特開 2020-172482 外用医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-172482(P2020-172482A)

(43)【公開日】2020年10月22日

(54)【発明の名称】外用医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20200925BHJP

   A61K 31/07 20060101ALI20200925BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20200925BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20200925BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20200925BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20200925BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20200925BHJP

   A61K 31/23 20060101ALI20200925BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20200925BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200925BHJP

   C07D 239/50 20060101ALN20200925BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506

   A61K31/07

   A61K47/34

   A61K47/10

   A61K9/08

   A61K9/12

   A61K9/06

   A61K31/23

   A61P17/14

   A61P17/00

   C07D239/50

【審査請求】未請求

【請求項の数】4

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2020-45940(P2020-45940)

(22)【出願日】2020年3月17日

(31)【優先権主張番号】特願2019-74500(P2019-74500)

(32)【優先日】2019年4月10日

(33)【優先権主張国】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】坂本 小織

(72)【発明者】

【氏名】田中 大之

(72)【発明者】

【氏名】矢嶋 祐也

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA11

4C076AA24

4C076BB31

4C076CC18

4C076DD26

4C076DD26Z

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD43

4C076DD43Z

4C076DD46Q

4C076EE23Q

4C076EE53Q

4C076FF36

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA28

4C086MA63

4C086NA03

4C086ZA89

4C086ZA92

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA10

4C206DB06

4C206DB51

4C206KA01

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA33

4C206MA36

4C206MA48

4C206MA83

4C206NA03

4C206ZA89

4C206ZA92

(57)【要約】

【課題】
本発明は、ミノキシジルとレチノール又はその誘導体を配合し、透明な外用医薬組成物を提供することを課題とする。
【解決手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ミノキシジル、レチノール又はその誘導体、特定の非イオン界面活性剤、及び低級アルコールを配合すると、透明な製剤が得られことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、（ａ）ミノキシジル、（ｂ）レチノール又はその誘導体、（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、（ｄ）低級アルコールを含有することを特徴とする外用医薬組成物、である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）ミノキシジル、（ｂ）レチノール又はその誘導体、（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、（ｄ）低級アルコールを含有することを特徴とする外用医薬組成物。

【請求項2】

ミノキシジルの濃度が５ｗ／ｖ％以上である、請求項１に記載の外用医薬組成物。

【請求項3】

レチノール又はその誘導体の濃度が０．１万〜１００万単位／１００ｍＬである、請求項１に記載の外用医薬組成物。

【請求項4】

剤形が、液剤、ローション剤、エアゾール剤、トニック剤、又はゲル剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の外用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ミノキシジル及びレチノール又はその誘導体を配合した外用医薬組成物に関する。

【0002】

ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２、４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。

【0003】

ミノキシジルを配合した育毛剤に求められる基本的な性能は、頭皮からのミノキシジルの吸収性に優れることである（特許文献２）。頭皮からのミノキシジルの吸収性を確保するためには、製剤中のミノキシジルが溶解状態で存在することが好ましく、製剤中で結晶析出等が生じないことが求められる。ミノキシジルは水やほとんどの油に対して溶解性が悪く、特に高濃度のミノキシジルの溶解性を確保するため、エタノールの配合や、リン酸やクエン酸などの酸を配合して製剤のｐＨを調整することが広く行われている（特許文献３、４）。

【0004】

一方、レチノール又はその誘導体は、皮膚や粘膜の機能を正常化することが知られる成分である（特許文献５）。レチノール又はその誘導体は脂溶性が高く油に溶解する成分である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第４１３９６１９号明細書

【特許文献2】特開平１１−３４９４５１号公報

【特許文献3】ＷＯ２００１／７６５４１

【特許文献4】特開２０１２−２５７７０号公報

【特許文献5】特開２０１７−０７５１１１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ミノキシジルは油に対して溶解性が悪いが、レチノール又はその誘導体は脂溶性が高く油に溶解する成分である。本発明者らは、これらを配合した製剤を調製すると、直後に製剤が白濁し、レチノール由来の油滴が残存することが分かった。すなわち、ミノキシジルとレチノール又はその誘導体はそれぞれ配合する手段が異なり、両成分を配合しても直後に分離や濁りがなく、油滴のない安定な製剤を検討する必要があることが分かった。

【0007】

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ミノキシジルとレチノール又はその誘導体を配合し、透明な外用医薬組成物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、意外なことに、ミノキシジル、レチノール又はその誘導体、特定の非イオン界面活性剤、及び低級アルコールを配合すると、調製直後に製剤が白濁せず、レチノールパルミチン酸エステル由来の油滴が残存しない、透明な製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0009】

すなわち本発明は、
（１）（ａ）ミノキシジル、（ｂ）レチノール又はその誘導体、（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、（ｄ）低級アルコールを含有することを特徴とする外用医薬組成物、
（２）ミノキシジルの濃度が５ｗ／ｖ％以上である、（１）に記載の外用医薬組成物、
（３）レチノール又はその誘導体の濃度が０．１万〜１００万単位／１００ｍＬである、（１）に記載の外用医薬組成物、
（４）剤形が、液剤、ローション剤、エアゾール剤、トニック剤、又はゲル剤である、（１）〜（３）のいずれかに記載の外用医薬組成物、
である。

【発明の効果】

【0010】

本発明により、ミノキシジル及びレチノール又はその誘導体を含有し、透明な外用医薬組成物を提供することが可能になった。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の外用医薬組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明における外用医薬組成物において、ミノキシジルの含有量が多くなるにつれミノキシジルの溶解性の課題が大きくなるため、外用医薬組成物中におけるミノキシジルの濃度が高いほど、本発明を実施する意義が大きい。具体的には、本発明の外用医薬組成物中３ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以上であり、上限は１５ｗ／ｖ％である。

【0012】

本発明の外用医薬組成物中におけるレチノール又はその誘導体としては、レチノール、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、ビタミンＡ油などが挙げられる。本発明のレチノール又はその誘導体の含有量は、本発明の効果の点から本発明の外用医薬組成物中好ましくは０．１万〜１００万単位／１００ｍＬであり、より好ましくは１万〜２０万単位／１００ｍＬである。また、低温保存時の製剤安定性の観点から、さらに好ましくは１万〜１２万単位／１００ｍLであり、さらに好ましくは１万〜５万単位／１００ｍＬである。

【0013】

本発明の外用医薬組成物中における特定の界面活性剤とは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。本発明のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが挙げられる。本発明のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量は、本発明の低温安定性の効果の点から本発明の外用医薬組成物中０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上である。また、上限は皮膚刺激性などの安全性やミノキシジルの皮膚吸収も考慮すると３ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは２ｗ／ｖ％以下である。本発明のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有量は、本発明の効果の点からレチノール又はその誘導体の１重量部に対して１重量部〜５０重量部がより好ましい。

【0014】

また、本発明の低級アルコールとしては、炭素数１〜５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用しても良い。本発明の低級アルコールの含有量は、本発明の外用医薬組成物中２０ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは３０ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは３５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上である。上限は８０ｗ／ｖ％が好ましい。

【0015】

本発明の外用医薬組成物のｐＨ調整は、通常使用されるｐＨ調整剤を使用することができ、具体的には、例えば、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸などの有機酸やリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸を挙げることができる。低温保存時の製剤安定性の観点から、酒石酸以外の有機酸や無機酸が好ましい。本発明の医薬外用組成物のｐＨは、５〜８．１に調整することが好ましい。

【0016】

本発明の外用医薬組成物には、多価アルコールを配合することができ、具体的には、例えば１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。多価アルコールの含有量は、本発明の外用医薬組成物中０．１ｗ／ｖ％以上、好ましくは５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以上であり、上限はべたつきが少なくなるなどの使用感も考慮すると３０ｗ／ｖ％以下が好ましい。

【0017】

本発明の外用医薬組成物は、更に必要により水を配合することができる。水の含有量は、本発明の外用医薬組成物中２〜７５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５〜５０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは５〜３０ｗ／ｖ％である。

【0018】

本発明の外用医薬組成物は、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の外用医薬組成物に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミン、パントテニールエチルエーテルから成る群より選ばれた成分が挙げられる。

【0019】

これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性又は溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

【0020】

本発明の外用医薬組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６−ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

【0021】

また、本発明の外用医薬組成物は、液状の剤形であることが好ましく、例えば液剤、ローション剤、エアゾール剤、トニック剤、ゲル剤などの適当な外用医薬組成物とすることができる。

【0022】

本発明の外用医薬組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

【0023】

かくして得られる本発明の外用医薬組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

【0024】

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

【実施例】

【0025】

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１４の外用医薬組成物を得た。

【0026】

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル２０万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１５の外用医薬組成物を得た。

【0027】

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を０．０２６８ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１６の外用医薬組成物を得た。

【0028】

（実施例４）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル１万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１２の外用医薬組成物を得た。

【0029】

（実施例５）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル１２万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１６の外用医薬組成物を得た。

【0030】

（実施例６）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル１万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を０．００５３６ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１２の外用医薬組成物を得た。

【0031】

（実施例７）
ミノキシジル５ｇ、レチノール酢酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１７の外用医薬組成物を得た。

【0032】

（実施例８）
ミノキシジル５ｇ、レチノール５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１６の外用医薬組成物を得た。

【0033】

（実施例９）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、濃グリセリン１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９８の外用医薬組成物を得た。

【0034】

（実施例１０）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．０９の外用医薬組成物を得た。

【0035】

（実施例１１）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、濃グリセリン１０ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール５０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．８４の外用医薬組成物を得た。

【0036】

（実施例１２）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１１の外用医薬組成物を得た。

【0037】

（実施例１３）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１６の外用医薬組成物を得た。

【0038】

（実施例１４）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、クエン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．３４の外用医薬組成物を得た。

【0039】

（実施例１５）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、乳酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．２４の外用医薬組成物を得た。

【0040】

（実施例１６）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、ポリエチレングリコール０．２ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１６の外用医薬組成物を得た。

【0041】

（実施例１７）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１１ｇ、エタノール４０ｇ、酒石酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．３８の外用医薬組成物を得た。

【0042】

（実施例１８）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、濃グリセリン１０ｇ、エタノール５０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ８．０３の外用医薬組成物を得た。

【0043】

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ポリソルベート６０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌した。撹拌後も製剤が白濁し、透明な製剤は調製できなかった。

【0044】

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル２０万単位、ポリソルベート６０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌した。撹拌後も製剤が白濁し、透明な製剤は調製できなかった。

【0045】

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル５万単位、ステアリン酸ポリオキシル４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌した。撹拌後も製剤が白濁し、レチノールパルミチン酸エステルの油滴も残存し、透明な製剤は調製できなかった。

【0046】

（比較例４）
ミノキシジル５ｇ、レチノールパルミチン酸エステル２０万単位、ステアリン酸ポリオキシル４０を１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌した。撹拌後も製剤が白濁し、レチノールパルミチン酸エステルの油滴も残存し、透明な製剤は調製できなかった。

【0047】

実施例１〜１８、比較例１〜４の処方及び調製後のｐＨを表１〜表２に示す。

【0048】

【表1】

【0049】

【表2】

【0050】

（製剤の外観）
実施例１〜１８、比較例１〜４の調製直後の外観を評価した。製剤の外観が透明であるものを○、透明でないものを×とした。結果を表３〜４に示す。

【0051】

【表3】

【0052】

【表4】

【0053】

比較例１〜２の製剤は、白濁し、透明な製剤は調製できなかった。また、比較例３〜４の製剤は、白濁し、レチノールパルミチン酸エステル由来の油滴も認められた。一方、実施例１〜１８の製剤はミノキシジル及びレチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノールを可溶化し、透明な製剤が得られた。

【0054】

（低温安定性）
実施例１〜１８の製剤をそれぞれ３０ｍＬの透明ペットボトル容器に２５ｍＬずつ充填し、５℃１週間保存した結果、実施例２の製剤は容器底面に白色粒状の析出物が認められたが、その他実施例の製剤では析出物は認めらなかった。

【0055】

この結果から、製剤中のレチノール又は誘導体の濃度は１２万単位／１００ｍＬまでが低温保存時の製剤安定性も良好という最も好ましい結果となった。

【0056】

本発明により、ミノキシジル、及びレチノール又はその誘導体を含有した外用組成物において、製剤安定性に優れた外用医薬組成物を提供することが可能になった。