特開 2020-143162 キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-143162(P2020-143162A)

(43)【公開日】2020年9月10日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20200814BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200814BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200814BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20200814BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200814BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200814BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200814BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   C07D487/04 143

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P43/00 111

   A61K31/519

   A61K31/5377

【審査請求】有

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】178

(21)【出願番号】特願2020-97918(P2020-97918)

(22)【出願日】2020年6月4日

(62)【分割の表示】特願2018-568407(P2018-568407)の分割

【原出願日】2017年6月30日

(31)【優先権主張番号】10-2016-0083050

(32)【優先日】2016年6月30日

(33)【優先権主張国】KR

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】キム，インウ

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ミリョン

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ジャキョン

(72)【発明者】

【氏名】オ，ユンジュ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジドク

(72)【発明者】

【氏名】キム，ナミョン

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ソナ

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジュンヒ

(72)【発明者】

【氏名】パク，チュンソク

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF01

4C050GG04

4C050HH02

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB06

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

(57)【要約】      （修正有）

【課題】キナーゼ阻害能を有するピラゾロピリミジン誘導体、及びその製造方法を提供する。
【解決手段】（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン等のピラゾロピリミジン誘導体。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

前記化学式１において、
Ｒ_１は、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フェニル又はピラゾリルであり、
ここで、Ｒ_１は、非置換されるか；または非置換されるかＣ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル；非置換されるかまたはＣ_１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；モルホリノ及びハロゲン；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２；−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ；Ｃ_６−１０アリールオキシ；非置換されるか、または１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；またはハロゲンに置換され、
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ_３は、非置換されるか、またはシアノ、またはハロゲンに置換されたＣ_１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、及び−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で構成される群からそれぞれ独立して選ばれる１個または２個の置換基に置換されたＣ_２−６アルケニル；または非置換されるか、またはＣ_３−６シクロアルキルに置換されたＣ_２−４アルキニルであり、
Ｘ_１は、ＣＲ_４、またはＮであり、
ここで、Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘ_２は、ＣＲ_５であり、
ここで、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−４アルキルチオであり、
Ｘ_３は、ＮＲ_６、Ｏ、またはＳであり、
ここで、Ｒ_６は、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｘ_４は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ_５は、結合、またはＮＨである。

【請求項2】

Ｒ_１は、
非置換されたベンゾチアゾリル；
Ｃ_１−４アルキルに置換されたイソチアゾリル；
非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルに置換されたイソオキサゾリル；
Ｃ_１−４アルコキシに置換されたベンジル、非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルに置換されたピラゾリル；または
Ｃ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル、モルホリノ、−ＣＯ−（モルホリノ）、モルホリノ及びハロゲン、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）、−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ、フェノキシ、非置換されるか、または１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル、またはピロリジニルに置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ_２は、水素、メチル、またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ＝ＣＣＨ_３、−Ｃ＝ＣＣＨ_２ＣＨ_３、または−Ｃ＝Ｃ−（シクロプロピル）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｘ_１は、ＣＨ、またはＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ_５は水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはメチルチオである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｘ_３は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）、Ｓ、またはＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｘ_４はＮであり、Ｘ_５は結合であるか、または
Ｘ_４はＣＨであり、Ｘ_５はＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−１で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化１−１]

[この文献は図面を表示できません]

前記化学式１−１において、
Ｒ’は−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；または非置換されるかまたは２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリルであり、
Ｒ_３は非置換されるか、またはシアノに置換されたＣ_１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルケニルである。

【請求項10】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−２で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化１−２]

[この文献は図面を表示できません]

前記化学式１−２において、
Ｘ_１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒ’は、非置換されるかＣ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ；フェノキシ；非置換されるかまたは１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル；またはピロリジニルであり、
Ｒ_５は、水素、またはハロゲンである。

【請求項11】

前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−３で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化１−３]

[この文献は図面を表示できません]

前記化学式１−３において、
Ｘ_１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒａは、非置換されるかＣ_１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換されたＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；またはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｂは、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_３は、非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルケニル；またはＣ_２−４アルキニルであり、
Ｒ_５は、水素、またはハロゲンである。

【請求項12】

前記化学式１で表される化合物は、
１）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
４）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）（Ｒ）−１−（３−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）（Ｒ）−１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２０）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２１）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２２）（Ｒ）−１−（３−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２３）（Ｒ）−１−（３−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２４）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
２６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２８）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
２９）Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド、
３０）（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３１）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３２）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３４）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３５）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３６）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３７）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３８）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３９）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４０）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４１）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４２）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４３）（Ｒ）−１−（３−（３−（クロロ−６−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４７）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５０）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５１）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５２）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
５３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６０）（Ｒ）−２−（４−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７３）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７８）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７９）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８３）（Ｒ）−１−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８７）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
８９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
９０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９５）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９７）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１００）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０３）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０４）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０６）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１５）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１６）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１９）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２０）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２１）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２６）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２８）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２９）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３４）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１３５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３８）３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１３９）（Ｒ）−３−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１４０）（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
１４１）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オン、
１４２）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ペント−２−イン−１−オン、
１４３）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
１４４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４７）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１４９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５０）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５６）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５７）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１５９）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６０）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６１）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６３）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル、
１６４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロペンチルアクリロニトリル、
１６６）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６９）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７０）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７１）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７３）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７５）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７６）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７９）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８０）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１８１）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８２）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１８３）２−クロロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１８４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８８）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８９（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、及び
１９３）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンで構成される群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

請求項１ないし１２のうちいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介された疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、キナーゼ阻害能を有するピラゾロピリミジン誘導体、その製造方法及びその用途に関する。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、他のタンパク質の特定残基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞外のシグナルを核に伝達（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）するシグナル伝達経路において核心的な役割を果たし、生体内に多様な疾患に関与する。炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、及び／または免疫学的に媒介された疾患（ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）の発病において、Ｔ−細胞（またはＴ−リンパ球）及びＢ−細胞（またはＢ−リンパ球）が核心役割を果たすという多様な証拠がある。

【0003】

ヤーヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、以下、「ＪＡＫ」という）は、リンパ−造血系における細胞機能の調節において、中枢的役割を果たす細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。サイトカインは、炎症、免疫及び正常的な細胞機能の調節において重要な役割を果たすことが知られており、ＪＡＫは、チロシンリン酸化反応によりＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル変換及び転写因子活性化）タンパク質を活性化してサイトカインに速かにシグナル伝達経路を提供する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達がアレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒否、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など）、固形癌、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫など）に関連すると知られている。

【0004】

ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２等の４種類に分けられる。ＪＡＫファミリーの構成員は、互いにペアになって互いに異なるサイトカインのシグナル伝達を媒介する。造血成長因子シグナル伝達に関するＪＡＫ２及びＪＡＫ１を含み、ＪＡＫ２と組み合わせられたＴＹＫ２は、インターフェロンシグナル伝達にとって重要であり、宿主耐性に寄与する。ＪＡＫ２は、特に造血成長因子シグナルに関与して過度な阻害を引き起こす場合、貧血（ａｎｅｍｉａ）、血小板減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、白血球減少症（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）を誘発することができる。

【0005】

ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２の発現は、広く分布して発見されるのに対し、ＪＡＫ３の発現は、リンパ細胞に制限され、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１受容体の構成体の共通ガンマ鎖（ｃｏｍｍｏｎ ｇａｍｍ ａｃｈａｉｎ）のシグナル伝達、特にＩＬ−２ファミリーの一般的なγ鎖と関連している。サイトカインが結合するとすぐに受容体は近くに隣接したＪＡＫ３を運び、これは、β−鎖Ｃ−末端の自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を誘発する。結果的に、これは、核にシグナルを再送する重要な段階であるＳＴＡＴタンパク質の活性化を誘発する。ＪＡＫ３は、このような過程により多様なサイトカインのシグナル経路を制御する。これは、ＪＡＫ３を免疫抑制のための魅力的な標的となる。

【0006】

Ｂ細胞は、自己免疫及び／または炎症性疾患の発病において核心役割を果たす。Ｂ細胞を減少させるタンパク質系治療剤、例えば、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）は、自己抗体−誘導された炎症性疾患、例えば、関節リウマチに効果的である。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすタンパク質キナーゼ抑制剤は、Ｂ細胞−媒介された疾患の病症、例えば、自己抗体生産に対する有用な治療剤である。

【0007】

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、増殖及び成熟した抗体生産細胞への分化を含む多様なＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する核心調節要素であり、異常シグナル伝達は、多数の自己免疫及び／または炎症性疾患を招く病原性自己抗体の形成及び脱調節されたＢ細胞増殖を引き起こし得る。

【0008】

ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、以下、「ＢＴＫ」という）は、Ｂ−細胞発生、活性化、シグナル化及び生存の核心調節子である。ＢＴＫは、多様な細胞外リガンドをこれらの細胞表面受容体と結合させることによって、開始されるシグナル伝達経路に関与する。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）のライゲーション後、タンパク質チロシンキナーゼＬｙｎ及びＳｙｋの一致した作用によるＢＴＫの活性がホスホリパーゼＣ−γ２媒介カルシウム可動化の誘導に求められる。したがって、ＢＴＫの抑制は、Ｂ−細胞媒介疾患の発病過程の遮断する上で有用な治療的接近であり得る。

【0009】

前記のように、ヤーヌスキナーゼ及びＴＥＣ系のキナーゼは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、及び免疫学的に媒介された疾患の発病に関与するＴ−細胞及び／またはＢ−細胞の活性化に重要な役割を果たす。したがって、これらを効果的に抑制する物質の開発は関連する治療剤に有用であり得る。治療及び予防できる疾患は、具体的に癌、移植拒否、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、潰瘍性大膓炎、クローン病、自己免疫甲状腺障害、全身性脱毛、シェーグレン症候群などがある。

【0010】

現在、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤としてファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ，ＣＰ−６９０５５０）が関節リウマチに対して承認されて市販されている。さらに、ＢＴＫキナーゼ阻害剤としてはファーマサイクリックス（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）社のイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＰＣＩ−３２７６５）は臨床段階にあるが、臨床において深刻な皮膚発進及び下痢などの副作用が報告されている。したがって、より安定でかつ効果的にＪＡＫ及び／またはＢＴＫを阻害する物質の開発が求められる状況である（Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342参照）。

【0011】

これに本発明では、キナーゼ阻害剤として優れた阻害能を有する新規化合物を見出し、完成に至った。具体的に、本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／またはＢＴＫに対する親和性を示す。本発明に係る化合物は、主としてキナーゼ阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によってあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除しない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、キナーゼ阻害能を有するピラゾロピリミジン誘導体、及びその製造方法を提供する。

【0013】

また、本発明は、前記ピラゾロピリミジン誘導体を有効性分として含む薬学的組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0014】

前記課題を解決するために、本発明は、下記の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化１]

【化1】

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【0015】

前記化学式１において、
Ｒ_１は、Ｃ_６−１０アリール；またはＮ、Ｏ、またはＳをそれぞれ１個ないし３個含むＣ_２−１０ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ_１は、非置換されるか；または非置換されるかＣ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル；非置換されるかまたはＣ_１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；モルホリノ及びハロゲン；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２；−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ；Ｃ_６−１０アリールオキシ；非置換されるか、または１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；またはハロゲンに置換され、
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ_３は、非置換されるか、またはシアノ、またはハロゲンに置換されたＣ_１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、及び−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で構成される群からそれぞれ独立して選ばれる１個または２個の置換基に置換されたＣ_２−６アルケニル；または非置換されるか、またはＣ_３−６シクロアルキルに置換されたＣ_２−４アルキニルであり、
Ｘ_１は、ＣＲ_４、またはＮであり、
ここで、Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｘ_２は、ＣＲ_５、またはＮであり、
ここで、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−４アルキルチオであり、
Ｘ_３は、ＮＲ_６、Ｏ、またはＳであり、
ここで、Ｒ_６は、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｘ_４は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ_５は、結合、またはＮＨである。

【0016】

好ましくは、Ｒ_１は、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、またはピリジニルである。

【0017】

好ましくは、Ｒ_１はフェニルであり、ここで、前記Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２；−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ；フェノキシ；非置換されるか、または１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル；またはピロリジニルに置換される。より好ましくは、Ｒ_３は非置換されるか、またはシアノに置換されたＣ_１−４アルキル；または非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルキニルである。

【0018】

好ましくは、Ｒ_１はピラゾリルであり、ここで、前記Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；またはテトラヒドロピラニルに置換される。より好ましくは、Ｒ_３は非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルケニル；またはＣ_２−４アルキニルである。

【0019】

好ましくは、Ｒ_１は、非置換されたベンゾチアゾリル、Ｃ_１−４アルキルに置換されたイソチアゾリル、または非置換されたイソオキサゾリルである。より好ましくは、Ｒ_３は非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルケニルである。

【0020】

好ましくは、Ｒ_１は、下記のとおりである：
非置換されたベンゾチアゾリル；
Ｃ_１−４アルキルに置換されたイソチアゾリル；
非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルに置換されたイソオキサゾリル；
Ｃ_１−４アルコキシに置換されたベンジル、非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換された１個または２個のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルに置換されたピラゾリル；
Ｃ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル、モルホリノ、−ＣＯ−（モルホリノ）、モルホリノ及びハロゲン、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）、−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ、フェノキシ、非置換されるか、または１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル、またはピロリジニルに置換されたフェニル；または
非置換されたピリジニル。

【0021】

好ましくは、Ｒ_２は、水素、メチル、またはフルオロである。

【0022】

好ましくは、Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ＝ＣＣＨ_３、−Ｃ＝ＣＣＨ_２ＣＨ_３、または−Ｃ＝Ｃ−（シクロプロピル）である。

【0023】

好ましくは、Ｘ_１は、ＣＨ、またはＮである。

【0024】

好ましくは、Ｘ_２は、ＣＲ_５であり、ここで、Ｒ_５は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはメチルチオである。

【0025】

好ましくは、Ｘ_３は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）、Ｓ、またはＯである。

【0026】

好ましくは、Ｘ_４は、Ｎであり、Ｘ_５は、結合であるか；またはＸ_４はＣＨであり、Ｘ_５は、ＮＨである。

【0027】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−１で表される：
[化１−１]

【化2】

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【0028】

前記化学式１−１において、
Ｒ’は、−ＮＨＣＯ（Ｃ_２−４アルケニル）；−ＮＨＣＯ（ピロリジニル）；または非置換されるかまたは２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリルであり、
Ｒ_３は、非置換されるか、またはシアノに置換されたＣ_１−４アルキル；非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルケニルである。

【0029】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記の化学式１−２で表される：
[化１−２]

【化3】

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前記化学式１−２において、
Ｘ_１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒ’は、非置換されるかＣ_１−４アルキルに置換されたピペラジニル；モルホリノ；−ＣＯ−（モルホリノ）；−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２；非置換されるか、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_１−４アルコキシ；フェノキシ；非置換されるかまたは１個または２個のＣ_１−４アルキルに置換されたピラゾリル；またはピロリジニルであり、
Ｒ_５は、水素、またはハロゲンである。

【0030】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物は下記の化学式１−３で表される：
[化１−３]

【化4】

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前記化学式１−３において、
Ｘ_１は、ＣＨ、またはＮであり、
Ｒａは、非置換されるかＣ_１−４アルコキシに置換されたベンジル；非置換されるかまたはモルホリノ、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、または−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）に置換されたＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；またはテトラヒドロピラニルであり、
Ｒｂは、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_３は、非置換されるか、またはシアノ、または−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２に置換されたＣ_２−４アルケニル；またはＣ_２−４アルキニルであり、
Ｒ_５は、水素、またはハロゲンである。

【0031】

前記化学式１で表される化合物の代表的な例は、下記のとおりである：
１）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
４）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）（Ｒ）−１−（３−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）（Ｒ）−１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２０）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２１）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２２）（Ｒ）−１−（３−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２３）（Ｒ）−１−（３−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２４）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２５）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
２６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２８）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
２９）Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド、
３０）（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３１）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３２）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３４）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３５）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
３６）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３７）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３８）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
３９）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４０）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４１）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４２）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４３）（Ｒ）−１−（３−（３−（クロロ−６−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４７）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５０）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５１）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５２）（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
５３）（Ｒ）−１−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５４）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５６）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５８）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
５９）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６０）（Ｒ）−２−（４−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７３）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７８）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７９）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８０）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８３）（Ｒ）−１−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８５）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８７）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
８９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
９０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９５）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９７）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９８）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１００）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０３）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０４）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０６）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０９）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１０）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１１）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１４）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１５）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１６）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１７）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１８）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１９）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２０）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２１）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２６）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１２７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２８）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２９）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３２）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３３）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３４）２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル、
１３５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３８）３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１３９）（Ｒ）−３−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
１４０）（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン、
１４１）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オン、
１４２）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ペント−２−イン−１−オン、
１４３）１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン、
１４４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４７）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４８）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１４９）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５０）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５１）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５２）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５３）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１５６）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５７）（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１５９）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６０）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６１）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６３）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル、
１６４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６５）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロペンチルアクリロニトリル、
１６６）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１６８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１６９）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７０）（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７１）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７２）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７３）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７４）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７５）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７６）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１７７）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１７８）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１７９）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８０）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル、
１８１）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル、
１８２）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリル、
１８３）２−クロロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン、
１８４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８５）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８７）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８８）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８９（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９０）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９１）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１９２）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、及び
１９３）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。

【0032】

また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。塩としては薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界において通常使用される塩を制限なしに使用できる。本発明における用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性であり、無害な有効作用を有する濃度であり、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。

【0033】

無機酸または有機酸を使用して通常の方法により薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、前記化学式１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶を濾過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。または酸が付加された反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧し、残渣を乾燥させて製造するか、または他の有機溶媒を加えて析出した塩を濾過して製造し得る。この時、好ましい塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。

【0034】

薬学的に許容可能でない化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物製造において中間体として用い得る。

【0035】

本発明の前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これにより製造できる、可能な溶媒和物及び水和物を全て含み、可能なすべての立体異性体も含む。前記化学式１で表される化合物の溶媒和物、水和物及び立体異性体は、通常の方法を用いて化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。

【0036】

また、本発明による化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態に製造され得、化学式１で表される化合物が結晶形態に製造される場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明による化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物すべてを含む。

【0037】

また、本発明は、一例として下記反応式１により前記化学式１で表される化合物を製造し得る。
[反応式１]

【化5】

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（前記反応式１において、Ｘ_１ないしＸ_３、及びＲ_１ないしＲ_３の定義は、先に定義したとおりであり、Ｘ_４がＮであるとき、Ｘ_５は結合であり、Ｘ_４がＣＨであるとき、Ｘ_５はＮＨであり、Ｚはハロゲンである。好ましくは、Ｚはクロロである。）

【0038】

前記段階ｉは、化学式１−１で表される化合物と化学式１−２で表される化合物を反応させて化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に常温ないし高温で反応させることが好ましく、溶媒はエタノールが好ましい。

【0039】

前記段階ｉｉは、化学式１−３で表される化合物を保護基除去反応により化学式１−４で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩酸条件（好ましくは、６Ｎ塩酸条件）下で反応させることが好ましく、溶媒はメタノールが好ましい。

【0040】

前記段階ｉｉｉは、化学式１−４で表される化合物をＲ３−アシルクロリドと反応させて化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムの下で２０℃ないし０℃で反応させることが好ましい。また、溶媒は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランと水の混合液が好ましい。または、前記段階ｉｉｉはＲ３−アシルクロリドの代わりにＲ３−カルボン酸を反応させ得る。この場合、ジイソプロピルエチルアミン、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイトの条件下の常温で反応させることが好ましく、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドが好ましい。

【0041】

前記段階ｉｖは、前記化学式１−５で表される化合物をＲ１−ＮＨ２と反応させて化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリフルオロ酢酸の条件下の高温で反応させることが好ましく、溶媒は、２−ブタノールが好ましい。

【0042】

また、前記反応式１のように、化学式１−３で表される化合物から化学式１−６で表される化合物、化学式１−７で表される化合物及び化学式１で表される化合物の順に製造することもでき、それぞれの段階ｉｖ、ｉｉ及びｉｉｉは、反応物を除いては前述したとおりである。

【0043】

また、本発明は、一例として下記反応式２により前記化学式１で表される化合物を製造し得る。
[反応式２]

【化6】

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（前記反応式２において、Ｘ_１ないしＸ_３、及びＲ_１ないしＲ_３の定義は、先に定義したとおりであり、Ｘ_４がＮであるとき、Ｘ_５は結合であり、Ｘ_４がＣＨであるとき、Ｘ_５はＮＨである。Ｙは、４−メチルベンジルスルホニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、Ｚはハロゲンであり、好ましくは、Ｚはクロロである。）

【0044】

前記段階ｖは、化学式１−１で表される化合物と化学式１−８で表される化合物とを反応させて化学式１−９で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩基下で、０℃以下で反応させることが好ましく、溶媒はアセトン、ジメチルホルムアミドが好ましい。

【0045】

前記段階ｉは、化学式１−９で表される化合物から化学式１−１０で表される化合物を製造する段階であり、反応物を除いては前記反応式１の段階ｉと同一である。

【0046】

前記段階ｖｉは、化学式１−１０で表される化合物をＲ_１−ＮＨ_２と反応させて化学式１−１１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、リガンド、パラジウム触媒、塩基下で、１００℃ないし１２０℃で反応させることが好ましく、溶媒は１，４−ジオキサンが好ましい。

【0047】

前記段階ｉｉは、化学式１−１１で表される化合物から化学式１−１２で表される化合物を製造する段階であり、反応物を除いては前記反応式１の段階ｉｉと同一である。

【0048】

前記段階ｉｉｉは、化学式１−１２で表される化合物から化学式１−１３で表される化合物を製造する段階であり、反応物を除いては前記反応式１の段階ｉｉｉと同一である。

【0049】

前記段階ｖｉｉは、化学式１−１３で表される化合物からＹを除去して化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、Ｙが４−メチルベンジルスルホニルであるとき、塩基下で、４０℃ないし６０℃で反応させることが好ましく、溶媒はメタノールが好ましい。また、Ｙが２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるとき、トリフルオロ酢酸条件下の常温で反応させることが好ましく、溶媒はジクロロメタンが好ましい。

【0050】

また、本発明は、前記化学式１においてＸ_２がＣＲ_５であり、Ｒ_５がハロゲンの場合、下記反応式３に示す化学式１−１５で表される化合物の製造方法を提供する。化学式１−１５で表される化合物は、前記反応式１及び２の化学式１−１で表される化合物として使用し得る。
[反応式３]

【化7】

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（前記反応式３において、Ｘ_１、Ｒ_５の定義は、先に定義したとおりであり、Ｚはハロゲンである。好ましくは、Ｚはクロロである。）

【0051】

前記段階ｖｉｉｉは、化学式１−１４で表される化合物から化学式１−１５で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、Ｎ−ハロスクシンイミドの存在下の常温ないし６０で反応させることが好ましく、溶媒はジメチルホルムアミドが好ましい。

【0052】

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効性分として含むキナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0053】

この時、前記キナーゼ阻害作用が有益な疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、免疫学的に媒介された疾患、癌または腫瘍などを含む。

【0054】

本発明における用語「予防」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の発生、拡散及び再発を抑制させるか遅延させるすべての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与により前記疾患の症状が好転するか良好に変更される全ての行為を意味する。

【0055】

本発明の薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これら剤形は、有効成分以外に薬学的に許容可能な担体、補助剤または稀釈液などの添加物を含有し得る。

【0056】

適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル及びイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常用いられるオイル、プロピレングリコールまたは他の溶媒に溶解し得る。また、局所作用のために本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。

【0057】

本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態に用いることもでき、また単独または他の薬学的活性化合物との結合だけでなく適当な集合で用いることもできる。

【0058】

本発明の化合物は、一般的な食塩水、５％デキストロースのような水溶性溶媒または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に化合物を溶解、懸濁または乳化させることにより注射剤に剤形化することができる。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤及び防腐剤のような通常の添加剤を含み得る。

【0059】

本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、病気の重症度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択することができる。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を１日０．０００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）投与した方が良い。投与は、１日１回または分割して経口または非経口的経路により投与し得る。投与方法により、組成物は、本発明の化合物を０．００１ないし９９重量％、好ましくは０．０１ないし６０重量％含有し得る。

【0060】

本発明の薬学組成物は、ラット、マウス、家畜及びヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与し得る。投与のすべての方式は、予想し得るが、例えば、経口、直腸または靜脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与し得る。

【発明の効果】

【0061】

本発明の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に用いることができる。

【発明を実施するための形態】

【0062】

以下、下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するだけであり、本発明の範囲はこれに限定されない。

【0063】

実施例１：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化8】

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【0064】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0065】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６３９．３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９００．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）

【0066】

段階２）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造

【0067】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）

【0068】

段階３）（Ｒ）−１−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0069】

（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（５００．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジクロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（７２５．３μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物にアクリロイルクロリド（１５５．０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２５０．０ｍｇ（収率６６．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ）

【0070】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0071】

（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。前記反応物にトリフルオロ酢酸（６．９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。前記反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．３ｍｇ（収率６．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９２−９０（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．５０（ｍ，２Ｈ，６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２８−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）

【0072】

実施例２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造

【化9】

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【0073】

段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0074】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を入れた。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍＬ）をゆっくり滴加した後に室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）

【0075】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0076】

２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８２．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６８１．０ｍｇ（収率９２．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，９Ｈ）

【0077】

段階３）Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造

【0078】

１−イソシアナート−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、ピロリジン（０．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１時間反応させた後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．３ｇ（収率８９．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ）

【0079】

段階４）Ｎ−（３−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造

【0080】

Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０．０ｍＬ）に溶かした後、過量のラネーニッケルを入れて水素ガスに置換した。反応物を１時間攪拌した後、セライトでフィルタした後濾液を濃縮して標記化合物１．１ｇ（収率１００．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ）

【0081】

段階５）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−（ピロリジン−１−カルボキシアミド）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0082】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−（３−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（７３．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−９，９−ジメチルキサンテン（２０．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、セシウムカーボネート（２３４．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウエーブを用いて１２０℃で３０分間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１９０．０ｍｇ（収率７８．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，７Ｈ），２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，９Ｈ）

【0083】

段階６）（Ｒ）−Ｎ−３−（（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリドの製造

【0084】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−（ピロリジン−１−カルボキシアミド）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後に分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ）

【0085】

段階７）（Ｒ）−Ｎ−３−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造

【0086】

（Ｒ）−Ｎ−（３−（（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド（１６０．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（１１０．０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（６０．６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２５０．０ｍｇ（収率６６．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３１−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．３０−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ）

【0087】

段階８）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造

【0088】

（Ｒ）−Ｎ−（３−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした。この反応物に水酸化カリウム（４．５ｍｇ０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．０ｍｇ（収率１１．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．４３（ｍ，２Ｈ，６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ）

【0089】

実施例３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造

【化10】

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【0090】

前記実施例２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例２と同様の工程を行って標記化合物１０ｍｇ（収率２５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．４３（ｍ，２Ｈ，６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ）

【0091】

実施例４：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化11】

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【0092】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．６ｍｇ（収率２０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ，２Ｈ），６，５４（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ０，４．２１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）

【0093】

実施例５：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化12】

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【0094】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（ピロリジン−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物５．６ｍｇ（収率１１．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５０（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ）

【0095】

実施例６：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化13】

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【0096】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１７．３ｍｇ（収率３４．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２４，６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５０−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，３Ｈ）

【0097】

実施例７：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化14】

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【0098】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１０．０ｍｇ（収率１９．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，６Ｈ）

【0099】

実施例８：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化15】

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【0100】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物６．９ｍｇ（収率１３．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，９Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ）

【0101】

実施例９：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化16】

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【0102】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．１ｍｇ（収率１８．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．４７（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ）

【0103】

実施例１０：（Ｒ）−１−（３−（２−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化17】

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【0104】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．０３（ｍ，２Ｈ），５．８５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４８（ｍ，３Ｈ）

【0105】

実施例１１：（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化18】

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【0106】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）

【0107】

実施例１２：（Ｒ）−１−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化19】

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【0108】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率２９．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．４３（ｍ，３Ｈ），６．２７−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）

【0109】

実施例１３：（Ｒ）−１−（３−（２−（４−フェノキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化20】

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【0110】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−フェノキシアニリンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物６．０ｍｇ（収率１２．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，２Ｈ，７．０３−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，２Ｈ）

【0111】

実施例１４：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化21】

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【0112】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１０．０ｍｇ（収率２８．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ）

【0113】

実施例１５：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化22】

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【0114】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１４．０ｍｇ（収率３０．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．０５（ｍ，２Ｈ）５．７９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）

【0115】

実施例１６：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化23】

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【0116】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物７．０ｍｇ（収率２４．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ，７．２２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）

【0117】

実施例１７：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化24】

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【0118】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物６．５ｍｇ（収率２７．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．５２（ｍ，２Ｈ，６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ）

【0119】

実施例１８：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化25】

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【0120】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１７．５ｍｇ（収率３４．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．５６（ｍ，２Ｈ，６．４１（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，３Ｈ），２.４６（ｓ，４Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0121】

実施例１９：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化26】

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【0122】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．７４−６．５７（ｍ，２Ｈ，６．４２（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，４Ｈ）

【0123】

実施例２０：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化27】

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【0124】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物９．０ｍｇ（収率１７．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２１−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４９（ｍ，２Ｈ）

【0125】

実施例２１：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化28】

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【0126】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１５．０ｍｇ（収率３６．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ）

【0127】

実施例２２：（Ｒ）−１−（３−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化29】

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【0128】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物３．５ｍｇ（収率８．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0129】

実施例２３：（Ｒ）−１−（３−（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化30】

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【0130】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１１．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0131】

実施例２４：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【化31】

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【0132】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１１．９ｍｇ（収率４０．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0133】

実施例２５：（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造

【化32】

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【0134】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0135】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６３９．３ｍｇ、４．０ｅｑ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９００．０ｍｇ（収率９８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）

【0136】

段階２）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造

【0137】

ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和させる。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後、減圧濃縮した後分離せず標記化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）

【0138】

段階３）（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造

【0139】

２−酪酸（８４．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（６９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（９０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４９．０ｍｇ（収率７７．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．４５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）

【0140】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造

【0141】

（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（４．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．１ｍｇ（収率２４．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．６０−４．２９（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）．２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）

【0142】

実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの製造

【化33】

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【0143】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0144】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６３９．３ｍｇ、４．０ｅｑ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９００．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）

【0145】

段階２）（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造

【0146】

ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で中和させる。有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理して濾過した後、減圧濃縮した後、分離せず標記化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ）

【0147】

段階３）（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0148】

シアノ酢酸（４０．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）と１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］−ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（１８１．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４９．０ｍｇ（収率７７．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ）

【0149】

段階４）Ｎ−（３−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造

【0150】

３−ニトロアニリン（３００．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（４５０．０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した。０℃に冷却した後アクリロイルクロリド（２６０．０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を入れた後に２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３６５．０ｍｇ（収率８７．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）

【0151】

段階５）Ｎ−（３−アミノフェニル）アクリルアミドの製造

【0152】

Ｎ−（３−ニトロフェニル）アクリルアミド（３６５．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。塩化スズ（８５７．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を入れて１００℃で２時間攪拌させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮して標記化合物３００．３ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７２（ｍ，１Ｈ）

【0153】

段階６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの製造

【0154】

（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＮ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド（７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（４．８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で５時間反応した後溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．１ｍｇ（収率２４．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0155】

実施例２７：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化34】

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【0156】

段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0157】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と４−トルエンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍｌ）をゆっくり滴加した後、２時間攪拌した後アセトンでフィルタして標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）

【0158】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0159】

２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（９６５．０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した後１１０℃で１２時間反応した後、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．３ｇ（収率８５．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）

【0160】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0161】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．８７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５３．２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）で溶かした後マイクロウエーブ機器を用いて１２０℃で３０分間反応した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７５．０ｍｇ（収率６５．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）

【0162】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0163】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後水酸化カリウム（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃で１２時間反応させた後メタノールを除去して水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物８０．０ｍｇ（収率８８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）

【0164】

段階５）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

【0165】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、過量の１０ｍｏｌ％パラジウムカーボンを入れ、水素ガスに置換した後、５時間攪拌した後セライトでフィルタした。濾液を濃縮して標記化合物６５．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）

【0166】

段階６）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0167】

Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（４０．０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を入れて１０分間攪拌した。０℃で冷却した後アクリロイルクロリド（８．０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１１．０ｍｇ（収率２３．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．３４５−６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），０．９９−０．９７（ｍ，３Ｈ）

【0168】

実施例２８：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造

【化35】

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【0169】

段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0170】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と４−トルエンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍＬ）をゆっくり滴加した後、２時間攪拌した後アセトンで洗浄及び濾過して標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）

【0171】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0172】

２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（９６５．０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、１１０℃で１２時間反応した後減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．３ｇ（収率８５．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）

【0173】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0174】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（３．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．８７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５３．２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（１８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）で溶かした後、マイクロウエーブ機器を用いて１２０℃で３０分間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７５．０ｍｇ（収率６５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）

【0175】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0176】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後、水酸化カリウム（１６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れた。７０℃で１２時間反応させた後メタノールを除去して水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物８０．０ｍｇ（収率８８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ）

【0177】

段階５）Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

【0178】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、過量の１０ｍｏｌ％パラジウムカーボンを入れ、水素ガスに置換した後、５時間攪拌した後セライトでフィルタした。濾液を濃縮して標記化合物６５．０ｍｇ（収率９８．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．７４（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）

【0179】

段階６）３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−（メチル（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造

【0180】

Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−シアノ酢酸（２０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシヘキサフルオロホスフェイト（８９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３０．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、２０時間攪拌させた後、水とジエチルエーテルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９．０ｍｇ（収率２０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４９（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，３Ｈ）

【0181】

実施例２９：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）アクリルアミドの製造

【化36】

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【0182】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノシクロヘキシル）カーボネートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物４．０ｍｇ（収率１７．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５５（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ１３Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ）

【0183】

実施例３０：（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化37】

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【0184】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0185】

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５μＬ、７．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．２ｇ（収率６２．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，９Ｈ）

【0186】

段階２）（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造

【0187】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ）

【0188】

段階３）（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0189】

（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（４２１．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（６０８．８μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１２４．２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１３０．０ｍｇ（収率２９．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ）

【0190】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0191】

（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（６．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６．６ｍｇ（収率２４．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）

【0192】

実施例３１：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化38】

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【0193】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物９．３ｍｇ（収率２８．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２−８．５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ）

【0194】

実施例３２：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化39】

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【0195】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率１２．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0196】

実施例３３：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化40】

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【0197】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率１７．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｄ，３Ｈ）

【0198】

実施例３４：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化41】

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【0199】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物６．５ｍｇ（収率１４．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，３Ｈ）

【0200】

実施例３５：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【化42】

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【0201】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物１２．４ｍｇ（収率２６．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，３Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ）

【0202】

実施例３６：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化43】

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【0203】

段階１）２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0204】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶かした後５０℃で８時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．６ｇ（収率７２．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）

【0205】

段階２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0206】

２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．５ｇ（収率７７．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．１５（ｍ，１３Ｈ）

【0207】

段階３）（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造

【0208】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液１５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），９．５３−９．５１（ｍ，１Ｈ），９．１０−９．０８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）

【0209】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0210】

（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（３５．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（２．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．７ｇ（収率８７．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）

【0211】

段階５）（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0212】

（Ｒ）−１−（３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（１５．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（３６．０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４ｍｇ（収率９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ）

【0213】

実施例３７：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化44】

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【0214】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物３３．１ｍｇ（収率２３．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

【0215】

実施例３８：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化45】

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【0216】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物６．６ｍｇ（収率２６．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）

【0217】

実施例３９：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化46】

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【0218】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５４．７ｍｇ（収率３２．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２５−５．９９（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）

【0219】

実施例４０：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化47】

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【0220】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率１８．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）

【0221】

実施例４１：（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化48】

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【0222】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物４．４ｍｇ（収率１５．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．４５（ｍ，６Ｈ），６．２４−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４０（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ）

【0223】

実施例４２：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化49】

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【0224】

段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造

【0225】

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．３ｇ（収率５６．０％）を得た。

【0226】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0227】

３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で３時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．３ｇ（収率７５．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８−（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，９Ｈ）

【0228】

段階３）（Ｒ）−３，６−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造

【0229】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液３０．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）

【0230】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0231】

（Ｒ）−３，６−ジクロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４０ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（４．１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で３０分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．０ｇ（収率９５．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ）

【0232】

段階５）（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0233】

（Ｒ）−１−（３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１１．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５．６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１５．０ｍｇ（収率５１．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．８０−８．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）

【0234】

実施例４３：（Ｒ）−１−（３−（３−（クロロ−６−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化50】

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【0235】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物６．１ｍｇ（収率２１．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，１Ｈ）

【0236】

実施例４４：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化51】

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【0237】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率３７．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0238】

実施例４５：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化52】

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【0239】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率３５．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．５６（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0240】

実施例４６：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化53】

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【0241】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１１．２ｍｇ（収率３８．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２７−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）

【0242】

実施例４７：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【化54】

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【0243】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１１．９ｍｇ（収率３７．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0244】

実施例４８：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化55】

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【0245】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物７９．３ｍｇ（収率８０．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１１−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ）

【0246】

実施例４９：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化56】

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【0247】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロ−１Ｈ−プロピル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２０．２ｍｇ（収率３９．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．８７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，４Ｈ）

【0248】

実施例５０：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化57】

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【0249】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５ｍｇ（収率１７．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）

【0250】

実施例５１：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化58】

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【0251】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４７．７ｍｇ（収率４８．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．００（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，３Ｈ）

【0252】

実施例５２：（Ｒ）−２−（４−（４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの製造

【化59】

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【0253】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５２．８ｍｇ（収率５３．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ）

【0254】

実施例５３：（Ｒ）−１−（３−（６−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化60】

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【0255】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２７．３ｍｇ（収率５１．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ）

【0256】

実施例５４：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化61】

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【0257】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４２．０ｍｇ（収率６９．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２３（ｍ，２Ｈ）

【0258】

実施例５５：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化62】

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【0259】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１２．６ｍｇ（収率２３．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９０（ｄ，６Ｈ）

【0260】

実施例５６：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化63】

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【0261】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５５．８ｍｇ（収率５６．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0262】

実施例５７：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化64】

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【0263】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２７．８ｍｇ（収率４７．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，４Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６１−１．１５（ｍ，６Ｈ）

【0264】

実施例５８：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化65】

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【0265】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２３．４ｍｇ（収率３８．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．８５−６．５９（ｍ，４Ｈ），６．２４−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）

【0266】

実施例５９：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化66】

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【0267】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２３．１ｍｇ（収率４９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0268】

実施例６０：（Ｒ）−２−（４−（（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造

【化67】

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【0269】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５．９ｍｇ（収率２２．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ）

【0270】

実施例６１：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化68】

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【0271】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物７．４ｍｇ（収率２７．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．０３−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0272】

実施例６２：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化69】

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【0273】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロ−１Ｈ−プロピル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物７．２ｍｇ（収率２９．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，４Ｈ）

【0274】

実施例６３：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化70】

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【0275】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物４．９ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８−３．４２（ｍ，７Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）

【0276】

実施例６４：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化71】

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【0277】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物２４．０ｍｇ（収率３６．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ）

【0278】

実施例６５：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化72】

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【0279】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２６．０ｍｇ（収率４９．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．６８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．９０（ｄ，６Ｈ）

【0280】

実施例６６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化73】

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【0281】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２７．０ｍｇ（収率５０．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，３Ｈ）

【0282】

実施例６７：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化74】

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【0283】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロ−１Ｈ−プロピル−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２６．０ｍｇ（収率５０．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，４Ｈ）

【0284】

実施例６８：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化75】

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【0285】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物２．５ｍｇ（収率８．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４６（１２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ）

【0286】

実施例６９：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化76】

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【0287】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物２．１ｍｇ（収率９．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４５（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）

【0288】

実施例７０：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化77】

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【0289】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物５．１ｍｇ（収率２０．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）

【0290】

実施例７１：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化78】

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【0291】

前記実施例３０において、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２２．０ｍｇ（収率３９．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６−３２（ｍ，２Ｈ）

【0292】

実施例７２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化79】

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【0293】

実施例３０において、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２１．０ｍｇ（収率３５．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．４３−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，２Ｈ）

【0294】

実施例７３：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化80】

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【0295】

実施例３０において、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２１．０ｍｇ（収率４３．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．９０（ｍ，３Ｈ）

【0296】

実施例７４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化81】

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【0297】

実施例３０において、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物２０．７ｍｇ（収率３７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ）

【0298】

実施例７５：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化82】

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【0299】

段階１）２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0300】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を入れた。０℃で冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．０ｍＬ）をゆっくり滴加した後、室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．９ｇ（収率８０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）

【0301】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0302】

２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８２．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６８１．０ｍｇ（収率９２．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，９Ｈ）

【0303】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0304】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした後、３−メチルイソチアゾール−５−アミン（６７．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２２３．０ｍｇ（収率６４．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，９Ｈ）

【0305】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0306】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした。この反応物に水酸化カリウム（２３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６０．０ｍｇ（収率６６．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．２３（ｍ，９Ｈ）

【0307】

段階５）（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリドの製造

【0308】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ）

【0309】

段階６）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0310】

（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（３４．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（２．５ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（１６．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（６．３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．０ｍｇ（収率８．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．４８（ｍ，３Ｈ），６．２７−６．０５（ｍ，１Ｈ）５．７８−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，１Ｈ）

【0311】

実施例７６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化83】

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【0312】

前記実施例１において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物１５．５ｍｇ（収率３６．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．２８−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，３Ｈ）

【0313】

実施例７７：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化84】

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【0314】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率２０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），４．７２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0315】

実施例７８：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化85】

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【0316】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0317】

２，４−ジクロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３５６．９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４６１．６ｍｇ（収率８５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，９Ｈ）

【0318】

段階２）（Ｒ）−２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造

【0319】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６１．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ）

【0320】

段階３）（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0321】

（Ｒ）−２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（３８７．８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（３２３．４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１２１．４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２１０．４ｍｇ（収率６１．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．２４−６．１４（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0322】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0323】

（Ｒ）−１−（３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５．８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．６ｍｇ（収率１１．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，４Ｈ）

【0324】

実施例７９：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化86】

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【0325】

前記実施例７８において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例７８と同様の工程を行って標記化合物２．８ｍｇ（収率８．４３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２７−６．０５（ｄ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｄ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．００−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0326】

実施例８０：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化87】

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【0327】

前記実施例７８において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを使用したことを除いては、前記実施例７８と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率２５．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0328】

実施例８１：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化88】

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【0329】

前記実施例７８において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンを使用したことを除いては、前記実施例７８と同様の工程を行って標記化合物２．６ｍｇ（収率１０．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．３０−５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）

【0330】

実施例８２：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化89】

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【0331】

段階１）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0332】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶かした後、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５６１．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍＬ）を入れた。８０℃で加熱して２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１７０．０ｍｇ（収率８０．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ）

【0333】

段階２）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0334】

２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（２９．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１２７．０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１３８．７ｍｇ（収率８５．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ．２Ｈ），０．９０（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）

【0335】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0336】

２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３８．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７．８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１２３．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１０９．２ｍｇ（収率５３．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｔ．２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）

【0337】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0338】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６７．０ｍｇ（収率６５．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２５（ｍ，１３Ｈ），０．９０（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）

【0339】

段階５）（Ｒ）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリドの製造

【0340】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（３．０ｍＬ、過量）を入れた。６０〜７０℃で２時間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７０−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，３Ｈ）

【0341】

段階６）（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0342】

（Ｒ）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（６７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４．０ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（４４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１５．１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．３ｍｇ（収率６．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４８（ｍ−２Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，３Ｈ）

【0343】

実施例８３：（Ｒ）−１−（３−（（５−フルオロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化90】

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【0344】

前記実施例８２において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに３−メチルイソチアゾール−５−アミンを使用したことを除いては、前記実施例８２と同様の工程を行って標記化合物２．０ｍｇ（収率１．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７５−７．６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，２Ｈ，３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ）

【0345】

実施例８４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化91】

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【0346】

段階１）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0347】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶かした後、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５６１．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍＬ）を入れた。８０℃で加熱して２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１７０．０ｍｇ（収率８０．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ）

【0348】

段階２）２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0349】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３６９．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶かした後、４−ジメチルアミノピリジン（４３．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９９．８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間攪拌する。この反応物に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３９３．１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れて１２時間室温で攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３６３．０ｍｇ（収率５６．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）

【0350】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0351】

２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８９．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１２１．０ｍｇ（収率８１．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，９Ｈ）

【0352】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0353】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で１２時間反応させた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５８．３ｍｇ（収率５１．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３２（ｍ，８Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，９Ｈ）

【0354】

段階５）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0355】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物に水酸化カリウム（１０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２８．６ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．００（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２８（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，９Ｈ）

【0356】

段階６）Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリドの製造

【0357】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，４Ｈ）

【0358】

段階７）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0359】

Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（２２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４．０ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（１４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（５．１μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、室温で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．５ｍｇ（収率１４．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ）

【0360】

実施例８５：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化92】

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【0361】

前記実施例８４において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例８４と同様の工程を行って標記化合物４．１ｍｇ（収率１９．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0362】

実施例８６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化93】

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【0363】

前記実施例８４において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例８４と同様の工程を行って標記化合物７．９ｍｇ（収率２２．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，３Ｈ）

【0364】

実施例８７：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化94】

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【0365】

前記実施例８４において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例８４と同様の工程を行って標記化合物７．９ｍｇ（収率２２．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５−７．６１（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，３Ｈ）

【0366】

実施例８８：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化95】

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【0367】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0368】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６９．８μＬ、２．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４２５．２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３０８．０ｍｇ（収率５７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，９Ｈ）

【0369】

段階２）（Ｒ）−２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルヒドロクロリドの製造

【0370】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０８．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）

【0371】

段階３）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【0372】

（Ｒ）−２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルヒドロクロリド（２５２．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（２０３．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（６８．９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１３０．０ｍｇ（収率４８．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ）

【0373】

段階４）（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【0374】

（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（６．４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．５ｍｇ（収率１９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．５２（ｍ，１Ｈ）６．２５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，３Ｈ）

【0375】

実施例８９：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化96】

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【0376】

前記実施例８８において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例８８と同様の工程を行って標記化合物２．８ｍｇ（収率８．４３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｍ，４Ｈ）

【0377】

実施例９０：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンヒドロクロリドの製造

【化97】

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【0378】

前記実施例４４の（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かした後、ジエチルエーテルに溶解した２．０Ｍ塩酸溶液（３．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で１時間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、標記化合物２８．０ｍｇ（収率８２．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，２Ｈ），６．０４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ）

【0379】

実施例９１：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンヒドロクロリドの製造

【化98】

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【0380】

前記実施例９０において、（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの代わりに（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（実施例４６）を使用したことを除いては、前記実施例９０と同様の工程を行って標記化合物２．８ｍｇ（収率８．４３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0381】

実施例９２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化99】

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【0382】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物５．７ｍｇ（収率２６．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）

【0383】

実施例９３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化100】

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【0384】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物３１．５ｍｇ（収率６６．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．３９ｄ（ｍ，５Ｈ），３．１６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）

【0385】

実施例９４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化101】

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【0386】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物３０．０ｍｇ（収率６６．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，７Ｈ）

【0387】

実施例９５：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化102】

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【0388】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１８．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，６Ｈ）

【0389】

実施例９６：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化103】

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【0390】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物８．３ｍｇ（収率４２．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）

【0391】

実施例９７：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化104】

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【0392】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−フルオロ−４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物１１．４ｍｇ（収率４５．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．５１（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）

【0393】

実施例９８：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化105】

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【0394】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−フルオロ−４−モルホリノアニリンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物６．９ｍｇ（収率２７．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）

【0395】

実施例９９：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化106】

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【0396】

前記実施例３６において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに５−メチルイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物７．６ｍｇ（収率３７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５−８．６５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）

【0397】

実施例１００：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化107】

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【0398】

前記実施例３６において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物９．１ｍｇ（収率４２．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）

【0399】

実施例１０１：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化108】

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【0400】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率４１．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３４−６．３１（ｍ，３Ｈ），５．６７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ）

【0401】

実施例１０２：（Ｒ）−１−（３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化109】

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【0402】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率４７．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，４Ｈ）

【0403】

実施例１０３：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化110】

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【0404】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率４０．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0405】

実施例１０４：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化111】

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【0406】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物５．９ｍｇ（収率２９．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0407】

実施例１０５：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化112】

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【0408】

前記実施例３０において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物８．４ｍｇ（収率４２．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６０−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0409】

実施例１０６：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化113】

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【0410】

前記実施例３０において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率４１．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）

【0411】

実施例１０７：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化114】

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【0412】

前記実施例１において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１と同様の工程を行って標記化合物５．７ｍｇ（収率２８．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．３０（ｍ，３Ｈ），６．３０−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）

【0413】

実施例１０８：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化115】

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【0414】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．３ｍｇ（収率３９．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．００（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0415】

実施例１０９：（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化116】

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【0416】

前記実施例３６において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３６と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率３７．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0417】

実施例１１０：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化117】

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【0418】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．４ｍｇ（収率１９．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，４Ｈ）

【0419】

実施例１１１：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化118】

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【0420】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率３４．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６５−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0421】

実施例１１２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化119】

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【0422】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．３ｍｇ（収率４４．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）

【0423】

実施例１１３：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化120】

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【0424】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．７ｍｇ（収率２０．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，６Ｈ）

【0425】

実施例１１４：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化121】

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【0426】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率４１．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２２−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0427】

実施例１１５：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化122】

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【0428】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率４３．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，３Ｈ）

【0429】

実施例１１６：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化123】

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【0430】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率４８．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．２０−９．１０（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．６２（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）

【0431】

実施例１１７：（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化124】

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【0432】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに５−メチルイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．２ｍｇ（収率２０．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ）

【0433】

実施例１１８：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化125】

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【0434】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．５ｍｇ（収率４４．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）

【0435】

実施例１１９：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化126】

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【0436】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率４３．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，２Ｈ）

【0437】

実施例１２０：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化127】

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【0438】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．１ｍｇ（収率３３．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0439】

実施例１２１：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化128】

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【0440】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率３２．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，３Ｈ）

【0441】

実施例１２２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化129】

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【0442】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物６．４ｍｇ（収率２５．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．２０（ｍ，５Ｈ），３，３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0443】

実施例１２３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化130】

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【0444】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１２．４ｍｇ（収率４８．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．２４（ｍ，５Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0445】

実施例１２４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化131】

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【0446】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．３ｍｇ（収率３６．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ）

【0447】

実施例１２５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化132】

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【0448】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率３７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0449】

実施例１２６：２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの製造

【化133】

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【0450】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物４．１ｍｇ（収率１８．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0451】

実施例１２７：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化134】

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【0452】

前記実施例４２において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物１０．２ｍｇ（収率４５．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0453】

実施例１２８：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化135】

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【0454】

前記実施例４２において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例４２と同様の工程を行って標記化合物８．０ｍｇ（収率３８．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．００（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0455】

実施例１２９：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化136】

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【0456】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0457】

４，６−ジクロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３３．４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３８３．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４０３．２ｍｇ（収率７９．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．７７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，９Ｈ）

【0458】

段階２）（Ｒ）−６−クロロ−３−（メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造

【0459】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）

【0460】

段階３）（Ｒ）−１−３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0461】

（Ｒ）−６−クロロ−３−（メチルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（３３９．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液（４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（２５５．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（８６．４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２０７．０ｍｇ（収率５８．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄ，３Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ）

【0462】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0463】

（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１６．９ｍｇ（収率５８．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，４Ｈ）

【0464】

実施例１３０：（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化137】

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【0465】

前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物９．８ｍｇ（収率４８．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１０−９．００（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６０（ｍ，３Ｈ）

【0466】

実施例１３１：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化138】

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【0467】

前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物６．４ｍｇ（収率２８．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．４０−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，３Ｈ）

【0468】

実施例１３２：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化139】

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【0469】

前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１０．１ｍｇ（収率４５．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，３Ｈ）

【0470】

実施例１３３：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化140】

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【0471】

前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率２１．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．３０−５．９０（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．３５（ｍ，５Ｈ），４．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）

【0472】

実施例１３４：２−（４−（（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの製造

【化141】

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【0473】

前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１０．３ｍｇ（収率４５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，３Ｈ）

【0474】

実施例１３５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化142】

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【0475】

前記実施例１２９において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物５．２ｍｇ（収率２１．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２０−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，７Ｈ）

【0476】

実施例１３６：３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造

【化143】

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【0477】

段階１）２，４，５−トリクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

【0478】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、及びＮ−クロロスクシンイミド（５．３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物５．５ｇ（収率９３．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ）

【0479】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0480】

２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かした後、水素化ナトリウム（２６２．０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。３０分間攪拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．７ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間３０分間攪拌した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．０ｇ（収率５８．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），５．６０−５．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）

【0481】

段階３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0482】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０．０ｍＬ）に溶かした後、１０５℃で７時間攪拌した。その後、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２．２ｇ（収率７４．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．０１（ｍ，１０Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）

【0483】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0484】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，５−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン（３９．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（１８．５ｍｇ、０．３９ｅｑ）、炭酸カリウム（１１８．０ｍｇ、０．８６ｅｑ）をｔ−ブタノールで溶かした後、室温で４５分間攪拌した後１０５℃で２４時間攪拌した。その後に、反応液をメタノールで溶かしながらセライトで濾過した後、カラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１２０．０ｍｇ（収率５２．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．００（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．９１−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）

【0485】

段階５）（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

【0486】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６７．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴加して６０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ上で出発物質が無くなることを確認した後、炭酸水素ナトリウムで中和し、エチルアセテートとＨ_２Ｏを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して標記化合物１００．０ｍｇ（収率２９．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．０５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ）

【0487】

段階６）（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0488】

（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：Ｈ_２Ｏ＝２０：３の混合液（３．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（２７．７ｍｇ、０．３３ｅｑ）を加えた後、１５分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（８．９μＬ、０．１１ｅｑ）を加えた後、０℃で１５分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．２ｍｇ（収率９．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８８−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．３５−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６０（ｍ，４Ｈ）

【0489】

実施例１３８：３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造

【化144】

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【0490】

段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造

【0491】

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３．３ｇ（収率５６．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）

【0492】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0493】

３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９１．８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４９０．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物３５０．０ｍｇ（収率５７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

【0494】

段階３）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0495】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（３．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（２６．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で５時間反応させた後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４９．８ｍｇ（収率３６．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）

【0496】

段階４）３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリドの製造

【0497】

（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ）

【0498】

段階５）−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造

【0499】

２−シアノ酢酸（２０．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（９３．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１．６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリド（８５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６０．０ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）

【0500】

実施例１３９：（Ｒ）−３−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造

【化145】

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【0501】

前記実施例１３８において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物７．９ｍｇ（収率３５．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７２−７．６０（ｍ，３Ｈ）

【0502】

実施例１４０：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの製造

【化146】

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【0503】

前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりに（Ｅ）−ブト−２−エン酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物１１．６ｍｇ（収率４５．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，８Ｈ）

【0504】

実施例１４１：１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オンの製造

【化147】

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【0505】

前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりに３−シクロプロピルプロピオル酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物７．８ｍｇ（収率２９．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．１５−０．４０（ｍ，５Ｈ）

【0506】

実施例１４２：１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ペント−２−イン−１−オンの製造

【化148】

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【0507】

前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりにペント−２−イン酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率２８．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．２５−０．８０（ｍ，３Ｈ）

【0508】

実施例１４３：１−（（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブト−２−イン−１−オンの製造

【化149】

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【0509】

前記実施例１３８において、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを、２−シアノ酢酸の代わりにブト−２−イン酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物６．２ｍｇ（収率２４．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．５５（ｍ，７Ｈ）

【0510】

実施例１４４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化150】

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【0511】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物５．３ｍｇ（収率２４．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，１Ｈ）

【0512】

実施例１４５：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化151】

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【0513】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物４．９ｍｇ（収率２１．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ）

【0514】

実施例１４６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化152】

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【0515】

前記実施例３０において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにイソオキサゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例３０と同様の工程を行って標記化合物７．１ｍｇ（収率３９．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ）

【0516】

実施例１４７：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化153】

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【0517】

段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造

【0518】

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−クロロスクシンイミド（２．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．６ｇ（収率５６．０％）を得た。

【0519】

段階２）３，４，６−トリクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造

【0520】

３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、水素化ナトリウム（２０７．１ｍｇ、８．６ｅｑ）を入れて３０分間攪拌した。この反応物に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（８４０．０μＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間室温で反応させた後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１．６ｇ（収率：８１．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．６９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）

【0521】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0522】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後ｉｃｅ ｂａｔｈを用いて０℃で冷却した後、この反応物に水素化ナトリウム（３０３．２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を入れて３０分間攪拌した。その後、３，４，６−トリクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、２．０ｅｑ）を加えた後、２時間攪拌した後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して１．３ｇ（収率：６７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．６４（ｓ，２Ｈ），５．４７−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，１０Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）

【0523】

段階４）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0524】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３．０ｍＬ）に溶かした後、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６４．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２３．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１８２．０ｍｇ（収率：６２．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．６８（ｍ２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．２２（ｍ，１３Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）

【0525】

段階５）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0526】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．０ｍＬ、過量）を入れた後２０時間攪拌した。その後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して１２６．０ｍｇ（収率：８７．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．６５（ｍ２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．２０（ｍ，１３Ｈ）

【0527】

段階６）（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリドの製造

【0528】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かした後、ジオキサンに溶解した４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、過量）を加えた。その後、室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮した後標記化合物９８．１ｍｇ（収率１００％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．２２（ｍ，４Ｈ）

【0529】

段階７）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0530】

（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ＝３：１（１．０／０．３ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（２０．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（８．０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、−２０℃で１時間攪拌した後、水を加えてエチルアセテートで抽出した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．９ｍｇ（収率：１５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．０４（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，３Ｈ）

【0531】

実施例１４８：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化154】

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【0532】

前記実施例１４７において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物７．８ｍｇ（収率３７．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１３−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，４Ｈ）

【0533】

実施例１４９：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化155】

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【0534】

前記実施例１４７において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、段階２において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物９．０ｍｇ（収率４０．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．９４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，１Ｈ）

【0535】

実施例１５０：（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化156】

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【0536】

前記実施例１４７において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物４．３ｍｇ（収率２１．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．１３−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ）

【0537】

実施例１５１：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化157】

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【0538】

前記実施例１４７の３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物５．９ｍｇ（収率３０．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，３Ｈ）

【0539】

実施例１５２：（Ｒ）−１−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化158】

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【0540】

前記実施例１４７の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−モルホリノアニリン、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物７．２ｍｇ（収率３２．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０３（ｍ，２Ｈ），６．００−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）

【0541】

実施例１５３：（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化159】

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【0542】

前記実施例１４７の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１４７と同様の工程を行って標記化合物７．５ｍｇ（収率３５．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，４Ｈ）

【0543】

実施例１５４：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化160】

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【0544】

段階１）（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリドの製造

【0545】

前記実施例１４７の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１４７の１〜６段階の同様の工程を行って、標記化合物１０２．５ｍｇ（収率４５．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，４Ｈ）

【0546】

段階２）（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0547】

（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンヒドロクロリド（８５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（１１２．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７２．０ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ４Ｈ）

【0548】

段階３）（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【0549】

（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ピペリジン（２３．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１３．２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。室温で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９．６ｍｇ（収率３３．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，３Ｈ）

【0550】

実施例１５５：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化161】

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【0551】

前記実施例１５４の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物１１．２ｍｇ（収率４６．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１３−０．８９（ｍ，４Ｈ）

【0552】

実施例１５６：（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−４−メチルペント−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化162】

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【0553】

前記実施例１５４の（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの代わりに（Ｒ）−４−（（１−２−シアノアセチル）ピペリジン３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを、シクロプロパンカルバルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．５０−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ１Ｈ），２．５５−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，３Ｈ）

【0554】

実施例１５７：（Ｒ，Ｅ）−４−（（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

【化163】

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【0555】

前記実施例１５４の（（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの代わりに（Ｒ）−４−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物５．３ｍｇ（収率１６．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．００（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，５Ｈ）

【0556】

実施例１５８：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化164】

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【0557】

前記実施例１５４のシクロプロパンカルバルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１５４と同様の工程を行って標記化合物１１．８ｍｇ（収率４７．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．３８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，６Ｈ）

【0558】

実施例１５９：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化165】

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【0559】

段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造

【0560】

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に溶かした後常温で８時間攪拌した後、結晶が生成する時まで精製水を加えた後１０分間攪拌した。その後、多量の結晶が見える時まで精製水を加えた後精製水で洗浄しながら濾過した。濾過した固体を過量のエチルアセテートとジクロロメタンで溶かした後、硫酸ナトリウムで処理し、エチルアセテートで洗浄しながら濾過した後、有機層を減圧濃縮して標記化合物１．１ｇ（収率９３．４％）を得た。

【0561】

段階２）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造

【0562】

（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド（１９５．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍｌ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（３５０．８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴加して常温で１０分間攪拌した。３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れて温度を１００℃に上げて２時間さらに攪拌した。その後、溶液を減圧濾過させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４５．１ｍｇ（収率２４．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１１−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0563】

段階３）Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンの製造

【0564】

Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（９．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて１９０℃で１５時間反応した後、反応物を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して化合物１０．４ｍｇ（収率１６．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0565】

段階４）３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンの製造

【0566】

Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｍｇ）を入れてＨ_２ｇａｓを加えた。反応物を常温で３時間攪拌した後にセライトで濾過した後、濾液を濃縮して標記化合物９．０ｍｇ（収率１００％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0567】

段階５）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0568】

３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：Ｈ_２Ｏ＝３：１の混合液（１．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１．９μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１０分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．７ｍｇ（収率４５．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）

【0569】

実施例１６０：（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化166】

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【0570】

段階１）３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの製造

【0571】

４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．６ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物６．６ｇ（収率５６．０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）

【0572】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0573】

３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７００．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８３．６μＬ、４．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９８１．８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物７００．０ｍｇ（収率５７．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

【0574】

段階３）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0575】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６３．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（６．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（５２．４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で５時間反応させた後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９９．６ｍｇ（収率３６．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）

【0576】

段階４）３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリドの製造

【0577】

（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にメタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液４．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ）

【0578】

段階５）３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリルの製造

【0579】

２−シアノ酢酸（４１．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（１８７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３．２μＬ、１．２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−Ｎ６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンヒドロクロリド（１７０．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１２０．０ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）

【0580】

段階６）（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【0581】

３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−オキソプロペンニトリル（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ピペリジン（１１．１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（６７．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れる。室温で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。ＴＬＣ上の上の残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４．８ｍｇ（収率１７．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．１８−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，６Ｈ）

【0582】

実施例１６１：（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化167】

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【0583】

前記実施例１６０において、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物３．６ｍｇ（収率１２．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ）．１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，４Ｈ）

【0584】

実施例１６２：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化168】

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【0585】

前記実施例１６０において、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物７．０ｍｇ（収率２８．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，４Ｈ）

【0586】

実施例１６３：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの製造

【化169】

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【0587】

前記実施例１６０のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにピバルアルデヒドを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物９．７ｍｇ（収率３８．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，４Ｈ）

【0588】

実施例１６４：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化170】

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【0589】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１１．６ｍｇ（収率４７．２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，４Ｈ）

【0590】

実施例１６５：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロペンチルアクリロニトリルの製造

【化171】

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【0591】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロペンタンカルバルデヒドを、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．７ｍｇ（収率３３．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，５Ｈ）

【0592】

実施例１６６：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化172】

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【0593】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．９ｍｇ（収率３６．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．８０（ｍ，４Ｈ）

【0594】

実施例１６７：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化173】

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【0595】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０同様の工程を行って標記化合物６．１ｍｇ（収率２４．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），０．８９−０．８８（ｍ，４Ｈ）

【0596】

実施例１６８：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化174】

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【0597】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物４．９ｍｇ（収率１９．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，６Ｈ）

【0598】

実施例１６９：（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化175】

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【0599】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１１．１ｍｇ（収率４４．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，６Ｈ）

【0600】

実施例１７０：（Ｅ）−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化176】

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【0601】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．７ｍｇ（収率４３．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，３Ｈ）

【0602】

実施例１７１：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造

【化177】

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【0603】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．９ｍｇ（収率４０．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．１４（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．２４（ｍ，２Ｈ）

【0604】

実施例１７２：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化178】

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【0605】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物４．３ｍｇ（収率１９．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７２（ｍ，１Ｈ）

【0606】

実施例１７３：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造

【化179】

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【0607】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．８ｍｇ（収率４６．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．０２（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．１２（ｍ，２Ｈ）

【0608】

実施例１７４：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化180】

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【0609】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．８ｍｇ（収率４６．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．１０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．１０（ｍ，２Ｈ）

【0610】

実施例１７５：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造

【化181】

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【0611】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物７．３ｍｇ（収率３２．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．２８（ｍ，２Ｈ）

【0612】

実施例１７６：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造

【化182】

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【0613】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１１．１ｍｇ（収率４７．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−７．６０（ｍ，３Ｈ），６．４０−６．００（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．８０−０．１０（ｍ，４Ｈ）

【0614】

実施例１７７：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化183】

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【0615】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物８．５ｍｇ（収率３５．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．００（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．００（ｍ，３Ｈ），４．００−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．１０（ｍ，２Ｈ）

【0616】

実施例１７８：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化184】

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【0617】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物４．５ｍｇ（収率１８．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．５５（ｍ，６Ｈ）

【0618】

実施例１７９：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化185】

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【0619】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物６．４ｍｇ（収率２５．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４５−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．２０（ｍ，２Ｈ）

【0620】

実施例１８０：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの製造

【化186】

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【0621】

前記実施例１６０において、３，４，６−トリクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物１０．４ｍｇ（収率４１．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５−０．９８（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．５５（ｍ，２Ｈ）

【0622】

実施例１８１：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ）ピペリジン−１−カルボニル）−３−シクロプロピルアクリロニトリルの製造

【化187】

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【0623】

前記実施例１６０において、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用したことを除いては、前記実施例１６０と同様の工程を行って標記化合物７．６ｍｇ（収率３０．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．２０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．２０（ｍ，２Ｈ）

【0624】

実施例１８２：（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造

【化188】

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【0625】

段階１）（Ｒ）−３−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルの製造

【0626】

２−シアノ酢酸（８３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に溶かした後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（３７４．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０６．４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）と前記実施例８２の（Ｒ）−Ｎ２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンヒドロクロリド（３４１．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（段階５）を加えた。この反応物を室温で２４時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２４０．０ｍｇ（収率６４．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７−７．４５（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）

【0627】

段階２）（Ｒ，Ｅ）−３−シクロプロピル−２−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボニル）アクリロニトリルの製造

【0628】

（Ｒ）−３−（３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、ピペリジン（２２．２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１３５．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を入れる。室温で５時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。ＴＬＣ上の上の残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物９．６ｍｇ（収率１７．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，４Ｈ）

【0629】

実施例１８３：２−クロロ−１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オンの製造

【化189】

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【0630】

前記実施例１３８において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、２−シアノ酢酸の代わりに２−クロロ酢酸を使用したことを除いては、前記実施例１３８と同様の工程を行って標記化合物４．７ｍｇ（収率１５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，３Ｈ）

【0631】

実施例１８４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化190】

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【0632】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

【0633】

４，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９５．０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３５５．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物４１４．５ｍｇ（収率７６．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．５９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３０（ｍ，１０Ｈ）

【0634】

段階２）（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリドの製造

【0635】

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１４．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶解した６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ、過量）を入れた。室温で３０分間攪拌した後、この反応物を濃縮した後、分離せず次の反応を行った。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．７１−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）

【0636】

段階３）（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0637】

（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（４２１．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：蒸溜水＝３：１の混合液４ｍＬ）に溶かした後、−２０℃で炭酸水素ナトリウム（３４９．９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応物にアクリロイルクロリド（１３１．４μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、−２０℃で１時間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで処理して濾過した後減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物２６５．４ｍｇ（収率５６．４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）

【0638】

段階４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【0639】

（Ｒ）−１−（３−（（６−クロロ−３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。この反応物にトリフルオロ酢酸（６．６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で３時間反応した後、溶媒を濃縮した。この反応物をメタノールに溶解した７Ｎアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して標記化合物１６．７ｍｇ（収率５５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１１（ｍ，２Ｈ），６．０８−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ）

【0640】

実施例１８５：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化191】

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【0641】

前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物２１．９ｍｇ（収率７９．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．９２（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，１Ｈ）

【0642】

実施例１８６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化192】

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【0643】

前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物１９．４ｍｇ（収率６５．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）．１．６３−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）

【0644】

実施例１８７：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化193】

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【0645】

前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物１７．８ｍｇ（収率６０．１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１０Ｈ）

【0646】

実施例１８８：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化194】

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【0647】

前記実施例１８４において、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１８４と同様の工程を行って標記化合物２１．９ｍｇ（収率７９．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，４Ｈ）

【0648】

実施例１８９：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化195】

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【0649】

前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物２０．４ｍｇ（収率７９．６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．７９（ｍ，２Ｈ）３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，３Ｈ）

【0650】

実施例１９０：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化196】

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【0651】

前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記１２９と同様の工程を行って標記化合物１６．１ｍｇ（収率５７．９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０４（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）

【0652】

実施例１９１：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化197】

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【0653】

前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１０．６ｍｇ（収率４２．７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）

【0654】

実施例１９２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化198】

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【0655】

前記実施例１２９において、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いては、前記実施例１２９と同様の工程を行って標記化合物１６．８ｍｇ（収率６１．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（，ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）

【0656】

実施例１９３：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（３−クロロ−６−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

【化199】

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【0657】

前記実施例４６において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いては、前記実施例４６と同様の工程を行って標記化合物８．２ｍｇ（収率３７．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４２（ｍ，３Ｈ）

【0658】

実験例：ＪＡＫ３及びＢＴＫ酵素の活性阻害試験
前記実施例で製造した化合物に対してＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）プラットフォーム上の試験管内の分析によりＪＡＫ３及びＢＴＫキナーゼに対する阻害活性を測定した。

【0659】

具体的に、ＪＡＫ３及びＢＴＫキナーゼに対する阻害活性測定は、ＪＡＫ３キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９４４１）及びＢＴＫキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９０７１）を使用し、プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）から購入した。組み換え精製ヒトＪＡＫ３及びＢＴＫを１ｘキナーゼ反応緩衝液（ＪＡＫ３：４０ｍＭ トリｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び５０ｕＭ ＤＴＴ／ＢＴＫ：４０ｍＭ トリｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２及び５０ｕＭ ＤＴＴ）で希釈し、（ＪＡＫ３：反応当り最終濃度４ｎｇ／ＢＴＫ：反応当り最終濃度８ｎｇ）９６ウェルプレートに添加した。化合物は、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液になるように処理し、総２５μＬの反応物中のＡＴＰ（ＪＡＫ３：最終濃度５ｕＭ／ＢＴＫ：最終濃度１０ｕＭ）及び０．２μｇ／μＬのＰｏｌｙ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）ｐｅｐｔｉｄｅ（ＪＡＫ３及びＢＴＫ最終濃度）を含有する基質カクテルを９６ウェルプレートに添加することで、酵素的反応を開始させた。１時間の恒温処理（３０℃）後、等しい体積（反応当り２５μＬ）のＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）を添加し、室温で４０分間恒温処理（３０℃）を行った。次に、キナーゼ検出試薬（反応当り５０μＬ）を添加し、室温で３０分間恒温処理３０℃）した。ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）キナーゼアッセイキット説明書に従い化学発光法によってキナーゼ活性を測定し、本発明による化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析は、マイクロソフトアクセスを用い、ＩＣ_５０値はシグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアによって計算し、前記結果を下記表１ないし５に示した。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表2】

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【表3】

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【表4】

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【表5】

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