特開 2020-176156 Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-176156(P2020-176156A)

(43)【公開日】2020年10月29日

(54)【発明の名称】Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20201002BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20201002BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20201002BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201002BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20201002BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20201002BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20201002BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 147

   C07D487/04CSP

   A61K45/00

   A61K31/519

   A61P43/00 121

   A61P31/12

   A61P31/20

   A61P1/16

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】94

(21)【出願番号】特願2020-134735(P2020-134735)

(22)【出願日】2020年8月7日

(62)【分割の表示】特願2019-7572(P2019-7572)の分割

【原出願日】2015年9月14日

(31)【優先権主張番号】62/051,063

(32)【優先日】2014年9月16日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】パトリシア アンドレス

(72)【発明者】

【氏名】ブランドン ヒース ブラウン

(72)【発明者】

【氏名】クリスタ マリエ ディアス

(72)【発明者】

【氏名】ヨー ジュン キム

(72)【発明者】

【氏名】ポール ロエスル

(72)【発明者】

【氏名】ファン ワン

(72)【発明者】

【氏名】ヴァレリヤ スモーレンスカヤ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB08

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF01

4C050GG04

4C050HH04

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA14

4C084ZA75

4C084ZB33

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086GA15

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

(57)【要約】

【課題】 Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態を提供すること
【解決手段】 本発明は、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イ
ルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの結晶形態、溶
媒和物、および水和物、ならびに作製方法を提供する。本発明の開示は、抗ウイルス薬化
合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）
−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの結晶性固体形態、この形態を作製す
るための方法、および治療のためのこれらの使用方法に一般的に関する。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
この出願は、２０１４年９月１６日に出願された米国仮出願第６２／０５１，０６３号
（これは、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される）への優先権
を主張する。

【0002】

本発明の開示は、抗ウイルス薬化合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリ
ジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの
結晶性固体形態、この形態を作製するための方法、および治療のためのこれらの使用方法
に一般的に関する。

【背景技術】

【0003】

先天免疫系は、侵入する病原体に対する第一線防御を身体に付与する。先天性免疫応答
において、侵入する病原体は、生殖細胞系列でコードされた受容体により認識され、この
受容体の活性化がシグナル伝達カスケードを開始し、これによってサイトカイン発現が誘
発される。先天免疫系受容体は幅広い特異性を有し、種々の病原体間で高度に保存された
分子構造を認識する。これらの受容体の１つのファミリーは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにお
いて最初に同定され命名された受容体との相同性によりＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）とし
て公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。

【0004】

哺乳動物において、少なくとも１０種の異なるＴＬＲが存在する。リガンドおよび対応
するシグナル伝達カスケードが、これらの受容体の一部に対して同定されている。例えば
、ＴＬＲ２は、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ．）のリポタンパク質により活性化され、Ｔ
ＬＲ３は、二本鎖のＲＮＡにより活性化され、ＴＬＲ４は、グラム陰性細菌（例えば、Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａおよびＥ．ｃｏｌｉＯ１５７：Ｈ７）のリポポリサッカリド（すなわ
ち、ＬＰＳまたは内毒素）により活性化され、ＴＬＲ５は、運動性細菌（例えば、Ｌｉｓ
ｔｅｒｉａ）のフラジェリンにより活性化され、ＴＬＲ７は、イミキモドを認識し、これ
に応答し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列により活性化される。これ
らの受容体のそれぞれの刺激は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイ
キン−１（ＩＬ−１）、およびある特定のケモカインをコードするものを含めたサイトカ
イン遺伝子の発現の調節に関与している転写因子ＮＦ−κＢおよび他のシグナル伝達分子
の活性化をもたらす。ＴＬＲ−７のアゴニストは免疫賦活剤であり、ｉｎ ｖｉｖｏで内
因性インターフェロン−αの産生を誘導する。

【0005】

ＴＬＲアゴニストを使用する治療法が有望であると考えられるような、ＴＬＲに関連す
るいくつかの疾患、障害、および状態が存在し、これらには、限定するものではないが、
黒色腫、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、
喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、およびウイルス感染症、例えば、ＨＢＶ、
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、また
はインフルエンザなどが含まれる。

【0006】

ＴＬＲアゴニストでのＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置は特に有望であ
る。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイル
ス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅ
ｒら、Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁）。ペスチウ
イルスは、多くの経済的に重要な動物疾患、例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶ
ＤＶ）、古典的ブタ発熱ウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）およびヒツジのボーダー病（
ＢＤＶ）などを起こすが、ヒト疾患におけるこれらの重要性は、あまりよく特徴付けられ
ていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ、Ｖ．ら、Ａｄｖ． Ｖｉｒ． Ｒｅｓ．、１９９２年、４８
巻、５３〜９８頁）。フラビウイルスは、重要なヒト疾患、例えば、デング熱および黄熱
病などの原因である一方、ヘパシウイルスは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を起
こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーにより引き起こされる他の重要なウイルス感
染症として、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒
介性脳炎ウイルス、フニン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マリーバレー脳炎、セントルイス
脳炎、オムスク出血性熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。これらを合わせたＦ
ｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリー由来の感染症は、世界全体にわたりかなりの
死亡率、罹患率および経済的損失の原因となっている。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉ
ｄａｅウイルス感染症に対して有効な処置を開発する必要がある。

【0007】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝疾患の主要な原因であり（Ｂｏｙｅｒ
、Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．、３２巻：９８〜１１２頁、２０００年）、よって、現
行の抗ウイルス薬研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症の処置の改善され
た方法の開発に向けられている（Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ、Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ
、Ｂ． Ｒ．、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ、１０月号：８０〜８５頁、（
１９９９年）；Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ． Ｐ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年
、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏ
．、２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁）。いくつかのＨＣＶ処置は、Ｂｙｍ
ｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、
１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年）により概説されている。現在、ヒトにおける
慢性ＨＣＶ感染症の処置のために使用されているいくつかの抗ウイルス薬化合物、リバビ
リン、ヌクレオシド類似体、インターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）、およびソホス
ブビル、別のヌクレオシド類似体が存在する。リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベ
ルを減少させるのに有効ではなく、有意な毒性を有し、貧血を誘導することが公知である
。ＩＦＮとリバビリンの組合せは、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であることが報告さ
れているが（Ｓｃｏｔｔ、Ｌ． Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ、２００２年、６２巻、５０７〜５
５６頁）、この処置が施された患者で持続性の利点を示しているのは半数未満にとどまる
。

【0008】

ＨＣＶは、急速なＩＦＮ応答を誘導する先天性ウイルス感知機序により認識される（Ｄ
ｕｓｔｉｎら、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７年、２５巻、７１〜
９９頁）。恐らく、ＩＦＮの供給源は、少なくとも、感染した肝細胞であり、特に、ＴＬ
Ｒ７受容体を多く発現し、多量のＩＦＮを分泌する形質細胞様の樹状細胞（ｐＤＣ）であ
る。Ｈｏｒｓｍａｎｓら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４２巻、７２４〜７３１
頁）は、ＴＬＲ７アゴニストであるイサトリビンを用いた毎日１回７日間の処置が、ＨＣ
Ｖ感染患者における血漿ウイルス濃度を減少させることを実証した。Ｌｅｅら（Ｐｒｏｃ
． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、２００６年、１０３巻、１８２８〜１
８３３頁）は、ＴＬＲ７刺激が、ＩＦＮ機序およびＩＦＮから独立した機序の両方により
ＨＣＶ免疫を誘導することができることを実証した。これらの研究者らはまた、ＴＬＲ７
は、正常な肝細胞ならびにＨＣＶ感染した肝細胞内に発現することを明らかにした。これ
らの結果を組み合わせると、例えば、ＴＬＲ７アゴニストの投与を介したＴＬＲ７受容体
の刺激は、自然発生のＨＣＶ感染症を有効に処置するための実行可能な機序であるという
結論を支持している。ＨＣＶ感染症に対するさらに有効な処置の必要性を考慮すると、安
全で、治療上有効なＴＬＲ７アゴニストを開発することが必要である。

【0009】

同様に、効率的なワクチンの存在にもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症
は、４億人の慢性キャリアを抱える全世界において主要な公衆衛生問題として存在する。
これらの感染患者は、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性に曝されている（Ｌｅｅ、
Ｗ． Ｍ．、１９９７年、Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３３７巻、１７３３〜１７
４５頁）。現在、米国内だけでも約１２５万人の慢性Ｂ型肝炎キャリアが存在すると考え
られており、２００，０００の人々が血液または体液との接触により毎年新しく感染して
いる。

【0010】

Ｂ型肝炎ウイルスは、ヒトがんの原因としてタバコに続いて２位である。ＨＢＶががん
を誘導する機序は不明であるが、腫瘍の発症を直接引き起こすか、または慢性炎症、肝硬
変症、および感染に伴う細胞再生を介して腫瘍の発症を間接的に引き起こす可能性がある
と想定されている。
Ｂ型肝炎ウイルスは、世界中で流行レベルに到達した。宿主が感染に気付いていない２
〜６カ月の潜伏期間後、ＨＢＶ感染は、急性肝炎および肝臓損傷をもたらす可能性があり
、これらが腹痛、黄疸、およびある特定の酵素の血中レベルの上昇を引き起こす。ＨＢＶ
は、急速に進行し、多くの場合致死性形態の疾患である劇症肝炎を引き起こす可能性があ
り、この疾患では肝臓の相当な部分が破壊される。患者は通常急性ウイルス性肝炎から回
復する。しかし、一部の患者において、高レベルのウイルス性抗原が長期の、または不定
の期間の間血液中に持続し、慢性感染症を引き起こす。慢性感染症は、慢性の持続性肝炎
につながる可能性がある。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は、発展途上国において最も
一般的である。１９９１年半ばまでに、アジアだけでも約２億２５００万人のＨＢＶの慢
性キャリアが存在し、世界中ではほぼ３億人のキャリアが存在した。慢性の持続性肝炎は
、疲労、肝臓の肝硬変症、および原発性肝がんである肝細胞癌を引き起こす可能性がある
。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３年）７０巻、３７〜４３頁

【非特許文献2】Ｍｏｅｎｎｉｇ、Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．（１９９２年）４８巻、５３〜９８頁

【非特許文献3】Ｂｏｙｅｒ、Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．（２０００年）３２巻：９８〜１１２頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

西側の先進工業国では、ＨＢＶ感染症に対する高リスク群として、ＨＢＶキャリアまた
は彼らの血液試料と接触がある群が挙げられる。ＨＢＶの疫学は実際にＨＩＶのものと非
常に類似しており、なぜＨＢＶ感染症が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連の感染症を有する患
者の間に共通しているか、これによって説明される。しかし、ＨＢＶはＨＩＶよりもさら
に接触感染性である。感染した宿主の苦痛を好転させ（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、延命す
るために、ＡＩＤＳを処置し、ＨＩＶウイルスを攻撃する新規化合物および方法が継続し
て探究されている。

【0013】

本明細書で化合物Ｉと呼称された化合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロ
リジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン
は、例えば、ＷＯ２０１０／０７７６１３およびＵＳＰＮ８，３６７，６７０において記
載されているように、Ｔｏｌｌ様受容体７の阻害剤であると報告されている。さらに、化
合物Ｉは、ＨＢＶおよびＨＩＶの処置における使用のために調査されてきた。しかし化合
物Ｉについては、いかなる結晶形態もこれまで公知でない。

【課題を解決するための手段】

【0014】

一部の実施形態では、本発明は、構造：

【化1】

を有する、化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0015】

一部の実施形態では、本発明は、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、
２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピー
クを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用
して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶
形態Ｉ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0016】

一部の実施形態では、本発明は、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１
９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）に
おいて３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、Ｘ
ＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特
徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＩ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0017】

一部の実施形態では、本発明は、５．０、１０．１、１６．９、２０．３、２１．５、
２２．０、２３．９、または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたは
それ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ
_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、
化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0018】

一部の実施形態では、本発明は、４．１、１８．１、１８．７、２３．８、および２６
．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＶ、およびその溶媒和物また
は水和物を提供する。

【0019】

一部の実施形態では、本発明は、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１
９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）に
おいて３つまたはそれ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＸ、およびその溶媒和物または水和物を提供す
る。

【0020】

一部の実施形態では、本発明は、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１
４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）
において３つまたはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態Ｘ、およびその溶媒和物または水和物を提供する
。

【0021】

一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉと、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒との混合物を形成することによっ
て、化合物Ｉの結晶形態Ｉを調製する方法を提供する。

【0022】

一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉと
クロロホルムの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製する方法
を提供する。

【0023】

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度
に加熱することで形態ＩＩＩを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩを調製
する方法を提供する。

【0024】

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの形態ＩＩを約９０℃〜約２５０℃の温度に
加熱し、これによって、形態ＩＶを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＶを調
製する方法を提供する。

【0025】

一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの
形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールを含む混合物を形成することによって、化合物
Ｉの結晶形態ＩＸを調製する方法を提供する。

【0026】

一部の実施形態では、本発明は、形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形
態Ｉおよびクロロホルムを含む混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｘを
調製する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】図１は、化合物Ｉ形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0028】

【図2】図２は、化合物Ｉ形態Ｉの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0029】

【図3】図３は、約１３３℃、約１７０℃および約２７３℃での吸熱を示す、化合物Ｉ形態Ｉの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0030】

【図4】図４は、約１３８℃で形態ＩＩＩへと変換する、化合物Ｉ形態Ｉの可変温度ＸＲＰＤプロットを示す。

【0031】

【図5】図５は、化合物Ｉ形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0032】

【図6】図６は、化合物Ｉ形態ＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0033】

【図7】図７は、約９８℃、約２５３℃および約２７４℃での吸熱を示す、化合物Ｉ形態ＩＩの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0034】

【図8】図８は、約１１０℃で形態ＩＶへと変換し、次いで約２５℃への冷却により形態ＩＩに逆戻りする化合物Ｉ形態ＩＩの可変温度ＸＲＰＤプロットを示す。

【0035】

【図9】図９は、化合物Ｉ形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0036】

【図10】図１０は、化合物Ｉ形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0037】

【図11】図１１は、約１８１および約２７１℃での吸熱を示す、化合物Ｉ形態ＩＩＩの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0038】

【図12】図１２は、約１５０℃〜約２５℃の化合物Ｉ形態ＩＩＩの可変温度ＸＲＰＤプロットを示し、化合物Ｉが形態ＩＩＩのままであることを示す。

【0039】

【図13】図１３は、化合物Ｉ形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0040】

【図14】図１４は、化合物Ｉ形態ＩＶの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0041】

【図15】図１５は、化合物Ｉ形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0042】

【図16】図１６は、化合物Ｉ形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0043】

【図17】図１７は、化合物Ｉ形態ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0044】

【図18】図１８は、化合物Ｉ形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0045】

【図19】図１９は、化合物Ｉ形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0046】

【図20】図２０は、化合物Ｉ形態ＩＸの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0047】

【図21】図２１は、化合物Ｉ形態ＩＸの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0048】

【図22】図２２は、化合物Ｉ形態ＩＸの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0049】

【図23】図２３は、化合物Ｉ形態Ｘの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0050】

【図24】図２４は、化合物Ｉ形態Ｘの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0051】

【図25】図２５は、化合物Ｉ形態Ｘの示差走査熱量測定プロットを示している。

【0052】

【図26】図２６は、化合物Ｉ形態ＸＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0053】

【図27】図２７は、化合物Ｉ形態ＸＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0054】

【図28】図２８は、化合物Ｉ形態ＸＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0055】

【図29】図２９は、化合物Ｉ形態ＸＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0056】

【図30】図３０は、化合物Ｉ形態ＸＩＩの示差走査熱量測定プロットを示している。

【0057】

【図31】図３１は、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0058】

【図32】図３２は、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0059】

【図33】図３３は、化合物Ｉ形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0060】

【図34】図３４は、化合物Ｉ形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【発明を実施するための形態】

【0061】

Ｉ．概要
化合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジ
ル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ）は、Ｔｏｌｌ様受容
体７（ＴＬＲ−７）の選択的かつ強力な阻害剤である：

【化2】

【0062】

本発明は、化合物Ｉの固体形態の驚くべき発見、本明細書に記載されているような形態
に起因する利点、および固体形態を作製するための方法に起因する。結晶性物質は、一般
的に物理的および化学的にさらに安定している。製品の貯蔵寿命は、安定性と直接相関す
るため、結晶性物質の優れた安定性は、これらの最終剤形における使用をさらに適切にし
ている。ＡＰＩプロセシングにおける結晶化ステップはまた、処理溶媒への不純物を拒絶
することにより薬物物質純度を向上する機会を得ることを意味する。

【0063】

ＩＩ．定義
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語および句は、それらが使用される文
脈によって別段に示される場合を除き、以下に示されたような意味を有することを一般的
に意図する。

【0064】

「水和物」とは、化合物Ｉと水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。
この用語は、化学量論的ならびに非化学量論的水和物を含む。

【0065】

「溶媒和物」とは、化合物Ｉと溶媒とを組み合わせることによって形成される複合体を
指す。

【0066】

「脱溶媒和された」とは、本明細書に記載されているような、溶媒分子が部分的または
完全に除去された溶媒和物である化合物Ｉ形態を指す。脱溶媒和形態を生成する脱溶媒和
技術は、限定ではないものの、化合物Ｉ形態（溶媒和物）を真空へ曝露すること、溶媒和
物を高温下に置くこと、溶媒和物を空気もしくは窒素などの気体流に曝露すること、また
はこれらのいずれかの組合せを含む。したがって、脱溶媒和された化合物Ｉ形態は無水で
ある、すなわち、完全に溶媒分子が無いものであるか、または溶媒分子が化学量論的もし
くは非化学量論的量で存在する、部分的に溶媒和したものであることができる。

【0067】

「アルコール」とは、ヒドロキシ基を有する溶媒を指す。代表的なアルコールは、任意
の適切な数の炭素原子、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６、および任意の適切な数のヒドロキシ基、例
えば、１〜３などを有することができる。例示的アルコールとして、これらに限定されな
いが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどが挙げられる
。

【0068】

「治療有効量」とは、以下に定義されているように、このような処置を必要とする哺乳
動物に投与された場合、処置を実行するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置してい
る被験体、被験体の体重および年齢、病態の重症度、投与方式などに応じて変動し、当業
者により容易に決定することができる。

【0069】

「化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まない」とは、１０％未満の化合物Ｉの他の結
晶形態を含有する化合物Ｉの結晶形態を指す。例えば、実質的に含まないとは、９、８、
７、６、５、４、３、２、または１％未満の化合物Ｉの他の結晶形態を含有する、化合物
Ｉの結晶形態を指すことができる。好ましくは、実質的に含まないとは、５％未満の化合
物Ｉの他の結晶形態を含有する、化合物Ｉの結晶形態を指す。好ましくは、実質的に含ま
ないとは、１％未満の化合物Ｉの他の結晶形態を含有する、化合物Ｉの結晶形態を指す。

【0070】

ＩＩＩ．化合物Ｉの固体形態
本発明は、結晶形態および非晶質形態、ならびに溶媒和物および水和物形態を含む、４
−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，
８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ；米国特許第８，３６７，６７０
および８，８０９，５２７を参照されたい）の固体形態を提供する。一部の実施形態では
、本発明は、構造：

【化3】

を有する化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0071】

化合物Ｉは、これらに限定されないが、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、および形態Ｉ
Ｖを含む様々な固体形態を採用することができる。他の形態として、形態Ｖ、形態ＶＩ、
形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩお
よび形態ＸＩＶが挙げられる。化合物Ｉは、２種もしくはそれ超の結晶形態の混合物を形
成することもできるし、または他の結晶形態を実質的に含まない単結晶形態を形成するこ
ともできる。

【0072】

形態Ｉ
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．
７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕ
Ｋ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターン、ならびに約１３３℃、１７０℃お
よび２７３℃において吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付け
ることができる。

【0073】

化合物Ｉの形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、
２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少
なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５
．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６
．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有
する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末
Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２
３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つ
のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化
合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、
２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少
なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0074】

化合物Ｉの形態Ｉはまた、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．
９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも６、７、８、９またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉ
は、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９
、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピー
クを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われ
る粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉ
の結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．
３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくと
も７つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使
用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態で
は、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０
．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）にお
いて少なくとも８つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１
照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形
態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、
２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）
において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣ
ｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。

【0075】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．
７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまた
はそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕ
Ｋ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、および１
１．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２２．３、２３．
９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさら
に含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用し
て行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実
施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度
の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回
折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ
線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合
物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２
度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。

【0076】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．６、２２．３、および
２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであっ
て、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けるこ
とができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．６、１７．
７、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
てピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行わ
れるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの
結晶形態Ｉは、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２
６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。

【0077】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．
７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパ
ターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、
化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物
Ｉの結晶形態Ｉは、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶを実質的に含まないことができ
る。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ
、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態Ｘ
ＩＶを実質的に含まないことができる。

【0078】

化合物Ｉの形態Ｉは、約１３３℃、約１７０℃、または約２７３℃において少なくとも
１つまたは複数の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けるこ
とができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３、１７０、または
約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３℃または約１７０℃
での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３℃および約１７０℃でのＤＳＣ
吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約
１３３、１７０、および約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸
熱により特徴付けることができる。

【0079】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．
７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１３３℃および約１７０℃での
１つまたは複数のＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0080】

形態ＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、
１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少
なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰ
ＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．
８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０
．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、Ｘ
ＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることがで
きる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１
７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（
±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８
、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２
θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンであ
って、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付ける
ことができる。

【0081】

化合物Ｉの形態ＩＩはまた、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．
２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８
、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２
θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンであ
って、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付ける
ことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５
．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度
の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有するＸＲＰＤパターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付
けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、
１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．
１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有するＸＲＰＤパタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特
徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．
２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２
９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有するＸＲＰＤ
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンによ
り特徴付けることができる。

【0082】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．
８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０
．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉ
Ｉは、４．６、１８．３、１９．９、２２．４および２５．５度の２θ（±０．２度 ２
θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使
用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、
化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度
の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折
（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線
回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物
Ｉの結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ
（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折
（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの
結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ（±
０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ（±０．
２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンにより特徴付けることができる。

【0083】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．
８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、図５のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤ
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩ
は、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化
合物Ｉの結晶形態ＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶを実質的に含まないことが
できる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態
ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび
形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0084】

化合物Ｉの形態ＩＩは、約９８、約２５３℃、または約２７３℃において少なくとも１
つまたは複数の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８、２５３、または約
２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることが
できる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８または約２５３℃での
１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部
の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８℃および約２５３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９
８、２５３、および約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱に
より特徴付けることができる。

【0085】

一部の実施形態では，化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．
８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約９８および約２５３℃でのＤＳ
Ｃ吸熱により特徴付けることができる。

【0086】

形態ＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．
５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩ
Ｉは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．
９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．
９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０
．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩ
Ｉは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．
９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0087】

化合物Ｉの形態ＩＩＩはまた、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２
１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）に
おいて少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０
、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも
６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることがで
きる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２
、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２
θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０
、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも
８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることがで
きる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２
、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２
θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0088】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１６．９、２
０．３、２１．５、２２．０、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）に
おいて３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ
_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実
施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、２１．５、および２２．０度の２θ
（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであっ
て、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンに
より特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０
．１、１６．９、２０．３、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）にお
いて１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ
_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実
施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０．１、１６．９、２０．３、２３．９ま
たは２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに
含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤ
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩ
Ｉは、１０．１、１６．９、２０．３、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度
２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲ
ＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができ
る。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０．１、１６．９、２０．３
、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピ
ークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行わ
れるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0089】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１
６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（
±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕ
Ｋ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の
実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、図９のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸ
ＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形
態ＩＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態
では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＶを実質的に含まな
いことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩはまた、形態Ｖ、形態
ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩ
ＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0090】

化合物Ｉの形態ＩＩＩは、約１８１℃または約２７２℃において少なくとも１つまたは
複数の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、約１８１℃または約２７２℃での
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、
化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、約１８１℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特
徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、約１８１℃
および約２７２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0091】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１
６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（
±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕ
Ｋ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１８１℃でのＤＳＣ吸熱に
より特徴付けることができる。

【0092】

形態ＩＶ
化合物Ｉの形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、
２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において
少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは
、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２
３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピーク
を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用
して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７
、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２
θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであっ
て、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンに
より特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１
、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、
または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行わ
れる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0093】

化合物Ｉの形態ＩＶはまた、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．
７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）にお
いて少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形
態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１
．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つ
のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照
射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．
１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±
０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉ
Ｖは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４
、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、
１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．
２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。

【0094】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、１８．１、１８．７、２３
．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピーク
を有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲ
ＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態
ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度
２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲ
ＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができ
る。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２
１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピー
クをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われ
るＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結
晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０
．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであっ
て、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けるこ
とができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９
．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ
超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用し
て行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0095】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．
１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、および２６．６度の２θ（±
０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ
_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実
施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、図１３のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲ
ＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態
ＩＶは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないこ
とができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、
形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩお
よび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0096】

形態Ｖ〜ＶＩＩＩ
化合物Ｉの形態Ｖは、図１６のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンにより特徴付けることができる。形態Ｖは、任意の適切な溶媒和物または水
和物形態であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、ヘキサフルオ
ロイソプロパノールとの溶媒和物であることができる。

【0097】

化合物Ｉの形態ＶＩは、図１７のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態ＶＩは、任意の適切な溶媒和物また
は水和物形態であることができる。

【0098】

化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１８のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態ＶＩＩは、任意の適切な溶媒和物
または水和物形態であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、
トリフルオロエタノールとの溶媒和物であることができる。

【0099】

化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図１９のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（
ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態ＶＩＩＩは、任意の適切な溶媒
和物または水和物形態、例えば、半水和物などであることができる。

【0100】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｖは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態
ＩＶ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ
、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態ＶＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態
ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび
形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態
ＶＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩＩ
、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に
含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＶＩＩＩは、形態Ｉ、
形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、
形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる
。

【0101】

形態ＩＸ
化合物Ｉの形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、
２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少
なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１
．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０
、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、
９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９また
は２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末
Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0102】

化合物Ｉの形態ＩＸはまた、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．
６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態
ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．
７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、
１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２
度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１
．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０
、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けることができる。

【0103】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．
６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、
ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることが
できる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、および１５
．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉ
Ｘは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度
の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特
徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１
７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度
２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、Ｘ
ＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることがで
きる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６
、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において
３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０
．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超
のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物
Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９ま
たは２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに
含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤ
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸ
は、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の
２θ（±０．２度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特
徴付けることができる。

【0104】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．
６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、図２０のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰ
Ｄパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉ
Ｘは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、
化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態Ｖ
Ｉ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形
態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0105】

化合物Ｉの形態ＩＸは、約５７、１０１、１４１、１７３、または約２６６℃において
少なくとも１つまたは複数の吸熱を有する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより
特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約５７、１
０１、１４１、１７３、または約２６６℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特
徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１４１また
は約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部
の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１４１および約１７３℃での示差走査熱
量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの
結晶形態ＩＸは、約１７３および約２６６℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により
特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１７３℃
での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態で
は、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約５７、１０１、１４１、１７３、および約２６６℃で
の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0106】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．
６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１７３℃でのＤＳＣ吸熱により
特徴付けることができる。

【0107】

化合物Ｉの結晶形態ＩＸはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは水和物であることができる。

【0108】

形態Ｘ
化合物Ｉの形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１
６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少
なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５
．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．
９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、
１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９
．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、また
は２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末
Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0109】

化合物Ｉの形態Ｘはまた、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４
、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態
Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０
、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１
２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２
度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５
．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．
９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、
１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けることができる。

【0110】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９
、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、
ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることが
できる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、１０．８および１６．
０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは
、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２
θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付
けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、
１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤ
がＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４
、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまた
はそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．
９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークを
さらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸ
ＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形
態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９
度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤ
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンによ
り特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１
１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２
度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、
ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることが
できる。

【0111】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９
、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、図２３のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤ
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは
、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合
物Ｉの結晶形態Ｘは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形
態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態Ｘ
ＩＶを実質的に含まないことができる。

【0112】

化合物Ｉの形態Ｘは、約１４２℃または約２７４℃において少なくとも１つの吸熱を有
する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形
態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、約１４２または約２７４℃での示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘ
は、約１４２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、約１４２および約２７４℃での示差走査熱
量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0113】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９
、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、および２３．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１４２℃でのＤＳＣ吸熱により
特徴付けることができる。

【0114】

形態ＸＩ
化合物Ｉの形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、
１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少
なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、
７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３
．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８
、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、
８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０また
は２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末
Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0115】

化合物Ｉの形態ＸＩはまた、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．
３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態
ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．
４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、
１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２
度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン
であって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、
７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３
．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８
、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによ
り特徴付けることができる。

【0116】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．
１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、
ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることが
できる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、１７．１および１９
．５度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘ
Ｉは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の
２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴
付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．
７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２
θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰ
ＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９
．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つま
たはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射
を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態で
は、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２
３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピーク
をさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる
ＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．
９度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰ
Ｄパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４
、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．
２度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。

【0117】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．
１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０および２３．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、図２６のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰ
Ｄパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘ
Ｉは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、
化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態Ｖ
Ｉ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ、および
形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0118】

化合物Ｉの結晶形態ＸＩはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦ
ＩＰＡ）との溶媒和物であることができる。

【0119】

形態ＸＩＩ
化合物Ｉの形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７
、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）におい
て少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩ
Ｉは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１
、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７
、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９または２５．８度の２θ（±０．
２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩ
は、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、
２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピー
クを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使
用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0120】

化合物Ｉの形態ＸＩＩはまた、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８
．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）に
おいて少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、
２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも
６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることがで
きる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、
１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２
θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、
２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも
８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α
１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることがで
きる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、
１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２
θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰ
Ｄ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（Ｘ
ＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0121】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３
．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（
±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであっ
て、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けるこ
とができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、２０．３、２１．１お
よび２１．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（
ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結
晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２
５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも１つまたは複数のピークをさら
に含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰ
Ｄパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘ
ＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度
の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも２つまたはそれ超のピークをさらに含む
ＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは
、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ
（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰ
Ｄパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．
０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０
．２度 ２θ）において少なくとも４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特
徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９
．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度
２θ）において少なくとも５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンで
あって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付け
ることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、
１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ
）において少なくとも６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。

【0122】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３
．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、および２５．８度の２θ（
±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕ
Ｋ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の
実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、図２８のＸＲＰＤパターンに実質的に従う
ＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＸＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形
態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態
Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩＩ
、および形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0123】

化合物Ｉの形態ＸＩＩは、約９４℃、１１２℃、１４０℃または約１７４℃において吸
熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の
実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、約９４℃、１１２℃、１４０℃または約１
７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、約１７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸
熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、
約９４℃、１１２℃、１４０℃および約１７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱に
より特徴付けることができる。

【0124】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３
．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（
±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕ
Ｋ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１７４℃でのＤＳＣ吸熱に
より特徴付けることができる。

【0125】

化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）
との溶媒和物であることができる。

【0126】

形態ＸＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０
、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において
少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩ
Ｉは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、
２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピーク
を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用
して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の
実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１
５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度
２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで
あって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは
、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３
．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0127】

化合物Ｉの形態ＸＩＩＩはまた、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６
．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）にお
いて少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形
態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２
０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つ
のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照
射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３
．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±
０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘ
ＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．
０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８
、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．
２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。

【0128】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３
．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±
０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、９．２、１８
．４および２０．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折
（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線
回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物
Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６
．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰ
Ｄパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８
．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度
２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲ
ＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができ
る。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８
、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたは
それ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使
用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、
化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１また
は２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含
むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパ
ターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩ
Ｉは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０
．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであっ
て、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けるこ
とができる。

【0129】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３
．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±
０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ
_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実
施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、図３１のＸＲＰＤパターンに実質的に従う
ＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶
形態ＸＩＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施
形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、
形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩ
Ｉ、および形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0130】

形態ＸＩＶ
化合物Ｉの形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６
、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において
少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶ
は、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、
２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピーク
を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用
して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の
実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１
６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度
２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで
あって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、
７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４
．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有
する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して
行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0131】

化合物Ｉの形態ＸＩＶはまた、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７
．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）にお
いて少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲ
ＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形
態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２
４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つ
のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照
射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４
．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±
０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘ
ＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．
６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一
部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３
、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．
２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パター
ンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パ
ターンにより特徴付けることができる。

【0132】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４
．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±
０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１４．
３および２４．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（
ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回
折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉ
の結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．
２度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤ
パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンによ
り特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．
６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２
θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰ
ＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる
。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、
２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそ
れ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用
して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化
合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または
２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含む
ＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパタ
ーンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは
、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．
２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって
、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１
７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において６つ
またはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照
射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0133】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４
．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９および２６．２度の２θ（±
０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ
_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実
施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、図２８のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸ
ＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形
態ＸＩＶは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態
では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ
、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、お
よび形態ＸＩＩＩを実質的に含まないことができる。

【0134】

化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）
との溶媒和物であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは水
和物であることができる。

【0135】

本明細書で示される化合物Ｉを含む任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態な
らびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識した化合物は、１個または複数
の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて
、本明細書で示される式で示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことが
できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、
例えば、これらに限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、
^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉな
どが挙げられる。例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれ
ている、本発明の開示の様々な同位体標識した化合物。このような同位体標識した化合物
は、代謝研究、反応速度研究、検出もしくは画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮
影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など（薬物または基質組織分布
アッセイを含む）または患者の放射線処置において有用となり得る。

【0136】

本開示はまた、炭素原子に結合している１〜「ｎ」個（ｎは分子内の水素の数である）
の水素が、重水素で置き換えられている化合物Ｉを含む。このような化合物は、代謝への
耐性の増加を示し、したがって、哺乳動物に投与された場合、任意の化合物Ｉの半減期を
増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏ
ｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７
頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により
、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発物質を利用する
ことにより合成される。

【0137】

重水素標識または置換されている本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（Ａ
ＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水
素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで
の半減期の増加または低減された投薬量要件から結果として生じるある特定の治療的利点
をもたらすことができる。^１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対し
て有用となり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、非同位体
的標識した試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試薬を使用して、以下に記載
されているスキームまたは実施例および調製に開示された手順を実行することによって一
般的に調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２Ｈま
たはＤ）による置換は、より高い代謝安定性から結果として生じるある特定の治療的利点
、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または低減された投薬量要件または治療指数
の改善をもたらすことができる。この状況における重水素は、化合物Ｉの中の置換基とし
てみなされることが理解されている。

【0138】

このようなより重い同位体の濃度、特に重水素は、同位体の富化係数により定義するこ
とができる。本開示の化合物において特定の同位体として特に指定されていない任意の原
子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意図する。特に述べられていない限
り、位置が「Ｈ」または「水素」として特に指定されている場合、その位置は、その天然
存在度の同位体組成において水素を有すると考えられている．したがって、本開示の化合
物において、重水素（Ｄ）として特に指定された任意の原子は、重水素を表すことが意図
されている。

【0139】

ＩＶ．化合物Ｉの固体形態を調製する方法
化合物Ｉの固体形態は様々な方法で調製することができる。例えば、化合物Ｉは、単一
の溶媒系に溶解することができ、結晶化させることができる。代わりに、化合物Ｉは、化
合物Ｉを溶媒に溶解し、次いでこの混合物に貧溶媒を加えて、化合物Ｉの結晶化を引き起
こすことによって、二溶媒系から結晶化することができる。

【0140】

溶媒は、溶液を形成するのに適切な任意の溶媒であることができる。典型的には、溶媒
は、極性溶媒であることができ、一部の実施形態ではプロトン性溶媒である。他の適切な
溶媒は非極性溶媒を含む。適切な溶媒として、これらに限定されないが、水、アルカン、
例えば、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサン、石油エーテル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコ
ール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エチレングリコー
ルおよびポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ４００、アルカノエート、例えば、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルなど、アセトニトリル、
アルカノン、例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルプロ
ピルケトン（ＭＰＫ）およびメチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）など、エーテル、例
えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサンなど、芳香族
、例えば、ベンゼンおよびトルエンなど、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルムおよび四塩化炭素など、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ならびにジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。適切な溶媒としてまた、これらに限定されないが
ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール（トリフルオロメタノール、トリフルオロエタノール（
ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ））が挙げられる。

【0141】

化合物Ｉの結晶形態を調製する方法は、任意の適切な反応条件下で実施することができ
る。例えば、化合物Ｉの結晶形態を調製する方法は、例えば、これらに限定されないが、
室温未満、室温、または室温超の任意の適切な温度で実施することができる。一部の実施
形態では、温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃
〜約３０℃であることができる。一部の実施形態では、温度は、本方法において使用され
る特定の溶媒の還流温度であることができる。他の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は
、化合物Ｉの１つの結晶形態が化合物Ｉの第２の結晶形態を形成するように、約１００℃
超に加熱することができる。

【0142】

化合物Ｉの結晶形態を調製する方法は、任意の適切な時間の間実施することができる。
例えば、時間は、数分間、数時間または数日間にわたり得る。一部の実施形態では、時間
は、数時間、例えば、一晩などであることができる。化合物Ｉの結晶形態を調製する方法
はまた、任意の適切な圧力で実施することもできる。例えば、圧力は、大気圧未満、ほぼ
大気圧、または大気圧超であることができる。

【0143】

形態Ｉ
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶形態Ｉを調製する方法であっ
て、形態Ｉを調製する適切な条件下で、本発明の化合物Ｉと溶媒の混合物を形成すること
を含む方法を提供する。任意の適切な溶媒を、化合物Ｉ形態Ｉを調製する方法において使
用することができる。一部の実施形態では、溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、メチルエチルケトン、メチルイソ−ブチルケトン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル
、１，４−ジオキサン、またはジクロロメタンのうちの少なくとも１つであることができ
る。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または
ジクロロメタンのうちの少なくとも１つであることができる。一部の実施形態では、溶媒
として、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの１つを挙げることが
できる。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンと組み合わせた、メタノール、エ
タノール、またはイソプロパノールのうちの少なくとも１つであることができる。一部の
実施形態では、溶媒はメタノールおよびジクロロメタンであることができる。

【0144】

一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉと、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒との混合物を形成することによっ
て、化合物Ｉの結晶形態Ｉを調製する方法を提供する。Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールは、メタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであることができる。一部の実
施形態では、溶媒として、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの１つ
が挙げられる。一部の実施形態では、溶媒として、メタノールおよびジクロロメタンが挙
げられる。一部の実施形態では、溶媒として、エタノールおよびジクロロメタンが挙げら
れる。一部の実施形態では、溶媒として、イソプロパノールおよびジクロロメタンが挙げ
られる。

【0145】

メタノールとジクロロメタンとの任意の適切な比を使用することができる。例えば、メ
タノール対ジクロロメタンの比は、１０：１〜約１：１０（容量／容量）であることがで
き、これは、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、
２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９ま
たは約１：１０（容量／容量）を含む。一部の実施形態では、メタノール対ジクロロメタ
ンの比は、約１：１〜約１：５（容量／容量）であることができる。一部の実施形態では
、メタノール対ジクロロメタンの比は、約１：２（容量／容量）であることができる。

【0146】

化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法は、様々な他のステップを含むことができる。例えば
、溶媒を蒸発させることができ、種結晶を混合物に加えることができ、混合物を、単一回
数または繰り返し加熱および冷却することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形
態Ｉを調製する方法はまた溶媒を蒸発させ、これによって形態Ｉを形成することも含む。
一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法は、化合物Ｉ、メタノールおよび
ジクロロメタンの反応混合物（メタノール対ジクロロメタンの比は１：２（容量／容量）
である）を形成し、ジクロロメタンを除去し、これによって、化合物Ｉの結晶形態Ｉを形
成することを含む。

【0147】

形態ＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＩを調製するための方法を提供する。一部の実施形態で
は、本発明は、形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとクロロホルムの混合
物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製する方法を提供する。化合物
Ｉの結晶形態ＩＩを調製するための条件として、少なくとも１日の期間の間の周辺温度お
よび圧力を挙げることができる。化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製するための期間はまた、
少なくとも２、３、４、５日間、またはそれ超であることができる。一部の実施形態では
、化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製するための方法は、約５日間とすることができる。
形態ＩＩＩ

【0148】

本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＩＩを調製するための方法を提供する。一部の実施形態
では、本発明は、化合物Ｉの形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度に加熱し、これに
よって、形態ＩＩＩを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩを調製する方法
を提供する。一部の実施形態では、本方法はまた、形態ＩＩＩを室温に冷却することも含
む。

【0149】

形態ＩＶ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＶを調製するための方法も提供する。一部の実施形態で
は、本発明は、化合物Ｉの形態ＩＩを約９０℃〜約２５０℃の温度へ加熱し、これによっ
て、形態ＩＶを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＶを調製する方法を提供す
る。

【0150】

形態Ｖ
本発明はまた、化合物Ｉ形態Ｖを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では
、本発明は、形態Ｖを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとヘキサフルオロイソプロ
パノールの混合物を形成し、ヘキサフルオロイソプロパノールを除去することによって、
化合物Ｉの結晶形態Ｖを調製する方法を提供する。ヘキサフルオロイソプロパノールは、
任意の適切な条件下、例えば、真空、加熱、またはこれら２つの組合せなどを介して除去
することができる。代わりに、形態Ｖは、化合物Ｉの高温溶液を冷水と組み合わせ、その
後の固体を単離させることによって、形成することもできる。

【0151】

形態ＶＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＶＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態で
は、本発明は、形態ＶＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとトリフルオロエタノ
ールの混合物を形成し、トリフルオロエタノールを除去することによって、化合物Ｉの結
晶形態ＶＩを調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールは、任意の適切な条件下
、例えば、真空、加熱、またはこれら２つの組合せなどを介して除去することができる。

【0152】

形態ＶＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＶＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態
では、本発明は、形態ＶＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとトリフルオロエ
タノールの混合物を形成し、トリフルオロエタノールを除去することによって、化合物Ｉ
の結晶形態ＶＩＩを調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールは、任意の適切な
条件下、例えば、真空、加熱、またはこれら２つの組合せなどを介して除去することがで
きる。

【0153】

形態ＶＩＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＶＩＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形
態では、本発明は、形態ＶＩＩＩを調製するのに適切な条件下で、約９０％超の相対湿度
を有する雰囲気に、化合物Ｉ形態Ｖまたは形態ＶＩＩを曝露することによって、化合物Ｉ
の結晶形態ＶＩＩＩを調製する方法を提供する。相対湿度は、例えば、約５０％、５５、
６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９
７、９８超、または約９９％超の任意の適切な湿度であることができる。一部の実施形態
では、相対湿度は約９５％超であることができる。一部の実施形態では、相対湿度は約９
７％であることができる。

【0154】

形態ＩＸ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＸを調製するための方法も提供する。一部の実施形態で
は、本発明は、形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉ、水およびト
リフルオロエタノールの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製
する方法を提供する。トリフルオロエタノールと水との任意の適切な比を使用することが
できる。例えば、トリフルオロエタノール対水の比は、１０：１〜約１：１（容量／容量
）であることができ、これは、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、
４：１、３：１、２：１または約１：１（容量／容量）を含む。一部の実施形態では、ト
リフルオロエタノール対水の比は、約１０：１〜約１：１（容量／容量）であることがで
きる。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約５：１（容量／容量
）であることができる。化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製するための条件として、少なくと
も１日の期間の間の周辺温度および圧力を挙げることができる。化合物Ｉの結晶形態ＩＸ
を調製するための期間はまた、少なくとも２、３、４、５日間、またはそれ超であること
ができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製するための方法は、約５
日間であることができる。

【0155】

形態Ｘ
本発明はまた、化合物Ｉ形態Ｘを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では
、本発明は、形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉとクロロホルムの
混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｘを調製する方法を提供する。化合
物Ｉの結晶形態Ｘを調製するのに適切な条件として、周辺温度および圧力を挙げることが
できる。

【0156】

形態ＸＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態で
は、本発明は、形態ＸＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉと、ヘキサフ
ルオロイソプロパノールの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩを調
製する方法を提供する。

【0157】

形態ＸＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態
では、本発明は、形態ＸＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉ、水およ
びトリフルオロエタノールの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩ
を調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールと水との任意の適切な比を使用する
ことができる。例えば、トリフルオロエタノール対水の比は、２０：１〜約１：１（容量
／容量）であることができ、約２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１
５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、
５：１、４：１、３：１、２：１または約１：１（容量／容量）を含む。一部の実施形態
では、トリフルオロエタノール対水の比は、約２０：１〜約１：１（容量／容量）である
ことができる。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約１５：１〜
約５：１（容量／容量）であることができる。一部の実施形態では、トリフルオロエタノ
ール対水の比は、約１０：１（容量／容量）であることができる。

【0158】

形態ＸＩＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形
態では、本発明は、形態ＸＩＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態ＩＩを
０℃未満に冷却することによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩを調製する方法を提供す
る。化合物Ｉの形態ＩＩは、これらに限定されないが、−５℃、−１０、−１５、−２０
、−２５、−３０、−４０、−５０、−６０および−７０℃を含む、０℃未満の任意の適
切な温度に冷却することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、約−１
０℃に冷却して、形態ＸＩＩＩを調製することができる。

【0159】

形態ＸＩＶ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩＶを調製するための方法を提供する。一部の実施形態
では、本発明は、形態ＸＩＶを調製するのに適切な条件下で、形態ＸＩＩを乾燥させるこ
とによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶを調製する方法を提供する。乾燥させることは、
形態ＸＩＩを適切な温度に適切な期間の間加熱すること、形態ＸＩＩを低減された気圧環
境に置くこと、または両方を含むことができる。例えば、形態ＸＩＩは、室温超の温度、
例えば、３０℃、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０
、または１００℃などに加熱することができる。形態ＸＩＩが低減された気圧環境内で乾
燥される場合、低減された気圧は、１気圧未満の任意の適切な圧力、例えば、０．９ａｔ
ｍ、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０５、０
．０１、０．００５、０．００１ａｔｍ、またはそれ未満などを有することができる。一
部の実施形態では、形態ＸＩＶを調製することは、形態ＸＩＩを、１気圧未満の圧力で乾
燥させることを含む。一部の実施形態では、形態ＸＩＶを調製することは、形態ＸＩＩを
加熱することを含む。一部の実施形態では、形態ＸＩＶを調製することは、形態ＸＩＩを
１気圧未満の圧力で乾燥させ、形態ＸＩＩを約４０℃の温度で加熱することを含む。

【0160】

結晶化合物Ｉを調製する方法は、一般的に約０℃から溶媒の還流温度までの温度で行う
ことができる。一部の実施形態では、温度は室温であることができる。代わりに、化合物
Ｉ、または化合物Ｉの結晶形態の１つは、固体形態で加熱することができる。例えば、化
合物Ｉ形態Ｉは、約１３０℃〜約２００℃、または約１３０℃〜約１５０℃の温度に加熱
することができる。化合物Ｉ形態ＩＩは、約９０℃〜約２００℃の温度に加熱することが
できる。

【0161】

複数の溶媒が本発明の方法で使用される場合、上記方法における溶媒の比は、容量で約
１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７および約１：８を含む、約１：１〜約
１：９の任意の適切な比であることができる。溶媒比の範囲は、好ましくは容量で約１：
１〜約１：９、より好ましくは約１：２〜約１：７、さらにより好ましくは約１：２〜約
１：５である。

【0162】

化合物Ｉ対溶媒の比は、結晶化を促進するのに適切な任意の比であることができる。例
えば、化合物Ｉ対溶媒の比は、約１：５（重量／容量、またはｗ／ｖ）〜約１：５０（ｗ
／ｖ）であることができ、これは、約１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：
１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：
３５、１：４０および約１：４５（ｗ／ｖ）を含む。化合物Ｉ対溶媒の比は、好ましくは
約１：１０〜約１：２５（ｗ／ｖ）、より好ましくは約１：１０〜約１：１５（ｗ／ｖ）
である。

【0163】

結晶化は、当技術分野で公知の方法、例えば、機械的手段、例えば、反応容器の接触表
面を、例えば、ガラス棒でひっかくまたは擦ることによって、誘導することができる。任
意選択で、飽和または過飽和溶液は、種結晶を接種することができる。化合物Ｉを結晶化
するための混合物はまた、結晶化合物Ｉの種結晶を含有することができる。

【0164】

所望の結晶形態の単離は、溶媒を除去し、結晶から溶媒を沈殿させることによって達成
することができる。一般的に、これは、公知の方法、例えば、濾過、吸引濾過、デカンテ
ーションまたは遠心分離などにより行われる。さらなる単離は、当業者に公知の方法、例
えば、真空の適用、および／または加熱により、結晶形態から任意の過剰の溶媒（複数可
）を除去することによって、達成することができる。

【0165】

Ｖ．医薬組成物
本明細書に提供されている化合物Ｉの固体形態は、医薬組成物の形態で投与することが
できる。本開示は、活性成分としての、記載されている化合物Ｉの１種または複数種の固
体形態または薬学的に許容されるその塩またはエステル、ならびに１種または複数種の薬
学的に許容される賦形剤、担体（不活性な固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅
菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを
含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて
（以下の併用療法セクションに示されている通り）投与することができる。このような組
成物は、薬学分野において周知の方式で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ、第１７版（１９８５年）；なら
びにＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎ
ｃ．、第３版、（Ｇ．Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照され
たい）。

【0166】

医薬組成物は、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されて
いるものと類似の有用性を有する薬剤の許容された投与モードのいずれか、直腸、頬側、
鼻腔内および経皮的経路、動脈内注射より、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に
、皮下的に、経口的に、局所的に、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングした
デバイス、例えば、ステントなど、または動脈挿入した円柱状ポリマーを介したものを含
め、単回または複数回用量のいずれかで投与することができる。

【0167】

投与のための１つのモードは非経口、特に注射によるものである。本発明の開示の新規
の組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態として、水性または油性懸
濁剤または乳剤（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む）ならび
にエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および類似の薬学的ビ
ヒクルが挙げられる。食塩水中の水溶液もまた注射用に慣例的に使用されているが、本発
明の開示との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリ
コール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキスト
リン誘導体、および植物油もまた利用することができる。例えば、レシチンなどのコーテ
ィングを使用することにより、分散物の場合必要とされる粒径を維持することにより、お
よび界面活性剤を使用することにより、適切な流動度を維持することができる。微生物の
作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フ
ェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより引き起こすことができる。

【0168】

注射可能な滅菌溶液は、適当な溶媒中に、必要量での本発明の開示による化合物を、必
要に応じて、上記に列挙されている様々な他の成分と共に組み込み、続いて濾過滅菌を行
うことによって調製する。一般的に、分散物は、滅菌された様々な活性成分を、基本分散
媒および上記に列挙されたもののうちの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルを
組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための無菌粉末の場合、
一般的調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、この技術によって、活性
成分に、事前に無菌濾過したその溶液から得た任意の追加の所望の成分を加えた粉末を生
じる。

【0169】

経口投与は、開示による化合物の投与のための別の経路である。投与はカプセル剤また
は腸溶コーティングされた錠剤などを介することができる。本明細書に記載の少なくとも
１種の化合物を含む医薬組成物を作製することにおいて、活性成分は通常、賦形剤により
希釈され、および／またはカプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器
の形態であることができるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果
たす場合、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、
半固体または液体材料（上記の通り）の形態であることができる。したがって、組成物は
、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％
までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル
、注射可能な滅菌溶液ならびにパッケージされた無菌の散剤の形態であることができる。

【0170】

適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、
トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢
剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油など；湿潤剤；乳化剤および
懸濁化剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピ
ルなど；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）をさらに含む
ことができる。

【0171】

本開示の組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することによって、患者への投与後
、活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するために製剤化することができ
る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとして、ポリマーコーティングしたリザ
ーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解
システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第
４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４５号に示さ
れている。本発明の開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達デバイス
（「パッチ」）を利用している。このような経皮的パッチを使用して、制御された量での
本発明の開示の化合物の連続または非連続注入を提供することができる。医薬剤の送達の
ための経皮的パッチの構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５
，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照され
たい。このようなパッチは、医薬剤の連続的、パルス的またはオンデマンド送達のために
構築することができる。

【0172】

一部の実施形態では、組成物は、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は
、各単位が、適切な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と関連して所望
の治療効果が生じるように計算した既定量の活性物質を含有する、ヒト被験体および他の
哺乳動物に対する単位投薬量として適切な、物理的に分離した単位を指す。化合物は一般
的に薬学的有効量で投与される。一部の実施形態では、各投薬量単位は、１ｍｇ〜２ｇの
本明細書に記載の化合物を含有し、一部の実施形態では、非経口投与に対して、０．１〜
７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量
は通常、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相
対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を
考慮して医師により決定されることを理解されたい。

【0173】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発
明の開示の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備製剤組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌ
ａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と呼
ぶ場合、それは、組成物を、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル
剤などに容易に細分することができるよう、活性成分が組成物全体にわたり均質に分散し
ていることを意味する。

【0174】

本発明の開示の錠剤または丸剤はコーティングすることによって、またはそうでなけれ
ば、配合することによって、長期作用という利点をもたらす剤形を提供するか、または胃
の酸性状態から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量（ｉｎｎ
ｅｒ ｄｏｓａｇｅ）および外側投薬量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）の構成成分を含む
ことができ、後者が前者の上の外被となる形態をとる。これら２つの構成成分は、腸溶層
により隔てることができ、腸溶層は、胃の中での崩壊に耐え、内側の構成成分を無傷で十
二指腸まで届けることまたは放出を遅延させることを可能にするように働く。いくつかの
ポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース
などの材料との混合物を含む材料などの様々な材料を、このような腸溶層またはコーティ
ングに対して使用することができる。

【0175】

吸入または吹送法（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）のための組成物として、薬学的に許容
される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁物ならびに粉末が
挙げられる。液体または固体組成物は、上に記載されているような適切な薬学的に許容さ
れる賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局在的または全身的効果のた
めに、経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中
の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧化され得る。噴霧化溶液は、噴霧デ
バイスから直接吸入してもよいし、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは
間欠的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。溶液、懸濁物または粉末組成物は、一部の実施
形態では、適当な方式で製剤を送達するデバイスから経口的にまたは経鼻的に投与するこ
とができる。

【0176】

一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤または担体と、上に記載されて
いる化合物Ｉである化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、
立体異性体または水和物の治療有効量とを含む医薬組成物に関する。

【0177】

ＶＩ．使用の方法
本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態は、ウイルス感染症、例えば、これらに限定され
ないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、およびヒト免疫不
全ウイルス（ＨＩＶ）などに罹患した被験体に、単回または複数回用量のいずれかで、当
業者に公知の、および上に詳述したような許容された任意の投与モードで投与することが
できる。

【0178】

本明細書で使用する場合，「アゴニスト」とは、その結合パートナー、通常、受容体を
刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイとの関連で定義されるか、または当業者に
より理解されている実質的に類似の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」ま
たは「アンタゴニスト」として認められている因子または物質との比較を行っている本明
細書での考察から文献中で明らかとなり得る。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニスト
の結合パートナーとの相互作用により誘導される特定の効果または機能の増加に関して定
義することができ、アロステリック効果を含むことができる。

【0179】

本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー、通常、受容
体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイとの関連で定義されるか、または当業
者により理解されている実質的に類似の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト
」または「アンタゴニスト」として認められている因子または物質との比較を行っている
本明細書での考察から文献中で明らかとなり得る。阻害は、アンタゴニストとの結合パー
トナーとの相互作用により誘導される特定の効果または機能の低減に関して定義すること
ができ、アロステリック効果を含むことができる。

【0180】

本明細書で使用する場合、「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」とは、十
分または完全にそれぞれアゴニストまたはアンタゴニストではない、刺激または阻害のレ
ベルをそれぞれその結合パートナーに提供する物質である。刺激、および故に、阻害は、
アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニストとして定義されるべき任意の物質また
は物質のカテゴリーに対して本質的に定義されることを認識されたい。

【0181】

本明細書で使用する場合、「内因性活性」または「効力」は、結合パートナー複合体の
生物学的有効性のある尺度に関する。受容体薬理学に関して、内因性活性または効力が定
義されるべき状況は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体の状況および
特定の生物学的結果に関連する活性の検討事項に依存することになる。例えば、いくつか
の状況では、内因性活性は、関与する特定のセカンドメッセンジャー系に応じて異なり得
る。このような状況に特異的な評価がどこで関連するか、およびこれらが本発明の状況で
どのように関連し得るかは、当業者には明らかである。

【0182】

本明細書で使用する場合、受容体のモジュレーションは、受容体のアゴニズム、部分ア
ゴニズム、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、または逆アゴニズムを含む。

【0183】

当業者により理解されるように、ウイルス感染症、例えば、ＨＣＶ、ＨＢＶ、またはＨ
ＩＶなどを処置する場合、このような処置は、様々な方式により特徴付け、様々なエンド
ポイントにより測定することができる。本発明の範囲は、すべてのこのような特徴付けを
包含することを意図する。

【0184】

一実施形態では、本方法を使用して、ヒトにおけるウイルス感染症の複数のエピトープ
に対して免疫応答を誘導することができる。ウイルス感染症に対する免疫応答の誘導は、
免疫応答が生じたかどうか決定するために、当業者により公知の任意の技術を使用して評
価することができる。本発明に対する免疫応答を検出するのに適切な方法は、中でも、被
験体の血清中のウイルス量または抗原の低減の検出、ＩＦＮ−ガンマ−分泌ペプチドに特
異的なＴ細胞の検出、および１種または複数種の肝臓酵素、例えば、アラニントランスフ
ェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの上昇レベ
ルの検出を含む。一実施形態では、ＩＦＮ−ガンマ−分泌ペプチドに特異的なＴ細胞の検
出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して達成される。別の実施形態は、ＰＣＲ試験によ
り測定される減少を含め、ＨＢＶ感染症に伴うウイルス量を減少させることを含む。

【0185】

一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置する方法であって、本発明の化
合物Ｉの結晶形態または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与するこ
とを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶形態
または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ウイルス感染症の処置に使用する
ための化合物Ｉの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症
の処置のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、
ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、化合物Ｉの結晶形態の使用を提供す
る。

【0186】

別の態様では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症を処
置するための方法であって、それらの方法のそれぞれが、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝
炎ウイルスに感染したヒト被験体に、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を投与するステッ
プを含む方法を提供する。ヒト被験体は慢性Ｂ型肝炎感染症または慢性Ｃ型肝炎感染症に
罹患しているのが通常であるが、ただし、急性的にＨＢＶまたはＨＣＶに感染した人を処
置することは本発明の範囲内である。

【0187】

一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染
症の処置に使用するための化合物Ｉの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明
は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造の
ための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。

【0188】

一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための化合
物Ｉの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の
処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。

【0189】

本発明による処置は通常、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトにおいて、ＨＢＶまたは
ＨＣＶに対する免疫応答の刺激をそれぞれもたらし、その結果として、感染した人間内の
ＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量が減少する。免疫応答の例として、抗体（例えば、Ｉｇ
Ｇ抗体）の産生および／または免疫系の活性をモジュレートする、サイトカイン、例えば
、インターフェロンなどの産生が挙げられる。免疫系応答は、新しく誘導させた応答であ
ってもよいし、または既存の免疫応答を追加刺激（ｂｏｏｓｔ）することであってもよい
。特に、免疫系応答は、１種または複数種のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対するセロコンバ
ージョンであることができる。

【0190】

ウイルス量は、血液中に存在するＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＣＶ ＤＮＡの量を測定する
ことによって決定することができる。例えば、血清ＨＢＶ ＤＮＡは、Ｒｏｃｈｅ ＣＯ
ＢＡＳ Ａｍｐｌｉｃｏｒ モニターＰＣＲアッセイ（２．０版；定量化の下限、３００
コピー／ｍＬ［５７ＩＵ／ｍＬ］）およびＱｕａｎｔｉｐｌｅｘ ｂＤＮＡアッセイ（定
量化の下限、０．７ＭＥｑ／ｍＬ；Ｂａｙｅｒ診断法、かつてのＣｈｉｒｏｎ診断法、Ｅ
ｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を使用して定量化することができる。特定のＨＢＶまたはＨ
ＣＶ抗原（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡＧ））に対する抗体の量は、酵素結合免
疫測定法および酵素結合免疫吸着法などの当技術分野において認識されている技術を使用
して測定することができる。例えば、特定のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対する抗体の量は
、Ａｂｂｏｔｔ ＡｘＳＹＭマイクロ粒子酵素免疫アッセイシステム（Ａｂｂｏｔｔ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を使用して測定すること
ができる。

【0191】

化合物Ｉは、任意の有用な経路および手段、例えば、経口または非経口の（例えば、静
脈内）投与などにより投与することができる。化合物Ｉの治療有効量は、１日当たり約０
．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約
０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、１
日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重など、または例え
ば、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重など、または
例えば、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重など
、または例えば、１日当たり約０．３μｇ〜約３０ｍｇなど、または例えば、１日当たり
約３０μｇ〜約３００μｇなどである。

【0192】

化合物Ｉの治療有効量はまた、１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１０００
ｍｇ、例えば、１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇなど、または例
えば、１用量当たり約０．１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇなど、または例えば、１用
量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇなど、または例えば、１用量当たり約１ｍ
ｇ〜１用量当たり約１０ｍｇなどである。化合物Ｉの他の治療有効量は、１用量当たり約
１ｍｇ、または１用量当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２
５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０
、９５、または約１００ｍｇである。化合物Ｉの他の治療有効量は、１用量当たり約１０
０ｍｇ、または１用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７
５、３００、３５０、４００、４５０、または約５００ｍｇである。単回用量は、毎時間
、毎日、または毎週投与することができる。例えば、単回用量は、１、２、３、４、６、
８、１２、１６時間に１回または２４時間に１回投与することができる。単回用量はまた
、１、２、３、４、５、６日に１回、または７日に１回投与することができる。単回用量
はまた、１、２、３週間に１回、または４週間に１回投与することができる。単回用量は
また、毎月１回投与することができる。

【0193】

化合物Ｉの投薬量の頻度は個々の患者の必要性により決定され、例えば、１日当たり１
回または２回、または１日当たりそれ超の回数とすることができる。化合物Ｉの投与は、
ＨＢＶまたはＨＣＶ感染症を処置するのに必要とされる限り継続する。例えば、化合物Ｉ
は、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに、２０日〜１８０日の期間の間または、例えば
、２０日〜９０日の期間の間、または、例えば、３０日〜６０日の期間の間投与すること
ができる。

【0194】

投与は、間欠的であることができ、数日またはそれ超の期間の間患者は、１日用量の化
合物Ｉを受け取り、続いて数日またはそれ超の期間の間、患者は１日用量の化合物Ｉを受
け取らない。例えば、患者は、ある用量の化合物Ｉを２日毎、または１週間に３回受け取
ることができる。再び例として、患者は、ある用量の化合物Ｉを１〜１４日の期間の間毎
日受け取ることができ、続いて７〜２１日の期間の間、患者はある用量の化合物Ｉを受け
取らず、続いてその後の期間（例えば、１〜１４日）の間、患者は１日用量の化合物Ｉを
再び受け取る。患者を処置するために臨床的に必要とされる場合、化合物Ｉの投与の期間
、続いて化合物Ｉを投与しない期間を交互に繰り返すことができる。

【0195】

本明細書でより完全に記載されているように、化合物Ｉの結晶形態は、１種または複数
種の追加の治療剤（複数可）と共に、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染し
たヒトに投与することができる。追加の治療剤（複数可）は、化合物Ｉの結晶形態と同時
に、または化合物Ｉの結晶形態の投与前もしくは投与後に感染したヒトに投与することが
できる。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置または防止する
方法における使用のための化合物Ｉの結晶形態であって、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置
するための１種または複数種の追加の治療剤と共に同時に、別々にまたは逐次的に投与さ
れる、結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の
処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用であって、化合物Ｉの結晶形
態が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための１種または複数種の追加の治療剤と同時
に、別々にまたは逐次的に投与される使用を提供する。

【0196】

別の態様では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるた
めの方法であって、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝
炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与することを含み、治療有効量が、ＨＢＶ感染症ま
たはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるのに十分である方法を提供する。このような症
状として、血液中のＨＢＶウイルス粒子（またはＨＣＶウイルス粒子）の存在、肝臓炎症
、黄疸、筋肉痛、衰弱および疲労が挙げられる。

【0197】

一部の実施形態では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転さ
せることにおいての使用のための化合物Ｉの結晶形態を提供し、本方法は、化合物Ｉの結
晶形態の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体
に投与することを含み、治療有効量は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好
転させるのに十分である。一部の実施形態では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感
染症に伴う症状を好転させるための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供
し、本方法は、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウ
イルス感染したヒト被験体に投与することを含み、治療有効量は、ＨＢＶ感染症またはＨ
ＣＶ感染症に伴う症状を好転させるのに十分である。

【0198】

さらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、またはＣ型肝
炎ウイルス感染症の進行速度を減少させるための方法であって、化合物Ｉ、または薬学的
に許容されるその塩の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染し
たヒト被験体に投与することを含み、治療有効量が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型
肝炎ウイルス感染症の進行速度を減少させるのに十分である方法を提供する。感染症の進
行速度に続いて、血液中のＨＢＶウイルス粒子またはＨＣＶウイルス粒子の量を測定する
ことができる。

【0199】

別の態様では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴うウイルス量を減少さ
せるための方法であって、化合物Ｉ、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、
ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに投与することを含み、治療有効量が、ヒトの中のＨ
ＢＶウイルス量またはＨＣＶウイルス量を減少させるのに十分である方法を提供する。

【0200】

さらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイル
スに対する免疫応答を誘導するまたは追加刺激する方法であって、化合物Ｉ、または薬学
的に許容されるその塩の治療有効量を、ヒトに投与することを含み、ヒトにおいてＢ型肝
炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルスに対する新規免疫応答が誘導され、またはヒトにお
いてＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルスに対して以前から存在する免疫応答が追
加刺激される方法を提供する。ＨＢＶまたはＨＣＶに関するセロコンバージョンをヒトに
おいて誘導させることができる。免疫応答の例として、ＩｇＧ抗体分子などの抗体の産生
、および／またはヒト免疫系の１種もしくは複数種の構成成分の活性をモジュレートする
サイトカイン分子の産生が挙げられる。

【0201】

これらのウイルスのいずれかに慢性的に感染した患者におけるＨＣＶまたはＨＢＶに対
するセロコンバージョンの誘導は、化合物Ｉの予期せぬ性質である。臨床診療において、
ＨＢＶ患者またはＨＣＶ患者は、ＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答が、誘導または増
強し、ＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量が減少するまで、化合物Ｉ単独で、または１種も
しくは複数種の他の治療剤と組み合わせて処置する。その後、ＨＢＶまたはＨＣＶウイル
スは、患者の体内に潜在形態で持続し得るが、化合物Ｉでの処置は、停止することができ
、患者自身の免疫系がさらなるウイルス複製を抑制することができる。本発明に従い処置
される患者、およびＨＢＶウイルスまたはＨＣＶウイルスの複製を抑制する抗ウイルス剤
での処置をすでに受けている患者において、抗ウイルス剤（複数可）での処置の間、患者
の体内には、検出可能なウイルス粒子はわずかに存在し得る、または存在し得ない。これ
らの患者において、抗ウイルス剤（複数可）がもはや患者に投与されていないのに、ＨＢ
ＶまたはＨＣＶのウイルス量の増加がない場合、セロコンバージョンは明らかである。

【0202】

本発明を実施すると、免疫応答が、ＨＢＶまたはＨＣＶの１つまたは複数の抗原に対し
て誘導される。例えば、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、またはＨ
ＢＶ表面抗原の小型形態（小型Ｓ抗原）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の中型形態（中
型Ｓ抗原）に対して、またはこれらの組合せに対して誘導させることができる。再び例と
して、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、また他のＨＢＶ由来の抗原
、例えば、コアポリメラーゼまたはｘ−タンパク質などに対して誘導させることができる
。

【0203】

ＨＣＶまたはＨＢＶに対する免疫応答の誘導は、免疫応答が生じたかどうか決定するた
めの、当業者により公知である任意の技術を使用して評価することができる。本発明に対
する免疫応答を検出する適切な方法として、中でも、ＰＣＲアッセイを使用して被験体の
血液中のＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＣＶ ＤＮＡの量を測定することにより、および／また
はＥＬＩＳＡなどの方法を使用して被験体の血液中の抗ＨＢＶ抗体、もしくは抗ＨＣＶ抗
体の量を測定することにより、被験体の血清中のウイルス量の低減を検出することが挙げ
られる。

【0204】

さらに、本発明の化合物は、がんまたは腫瘍（異形成、例えば、子宮異形成症などを含
む）の処置において有用となり得る。これらとして、血液悪性疾患、口の癌（例えば、唇
、舌または咽頭のもの）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸
）、肝臓および胆汁道（ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｓｓａｇｅ）、膵臓、呼吸器系、例えば、
喉頭または肺（小細胞および非小細胞）、骨、結合組織、皮膚（例えば、黒色腫）、乳房
、生殖器官（子宮、子宮頸部、睾丸、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または
腎臓）、脳および内分泌腺、例えば、甲状腺などが挙げられる。要約すれば、本発明の化
合物は、血液悪性疾患ばかりでなく、すべての種類の固形腫瘍をも含む任意の新生物を処
置するために利用される。

【0205】

血液悪性疾患は、血液細胞および／またはこれらの前駆体の増殖性障害として幅広く定
義され、これらの細胞は無制御の方式で増殖する。解剖学的に、血液悪性疾患は２つの主
要なグループに分割される：リンパ腫−これだけに限らないが主にリンパ節内のリンパ系
細胞の悪性の塊、および白血病−通常リンパ系または骨髄性細胞に由来し、骨髄および末
梢血に主に影響する新生物。リンパ腫は、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に
細分することができる。後者のグループは、いくつかの異なる実体を含み、これらは臨床
的に（例えば侵襲性リンパ腫、無痛性リンパ腫）、組織学的に（例えば濾胞性リンパ腫、
マントル細胞リンパ腫）または悪性細胞の起源（例えばＢリンパ球、Ｔリンパ球）に基づ
き区別することができる。白血病および関連する悪性疾患として、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リ
ンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の血液悪性疾患として、多発性骨髄腫を含む
形質細胞異形成、および骨髄異形成症候群が挙げられる。

【0206】

ＶＩＩ．併用療法
本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態の投与により処置される被験体は、ＨＣＶを処置
するのに有効であり、または一部の実施形態による化合物Ｉ形態の抗ＨＣＶ治療効果を増
強する追加の治療剤を用いた処置から恩恵を受けることができる。この目的に対して有用
となり得る追加の治療剤として、これらに限定されないが、リバビリン、

【化4】

が挙げられる。

【0207】

本発明の化合物Ｉの結晶形態と組み合わせて有用となり得る他の抗ウイルス剤として、
これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＥＰ
１８８１００１、ＵＳ２００３１８７０１８、ＵＳ２００５２６７０１８、ＷＯ２００３
００６４９０、ＷＯ２００３６４４５６、ＷＯ２００４０９４４５２、ＷＯ２００５０２
８５０２、ＷＯ２００５０３７２１４、ＷＯ２００５０９５４０３、ＷＯ２００７０１４
９２０、ＷＯ２００７０１４９２１、ＷＯ２００７０１４９２２、ＷＯ２００７０１４９
２５、ＷＯ２００７０１４９２６、ＷＯ２００７０１５８２４、ＷＯ２００８０１０９２
１、およびＷＯ２００８０１０９２１を参照されたい）；ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤（ＵＳ
２００４２２９８４０、ＵＳ２００５１５４０５６、ＵＳ２００５−９８１２５、ＵＳ２
００６０１９４７４９、ＵＳ２００６０２４１０６４、ＵＳ２００６０２９３３０６、Ｕ
Ｓ２００６０４０８９０、ＵＳ２００６０４０９２７、ＵＳ２００６１６６９６４、ＵＳ
２００７２７５９４７、米国特許第６，７８４，１６６号、ＵＳ２００７２７５９３００
、ＷＯ２００２０５７２８７、ＷＯ２００２０５７４２５、ＷＯ２００３０１０１４１、
ＷＯ２００３０３７８９５、ＷＯ２００３１０５７７０、ＷＯ２００４０００８５８、Ｗ
Ｏ２００４００２９４０、ＷＯ２００４００２９４４、ＷＯ２００４００２９７７、ＷＯ
２００４００３１３８、ＷＯ２００４０４１２０１、ＷＯ２００４０６５３６７、ＷＯ２
００４０９６２１０、ＷＯ２００５０２１５６８、ＷＯ２００５１０３０４５、ＷＯ２０
０５１２３０８７、ＷＯ２００６０１２０７８、ＷＯ２００６０２００８２、ＷＯ２００
６０６５３３５、ＷＯ２００６０６５５９０、ＷＯ２００６０９３８０１、ＷＯ２００７
０２６０２、ＷＯ２００７０３９１４２、ＷＯ２００７０３９１４５、ＷＯ２００７０７
６０３４、ＷＯ２００７０８８１４８、ＷＯ２００７０９２０００、およびＷＯ２００７
０９５２６９を参照されたい）；ＨＣＶ ＮＳ４阻害剤（ＷＯ２００５０６７９００およ
びＷＯ２００７０７０５５６を参照されたい）；ＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害剤（ＵＳ２００６
２７６５１１、ＷＯ２００６０３５０６１、ＷＯ２００６１００３１０、ＷＯ２００６１
２０２５１、およびＷＯ２００６１２０２５２を参照されたい）；Ｔｏｌｌ様受容体アゴ
ニスト（ＷＯ２００７０９３９０１を参照されたい）；他の阻害剤（ＷＯ２０００００６
５２９、ＷＯ２００３１０１９９３、ＷＯ２００４００９０２０、ＷＯ２００４０１４３
１３、ＷＯ２００４０１４８５２、およびＷＯ２００４０３５５７１を参照されたい）；
米国特許第７，４２９，５７２号；ＵＳ２００７／０１９７４６３；ＵＳ２０１０／００
８１６２８；ＵＳ２０１０／００１６２５１；米国出願第１２／７８３，６８０号；テラ
プレビル（ＵＳ２０１０／００１５０９０に開示されているＶＸ−９５０としてもまた公
知）；ボセプレビル（ＵＳ２００６／０２７６４０５において開示）；ＢＭＳ−７９００
５２（ＷＯ２００８／０２１９２７において開示）；ＩＴＭＮ−１９１（ＵＳ２００９／
０２６９３０５の実施例６２−１において開示）；ＡＮＡ−５９８（Ｆ． Ｒｕｅｂａｓ
ａｍら、Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ、（２００８年）１８巻：３６
１６〜３６２１頁において化合物３１として特定されている）；ならびにＴＭＣ４３５（
かつてはＴＭＣ４３５３５０として公知）；ならびに、インターフェロン−α、インター
フェロン−β、ペグ化インターフェロン−α、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、別
のヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤またはＨＣＶ融合阻害剤。

【0208】

本発明の開示は、本開示のいくつかの実施形態の例証であることを意図する実施例にお
いて開示された特定の実施形態に範囲が限定されず、また、本開示は、本開示の範囲内に
ある機能的に同等な任意の実施形態にも限定されないものとする。実際に、本明細書に示
されているおよび記載されているものに加えて本開示の様々な修正形態が、当業者には明
らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。この目的を達
成するために、１個または複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の、
許容された簡単な表記法と合致する構造の描写から省略することができ、有機化学の当業
者であればこれらの存在を容易に理解していることに注目すべきである。

【0209】

特定の実施形態では、感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢ
Ｖ感染症を処置または防止するための方法であって、本明細書で開示されている化合物（
例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１、
２、３、４種、１もしくは２種、または１〜３種または１〜４種）の追加の治療剤の治療
有効量と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、
感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置するため
の方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態
）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、ま
たは１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、ヒトに投
与することを含む方法が提供される。

【0210】

特定の実施形態では、本発明の開示は、ＨＢＶ感染症を処置するための方法であって、
本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を
、ＨＢＶ感染症を処置するのに適切である１種または複数種の追加の治療剤の治療有効量
と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。

【0211】

特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任
意の結晶形態）は、化合物Ｉの結晶形態の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ
の化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0212】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形
態）を含む医薬組成物は、１種または複数種（例えば、例えば、１、２、３、４種、１も
しくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容さ
れる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて提供される。

【0213】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形
態）を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１〜３
種、または１〜４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。

【0214】

上記実施形態では、追加の治療剤は抗ＨＢＶ薬剤であってよい。例えば、一部の実施形
態では、追加の治療剤は、以下からなる群より選択される：ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮ
Ａポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、Ｔ
ＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、Ｔ
ＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェ
ロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表
面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、
Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治
療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウ
ロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンス
オリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エ
ンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイル
スＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナー
ゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈ
ＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、およ
び二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）
、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、Ｔａｎ
ｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴ
ニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコア
またはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、
ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニ
スト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受
容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリ
ンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネ
ティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメ
ンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ
３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、
組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７
のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、Ｃ
Ｄ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫ
Ｇ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、
Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター
、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレー
ター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、
遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む
）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ
阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤（ｍｉｍｅｔｉｃ）、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物、例え
ば、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１０
０９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉ
ｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊ
ａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７
６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２
０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅ
ｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８
０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖ
ｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａ
ｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１
２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖ
ｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａ
ｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４
０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６
７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０
３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏ
ｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒ
ｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６
（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３
３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
）、ＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０
１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）において開示されたものなど、およびＨＢＶを処置
するための他の薬物、ならびにこれらの組合せ。

【0215】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻
害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌ
ｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフ
ェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分
泌または集合阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治
療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイル
ス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲ
ＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎
ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サ
イトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュ
レーター）、レチノイン酸−誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１
の刺激物質、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ｂ型肝炎ウ
イルス複製阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群より選択される。

【0216】

特定の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、ＨＢＶを処置するのに有用な１種または
複数種の他の化合物を任意選択で含有してもよい、錠剤として製剤化される。特定の実施
形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分、例えば、ＨＢＶ ＤＮＡポリ
メラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２
、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１
０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＴＬＲ７のモジュレ
ーター、ＴＬＲ８のモジュレーター、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のモジュレーター、インタ
ーフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢ
ｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア
抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻
害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレア
ーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害
剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインア
ンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカ
プシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２
の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｐ
Ｉ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ
４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関
連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体
サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエ
ーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、
ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ４７のモ
ジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２
７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２
Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７
−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、Ｃ
Ｄ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター
、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、ＩＡ
Ｐ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならび
にこれらの組合せを含有することができる。

【0217】

特定の実施形態では、このような錠剤は毎日１回の投薬に対して適切である。

【0218】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下のうちの１種または複数種から選択される
：
（１）併用薬：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤ
Ａ（登録商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢ
Ｘ−２０３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４
（ＩＮＯ−１８００）からなる群より選択される；
（２）ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤：ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エン
テカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商
標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビ
ルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド
フマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル（ｔｅ
ｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビ
ルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プ
ラデフォビル、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））
、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド（ｐｈ
ｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン
（ｆｕｓｏｌｉｎ）、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＳ−１０２３４お
よびメタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）からなる群より選択される；
（３）免疫調節物質：リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩
、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイ
キン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘
導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、Ｉ
ＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、Ｍ
ＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およ
びＩＲ−１０３からなる群より選択される；
（４）Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター：ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、
イミキモド、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２
５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２
、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９
５からなる群より選択される；
（５）Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター：モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキ
モド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６
３、ＶＴＸ−１４６３からなる群より選択される；
（６）Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター：リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ
）、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘｏｎ、Ｒｉｂｏｘｘ
ｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択される；
（７）インターフェロンアルファ受容体リガンド：インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉ
ｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙ
ｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅ
ｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンア
ルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ
、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（
組換え型スーパー化合物インターフェロン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｓｕｐｅｒ ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ））、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｙ
ＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−
２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、
Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェ
ロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１
ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ
（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎ
ｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕ
ｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ
Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅ
ｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌ
ｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロン
アルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ
、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェ
ロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅ
ｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉ
ｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎ
ｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥ
ＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアル
ファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択される；
（８）ヒアルロニダーゼ阻害剤：アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）からなる群よ
り選択される；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢｓＡｇ阻害剤：ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−
１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１
３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６
３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１およびＲＥＰ−００６およ
びＲＥＰ−９ＡＣ’からなる群より選択される；
（１１）Ｔｏｌｌ様受容体９モジュレーター：ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−Ｑｂ
Ｇ１０から選択される；
（１２）シクロフィリン阻害剤：ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８
からなる群より選択される；
（１３）ＨＢＶ予防ワクチン：Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ
、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ
−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈ
ｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−
００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、
Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、
組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵
母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍ
ｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−
Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂ
ｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕ
ｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ
、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅ
ｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈ
ｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖ
ａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖ
ａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、
ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉ
ｂワクチンからなる群より選択される；
（１４）ＨＢＶ治療ワクチン：ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡ
ＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１
０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒ
ｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖ
ａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−
００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−
１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ
−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００
）、組換え型ＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、
ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａ
ｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択される；
（１５）ＨＢＶウイルス侵入阻害剤：Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択される
；
（１６）ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド：ＩＳＩＳ−
ＨＢＶＲｘからなる群より選択される；
（１７）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）：ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬ
Ｎ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択され
る；
（１８）エンドヌクレアーゼモジュレーター：ＰＧＮ−５１４からなる群より選択される
；
（１９）リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤：Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択され
る；
（２０）Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤：オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）からなる群より
選択される；
（２１）Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体：ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ
−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ Ｓ
Ｎ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ
ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択される；
（２２）モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体：Ｚｕｔｅｃｔ
ｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ
Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔ
ｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４
、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡ
ＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）からなる
群より選択される；
（２３）ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト：プロパゲルマニウムからなる群より選択さ
れる；
（２４）チモシンアゴニスト：Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択される；
（２５）サイトカイン：組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（Ｉ
Ｌ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎ
ｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる
群より選択される；
（２６）核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレー
ター）：ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホ
チアジン（ｍｏｒｐｈｏｔｈｉａｄｉｎｅ ｍｅｓｉｌａｔｅ）およびＤＶＲ−２３から
なる群より選択される；
（２７）レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質：ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−
４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、Ｏ
ＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択される；
（２８）ＮＯＤ２の刺激物質：ＳＢ−９２００からなる群より選択される；
（２９）組換え型チモシンアルファ−１：ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１
からなる群より選択される；
（３０）Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤：イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎ
ｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅからなる群より選択さ
れる；
（３１）ＰＩ３Ｋ阻害剤：イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４
５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、リ
ゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−
１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）
、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ
（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）
、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７
４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２
６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ
（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎ
ｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ
−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏ
ｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１か
らなる群より選択される；
（３２）ｃｃｃＤＮＡ阻害剤：ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択される；
（３３）ＰＤ−Ｌ１阻害剤：ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、Ｋ
Ｙ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−Ｐ
ＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択される；
（３４）ＰＤ−１阻害剤：ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１
０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択される；
（３５）ＢＴＫ阻害剤：ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８
、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ
−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およ
びＡＣ−００２５からなる群より選択される；
（３６）ＩＤＯ阻害剤：エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３
６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（４ＳＣ−２
０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモド
（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）からなる群より選択される；
（３７）ＨＢＶを処置するための他の薬物：ゲンチオピクリン（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｉ
ｎ）（ゲンチオピクロシド（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｏｓｉｄｅ））、ニタゾキサニド、ビ
リナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０
５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ
Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔ
ａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４
、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２
、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−０
０６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇ
ａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＤａｓＫｌｏ
ｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣ
Ｍ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群
より選択される；ならびに
（３７）ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１
１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２
（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／
０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、Ｕ
Ｓ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０
０８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５
（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐ
ｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２
０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５
（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐ
ｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２
０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２
５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌ
ｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０
１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２
（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１
７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３
１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１
４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
）、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）において開示された化合物。

【0219】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）を１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形
態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は２種
の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（
例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる
実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）
は、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤
は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であることができ、および／または
これらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。

【0220】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態で
は、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、ＨＢＶ
ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤および以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加
の治療剤と組み合わせる：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、
ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、
ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフ
ェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、ＨＢｓＡ
ｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的と
する化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶ
ウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオ
リゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エン
ドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス
Ｅ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ
阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲ
ＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および
二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、
Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、Ｔａｎｄ
Ａｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたは
カプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ
２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、
ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２
Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球
関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容
体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュ
エーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−イン
ターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジ
ュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳ
のモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０の
モジュレーター、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＮＫＧ２Ｄのモジュレータ
ー、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレ
ーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュ
レーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュ
レーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエ
ディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガー
ヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣
剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤。

【0221】

別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意
の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤および以下からなる群より選択され
る少なくとも１種の第２の追加の治療剤と組み合わせる：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容
体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、Ｔ
ＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３の
モジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面
抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様
」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂ
ｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体
、ＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質
、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤ
Ｏ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激物質。

【0222】

別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意
の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤および以下からなる群より選択され
る少なくとも１種の第２の追加の治療剤と組み合わせる：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、Ｎ
ＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的
とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成
のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢ
Ｖコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）。

【0223】

別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意
の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、以下からなる群より選択される１
または２種の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１
、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９
、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡ
ｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチ
ン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重
特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕ
ｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ
（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン
酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻
害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＮＯＤ２の刺激物質、ならびに以下からな
る群より選択される１または２種の追加の治療剤：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ
阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とする
ＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショ
ートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコア
またはカプシドタンパク質モジュレーター）と組み合わせる。

【0224】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシル
フマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキ
シルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登
録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナ
ミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、
テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））
、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））
、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌ
ｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標
））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化イン
ターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルフ
ァ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−
１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａ
ｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚ
ｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａ
ｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａ
ｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒ
ｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒ
ｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、Ｐ
Ｄｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ
ｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐ
ｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（
Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅ
ｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−
２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａ
ｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、イン
ターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｍ
ＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換え型ヒトインタ
ーロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ
Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮ
ＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキンから選択され
る１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。

【0225】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐ
ｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商
標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビ
ルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン
（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））
と組み合わせる。

【0226】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐ
ｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商
標））、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録
商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））と組み合わせる。特定
の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態
）はＰＤ−１阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化
合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせる。特定の
実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）
はＩＤＯ阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物
（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤と組み合わ
せる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意
の結晶形態）はＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせる。

【0227】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒ
ａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド
、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノ
ホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））また
はラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ならびに以下からなる群より選択
される少なくとも１種の第２の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレ
ーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、Ｔ
ＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレー
ター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型
ＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、
ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予
防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的と
するアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺
伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤
、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク
質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成ショートヘアピン
ＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨ
ＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲ
Ｔ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録
商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモ
カインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレータ
ー（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子
１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、ＩＤＯ阻害剤、組換え型チモ
シンアルファ−１、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、
リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リン
パ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４
（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリー
Ｇメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、
ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−
Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレー
ター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジ
ュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュ
レーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモ
ジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲの
モジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６
１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモ
ジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ
Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ
）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤と組み合わせる
。

【0228】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒ
ａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド
、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノ
ホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））また
はラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））ならびに以下からなる群より選択さ
れる少なくとも１種の第２の追加の治療剤：ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥ
Ｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロ
ンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎ
ｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ
（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））
、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆ
ｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏ
ｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インター
フェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルフ
ァ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロンアル
ファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−
Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌ
ａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ
−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファイン
ターフェロン ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、Ｐｅｇ
ｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅ
ｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（
Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェ
ロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ
、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃ
ｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−
２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐ
ｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ
Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆ
ｅｒｏｎおよびセルモロイキンと組み合わせる。

【0229】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒ
ａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド
、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノ
ホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））また
はラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））ならびに以下からなる群より選択さ
れる少なくとも第２の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（
ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、
ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、
ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢＶ治療
用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、お
よび二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標
）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、Ｔａ
ｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体）、シクロフィリン阻害剤、レチノ
イン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１
阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＮＯＤ２の刺激物質と組み合わせる。

【0230】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒ
ａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド
、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノ
ホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））また
はラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ならびに以下からなる群より選択
される少なくとも１種の第２の追加の治療剤：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害
剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢ
Ｖ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショート
ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまた
はカプシドタンパク質モジュレーター）と組み合わせる。

【0231】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒ
ａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド
、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノ
ホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））また
はラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、以下からなる群より選択される１
または２種の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１
、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９
、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡ
ｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン
、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特
異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏ
ｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（
登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸
誘導性遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害
剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＮＯＤ２の刺激物質、ならびに以下からなる
群より選択される１または２種の追加の治療剤：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻
害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨ
ＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショー
トヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアま
たはカプシドタンパク質モジュレーター）と組み合わせる。

【0232】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェ
ナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせる。特定の実施形
態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、５
〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または
１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミ
フマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせる。特定の実施形態では、本
明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１０ｍｇのテ
ノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または
テノホビルアラフェナミドと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されて
いる化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナ
ミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェ
ナミドと組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの結晶形態
）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意
の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で本明細書に提供されている薬剤と組
み合わせることができる。

【0233】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジ
ソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。特定の
実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）
は、１００〜１５０；１００〜２００、１００〜２５０；１００〜３００；１００〜３５
０；１５０〜２００；１５０〜２５０；１５０〜３００；１５０〜３５０；１５０〜４０
０；２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２００〜４００；２５０〜３５
０；２５０〜４００；３５０〜４００または３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキ
シルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロ
キシルと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば
、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、
テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わ
せる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意
の結晶形態）は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプ
ロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。特定の実施
形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、
１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマ
ル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。本明細書で開示されているよ
うな化合物（例えば、化合物Ｉの結晶形態）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に
列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合
物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0234】

特定の実施形態では、感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいて、Ｈ
ＩＶ感染症を処置または防止するための方法であって、本明細書で開示されている化合物
（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１
、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わ
せて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、感染症に有してい
るまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって
、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量
を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）の追
加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。

【0235】

特定の実施形態では、本発明の開示は、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、
本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、Ｈ
ＩＶ感染症を処置するのに適切な１種または複数種の追加の治療剤の治療有効量と組み合
わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0236】

本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、式
Ｉの化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複
数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0237】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形
態）を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）
の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含
む医薬組成物が提供される。

【0238】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形
態）を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）
の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。

【0239】

上記実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ薬剤であってよい。例えば、一部の実施
形態では、追加の治療剤は、以下からなる群より選択される：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ
ヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部
位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ
５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣ
Ｒ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶ
ワクチン、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａ
ｇｅｎｔ）（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテイ
ンキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とす
る化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物
、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質
阻害剤）、薬物動態学的増強剤（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ）
、免疫ベースの治療法（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、
Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ ｇｐ１２０または
ｇｐ４１を標的とするものを含めたＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用
タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（
登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩ
Ｖに対する併用薬、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴ
ニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスのイソメラーゼＡモジュレーター、タンパ
ク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチル
トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アン
タゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス性感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ
−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合型系列キナ
ーゼ（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ）−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ
−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核
タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメインを含有するタ
ンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュ
レーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３グラビング（ｇｒａｂｂｉｎｇ）非イン
テグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤
、補体Ｈ因子モジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻
害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質コンバターゼＰＣ９刺激物質、
ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤
、ＨＩＶ遺伝子療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、化合物、例えば、ＷＯ２０１３／００６７３８（
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇ
ｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃ
ｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１０／１
３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６
４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１
４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌ
ｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）
において開示されたものなど、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれら
の組合せ。

【0240】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩ
Ｖ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたは
ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステ
リック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびこれらの組合せからなる群
より選択される。

【0241】

特定の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または
複数種の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化する。特定の実施形態では
、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌ
クレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位
（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびこれらの
組合せなどを含有することができる。

【0242】

特定の実施形態では、このような錠剤は毎日１回の投薬に対して適切である。特定の実
施形態では、追加の治療剤は、以下のうちの１種または複数種から選択される：
（１）併用薬：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシ
ルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ
（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン
）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジ
ソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミ
ブジン、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラ
ミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、ドルテグラビル＋
リルピビリン塩酸塩、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタッ
ト、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキ
シルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシ
スタット＋エルビテグラビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタ
ビン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフ
マル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタ
ビン＋リルピビリン、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェ
ナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテ
グラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピ
ナビル＋リトナビル）、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）
（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅ
ｘａ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ
（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、
ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン
、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）＋ラミブジン＋テノホビルジ
ソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシル、テノホ
ビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群よ
り選択される；
（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル
、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、リト
ナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、
チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１０
０）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群より選択される；
（３）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤：デラビルジン、
メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ
）、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レン
チナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群より選択される；
（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤：ＶＩＤＥＸ（登録商
標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリ
シタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカ
ビル、硫酸アバカビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキ
シル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂ
ｉｎｅ）、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉ
ｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマ
ル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホ
ビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデフォビ
ル、アデフォビルジピボキシル、およびフェスティナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）から
なる群より選択される；
（５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤：クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコ
リ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体
、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエス
テル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケ
ルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルお
よびカボテグラビルからなる群より選択される；
（６）ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）
：ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群より選択され
る；
（７）ＨＩＶ ｇｐ４１阻害剤：エンフュービルタイド、シフュービルタイドおよびアル
ブビルチドからなる群より選択される；
（８）ＨＩＶ侵入阻害剤：セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群よ
り選択される；
（９）ＨＩＶ ｇｐ１２０阻害剤：Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭ
Ｓ−６６３０６８からなる群より選択される；
（１０）ＣＣＲ５阻害剤：アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロ
ック、ＰＲＯ−１４０、Ａｄａｐｔａｖｉｒ（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ｎｉ
ｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐ
ｕ）からなる群より選択される；
（１１）ＣＤ４結合阻害剤：イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）からなる群より選択
される；
（１２）ＣＸＣＲ４阻害剤：プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびＨａ
ｉｍｉｐｕからなる群より選択される；
（１３）薬物動態学的増強剤：コビシスタットおよびリトナビルからなる群より選択され
る；
（１４）免疫ベースの治療法：ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、プラキニル（
ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェ
ロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペ
グ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシウレア、ミコフェ
ノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（
ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミ
ン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、Ｔｏｌ
ｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬ
Ｒ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬ
Ｒ１３）、リンタトリモドおよびＩＲ−１０３からなる群より選択される；
（１５）ＨＩＶワクチン：ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン
、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ビリオンワクチン
）、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ
）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（
ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ
）、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣ
Ｖａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−
Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、
Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｈ
ＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、
Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリＩＣＬＣ
アジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６
）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ
ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ
３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−Ｈ
ＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１
−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、
ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋
Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ
、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ
、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ
−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡｄ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−ＥｎｖおよびＤＮＡ−Ａ
ｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群より選択される；
（１６）ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡ
ＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登
録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）：ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ
−３６０およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含み、バビツキシ
マブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４
Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマ
ブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３およびＶＲＣ０７
からなる群より選択される；
（１７）潜伏反転剤：ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、ロミデプシン、ボリノス
タット、パノビノスタットなど；プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイドなど；プロ
テインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性因子、例えば、Ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ、Ｐｒｏｓｔｒａ
ｔｉｎ、Ｉｎｇｅｎｏｌ ＢおよびＤＡＧ−ラクトン、Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ、ＧＳＫ−３
４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓ
ｕｌｆｒａｍ）、およびアムホテリシンＢなどからなる群より選択される；
（１８）ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤：アゾジカルボンアミドからな
る群より選択される；
（１９）ＨＩＶ成熟化阻害剤：ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２から
なる群より選択される；
（２０）ＰＩ３Ｋ阻害剤：イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４
５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナ
トリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、
デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓ
ｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コ
パンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６
、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、Ｇ
ＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、
ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル
酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、Ｍ
ＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４
、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択される；
（２１）以下に開示された化合物：ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ
２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７
３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐ
ａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）
、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ２００９／
０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００
３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１
（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌ
ｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０
１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８
（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
）；ならびに
（２２）ＨＩＶを処置するための他の薬物：ＢａｎＬｅｃ、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１
０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル、
ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メテンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧ
Ｎ−００７、Ａｃｅｍａｎｎａｎ、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、１，５−ジ
カフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭ
Ｏ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、Ｍ
Ｋ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、Ｂｌ
ｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソン、ＡＡＶ−ｅＣＤ４
−Ｉｇ遺伝子療法、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、Ｔ
ＥＶ−９０１１３、デフェリプロン、ＨＳ−１０２３４、およびＰＡ−１０５００４０（
ＰＡ−０４０）からなる群より選択される。

【0243】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施
形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、
２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合
物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さら
なる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形
態）は、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種またはそれ超の追加の治
療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であることができ、および／ま
たはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。特定の実施形態では、
本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素
のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシ
ド阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（
例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレ
オチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。さらなる実施形態
では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転
写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオ
シド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。追加の実施形態では
、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵
素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド
阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開
示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素の少なくとも
１種のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的増強剤と
組み合わせる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉ
の任意の結晶形態）は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害
剤と組み合わせる。

【0244】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）
、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ラルテグラビル＋ラ
ミブジン、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムト
リシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフュービルタイド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（
登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ
）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ
＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登
録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋
エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標
）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸
塩＋エムトリシタビン）、Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、
アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商
標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ア
タザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登
録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エム
トリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、Ｐｒｏｌａｓ
ｔｉｎ、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍ
ｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、
ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン
、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン
、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、
アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エフ
ァビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブ
ジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビル
ジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ダルナビル＋コビシスタット、
硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、テノホビルアラフ
ェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１、２、３、４
種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。

【0245】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソ
プロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェ
ナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。

【0246】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル
酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組
み合わせる。

【0247】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：硫酸アバカビル、テノ
ホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビル
アラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ならびにエムトリシ
タビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる。

【0248】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：テノホビル、テノホビ
ルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、
およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ならびにエムトリシタビンである第２
の追加の治療剤と組み合わせる。

【0249】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェ
ナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシ
タビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば
、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３
０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル
酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドおよ
び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示
されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１０ｍｇのテノホビルアラ
フェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルア
ラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では
、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２５ｍｇ
のテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ま
たはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本
明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、投薬量
の各組合せが具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例
えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせ
ることができる。

【0250】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結
晶形態）は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジ
ソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエム
トリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（
例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３
５０；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００；３００〜４００；または２５
０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミ
フマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組
み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉ
の任意の結晶形態）は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビル
ジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエ
ムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合
物Ｉの任意の結晶形態）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に列挙されているかの
ように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に
提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0251】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物を上に記載されているような１
種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐
次的レジメンとして投与される。逐次的に投与される場合、組合せは、２回またはそれ超
の投与で投与することができる。

【0252】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、例えば、経口投与用の固体
剤形として、患者への同時投与のための単位剤形で、１種または複数種の追加の治療剤と
組み合わせる。

【0253】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、１種または複数種の追加の
治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物の、１種または複数種の追加
の治療剤との共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、本明細書で開示されて
いる化合物および１種または複数種の追加の治療剤の治療有効量が両方とも患者の体内で
存在するように、本明細書で開示されている化合物および１種または複数種の追加の治療
剤を同時または逐次的に投与することを一般的に指す。

【0254】

共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量の投与前または投与後に本明
細書で開示されている化合物の単位投薬量を投与すること、例えば、１種または複数種の
追加の治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内に本明細書で開示されている化合物
を投与することを含む。例えば、一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物
の単位用量が最初に投与され、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が数秒
または数分以内に続く。代わりに、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤
の単位用量が最初に投与され、本明細書で開示されている化合物の単位用量の投与が数秒
または数分以内に続く。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の単位用
量が最初に投与され、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が数時間（例え
ば、１〜１２時間）後に続く。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単
位用量が最初に投与され、本明細書で開示されている化合物の単位用量の投与が数時間（
例えば、１〜１２時間）後に続く。

【実施例】

【0255】

ＶＩＩＩ．実施例
本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する：

【表1-1】

【表1-2】

【0256】

化合物Ｉの固体形態（多形、溶媒和物および水和物）は、様々な以下の方法により特徴
付けられた。

【0257】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ−Ｌａｂ（登録商標）Ｘ線回折
システムは、線源Ｘ線ビームを使用した反射型ブラッグブレンターノ幾何に構成した。Ｘ
線源は、４０ｋＶおよび４４ｍＡで作動していた、Ｃｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕ
ｓ管である。その線源は、高い角度で狭い線から低い角度で幅広い矩形へと変化する、試
料における入射ビームプロファイルを提供する。Ｘ線源上にビーム調整スリットを使用す
ることによって、最大ビームの大きさが、線に沿っても、線に対して垂直でも確実に１０
ｍｍ未満となるようにする。ブラッグブレンターノ幾何は、受動発散スリットおよび受光
スリットによって制御されるパラ集束幾何（ｐａｒａ−ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｇｅｏｍｅｔ
ｒｙ）であり、試料自体が光学素子に対する集束要素として作用する。ブラッグブレンタ
ーノ幾何の特有の解像度は、使用される回折計半径および受光スリットの幅により部分的
に決まる。通常、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ−Ｌａｂは、０．１° ２θまたはそれ未満
であるピーク幅が得られるように作動する。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射と回析ビー
ム経路の両方において５．０度のＳｏｌｌｅｒスリットにより制御される。

【0258】

粉末試料は、試料表面を平坦にし、かつ試料ホルダーの参照表面と同じ水準に保つよう
に手動の軽い圧力を使用する低バックグランドのＳｉホルダー内に調製した。単結晶、Ｓ
ｉ、低バックグランドホルダーは、５〜１０ｍｇの間の粉末状材料を保持する小さな円形
の溝（直径７ｍｍおよび深さ約１ｍｍ）を有する。各試料は、０．０２° ２θの有効ス
テップサイズを用いた、毎分３° ２θの連続的スキャンを使用して、２〜４０° ２θ
において分析した。

【0259】

溶解度の見積り。アリコート間に振盪および／または超音波処理を行いながら、化合物
Ｉの秤量した試料を、測定したアリコートの試験溶媒で、周辺温度で処理することによっ
て、溶解度を見積もった。溶解を目視検査で決定した。試料を溶解するために使用した溶
媒の総量を、試料の重量で割ることによって、溶解度数を計算した。過剰の溶媒アリコー
トの使用により、または遅い溶解速度により、実際の溶解度は、計算した値よりも大きく
なり得る。溶解度数は、実験中に溶解が生じなかった場合、「〜未満」として表現される
。溶解度数は、最初の溶媒アリコートの添加により溶解が生じた場合、「〜超」と表現さ
れる。

【0260】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００装置を使用
してＤＳＣ分析を行った。インジウムを使用して装置温度較正を実施した。各分析中、Ｄ
ＳＣセルは、毎分約５０ｍＬの窒素パージ下で保持した。試料を標準的なクリンプした（
ｃｒｉｍｐｅｄ）アルミニウム皿の中に置き、毎分１０℃の速度で２０℃から３５０℃へ
と加熱した。

【0261】

熱重量分析（ＴＧＡ）。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０装置を使用してＴＧＡ
分析を行った。クラスＭ重量を使用して装置の天秤を較正し、アルメルを使用して温度較
正を実施した。窒素パージは、天秤では毎分約４０ｍｌであり、炉では毎分約６０ｍｌで
あった。各試料を、予め風袋を測った白金皿に置き、毎分１０℃の速度で２０℃〜３５０
℃に加熱した。

【0262】

カールフィッシャー（ＫＦ）分析。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０ Ｃｏｕｌ
ｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ滴定装置を使用して、カールフィッシャー分析を行った。公知の水
濃度の標準を用いて装置を較正した。

【0263】

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）。ＤＶＳ分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ０５０００
Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析器で行った。装置を、標準重量およ
び湿度用の臭化ナトリウム標準で較正した。試料は、５〜９５％ＲＨ（吸着サイクル）お
よび９５〜５％ＲＨ（脱離サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで６０分間の最
大平衡化時間を用いて２５℃で分析した。

【0264】

（実施例１．化合物Ｉの安定形態のスクリーニング）
方法Ｉ．５０ｍｇの化合物Ｉを１ｍＬのメタノール／ジクロロメタンに溶解し、かき混
ぜ、次いで蒸発させた。

【0265】

方法ＩＩ．化合物Ｉ、メタノールおよびジクロロメタンの溶液を、４０℃で約１０容量
まで真空下で濃縮した。メタノールを装入し、反応混合物を、４０℃、真空下で約１０容
量に濃縮した（これを１回繰り返した）。スラリーを２０℃で少なくとも２時間かき混ぜ
た。スラリーを濾過し、フィルターケーキをメタノールおよび酢酸エチルですすいだ。湿
らせた生成物を、真空下、ＮＭＴ４０℃で乾燥させた。

【0266】

形態Ｉは、図１の粉末Ｘ線回折パターン、および約１３３（形態ＩＩＩへの変換）、１
７０および２７３℃（分解）における吸熱を示す図３の示差走査熱量測定プロットにより
特徴付けられる。

【0267】

形態ＩＩは、図５の粉末Ｘ線回折パターン、および約９８℃（形態ＩＶへの変換）、２
５３℃および２７４℃（分解）における吸熱を示す図７の示差走査熱量測定プロットによ
り特徴付けられる。

【0268】

形態ＩＩＩは、可変温度ＸＲＤ（ＶＴ ＸＲＤ）実験において、１３８℃で形態Ｉから
生じた。形態ＩＩＩは、２５℃に冷却すると安定し、形態Ｉへ戻って変換されない。形態
ＩＩＩは、メタノール中の形態Ｉを用いた競合スラリー実験において、形態Ｉへと約２週
間以内に戻って変換された（それぞれ１０ｍｇのメタノール中の形態Ｉおよび形態ＩＩＩ
）。形態ＩＩＩは、図９の粉末Ｘ線回折パターン、および約１８１および２７１℃（分解
）において吸熱を示す図１１の示差走査熱量測定プロットにより特徴付けられる。

【0269】

形態ＩＶは、可変温度ＸＲＤ実験において、９５〜１１０℃の間で形態ＩＩから生じた
。形態ＩＶは、ＶＴ ＸＲＤ実験において２５℃に冷却すると、形態ＩＩに戻って変換す
る。形態ＩＩＩは、図１３の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。

【0270】

（実施例２．形態Ｉの調製）
化合物Ｉ形態Ｉは、メタノール／ジクロロメタン混合物（３３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に
化合物Ｉを溶解し、続いて蒸留により、容量およびジクロロメタン含有量を減少させるこ
とによって調製した。固体を真空濾過で収集すると、ＸＲＰＤで特定されたように化合物
Ｉ形態Ｉが結果として生じた。

【0271】

（実施例３．形態ＩＩの調製）
化合物Ｉ形態ＩＩは、周辺温度および圧力で５日間、クロロホルム中で化合物Ｉ形態Ｉ
をスラリー化することにより作製した。固体を真空濾過で収集すると、ＸＲＰＤで特定さ
れたように化合物Ｉ形態ＩＩが結果として生じた。化合物Ｉ形態ＩＩはまた、ＶＴ−ＸＲ
ＰＤ分析中に、化合物Ｉ形態ＩＶを約２５℃に冷却することによって調製した。化合物Ｉ
形態ＩＩはまた、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩを約１１℃に加熱することによって調製した。

【0272】

（実施例４．形態ＩＩＩの調製）
化合物Ｉ形態ＩＩＩは、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中、化合物Ｉ形態Ｉを約１５０℃に加熱す
ることによって作製した。化合物Ｉ形態ＩＩＩはまた、化合物Ｉ形態Ｉを加熱し、１００
℃で保持した際に、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中により低い温度で調製した。

【0273】

（実施例５．形態ＩＶの調製）
化合物Ｉ形態ＩＶは、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中、化合物Ｉ形態ＩＩを約９５℃〜１１０℃
に加熱することによって作製した。化合物Ｉ形態ＩＶはまた、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中に、
化合物Ｉ形態ＩＩＩを約１８０℃に加熱した際に調製した。

【0274】

（実施例６．形態Ｖの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、ＨＦＩＰＡ（ヘキサフルオロイソプロパノール）中に化合物Ｉの溶
液を形成し、乾燥蒸発させることによって作製した。形態Ｖを調製する代替の方式は、化
合物ＩのＨＦＩＰＡ中溶液を１００℃で冷水に注ぎ、固体を単離することである。

【0275】

（実施例７．形態ＶＩの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、化合物ＩのＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）中溶液
を形成し、乾燥蒸発させることによって作製した。

【0276】

（実施例８．形態ＶＩＩの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、化合物ＩのＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）中溶液
を形成し、乾燥蒸発させることによって作製した。

【0277】

（実施例９．形態ＶＩＩＩの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、形態Ｖまたは形態ＶＩＩを、室温で９７％ＲＨに１週間曝露するこ
とによって作製した。

【0278】

（実施例１０．形態ＩＸの調製）
形態ＩＸは、化合物Ｉの凡その形態Ｉを、周辺温度で５日間、５：１ＴＦＥ／水中でス
ラリー化することによって作製した。固体を真空濾過で収集し、減圧下で数分間乾燥させ
ると、ＸＲＰＤにより特定されたように形態ＩＸが結果として生じた。

【0279】

（実施例１１．形態Ｘの調製）
形態Ｘは、化合物Ｉの凡その形態Ｉをクロロホルムに溶解することによって作製した。
結果として生じた溶液は、０．２μｍナイロンフィルターを介して濾過し、Ｃｅｎｔｒｉ
Ｖａｐに置いた。試料を真空下、周辺温度で約３０分間遠心分離した。結果として生じ
た固体は、ＸＲＰＤにより形態Ｘと特定された。

【0280】

（実施例１２．形態ＸＩの調製）
形態ＸＩは、ＨＦＩＰＡ中化合物Ｉの形態Ｉに溶解することによって作製した。次いで
、メタノールを溶液に加え、濁った、白色の懸濁物が結果として生じた。固体を真空濾過
で収集し、減圧下で乾燥させると、ＸＲＰＤにより形態ＸＩとして特定された。

【0281】

（実施例１３．形態ＸＩＩの調製）
形態ＸＩＩは、周辺温度で３日間、１０：１ＴＦＥ／水中で化合物Ｉの形態Ｉのスラリ
ーを形成することによって作製された。固体を真空濾過で収集し、減圧下で乾燥させ、Ｘ
ＲＰＤにより形態ＸＩＩとして特定された。

【0282】

（実施例１４．形態ＸＩＩＩの調製）
形態ＩＩを−１０℃に冷却することによって、形態ＸＩＩＩを作製した。

【0283】

（実施例１５．形態ＸＩＶの調製）
形態ＸＩＶは、周囲条件下で３日間、化合物Ｉの形態ＸＩＩを真空に曝露し、次いで試
料を４０℃に約２時間曝露することによって作製した。結果として生じた固体は、ＸＲＰ
Ｄにより形態ＸＩＶとして特定された。

【0284】

前述の発明は、明白な理解のために例証および例によりいくらか詳細に記載してきたが
、ある特定の変更および修飾が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを当業
者には理解されている。加えて、本明細書において参照された米国特許、米国特許出願公
報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許公報のすべてを含む各参照
は、本発明の記載に矛盾しない範囲で、これら全体が本明細書に参照により組み込まれて
いる。本出願と本明細書に提供されている参照との間で矛盾が存在する場合、本出願が優
先されるものとする。

【0285】

例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項１）
構造：

【化5】

を有する化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物。
（項２）
５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ
（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ
）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（
ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、上記項１に記載の結晶形態。
（項３）
５．８、１１．４、および１１．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含
むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰ
Ｄパターンにより特徴付けられる、上記項１または２に記載の結晶形態。
（項４）
５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、
２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けられる、上記項１から３のいずれかに記載の結晶形態。
（項５）
図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、
上記項１から４のいずれかに記載の結晶形態。
（項６）
約１３３℃または約１７０℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱に
より特徴付けられる、上記項１から５のいずれかに記載の結晶形態。
（項７）
５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、
２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、
ならびに
約１３３℃および約１７０℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、上記項１から４のいずれかに記載の結晶形態。
（項８）
４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２
５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピーク
を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使
用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、上記項１に記
載の結晶形態。
（項９）
４．６、１８．３、１９．９、２２．４および２５．５度の２θ（±０．２度 ２θ）
においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用
して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、上記項１または８のいずれかに記
載の結晶形態。
（項１０）
４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２
５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンによ
り特徴付けられる、上記項１または８から９のいずれかに記載の結晶形態。
（項１１）
図５のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、
上記項１または８から１０のいずれかに記載の結晶形態。
（項１２）
約９８℃または約２５３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱によ
り特徴付けられる、上記項１または８から１１のいずれかに記載の結晶形態。
（項１３）
４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２
５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、な
らびに
約９８℃および約２５３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、上記項１または８から１０のいずれかに記載の結晶形態。
（項１４）
５．０、１０．１、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９または２５．
２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折
（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末
Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、上記項１に記載の結晶形態。
（項１５）
５．０、２１．５、および２２．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含
むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰ
Ｄパターンにより特徴付けられる、上記項１または１４に記載の結晶形態。
（項１６）
５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、
２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けられる、上記項１、１４または１５のいずれかに記載の結晶形態。
（項１７）
図９のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、
上記項１または１４から１６のいずれかに記載の結晶形態。
（項１８）
約１８１℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、上記項１また
は１４から１７のいずれかに記載の結晶形態。
（項１９）
５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、
２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、
ならびに
約１８１℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、上記項１または１４から１６のいずれかに記載の結晶形態。
（項２０）
４．１、１８．１、１８．７、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ
）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣ
ｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられ
る、上記項１に記載の結晶形態。
（項２１）
４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２
３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けられる、上記項１または２０のいずれかに記載の結晶形態。
（項２２）
図１３のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる
、上記項１、２０または２１のいずれかに記載の結晶形態。
（項２３）
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２
１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピーク
を含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使
用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、上記項１に記
載の結晶形態。
（項２４）
５．３、９．８および１５．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸ
ＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパ
ターンにより特徴付けられる、上記項１または２３に記載の結晶形態。
（項２５）
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２
１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンによ
り特徴付けられる、上記項１、２３、または２４に記載の結晶形態。
（項２６）
図２０のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる
、上記項１または２３から２５に記載の結晶形態。
（項２７）
約１４１℃または約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられ
る、上記項１または２３から２６に記載の結晶形態。
（項２８）
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２
１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパタ
ーンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、な
らびに
約１７３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、上記項１または２３から２５のいずれかに記載の結晶形態。
（項２９）
５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２
１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピー
クを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を
使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、上記項１に
記載の結晶形態。
（項３０）
５．５、１０．８および１６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含む
ＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤ
パターンにより特徴付けられる、上記項１または２９に記載の結晶形態。
（項３１）
５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２
１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンに
より特徴付けられる、上記項１、２９、または３０に記載の結晶形態。
（項３２）
図２３のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる
、上記項１または２９から３１に記載の結晶形態。
（項３３）
約１４２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、上記項１また
は２９から３２に記載の結晶形態。
（項３４）
５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２
１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパ
ターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、
ならびに
約１４２℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、上記項１または２９から３１のいずれかに記載の結晶形態。
（項３５）
上記項１から７のいずれかに記載の化合物の結晶形態Ｉを調製する方法であって、
形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、上記項１から７のいずれかに記載の化合物、な
らびにＣ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒を含む混合物を形成するス
テップ
を含む、方法。
（項３６）
前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの１つを含む、
上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記溶媒が、メタノールおよびジクロロメタンを含む、上記項３５に記載の方法。
（項３８）
前記溶媒を蒸発させ、これによって形態Ｉを形成するステップをさらに含む、上記項３
５に記載の方法。
（項３９）
上記項１または８から１３のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＩを調製する方法で
あって、
形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、上記項１から７のいずれかに記載の化合物の
形態Ｉとクロロホルムの混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項４０）
上記項１または１４から１９のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＩＩを調製する方
法であって、
上記項１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度
に加熱し、これによって、形態ＩＩＩを調製するステップ
を含む、方法。
（項４１）
形態ＩＩＩを室温に冷却するステップをさらに含む、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
上記項１または２０から２２のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＶを調製する方法
であって、
上記項１または８から１３のいずれかに記載の化合物の形態ＩＩを、約９０℃〜約２５
０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＶを調製するステップ
を含む、方法。
（項４３）
上記項１または２３から２８のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＸを調製する方法
であって、
形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、上記項１から７のいずれかに記載の化合物の
形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールを含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項４４）
トリフルオロエタノール対水の比が、約１０：１〜約１：１（容量／容量）である、上
記項４３に記載の方法。
（項４５）
トリフルオロエタノール対水の比が、約５：１（容量／容量）である、上記項４３に記
載の方法。
（項４６）
上記項１または２９から３４のいずれかに記載の化合物の結晶形態Ｘを調製する方法で
あって、
形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、上記項１から７のいずれかに記載の化合物の形
態Ｉおよびクロロホルムを含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項４７）
治療有効量の上記項１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的
に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項４８）
前記化合物Ｉの結晶形態が、上記項２から７のいずれか一項に記載の結晶形態である、
上記項４７に記載の組成物。
（項４９）
ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体
モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬ
Ｒ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモ
ジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、
組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ
Ａｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シ
クロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻
害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲ
ＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、
ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元
酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲ
Ａ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のシ
ョートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢ
Ｖ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（
例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、
ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）
、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク
質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン
酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ
−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性
因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ
１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻
害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチ
ン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球
アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥ
Ｇ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩ
Ｔのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、
ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、Ｏ
Ｘ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、
Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレータ
ー、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレー
ター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター
、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（
ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアー
ゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製
阻害剤化合物からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、上
記項４７または４８に記載の組成物。
（項５０）
以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、上記項４
７または４８に記載の組成物：
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録
商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０
３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ
−１８００）からなる群より選択される併用薬；
（２）ベシフォビル、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル
（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ
（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノ
ホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキ
シエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌ
ｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミ
ブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮ
Ｃ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、
ＨＳ−１０２３４およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラー
ゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキ
ニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モ
フェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、
ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン
（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７
０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫
調節物質；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６
４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−
９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８
６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター
；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ
−４２００、ＶＴＸ−７６３、およびＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌ
ｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘ
ｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体
３モジュレーター；
（７）インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化イン
ターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルフ
ァ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅ
ｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルフ
ァ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（イン
ターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン）
、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、Ｍ
ＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）
）、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕ
ｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ
（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａ
ｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、イ
ンターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェ
ロンアルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、
ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎ
ｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インター
フェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ
）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓ
ｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）
、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンア
ルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペ
グインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑ
ｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ
（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎ
ｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａ
ｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔ
ｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンアルファ受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−
２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１
３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６
５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、ＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’から
なる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様受容
体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択され
るシクロフィリン阻害剤；
（１３）Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワ
クチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ
−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ
Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂ
ｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０
７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワク
チン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型
Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌ
ａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏ
ｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａ
ｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ
ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔ
ａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−Ｈ
ＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ
、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌ
ｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａ
ｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒ
ｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈ
ａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群
より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−Ｈ
Ｂ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４
、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶ
ＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒ
ｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨ
ｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５０
０、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュ
バントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベ
ースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９
、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ
ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択されるウイルス性ｍＲＮＡを標的とす
るアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲ
ＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）
；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択されるリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤
；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３
、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎
ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイ
ルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ
（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂ
ｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌ
ｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓ
ｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（Ｂ
Ｔ−０８８）からなる群より選択されるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を
含むＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニス
ト；
（２４）Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍ
ｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ
）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択され
るサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホ
チアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質モジュレーター（Ｈ
ＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５
０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０か
らなる群より選択されるレチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される組換え
型チモシンアルファ−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅ
からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシ
ブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０
２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダ
トリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６
６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７
、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９
３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４
０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−
１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１
およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ
−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１
０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ
−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６
２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペ
ブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２
５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタッ
ト（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、および
インドキシモドからなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；ならびに
（３７）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、Ｎ
ＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉ
ｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、
ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩ
ＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、
ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣ
Ｏ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、Ｄａｓ
Ｋｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピク
ロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−
８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より
選択されるＨＢＶを処置するための他の薬物。
（項５１）
ウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の上記項１から３４および４７か
ら５０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態または医薬組成物を、それを必要とす
るヒトに投与するステップを含む、方法。
（項５２）
前記ウイルス感染症が、Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、上記項５１に記載の
方法。
（項５３）
ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体
モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬ
Ｒ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモ
ジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、
組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ
Ａｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シ
クロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻
害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲ
ＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、
ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元
酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲ
Ａ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のシ
ョートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢ
Ｖ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（
例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、
ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）
、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク
質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン
酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ
−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性
因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ
１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻
害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチ
ン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球
アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥ
Ｇ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩ
Ｔのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、
ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、Ｏ
Ｘ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、
Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレータ
ー、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレー
ター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター
、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（
ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアー
ゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製
阻害剤化合物からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤を投与するステッ
プをさらに含む、上記項５１または５２に記載の方法。
（項５４）
以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤を投与するステップをさ
らに含む、上記項５１または５２に記載の方法：
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録
商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０
３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ
−１８００）からなる群より選択される併用薬；
（２）ベシフォビル、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル
（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ
（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノ
ホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキ
シエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌ
ｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミ
ブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮ
Ｃ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、
ＨＳ−１０２３４およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラー
ゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキ
ニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モ
フェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、
ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン
（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７
０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫
調節物質；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６
４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−
９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８
６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター
；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ
−４２００、ＶＴＸ−７６３、およびＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌ
ｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘ
ｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体
３モジュレーター；
（７）インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化イン
ターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルフ
ァ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅ
ｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルフ
ァ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（イン
ターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン）
、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、Ｍ
ＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）
）、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕ
ｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ
（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａ
ｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、イ
ンターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェ
ロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ
、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａ
ｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インタ
ーフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍ
ａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎ
ｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ
）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロン
アルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、
ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏ
ｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２
ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａ
ｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔ
ａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎ
ｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンアルファ受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−
２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１
３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６
５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、ＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’から
なる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様受容
体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択され
るシクロフィリン阻害剤；
（１３）Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワ
クチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ
−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ
Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂ
ｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０
７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワク
チン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型
Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌ
ａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏ
ｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａ
ｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ
ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔ
ａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−Ｈ
ＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ
、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌ
ｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａ
ｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒ
ｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈ
ａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群
より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−Ｈ
Ｂ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４
、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶ
ＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒ
ｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨ
ｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５０
０、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュ
バントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベ
ースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９
、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ
ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択されるウイルス性ｍＲＮＡを標的とす
るアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲ
ＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）
；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択されるリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤
；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３
、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎
ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイ
ルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ
（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂ
ｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌ
ｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓ
ｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（Ｂ
Ｔ−０８８）からなる群より選択されるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を
含むＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニス
ト；
（２４）Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍ
ｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ
）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択され
るサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホ
チアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質モジュレーター（Ｈ
ＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５
０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０か
らなる群より選択されるレチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される組換え
型チモシンアルファ−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅ
からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシ
ブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０
２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダ
トリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６
６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７
、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９
３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４
０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−
１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１
およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ
−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１
０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ
−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６
２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペ
ブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２
５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタッ
ト（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、および
インドキシモドからなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；ならびに
（３７）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、Ｎ
ＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉ
ｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、
ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩ
ＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、
ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣ
Ｏ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、Ｄａｓ
Ｋｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピク
ロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−
８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より
選択されるＨＢＶを処置するための他の薬物。
（項５５）
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、上記項１から３４のいず
れか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態の使用。
（項５６）
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための、上記項１から３４のいずれか一項に
記載の化合物Ｉの結晶形態。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【外国語明細書】

2020176156000001.pdf