舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与によって投与することを含む、請求項３４〜４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

該β細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

該β細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射１回あたり１〜１５μｇ、より好ましい２〜１０μｇ、最も好ましい２〜５μｇの量で投与される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも２回、より好ましい少なくとも３回、最も好ましい少なくとも４回投与することを含み、各投与を少なくとも１４日間空ける、より好ましくは少なくとも３０日間空ける、請求項４７または４８に記載の方法。

【請求項50】

該自己免疫疾患が１型糖尿病または自己免疫性糖尿病である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

各々の表面上に少なくとも１種類の第１の抗原と少なくとも１種類の第２の抗原が固定化された複数の粒子を含む組成物であって、該第１の抗原がβ細胞自己抗原であり、該第２の抗原が寛容原またはβ細胞自己抗原のいずれかであり、さらに任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および／またはバッファーを含む組成物。

【請求項52】

すべてのβ細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項５１に記載の組成物。

【請求項53】

該少なくとも１種類のβ細胞自己抗原がグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）である、請求項５１または５２に記載の組成物。

【請求項54】

該少なくとも１種類のβ細胞自己抗原がＧＡＤ−６５である、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項55】

第２の抗原が寛容原である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項56】

寛容原が天然ヒトタンパク質、例えばＩＬ−１０、ヒト血清アルブミンもしくはヘモグロビンまたはγ−アミノ酪酸である、請求項５５に記載の組成物。

【請求項57】

該粒子が水酸化アルミニウム（ミョウバン）粒子、リポソーム、ナノ粒子、金粒子または生分解性粒子である、請求項５１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項58】

各粒子の表面上に、寛容原およびβ細胞自己抗原からなる群より選択される２、３、４、５、６、７、８、９または１０種類の異なる抗原が固定化されている、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項59】

ｉ）少なくとも１種類のβ細胞自己抗原と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬
のうちの少なくとも１種類；
と、任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および／またはバッファーと
を含む組成物。

【請求項60】

該少なくとも１種類のβ細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項５９に記載の
組成物。

【請求項61】

該少なくとも１種類の自己抗原がＧＡＤ−６５である、請求項５９に記載の組成物。

【請求項62】

ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物
を含むものである、請求項５９〜６０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項63】

該ＩＬ−１０誘発性化合物がビタミンＤまたはビタミンＤアナログである、請求項６２に記載の組成物。

【請求項64】

該ＩＬ−１０誘発性化合物がチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである、請求項６２に記載の組成物。

【請求項65】

ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬
を含むものである、請求項５９〜６４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項66】

ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物がシクロオキシゲナーゼ阻害薬である、請求項６５に記載の組成物。

【請求項67】

該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項６６に記載の組成物。

【請求項68】

ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物がＣＴＬＡ−４化合物、例えばアバタセプトである、請求項６５に記載の組成物。

【請求項69】

ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物がＴＮＦ−α阻害薬である、請求項６５に記載の組成物。

【請求項70】

該ＴＮＦ−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項６９に記載の組成物。

【請求項71】

ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬
を含むものである、請求項５９〜７０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項72】

請求項５１〜５８に記載の組成物を含む、請求項５９〜７１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項73】

医薬としての使用のための請求項５１〜７２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項74】

自己免疫疾患、例えば１型糖尿病または自己免疫性糖尿病の予防および／または処置のための方法における使用のための請求項５１〜７２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項75】

自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法が請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法である、請求項７４に記載の使用のための組成物。

【請求項76】

ｉ）β細胞自己抗原を含む組成物と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも１種類と
を備えた医薬品キット。

【請求項77】

該β細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プロインスリンまたはプレプロインスリンからなる群より選択される、請求項７６に記載の医薬品キット。

【請求項78】

該β細胞自己抗原がＧＡＤ−６５である、請求項７６または７７に記載の医薬品キット。

【請求項79】

少なくとも１種類の組成物がビタミンＤまたはビタミンＤアナログを含むものである、請求項７６〜７８のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項80】

少なくとも１種類の組成物が、チロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せを含むものである、請求項７６〜７９のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項81】

少なくとも１種類の組成物がγ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログを含むものである、請求項７６〜８０のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項82】

少なくとも１種類の組成物が、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えばイブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドを含むものである、請求項７６〜８１のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項83】

少なくとも１種類の組成物が、ＣＴＬＡ−４化合物、例えばアバタセプトを含むものである、請求項７６〜８２のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項84】

少なくとも１種類の組成物が、ＴＮＦα阻害薬、例えば（ｓｕｃｈ ａｓ ｏｆ）アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブを含むものである、請求項７６〜８３のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項85】

β細胞自己抗原を含む組成物が請求項５１〜５８のいずれか１項に記載の組成物である、請求項７６〜８４のいずれか１項に記載の医薬品キット。

【請求項86】

請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法における使用のためのβ細胞自己抗原。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この国際出願は、２０１４年６月４日に出願されたスウェーデン特許出願第１４５０６７８−６号および２０１４年１１月４日に出願されたスウェーデン特許出願第１４５１３１５−４号の優先権を主張するものであり、これらは、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、一般的に、免疫学および特に免疫療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、１型糖尿病または自己免疫性糖尿病などの自己免疫疾患の予防および／または処置に関する。本発明により、かかる疾患の予防および／または処置に特に有用な組成物および併用を提供する。また、自己免疫疾患の処置および／または予防のための併用療法のための方法も提供する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
免疫防御システムは、多くの防御システムと同様、数多くの、ほとんどが相互作用的な部分からなる。自然システムというのが存在し、これは、基本的には、パターン認識受容体（例えばＴｏｌｌ様受容体）を介して、どちらかと言えばよく知られた一般的な微生物抗原（ａｇ）に反応すると考えられている；獲得システムというのが存在し、これは、広くさまざまな外来侵入生物に対する応答に適応することができ、さらには、新たに同じａｇとの遭遇が生じた場合に速やかに反応する記憶細胞を創出および維持できるものである。

【0004】

自己免疫疾患では、適応免疫系は一般的には、少なくとも１種類の自己抗原（ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎ）（ａｕｔｏ−ａｎｔｉｇｅｎ，ａａｇ）に反応するものである。充分に理解はされていないが、自己免疫はいくつかの様式で誘発され得る。論考されている考えられ得る誘因の例としては、限定されないが、ウイルスに対する自然応答、食事、ビタミン、ストレス、マイクロバイオーム、ワクチン、抗生物質および他の薬物が挙げられる。遺伝的素因は、さらなる重要な要素である。

【0005】

内因的に生じる自己抗原の場合、これは、細胞内部でプロセシングされ、そのペプチドが細胞表面に輸送されてＭＨＣ−Ｉ分子と会合状態になり、種々の細胞、例えば、ナイーブＣＤ８＋ Ｔ細胞；既に成熟している細胞傷害性ＣＤ８＋ Ｔ細胞；および／またはＣＤ８＋ 記憶エフェクターＴ細胞に提示される。ナイーブＣＤ８＋ Ｔ細胞を活性化させて細胞傷害性Ｔ細胞に成熟させるためは、ＣＤ２８を伴う共刺激性の副シグナルが必要である。

【0006】

細胞内部のものでない自己抗原は通常、樹状細胞（ＤＣ）またはマクロファージなどの抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって取り込まれ、プロセシングされたペプチドがＭＨＣ−ＩＩ分子と会合状態で輸送され、ナイーブ、成熟または記憶ＣＤ４＋ Ｔ細胞に提示される。また、この場合も、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞をＴヘルパー（Ｔｈ）細胞の形態に活性化させるために、ＣＤ２８が関与している第２の共刺激シグナルが必要である。通常、２つの形態のＴｈ細胞：Ｔｈ１；Ｔｈ２が論考される。

【0007】

ＡＰＣ−ＭＨＣＩＩ−ａａｇ複合体とＣＤ４＋ Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）との遭遇時に、どの型のＴｈ細胞が生成するかは、いくつかの要素、例えば、ＤＣの成熟度および提示
された時点の周囲環境（限定されないが、ＩＬ−１０の利用可能性が挙げられる）に依存する。Ｔｈ１細胞はＩＦＮｇなどの炎症性サイトカインを分泌し、炎症細胞媒介応答を刺激するが、Ｔｈ２細胞は、典型的にはＩＬ４を分泌し、ＢＣが非細胞溶解性の中和抗体を産生する体液性応答を刺激する。「コーティング」および補体結合（抗体依存性細胞傷害）のための抗体は通常、自然システムによって刺激される。

【0008】

各Ｂ−リンパ球（ＢＣ）は、固定化された抗体分子の形態の固有の特異的なＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を発現する。ＴＣは、コグネートａｇを（ＭＨＣ分子の状況ではプロセシングされたペプチドとして）認識するが、Ｂ細胞は、天然形態の抗原（かかる非プロセシング抗原は通常、Ｔ細胞の活性化と相互作用しない）を認識し、たいていはＴｈ２シグナル伝達の補助を伴って短寿命の抗体を産生形質細胞に分化し、その１０％が長寿命の抗原特異的記憶ＢＣになると考えられている。

【0009】

一般的に当該技術分野において、インスリンおよびインスリン関連分子は、成人の自己免疫性糖尿病、例えば１型糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病に至るプロセスに関与している初期分子であると考えられている。寛容を誘導し、疾患の進行を停止または抑制するための種々のインスリン由来製剤を用いた大規模な臨床試験が行なわれ、現在も行なわれている。多くの他のβ細胞抗原分子およびそのペプチド、例えば限定されないが、ＧＡＤ６５も同じ目的で試験されており、他のもの、限定されないが、インスリンＢ鎖およびプロインスリンならびにその変形物が臨床展開のために調製されている。

【0010】

人において免疫系の発生中、自己を非自己と識別するために自己抗原反応性リンパ球がクローン的に消去されると考えられる。非自己反応性Ｔリンパ球が残り、続いてナイーブＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞に分化し、該細胞は、その特異的抗原と遭遇すると活性化され得る。しかしながら、一部の自己反応性リンパ球はこの消去プロセスを逸出する。自己抗原が隔離されている場合（例えば、細胞内部など）は、より多くが逸出する。しかしながら、豊富な分子の一例としてインスリンの場合、この消去プロセスを逸出するインスリン反応性リンパ球は比較的少なく、その結果、存在するインスリン反応性のナイーブＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞は比較的少ない。

【0011】

天然に存在する豊富な分子、例えばインスリンなどは、このプロセスが活性化ＣＤ８＋
Ｔ細胞および／またはＴＬＲシグナル伝達によって開始されない限り、通常、ＤＣに吸着および提示されない。したがって、当該技術分野で認識されていなかったかもしれないことは、糖尿病に至る自己免疫過程が、多くの場合、標的器官の細胞上のＭＨＣクラス−１と直接会合しているａａｇを認識する逸出ＣＤ８＋ インスリン反応性ナイーブリンパ球によって開始され得るということである。したがって、遺伝的に素因を有する人の場合、インスリン反応性の「逸出」ナイーブＣＤ８＋胸腺細胞により、ＣＤ８＋細胞傷害性細胞の発生を含む炎症プロセスが誘発され得、これによりさらに、自然システムに警告を発する（例えば、ＢＣのインスリン抗体産生を高める）サイトカインが誘導され得る。一部のβ細胞は屈して（ｓｕｃｃｕｍｂｅｒ）、隔離された抗原、例えばＧＡＤ６５などを放出し、そのため、豊富な量のナイーブＣＤ４＋およびＣＤ８＋ ＴＣが存在する。ＧＡＤ６５はさらに、特定のウイルス構造と共通性を有している場合があり得、これによりＴＬＲ様シグナル伝達がさらに刺激される。

【0012】

自己免疫反応が進行中、例えば、ＣＴＬＡ４分子の発現およびＩＬ−１０の分泌などの抗炎症機構が発現する。インスリンの場合、発生中の自己免疫疾患に対するＡＤＣ−ＭＨＣＩＩの寄与は弱いため、かかる代償機構により、インスリンに対する耐性が自己抗原特異的様式で誘発される。しかしながら、ＧＡＤ分子はＤＣに取り込まれてプロセシングされ、ＧＡＤペプチドがナイーブＣＤ４＋ＴＣに提示されて、これをＴヘルパー細胞に活性化させる。このように、インスリンに対する一過的な（ｔｒａｎｓｃｉｅｎｔ）免疫反応
が、ＧＡＤに対するより頑健な反応に置き換えられる。これにより、なぜ、遺伝的に素因を有する多くの小さな子供において第１の自己抗体が多くの場合インスリンに対するものであるのか、およびなぜ、かかる抗体が多くの場合、疾患が進行するにつれて消失するのかが説明される。

【0013】

Ｍｏｃｅｌｌｉｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００４，Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｕｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＩＬ−１０ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ：ｐｕｔｔｉｎｇ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｔｈｅ ｐｉｅｃｅｓ ｏｆ ａ ｐｕｚｚｌｅには、どのようにしてインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）が、いくつかの適応免疫関連細胞の機能をモジュレートする多面的サイトカインになるのかが記載されている。一般的には免疫抑制性分子とみなされているが、ＩＬ−１０は、インビボモデルでは免疫賦活特性を有する。一例として、膵臓の膵島細胞による局所産生ＩＬ−１０は、ＮＯＤマウスにおいて自己免疫の進行を刺激するが、全身投与はβ細胞保存効果および抗炎症効果を有し得る。ＩＬ−１０と適応免疫が関与している感染性疾患、自己免疫、アレルギー、がんおよび移植との関係に関する概要が示されている。

【0014】

Ｒｕｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｉｓｌｅｔｓ．２０１４，Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−ｃｅｌｌにより、つい最近、インターロイキン（ＩＬ）−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３などの抗炎症性分子がβ細胞の機能およびバイアビリティの直接的な影響を及ぼし得るという証拠、およびこのようなサイトカインの循環レベルは１型糖尿病において低い場合があり得るという証拠が示され、抗炎症経路の標的化により１型糖尿病の治療の可能性がもたらされるかもしれないことが提案された。

【0015】

Ｃａｌｃｉｎａｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２００５，Ｏｒａｌ ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｎ−ｏｂｅｓｅ
ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｏｕｓｅでは、善玉菌（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ）の早期経口投与によってＮＯＤマウスにおける糖尿病の発症が抑制されると結論づけられ、これは膵臓におけるＩＬ−１０発現の増大と関連しており、このとき、ＩＬ−１０陽性膵島浸潤単核球が検出された。

【0016】

Ｖａｎ Ｄｏｎｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０ Ａｕｇ １５；１２７（４）：８９９−９０９．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｊｃ．２５１１３．Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｍ２ ｔｙｐｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄ ａｎｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｔｒｅａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ（ＧＩＳＴ）には、マクロファージ培養物中で腫瘍をチロシンキナーゼ阻害薬イマチニブおよびスニチニブで処理すると抗炎症性のＩＬ−１０の分泌が誘導されることが報告されており、このような阻害薬での処置がＧＩＳＴにおける免疫抑制性の微小環境に寄与するかもしれないことを示す。全般的に、データにより、抑制機構が潜在的抗腫瘍応答を無効にする腫瘍−免疫相互作用の活性部位としてＧＩＳＴが示された。チロシンキナーゼ阻害薬はこの負のバランスを促進させる可能性がある。

【0017】

Ｌｏｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００８，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｎｏｎｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅには、どのようにしてチロシンキナーゼ（ＴＫ）阻害薬により自己免疫疾患の処置の機会
がもたらされるかが報告されている。イマチニブ（グリベック）での処置によりＮＯＤマウスにおけるＴ１Ｄが抑制され、逆転された。同様の結果がスニチニブ（スーテント）でも観察された。別のＴＫ阻害薬ＰＬＸ６４７ではわずかな有効性しか示されなかったが、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の可溶性形態であるＰＤＧＦＲβＩｇでは糖尿病が速やかに逆転された。イマチニブ処置では永続的な寛解がもたらされ、長期の有効性と寛容性は、Ｔ１Ｄの処置のための選択的キナーゼ阻害薬の使用を補助するチロシンキナーゼの組合せの阻害に依存するようである。

【0018】

Ａｇｏｓｔｉｎｏｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ．Ｅｐｕｂ ２０１０，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ｄａｓａｔｉｎｉｂ，ａｎｄ ｉｍａｔｉｎｉｂ）ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅには、どのようにチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）が、ダサチニブ、イマチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブで処置した患者の血中グルコース（ＢＧ）濃度に影響したかが記載されている。すべてにおいてＢＧの有意な低下が示された。これらの薬物の低血糖効果の機構は不明であるが、ｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲβが共通の標的キナーゼであった。

【0019】

Ａｄｏｒｉｎｉ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００３，Ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓには、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（３）により、ＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６共刺激分子の発現の低減、低ＩＬ−１２ならびにＩＬ−１０分泌の向上を特徴とする寛容原性表現型を有するＤＣが誘導されることが報告されている。１，２５−（ＯＨ）（２）Ｄ（３）での処置により、ＣＤ４（＋）ＣＤ８（＋）１型細胞の発生の欠陥およびＣＤ４（＋）ＣＤ２５（＋）制御性細胞の割合の増加を伴うマウス膵島同種移植片に対する寛容性が誘導され、また、非高カルシウム血性用量で糖尿病の発症が抑止され、１型糖尿病の処置に対するアプローチとしてビタミンＤが示唆された。

【0020】

Ｈｅｉｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１，２５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ（３）ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＩＬ−１０ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓには、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ（３）（カルシトリオール）がＢ細胞によるＩｇＥの発現を阻害し、樹状細胞およびＴ細胞によるＩＬ−１０の発現を向上させることが報告されている。活性化Ｂ細胞におけるビタミンＤシグナル伝達、ＩＬ−１０の発現および該細胞のカルシトリオールをその前駆物質から生成させる能力間の分子レベルでのリンクにより、２５−ヒドロキシビタミンＤ（３））が免疫応答のモジュレータとして使用され得ることが示唆される。

【0021】

Ｎｉｉｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｓ ａ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ＩＬ−１０ ａｎｄ ＩＬ−４ ｗｈｉｃｈ ｉｎｈｉｂｉｔ ＣＯＸ−２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓには、どのようにしてマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）が活性化されて、単球／マクロファージにおける炎症促進性分子の発現の調節に重要な役割を果たすかが記載されている。ヒト単球のリポ多糖（ＬＰＳ）刺激により、単球においてＣＯＸ−２タンパク質およびＣＯＸ−２ ｍＲＮＡの発現ならびにシグナル調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）２およびｐ３８ ＭＡＰＫが誘導される。ＬＰＳによるＣＯＸ−２ ｍＲＮＡ、ＣＯＸ−２タンパク質およびプロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２の誘
導は、ＥＲＫおよびｐ３８ ＭＡＰＫの特異的阻害薬によって阻害された。インターロイキン（ＩＬ）−１０も同様にＣＯＸ−２発現を阻害した。ＥＲＫ２およびｐ３８ ＭＡＰＫのＬＰＳ誘導性のリン酸化および活性化はＩＬ−１０によって有意に阻害され、炎症促進性分子のＬＰＳ誘導性発現のＩＬ−１０による阻害はＭＡＰＫ活性化に対する両サイトカインの制御効果のためであり得ることが示唆された。

【0022】

Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＧＥ２ ａｎｄ ＣＯＸ２ ｒｅｄｉｒｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｏｗａｒｄ ｓｔａｂｌｅ ｍｙｅｌｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓには、どのようにして樹状細胞（ＤＣ）と骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）が免疫系において反対の役割を示すかが記載されている。

【0023】

シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）は、ＰＧＥ（２）合成の枢要な調節因子であり、ＣＤ１ａ（＋）ＤＣからのＣＤ１４（＋）ＣＤ３３（＋）ＣＤ３４（＋）単球性ＭＤＳＣへの発達の再指向における決定因子である。内因性ＰＧＥ（２）ならびにリポ多糖、ＩＬ−１βおよびＩＦＮγなどの多様なＣＯＸ２アクチベータはすべて、ＣＯＸ２の単球発現を誘発し、そのＣＤ１ａ（＋）ＤＣへの分化をブロックし、典型的なＭＤＳＣ関連抑制因子である内因性ＰＧＥ（２）、ＩＤＯ１、ＩＬ−４Ｒα、ＮＯＳ２およびＩＬ−１０を誘発する。ＣＯＸ２阻害薬またはＥＰ２およびＥＰ４拮抗薬を用いたＣＯＸ２−ＰＧＥ（２）フィードバックの破壊により、がん患者でＭＤＳＣ関連抑制因子の生成および成熟ＭＤＳＣのＣＴＬ阻害機能が抑制される。ＭＤＳＣの誘導および持続におけるＣＯＸ２−ＰＧＥ（２）フィードバックの中心的役割により、がん、自己免疫または移植における免疫応答を向上させるか、または抑制するための操作の潜在性が強調される。

【0024】

Ｌｉｅｂ，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．２００７，Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒには、推定される発癌機構が、シクロオキシゲナーゼの上方調節、癌遺伝子の合成および発現、ウイルスによる活性化、シグナル破壊、アポトーシス欠損、腫瘍のイニシエーションおよびプロモーション、血管新生、転移、免疫抑制、テロメラーゼ活性ならびに自己免疫であることが報告されている。すべて、プロスタグランジンによって調節される。Ｘ線写真により観察可能ながんの退縮が、非ステロイド系抗プロスタグランジン薬、例えば、インドメタシンおよびイブプロフェンを摂取した患者において記録されている。

【0025】

Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｔｗ．２０１０，Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，Ｉｎｈｉｂｉｔ ＭＨＣ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓには、ＮＳＡＩＤがＴ細胞およびＢ細胞に対して免疫調節効果を有すること、ならびにイブプロフェンが樹状細胞（ＤＣ）におけるＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩ拘束抗原提示を阻害することが報告されている。イブプロフェンは、ＤＣの食作用活性、ＤＣ上の全ＭＨＣ分子および共刺激分子の発現レベルを阻害しなかった。むしろ、イブプロフェンは、ＤＣ上の全ＭＨＣ分子および共刺激分子の発現レベルを増大させた。この結果は、イブプロフェンが、食作用を受けた抗原の細胞内プロセシングを阻害することを示し、ＮＳＡＩＤの高用量での長期投与により、ＭＨＣ分子と結合している抗原を提示するＤＣの能力が障害され得ることを示唆する。

【0026】

Ｇｒｉｂｂｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９４，ＣＴＬＡ４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓには、ＣＴＬＡ４分子がどのようにして、ＴＣＲまたはＣＤ２８活性
化によって誘導されるＴ細胞拘束分子になるのかが記載されている。発生中の免疫応答時、炎症促進シグナルと非炎症促進性シグナル間にバランスがみられる。Ｍａｂまたは天然リガンドＢ７−１および２によるＣＤ２８またはＣＤ２８／ＣＴＬＡ４共通の結合領域の架橋により、正の共刺激シグナルが生じ、炎症促進性ＩＬ−２の上方調節がもたらされる。実際、ＣＴＬＡ４の架橋により、ＣＤ２８に対する弱い共刺激シグナルがもたらされ得る。Ｔ細胞の活性化後、ＣＤ２８発現が下方調節され、ＣＴＬＡ４が上方調節される。このとき、ＣＤ２８の共刺激の非存在下でのＣＴＬＡ４の架橋では、先に活性化されたＴ細胞の消去が誘導され得、これは、ＣＴＬＡ４が、Ｔ細胞の活性化状態に応じて共刺激と消去の誘導の両方を行ない得ることを示す。

【0027】

Ｐｏｓａｄａｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００９，Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓには、関節リウマチ（ＲＡ）では、Ｔ細胞ならびにいくつかの他の細胞、例えば、樹状細胞ＤＣ、マクロファージおよび線維芽細胞において、活性化のマーカー、例えば、ＣＤ２８および細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）が発現していることが記載されている。末梢血中において、ナイーブＴ細胞は、充分な機能的能力を有する活性化状態となるために、２つのシグナル：ｉ）抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＭＨＣ分子と関連している抗原の、Ｔ細胞上の対応する抗原特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）への提示；およびｉｉ）Ｔ細胞上のＣＤ２８とＡＰＣ上のＣＤ８０／８６との結合を必要とする。共刺激なしでのコグネート抗原によるナイーブＴ細胞の刺激はＴ細胞アネルギーをもたらすが、コグネート抗原の非存在下でのＴ細胞上への共刺激分子の結合は、Ｔ細胞に対して効果を有しない。

【0028】

この２つのシグナルによる成功裡の刺激後に活性化Ｔ細胞において上方調節される表面分子の１つはＣＴＬＡ４である。これはＣＤ８０／８０に、ＣＤ２８に対するよりも高いアビディティで結合する。これにより、ＣＤ２８の結合がブロックされるだけでなく、ＣＴＬＡ４により、新たに活性化されるＴ細胞に対する阻害性シグナルが誘導される。

【0029】

アバタセプト（Ｆｃ修飾ＣＴＬＡ４免疫グロブリン）は、ヒトＣＴＬＡ４の細胞外部分とヒトＩｇＧ１の重鎖からなるＴ細胞枯渇性免疫調節性の融合タンパク質である。これは、ナイーブＴ細胞の活性化に関与している共刺激シグナルをブロックする。また、これがＡＰＣ上のＣＤ８０／８６と結合すると、ＣＤ８０／８６誘発性ＩＬ−６が干渉されて低減され、これによりＩＬ−１β、ＩＦＮγおよびＩＬ−１７などの炎症性サイトカインが下方調節され得る。さらにアバタセプトがＣＤ８０／８６と結合すると、ＡＰＣ内にインドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）が誘発され得、これによりさらに、Ｔ細胞におけるアネルギーが誘導され得るとともに、活性化Ｔ細胞によるナイーブＴ細胞のパラクリン活性化が下方調節され得る。

【0030】

記憶ＣＤ４＋ Ｔ細胞のリコール（再刺激）に影響を及ぼすアバタセプトの能力に関して矛盾する見解が提示されている。Ｂ細胞上に発現されたＣＤ８０／８６は、アバタセプトが免疫調節機能を発揮し得るもう１つのさらなる経路かもしれないというものである。

【0031】

Ｐａｔａｋａｓ ｅｔ ａｌ，ａｂｓｔｒａｃｔ ＃７２３ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ，２０１３，Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｓ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ａｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌ Ｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｉｎ ＣＤ４＋ Ｔ Ｃｅｌｌｓでは、アバタセプトの存在下でのオボアルブミンのｓｃプライミングにより、どのように大量のＩＬ−２が産生し、それにより、初めて抗原に曝露されたナイーブＴ細胞と似ているかが示された。このようなＴ細胞（Ｔｃｅｌｌｓ ｃｅｌｌｓ）に含まれているＴｒｅｇおよびＣＤ４＋ Ｔ細胞は、他の（プライミングされていないか、またはナイーブ
）Ｔ細胞集団よりも少なく、その状態は、転写レベルでの樹状細胞の活性化の阻害を伴っていた。Ｐａｔａｋａｓは、アバタセプトはＴ−ＤＣ間のコミュニケーションを有意にモジュレートして欠陥細胞のプライミングをもたらすが、これはアネルギー性寛容とは相違すると結論付けている。

【0032】

Ｏｒｂａｎ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，Ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌには、アバタセプトが内因性インスリン分泌（被刺激Ｃペプチドによって測定される）を、最初の６ヶ月ではプラセボと比べて有意に保存することが報告されており、その後、プラセボ群と平行して低下する。この初期の有益な効果は、アバタセプトが共刺激性Ｂ８０／８６−ＣＤ２８シグナルをブロックしてナイーブＴ細胞の活性化が抑制されることによるものと考えられる。６ヶ月後の連続的なβ細胞機能の低下は、疾患が進行するにつれてＴ細胞の活性化が連続的に減衰することによるものと推測された。

【0033】

Ｏｒｂａｎは、ナイーブＴ細胞の活性化には２つのシグナルが必要である（一方は、ＡＰＣ上のＭＨＣ分子と関連して提示される抗原に含まれるものであるが；他方は、Ｔ細胞上のＣＤ２８分子を伴う共刺激シグナルである）と述べているが、この治験では特異的抗原は使用されなかった。これは、アバタセプトが最初は成功裡にナイーブＴ細胞の細胞傷害性Ｔ細胞への活性化を抑制するが、これは結局、免疫系の他の部分（例えば、ＩＬ−２の分泌の増大など）によって相殺および／または代償され得、これが起こったとき、特異的抗原に対する寛容性を誘発するための時間枠がなくなるという推測の根拠となり得る。

【0034】

その後、Ｏｒｂａｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１３，Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｒｅｃｅｎｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ １ Ｙｅａｒ Ａｆｔｅｒ Ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔにより、薬物投与の中止後１年間の有益な連続的効果が報告されたが、活性物群とプラセボ間の差は小さくなった。したがって、処置の開始後３６ヶ月目、＞０．２ｎｍｏｌ／ｌのピーク被刺激Ｃペプチドを有していたのは活性物群の患者では３５％であったのに対し、プラセボ被験体では３０％であった。ＤＲ３陰性患者にはアバタセプト処置の効果がないことが指摘された。

【0035】

上記の２つのＯｒｂａｎの試験は、単独療法薬としてのアバタセプトの免疫調節が、最近発症した１型糖尿病患者において持続的なβ細胞機能保存効果をもたせるには充分でないことを示す。

【0036】

Ｖｅｒｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳ ２０１４，ＣＴＬＡ−４ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆｏｘｐ３＋ Ｔｒｅｇ Ｃｅｌｌｓ ｂｕｔ ＩＬ−１０ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｔｈｅｉｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓでは、ＩＬ−１０の存在が、Ｔｒｅｇの抑制性効果を強化するために重要な因子であると結論付けられている。

【0037】

ＧＡＤ６５（グルタミン酸デカルボキシラーゼの６５ｋｄアイソフォーム）は、β細胞刺激に応答した放出の増大を伴って膵島内で産生されるため、主要なβ細胞自己抗原である。このタンパク質は、自己免疫の免疫プロセスに深く影響していることが示されている。数多くの試験により、ＧＡＤは実験動物の糖尿病を予防し得ることが示されている。ＧＡＤとウイルスタンパク質との類似性は治療作用に重要であり得る。観察された効果は、
免疫プロセスの開始後でさえ、ヒトにおいて同じ効果を期待することが可能であり得ることを示唆する。組換えＧＡＤを水酸化アルミニウム（ミョウバン）中でＬＡＤＡ患者のフェーズＩＩ試験において製剤化し、１つの低用量Ｄｉａｍｙｄ ２０μｇを投与すると、２年間まででプラセボ処置群と比べてβ細胞機能の改善がもたらされ、副作用はなかった。また、他の用量も試した：４μｇでは効果は示されず、１００μｇでは２０μｇと同様の効果が示されたが、５００μｇでは効果は示されなかった。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞／ＣＤ４− ＣＤ２５−細胞の比の変化との関連がみられ、この効果の機構を示す。この背景により、フェーズＩＩ試験を、１０〜１８歳の最近発症した１型糖尿病患者において実施した。患者を、２０μｇのＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）をｓｃで１日目と３０日目、またはプラセボのいずれかに無作為化した。効果は３０ヶ月後もなお著明であり、明らかにどちらも統計学的および臨床的に有意であり、ＧＡＤ処置群ではプラセボ群と比べてＣペプチドの減少が約半分であった。糖尿病の期間が＜３ヶ月である患者には著しく良好な効果を有し、最初の１５ヶ月間の追跡中、β細胞機能の低下はないか、または最小限であった。さらに４８ヶ月後、期間が＜６ヶ月である処置患者は有意に保存されたＣペプチドを有しており、有害事象はなかった。

【0038】

続いて、フェーズＩＩＩ治験を欧州、米国において開始した。欧州での治験では、３３４人の患者を集めて３つの群に分け、１つの群にはＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）２０μｇを１、３０、９０および２７０日目、別の群にはＧＡＤ−ミョウバン２０μｇを１日目と３０日目、およびプラセボを９０日目と２７０日目、第３の群にはプラセボを１、３０、９０および２７０日目とした。プラスの傾向（ｔｒｅｎｓ）がみられた（１６％有効性，ｐ＝０．１）が、一次エンドポイントである混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後１５ヶ月目の血清ＣペプチドＡＵＣは満たされなかった。これにより、フェーズＩＩＩ治験の早期終了が促された。しかしながら、欧州のフェーズＩＩＩ治験では、統計学的に有意な有効性が、事前に指定されたいくつかの亜群において示された。さらに、４５人のスウェーデン人患者は試験終了時の３０ヶ月目の来院時に合格であり、２回の２０μｇ用量のＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）を投与した１５人の患者では３０ヶ月後、プラセボと比べてＣペプチドの有意な保存が示された。これらのスウェーデン人患者では１５ヶ月目に有効性がなかったが、非北欧患者では１５ヶ月目に有効性がみられたことは注目に値することであった。一部有効ではあるが、ＧＡＤ−ミョウバンは、１型糖尿病のための臨床的に有効な処置レジメンの一部となるためには、他の化合物と併用する必要があり得ると結論付けられた。

【0039】

Ｄｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１０，Ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎｓ ｐｌｕｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙには、自己抗原グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ６５）の断片と融合された免疫調節性コレラ毒素Ｂサブユニット（ＣＴＢ）または免疫抑制性サイトカインのインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）を発現する組換えワクシニアウイルス（ｒＶＶ）株は、独立して、ＮＯＤマウスの１型（真性）糖尿病（Ｔ１ＤＭ）においてわずかに低レベルの免疫抑制をもたらし得るが、ワクシニアウイルス（ＶＶ）媒介性のＣＴＢ：：ＧＡＤ融合体とＩＬ−１０タンパク質の組合せは、より有効で永続的なＴ１ＤＭの免疫療法ストラテジーであることを示すと報告された。

【0040】

つい最近、Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１４，Ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ （ＧＡＤ）−６５ ａｎｄ ＩＬ１０ ｂｙ Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ ＮＯＤ ｍｉｃｅにより、Ｔ１Ｄ自己抗原ＧＡＤ６５３７０−５７５ペプチドの分泌制御のためのＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ（ＬＬ）生菌と抗炎症性サイトカインのインターロイキン−１０を短期コースで低用量の抗ＣＤ３と併用して経口送達すると、最近発症したＮＯＤ
マウスにおいて機能性β細胞量が保存されることが示された。

【0041】

Ｓｋｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１１，Ｓｔｏｐｐｉｎｇ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ａｔｔｅｍｐｔｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ ｏｒ Ｃｕｒｅ
Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｍａｎ（これは、参考文献も含めて、その全体が本明細書に組み込まれる）の、免疫モジュレータと抗原特異的療法薬を伴う併用レジメンは、Ｔ１Ｄの長期持続性の処置の理論的根拠を示す。

【0042】

Ｓｔａｅｖａ ｅｔ ａｌ，ＤＩＡＢＥＴＥＳ，ＶＯＬ．６２，ＪＡＮＵＡＲＹ ２０１３，Ｒｅｃｅｎｔ Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｅｎｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｓ（これは、参考文献も含めて、その全体が本明細書に組み込まれる）により、自己抗原と抗炎症性化合物を含む併用療法の現在の意見および推奨評価の当該技術分野の水準が報告されている。

【0043】

Ｓｋｙｌｅｒ，ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＆ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｖｏｌｕｍｅ １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，２０１４，Ｉｍｍｕｎｅ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２−２０１３（これは、その全体が本明細書に組み込まれる）には、当該技術分野における最近の治験が概説されている。

【0044】

Ｒｉｇｂｙ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ ２０１４，２１：２７１−２７８，Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｎｏｔ ａｓ ｅａｓｙ ａｓ ｉｔ ｌｏｏｋｓ！（これは、参考文献も含めて、その全体が本明細書に組み込まれる）には、自己免疫性糖尿病に対処するための取り組みの多くが記載されており、何百人もの参加者によるほぼ１２の治験にもかかわらず、単独療法はみられないこと、および：ａ）Ｔ１Ｄ患者の異なる部分母集団は免疫介入に対して異なった応答を示すようであり、有意な不均一性が示唆され；ｂ）有効な治療は、Ｔｅｆｆ細胞の阻害（枯渇、抑制能の向上または両方により）を、Ｔｒｅｇの刺激（頻度または機能の増大、例えば、炎症促進性環境の除去により）と併用するものでなければならず；これには、Ｔｅｆｆ枯渇剤、Ｔｒｅｇブースター剤および抗原を含む組合せが必要とされ得ると結論付けられている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0045】

【非特許文献1】Ｍｏｃｅｌｌｉｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００４，Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｕｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＩＬ−１０ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ：ｐｕｔｔｉｎｇ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｔｈｅ ｐｉｅｃｅｓ ｏｆ ａ ｐｕｚｚｌｅ

【非特許文献2】Ｒｕｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｉｓｌｅｔｓ．２０１４，Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−ｃｅｌｌ

【非特許文献3】Ｃａｌｃｉｎａｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２００５，Ｏｒａｌ ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｎ−ｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｏｕｓｅ

【非特許文献4】Ｖａｎ Ｄｏｎｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１０ Ａｕｇ １５；１２７（４）：８９９−９０９．ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｊｃ．２５１１３．Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｍ２ ｔｙｐｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｚｅｄ ａｎｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｔｒｅａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ（ＧＩＳＴ）

【非特許文献5】Ｌｏｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００８，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｎｏｎｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ

【非特許文献6】Ａｇｏｓｔｉｎｏｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ．Ｅｐｕｂ ２０１０，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ｄａｓａｔｉｎｉｂ，ａｎｄ ｉｍａｔｉｎｉｂ）ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ

【非特許文献7】Ａｄｏｒｉｎｉ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００３，Ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ

【非特許文献8】Ｈｅｉｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１，２５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ（３）ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＩＬ−１０ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌｓ

【非特許文献9】Ｎｉｉｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｓ ａ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ＩＬ−１０ ａｎｄ ＩＬ−４ ｗｈｉｃｈ ｉｎｈｉｂｉｔ ＣＯＸ−２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ

【非特許文献10】Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２０１１，Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＧＥ２ ａｎｄ ＣＯＸ２ ｒｅｄｉｒｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｏｗａｒｄ ｓｔａｂｌｅ ｍｙｅｌｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ

【非特許文献11】Ｌｉｅｂ，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．２００７，Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ

【非特許文献12】Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｔｗ．２０１０，Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，Ｉｎｈｉｂｉｔ ＭＨＣ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ

【非特許文献13】Ｇｒｉｂｂｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９４，ＣＴＬＡ４ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ

【非特許文献14】Ｐｏｓａｄａｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００９，Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ

【非特許文献15】Ｐａｔａｋａｓ ｅｔ ａｌ，ａｂｓｔｒａｃｔ ＃７２３ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ，２０１３，Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｓ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ａｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌ Ｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｕｎｉｑｕｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｉｎ ＣＤ４＋ Ｔ Ｃｅｌｌｓ

【非特許文献16】Ｏｒｂａｎ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，Ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ

【非特許文献17】Ｏｒｂａｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１３，Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ａｂａｔａｃｅｐｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｒｅｃｅｎｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ １ Ｙｅａｒ Ａｆｔｅｒ Ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

【非特許文献18】Ｖｅｒｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳ ２０１４，ＣＴＬＡ−４ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆｏｘｐ３＋ Ｔｒｅｇ Ｃｅｌｌｓ ｂｕｔ ＩＬ−１０ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｔｈｅｉｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ

【非特許文献19】Ｄｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１０，Ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎｓ ｐｌｕｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ

【非特許文献20】Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１４，Ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ （ＧＡＤ）−６５ ａｎｄ ＩＬ１０ ｂｙ Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ−ｏｎｓｅｔ ＮＯＤ ｍｉｃｅ

【非特許文献21】Ｓｋｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１１，Ｓｔｏｐｐｉｎｇ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ａｔｔｅｍｐｔｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ ｏｒ Ｃｕｒｅ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｍａｎ

【非特許文献22】Ｓｔａｅｖａ ｅｔ ａｌ，ＤＩＡＢＥＴＥＳ，ＶＯＬ．６２，ＪＡＮＵＡＲＹ ２０１３，Ｒｅｃｅｎｔ Ｌｅｓｓｏｎｓ Ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｅｎｔ−Ｏｎｓｅｔ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｓ

【非特許文献23】Ｓｋｙｌｅｒ，ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＆ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｖｏｌｕｍｅ １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，２０１４，Ｉｍｍｕｎｅ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１２−２０１３

【非特許文献24】Ｒｉｇｂｙ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ ２０１４，２１：２７１−２７８，Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｎｏｔ ａｓ ｅａｓｙ ａｓ ｉｔ ｌｏｏｋｓ！

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0046】

上記のように、いくつかの単独療法薬およびさまざまな化合物を含む併用レジメンは、マウスモデルにおいて自己免疫性糖尿病の予防および処置に前途有望な効果が示されている。しかしながら、かかるレジメンの人への移行では、すべて、臨床的に有意義な効果が示されていない。したがって、社会および患者を破壊的疾患である自己免疫性糖尿病およびその長期合併症から解放するための非常に大きな必要性が依然として存在している。本発明の主題は、Ｔ１ＤおよびＬＡＤＡの自己免疫要素の予防および処置のための方法および組成物を開示し、内因性または他の方法によってなされる機能性β細胞量の増加の道を開くことである。

【課題を解決するための手段】

【0047】

発明の概要
一態様において、本発明は、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を、５０ナノモル／リットルより上の血清ビタミンＤレベルを有する被験体に投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法に関する。

【0048】

本発明により、抗炎症性化合物と自己抗原を、前記自己抗原が免疫系に提示されたときに樹状細胞である抗原提示細胞（ＡＰＣ）をより「寛容化性」にするための方法と併用して使用する方法を開示する。

【0049】

本発明により、抗炎症性化合物、自己抗原およびビタミンＤを含むコンビナトリアルレジメンがＴ１Ｄおよび他の自己免疫疾患に対する予防方法および処置方法として有効に使用され得る方法を開示する。

【0050】

さらなる一態様において、本発明は、被験体に、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法に関する。

【0051】

さらなる一態様において、本発明は、被験体に少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を、漸増用量で数週間、数ヶ月間または数年間にわたって投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法に関する。

【0052】

さらなる一態様において、本発明は、各々の表面上に少なくとも１種類の第１の抗原と少なくとも１種類の第２の抗原が固定化された複数の粒子を含む組成物であって、第１の抗原がβ細胞自己抗原であり、第２の抗原が寛容原またはβ細胞自己抗原のいずれかであり、さらに任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および／またはバッファーを含む組成物に関する。

【0053】

さらなる一態様において、本発明は、
ｉ）少なくとも１種類のβ細胞自己抗原と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬
のうちの少なくとも１種類；
と、任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および／またはバッファーと
を含む組成物に関する。

【0054】

さらなる一態様において、本発明は、
ｉ）β細胞自己抗原を含む組成物と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも１種類と
を備えた医薬品キットに関する。

【0055】

さらなる一態様において、本発明は、本発明による方法における使用のためのβ細胞自己抗原に関する。

【発明を実施するための形態】

【0056】

本発明の好ましい実施形態は特許請求の範囲の従属項に示している。
定義
本明細書で用いている用語および表現はすべて、本開示の文脈から任意の他の表現が明白でない限り、本出願の出願日において該用語および表現に対して当業者によって示される意味を有しているものとする。しかしながら、明瞭性重視のため、一部の用語および表現を以下に明示的に定義する。

【0057】

「自己抗原（“ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ”または“ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎ”）」は、自己抗体と相互作用して免疫応答を引き起こす能力を有する内在性組織構成要素である。「β細胞自己抗原」は膵臓のβ細胞に由来する自己抗原である。

【0058】

「自己抗体」は、これが産生される生物体の自己抗原と反応する抗体である。
用語「ビタミンＤ」にはビタミンＤ_２およびビタミンＤ_３が包含される。「ビタミンＤアナログ」としては、偏見はないが、エルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、アルファカルシドール、カルシトリオール、コレカルシフェロールおよびカルシフェジオール、ならびにその組合せ、ならびに解剖治療化学分類法（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）のグループＡ１１ＣＣに分類される任意の他のビタミンＤアナログが挙げられる。

【0059】

用語「シクロオキシゲナーゼ阻害薬」または「ｃｏｘ阻害薬」は、シクロオキシゲナーゼと結合し、それにより、その基質−酵素のアラキドン酸との結合ならびにエイコサノイド、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を妨げる化合物に関するものである。シクロオキシゲナーゼ阻害薬の亜群はシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬であり、これはシクロオキシゲナーゼ−２に対する特異性を有するものである。

【0060】

用語「ＴＮＦα阻害薬」は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）の作用を阻害する化合物に関するものであり、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ならびに解剖治療化学分類法のグループＬ０４ＡＢに分類される任意の他の化合物が包含される。

【0061】

「エピトープ」は、免疫応答を誘起することができ、かつ該応答に対抗するために産生された抗体またはＴ細胞受容体と結合し得る抗原の表面部分である。

【0062】

用語「γ−アミノ酪酸アナログ」には、ビガバトリンおよびバクロフェンが包含される。

【0063】

単数形「ａ」、「ａｎ」などが使用された表現には複数が包含されていると解釈されたい。

【0064】

本明細書で用いる場合、「共投与」は、本発明のレジメンの複数の化合物を、それらの投薬レジメンが重なり合うように投与することをいう。該化合物は、同時に投与される必要はない。

【0065】

略語「Ｔ１Ｄ」は「１型糖尿病」を表す。
発明の詳細な説明
インスリンに対する第１の自己抗体が遺伝的に素因を有する個体において、例えば限定されないが、ＤＲ３−ハプロタイプ個体などにおいて出現し、他の自己抗体は検出されない場合のとき、これはＧＡＤ反応性のＣＤ８＋およびＣＤ４＋ ＴＣがまだ活性化されていないことを意味し得、インスリンに対する自己免疫は相殺性機構によって自己消去される可能性が高いため、β細胞抗原の使用を伴わずに抗炎症薬および／またはリンパ球分化阻害薬だけで該疾患を完全に止める機会の時間枠がもたらされる。あるとしてもわずかであるＧＡＤ反応性の活性化ＣＤ４＋ Ｔヘルパー細胞がまだ生成していないこの状況において、活性化を炎症促進性Ｔｈ１型から避けるように指向することは重要である。ＧＡＤ抗体陽性個体および／または糖尿病患者では、通常Ｔｈ２駆動性アジュバントとみなされているミョウバン中で製剤化されたＧＡＤおよび他のβ細胞抗原が、抗原特異的寛容化目的のために添加され得る。これにより炎症促進性細胞よりも多くのＴｈ２細胞とＴｒｅｇが生成し得るが、いくつかの要因、例えば、内部環境要因によって寛容化効果が無効にされ得る。したがって、自己抗原のＴｈ２駆動性製剤を単独療法薬として使用することは充分でない場合があり得、本発明により、β細胞寛容化プロトコルを向上させるための組成物および併用レジメンを開示する。

【0066】

自己免疫疾患において単独療法薬、例えば、ＧＡＤおよびインスリン抗原；抗炎症性化合物、例えばＣＤ３、ＣＤ２０に対する抗体；サイモグロブリン、アバタセプト、アレファセプトまたはＴＮＦα阻害薬（エタネルセプトなど）を投与することにより免疫調節を誘導するためのこれまでの試みでは、ある程度の有効性は示されているが、疾患発現後のこの効果または該薬の有効性の持続期間は、このようなアプローチを臨床に至らせるためには限定的である。本発明により、種々の度合の効果がもたらされるようにＶｉｔ Ｄ強化ＤＣを自己抗原および抗炎症薬と相乗的に作用させる自己免疫疾患の処置および予防のための新規なストラテジーを開示する。

【0067】

したがって、本発明により、自己免疫疾患、例えば自己免疫性糖尿病の予防および／または処置のための手段（例えば、方法、組成物および併用）を提供する。

【0068】

本発明は、ビタミンＤ（Ｖｉｔ Ｄ）により未成熟樹状細胞（ＤＣ）が強化されてより寛容原性となるという知見（これは、これまで、任意の自己免疫疾患過程を改変するのに充分であると証明されていなかった）を利用するものであり、Ｖｉｔ Ｄの投与を前記自己免疫疾患と関連している自己抗原の投与とタイムリーな様式で併用し、かくして、投与された自己抗原の寛容原性免疫調節を強化するものである。

【0069】

充分なＶｉｔ Ｄ血清濃度を有する被験体の免疫系にＤＣが自己抗原を提示する寛容原性環境をさらに向上させるため、本発明により、一般的な抗炎症性化合物を自己抗原と一緒に使用する併用レジメンがＴ１Ｄの処置および予防に適しているという所見を開示する。

【0070】

その潜在的相乗効果以外に、本発明の化合物の共投与の別の利点は、自己免疫障害は多くの場合、複数の自己抗原に対する自己免疫応答を含んでいるという問題に関するものである。自己攻撃性リンパ球のすべてを、そのすべてのコグネート抗原による直接的な抗原特異的寛容化を用いてアネルギー化または消去することを試みることは、コグネート抗原すべてがわかっているとは限らないため困難であり得る。例えば、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、ランゲルハンス島に進入してβ細胞を破壊する自己攻撃性リンパ球によって引き起こされると考えられている。かかる細胞の活性化は、おそらく、遺伝的素因、環境的誘因（ウイルスなど）およびたぶん、例えば局所炎症促進反応によって引き起こされる膵臓（膵島細胞）に対する損傷が関与している多因子性である。

【0071】

自己攻撃性プロセスは通常、糖尿病前症のヒト個体が膵島細胞抗体のスクリーニングに
よって認定されたときにはかなり進行しているため、該疾患のこの段階では、１種類より多くの膵島抗原に対する攻撃性応答が進行中であることが想定され得る。さらに、慢性的非特異的全身性免疫抑制は、この糖尿病に罹患しているのは多くの場合、若年個体であり、一生の免疫抑制はインスリン治療単独と比べても許容され得ない副作用を伴うため、選択肢とみなされない。

【0072】

したがって、特異性を有し、全身性副作用が少ない治癒的免疫ベース介入は非常に望ましい。本発明の化合物の共投与は、自己免疫障害の標的である多数の自己抗原に対する寛容性を再確立するのに充分であり得るため、本発明の方法により多数の自己抗原標的の問題が回避される。

【0073】

また、本発明の化合物の共投与により、連続的な一生の投薬を必要とすることなく長期寛容性が再確立され得るため、本発明の方法により慢性的非特異的全身性免疫抑制の問題も回避される。

【0074】

理論に拘束されないが、本発明により、本発明の化合物の共投与が、一部において、制御性Ｔ細胞（および制御性抗原提示細胞（ＡＰＣ）も）の活性化／増殖を誘発することにより、長期寛容性を相乗的に確立する潜在能を有するということを提供する。

【0075】

制御性Ｔ細胞のいくつかの異なる表現型が報告されている。これらは、胸腺摘出術後に発生し得るものであり、全身性免疫モジュレーション後に誘発され得る。そのエフェクター機能は完全にはわかっていない。これらは、免疫系の固有のバランスの一部であると思われ、その減少により重度の免疫調節異常および自己免疫がもたらされる。規定の抗原特異性を有するＴｈ２様調節因子が報告されている。これは、バイスタンダー抑制因子として作用すると考えられ、抗原特異的免疫処置後に発生する。Ｈｏｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：１８３３−８。そのエフェクター機能に応じて、これはＴｈ３（ＴＧＦ−βプロデューサー）と呼ばれていた。この細胞は、特殊なエフェクター機能を有する抗原特異的リンパ球であり、Ｔｈ２細胞のような挙動を示さない。したがって、いわゆるＴｈ１／Ｔｈ２パラダイムをこの細胞に当てはめることは間違いをもたらし得る。

【0076】

バイスタンダー抑制は抗原拡延現象に関するものである。抗原拡延は、局所自己免疫過程の進行中の必須要素であると考えられている。したがって、患者がいくつかの自己抗体を有する場合、自己攻撃性応答は多くの自己抗原（“ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎ”または“ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ”）を伴うものであり得ることが想定され得る。自己抗原のほとんどは特定の自己免疫障害に対して同定され得るものでないため、各自己攻撃的特異性を、それぞれのＭＨＣ拘束要素とペプチドの知識を伴う治療レジメンで寛容化することは可能でない。本発明の方法による制御性細胞の誘導は、この状況においていくつかの利点を有する。例えば、Ｔ１Ｄにおける制御性Ｔ細胞はリンパ節および膵島においてバイスタンダー抑制因子として局所作用し得ることが知られており、これは、該細胞が、他の自己抗原特性を有する攻撃性のリンパ球を抑制し得ることを意味する。これは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）のモジュレーションによって、例えば、免疫モジュレーション機能を有するサイトカインの分泌によって起こり得る。したがって、かかるバイスタンダー抑制因子である制御性Ｔ細胞により、厳密な特異性がわかっていないいくつかの他の自己抗原に対する自己攻撃が緩和され得る。

【0077】

遺伝的に素因を有する個体において豊富な第１の抗原または自己抗原、例えばインスリンなどに対する第１の自己抗体が存在するが、少なくとも１種類のさらなる第２の隔離（あまり豊富でない）自己抗原（１種類または複数種）に対する自己抗体は検出されないことは、発生中の潜在性疾患過程をその途中で、抗炎症手段および／またはリンパ球分化阻
害薬だけを用いて止める機会の時間枠が与えられ得る。実際、かかる弱い第１の自己抗原に対する炎症性応答は、胸腺でのクローン的消去プロセスからの逸出した比較的少数のインスリン特異的自己反応性ＣＤ８＋およびＣＤ４＋ Ｔ細胞（ＴＣ）によって増幅され得るため、炎症は減衰され得、前記第１の抗原が、一部の実施形態において、他のおそらくより隔離型または一般的でない自己抗原に対する寛容性を誘発する寛容原として使用され得、これに対して、より多くの逸出した自己反応性ＣＤ８＋およびＣＤ４＋ナイーブＴ細胞（ＴＣ）が活性化に利用可能になる。

【0078】

より強力な自己抗原（例えば、自己免疫性糖尿病の場合のＧＡＤ６５など）であって、疾患過程を駆動し得る自己抗原に対して自己免疫が誘発される状況では、活性な寛容化の誘導のための前記強力な自己抗原を使用することなく、抗炎症手段および／またはリンパ球分化阻害薬だけを使用することが充分でない場合があり得る。他方で、１種類の強力な自己抗原のみ、例えば、通常Ｔｈ２駆動性アジュバントとみなされている水酸化アルミニウム（ここでは、「ミョウバン」）などのアジュバント中で製剤化されたＧＡＤ６５のみの使用は、制御性成分の活性化だけでなく、炎症促進性および／または細胞傷害性の分子および細胞、限定されないが、自然免疫系に属する分子、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞（ＢＣ）、Ｔ細胞（ＴＣ）または寛容化の相殺に寄与し得る他の要素（例えば、環境的要素）の活性化ももたらし得る。さらに、他の低Ｔｈ２駆動性アジュバント製剤、例えば生理食塩水またはヒト血清アルブミンを使用してもよい。したがって、１種類の自己抗原の製剤を単独療法薬として使用することは充分でない場合があり得、本発明により、ミョウバン、生理食塩水またはヒト血清アルブミン中で製剤化されて投与された自己抗原の特異的寛容化効果を向上させるために、少なくとも２種類の自己抗原を使用する組成物および方法を開示する。

【0079】

本発明により、一態様において、少なくとも１種類の抗原を含む少なくとも１種類の医薬組成物を提供する。したがって、本発明による該少なくとも１種類の医薬組成物は、一部の実施形態において少なくとも２種類の抗原を含むものであり得る。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の組成物は少なくとも３種類の自己抗原を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の組成物は少なくとも４種類の自己抗原を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該抗原は別々の組成物に製剤化され得る。本発明による抗原のすべてが同じ組成物に製剤化されることが最も好ましい。一部の実施形態では、抗原はすべて自己抗原であり、他の一部の実施形態では、一部または全部の抗原が、免疫系による制御性応答が発生した対象の抗原（寛容原）であり、それにより他の自己抗原に対する反応に寛容様式で影響を及ぼし得るものである。

【0080】

本発明の主題は、自己免疫疾患において攻撃されている自己構造物に対する寛容性の誘導を可能にする組成物、レジメンおよび方法を開示することである。特定の一実施形態では、少なくとも２種類の抗原を１つの担体粒子に会合させ、かくして、適応免疫系の１つの免疫細胞を、前記免疫細胞に対して種々の影響を有する該少なくとも２種類の抗原に曝露すると、自己免疫攻撃を受ける自己構造物に対する応答の改良がもたらされる。

【0081】

タンパク質抗原またはペプチド抗原を、免疫系が反応する対象の担体粒子に吸着、結合または封入させ、該粒子をヒト組織内に、例えば皮下注射によって挿入することにより、該タンパク質またはペプチドが免疫系による取込みのために標的化され得る。同様に、この取込みは樹状細胞またはマクロファージ（抗原提示細胞，ＡＰＣ）によっても行なわれる。このプロセスで取り込まれたタンパク質またはペプチドの一部がＨＬＡ（ＭＨＣ）タンパク質によって適応免疫系に提示され、続いて適応免疫反応が起こる。適応応答は、自然免疫系の活性レベルに影響され、また、このプロセスにおいてＨＬＡタンパク質によって提示された任意の抗原に対して存在する免疫応答に影響される。このような影響性タン
パク質は、該粒子に結合させたペプチドもしくはタンパク質、または同じプロセスにおいて取り込まれて提示された天然タンパク質、自己抗原もしくは寛容原（免疫系が寛容原性様式で反応する対象の抗原）であり得る。これらのタンパク質が同じ免疫細胞によって取り込まれた場合、これらは一緒に、ＨＬＡタンパク質によって細胞表面上に提示される。

【0082】

免疫系に対する非天然ペプチドの提示は、組織破壊に応答した自然免疫系からのシグナルの影響によるものであり、Ｔｈ２の特徴であり得る。内因的抗原、例えば、自己抗体およびＲＮＡヌクレオチドなども同じことをし得る。天然タンパク質、または応答が既に存在しているタンパク質は、適応免疫細胞によるシグナル伝達を始動させ、これが免疫応答全体に影響を及ぼし、寛容原性シグナルまたは既に存在しているＴｈ１反応を活性化させる可能性があり得る。注射処置によって、およびナイーブ免疫細胞と抗原提示免疫細胞の相互作用によって誘導されたシグナル伝達が既に存在している応答よりも強い場合、新たな免疫応答、例えば記憶が形成される。

【0083】

同じ粒子担体上に存在させたタンパク質の組合せが注射され、同じＡＰＣによって取り込まれて提示された場合、相互作用する対象の考えられ得る適応免疫細胞の数が増え、該タンパク質のうちの１つに対して起こり得る既に存在している反応ではなく、新規な免疫反応の形成の機会の増大がもたらされることにより、効果は相加的になる。

【0084】

タンパク質自己抗原を、免疫応答が既に存在している別のタンパク質（天然または外来）と一緒に同じ粒子担体にて注射した場合、該抗原に対する免疫応答は、この同伴抗原に対する応答（既に免疫系が確立されている）によって大きく影響される。同伴抗原が、対象の中枢性制御性Ｔ細胞が存在している天然タンパク質（例えば、ＩＬ１０、インスリン、ヒト血清アルブミン、ヘモグロビンなど）である場合、応答は寛容方向に駆動される。このようなタンパク質が、既に人に免疫処置された抗原である場合（これは、ジフテリア（Ｄｉｐｔｈｅｒｉａ）または破傷風トキソイドによくある）、免疫応答は、このような存在している反応（これは、たいてい炎症性反応である）に影響される。

【0085】

本発明は、本発明の化合物の共投与によって自己免疫を処置するため、および／または寛容性を確立もしくは誘発するための方法を包含している。自己免疫疾患の他に、本発明の方法はまた、アレルゲンに対する寛容性を確立するためにも使用され得、この場合、アレルギー性のペプチドまたはタンパク質が本発明の化合物と共投与され、ここで、抗原は、自己抗原ではなく、そのアレルギー性疾患に特異的なアレルゲン（抗原）である。

【0086】

一態様に関して本明細書に示した詳細事項、特に、自己抗原、影響抗原、ＩＬ−１０誘発性化合物、ならびにナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる化合物、投与のタイミングおよび様式に関する詳細事項は、必要な変更を加えて本発明の他のすべての態様に適用されることは理解されよう。

【0087】

方法
一態様において、本発明は、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を、５０ナノモル／リットルより上の血清ビタミンＤレベルを有する被験体に投与することを含む、自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法に関する。したがって、少なくとも２種類の該分子の各々が、該抗原が提示される適応免疫細胞の反応に影響を及ぼし得る。

【0088】

被験体は、５０〜１５０ナノモル／リットル、例えば６０〜１００ナノモル／リットル、７５〜１００ナノモル／リットルまたは１００〜１５０ナノモル／リットルの血清ビタミンＤレベルを有する被験体であり得る。

【0089】

該方法は、血清ビタミンＤレベルを調整するための被験体の前処置を含むものであってもよく、かかる前処置は、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を前記被験体に投与する前に好ましくは７〜９０日間のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与および／またはＵＶＢ線への曝露を含むものであり得る。

【0090】

該方法にはさらに、７０００〜７００００ＩＵ／週の量の３〜４８ヶ月のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与が含められ得る。

【0091】

β細胞自己抗原は、見出し「自己抗原」で以下に論考しているようなβ細胞自己抗原であり得る。

【0092】

該方法にはさらに、見出し「シクロオキシゲナーゼ阻害薬」で以下に論考しているようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬の投与が含められ得る。

【0093】

該方法にはさらに、見出し「ＣＴＬＡ４化合物」で以下に論考しているようなＣＴＬＡ４化合物の投与が含められ得る。

【0094】

該方法にはさらに、見出し「ＴＮＦα阻害薬」で以下に論考しているようなＴＮＦα阻害薬の投与が含められ得る。

【0095】

本発明により、自己免疫疾患の予防および／または処置を、それを必要とする個体において行なうための方法であって、前記個体に：
ａ）特異的抗原寛容化目的で、上記に列挙した自己免疫性疾患および炎症性疾患のうちの少なくとも１つと関連している少なくとも１種類の自己抗原もしくはその断片；またはかかる分子をコードしている核酸、プラスミドもしくはベクター。一実施形態では、自己抗原は、血清ビタミンＤレベルが５０〜１５０ｎＭ／ｌ、より好ましくは７５〜１００ｎＭ／ｌ、最も好ましくは１００〜１５０ｎＭ／ｌである場合に投与される；および
ｂ）ＡＰＣの成熟能に干渉するため、前記個体に、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸アナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される；上記に列挙した少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物を投与すること。一実施形態において、ＩＬ−１０誘導はＵＶＢ光露光の使用によって向上または達成される；および
ｃ）ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力に干渉するため、ＮＳＡＩＤ化合物；ＣＴＬＡ−４化合物；またはＴＮＦα阻害薬などの；上記に列挙した化合物を投与すること
を施すことを含む方法を提供する。

【0096】

本発明は、一部の態様において、自己免疫疾患、例えば１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）および自己免疫性糖尿病の予防および／または処置のための方法に関する。

【0097】

本発明により、自己免疫疾患、例えばＴ１Ｄおよび自己免疫性糖尿病の処置のための方法であって、前記疾患を有する被験体に：
（ａ）抗原ペプチドを免疫系に寛容化様式で提示する抗原提示樹状細胞の能力を強化するためのＶｉｔ Ｄ過程；
ｂ）医薬用担体中で製剤化され、自己抗原に対する寛容性が回復または誘導されるのに充分な量で投与される自己抗原（例えばＧＡＤ６５）；および任意選択で、
ｃ）治療用量の抗炎症性化合物、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（イブプロフェンなど）、またはより顕著なｃｏｘ−２もしくはｃｏｘ−１阻害薬
を投与することを含む方法を開示する。

【0098】

Ｖｉｔ Ｄ過程は好ましくは、自己抗原の投与の１５〜９０日前または自己抗原の投与の７〜９０日前に開始され、液状剤または錠剤の形態で、１週あたり７０００〜７００００ｉｕに相当する用量で３〜４８ヶ月間投与される。

【0099】

ビタミンＤでの前処置は、処置対象の被験体のビタミンＤの血清レベルを約５０ナノモル／リットルより上、または６０、７５もしくは１００ナノモル／リットルより上まで上げることが目的である。被験体が既にこのレベルのビタミンＤの血清レベルを有している場合、前処置を省いてもよい。

【0100】

本発明の別の実施形態では、Ｖｉｔ Ｄの血清濃度は光線療法によって向上され得る。この場合、被験体を、自己抗原の投与の１５〜９０日前に紫外線Ｂ波に好ましくは１０〜１２０分間、毎日曝露する。光線療法は３〜４８ヶ月間継続するのがよい。

【0101】

自己抗原の好ましい用量は、２〜４回の投与で少なくとも２週間空けて、より好ましくは１ヶ月空けて、注射によって投与する場合は各々、１０〜２００μｇの抗原である。経口投与する場合は、好ましい用量は５００ｍｇ〜５ｇを毎日、３ヶ月〜４８ヶ月間である。イブプロフェンは好ましくは１００〜８００ｍｇの日用量で６０〜１５０日間投与され、この間に自己抗原の投与が行なわれる。

【0102】

自己抗原は、リンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻腔内、経粘膜もしくは舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与によって投与され得る。抗炎症性化合物と自己抗原は、医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤中／医薬的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とともに投与され得る。

【0103】

本発明の一実施形態において、およびＴ１Ｄの処置または予防の場合、自己抗原の注射は、自己抗原ペプチドを膵臓のリンパ節に提示するＡＰＣ細胞の輸送の増大が可能になるように胃の片側領域または両側領域の皮下に行なわれる。

【0104】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は、例えば、膵臓の排出リンパ節付近の胃の部分の皮下に投与される。一部の実施形態では、抗原の皮下注射容量は０．２〜２ｍｌ、より好ましい０．４〜０．６ｍｌである。

【0105】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は皮内注射によって投与される。

【0106】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原が「ワクチン様」様式での皮下注射によって投与される場合、各場合の処置１回あたり少なくとも４〜２５０μｇ、より好ましくは１０〜１００μｇ 最も好ましくは１０〜５０μｇの用量の該少なくとも１種類の各抗原が投与される。

【0107】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原が「アレルギー様」様式での皮下注射によって投与される場合、使用される各自己抗原は種々の漸増投薬量スケジュールで使用され得る。かかる方法は、β細胞自己抗原を増大用量で数週間、数ヶ月間または数年間にわたって投与することを含むものであり得る。

【0108】

一実施形態では、β細胞自己抗原を含む組成物は、３〜４ヶ月間の最初の処置期間では
１〜４週間空けて、例えば２〜４週間空けて、または２週間空けて、任意選択で、６〜９ヶ月間の連続処置期間では２〜３ヶ月空けて投与される。

【0109】

一実施形態では、β細胞自己抗原の量を、処置期間の開始時の１回の投与あたり１〜５μｇから最終投与において１回の投与あたり約４０〜１００μｇまで増大させる。

【0110】

一実施形態では、該方法は漸増用量のβ細胞自己抗原（例えば、ＧＡＤ６５）の皮下注射を含むものであり、ベースライン（１ヶ月目）から開始して以下のとおり：０．４；０．８；２；３．２；４；６．４；８；１２；１６；２０；２４、３２、４０μｇの自己抗原が毎週、それ以降は、４０μｇの自己抗原が１５週目から２７週目まで２、４および８週間間隔で投与される。その後は、４０μｇの自己抗原が８〜１２週間毎に１年間投与される。ビタミンＤは上記のとおりに投与され得る（１日目から）。

【0111】

好ましい投薬レジメンの一例は、１μｇ、５μｇ、２０μｇ、５０μｇの漸増自己抗原用量で各用量を４週間空けて２回ずつの注射を含むものであり、これは２８週間のＧＡＤ−ミョウバンでの処置であり得る。択一的に好ましい投薬スケジュールの一例は、例えば、０、１５、３０、４５、６０日目に４μｇ、８μｇ、１６μｇ、２０μｇ、４０μｇの漸増用量、続いて１２０、１８０、２７０日目に４０μｇを含むものである。

【0112】

本発明の一実施形態において、自己抗原の投与は、リンパ節内またはリンパ系内に直接行なわれ、存在するＡＰＣに抗原ペプチドを免疫系に提示させる。自己抗原の投与が直接、リンパ節内またはリンパ系内に行なわれる場合、用量は、好ましくは各自己抗原につき１〜１５μｇ、各自己抗原につきより好ましい２〜１０μｇまたは各自己抗原につき２〜５μｇである。ミョウバン中の製剤が好ましい。

【0113】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は鼠径部内、リンパ節内またはリンパ管内投与される。一部の実施形態では、抗原の鼠径部内注射容量は０．０５〜０．２ｍｌ、より好ましい０．０５〜０．１５ｍｌである。

【0114】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原がリンパ節内またはリンパ管内注射によって投与される場合、好ましい投薬量は、使用される自己抗原ごとの注射１回あたり１〜１５μｇ、より好ましい２〜１０、最も好ましい２〜５μｇであり、かかる投与は少なくとも２回、より好ましい少なくとも３回、最も好ましい少なくとも４回、少なくとも１４日間空けて、より好ましくは少なくとも３０日間空けて行なわれる。

【0115】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原が静脈内投与される場合、少なくとも１００〜１００００μｇの各抗原が、各場合の処置１回あたり少なくとも２回、少なくとも１週間空けて投与される。

【0116】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原が経口投与される場合、少なくとも０．５〜５ｇの各抗原が各場合の処置１回あたり少なくとも１回、毎週投与される。

【0117】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原は別々に、またはその他の抗原と一緒に、場合に応じてミョウバン、生理食塩水またはヒト血清アルブミン中で製剤化される。

【0118】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の医薬組成物は、少なくとも２種類の抗原を同じ担体粒子上に含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の医薬組成物は、少なくとも２種類の抗原を異なる担体粒子上に含むもの
である。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも２種類の抗原は別々に、異なる時点および頻度で、具体的な抗原に適したレジメンおよび製剤で投与される。より好ましくは、該少なくとも２種類の抗原は同じ医薬組成物中に製剤化され、したがって同時に投与される。

【0119】

一部の実施形態では、該少なくとも１種類の抗原は、ミョウバンなどのアジュバント中で製剤化される。より具体的な実施形態では、該少なくとも１種類の抗原は生理食塩水またはヒト血清アルブミン中で製剤化される。

【0120】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原と該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は同時に投与される。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原と該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は別々に投与される。

【0121】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は該少なくとも１種類の抗原と同時に投与される。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物の投与は、該少なくとも１種類の抗原の最初の投与の１〜１４日間前に開始される。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物の投与は、該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与の少なくとも２週間前、好ましくは少なくとも１０週間前に開始される。

【0122】

ビタミンＤでの処置期間を含む一部の特定の実施形態によれば、１日あたり５００〜１００００ＩＵ、より好ましくは１０００〜３０００ＩＵのビタミンＤ、例えばビタミンＤ３が投与される。

【0123】

ビタミンＤでの処置期間を含む一部の特定の実施形態によれば、１週あたり７，０００〜１００，０００ＩＵのビタミンＤ、例えばビタミンＤ３が該少なくとも１種類の抗原の最初の投与の前に、その後は１日あたり５００〜２０００ＩＵの維持用量として投与される。

【0124】

一部の実施形態では、ビタミンＤでの処置期間は最初の抗原投与後６０〜４２０日間である。

【0125】

ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる化合物、例えばＮＳＡＩＤ化合物；ＣＴＬＡ−４化合物；またはＴＮＦα阻害薬は、該少なくとも１種類の抗原および／または該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物と同時に投与してもよく、これらとは別々に投与してもよい。

【0126】

一部の実施形態では、ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる化合物はＮＳＡＩＤ化合物、例えばＣＯＸ−阻害薬である。

【0127】

一部の特定の実施形態によれば、ＮＳＡＩＤでの処置期間は、該少なくとも１種類の抗原の最初の投与の少なくとも２週間前に開始する。

【0128】

一部の特定の実施形態によれば、ＣＯＸ阻害薬がイブプロフェンである場合、ＮＳＡＩＤ処置期間中、１日あたり少なくとも１回の４００〜１０００ｍｇ用量が投与される。

【0129】

ＮＳＡＩＤ処置期間は少なくとも４〜１４週間、より好ましい４〜８週間である。
本方法において、抗炎症性化合物は経口または注射によって投与するのがよい。

【0130】

一部の実施形態では、ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる化合物はＴＮＦα阻害薬である。

【0131】

ＴＮＦαがブロックされると、免疫応答の活性化状態が低減され、ＤＣおよび他の免疫細胞の活性が低下する。さらに、ＴＮＦαは、リンパ系組織内のＦＳＣおよびＧＣの構造を崩壊させ、Ｂ細胞機能を障害するため、抗原特異的エフェクターＴ細胞の活性化および自己抗体の産生が低減される。糖尿病の最近の前臨床データは、休止ＤＣによって送達されたβ細胞抗原により、末梢性Ｔ細胞不応答が誘導され、進行中のβ細胞破壊が下方調節され、β細胞破壊が停止され得ることを示す。したがって、自己抗原−ＴＮＦα阻害薬の併用療法下では、自己抗体レベルおよびエフェクターＴ細胞の活性と数は比較的低下するが、自己抗原特異的Ｔｒｅｇの数と機能は少なくとも維持される（ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ
ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ）。このような免疫学的プロセスが修正され、このような効果が記録されるには数ヶ月かかるが、この期間中、その急性のβ細胞保護効果および代謝性効果のため、ＴＮＦα阻害によってもまた、β細胞が直接、保存される。ＧＡＤ６５はＴ１ＤＭの主要自己抗原の１つであることが知られているため、このアプローチにより、糖尿病の自己免疫応答の充分な最小必要量の制御性表現型への逸脱がもたらされ、β細胞の保存に対して有意な長期的効果がもたらされる。

【0132】

したがって、本発明の一態様において、ＴＮＦ−α阻害薬、限定されないが例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびエタネルセプトが抗炎症性化合物として使用される。エタネルセプトが使用される場合の好ましい用量は０．２〜１ｍｇ／ｋｇ
ＳＱで１週間に１回または２回を２〜９ヶ月間である。

【0133】

一部の特定の実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬がエタネルセプトである場合、ＦＤＡ承認投薬量である０、２および６週目に５ｍｇ／ｋｇが好ましい。別の実施形態では、用量はフェーズＩのＴＮＦα阻害薬単独療法治験で使用されるものと同じ（０．４ｍｇ／ｋｇ（最大２５ｍｇ）ＳＱで週２回×２６週間）である。最も好ましい別の実施形態では、２回だけの用量が最大２５ｍｇ／投薬で、ビタミンＤと自己抗原を含む併用処置レジメンにおいて使用される。

【0134】

一部の特定の実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬は、該少なくとも１種類の抗原の最初の投与の前に投与される。

【0135】

一部の実施形態では、ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる化合物はＣＴＬＡ−４化合物、例えばアバタセプトである。具体的な実施形態によれば、該化合物がアバタセプトである場合、各場合の処置１回あたり少なくとも２〜２０ｍｇ／ｋｇ用量のアバタセプトが投与され、該少なくとも１種類の抗原の最初の投与の時点の前後＋／−７日以内に開始される。

【0136】

一部の特定の実施形態によれば、ＣＴＬＡ−４化合物は、該少なくとも１種類の抗原の最初の投与と同時に投与される。

【0137】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の抗原と、ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる化合物の投与は、１４、２８および４５日目に、ＴＣ上のＣＤ２８のブロックが確実となり得るように場合に応じて＋／−１週間で繰り返され、この場合、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物の最初の投与を１日目とする。

【0138】

一態様において、本発明により、Ｔ１Ｄと関連している１つ以上の症状を処置するための方法を提供する。Ｔ１Ｄと関連している症状としては、限定されないが、インスリン産生の低下、インスリン感受性の低下、高い血中グルコースレベル、インスリン産生細胞の破壊、および異常なＣペプチドレベルが挙げられる。

【0139】

本発明の方法は、Ｔ１Ｄの処置および予防だけでなく、一般的に自己免疫性の疾患および障害の処置および予防にも関するものであり得る。例えば、グレーブス病、橋本甲状腺炎、低血糖症、多発性硬化症、混合型本態性クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス（ｅｒｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、セリアック病、Ｔ１Ｄ、またはその任意の組合せに苦しんでいる被験体。このような場合、該疾患に対して、該当する自己抗原が自己抗原として処置方法に含められる。本発明の一態様において、被験体は、抗原特異性を有するＴ細胞もしくはＢ細胞が関与している自己免疫応答、または自己抗原に対するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）抗原特異性もしくはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）抗原特異性を有するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）および／またはＢ細胞が関与している自己免疫応答に苦しんでいる被験体である。

【0140】

一部の特定の実施形態によれば、本発明により処置される個体は哺乳動物である。具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体はヒトである。一部の特定の実施形態によれば、本発明により処置される個体は幼児である。具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体は青年期のヒトである。具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体は成人のヒトである。

【0141】

一部の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは４歳より上である。
他の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは８歳以上である。

【0142】

他の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは１０歳以上である。
一部の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは１８歳以下である。

【0143】

一部の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは４〜１０歳、または４〜１８歳、または８〜１８歳、または１０〜１８歳である。

【0144】

他の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは１８歳以上である。
一部の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは１８〜３０歳である。

【0145】

組成物
本発明ではまた、各々の表面上に少なくとも１種類の第１の抗原と少なくとも１種類の第２の抗原が固定化された複数の粒子を含む組成物であって、第１の抗原がβ細胞自己抗原であり、第２の抗原が寛容原またはβ細胞自己抗原のいずれかであり、さらに任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および／またはバッファーを含む組成物も開示する。

【0146】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原はアジュバント中で製剤化される。具体的な実施形態によれば、アジュバントはミョウバンである。他の具体的な実施形態では、該少なくとも１種類の抗原は、生理食塩水中またはヒト血清アルブミン中で製剤化される。より具体的な実施形態では、自己抗原は、プラスミドとして、またはウイルスベクター（アデノ随伴ウイルスベクターもしくは単純ヘルペスウイルスベクターなど）にコードさせて投与され得る。

【0147】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は、以下に論考するも
のである。

【0148】

本発明による組成物は、１種類より多くの自己抗原を含むものであってもよい。したがって、一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも２種類の自己抗原を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも３種類の自己抗原を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも４種類の自己抗原を含むものである。

【0149】

したがって、具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）とインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともインスリノーマ抗原−２とインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＺｎＴ８とインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＩＧＲＰとインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともクロモグラニンＡとインスリンを含むものである。

【0150】

他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）とＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともインスリノーマ抗原−２とＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＺｎＴ８とＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＩＧＲＰとＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともクロモグラニンＡとＢ鎖インスリンを含むものである。

【0151】

他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）とプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともインスリノーマ抗原−２とプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＺｎＴ８とプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＩＧＲＰとプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともクロモグラニンＡとプロインスリンを含むものである。

【0152】

他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともインスリンとＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともインスリンとプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＢ鎖インスリンとプロインスリンを含むものである。

【0153】

具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）と、インスリンとＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）と、インスリンとプロインスリンを含むものである。さらに他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）と、Ｂ鎖インスリンとプロインスリンを含むものである。さらに他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともインスリンと、Ｂ鎖インスリンとプロインスリンを含むものである。

【0154】

他の具体的な実施形態によれば、該組成物はＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）、インスリン、Ｂ鎖インスリンおよびＢ鎖インスリンを含むものである。

【0155】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原、例えば少なくとも２種類の該自己抗原または少なくとも３種類の該自己抗原はアジュバント中で製剤化される
。

【0156】

自己抗原は、水酸化（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）アルミニウム、ＭＡＳ−１、ヒト血清アルブミン、脂質乳剤などのアジュバント中で製剤化され得る。

【0157】

具体的な実施形態によれば、アジュバントはミョウバンである。
一実施形態では、本発明は、
ｉ）少なくとも１種類のβ細胞自己抗原と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬
のうちの少なくとも１種類；
と、任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および／またはバッファーと
を含む組成物に関する。

【0158】

また、本発明により、ｉ）少なくとも１種類の自己抗原と、ｉｉ）少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物とを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。

【0159】

より具体的には、本発明により、ｉ）インスリン、Ｂ鎖インスリン、プロインスリンおよびβ細胞自己抗原からなる群より選択される少なくとも１種類の自己抗原と、ｉｉ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。

【0160】

本発明による組成物は、１種類より多くのＩＬ−１０誘発性化合物を含むものであってもよい。したがって、一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも２種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも３種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも４種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。

【0161】

したがって、具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤとチロシンキナーゼ阻害薬を含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤアナログとチロシンキナーゼ阻害薬を含むものである。

【0162】

より具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤとダサチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤとボスチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤとサラカチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤとイマチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤとスニチニブを含むものである。

【0163】

より具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤアナログとダサチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤアナログとボスチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤアナログとサラカチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤアナログとイマチニブを含むもの
である。他のより具体的な実施形態によれば、該組成物は少なくともビタミンＤアナログとスニチニブを含むものである。

【0164】

一部の特定の実施形態によれば、該組成物は、さらに、ｉｉｉ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬を含むものである。

【0165】

具体的な実施形態によれば、かかる化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。より具体的な実施形態によれば、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される。

【0166】

本発明の一実施形態において、タンパク質抗原／ペプチド抗原またはタンパク質抗原／ペプチド抗原の組合せを含む少なくとも１種類の該組成物は、個々のＧＭＰ作製タンパク質／ペプチド溶液を一緒に製剤化バッファー中に混合することにより製剤化される。合わせたタンパク質溶液は次いで、密閉された製剤化槽内にて定常混合下で滅菌濾過され、その後、滅菌されたアジュバント溶液がこの製剤化槽に添加される。このタンパク質含有粒子は、次いで無菌的に、滅菌および脱パイロジェン処理された注射液ガラスバイアルまたはプレフィルドシリンジに添加され、密封される。タンパク質吸着製品は、各バイアルから注射のために患者または被験体の組織内に無菌的に吸引され得る。

【0167】

製剤中で合わされるタンパク質の割合はさまざまであり得るが、最も好ましいのはグラム重量基準で等割合である。使用する場合、影響抗原（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ Ａｎｔｉｇｅｎ）の割合は、その他の抗原タンパク質またはペプチドの合計質量と少なくとも同等であるのがよい。影響抗原の割合は、その他の抗原の合計質量より多くてもよい。製剤化バッファーは等張性リン酸緩衝マンニトールバッファーであり得る。アジュバントは水酸化アルミニウム（ミョウバン）、リポソーム、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）微粒子または生理食塩水であり得る。

【0168】

本発明による医薬、医薬組成物または治療的併用は、ヒトおよび／または動物、好ましくはヒト、例えば幼児、小児および成人への適用に適した任意の形態であり得、当業者に知られた標準的な手順によって作製され得る。医薬、（医薬）組成物または治療的併用は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ”，第２版，Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（編）Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ（２００２）；“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，第２版，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．およびＢｏｙｌａｎ １５ Ｊ．Ｃ．（編），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００２）；“Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，第４版，Ｂａｎｋｅｒ Ｇ．Ｓ．およびＲｈｏｄｅｓ Ｃ．Ｔ．（編）Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００２ ｙ “Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌａｃｈｍａｎ Ｌ．，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｈ．およびＫａｎｉｇ Ｊ．（編），Ｌｅａ ＆
Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８６）の内容の表により当業者に知
られた標準的な手順によって作製され得る。それぞれの記載内容は引用により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を構成する。用語「医薬」、「医薬組成物」および「医薬用製剤」は互換的に使用され得る。

【0169】

本発明による医薬、医薬組成物または治療的併用にはさらに、１種類以上の医薬的に許容され得る賦形剤が含められ得る。本発明による医薬、医薬組成物または治療的併用の調製に適した担体、希釈剤および賦形剤は、例えば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”第６版、Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ Ｊ．ＳｈｅｓｋｅｙおよびＭａｒｉａｎ Ｅ Ｑｕｉｎｎ（編），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００９年７月）（これは引用により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を構成する）により当業者によく知られている。

【0170】

自己抗原
本発明による方法、組成物およびキットにおける使用に適した自己抗原はβ細胞自己抗原である。

【0171】

このようなものとしては：グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ６５もしくはＧＡＤ６７もしくはＧＡＤ３２）（Ｂａｅｋｋｅｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：１５１））；インスリン（Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８３）２２２：１３３７）；例えば，インスリンＢ鎖の９〜２３位のアミノ酸を含むＢ９−２３ペプチド（Ｄａｎｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９５）９３：９５６−９６０；Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９９）５：１０２６−１０３１）プロインスリン；例えば，プロインスリンＢ鎖のＣペプチド接合部にまたがる２４〜３６位のアミノ酸を含むＢ２４−Ｃ３６ペプチド（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）１６７：４９２６−４９３５；Ｒｕｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，（１９９５）１：６２５〜６３３）；ＨＳＰ６０（ヒートショックプロテイン６０，Ｒａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２００１），３５８：１７４９−５３）；ＩＣＡ５１２／ＩＡ−２（膵島細胞抗原５１２；Ｒａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９４）１５２：３１８３）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリン、プロインスリンＩＩ、細胞傷害性Ｔ−リンパ球エピトープがないプロインスリンペプチド、インスリンＣ１３−Ａ５ペプチド、膵島細胞抗原ｐ６９、または任意のペプチド、誘導体、例えばシトルリン化形態ｉＤＳ、および上記のものの対応ヌクレオチドが挙げられる。

【0172】

種間のインスリン配列のアラインメントについては、Ｈｏｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）６３：１８３３−１８３８の表Ｉを参照のこと。

【0173】

具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原は、ＧＡＤ−６５またはＧＡＤ−６７などのＧＡＤ（その断片、その誘導体、もしくはそのコード核酸を含む）である。

【0174】

より具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５、その断片、その誘導体、またはそのコード核酸である。より具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５である。他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５に由来する断片（すなわち、ＧＡＤ６５断片である。

【0175】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はインスリノーマ抗原−２である。
他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＺｎＴ８である。

【0176】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原は膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）である。

【0177】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はクロモグラニンＡである。
他の一部の特定の実施形態によれば、β細胞自己抗原はインスリンである。

【0178】

他の一部の特定の実施形態によれば、β細胞自己抗原はＢ鎖インスリンである。
他の一部の特定の実施形態によれば、β細胞自己抗原はプロインスリンである。

【0179】

他の一部の特定の実施形態によれば、β細胞自己抗原はプレプロインスリンである。
本発明の一部の態様では、寛容原が処置対象の被験体に投与される。寛容原は、その後の負荷刺激用量の抗原に対して特異的な免疫学的不応答状態を誘発する抗原である。本発明における使用のための好適な寛容原は天然の内在性ヒトタンパク質、および免疫系に対して大量に利用可能で曝露され、一般的に自己と認められる他の分子である。寛容原の例としては、ＩＬ−１０、ヒト血清アルブミンもしくはヘモグロビンまたはγ−アミノ酪酸が挙げられる。

【0180】

本発明における使用のための自己抗原または寛容原は、完全長タンパク質として投与してもよく、あるいはまた、かかる完全長タンパク質の断片またはバリアントとして投与してもよい。ただし、自己抗原の断片またはバリアントは、元の自己抗原と比べて保存されており本発明による方法において有効な少なくとも１つのエピトープを有しているものとする。

【0181】

タンパク質である自己抗原または寛容原の断片は、元の自己抗原または寛容原と同じアミノ酸配列を有しているが少なくとも１つのＮ末端またはＣ末端のアミノ酸残基がないものである。自己抗原の断片は、元の自己抗原の少なくとも１つの該当するエピトープを含むものであるのがよい。自己抗原および寛容原の断片は好ましくは、少なくとも８個のアミノ酸長、例えば少なくとも１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００個のアミノ酸長を有するものである。

【0182】

タンパク質である自己抗原または寛容原のバリアントは、元の自己抗原または寛容原と１００％未満同一、例えば９９％、９５％、９０％、８５％、８０％、７０％、６０％または５０％同一である（タンパク質配列アラインメントツール、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｈｉｎｘｔｏｎ，ＧＢ）から入手可能なＣｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａによって比較したとき）アミノ酸配列を有するものであり得るとともに、自己抗原については同時に、元の自己抗原と比べて保存されている少なくとも１つの該当するエピトープを有するものであり得る。また、バリアントは、元の抗原または寛容原と比べて短い（すなわち、断片）または長いアミノ酸配列を有するものであってもよい。

【0183】

本発明において、自己抗原または寛容原の投与は、タンパク質または元のタンパク質のペプチド断片を含むものである自己抗原または寛容原を伴うものであり得る。また、該投与は、自己抗原または寛容原のバリアントの投与を伴うものであってもよい。

【0184】

さらに、該タンパク質またはペプチドは被験体に、医薬的に許容され得る担体中のタンパク質またはペプチドとして導入してもよく、該タンパク質またはペプチドを発現ベクターによってコードしてもよく、この場合、発現ベクターが導入される（例えば、被験体において自己抗原をｐＣＭＶ−発現ベクターによって発現させる本実施例を参照のこと）。かかる発現ベクターは核酸、例えばＤＮＡまたはＲＮＡであり得、針注射、遺伝子銃、ジ
ェット式注射によって、または当該技術分野で知られたサイトフェクチン（ｃｙｔｏｆｅｃｔｉｎ）の補助を伴って送達され得る。核酸は、生理食塩水中、金ビーズ上、リポソーム内または脂質製剤中で製剤化され得る。発現ベクターによる自己抗原の投与に関するさらなる説明（および投与され得る具体的な抗原）については、米国特許出願公開公報ＵＳ２００２／０１０７２１０（これは引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

【0185】

ＩＬ−１０誘発性化合物
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットにはＩＬ−１０誘発性化合物が使用される。

【0186】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤ、例えば１，２５−ジヒドロキシビタミンＤである。

【0187】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤアナログ、例えばＴＸ５２７である。

【0188】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物には、ＵＶＢ線による血清ビタミンＤの強化体が含まれる。

【0189】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである。

【0190】

具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブである。

【0191】

他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はサラカチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブである。

【0192】

他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はスニチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬は、ダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブおよびスニチニブのうちの少なくとも２種類の組合せである。例えば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブの組合せであり得る。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブとサラカチニブの組合せである。

【0193】

本発明による組成物は、１種類より多くのＩＬ−１０誘発性化合物を含むものであってもよい。したがって、一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも２種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも３種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該組成物は少なくとも４種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。

【0194】

シクロオキシゲナーゼ阻害薬
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットには１種類以上のシクロオキシゲナーゼ阻害薬が使用される。

【0195】

このようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり得る。より具体的な実施形態によれば、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される。

【0196】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンまたはロキソプロフェンである。

【0197】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は酢酸誘導体、例えばインドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナブメトンである。

【0198】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はサリチレート、例えばアスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸またはサルサラートである。

【0199】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はエノール酸（オキシカム）誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムまたはイソキシカムである。

【0200】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はアントラニル酸誘導体、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸またはトルフェナム酸である。

【0201】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブまたはエトリコキシブである。

【0202】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はイブプロフェンである。

【0203】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はデクスイブプロフェンである。

【0204】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はナプロキセンである。
より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフェノプロフェンである。

【0205】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はケトプロフェンである。

【0206】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はデクスケトプロフェンである。

【0207】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフルルビプロフェンである。

【0208】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はオキサプロジンである。

【0209】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はロキソプロフェンである。

【0210】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はインドメタシンである。

【0211】

イブプロフェンは主にｃｏｘ−２をブロックするが、ある程度ｃｏｘ−１もブロックする。イブプロフェンは、免疫系に対して狭いＩＬ−１遮断薬よりもいくぶん広い効果および深刻なリスクのないかなり顕著な抗炎症効果を有する。イブプロフェンの使用によりβ細胞の炎症が緩和され、Ｖｉｔ Ｄ強化ＤＣが、Ｔ細胞に提示された自己抗原由来のペプチドに対する寛容性を誘導することが可能になり、それにより被験体のβ細胞が保護される。

【0212】

ＣＴＬＡ４化合物
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットにはＣＴＬＡ−４化合物、例えば細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連抗原４免疫グロブリンが使用される。

【0213】

より具体的な実施形態によれば、ＣＴＬＡ−４化合物はアバタセプトである。
アバタセプト（Ｆｃ修飾ＣＴＬＡ４免疫グロブリン）は、ヒトＣＴＬＡ４の細胞外部分とヒトＩｇＧ１の重鎖からなるＴ細胞枯渇性免疫調節性の融合タンパク質である。これは、ナイーブＴ細胞の活性化に関与している共刺激シグナルをブロックする。また、これがＡＰＣ上のＣＤ８０／８６と結合すると、ＣＤ８０／８６誘発性ＩＬ−６が干渉されて低減され得、これによりＩＬ−１β、ＩＦＮγおよびＩＬ−１７などの炎症性サイトカインが下方調節され得る。さらにアバタセプトがＣＤ８０／８６と結合すると、ＡＰＣ内にインドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）が誘発され得、これによりさらに、Ｔ細胞におけるアネルギーが誘導され得るとともに、活性化Ｔ細胞によるナイーブＴ細胞のパラクリン活性化が下方調節され得る。Ｂ細胞上に発現されたＣＤ８０／８６は、アバタセプトが免疫調節機能を発揮し得るもう１つのさらなる経路かもしれない。

【0214】

ＴＮＦα阻害薬
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットにはＴＮＦα阻害薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブまたはインフリキシマブが使用される。より具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はアダリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はセルトリズマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はエタネルセプトである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はゴリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はインフリキシマブである。

【0215】

キット
本発明によりまた、本発明の方法に関連するキットを提供する。例えば、一態様において、キットは：（ａ）抗炎症性化合物；（ｂ）自己抗原；および（ｃ）ビタミンＤならびに任意選択で、ｄ）本発明のレジメンのための使用説明書を備えたものであり得る。

【0216】

本発明ではまた、
ｉ）β細胞自己抗原を含む組成物と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも１種類と
を備えた医薬品キットも開示する。

【0217】

本発明ではまた、
ｉ）β細胞自己抗原を含む組成物と、
ｉｉａ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるＩＬ−１０誘発性化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉｂ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも１種類と
を備えた医薬品キットも開示する。

【0218】

本発明ではまた、少なくとも２種類の医薬組成物（すなわち、医薬）を含むキットの製造における：
ｉ）本明細書において列挙した群内の自己免疫性疾患および炎症性疾患のうちの少なくとも１つと関連している少なくとも１種類の抗原もしくはその断片；またはかかる分子をコードしている核酸；ならびに
ｉｉ）群：ビタミンＤ（例えば１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）から選択される少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤアナログ、例えばＴＸ５２７である。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである；ならびに
ｉｉｉ）ナイーブＴＣおよびＢＣを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる少なくとも１種類の化合物、例えばＣＯＸ−阻害薬；ＣＴＬＡ−４化合物；またはＴＮＦα阻害薬；本明細書において列挙したもの）；
のうちの少なくとも２種類を含む組成物の使用も開示する。

【0219】

該少なくとも２種類の医薬組成物のうちの１つは、ミョウバン、生理食塩水またはヒト血清アルブミン中で、プレフィルドバイアルまたはシリンジ内の注射用剤として製剤化された該少なくとも１種類の抗原を含むものであり得、該少なくとも２種類の医薬組成物のうちの別のものは、経口投与のための錠剤の形態のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものであり得る。

【0220】

本発明の一部の実施形態により、ｉ）本明細書において列挙した群から選択される少なくとも１種類の抗原と、ｉｉ）群：ＣＯＸ−阻害薬；ＣＴＬＡ−４化合物；およびＴＮＦα阻害薬から選択される、ナイーブリンパ球を活性化させるか、または活性型もしくは記憶リンパ球をリコールする樹状細胞の能力を低下させる少なくとも１種類の化合物とを含む少なくとも２種類の医薬組成物を含むキットを提供する。一例として、該少なくとも２種類の医薬組成物のうちの１つは、ミョウバン、生理食塩水またはヒト血清アルブミン中で、プレフィルドバイアルまたはシリンジ内の注射用剤として製剤化された該少なくとも１種類の抗原を含むものであり得、該少なくとも２種類の医薬組成物のうちの別のものは、ＣＯＸ−阻害薬；ＣＴＬＡ−４化合物；およびＴＮＦα阻害薬の群から選択される１種類の化合物を含むものであり得る。

【0221】

本発明の一部の実施形態により、ｉ）本明細書において列挙した群から選択される少なくとも１種類の抗原と、；ｉｉ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物と、ｉｉｉ）群：ＣＯＸ−阻害薬；ＣＴＬＡ−４化合物；およびＴＮＦα阻害薬から選択される、ナイーブリンパ球を活性化させるか、または活性型もしくは記憶リンパ球をリコールする樹状細胞の能力を低下させる少なくとも１種類の化合物を含む少なくとも３種類の医薬組成物を含むキットを提供する。一例として、該少なくとも３種類の医薬組成物のうちの１つは、ミョウバン、生理食塩水またはヒト血清アルブミン中で、プレフィルドバイアルまたはシリンジ内の注射用剤として製剤化された該少なくとも１種類の抗原を含むものであり得、該少なくとも３種類の医薬組成物のうちの別のものは、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸アナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものであり得、該少なくとも３種類の医薬組成物のうちの第３のものは、ＣＯＸ−阻害薬；ＣＴＬＡ−４化合物；およびＴＮＦα阻害薬の群から選択される１種類の化合物を含むものであり得る。

【0222】

医療的使用
本発明の組成物は治療において、特に、自己免疫疾患の予防および／または処置において使用され得る。したがって、本発明の組成物は医薬組成物であり得る。

【0223】

一部の特定の実施形態によれば、該組成物は医薬としての使用のためのもの、例えば自己免疫疾患の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0224】

具体的な実施形態によれば、該組成物は１型糖尿病、例えば１型の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0225】

他の具体的な実施形態によれば、該組成物は自己免疫性糖尿病の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0226】

他の具体的な実施形態によれば、該組成物は潜在性自己免疫性糖尿病の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0227】

さらに他の具体的な実施形態によれば、該組成物は、自己免疫性糖尿病の再発、例えば、膵島細胞移植または他の細胞療法（例えば、幹細胞療法）を受けた自己免疫性糖尿病を有する個体（例えば、ヒト）の自己免疫性糖尿病の再発の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0228】

本発明により、さらなる一態様において、自己免疫疾患の予防および／または処置における使用のために少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物と併用する自己抗原を提供
する。

【0229】

より具体的には、本発明により、自己免疫疾患の予防および／または処置における使用のために少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物、例えばビタミンＤ、ビタミンＤアナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物と併用する、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プロインスリンおよびβ細胞自己抗原からなる群より選択される自己抗原を提供する。

【0230】

一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はβ細胞自己抗原、例えば、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）またはクロモグラニンＡである。

【0231】

具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５などのＧＡＤ（その断片、その誘導体、またはそのコードヌクレオチドを含む）である。

【0232】

より具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５、その断片、その誘導体、またはそのコードヌクレオチドである。より具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５である。他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５に由来する断片（すなわち、ＧＡＤ６５断片である。

【0233】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はインスリノーマ抗原−２である。
他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＺｎＴ８である。

【0234】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原は膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）である。

【0235】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はクロモグラニンＡである。
一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はインスリンである。

【0236】

他の一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はＢ鎖インスリンである。
他の一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はプロインスリンである。

【0237】

一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はアジュバント中で製剤化される。
具体的な実施形態によれば、アジュバントはミョウバンである。

【0238】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤ、例えば１，２５−ジヒドロキシビタミンＤである。

【0239】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤアナログ、例えばＴＸ５２７である。

【0240】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである。

【0241】

具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブである。

【0242】

他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はサラカチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブである。

【0243】

他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はスニチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬は、ダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブおよびスニチニブのうちの少なくとも２種類の組合せである。例えば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブの組合せであり得る。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブとスニチニブの組合せである 他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブとサラカチニブの組合せである。

【0244】

一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はさらに、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬と併用して使用される。

【0245】

具体的な実施形態によれば、かかる化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。より具体的な実施形態によれば、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される。

【0246】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンまたはロキソプロフェンである。

【0247】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は酢酸誘導体、例えばインドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナブメトンである。

【0248】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はサリチレート、例えばアスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸またはサルサラートである。

【0249】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はエノール酸（オキシカム）誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムまたはイソキシカムである。

【0250】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はアントラニル酸誘導体、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸またはトルフェナム酸である。

【0251】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブまたはエトリコキシブである。

【0252】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はイブプロフェンである。

【0253】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はデクスイブプロフェンである。

【0254】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はナプロキセンである。
より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフェノプロフェンである。

【0255】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はケトプロフェンである。

【0256】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はデクスケトプロフェンである。

【0257】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフルルビプロフェンである。

【0258】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はオキサプロジンである。

【0259】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はロキソプロフェンである。

【0260】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はインドメタシンである。

【0261】

他の具体的な実施形態によれば、かかる化合物はＣＴＬＡ−４化合物、例えば細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連抗原４免疫グロブリンである。

【0262】

より具体的な実施形態によれば、ＣＴＬＡ−４化合物はアバタセプトである。
他の具体的な実施形態によれば、かかる化合物はＴＮＦα阻害薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブまたはインフリキシマブである。より具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はアダリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はセルトリズマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はエタネルセプトである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はゴリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はインフリキシマブである。

【0263】

他の具体的な実施形態によれば、自己抗原は、潜在性自己免疫性糖尿病、例えば、ＧＡＤ−抗体陽性個体の潜在性自己免疫性糖尿病の予防および／または処置における使用のた
めのものである。

【0264】

具体的な実施形態によれば、自己免疫疾患は１型糖尿病である。
他の具体的な実施形態によれば、自己免疫疾患は自己免疫性糖尿病である。

【0265】

他の具体的な実施形態によれば、自己免疫疾患は潜在性自己免疫性糖尿病である。
他の具体的な実施形態によれば、自己免疫疾患は、自己免疫性糖尿病の再発、例えば、膵島細胞移植または他の細胞療法（例えば、幹細胞療法）を受けた自己免疫性糖尿病を有する個体（例えば、ヒト）の自己免疫性糖尿病の再発である。

【0266】

したがって、本発明により、少なくとも１種類の自己抗原と少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含む併用（例えば、治療的併用）を提供する。

【0267】

より具体的には、本発明により、ｉ）インスリン、Ｂ鎖インスリン、プロインスリンおよびβ細胞自己抗原からなる群より選択される少なくとも１種類の自己抗原と、ｉｉ）ビタミンＤ、ビタミンＤアナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含む併用（例えば、治療的併用）を提供する。

【0268】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原はβ細胞自己抗原、例えば、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）またはクロモグラニンＡである。

【0269】

具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５などのＧＡＤ（その断片、その誘導体、またはそのコードヌクレオチドを含む）である。

【0270】

より具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５、その断片、その誘導体、またはそのコードヌクレオチドである。より具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５である。他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＧＡＤ−６５に由来する断片（すなわち、ＧＡＤ６５断片である。

【0271】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はインスリノーマ抗原−２である。
他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はＺｎＴ８である。

【0272】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原は膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）である。

【0273】

他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はクロモグラニンＡである。
他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原はインスリンである。

【0274】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原はＢ鎖インスリンである。

【0275】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原はプロインスリンである。

【0276】

本発明による併用は、１種類より多くの自己抗原を含むものであってもよい。したがって、一部の特定の実施形態によれば、該併用は少なくとも２種類の自己抗原を含むもので
ある。他の一部の特定の実施形態によれば、該併用は少なくとも３種類の自己抗原を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該併用は少なくとも４種類の自己抗原を含むものである。

【0277】

したがって、具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）とインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともインスリノーマ抗原−２とインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＺｎＴ８とインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＩＧＲＰとインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともクロモグラニンＡとインスリンを含むものである。

【0278】

他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）とＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともインスリノーマ抗原−２とＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＺｎＴ８とＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＩＧＲＰとＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともクロモグラニンＡとＢ鎖インスリンを含むものである。

【0279】

他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）とプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともインスリノーマ抗原−２とプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＺｎＴ８とプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＩＧＲＰとプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともクロモグラニンＡとプロインスリンを含むものである。

【0280】

他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともインスリンとＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともインスリンとプロインスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＢ鎖インスリンとプロインスリンを含むものである。

【0281】

具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）、インスリンとＢ鎖インスリンを含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）と、インスリンとプロインスリンを含むものである。さらに他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）と、Ｂ鎖インスリンとプロインスリンを含むものである。さらに他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともインスリンと、Ｂ鎖インスリンとプロインスリンを含むものである。

【0282】

他の具体的な実施形態によれば、該併用はＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）、インスリン、Ｂ鎖インスリンおよびＢ鎖インスリンを含むものである。

【0283】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原、例えば少なくとも２種類の該自己抗原または少なくとも３種類の該自己抗原はアジュバント中で製剤化される。

【0284】

具体的な実施形態によれば、アジュバントはミョウバンである。
一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタ
ミンＤまたはビタミンＤアナログである。具体的な実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤである。

【0285】

より具体的な実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は１，２５−ジヒドロキシビタミンＤである。

【0286】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はビタミンＤアナログ、例えばＴＸ５２７である。

【0287】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物はチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである。

【0288】

具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブである。

【0289】

他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はサラカチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブである。

【0290】

他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はスニチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬は、ダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブおよびスニチニブのうちの少なくとも２種類の組合せである。例えば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブの組合せであり得る。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブとサラカチニブの組合せである。

【0291】

本発明による併用は１種類より多くのＩＬ−１０誘発性化合物を含むものであってもよい。したがって、一部の特定の実施形態によれば、該併用は少なくとも２種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該併用は少なくとも３種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。他の一部の特定の実施形態によれば、該併用は少なくとも４種類のＩＬ−１０誘発性化合物を含むものである。

【0292】

したがって、具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤとチロシンキナーゼ阻害薬を含むものである。他の具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤアナログとチロシンキナーゼ阻害薬を含むものである。

【0293】

より具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤとダサチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤとボスチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤとサラカチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤとイマチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤとスニチニブを含むものである。

【0294】

より具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤアナログとダサチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤアナログとボスチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤアナログとサラカチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤアナログとイマチニブを含むものである。他のより具体的な実施形態によれば、該併用は少なくともビタミンＤアナログとスニチニブを含むものである。

【0295】

一部の特定の実施形態によれば、該併用はさらに、ｉｉｉ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ＣＴＬＡ−４化合物またはＴＮＦα阻害薬を含むものである。

【0296】

具体的な実施形態によれば、かかる化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。より具体的な実施形態によれば、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸、サルサラート（ジサルシド）、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される。

【0297】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンまたはロキソプロフェンである。

【0298】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は酢酸誘導体、例えばインドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナクまたはナブメトンである。

【0299】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はサリチレート、例えばアスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル（ドロビッド）、サリチル酸またはサルサラートである。

【0300】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はエノール酸（オキシカム）誘導体、例えばピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムまたはイソキシカムである。

【0301】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はアントラニル酸誘導体、例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸またはトルフェナム酸である。

【0302】

一部の特定の実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は選択的ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブまたはエトリコキシブである。

【0303】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はイブプロフェンである。

【0304】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はデクスイブプロフェンである。

【0305】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はナプロキセンである。
より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフェノプロフェンである。

【0306】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はケトプロフェンである。

【0307】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はデクスケトプロフェンである。

【0308】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフルルビプロフェンである。

【0309】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はオキサプロジンである。

【0310】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はロキソプロフェンである。

【0311】

より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はインドメタシンである。

【0312】

他の具体的な実施形態によれば、かかる化合物はＣＴＬＡ−４化合物、例えば細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連抗原４免疫グロブリンである。

【0313】

より具体的な実施形態によれば、ＣＴＬＡ−４化合物はアバタセプトである。
他の具体的な実施形態によれば、かかる化合物はＴＮＦα阻害薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブまたはインフリキシマブである。より具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はアダリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はセルトリズマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はエタネルセプトである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はゴリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、ＴＮＦα阻害薬はインフリキシマブである。

【0314】

本発明の併用は治療において、特に、自己免疫疾患の予防および／または処置において使用され得る。したがって、本発明の併用は治療的併用であり得る。

【0315】

一部の特定の実施形態によれば、該併用は医薬としての使用のためのもの、例えば自己免疫疾患の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0316】

具体的な実施形態によれば、該併用は、１型糖尿病の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0317】

他の具体的な実施形態によれば、該併用は、自己免疫性糖尿病の予防および／または処
置における使用のためのものである。

【0318】

他の具体的な実施形態によれば、該併用は、潜在性自己免疫性糖尿病の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0319】

さらに他の具体的な実施形態によれば、該併用は、自己免疫性糖尿病の再発、例えば、膵島細胞移植または他の細胞療法（例えば、幹細胞療法）を受けた自己免疫性糖尿病を有する個体（例えば、ヒト）の自己免疫性糖尿病の再発の予防および／または処置における使用のためのものである。

【0320】

本発明により、さらなる一態様において、ｉ）少なくとも１種類の自己抗原、例えば、上記に詳述したような少なくとも１種類の自己抗原、ｉｉ）少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物、例えば、上記に詳述したような少なくとも１種類のＩＬ−１０、および任意選択で、ｉｉｉ）ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えば、上記に詳述したようなナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物を含む組成物または併用の、医薬の製造における使用を提供する。

【0321】

本発明により、さらなる一態様において、自己免疫疾患の予防および／または処置を、それを必要とする個体において行なうための方法（１つまたは複数）であって、前記個体に少なくとも１種類の自己抗原、例えば、上記に詳述したような少なくとも１種類の自己抗原を投与すること；および前記個体に少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物、例えば、上記に詳述したような少なくとも１種類のＩＬ−１０を投与することを含む方法（１つまたは複数）を提供する。

【0322】

一部の特定の実施形態によれば、該方法はさらに、前記個体にナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えば、上記に詳述したようなナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物を投与することを含む。

【0323】

一部の特定の実施形態によれば、本発明により処置される個体は哺乳動物である。
具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体はヒトである。

【0324】

一部の特定の実施形態によれば、本発明により処置される個体は成人である。
具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体は成人のヒトである。

【0325】

本発明による医薬、医薬組成物または治療的併用は、ヒトおよび／または動物、好ましくはヒト、例えば幼児、小児および成人への適用に適した任意の形態であり得、当業者に知られた標準的な手順によって作製され得る。医薬、（医薬）組成物または治療的併用は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ”，第２版，Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（編）Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ（２００２）；“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，第２版，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．およびＢｏｙｌａｎ Ｊ．Ｃ．（編），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００２）；“Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，第４版，Ｂａｎｋｅｒ Ｇ．Ｓ．およびＲｈｏｄｅｓ Ｃ．Ｔ．（編）Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００２ ｙ “Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌａｃｈｍａｎ Ｌ．，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｈ．およびＫａｎｉｇ Ｊ．（編），Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８６）の内容の表により当業者に知られた
標準的な手順によって作製され得る。それぞれの記載内容は引用により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を構成する。用語「医薬」、「医薬組成物」および「医薬用製剤」は互換的に使用され得る。

【0326】

本発明の医薬組成物は、例えば、非経口、例えば、筋肉内、腹腔内または静脈内注射、経粘膜または舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与で投与され得る。

【0327】

同様に、本発明に従って使用される該少なくとも１種類の自己抗原は、例えば、非経口、例えば、筋肉内、腹腔内または静脈内注射、経粘膜または舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与で投与され得る。

【0328】

同様に、本発明に従って使用される該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は、例えば、非経口、例えば、筋肉内、腹腔内または静脈内注射、経粘膜または舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与で投与され得る。

【0329】

同様に、本発明の治療的併用は、例えば、非経口、例えば、筋肉内、腹腔内または静脈内注射、経粘膜または舌下適用；あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与で投与され得る。

【0330】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は鼠径部内投与される。

【0331】

他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は、例えば、膵臓の排出リンパ節付近の胃の部分の皮内または皮下に投与される。具体的な実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は皮内投与される。他の具体的な実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原は皮下投与される。

【0332】

本発明による医薬、医薬組成物または治療的併用にはさらに、１種類以上の医薬的に許容され得る賦形剤が含められ得る。

【0333】

本発明による医薬、医薬組成物または治療的併用の調製に適した担体、希釈剤および賦形剤は、例えば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”第６版，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐａｕｌ Ｊ．ＳｈｅｓｋｅｙおよびＭａｒｉａｎ Ｅ Ｑｕｉｎｎ（編），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００９年７月）（これは引用により本明細書に組み込まれ、本開示の一部を構成する）により当業者によく知られている。

【0334】

該少なくとも１種類の自己抗原と該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は同時に投与しても別々に投与してもよい。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原と該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は同時に投与される。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原と該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は別々に投与される。

【0335】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は、該少なくとも１種類の自己抗原の投与の前に投与される。具体的な実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は、該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与の少なくとも１日前、例えば少なくとも２日前、少なくとも３日前、少なくとも４日前、少なくとも５日前、少なくとも６日前または少なくとも１週間前に投与される。したがって、かかる実施形態によれば、ＩＬ−１０誘発性化合物（１種類または複数種）の過程は、該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与の少なくとも１日前、例えば少なくとも２日前、少なくとも３日前、少なくとも４日前、少なくとも５日前、少なくとも６日前または少なくとも１週間前に開始される。

【0336】

より具体的な実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物は、該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与の少なくとも１週間前、例えば少なくとも２週間前に投与される。したがって、かかる実施形態によれば、ＩＬ−１０誘発性化合物（１種類または複数種）の過程は、該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与の少なくとも１週間前、例えば少なくとも２週間前に開始される。

【0337】

ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物は、該少なくとも１種類の自己抗原および／または該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物と同時に投与しても別々に投与してもよい。一部の特定の実施形態によれば、ＣＴＬＡ−４化合物は、該少なくとも１種類の自己抗原と同時に投与される。他の一部の特定の実施形態によれば、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物は、該少なくとも１種類の自己抗原と別々に投与される。

【0338】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物とナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物は同時に投与される。一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類のＩＬ−１０誘発性化合物とナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物は別々に投与される。

【0339】

具体的な実施形態によれば、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えば１０ｍｇ／ｋｇのアバタセプトなどが、該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与時の前後＋／−７日で投与される。

【0340】

一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも１種類の自己抗原の投与とナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物の投与は、１４、２８および４５日目に、Ｔ細胞上のＣＤ２８のブロックが確実となり得るように場合に応じて＋／−１週間で繰り返される。

【0341】

一部の特定の実施形態によれば、各場合の処置１回あたり２〜２０ｕｇ用量の少なくとも１種類のＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）（ミョウバン中で任意選択的に製剤化する）が投与される。

【0342】

一部の特定の実施形態によれば、各場合の処置１回あたり１０００〜２０００ＩＵの少なくとも１種類のビタミンＤ（例えばビタミンＤ３）が投与される。

【0343】

一部の特定の実施形態によれば、１週あたり７，０００〜７０，０００ＩＵのビタミンＤ（例えばビタミンＤ３）を該少なくとも１種類の自己抗原の最初の投与前に１〜１０週間および該少なくとも１種類の自己抗原の最後の投与後に４週間投与することにより、ＡＰＣがより寛容原性となる。

【0344】

一部の特定の実施形態によれば、ＧＡＤ（例えばＧＡＤ−６５）（ミョウバン中で任意選択的に製剤化する）の投与は、ナイーブＣＤ４＋ Ｔ細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物の各投与のおよそ１週間後に行なわれる。

【0345】

一部の特定の実施形態によれば、各場合の処置１回あたり４００ｍｇ用量の少なくとも１種類のＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）が投与される。

【0346】

本発明では、分子生物学の当業者によく知られたポリヌクレオチド操作手法を含む慣用的な分子生物学の方法が理解されていることを想定している。よく知られたかかる手法の例は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ
第２版，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を見るとよい。慣用的な分子生物学的手法の例としては、限定されないが、インビトロ結合、制限酵素エンドヌクレアーゼ消化、ＰＣＲ、細胞形質転換、ハイブリダイゼーション、電気泳動、ＤＮＡシーケンシングなどが挙げられる。

【0347】

また、本発明では、免疫学の当業者によく知られた慣用的な免疫生物学的方法が理解されていることを想定している。基本的な情報および方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，編集者Ｂｉｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，第４巻，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（これには：実験動物の飼育および取扱い、免疫応答の誘導、リンパ球機能のインビトロアッセイ、リンパ球機能のインビボアッセイ、免疫蛍光および細胞分取、サイトカインおよびその細胞受容体、ヒトにおける免疫学的試験、タンパク質、ペプチドの単離および解析、分子生物学、細胞活性化の生化学、補体、自然免疫、自己免疫性疾患および炎症性疾患の動物モデル（これには、ＮＯＤマウスモデル、ＳＬＥマウスモデル（狼瘡の）、および制御性Ｔ細胞の枯渇による自己免疫疾患の誘導に関する章が含まれている）、抗原のプロセシングおよび提示、免疫分子および受容体の改変、免疫系におけるリガンド−受容体相互作用、顕微鏡検査、ならびに一般的な免疫系の遺伝子およびタンパク質に関する略号および専門用語（例えば、リンパ球表面分子のＣＤ分類）に関する教示が含まれている）を見るとよい。

【0348】

実施例
以下の実施例により、本発明の種々の態様の安全性と有効性を確立するために行なわれ得る試験を開示する。本実施例で使用したβ細胞自己抗原はグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）であり、本明細書に記載の任意の他のβ細胞自己抗原で置き換えてもよい。

【実施例1】

【0349】

最近１型糖尿病を発症した患者における臨床試験 試験デザイン：
本試験は、４群での多施設無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。

【0350】

Ａ群の患者には、経口で１日あたり４００ｍｇのイブプロフェンを９０日間、毎朝投与した。また、１日目から患者には、経口で１日あたり２０００ＩＵのビタミンＤを１５ヶ月間（すなわち、１日あたり２５滴）と、１５日目と４５日目にプライム−ブーストレジメンで胃領域に２０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）（ＧＡＤベース糖尿病治療薬）の２回の皮下注射も投与した。

【0351】

Ｂ群には、経口で１日あたり２０００ＩＵのビタミンＤを１５ヶ月間（すなわち、１日あたり２５滴）と、１５日目と４５日目にプライム−ブーストレジメンで２０μｇのＤｉａｍｙｄの２回の皮下注射を投与した。

【0352】

Ｃ群には、経口で１日あたり２０００ＩＵのビタミンＤを１５ヶ月間（すなわち、１日
あたり２５滴）投与し、１５日目と４５日目にプライム−ブーストレジメンで２０μｇのＤｉａｍｙｄの２回の皮下注射を２つの異なる部位に投与する（これにより、各場合で合計４０μｇのＤｉａｍｙｄが投与される）。

【0353】

Ｄ群にはプラセボを投与した。
患者を、盲検試験期間の６ヶ月間を含む合計３０ヶ月間追跡する。

【0354】

処置群の説明：
患者を適格性について、処置開始の２〜４週間前のスクリーニングの来院時（来院１回目）に評価した。来院２回目（１日目，ベースライン）のとき、試験に適格である患者を４つの処置群のうちの１つに無作為化した：
− １５人の患者を、経口懸濁剤としてのイブプロフェン；４００ｍｇを毎朝、１日目から９０日目まで、また、１日目から４５０日目まで１日あたり２０００ＩＵ（すなわち、１日あたり２５滴）のビタミンＤの経口液滴剤の投与に割り付けた。さらに、２０μｇのＤｉａｍｙｄを用いて１回およびプラセボを用いて１回の皮下注射を胃領域の２つの異なる部位に、各々、１５日目と４５日目に、すなわちプライム・ブースター投与で投与した（合計で４０μｇ用量のＤｉａｍｙｄを与える）。

【0355】

− １５人の患者を、経口懸濁剤としてのプラセボを毎朝、１日目から９０日目まで、また、１日目から４５０日目まで１日あたり２０００ＩＵ（すなわち、１日あたり２５滴）のビタミンＤの経口液滴剤の投与に割り付けた。さらに、２０μｇのＤｉａｍｙｄを用いて１回およびプラセボを用いて１回の皮下注射を胃領域の２つの異なる部位に、各々、１５日目と４５日目に、すなわちプライム・ブースター投与で投与した（合計で４０μｇ用量のＤｉａｍｙｄを与える）。

【0356】

− １５人の患者を、経口懸濁剤としてのプラセボを毎朝、１日目から９０日目まで、また、１日目から４５０日目まで１日あたり２０００ＩＵ（すなわち、１日あたり２５滴）のビタミンＤの経口液滴剤の投与に割り付けた。さらに、２０μｇのＤｉａｍｙｄを用いた２回の皮下注射を胃領域の２つの異なる部位に、各々、１５日目と４５日目に、すなわちプライム・ブースター投与で投与した（合計で８０μｇ用量のＤｉａｍｙｄを与える）。

【0357】

− １５人の患者を、経口懸濁剤としてのプラセボを毎朝、１日目から９０日目まで、プラセボ経口液滴剤を１日目から４５０日目まで、プラセボを用いた２回の皮下注射（胃領域の２つの異なる部位に投与）（各々、１５日目と４５日目）の投与に割り付けた。

【0358】

有効性の可変量：
一次および二次有効性エンドポイントには
・ＭＭＴＴ時のＣペプチドの変化（９０分間の値および０から１２０分までのＡＵＣ平均値）
・０．２ｎｍｏｌ／Ｌより上の最大被刺激Ｃペプチドレベルを有する患者の割合
・バイオマーカー，機械論的データ
・空腹時Ｃペプチド，ベースラインと６ヶ月目との変化
を含める。

【0359】

安全性の可変量：
安全性評価には、注射部位における反応の観察結果、ＧＡＤ６５Ａｂ力価、有害事象（ＡＥ）の発生、検査測定値、バイタルサイン、神経学的評価、および限定的身体検査を含める。

【0360】

６ヶ月間の試験を終了した２０人の患者の結果は、ｄｉａｍｙｄを含めた処置を施した患者群では、プラセボ処置群と比べてβ細胞機能の改善がみられることを示す。

【0361】

【表1】

【実施例2】

【0362】

最近１型糖尿病を発症した成人の残存インスリン分泌能を、ＧＡＤ−抗原（Ｄｉａｍｙｄ（登録商標））療法薬をリンパ節内に投与することにより保存するためのパイロット試験（ＤＩＡＧＮＯＤＥ）
１．１ 背景および理論的根拠
小児の１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）の発生率は、スウェーデンでは、フィンランドに次いで世界中で２番目に高く、急速に増え続けている。Ｔ１Ｄは、本発明者らの国では、小児および青年期の若者の間で、群を抜いて最も一般的な慢性の重篤な命を脅かす疾患であり、１
型糖尿病の発生率は若年成人においても高い。この疾患は、極めて深刻な世界的問題になる傾向にある。この疾患はインスリン不足を特徴とする。たとえ、数例の患者が診断時に、かなり印象的な残存β細胞機能（１）を有しているとしても、その欠損はすぐに非常に顕著になり、最終的には完全に欠損する（２，３）。残存インスリン分泌能は極めて重要である。稀な症例では、β細胞機能は診断直後に糖代謝が正常になるほど大きく改善し、かなりの間、インスリンが必要とされなくなる、すなわち、患者は、いわゆる完全寛解となる（４）。患者が完全寛解の状態である限り、運動および食事に関しておそらくいくつか推奨される健全な生活様式以上の積極的な処置は必要ない。症状がなく、急性合併症がなく、完全寛解のままであれば、かかる個体がいかなるときも後期合併症を発症し得ることは考えにくい。化学的（ｃｈｅｍｉｃａｌ）糖尿病または耐糖能異常を有する個体の場合と同様に、グルコースまたは脂質の代謝のわずかな異常が大血管性合併症のリスクを高めることがあり得る。完全寛解は稀であるが、一部寛解はそうではない（４）。この期間中、患者は通常、ほぼ正常な血中グルコース値を有し、軽度の低血糖症すらなく、ケトアシドーシスの症状発現もない。患者の体調はよく、小児では成長が正常であり、必要とされる制限事項はほとんどなく（あるとすれば食べ物に関して）、患者は低血糖症となることなく様々な運動をすることができ、在宅時血中グルコース試験値が非常に良好であるため、生活の質は非常に良好である。ケトアシドーシスのリスクを減らすためには、ほんの少しの残存インスリン分泌能で充分である（５）。さらに、ＤＣＣＴ治験において、まったく中等度の残存インスリン分泌能（＞０．２０ｐｍｏｌ／ｍｌの血清Ｃペプチドでのβ細胞刺激に対する応答）であっても合併症の予防に重要な役割を果たすことが示されている（６）。この効果は、残存インスリン分泌能によって妥当に、良好な血糖バランスに達することがより容易になるはずであるという事実によるものであり得るが、Ｃペプチド自体が生理学的機能を有していることも考えられ得る。実際、Ｃペプチドが血管透過性に影響を及ぼし、網膜血管における漏出を低減させ、それに加えて神経機能に対してプラスの効果を有することが報告されている（７）が、Ｃペプチド自体の効果はまだ論争中である。

【0363】

１．１．１ 自然過程に影響を及ぼす要素
Ｔ１Ｄの診断時、膵臓のβ細胞の８０〜９０％が破壊されていると主張されている。しかしながら、このことの証拠は乏しく、おそらく、主要な問題は機能の低下であるということであろう。さらに、一部の患者はかなり良好な残存インスリン分泌能を有し、他の一部の患者はそうでないため、患者間に大きな差がある。診断直後は、特に、積極的なインスリン処置を施した場合、Ｃペプチド産生の増大がみられ、同時に、インスリン感受性の改善もみられる。良好な代謝調節はβ細胞に対する環境および代謝を改善するようであり、β細胞機能は保存され、これがさらに、より良好な代謝調節に寄与し、逆も同様である。自己免疫過程の強度も役割を果たしており、１型糖尿病を有する小児は１型糖尿病を有する成人よりも高い攻撃性の免疫プロセスを有することは明白なようであるが、依然としてその過程を推定することは困難である。一部の試験では、高濃度の自己抗体を投与した後、より急激にインスリン分泌が低下することが示唆されているが、別の試験では、かかる関係はみられておらず、反対ですらある。これまでのところ、β細胞減少が推定される細胞媒介性免疫の特別な徴候は判明していないが、本発明者らの独自の試験では、該疾患過程が、特定のサイトカイン、例えばＩＦＮｇの増加とＩＬ−１０、ＩＬ−１３の減少を伴った免疫系のＴ−ヘルパー−１（Ｔｈ−１）逸脱と関連していることが示された。

【0364】

β細胞機能に対するインスリン処置の効果
はるかに以前、該疾患の第１期中での積極的インスリン処置により一部寛解が長期化し、この所見は、残存インスリン分泌能の改善によって確認および実証され得た（２）。強化処置により残存β細胞機能が少なくとも一定期間、改善するようである（８）だけでなく、長期のプラスの効果も有する場合があり得る（９）。積極的処置によって実験動物における糖尿病が予防または遅延されることが示されているだけでなく、試験により、かか
る処置によって高リスク個体における糖尿病が予防できるかもしれないことも示されている（１０）。しかしながら、大規模での糖尿病予防治験において試験した場合、非経口インスリン処置では糖尿病は予防されなかった（１１）。インスリンでの経口処置なら効果を有したかもしれず（１２）、したがって、さらなる試験が必要である。

【0365】

１．１．２ 介入
１９７０年代、Ｔ１Ｄが自己免疫疾患であることが明らかになり、したがって、免疫介入が試行された。本発明者らは、糖尿病の小児において世界で最初の免疫介入試験を行ない、このとき、既に３０年前、新規に診断された小児および青年期の若者においてプラズマフェレーシスを使用し、ある程度のプラスの効果がみられた（１３）。この処置の副作用として、６４ｋＤの重量を有する新しいタンパク質が血漿中に見出され（１４）、これは後に、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）であることが示された。免疫介入の概念の立証とみなすと、ブレークスルーはシクロスポリンであり、これは、疑いなく自己免疫性破壊性プロセスを減速させ、残存インスリン分泌能の改善をもたらしたが、免疫抑制の他の治験では効果は最小限であった（特に、小児において）（１５，１６，１７）か、または重篤すぎる有害事象もしくはリスクが示された（１８，１９）。免疫系をモジュレートするための取り組みにおいて、本発明者らはフォトフェレーシスを使用した。免疫系に対する明白な効果が二重盲検プラセボ対照比較治験において示されたが（２０）、臨床効果は最小限であり、残存β細胞機能の改善はほとんどみられ得なかった（２１）。このように、免疫介入は成功しなかったので、本発明者らの関心は、ニコチンアミドおよびジアゾキシドなどの保護剤に向いたが、効果はないか一時的なものであった（２２，２３，２４）。

【0366】

β細胞破壊に至る免疫プロセスの知識の増大とともに、免疫介入が重要なＴ細胞に標的化されるようにより精密に指向させることが可能になっている。破壊性免疫プロセスをブロックしようと試みた抗ＣＤ３抗体を用いた前途有望な試験が行なわれた。抗ＣＤ３を用いた北米およびフランスでの両治験の結果により、破壊性自己免疫過程をブロックすることが可能であり、それにより、β細胞機能の低下が少なくとも遅延されることが示されている（２５，２６）。残存インスリン分泌能の低下は有意に減速したが、残念ながら、その低下が遅延されたのは１年間だけであったようであり、その後は、Ｃペプチドの下降線はプラセボ群の下降線と平行になった。さらに、大部分の患者でいくらかのサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が起こり、かなり重篤な場合もあり得、また、いくつかの副作用がほとんどの患者にみられた。本発明者らは、最近の２つのフェーズＩＩＩ治験のうちの１つ（Ｐｒｏｔｅｇｅ治験）に参加した。これは、一次エンドポイントは達成できなかったが、最も集中的な処置をした群では、実際、残存インスリン分泌能のいくらかの保存および低インスリン必要量での良好なＨｂＡ１ｃの達成が示された（２７；Ｓｈｅｒｒｙ，Ｈａｇｏｐｉａｎ，Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１）。新たな試験が必要であるが、この型の処置単独が一般的な臨床使用のための許容される解決策になるとは考えにくい。かかる処置が、この処置を受ける以外は（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）健常な個体（その多くは絶対に糖尿病を発症しないであろうと思われる）において予防的処置として許容されることは、さらに可能性が低い。

【0367】

１．１．３ 自己抗原を用いた免疫療法
アレルギー性疾患の処置では、少量の疾患特異的抗原を用いた免疫療法が長年、効率的に使用されている。この処置のメカニズムは依然として不明であるが、免疫応答の免疫モジュレーションと制御性細胞の誘導が示唆されている。自己免疫疾患では、かかる処置で好成績なものはなかったが、試行すべきである（２８）。糖尿病傾向の動物での実験では、ヒートショックプロテインでの処置によって糖尿病の発症が遅滞または遅延され得るかもしれないことが示されている。成人での試験におけるＤｉａｐｅｐ２７７ペプチドの使用により、ほぼなんらの有害事象なくインスリン分泌の有意な保存が示された（２９）。
しかしながら、Ｔ１Ｄを有する小児および青年期の若者での後の治験（３０）では効果は示されなかった。いわゆるＬＡＤＡ（成人潜在性自己免疫性糖尿病）におけるＤｉａｐｅｐ２７７処置薬を用いた試験が進行中であり、中間報告結果（ＩＤＦ，Ｄｕｂａｉ ２０１１年１２月およびＡＤＡ ２０１２年６月の報告）は、Ｄｉａｐｅｐ２７７での処置により、軽度の１型糖尿病を有する成人においてβ細胞機能が保存され得ることを示唆している。しかしながら、グルカゴン刺激後に弱いＣペプチド保存がみられただけであり、混合食負荷試験後では効果は全くみられなかったため、および積極的処置群とプラセボ間で免疫マーカーに少しも差がなかったため、この結果は少し不確かである。インスリンでの積極的処置は、実験動物において糖尿病を予防または遅延させることが示されているだけでなく、非盲検の予備試験では、かかる処置によって高リスク個体における糖尿病が予防され得ることが示された（１０）。インスリンは、明らかにβ細胞特異的自己抗原であり、高リスク個体における糖尿病を予防するために非経口投与されてきた（ＤＰＴ）が効果はなく、一方、同じ目的での経口インスリン投与は、わずかに効果を有するものであり得る（１２）。

【0368】

１．１．４ ＧＡＤ−ミョウバンを用いたこれまでの臨床試験
１．１．４．１ ＧＡＤ−ワクチン接種
ＧＡＤ（グルタミン酸デカルボキシラーゼ）は、β細胞刺激に対する応答としての放出増大を伴って膵島内で産生されるため、自己抗原とみなされ得る。このタンパク質は、自己免疫の免疫プロセスに深く影響していることが示されている（３１，３２，３３，３４）。いくつかの試験で、実際、ＧＡＤにより実験動物において糖尿病が予防され得ることが示されている（３５〜４２）。ＧＡＤとウイルスタンパク質との類似性は治療的作用に重要であり得る。観察される効果は、免疫プロセスの開始後のものであっても、ヒトにおいて免疫プロセスの開始後に同じ効果を期待できるかもしれないことを示唆するものである。ＬＡＤＡ患者でのフェーズＩＩ試験において、低用量の一例であるＤｉａｍｙｄ ２０μｇの投与により、２年間までプラセボ処置群と比べて改善されたβ細胞機能がもたらされ、副作用はなかった。また、他の用量も試験した：４μｇでは効果は示されず、１００μｇでは２０μｇと同様の効果が示されたが、５００μｇでは効果は示されなかった。いずれの用量でもなんら有害事象は示されず、数年間の追跡後もなお、そうである（４３）。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞／ＣＤ４− ＣＤ２５−細胞の比の変化との関連性がみられ、この効果のメカニズムを示す。この前途有望な背景により、本発明者らは、最近発症した１０〜１８歳の１型糖尿病患者においてフェーズＩＩ試験を開始した。処置が早いほど緩徐進行ＬＡＤＡ患者に効果があるという考えに基づいて、本発明者らは、介入時にＴ１Ｄ糖尿病の期間が１８ヶ月間までの患者を組み入れた。患者を、２０μｇのＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）をｓｃで１日目と３０日目、またはプラセボのいずれかに無作為化した。効果は３０ヶ月後もなお著明であり、明らかにどちらも統計学的および臨床的に有意であり（４４）、ＧＡＤ処置群ではプラセボ群と比べてＣペプチドの減少が約半分であった。糖尿病の期間が＜３ヶ月である患者には著しく良好な効果を有し、最初の１５ヶ月間の追跡中、β細胞機能の低下はないか、または最小限であった。ワクチン接種時に期間が＜６ヶ月である患者ではほぼ全員に効果がみられた。なおさらには、他の介入処置とは対照的に、この効果は全く有害事象なしで得られ、この処置を非常に有望にした！さらに４８ヶ月後、期間が＜６ヶ月である処置患者は有意に保存されたＣペプチドを有しており、依然として有害事象はなかった（４５）。このときまでは、ＧＡＤ処置は非常に前途有望と思われた。２つのフェーズＩＩＩ治験が、１つは欧州でＪｏｈｎｎｙ Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ（ＪＬ）をＰＩとして、１つは米国でＪｅｒｒｙ ＰａｌｍｅｒをＰＩ、およびＪＬを治験分担医師として行なわれた。欧州での治験では、３３４人の患者を集めて３つの群に分け、１つの群にはＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）２０μｇを１、３０、９０および２７０日目、別の群にはＧＡＤミョウバン２０μｇを１日目と３０日目およびプラセボを９０日目と２７０日目、第３の群にはプラセボを１、３０、９０および２７０日目とした。一次エンドポイントである混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）後１５ヶ月目の血清
ＣペプチドＡＵＣは満たされなかった！（ＣペプチドＡＵＣ ｐ＝０．１；空腹時Ｃペプチド ｐ＝０．０７）（４６）。このことが会社（Ｄｉａｍｙｄ Ｍｅｄｉｃａｌ＋Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）にフェーズＩＩＩ治験を早期に終了することを促した。しかしながら、フェーズＩＩＩ治験ではいくつかのプラスの効果も示された。このように、統計学的に有意な有効性が、事前に指定されたいくつかの亜群において見られた。さらに、４５人のスウェーデン人患者は試験終了時の３０ヶ月目の来院時に合格であり、２回の２０μｇ用量のＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）を投与した１５人の患者では３０ヶ月後、プラセボと比べてＣペプチドの有意な保存が示された！これは、スウェーデン人患者は１５ヶ月後に有効性がなかったが、非北欧国では１５ヶ月後に有効性がみられたため、特に注目に値する。

【0369】

１．１．４．２ フェーズＩＩとフェーズＩＩＩの異なる結果に対して考えられ得る理由
フェーズＩＩＩの無作為化では、活性薬を投与した患者では、１０〜１１歳群の方が１６〜１８歳群よりも高頻度にしたが、プラセボでは、年齢が高い方の群において活性薬よりも高頻度にした。これが結果に影響したかもしれない。フェーズＩＩの患者は３月〜４月に処置し、３月〜４月に処置した患者はフェーズＩＩＩにおいてＧＡＤ処置の有意な効果も有した。フェーズＩＩ治験ではワクチン接種を認めなかったが、フェーズＩＩＩではインフルエンザワクチン接種を許容した。残念ながら、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザの流行により、ほぼすべての患者がワクチン接種を受けるに至り、その多くがＧＡＤ−ワクチン接種も一緒に受けた。

【0370】

スウェーデンおよびフィンランドでは、ワクチンに、自己免疫に対する免疫系への影響が疑われているスクアレンが含有されており、これらの２つの国では、ＧＡＤ処置の有効性はみとめられなかったが、他の欧州諸国では有効性は有意であった。ＧＡＤ処置と近接したインフルエンザワクチン接種を受けなかったスウェーデンの患者の方がＧＡＤ処置の有効性が良好であった（４６）。

【0371】

１．１．４．３ 進行中のＤＩＡＢＧＡＤ−１治験
２０１３年１月からフェーズＩＩ ＤＩＡＢＧＡＤ−１治験がスウェーデンで進行中である。これは、最近１型糖尿病を発症した１０〜１８歳の６０人の患者の治験であり、患者は、二重盲検プラセボ対照比較無作為化試験において、それぞれＧＡＤ−ミョウバン２０μｇで４０μｇを２回、３０日間隔での投与で、２０００単位のビタミンＤを毎日、４５０日間およびイブプロフェン４００ｍｇを毎日９０日間と併用して処置している。募集人数に達し、現在は終了している。６０人の患者は無作為化され、別の４人の患者がスクリーニングを受け、スクリーニング結果を待っている。これまでのところ、治験薬と関連していると判断される重篤な有害事象はなく、非常に軽微な有害事象はあるが、ＧＡＤ−ミョウバンの注射部位の軽度の一過性の反応以外は処置とは関連していない。６ヶ月間の追跡後に全患者の中間解析が既に計画されているが、さらに延長して解析を１５ヶ月後と３０ヶ月後に行なう。

【0372】

１．１．５．リンパ節内免疫療法
抗原療法は、抗原をリンパ節内のＴ細胞に提示して該抗原に対する免疫系と寛容性の新たなバランスを得ることを目的とするものである。これまでの自己免疫疾患の処置では、抗原が抗原提示細胞／樹状細胞に提示され、これによってさらに該抗原が免疫系のＴ細胞に提示されることが期待されるように、抗原は経口、鼻腔内または皮下のいずれかで投与されていた。しかしながら、動物試験により、リンパ管内注射によって関連する強力なＴ細胞応答が誘発されることが示されており（４７，４８）、アレルギー分野では臨床試験により、抗原／アレルゲンのリンパ節内への直接提示は従来の投与よりも有効なようであることが示されている（４９）。使用されるアレルゲンは低用量となり得、処置回数は大
きく低減され得、処置関連有害事象はみとめられていない。患者において鼠径部リンパ節は容易に到達可能であり、注射に伴う痛みは静脈穿刺のものより少ないと評価されている（５０）。このような背景により、本発明者らの目的は、同じアプローチが、自己免疫形態である１型糖尿病を有する患者に使用され得るかどうかを試験することである。倫理的理由のため、本発明者らは成人において最初のパイロット試験を行なう。

【0373】

１．２ 仮説
フェーズＩＩのＧＡＤ治験の有望な結果およびフェーズＩＩＩの欧州での治験の一部プラスの結果は、ＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）の投与は自己免疫過程を低減させ、残存インスリン分泌能の保存に寄与し得るという考えを裏付けている。これまでの試験ではＤｉａｍｙｄの用量は２０〜１００μｇの間のどれかであるのがよいと示されていたため、リンパ節内に直接投与する場合は３μｇという低用量の３回投与で充分なはずである。ＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）のリンパ節内への直接注射は、重篤な有害事象をもたらさず、所望の免疫学的効果を有し、有効性を改善するであろう（今後の試験で示される）。

【0374】

２．リスク−便益解析
１型糖尿病の発生率は、スウェーデンでは、フィンランドに次いで世界中の他のどの国よりも高い。発生率は数十年間で連続的に増え続けている。この疾患は治癒され得ず、予防することはできない。非常につらく、集中的で高価な処置にもかかわらず、多くの患者では命を脅かす重篤な急性合併症および後期合併症の両方が起こり、死亡率はたいへん高い。診断時、多くの患者は、いくらかわずかな残存インスリン分泌能を有している。そうでさえあれば、血中グルコースを安定に維持することがはるかに容易になり、低血糖症の発生率ならびにケトアシドーシスのリスクが低下する。患者ならびに糖尿病を有する子供の親の生活の質は、いくらかの残存インスリン分泌能さえあれば良好になる。

【0375】

成人の１型糖尿病は、疾患過程が多くの場合、より軽度であり、残存インスリン分泌能の低下が遅く、血中グルコースのコントロールがより容易であるため、小児および青年期の若者における該疾患とは異なる。しかしながら、なお大きな類似性があり、同様の処置および合併症ならびにβ細胞機能の保存が成人においても非常に重要である。

【0376】

残存インスリン分泌能の保存の有益性が大きいことは明白であり、したがって、この機能の保存を目的とした治療はかなりつらく、さらに危険かつ高価な処置を正当化させている。このように、１型糖尿病を発症時にＣＤ３−受容体に対するモノクローナル抗体などの薬物で処置することは正当であるとみなされているが、これは、基本的には全患者に有害事象を引き起こし、その一部はかなり重篤ですらある有害事象およびリスクを引き起こす。純粋な細胞成長抑止薬ですら使用されている。

【0377】

本発明者らが提案する試験において、本発明者らは、はるかに高用量で小児および成人への投与に使用されている処置であって、数千例の患者の何年もの追跡期間中に有害事象がほとんどみられない処置であるＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）４μｇ×３回を使用する。本発明者らの試験において、本発明者らは非常に低用量を使用することを計画し、これは、一般リスクはさらに低下することが期待されるが、投与がリンパ節内で直接的あり、これにより局所反応が生じるかもしれないことを意味する。免疫系に対する効果はより顕著になり得るが、なんらの有害効果はもたらされないはずである。これまでのアレルギーでの試験（治験分担医師の１人であるＨｅｌｅｎｅ Ｚａｃｈｒｉｓｓｏｎによってミョウバン−製剤化アレルゲンのリンパ節内注射が行なわれたもの）では、全身にも局所にもなんらの有害効果は示されていない）。安全性の理由のため、これが、リンパ節内へのこの型の自己抗原処置によるこれまでで最初のパイロット試験であるため、本発明者らは、まず、自由にインフォームドコンセントを示すことができる成人において試みる。
成人の１型糖尿病は若年患者よりもいくぶん軽度ではあるが、β細胞機能を保存することは非常に重要であり、したがって、提案する処置は成人患者にとっても治療的に非常に重要であり得る。

【0378】

賛否両論を要約すると、今回の参加患者、今後の試験の患者の両方にとって、非常に重要な治療上の有益性の可能性は明白であるとともに、リスクは非常に小さい。この試験が良好な処置の発展に寄与すれば、これは、大勢の患者にとって途方もなく重要なものとなろう。

【0379】

３．本試験の目的
本パイロット試験の本発明者らの目的は、ＧＡＤ−ミョウバンが処置関連の重篤な有害事象なくリンパ節内に投与され、１型糖尿病の残存インスリン分泌能の保存における有効性を改善するための同じ手法での今後のフェーズＩＩ−試験が可能であり得るかどうかに関する情報を得ることである。したがって、本発明者らは、この処置によってなんらかの有害事象が生じるかどうか、ならびにどのように処置レジメンが免疫系に影響し、所望のＴｈ−２逸脱、制御性Ｔ細胞の増加および願わくば残存β細胞機能の保存の徴候を引き起こすのかを見たいと思っている。このパイロット試験（６ヶ月間の追跡）の短期間での結果に基づき、本発明者らは次いで、若年患者を組み入れてより頑健な情報を得るために、より長期のフェーズＩＩ治験をデザインしたいと思うかもしれない。その際の長期の主目的は、患者に耐容性があり、安全であり、残存インスリン分泌能を保存することができ、患者によりよい生活の質をもたらし得、急性合併症が少なく、長期的には後期合併症のリスクが少ない、若年患者における１型糖尿病発症時の処置法を見出すことである。

【0380】

４．目的
目的：
Ｄｉａｍｙｄのリンパ腺内への直接投与の安全性を評価すること、および免疫応答（５１〜５４）および内因性インスリン分泌の保存に対する効果（ベースライン時と６、１５および３０ヶ月後に測定する）を評価すること。

【0381】

５．母集団
最近１型糖尿病を発症したＬｉｎｋｏｅｐｉｎｇ大学病院の成人患者に試験に関する情報を与え、治験への参加を依頼する。

【0382】

５．１ 組み入れ基準
１．患者および保護者／親によって示されたインフォームドコンセント
２．糖尿病の期間が＜６ヶ月であるＡＤＡ分類による１型糖尿病
３．１型糖尿病の診断時、年齢が１８．００〜２９．９９歳
４．空腹時Ｃペプチド≧０．１２ｎｍｏｌ／ｍｌ
５．陽性ＧＡＤＡだが＜５００００ランダム単位
６．女性は妊娠回避に同意しなければならず、尿での妊娠検査が陰性である
７．患者は、ＧＡＤ−ミョウバン／プラセボの最後の投与の１年後まで充分な避妊の使用に同意しなければならない。

【0383】

５．２ 除外基準
１．免疫抑制療法での処置歴または処置中（だが、局所または吸入ステロイド薬は許容する）
２．任意の炎症性薬物での連続処置（例えば、頭痛のため、または数日間の発熱に関連する散発的処置は許容する）
３．インスリン以外の任意の経口または注射による抗糖尿病の投薬物での処置
４．貧血の既往歴またはスクリーニング時の有意に異常な血液検査結果
５．てんかん、頭部外傷もしくは脳血管の傷害の既往歴、または近位筋の運動単位の連続活動の臨床的特徴
６．過去におけるワクチンまたは他の薬物に対する急性反応の臨床的に有意な既往歴
７．予定の最初の試験薬物の投与前４ヶ月以内の任意のワクチン（例えばインフルエンザワクチン）での処置、または試験薬物の最後の注射後、４ヶ月までに任意のワクチンでの処置の予定．
８．過去３ヶ月以内の新規化学物質での他の臨床治験への参加
９．このプロトコルの条項に従うことができないか、または従うことが嫌である
１０．アルコール中毒または薬物中毒の既往歴
１１．最初の投薬前の２週間以内の糖尿病以外の有意な疾病
１２．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または肝炎の判明
１３．授乳中または妊娠中の女性（妊娠している可能性がある女性は、ＧＡＤ−ミョウバン処置前の２４時間以内の現地での尿中βＨＣＧによって除外しなければならない）
１４．最後のＧＡＤ−ミョウバン処置後１年まで充分な避妊を使用しようと思わない男性または女性
１５．関連する重篤な疾患または病状（例えば、皮下注射を不可能にする活動性の皮膚感染症）の存在、これは、治験担当医師の意見で患者は試験に不適格となる
１６．使用説明書に従うことができない、および／または試験プロトコルに従うことができないと治験担当医師によって判断された場合
５．３ 募集およびスクリーニング
適格被験体は試験の説明を受け、書面の患者情報を受け取る。試験の性質を検討する時間を持った後、治験チームに質問する機会が与えられる。この後、被験体が参加に同意した場合は、書面のインフォームドコンセント用紙に署名して日付を自ら記入する。次いで、患者は署名して日付を記入した患者情報／インフォームドコンセント用紙のコピーを受け取る。

【0384】

５．４ 患者の撤退
ヘルシンキ宣言に従い、治験担当医師は患者に、任意の時点で試験から撤退する権利を有していること、およびこれが今後の処置ついてなんら偏見をもつことにはならないことを説明しなければならない。しかしながら、安全性の問題が起こらない限り、本発明者らは、有効性および安全性の可変量を解析するため、また、試験から撤退させる患者のために、試験の全期間中、患者を追跡することを計画している。どのような種類の撤退理由も、適切なＣＲＦに記録しなければならない。

【0385】

試験からの撤退には種々のカテゴリーがある：完全撤退（すなわち、治験薬の中止、また、有効性および安全性の評価は継続）
試験へのこれ以上の参加および追跡来院（＜例えば、血液検査＞）からの撤退の標準的な理由は：
・患者の判断（参加の同意の撤回）
・患者がうっかり追跡を忘れる
であり得る
・さらなる治験薬の摂取からの撤退（だが、追跡来院および安全性評価は継続）の標準的な理由は：
・許容され得ない有害事象
・患者の要望
・治験担当医師の自由裁量
・患者がうっかり追跡を忘れる／欠席
・併発性疾病
・患者が妊娠する
であり得る。

【0386】

このように、リンパ節内ＧＡＤ−ミョウバンは、試験に組み入れ後の患者が
−脳の損傷、てんかん、頭部外傷、神経系疾患
−１型糖尿病以外の任意の活動性の重篤なホルモン系の疾患
−他の重度の自己免疫疾患（セリアック病（これは組み入れを許容する）以外）
−免疫抑制処置
−がん、がんの処置
−インスリン以外の任意の他の糖尿病薬
−任意のワクチン接種
−薬物／アルコール中毒
を有した場合、
または患者
−試験中に妊娠したか、もしくは安全な避妊薬の使用をこれ以上は嫌がる
状態である場合、患者に投与すべきでない。

【0387】

しかしながら、患者が試験から撤退した場合はいつでも、またはそれ以上の任意の来院がない理由がどんなものでも、該患者（来院＜＞）に関する最後の試験評価は終了しなければならない−なぜ患者は試験から撤退したのかの理由（１つまたは複数）を記載する。患者に関するすべての記録書類は、できるだけ完全でなければならない。欠席による撤退は、治験担当医師が欠席の理由を聞いて追跡しなければならない。併発性疾病または有害事象による撤退は、症例報告書に充分に記録しなければならず、入手可能な場合および／または適宜、補助情報を追加する。

【0388】

６．処置手順
６．１ 試験デザインおよび処置
治験は、男女とも１８．００〜２９．９９歳であり、スクリーニング時（来院１回目）に６ヶ月以内のＴ１Ｄと診断され、空腹時Ｃペプチドレベルが０．１２ｎｍｏｌ／Ｌ以上のＧＡＤＡ陽性Ｔ１Ｄ患者における単一施設非盲検パイロット試験である。全部でおよそ５人の患者をリンシェーピング市（スウェーデン）内の１つの施設に集める。患者を、処置開始の１０〜２１日前のスクリーニングの来院時（来院１回目）に適格性について評価する。スクリーニングを受けた患者に連続するスクリーニング番号を割り付け、このスクリーニング番号を、試験全体を通して患者の識別に使用する。

【0389】

試験への組み入れ資格を得た患者を、次いで、その後の来院時に以下の表１に従って治験薬を投与される試験に登録する。患者を、施設への８回の来院を含む合計３０ヶ月の試験期間、追跡する。

【0390】

治験来院の概要については以下の表１を参照のこと。

【0391】

【表2】

【0392】

６．２ 評価および手順
１．新規に診断された１型糖尿病患者に対する標準的なインスリン処置、教育および心理社会的サポート
２．体液、電解質および酸塩基平衡の正規化
３．その後、試験に関する情報
４．患者が遅くとも診断の１２０日後にインフォームドコンセントを示した場合、ＣペプチドおよびＧＡＤＡの濃度以外の基準に従って適格の患者の空腹時静脈血試料を用いてスクリーニングを行なう（来院１回目）。

【0393】

５．ベースライン（来院２回目）時、６、１５および３０ヶ月目、ＭＭＴＴによる残存内因性インスリン分泌の評価。治験来院ごとに、血液試料によってＨｂＡ１ｃ、安全性（血液検査および化学検査）、自己抗体力価（ＧＡＤ６５，ＩＡ−２）、免疫学を追跡する。内因性インスリン量／２４時間、有害事象および併用薬を治験来院ごとに記録する。

【0394】

６．自己報告の低血糖症（他人による助けが必要および／または発作および／または意識不明と定義する）を治験来院ごとに記録する。

【0395】

７．他の医学的問題の症状または徴候があれば、臨床医の自由裁量で処置すべきである。

【0396】

検査は以下のセクション７の表２に従って、症例報告書（ＣＲＦ）に概要が示された順に行なう。

【0397】

６．２．１ 全来院、来院１回目〜７回目
患者は、一晩の絶食（＞１０時間，水は許容する）後の午前中に、すべての治験来院に出席しなければならないことに注意のこと。感染の形跡（発熱など）がある患者では、５日間、または患者が回復するまでこの完結（ｃｏｍｐｌｅｔｅ）来院を遅らせなければならない。

【0398】

６．２．２ ＧＡＤ−ミョウバンの投与，来院２、３および４回目
投与後、患者は次の１時間、治験施設の近辺に滞在するものとし、投与部位を治験担当医師／スタディナースが注射の１時間後に検査する。

【0399】

６．２．３ 混合食負荷試験（ＭＭＴＴ），来院２、５、６および７回目
・ＭＭＴＴはＣＲＦの使用説明書に従って行なわればならない。患者は：
・一晩の絶食（＞１０時間）後に治験施設に来なければならない、すなわち、患者は食べ物を食べられないが、水は飲んでもよい。

【0400】

・ＭＭＴＴの前の６時間以内は短期作用性／直接作用性のインスリンを摂取してはならない。患者は、ＭＭＴＴの前日／前の晩の基礎インスリンの摂取は許容するが、ＭＭＴＴの前の午前中は不可である。

【0401】

・ＣＳＩＩ（インスリンポンプ）を伴う患者は基礎インスリン投与を継続しなければならないが、ＭＭＴＴの前の最後の６時間は、追加ボーラス投与は行なわない
・治験日の午前中、患者の家庭用血中グルコース測定器で４〜１２ｍｍｏｌ／Ｌによって規定する範囲の空腹時血漿グルコースレベルを有する患者でなければならない。患者が上記の基準のすべてを満たしていない場合、ＭＭＴＴをスケジュール変更しなければならず、患者は、可能であれば５日以内に治験施設に戻さなければならない。

【0402】

安全性の理由のために被験体がインスリンを摂食または摂取する必要がある場合も、来院をスケジュール変更しなければならない。

【0403】

６．３ 試験室試験および検査：
１．免疫学的試験：
ａ．自己抗体（抗ＧＡＤ６５、抗インスリン、抗ＩＡ−２、ＺｎＴ８）
ｂ．関連サイトカインおよびケモカインを調べる（下記参照）
ｃ．Ｔ細胞を分類し、試験する（下記参照）
２．遺伝学：
ａ．ＨＬＡ測定を行ない、遺伝子を糖尿病の発症と関連づける
ｂ．糖尿病関連遺伝子の重要性を明らかにするためのアレイ試験
３．ウイルスアッセイ：
ａ．遺伝学的、免疫学的および微生物学的試験が使用され得る。

【0404】

４．糖尿病の状態：
ａ．ＨｂＡ１ｃ
ｂ．空腹時グルコースおよび空腹時Ｃペプチド
ｃ．食事刺激性グルコースおよびＣペプチド
５．安全性のための血液試料採取：
ａ．血液検査
ｂ．化学検査
６．４ 病歴
治験担当医師による被験体の過去の病歴の完全な調査を行ない、ＣＲＦの病歴の項目に記録する。

【0405】

既に存在している病状／疾患はすべて、スクリーニングの来院時（来院１回目）に、ＣＲＦの病歴の項に報告する。

【0406】

被験体の１型糖尿病の診断日および１型糖尿病の家族歴も記録する。
６．５ 神経学的検査を含む身体検査
スクリーニング来院時（来院１回目）、患者は一般身体検査および神経学的検査を受け、任意の所見は、既に存在している病状としてＣＲＦの病歴の項に報告する。

【0407】

その後の治験来院の際、患者は、新たな疾病状態または既に存在しているものの任意の悪化について検査される。既に存在している病状または新たな病状の任意の変化ＣＲＦのＡＥの頁および併用薬の頁に示された任意の薬物治療の項目に入力しなければならない。

【0408】

患者は、医師による限定的身体検査に加えて、スクリーニング時、０、６、１５および
３０ヶ月目に、規格化された臨床神経学的検査を受ける。神経学的検査は、神経筋疾患のあるかもしれない軽度の徴候、例えば、強度障害、バランスおよび協応を検出するために行なう。

【0409】

神経学的検査には：
・四肢の反射
・ロンベルグ試験（バランスおよび協応）
・線上を２メートル歩かせる（バランスおよび協応）
・左および右の片足で、それぞれ１５秒間、立たせる（バランスおよび協応）
・指鼻試験（協応）
・真似（脳神経）
・バビンスキー反射（中枢機能）
・筋強度（握手）二頭筋、三頭筋、遠位伸筋、および屈筋
を含める。

【0410】

また、これらの検査は、スケジューリングされた次の来院までの間に、治験担当医師の自由裁量で繰り返される場合もあり得る。脳波図（ＥＥＧ）を用いた神経系疾患に関するスクリーニングは、感度および特異性が低いため含めない。しかしながら、神経学的機能障害のなんらかの徴候が検出された場合は、患者は、さらなる評価のために神経科医に調べてもらわなければならない。

【0411】

６．７ 併用薬
試験中、使用している併用薬がある場合は、治験担当医師が本試験に関連するとみなすものであれ、そうでなかれ、ＣＲＦの併用薬ログ（ｌｏｇ）に報告しなければならない。以下のセクション８．５も参照されたい。

【0412】

７． 手順のスケジューリング

【0413】

【表3】

【0414】

７．１ 来院
最初の来院であるスクリーニング来院（来院１回目）は予定の来院２回目（ベースライン）の１０〜２１日間前に行なわなければならない。次いで、来院３回目と４回目は±３日間（２回目と３回目のＧＡＤ−ミョウバン投与）および来院５回目、６回目は±１４日間および来院７回目は±３０日間の来院時間枠でスケジューリングしなければならない。来院はすべて、来院スケジュールによるベースライン来院（来院２回目）から起算しなければならないことに注意されたい。また、来院は、試験プロトコルが順守されるように来院時間枠内になされなければならないことにも注意されたい。

【0415】

患者来院のスケジュール、来院時間枠および試験薬物投与については、上記の表１および２を参照されたい。

【0416】

８．治験薬
８．１ 治験薬
以下の医薬品を本試験において使用する：
治験薬：ＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ），４μｇ×３回（１ヶ月間隔で３回投与）
ＩＭＰサプライヤー：Ｄｉａｍｙｄ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡＢ（ストックホルム，スウェーデン）
８．２ サプライ
ＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ）の製剤はＤｉａｍｙｄ Ｍｅｄｉｃａｌによって供給。これは、包装済みの投薬物としてＤｉａｍｙｄ Ｍｅｄｉｃａｌから各地の薬局に供給される。投与はすべて病院で行ない、権限を与えられた熟練の治験スタッフのみによって取り扱われる。治験薬には、地方条例に従って情報がラベル表示される。ＧＡＤ−ミョウバンは、保護された場所（例えば、鍵付きキャビネットまたは薬物保管庫）の冷蔵庫内に２〜８℃で保存し、意図されない使用から保護する。治験薬にはすべて、地方条例に従って情報がラベル表示される。

【0417】

８．３ 投薬量および投与
ＧＡＤ−ミョウバン：４μｇを鼠径部領域のリンパ節内に１ヶ月間隔で３回投与（超音波手法の補助により）
８．４ 処置期間
８．３参照
８．５ 併用薬
全身性の免疫モジュレーション薬およびインスリン以外の他の糖尿病薬は、市販品であれ、そうでなかれ不可である。

【0418】

９．応答の可変量および転帰
９．１ 有効性の探索的評価
９．１．１．有効性の可変量
これはフェーズＩのパイロット試験であるため、有効性の一次エンドポイントはないが、それでも、本発明者らは
・空腹時ＣペプチドおよびＭＭＴＴ時のＣペプチド（９０分間の値および０から１２０分までのＡＵＣ平均値）のベースラインからそれぞれ６ヶ月目、１５ヶ月目、３０ヶ月目までの変化
・例えば、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７に対するＩＬ−５、１０、１３の比の増大および制御性Ｔ細胞の増加として観察される細胞媒介性免疫応答のＴｈ２逸脱。ベースラインとその後の来院時との間の変化
・炎症マーカー、例えばＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−１７．ベースラインとその後の来院時との間の変化
・ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ），ベースラインとその後の来院時との間の変化
・体重１ｋｇあたり２４時間あたりの内因性インスリン量，ベースラインとその後の来院時との間の変化
を追跡する。

【0419】

１０．統計学的方法論およびデータ管理
１０．１ 試験デザイン
ＤＩＡＧＮＯＤＥ−１試験は非盲検のフェーズＩの介入パイロット試験である。

【0420】

治験参加者：新規に診断された古典的１型糖尿病患者：Ｎ＝５．年齢１８〜２９．９９歳．スウェーデン内の１つの内分泌クリニックから募集
１０．２ 症例数設定
検定力分析：このパイロット試験に関する正式な検定力分析は行なわない。

【0421】

１０．３ 統計学的解析の計画
簡単には、以下のような解析を計画する：
連続可変量はすべて、以下の記述統計：観察結果の数（ｎ）、平均値、標準偏差、最小値、中央値および最大値で示す。分類的性質の可変量はすべて、頻度とパーセンテージで示す。記述統計の集計は来院ごとに分ける。適宜、ベースライン（スクリーニング）記述統計も含める。

【0422】

個体群統計および他のベースラインの特徴
個体群統計およびベースラインの特徴は記述統計（要約表）を用いて示す。

【0423】

安全性の可変量および有効性データ
ＡＥ／ＳＡＥデータは、観察されたすべてのＡＥ／ＳＡＥの頻度および発生率を規格化された表作成を用いて示す。頻度および発生率は各患者ベースで計算する。有害事象は全身、因果関係および重症度によってまとめる。他の安全性データは記述統計によって示す。

【0424】

Ｃペプチドおよび免疫系に関する有効性データならびに有害事象および他の安全性データは記述的にまとめる。

【0425】

６ヶ月後、安全性データの解析（結果をフェーズＩＩのＤＩＡＧＮＯＤＥ治験のデザインに使用する）。

【0426】

１０．４ 試験母集団
治療企図母集団
患者は、その群の全治験薬投与のうち少なくとも１回の投与を受け、後日の来院時に評価を受けた場合、有効性の解析の当該一次治療企図母集団に含める。

【0427】

プロトコル毎の母集団
厳密なプロトコル毎の母集団を対象にするため、被験体は、なんら大きな違反なく試験プロトコルに従わなくてはならなかった。抜けた任意の検査は繰り越した最後の観察結果を代用するが、１回以下の来院時の検査がなくなり得る。

【0428】

全母集団
少なくとも１回の処置（来院２回目）を受けた後に撤退した任意の患者は安全性解析（有害事象および安全性パラメータ）に含める。全患者のデータを一覧にし、撤退患者のリストを、すべての撤退理由とともに示す。

【0429】

１０．５ データ収集／症例報告書
症例報告書（ＣＲＦ）は、各患者のデータを記録するために供給される。正確なデータ収集がタイムリーな様式でなされることが重要であるため、治験担当医師または委任された者はＣＲＦを迅速に完成させるものとする。モニターにより、ＣＲＦについてさらなるデータまたはデータの解明が求められた場合は、その要請に対して適当な時期に満足のいくように回答がなされなければならない。

【0430】

確実にこのような症例報告書を正確に完成させることは、治験担当医師の責任である。
治験担当医師は指定された署名の頁に署名し、症例報告書が正確であり、完成されていることを確証する。

【0431】

読み易さを確保するため、ＣＲＦはブロック体の大文字で、黒または青のボールペン（鉛筆、マジックペンまたは万年筆ではなく）で完成させるのがよい。ＣＲＦに対する何らかの訂正は治験担当医師またはその指名者が行なわなければならない。元の記入事項に一本線を引かなければならない。訂正部には日付とイニシャルを記載しなければならない。正しくない記入事項は、修正液を塗ったり、消し去ったり、なんらかの様式で判読できないようにしてはならない。先の検査から変化がない場合であっても、データ収集を完全にするために、ＣＲＦの各セクションにおいて繰り返された質問には漏れなく回答しなければならない。抜けているデータについてはすべて、治験担当医師が正当な説明を行なわなければならない。

【0432】

１０．６ データ管理
データは暗号化してコンピュータデータベースに入力する。データ（データの品質管理を含む）の取り扱いは、規制当局のガイドライン（例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＩＣＨ］および医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）［ＧＣＰ］）に準拠する。

【0433】

１１．規制当局の行政手続き
任意の規制要件は、試験開始前に満たされていなければならない。スポンサーは規制当局の承認を適切な当局に対して申請しなければならない。治験施設、設備、検査室ならびにすべてのデータ（原始データを含む）および記録書類は当局による検査が可能になっていなければならない。

【0434】

１１．２ 患者情報／インフォームドコンセント
治験担当医師には、患者に対し、試験の性質、目的、考えられ得るリスクおよび便益に関して口頭および書面での充分で適切な情報を与える責任がある。また、患者は、任意の時点で試験から自由に撤退できることを通知されていなければならない。患者は、署名する前に情報を読んで理解するための妥当な期間を与えられなければならない。治験担当医師は、署名されたインフォームドコンセントを全患者から、患者をいずれかの試験関連手順に含める前に入手する責任がある。患者情報およびインフォームドコンセント用紙のコピーを患者に渡す。

【0435】

１１．４ 患者の処置計画
すべての患者は試験中、１型糖尿病の標準治療を受け続ける。個々に試験を終了した後、患者は、治験参加前に受けていた標準処置に戻される。

【実施例3】

【0436】

この実施例の治療レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は「オルトゴナル」作用を有し、Ｔ１Ｄの自己免疫を長期的に緩和する。免疫系をエタネルセプトによって下方調節させ、これによってさらにβ細胞周囲の炎症を下方調節させると同時に、β細胞自己抗原（ＧＡＤ）を、寛容性誘発能をビタミンＤでの処理によって向上させた樹状細胞によって提示させる。

【0437】

試験：ＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ（登録商標））、エタネルセプトおよびビタミンＤからなる併用療法の寛容性を、１型糖尿病と新規に診断された小児および青年期の若者において評価するための非盲検の治験
活性成分：組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｒｈＧＡＤ６５）、カルシフェロール（ビタミンＤ）、エタネルセプト
開発段階：フェーズＩＩａ
目的：
・ｒｈＧＡＤ６５、ビタミンＤおよびエタネルセプトでの併用療法の寛容性を評価する
・上記の処置がどのように免疫系および内因性インスリン分泌に影響するかを評価する
試験デザイン：
本試験は、多施設非盲検パイロット臨床試験である。すべての患者に、１日目から１日あたり２０００ＩＵのビタミンＤを経口で１５ヶ月間投与し、１日目から９０日目までエタネルセプト（エンブレル）の皮下注射を０．８ｍｇ／ｋｇ体重（最大５０ｍｇ）で１週間に１回行ない、２０μｇのＤｉａｍｙｄの２回の皮下注射をプライム−ブーストレジメンで３０日目と６０日目に行なう。患者を寛容性について６ヶ月間（本試験期間，６回の来院）、その後、さらに２４ヶ月間（延長試験期間，３回の来院）評価する。全試験期間は３０ヶ月間である。

【0438】

被験体の選択：患者は、年齢が８．００〜１７．９９歳であり、スクリーニング時にその前の１００日以内に１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と診断された患者でなければならない。患者は、空腹時Ｃペプチドが≧０．１２ｎｍｏｌ／Ｌ（０．３６ｎｇ／ｍＬ）であり、高レベルのＧＡＤ６５抗体が存在している場合、登録に適格である。

【0439】

予定被験体数：およそ２０人の患者を登録する。
処置群の説明：
単独の１つの処置群である。患者を適格性について、処置開始の２〜４週間前のスクリーニングの来院時（来院１回目）に評価する。来院２回目（１日目）、試験に適格である患者に、上記のとおりに処置を開始する。

【0440】

エンドポイント
一次エンドポイント：
Ｄｉａｍｙｄ、ビタミンＤおよびエタネルセプトでの併用療法の寛容性を、６ヶ月目（本試験期間）、９、１５および３０ヶ月目（延長試験期間）に評価すること
寛容性を評価するための可変量：
・注射部位における反応
・感染
・有害事象（ＡＥ）の発生
・重篤な有害事象の発生
・生理学的および神経学的評価
・検査測定値（生化学検査および血液検査）、例えば、血清中のカルシウムおよびビタミンＤ
・ＧＡＤ６５ＡＢ力価（ＧＡＤＡ）
二次エンドポイント：
上記の処置がどのように、免疫系および内因性インスリン分泌に影響するかを、６ヶ月目（本試験期間）、９、１５および３０ヶ月目（延長試験期間）に評価すること
免疫系に対する影響を評価するための可変量：
・炎症マーカー、特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−１７
・例えば、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対するＩＬ−５、１０、１３の比の増大として観察される細胞媒介性免疫応答のＴｈ２逸脱
・制御性Ｔ細胞の増加
内因性インスリン分泌の効果を評価するための可変量：
・ＭＭＴＴ時のＣペプチド（９０分間の値および０から１２０分までのＡＵＣ平均値）
・０．２ｎｍｏｌ／Ｌより上の最大被刺激Ｃペプチドレベルを有する患者の割合
・空腹時Ｃペプチド
・ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）
・体重１ｋｇあたり２４時間あたりの内因性インスリン量
症例数：
これは、処置が耐容性であるかどうかを調べるだけの非盲検パイロット試験であり、β細胞機能および／または免疫系に対してマイナスの効果を引き起こさないため、実際の症例数計算は行なわない。

【0441】

すべての可変量は記述的にまとめる。

【実施例4】

【0442】

治験名：小児における１型（真性）糖尿病の進行に対するＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ／ＧＡＤ併用の効果
開発段階：ヒトにおけるパイロット試験
目的：
・最近発症した１型糖尿病における残存インスリン分泌能の保存に対するＧＡＢＡでの処置の安全性および影響を評価する。

【0443】

・最近発症した１型糖尿病における残存インスリン分泌能の保存に対するＧＡＤ−ミョウバン（Ｄｉａｍｙｄ（登録商標））＋ＧＡＢＡの２回の投与での処置の安全性および影響を評価する。

【0444】

試験デザイン：試験は、３群の無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。患者に
ｉ）経口ＧＡＢＡ，ｋｇあたりの用量設定で１日２回、１２ヶ月間＋２０μｇのＤｉａｍｙｄの２回の皮下注射をプライム−ブーストレジメンで３０日間にわたって
ｉｉ）経口ＧＡＢＡ，ｋｇあたりの用量設定で１日２回、１２ヶ月間
ｉｉｉ）プラセボ
のいずれかを投与する。

【0445】

患者を合計１２ヶ月追跡する。
被験体の選択：患者は、年齢が４〜１７歳であり、無作為化の前４週間以内に１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と診断された被験体でなければならない。患者は、高レベルのＧＡＤ６５抗体が存在している場合、登録に適格である。

【0446】

予定被験体数：およそ７５人の患者を登録する。
処置群の説明：
患者を適格性について、無作為化の前に評価する。来院１回目（１日目，ベースライン）に、試験に適格である患者を３つの処置群のうちの１つに無作為化する。

【0447】

・２５人の患者を、経口ＧＡＢＡを１日２回、ｋｇあたりの用量設定で１日目から１２ヶ月目までの投与に割り付ける。また、２０μｇのＤｉａｍｙｄ（ＧＡＤ−ミョウバン）を用いた２回の皮下注射を１日目と１ヶ月目に、すなわち、１回のプライム投与と１回のブースター投与を行なう（合計で４０μｇ用量のＤｉａｍｙｄを与える）。

【0448】

・２５人の患者を、経口ＧＡＢＡを１日２回、ｋｇあたりの用量設定で１日目から１２ヶ月目までの投与に割り付ける。また、プラセボＤｉａｍｙｄを用いた２回の皮下注射を１日目と１ヶ月目に行なう
・２５人の患者を、経口プラセボＧＡＢＡを１日２回、ｋｇあたりの用量設定で１日目から１２ヶ月目までの投与に割り付ける。また、プラセボＤｉａｍｙｄを用いた２回の皮下注射を１日目と１ヶ月目に行なう
一次エンドポイント：
・膵臓のβ細胞機能に対するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ＋ＧＡＤ−ミョウバン併用の効果（年齢適合プラセボ対照と比べた食事刺激性Ｃペプチド分泌レベルによって測定）を、１年間の処置の前と後に評価する。

【0449】

二次エンドポイント：
・自己免疫性糖尿病の自己抗体：ＧＡＤ−６５、ＩＣＡ５１２および亜鉛トランスポーター８（ＺｎＴ８Ａ）に対するＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ＋ＧＡＤ−ミョウバン併用の効果ならびにＨｂＡ１ｃ、空腹時および刺激時のグルコースおよびグルカゴンレベル、空腹時Ｃペプチドならびに参加者の１日のインスリン使用量に対する効果を、ベースラインからその後の来院まで評価する
・ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ／ＧＡＤ−ミョウバン併用の安全性を評価する
安全性
安全性評価には、注射部位における反応の観察結果、有害事象（ＡＥ）の発生、検査測定値、神経学的評価、および限定的身体検査を含める。

【0450】

症例数：
本試験案の症例数は７５例の小児；処置群５０例およびプラセボ群２５例である。これらの群間のベースラインから１２ヶ月後のＣペプチド測定値の一次比較のため、αを０．０５およびＣペプチドＡＵＣの平均（ＳＤ）を１．０（０．４）と仮定すると、この症例数では、２５％差を検出するためには約４０％の検定力および５０％差を検出するためには約９７％の検定力となる。有害事象および他のデータは記述的にまとめる。

【実施例5】

【0451】

活性成分名：組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｒｈＧＡＤ６５）
治験名：多数の膵島細胞自己抗体を有する小児において、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）の安全性および１型糖尿病への進行に対する効果を調べるための二重盲検無作為化医師主導型試験
目的：
・主目的は、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）が１型糖尿病のリスクがある小児において安全であることを実証することである。被験体を５年間追跡する。

【0452】

・副次的目的は、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）が、多数の陽性膵島細胞自己抗体によって示される進行中の持続性β細胞自己免疫を有する小児において、臨床的１型糖尿病に至るこの自己免疫過程を遅延または停止させ得るかどうかを評価することである。

【0453】

試験デザイン：
本試験は、単一施設での２群の無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。試験参加者に、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）２０μｇまたはプラセボのいずれかの２回の皮下注射を、プライム−ブーストレジメンで３０日間にわたって行なう。試験参加者を５年間追跡する。

【0454】

診断後介入プロトコル（ＰＤＩＰ）
試験薬物の有効期間を保留して、試験期間中に臨床的１型糖尿病と診断された小児に、本試験の予防パートでどの処置群に無作為化されたかに関係なく、本治験において診断後介入プロトコル（ＰＤＩＰ）で、引き続き、さらに２回のＤｉａｍｙｄ（登録商標）の注射を受けることを提案する場合があり得る。

【0455】

被験体の選択：
被験体は、４．００歳より上であり、ＧＡＤＡと少なくとも１種類のさらなる１型糖尿病関連自己抗体が陽性である（ＩＡ−２Ａｂ＞５、ＺｎＴ８Ｒ／Ｗ／Ｑ／Ａ Ａｂ＞７２
またはＩＡＡ＞０．８）被験体でなければならない。

【0456】

予定被験体数：５０人の患者を登録する。
処置群の説明：
患者を適格性について、最初の注射のおよそ３０日間前のスクリーニングの来院時（来院０回目）に評価する。来院１回目（１日目）、試験に適格である患者を２つの処置群のうちの１つに無作為化する：
・２５人の患者を、２０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を用いた２回の皮下注射を１日目と３０日目の投与、すなわち、１回のプライム投与と１回のブースター投与に割り付ける。

【0457】

・２５人の患者を、プラセボの２回の皮下注射を１日目と３０日目に各１回の投与に割り付ける。

【0458】

診断後介入プロトコル（ＰＤＩＰ）
糖尿病の診断から４ヶ月以内に、参加者は、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）２０μｇの１回の注射を診断後追跡中に１日目に、続いてＤｉａｍｙｄ（登録商標）の２回目の注射を３０日目にプライムブースト様式で受ける（診断前にプラセボの投与に無作為化された参加者には総用量４０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を投与し、診断前にＤｉａｍｙｄ（登録商標）の投与に無作為化された参加者には総用量８０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を投与する）。

【0459】

症例数：
５０例までの小児にＤＩＡＰＲＥＶ−ＩＴ ２への参加を依頼する。１種類より多くの陽性膵島細胞自己抗体を有する小児の５０％は５年間以内に１型糖尿病を発症することが予測される。

【0460】

解析：
処置の安全性と有効性の両方に取り組むために試験データの解析を行なう。

【実施例6】

【0461】

治験名：多数の膵島細胞自己抗体を有する小児において、ビタミンＤと併用したＤｉａｍｙｄ（登録商標）の安全性および１型糖尿病への進行に対する効果を調べるための二重盲検無作為化医師主導型試験
活性成分名：組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｒｈＧＡＤ６５）、カルシフェロール（ビタミンＤ３）
目的：
・主目的は、比較的高い用量のビタミンＤで処置した小児でＤｉａｍｙｄ（登録商標）が、多数の陽性膵島細胞自己抗体によって示される進行中の持続性β細胞自己免疫を有する小児において、臨床的１型糖尿病に至るこの自己免疫過程を遅延または停止させ得るかどうかを評価することである。

【0462】

・副次的目的は、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）が１型糖尿病のリスクがある小児において安全であることを実証することである。

【0463】

試験デザイン：
本試験は、単一施設での２群の無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。試験参加者に、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）２０μｇまたはプラセボのいずれかの２回の皮下注射を、プライム−ブーストレジメンで３０日間にわたって行なう。すべての試験参加者にビタミンＤを２０００ＩＥの日用量で全試験期間中、補給する（どの処置群に無作為化さ
れるかに関係なく）。試験参加者を５年間追跡する。

【0464】

診断後介入プロトコル（ＰＤＩＰ）
試験薬物の有効期間を保留して、試験期間中に臨床的１型糖尿病と診断された小児に、本試験の予防パートでどの処置群に無作為化されたかに関係なく、本治験において診断後介入プロトコル（ＰＤＩＰ）で、引き続き、さらに２回のＤｉａｍｙｄ（登録商標）の注射を受けることを提案する場合があり得る。ＰＤＩＰに登録された小児はすべて、元の予防プロトコルを中止し、ＰＤＩＰによる安全性と有効性について徹底的に、またはＰＤＩＰでのＤｉａｍｙｄ（登録商標）の最初の注射後１５ヶ月間、追跡される。

【0465】

被験体の選択：
被験体は、年齢が４．００〜１７．９９歳であり、ＧＡＤＡと少なくとも１種類のさらなる１型糖尿病関連自己抗体（ＩＡ−２Ａ、ＺｎＴ８Ｒ／Ｗ／ＱＡまたはＩＡＡ）が陽性である被験体でなければならない。

【0466】

予定被験体数：およそ８０人の患者を登録する。
処置群の説明：
患者を適格性について、最初の注射のおよそ３０日間前のスクリーニングの来院時（来院０回目）に評価する。来院１回目（１日目）、試験に適格である患者を２つの処置群のうちの１つに無作為化する：
・およそ４０人の患者を、２０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を用いた２回の皮下注射を１日目と３０日目の投与、すなわち、１回のプライム投与と１回のブースター投与に割り付ける。

【0467】

・およそ４０人の患者を、プラセボの２回の皮下注射を１日目と３０日目に各１回の投与に割り付ける。

【0468】

どちらの処置群にもビタミンＤ３を２０００ＩＥの日用量で５年間の全試験期間中、補給する。

【0469】

診断後介入プロトコル（ＰＤＩＰ）
・臨床的１型糖尿病の診断から４ヶ月以内に、参加者は、本試験の予防パート（診断前）でどの処置群に無作為化されたかに関係なく、ＰＤＩＰの１日目にＤｉａｍｙｄ（登録商標）２０μｇの１回の注射、続いて、３０日目にＤｉａｍｙｄ（登録商標）の２回目の注射をプライムブースト様式で受ける。

【0470】

エンドポイント：
一次エンドポイント：
最初の注射後５年目における、プラセボ処置群と比べたときのＤｉａｍｙｄ（登録商標）処置群における臨床的１型糖尿病と診断された被験体の割合。

【0471】

二次エンドポイント：
ベースライン時に正常な糖代謝を有する小児の群における安全性および正常から糖代謝異常への代謝状態の変化、ならびにプラセボで処置した小児と比較したときの、ベースラインスクリーニング時に糖代謝異常を有した小児における、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）で処置した多数の膵島自己抗体を有する非糖尿病の小児における代謝状態の進行を評価すること。

【0472】

安全性を評価するための可変量：
・注射部位の反応
・有害事象（ＡＥ）の発生
・検査測定値（生化学検査および全血球算定（ＣＢＣ）を含む血液検査）、例えば、血清中のカルシウムおよびビタミンＤ３
・尿検査
・神経学的評価を含む身体検査
・エピトープ特異的ＧＡＤＡ力価、アイソタイプおよび亜型ならびにＧＡＤＡに対する抗イディオタイプ自己抗体
代謝状態：
・ａ）Ｆ−グルコース≧６．１ｍｍｏｌ／Ｌ
ｂ）ＯＧＴＴにおいて３０、６０、９０分目の最大ｐ−グルコース≧１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ
ｃ）ＯＧＴＴ時の１２０分間のｐ−グルコース≧７．８ｍｍｏｌ／Ｌ
ｄ）ＨｂＡ１ｃ≧３９ｍｍｏｌ／ｍｏｌ
のいずれかによって規定される正常から糖代謝異常への変化
糖代謝異常は２回目の来院時に確認しなければならない。このエンドポイントをベースラインスクリーニング時に正常な糖代謝を有した小児の群に使用する。

【0473】

・２回目の来院に確認される、上記の可変量のうちの１つまたはいくつかから糖代謝低下のさらなる徴候への糖代謝異常の進行。このエンドポイントを、ベースライン時に糖代謝異常を有した小児の群に使用する。

【0474】

探索的エンドポイント：
・追跡１、２、３および４年目における臨床的１型糖尿病と診断された被験体の割合
・ベースライン来院から臨床的１型糖尿病の診断までの期間
・種々の時点における以下の枢要な代謝可変量のベースラインからの変化：ＨｂＡ１ｃ、ＩｖＧＴＴでの第１相インスリン応答およびＫ値、ＯＧＴＴでのｐ−グルコースおよびＣペプチドのＡＵＣ、ＯＧＴＴ後１２０分間のグルコースおよびＣペプチド、空腹時のＣペプチド、インスリンおよびグルコース
・他の代謝可変量のベースラインからの変化：ＩｖＧＴＴでのＣペプチド、グルコースおよびインスリンのＡＵＣ、ＯＧＴＴでのインスリンのＡＵＣ、ＯＧＴＴ時のｐ−グルコース最大変化
症例数：
８０例までの小児にＤＩＡＰＲＥＶ−ＩＴ ２への参加を依頼する。多数の自己抗体を有する未処置の小児の５０％が５年間以内に１型糖尿病を発症することが予測される。この頻度は、これまでに、糖尿病患者の親戚および一般集団において同様に報告されている。処置された小児の２０％が同期間内に１型糖尿病を発症する場合、本発明者らは、４０＋４０＝８０例の小児の群でα＝５％で８２％の検定力を有することになる。Ｐ値＜０．０５を有意性レベルとして使用する。

【0475】

解析：
処置の安全性と有効性の両方に取り組むために試験データの解析を行なう。統計解析の前に統計解析計画書（ＳＡＰ）を作成する。

【0476】

解析は、パラメトリック統計を用いることによって行なう。可変量の正規性の基準が満たされない場合は（例えば、コルモゴロフ−スミルノフ検定）、ウィルコクスン型のノンパラメトリック統計を使用する。４フィールドテーブルをフィッシャーの正確確率検定を用いて解析する。糖尿病までの期間は、生命表解析、例えばカプラン−マイヤーおよびコックス回帰を用いて解析する。有効性の解析は、パープロトコル（ＰＰ）ベースならびに治療企図（ＩＴＴ）ベースで行なう。ＩＴＴでは、繰り越した最後の観察結果を適用する。

【0477】

有害事象および他の安全性データは記述的にまとめる。

【実施例7】

【0478】

治験名：１型糖尿病と新規診断された若年成人において安全性、免疫応答および糖尿病状態を評価するためのビタミンＤと併用した漸増反復用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）のフェーズＩＩの２群での多施設無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験
活性成分名：組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｒｈＧＡＤ６５）およびカルシフェロール（ビタミンＤ）
目的：
主目的
・漸増反復用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）をビタミンＤと併用して投与することの安全性を評価すること
副次的目的
・漸増反復用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）をビタミンＤと併用して投与することの免疫系の影響を評価すること
・漸増反復用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）をビタミンＤと併用して投与する前と後において糖尿病状態の可変量をＤｉａｍｙｄとプラセボで比較すること
試験デザイン：
本試験は、２群での多施設無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。適格患者に、最初のＤｉａｍｙｄ（登録商標）注射の前の１ヶ月間、１日あたりビタミンＤを経口で投与する。１ヶ月目（ベースライン）から全患者に維持用量のビタミンＤをさらに５ヶ月間投与する。

【0479】

漸増用量（またはプラセボ）のＤｉａｍｙｄ（登録商標）の毎週皮下注射を１ヶ月目（ベースライン）から１３週間にわたって（用量は段階的に増大）投与し、それ以降は、最大用量を２、４および８週間空けて（１５週目から２７週目まで）投与する（維持用量）。次いで、維持用量を８〜１２週間毎に１年間投与する。患者を、安全性および免疫学的パラメータについて６ヶ月目に評価し、次いで、糖尿病状態の可変量について１５ヶ月目と３０ヶ月目に評価する。全試験期間は３０ヶ月間である。

【0480】

被験体の選択：患者は、年齢が１８〜３０歳であり、スクリーニング時に前の６ヶ月以内に１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）と診断された被験体でなければならない。患者は、空腹時Ｃペプチドが≧０．１２ｎｍｏｌ／Ｌ（０．３６ｎｇ／ｍＬ）であり、高レベルのＧＡＤ６５抗体が存在している場合、登録に適格である。

【0481】

予定被験体数：およそ４０人の患者を登録する。
処置群の説明：
患者を適格性について、無作為化の２〜４週間前のスクリーニングの来院時（−１４〜２８日目）に評価する。すべての適格患者に１日目から、１日あたり７０００ＩＵのビタミンＤを経口で１ヵ月間（ｍｏｎｔｈ ｄａｙｓ）、最初のＤｉａｍｙｄ（登録商標）／プラセボ注射前にビタミンＤレベルが＞７０ｎＭ／Ｌより上になることが確実になるように投与する。１ヶ月目（ベースライン）から全患者に、１日あたり２０００ＩＵの維持用量のビタミンＤをさらに５ヶ月間投与する。

【0482】

１日目、試験に適格である患者を２つの処置群のうちの１つに無作為化する：
・およそ２０人の患者を、漸増用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）の皮下注射、ベースライン（１ヶ月目）から開始して以下のとおり：０．４；０．８；２；３．２；４；６．４；８；１２；１６；２０；２４、３２、４０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を毎週の投与に割り付け、それ以降は、４０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を１５週目から２７週
目まで２、４および８週間空けて投与する。その後は、４０μｇのＤｉａｍｙｄ（登録商標）を８〜１２週間毎に１年間投与する。ビタミンＤは上記のとおりに投与する（１日目から）。

【0483】

・およそ２０人の患者を、上記と同じタイムスケジュールでのプラセボの皮下注射の投与に割り付ける。ビタミンＤは上記のとおりに投与する（ビタミンＤのプラセボはなし）。

【0484】

患者を、６ヶ月目、１５ヶ月目および３０ヶ月目の３回の追跡来院で追跡する。
エンドポイント：
一次エンドポイント：
漸増反復用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）をビタミンＤ処置と併用して投与することの安全性を６、１５および３０ヶ月目に評価すること。

【0485】

安全性を評価するための可変量：
・注射部位の反応
・有害事象（ＡＥ）の発生
・検査測定値（生化学検査および血液検査）
・尿検査（微量アルブミン尿症、クレアチニン）
・神経学的評価を含む身体検査
・ＧＡＤ６５ＡＢ力価（ＧＡＤＡ）
二次エンドポイント：
漸増反復用量のＤｉａｍｙｄ（登録商標）をビタミンＤ処置と併用して投与する前と後において、Ｄｉａｍｙｄおよびプラセボとの間の免疫系の影響および糖尿病状態の可変量を１５ヶ月目と３０ヶ月目に評価すること。

【0486】

免疫系に対する影響を評価するための可変量：
・炎症マーカー（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−１７）
・細胞媒介性免疫応答のＴｈ２逸脱（ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７に対するＩＬ−５、１０、１３の比の増大として観察される）
・制御性Ｔ細胞の増加
内因性インスリン分泌の効果を評価するための可変量：
・ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ），ベースラインとその後の来院時との間の変化
・体重１ｋｇあたり２４時間あたりの内因性インスリン量，ベースラインとその後の来院時との間の変化
・低血糖症の自己報告の症状発現の回数
・空腹時Ｃペプチド，ベースラインとその後の来院時との間の変化
・ＭＭＴＴ時の０から１２０分までのＣペプチドのＡＵＣ平均値，ベースラインとその後の来院時との間の変化
・ＭＭＴＴ時の３０、６０、９０および１２０分目におけるＣペプチド測定値
・ＭＭＴＴ時の最大Ｃペプチド、ベースラインとその後の来院時との間の変化
・０．２ｎｍｏｌ／Ｌより上の最大被刺激Ｃペプチドレベルを有する患者の割合
症例数：
これは、種々の処置が安全であるかどうかを調べるだけの試験であり、β細胞機能および／または免疫系に対してマイナスの効果を引き起こさないため、実際の症例数計算は行なわない。有害事象および他の安全性データは記述的にまとめる。免疫学的パラメータおよび糖尿病状態の可変量は記述的にまとめる。

【手続補正書】

【提出日】2020年4月14日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンおよびプロインスリンからなる群より選択され、１型糖尿病、自己免疫性糖尿病および潜在性自己免疫性糖尿病から選択される自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法における使用のためのβ細胞自己抗原であって、該方法は、被験体に、該β細胞自己抗原を含む組成物を、リンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、または皮内注射によって投与することを含む、β細胞自己抗原。

【請求項2】

該自己免疫疾患の予防および／または処置のための方法は、さらに、該被験体に、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、インスリノーマ抗原−２、ＺｎＴ８、膵島特異的グルコース−６−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、クロモグラニンＡ、インスリン、Ｂ鎖インスリン、プレプロインスリンおよびプロインスリンからなる群より選択されるさらなるβ細胞自己抗原を含む組成物を、リンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、または皮内注射によって投与することを含む、請求項１に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項3】

任意のβ細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射１回あたり１〜１５μｇの量で投与される、請求項１または２に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項4】

該方法は、該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも２回投与することを含み、各投与を少なくとも１４日間空ける、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項5】

該β細胞自己抗原は、水酸化アルミニウム（ミョウバン）において製剤化される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項6】

該方法は、さらに、ＣＴＬＡ４化合物を該被験体に投与することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項7】

該方法は、さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含み、該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サリチル酸、サルサラート、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より任意選択で選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項8】

該方法は、さらに、ＴＮＦ−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項9】

該方法は、さらに、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸もしくはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与すること、および／または該被験体をＵＶＢ線に曝露することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項10】

ビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与および／またはＵＶＢ光への曝露が、少なくとも１種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を前記被験体に投与する前に７〜９０日間行なわれる、請求項９に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項11】

該方法は、７０００〜７００００ＩＵ／週の量の３〜４８ヶ月のビタミンＤおよび／またはビタミンＤアナログの投与を含む、請求項９または１０に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項12】

該自己免疫疾患が１型糖尿病である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項13】

該自己免疫疾患が自己免疫性糖尿病である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項14】

該自己免疫疾患が潜在性自己免疫性糖尿病である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【請求項15】

さらなるβ細胞自己抗原がグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）である、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の使用のためのβ細胞自己抗原。

【外国語明細書】

2020125300000001.pdf