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特開2020-200308ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患治療のための組合せ

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-200308(P2020-200308A)

(43)【公開日】2020年12月17日

(54)【発明の名称】ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患治療のための組合せ

(51)【国際特許分類】

A61K 31/44 20060101AFI20201120BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20201120BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20201120BHJP

A61P 3/06 20060101ALI20201120BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20201120BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20201120BHJP

A61P 3/04 20060101ALI20201120BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20201120BHJP

A61K 31/497 20060101ALI20201120BHJP

A61K 31/4545 20060101ALI20201120BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20201120BHJP

A61K 31/438 20060101ALI20201120BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20201120BHJP

【ＦＩ】

A61K31/44

A61K45/00

A61P1/16

A61P3/06

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61P3/04

A61P3/10

A61K31/497

A61K31/4545

A61K31/454

A61K31/438

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【請求項の数】89

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】333

(21)【出願番号】特願2020-87116(P2020-87116)

(22)【出願日】2020年5月19日

(31)【優先権主張番号】62/850,133

(32)【優先日】2019年5月20日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷玲子

(72)【発明者】

【氏名】ガリー・イー・アプネス

(72)【発明者】

【氏名】スコット・ダブリュー・バグリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・エム・カート

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・ダウリング

(72)【発明者】

【氏名】デビッド・ジェームズ・エドモンズ

(72)【発明者】

【氏名】ディリニー・フェルナンド

(72)【発明者】

【氏名】マーク・イー・フラナガン

(72)【発明者】

【氏名】二木建太郎

(72)【発明者】

【氏名】デビッド・アンドリュー・グリフィス

(72)【発明者】

【氏名】キム・ウアード

(72)【発明者】

【氏名】ガジェンドラ・イングル

(72)【発明者】

【氏名】ウェンフア・ジャオ

(72)【発明者】

【氏名】ショーン・エム・ラカッセ

(72)【発明者】

【氏名】ヤジン・リアン

(72)【発明者】

【氏名】クリス・リンベラキス

(72)【発明者】

【氏名】アリン・ティー・ロンドレガン

(72)【発明者】

【氏名】アラン・エム・マシオウェツ

(72)【発明者】

【氏名】デビッド・ウォルター・ピオトロウスキー

(72)【発明者】

【氏名】ロジャー・ビー・ラッゲリ

(72)【発明者】

【氏名】クリスティン・ウィグレスワース

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC201

4C084ZC202

4C084ZC331

4C084ZC332

4C084ZC351

4C084ZC352

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC39

4C086BC50

4C086BC60

4C086BC69

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA12

4C086GA14

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC75

(57)【要約】

【課題】脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための組合せおよび方法を提供すること。
【解決手段】一部において、本発明は、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）ＡＣＣ阻害薬もしくはＤＧＡＴ２阻害薬、またはＫＨＫ阻害薬もしくはＦＸＲ作動薬とを含む新たな組合せを提供する。本発明はさらに、疾患および障害、たとえば、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための、たとえば、本明細書に記載の新たな組合せを使用する、新たな方法を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せ。

【請求項2】

疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項3】

患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項4】

疾患または状態が脂肪肝である、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の方法。

【請求項7】

疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の方法。

【請求項8】

疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の方法。

【請求項10】

疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の方法。

【請求項11】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せまたは請求項２から１０に記載の方法。

【請求項12】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の組合せまたは方法。

【請求項13】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項１２に記載の組合せまたは方法。

【請求項14】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せまたは請求項２から１０に記載の方法。

【請求項15】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４に記載の組合せまたは方法。

【請求項16】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項１５に記載の組合せまたは方法。

【請求項17】

４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩が、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組合せまたは方法。

【請求項18】

４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩が結晶形態である、請求項１７に記載の組合せまたは方法。

【請求項19】

結晶形態中の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸と２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの比が１：１である、請求項１８に記載の組合せまたは方法。

【請求項20】

結晶形態が無水結晶形態である、請求項１８または１９に記載の組合せまたは方法。

【請求項21】

無水結晶形態が、９．６、１０．７、および１１．３２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項２０に記載の組合せまたは方法。

【請求項22】

無水結晶形態が、１５１１、１５６１、および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、請求項２０または２１に記載の組合せまたは方法。

【請求項23】

無水結晶形態が、２２．９、１４６．２、および１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の組合せまたは方法。

【請求項24】

無水結晶形態が、１５１１および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、２２．９、１４６．２、または１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、請求項２３に記載の組合せまたは方法。

【請求項25】

結晶形態が三水和物結晶形態である、請求項１８または１９に記載の組合せまたは方法。

【請求項26】

三水和物結晶形態が、８．４、９．０、および１０．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項２５に記載の組合せまたは方法。

【請求項27】

三水和物結晶形態が、１５０７、１５５７、および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、請求項２５または２６に記載の組合せまたは方法。

【請求項28】

三水和物結晶形態が、１９．２、１４９．５、および１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の組合せまたは方法。

【請求項29】

三水和物結晶形態が、
８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、
１５５７および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、
１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、請求項２８に記載の組合せまたは方法。

【請求項30】

三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１５０７、１５５７、または１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所に少なくとも１つのピークシフトを含むラマンスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、請求項２８に記載の組合せまたは方法。

【請求項31】

三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、請求項２８に記載の組合せまたは方法。

【請求項32】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸またはその塩が同時に投与される、請求項２から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸またはその塩が同じ医薬組成物中に存在する、またはＧＬＰ−１Ｒ作動薬と４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸またはその塩のそれぞれが、別個の医薬組成物中に存在し、組成物それぞれが、独立に、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸またはその塩が順次、任意の順に投与され、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸またはその塩のそれぞれが、別個の医薬組成物中に存在し、組成物それぞれが、独立に、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、請求項１および１１から３１のいずれか一項に記載の組合せ。

【請求項36】

少なくとも１種の他の医薬品を患者に投与するステップをさらに含む、請求項２から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

少なくとも１種の他の医薬品が、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、ＳＩＲＴ−１活性化薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを始めとするＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬、ならびにＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される、請求項３５に記載の組合せまたは請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

少なくとも１種の他の医薬品が、システアミンまたは薬学的に許容されるその塩、シスタミンまたは薬学的に許容されるその塩、抗酸化剤化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁酸塩調製物、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の逆作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節剤、ベンゾジアゼピンまたはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル補酵素アルファデルタ９不飽和化酵素を阻害しうるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進物質または誘導物質活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、酢酸グラチラマー、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害薬、抗体、またはこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の組合せまたは請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せ。

【請求項40】

疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項41】

患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項42】

疾患または状態が脂肪肝である、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項４０に記載の方法。

【請求項44】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４０に記載の方法。

【請求項45】

疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４０に記載の方法。

【請求項46】

疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４０に記載の方法。

【請求項47】

疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４０に記載の方法。

【請求項48】

疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４０に記載の方法。

【請求項49】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項３９に記載の組合せまたは請求項４０から４８に記載の方法。

【請求項50】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、請求項４９に記載の組合せまたは方法。

【請求項51】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項５０に記載の組合せまたは方法。

【請求項52】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３９に記載の組合せまたは請求項４０から４８に記載の方法。

【請求項53】

【請求項54】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項５３に記載の組合せまたは方法。

【請求項55】

［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸またはその塩が、結晶形態の［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸である、請求項３９から５４のいずれか一項に記載の組合せまたは方法。

【請求項56】

（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せ。

【請求項57】

疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項58】

患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項59】

疾患または状態が脂肪肝である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項５８に記載の方法。

【請求項61】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項５８に記載の方法。

【請求項62】

疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項５８に記載の方法。

【請求項63】

疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項５８に記載の方法。

【請求項64】

疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項５８に記載の方法。

【請求項65】

疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項５８に記載の方法。

【請求項66】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項５６に記載の組合せまたは請求項５７から６５に記載の方法。

【請求項67】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、請求項６６に記載の組合せまたは方法。

【請求項68】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項６７に記載の組合せまたは方法。

【請求項69】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項５６に記載の組合せまたは請求項５７から６５に記載の方法。

【請求項70】

【請求項71】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項７０に記載の組合せまたは方法。

【請求項72】

（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたはその塩が、結晶形態の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドである、請求項５６から７１のいずれか一項に記載の組合せまたは方法。

【請求項73】

（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せ。

【請求項74】

疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項75】

患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与するステップを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法。

【請求項76】

疾患または状態が脂肪肝である、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項７４に記載の方法。

【請求項78】

疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項７４に記載の方法。

【請求項79】

疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項７４に記載の方法。

【請求項80】

疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項７４に記載の方法。

【請求項81】

疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項７４に記載の方法。

【請求項82】

疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項７４に記載の方法。

【請求項83】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項７３に記載の組合せまたは請求項７４から８２に記載の方法。

【請求項84】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、請求項８３に記載の組合せまたは方法。

【請求項85】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項８４に記載の組合せまたは方法。

【請求項86】

ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項７３に記載の組合せまたは請求項７４から８２に記載の方法。

【請求項87】

【請求項88】

薬学的に許容される塩がトリス塩である、請求項８７に記載の組合せまたは方法。

【請求項89】

２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸またはその塩が、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸である、請求項５６から７１のいずれか一項に記載の組合せまたは方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための組合せおよび方法に関する。一部において、本発明は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別個の組成物中に、ＡＣＣ阻害薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はまた、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別個の組成物中に、ＤＧＡＴ２阻害薬を含む、新たな医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別個の組成物中に、ＫＨＫ阻害薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はまた、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別個の組成物中に、ＦＸＲ作動薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はさらに、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための、たとえば、本明細書に記載の新たな組合せを使用する、新たな方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、５％を超える肝臓脂肪変性の存在と定義される）の臨床的および組織学的サブセットであり、総死亡率の増大、硬変および末期肝疾患、心血管死亡率の増大、ならびに肝臓関連および非肝臓関連がんの発生率の増大と関連付けられる（Ｓａｎｙａｌら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１５；６１（４）：１３９２〜１４０５）。ＮＡＦＬＤは、西欧諸国では、慢性肝疾患の最も一般的な原因である。ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の肝臓での症状発現であり、脂肪変性、ＮＡＳＨ、線維化、硬変、末期肝疾患、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を示す個体のうちで最も大きい割合を占めるので、原発性の脂肪性肝疾患であるとみなされる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤物、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。脂肪変性を有するすべての個体がＮＡＳＨへと進行するのではないとしても、かなりの割合が進行する。現時点では、治療選択肢は、運動および食事を始めとする生活様式の改善に限られる（ＥＡＳＬ−ＥＡＳＤ−ＥＡＳＯＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６；６４（６）：１３８８〜１４０２）。

【0003】

脂質代謝の変更が、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの分子病態の一因になると仮定されている。脂肪変性は、ＮＡＳＨの病因の必要な構成要素ではあるが、十分な構成要素ではない（ＤａｙＣ，およびＪａｍｅｓＯ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．１９９８；２７（６）：１４６３〜６）。これと一致して、いくつもの研究が、脂肪変性の重症度によって、同時に生じる脂肪性肝炎のリスク、ならびに硬変へと進行するリスクが予測されることを実証している（Ｓｏｒｅｎｓｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ．１９８４；２（８３９７）：２４１〜４；ＷａｎｌｅｓｓＩおよびＬｅｎｔｚＪ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ１９９０；１２（５）：１１０６〜１０；ＲｅｅｖｅｓＨら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９６；２５（５）：６７７〜８３）。肝臓脂肪変性は、ＴＧ産生／肝臓への取込みおよびクリアランス／除去の不均衡の結果である（ＣｏｈｅｎＪＣら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１；３３２（６０３７）：１５１９〜１５２３）。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ発症を支持する代謝原動力である脂肪変性を減少させると、結果として、肝臓の炎症および線維化は、その後改善されることが仮定される。

【0004】

Ｓａｖａｇｅらは、ラット肝臓において主流のアイソフォームであるＡＣＣ１が、単独の脂肪酸合成調節因子ではあるものの、肝細胞における脂肪酸化の調節には、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２の両方が関与することを証明している。さらに、彼らのモデルでは、肝臓マロニルＣｏＡレベルを有意に低下させ、給餌された状況で脂肪酸化を増加させ、脂質蓄積を減少させ、ｉｎｖｉｖｏでのインスリン作用を改善するのに、両方のアイソフォームを併せて減少させることが必要となる。すなわち、ＮＡＦＬＤおよび肝臓インスリン抵抗性の治療において、肝臓ＡＣＣ１およびＡＣＣ２阻害薬は有用となりうる。Ｓａｖａｇｅ，Ｄ．Ｂ．ら、「Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｓ１ａｎｄ２」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６；１１６（３）：８１７〜２４を参照されたい。また、Ｏｈ，Ｗ．ら、「Ｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｆａｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｏｆａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ２ｋｎｏｃｋｏｕｔｍｉｃｅ」、ＰＮＡＳ、１０２（５）１３８４〜１３８９（２００５）も参照されたい。

【0005】

アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂質代謝の調節において枢要な役割を果たす。ＡＣＣは、脂質新生（ＤＮＬ）の過程において必須であり律速であるステップを触媒する（ＳａｇｇｅｒｓｏｎＤ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００８；２８：２５３〜７２）。さらに、ＡＣＣは、酵素カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）のアロステリック調節によって、脂肪酸のミトコンドリアベータ酸化も調節する（Ｓａｇｇｅｒｓｏｎ、２００８；ＷａｉｔｅＭ，およびＷａｋｉｌＳＪ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６２；２３７：２７５０〜２７５７）。明らかになりつつあるデータからは、ＡＣＣ阻害によるＤＮＬの抑制が、炎症性インターロイキン１７（ＩＬ−１７）を分泌するＴヘルパー１７系列のＴ細胞（Ｔｈ１７細胞）の生成を抑止し、抗炎症性ＦｏｘＰ３（＋）調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の発生を支持することにより、炎症を直接軽減しうることも示唆される（ＢｅｒｏｄＬら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１４；２０（１１）：１３２７〜３３）。最近では、ＡＣＣ阻害が、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの一次ヒト肝星細胞活性化を抑制し、ラットモデルにおいて肝臓線維化を減少させることも示されている（Ｒｏｓｓら、ＡｂｓｔｒａｃｔＰＳ−１３２ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１９第７０巻ｅ８６頁）。

【0006】

ＡＣＣ活性の阻害は、少なくとも３つの独立した機序によって、ＮＡＳＨの患者に有益となると仮定される。上で概略を述べたとおり、ＮＡＦＬＤを有するヒトは、肝臓ＤＮＬの著しい上昇を示し、この増大したフラックスを、薬理学的な肝臓ＡＣＣ阻害によって正常化することは、脂肪変性を減少させると仮定される。これと一致して、ＡＣＣ阻害薬は、ＤＮＬを阻害することが示されている。加えて、脂肪酸酸化を増加させるＡＣＣ阻害の効果は、肝臓脂肪含有量を減少させる一助ともなりうる。ＧｒｉｆｆｉｔｈＤＡ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４；５７（２４）：１０５１２〜１０５２６；ＫｉｍＣＷ，ら、ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．２０１７；２６、３９４〜４０６；ＳｔｉｅｄｅＫ，ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１７；６６（２）：３２４〜３３４；ＬａｗｉｔｚＥＪ，ら、ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ．２０１８（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｇｈ．２０１８．０４．０４２）を参照されたい。加えて、ＩＬ−１７を分泌するＴ細胞におけるＤＮＬの阻害は、ＮＡＳＨ病因において重要となりうる経路（ＲａｕＭ，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１９６（１）：９７〜１０５）である炎症性Ｔｈ１７細胞の生成を抑止し（Ｂｅｒｏｄら、２０１４）、抗炎症性Ｔｒｅｇ細胞の発生を支持することにより、肝臓の炎症を抑制することが予想される。さらに、ＡＣＣ阻害は、星細胞活性化および線維化を減少させる場合もある（Ｒｏｓｓら、２０１９）
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸は、選択的ＡＣＣ阻害薬であり、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９号の米国内段階である米国特許第８，８５９，５７７号の実施例９において遊離酸として調製されており、これらの開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。無水モノトリス形態（形態１）およびモノトリス塩の三水和物（形態２）を含む、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の結晶形態は、国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６号に記載されており、この開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0007】

トリグリセリドまたはトリアシルグリセロール（ＴＧ）は、哺乳動物における主要なエネルギー貯蔵形態である。ＴＧは、グリセロールが鎖長および飽和度の様々な３つの脂肪酸と順次エステル化されることにより生成される（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．およびＭａｓｈｅｋ，Ｄ．Ｇ．、２０１１．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１１：６３５９〜６３８６）。腸または肝臓において合成されたＴＧは、それぞれ、カイロミクロンまたは超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に収められ、末梢組織に輸送され、そこで、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によって、その成分である脂肪酸とグリセロールに加水分解される。結果として生じた非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）は、さらに代謝されてエネルギーを生じるか、または再エステル化され、貯蔵される。

【0008】

正常な生理的条件下では、エネルギー密度の高いＴＧは、それを放出する需要があるまで、種々の脂肪蓄積部に取り置かれたままであり、需要があると、グリセロールと遊離脂肪酸に加水分解され、次いでそれが血流へと放出される。この過程は、種々の生理的条件下でＴＧ貯蔵の預託および動員を促進する、インスリン、およびカテコールアミンなどのホルモンの対抗する作用によって、厳密に調節される。食後の状況では、インスリンが脂肪分解を阻害する働きをし、それによって、ＮＥＦＡの形でのエネルギーの放出が抑止され、脂肪蓄積部における食事性脂質の適切な貯蔵が確実になる。しかし、２型糖尿病の患者では、インスリンの脂肪分解抑制能が損なわれ、脂肪細胞からのＮＥＦＡフラックスが不適当に高められる。これは、ひいては、筋肉や肝臓などの組織への脂質の送達が増加する結果となる。エネルギー需要がなければ、ＴＧ、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）などの他の脂質代謝産物が蓄積し、インスリン感受性の喪失を引き起こしかねない（Ｅｒｉｏｎ，Ｄ．Ｍ．およびＳｈｕｌｍａｎ，Ｇ．Ｉ．、２０１０．ＮａｔＭｅｄ１６：４００〜４０２）。筋肉におけるインスリン抵抗性は、グルコース取込みおよびグリコーゲン貯蔵の減少を特徴とするが、肝臓では、インスリンシグナル伝達の喪失によって、グルコース産出量の調節不全、および２型糖尿病の証しである、ＴＧリッチＶＬＤＬの過剰産生が生じる（Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｈ．およびＧｉｎｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｎ．、２０１１．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２２：３５３〜３６３）。ＴＧが豊富なＶＬＤＬ、いわゆるＶＬＤＬ１粒子の分泌増進は、冠動脈心疾患のリスクの増大と関連付けられる、ＬＤＬのアテローム生成促進的な亜分画である小粒子高密度低比重リポタンパク質（ｓｄＬＤＬ）の産生を刺激すると考えられている（Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ａ．Ｃ．ら、２００５．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：５５３〜５５９）。

【0009】

哺乳動物では、２種のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）酵素（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）が特徴付けられている。これらの酵素は、同じ酵素反応を触媒するとはいえ、その各々のアミノ酸配列には関連がなく、別個の遺伝子ファミリーを占める。ＤＧＡＴ１をコードする遺伝子に破損を内包するマウスは、食事性肥満に抵抗性であり、エネルギー消費および活動が高まっている（Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．ら、２０００．ＮａｔＧｅｎｅｔ２５：８７〜９０）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、カイロミクロンの吸収後放出の調節不全を示し、腸細胞に脂質を蓄積する（Ｂｕｈｍａｎ，Ｋ．Ｋ．ら、２００２．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２５４７４〜２５４７９）。こうしたマウスにおいて観察される代謝上有利な表現型は、腸におけるＤＧＡＴ１発現の喪失を動因とすることが示唆される（Ｌｅｅ，Ｂ．ら、２０１０．Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．５１：１７７０〜１７８０）。重要なことに、雌Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける乳汁分泌の不足にもかかわらず、こうした動物は、ＴＧを合成する能力を保持し、さらなるＤＧＡＴ酵素の存在が示唆される。この所見、および真菌Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａｒａｍｍａｎｉａｎａからの第２のＤＧＡＴの単離が、ＤＧＡＴ２の同定および特徴付けにつながった（Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．ら、２００８．Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４９：２２８３〜２３０１）。

【0010】

ＤＧＡＴ２は、肝臓および脂肪中で高度に発現され、ＤＧＡＴ１とは異なり、ＤＡＧに対して鋭敏な基質特異性を示す（Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．、２００８）。げっ歯動物におけるＤＧＡＴ２遺伝子の欠失は、不完全な子宮内成長、重度の脂血症、皮膚バリア機能の障害、および早期の生後死亡をもたらす（Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｊ．ら、２００４．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１１７６７〜１１７７６）。ＤＧＡＴ２の喪失によって引き起こされる致死性のために、ＤＧＡＴ２の生理的役割についての我々の理解の多くは、代謝性疾患のげっ歯動物モデルにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いて行った研究から導かれたものである。この状況において、肝臓ＤＧＡＴ２が阻害されると、血漿リポタンパク質プロファイルの改善（総コレステロールおよびＴＧの低下）、ならびにインスリン感受性および全身グルコースコントロールの改善を伴った肝臓脂質負荷の軽減がもたらされた（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、２００８．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１７８１：９７〜１０４；Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：２２６７８〜２２６８８；Ｙｕ，Ｘ．Ｘ．ら、２００５．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ４２：３６２〜３７１）。こうした所見の根底にある分子機序は十分に解明されないとしても、ＤＧＡＴ２の抑制によって、ステロール調節因子結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）およびステアロイルＣｏＡ不飽和化酵素１（ＳＣＤ１）を始めとする、脂質生合成に関与するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現の下向調節がもたらされることは明白である（Ｃｈｏｉ，２００７；Ｙｕ，２００５）。並行して、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）などの遺伝子の発現増加によって証明されるとおり、酸化経路が誘導される（Ｃｈｏｉ、２００７）。こうした変化の正味の結果として、肝臓ＤＡＧおよびＴＧ脂質のレベルを低下させ、これが、ひいては、肝臓におけるインスリン応答性の向上につながることになる。さらに、ＤＧＡＴ２阻害によって、肝臓ＶＬＤＬＴＧ分泌、および循環コレステロールレベルの低下が抑制される。最後に、おそらくは、新たに合成されたＡＰＯＢタンパク質に脂質付加するためのＴＧの供給が減少しために、血漿アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルが抑制された（Ｌｉｕ，２００８；Ｙｕ，２００５）。血糖コントロールおよび血漿コレステロールプロファイルの両方に対するＤＧＡＴ２阻害の有益な効果から、このターゲットが、代謝性疾患の治療において価値あるものになりうることが示唆される（Ｃｈｏｉ、２００７）。加えて、ＤＧＡＴ２活性が抑制されると肝臓の脂質蓄積が減少するという所見から、この酵素の阻害薬がＮＡＳＨの治療において有用となりうることが示唆される。

【0011】

（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド［その結晶質固体形態（形態１および形態２）を含める］は、米国特許第１０，０７１，９９２号の実施例１に記載されているＤＧＡＴ２阻害薬であり、この開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0012】

ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）は、フルクトース代謝における主要な酵素であり、フルクトースのフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）への変換を触媒する。ＫＨＫは、３番目のエクソンの選択的スプライシングの結果として生じる、ＫＨＫａおよびＫＨＫｃと示される２種の選択的ｍＲＮＡスプライスバリアントとして発現される。フルクトースリン酸化のためのＫＨＫｃの親和性および能力は、大いに低いＫｍによって証明されるとおり、ＫＨＫａより大いに高い（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９、４３２０〜４３２５、２０１２）。ＫＨＫａは、偏在して発現されるが、ＫＨＫｃの発現は、身体におけるフルクトース代謝の主要な部位である、肝臓、腎臓、および腸において最も高い（ＤｉｇｇｌｅＣＰ，ら（２００９）ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍ５７：７６３〜７７４；Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９、４３２０〜４３２５、２０１２）。加えて、糖摂取後に尿中にフルクトースが出現することを除いては有害な影響のない機能喪失突然変異がヒトにおいて報告され、本態性フルクトース尿症（ＯＭＩＭ＃２２９８００）と称されている。

【0013】

フルクトース代謝に関わるより重篤な状態は、Ｆ１Ｐの破壊を担う酵素であり、経路におけるＫＨＫステップのすぐ下流にあるアルドラーゼＢ（ＧＥＮＥ：ＡＬＤＯＢ）の欠損によって引き起こされる遺伝性フルクトース不耐症（ＨＦＩ、ＯＭＩＭ＃２２９６００）である（ＢｏｕｔｅｌｄｊａＮ，ら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１０Ａｐｒ；３３（２）：１０５〜１２；Ｔｏｌａｎ，ＤＲ、ＨｕｍＭｕｔａｔ．１９９５；６（３）：２１０〜８；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／２２９６００）。この疾患は、推定で２０，０００人に１人が罹患する稀な障害であり、突然変異の結果として、Ｆ１Ｐの蓄積、ＡＴＰの枯渇、および尿酸の増加が起こり、これらの組合せによって、他の代謝撹乱の中でも、低血糖、高尿酸血症、および乳酸アシドーシスが引き起こされる。ＨＦＩは、身体の食事性フルクトース代謝能を弱め、結果として、嘔吐、重度の低血糖、下痢、腹部苦悶などの急性症状を生じ、長期の成長不全、肝臓および腎臓損傷、ならびに潜在的には死をもたらす（ＡｌｉＭら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８Ｍａｙ：３５（５）：３５３〜６５）。患者は、一般に、診断される前に出生から数年間罹患し、唯一の治療過程は、食事においてフルクトースを回避することである。これは、この多量栄養素が大半の食品項目中に存在するために、困難となる。多くの患者が、身体症状に加えて、その普通でない食事ゆえに情緒的および社会的孤立を経験し、厳格な食事制限を厳守するために絶えず苦闘する（ＨＦＩ−ＩＮＦＯＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎＢｏａｒｄ、ｈｔｔｐ：／／ｈｆｉｉｎｆｏ．ｐｒｏｂｏａｒｄｓ．ｃｏｍ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ１４Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１５）。症候性でないと見られるときでさえ、一部の患者は、ＮＡＦＬＤおよび腎臓疾患を発症するが、これは、唯一の治療選択肢としての自らに課される食事制限が不適切であること、およびこの状態に関するまだ対処されていない高度な医学的必要性を強調するものである。

【0014】

高血糖の状態では、グルコースがソルビトールを中間体としてフルクトースに変換される経路であるポリオール経路で、内因性のフルクトース産生が生じる。この経路の活性は、高血糖で増大する。こうした研究において、著者らは、無ＫＨＫマウスが、グルコースによって誘発される体重増加、インスリン抵抗性、および肝臓脂肪変性から保護されたことを実証し、高血糖条件下では、内因性に産生されたフルクトースが、インスリン抵抗性および肝臓脂肪変性の一因となりうることを示唆した（Ｌａｎａｓｐａ，Ｍ．Ａ．ら、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍ．４、２４３４、２０１３）。したがって、ＫＨＫの阻害は、内因性または摂取フルクトースのいずれかまたは両方の変化が関与する多くの疾患のためになることが予想される。

【0015】

［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（その結晶質の遊離酸形態を含める）は、ケトヘキソキナーゼ阻害薬であり、米国特許第９，８０９，５７９号の実施例４に記載されており、この開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0016】

現在、高血糖、引き続いて、Ｔ２ＤＭとしても知られる２型真性糖尿病を治療するのに、種々の薬理学的手法が利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、ＵｓｅｏｆＡｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃＤｒｕｇｓｉｎｔｈｅＵ．Ｓ．、２００３〜２０１２、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２０１４、３７、１３６７〜１３７４）。そうした手法は、６つの主要な部類にグループ分けすることができ、それぞれが異なる主機序によって作用する。すなわち、（Ａ）膵β細胞に作用することによりインスリンの分泌を増強する、スルホニル尿素（たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（たとえば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サキソグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、およびグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）作動薬（たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）を始めとする、インスリン分泌促進物質。スルホニル尿素およびメグリチニドは、有効性および忍容性が限定的であり、体重増加を引き起こし、多くの場合、低血糖を誘発する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、有効性が限定的である。市販されているＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療についても付加的に承認されている。（Ｂ）ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース産生を減少させることにより作用すると考えられている。ビグアナイドは、多くの場合、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、その使用はさらに限定的になる。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼの阻害薬（たとえば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低下させる。こうした薬剤は、多くの場合、胃腸障害を引き起こす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこうした組織の反応を増強する。こうした薬物の頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、浮腫および貧血を誘発する場合もある。（Ｅ）インスリンは、より重篤な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用され、頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、低血糖のリスクを伴う。（Ｆ）ナトリウムグルコース共役コトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害薬（たとえば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、それによって、血中のグルコースレベルを低下させる。この台頭しつつある部類の薬物は、ケトアシドーシスおよび尿路感染症と関連付けられる場合がある。

【0017】

しかし、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬およびＳＧＬＴ２阻害薬を除いて、Ｔ２ＤＭのための薬物は、有効性が限定的であり、最も重要な問題である、衰えゆくβ細胞機能および関連する肥満には対処していない。

【0018】

肥満は、現代社会において高度に蔓延し、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を始めとする数多くの医学的問題と関連付けられる慢性疾患である。肥満は、Ｔ２ＤＭおよびインスリン抵抗性とのさらに高度な相互関係が示されており、後者には、一般に、高インスリン血症もしくは高血糖または両方が伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患の２〜４倍のリスク増と関連付けられている。現在、肥満を高い有効性で解消する唯一の治療は、肥満外科手術であるが、この治療は、費用がかかり、危険である。薬理学的介入は、一般に、それほど有効でなく、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与が簡便である、より有効な薬理学的介入が間違いなく求められている。

【0019】

Ｔ２ＤＭは、高血糖およびインスリン抵抗性と関連付けられることが最も一般的であるとはいえ、Ｔ２ＤＭと関連する他の疾患として、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧、高インスリン血症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が挙げられる。

【0020】

ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の肝臓での症状発現であり、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維化、硬変、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を示す個体のうちで最も大きい割合を占めるので、原発性の脂肪性肝疾患であるとみなされる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤物、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。脂肪変性を有するすべての個体がＮＡＳＨに進行するとは限らないとはいえ、かなりの割合がＮＡＳＨに進行する。

【0021】

ＧＬＰ−１は、食物摂取に応じて腸内でＬ細胞によって分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を抑制し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ−１は、グルコース依存的なインスリン分泌にとって重要な遺伝子の転写を刺激し、またベータ細胞新生を促進することにより、ベータ細胞適格性の継続を促進する（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３〜１０２）。

【0022】

健康な個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によるグルコース依存的なインスリン分泌を刺激し、結果として末梢におけるグルコース吸収を増加させることにより、食後血中グルコースレベルを調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌も抑制し、肝臓グルコース産出量の削減をもたらす。加えて、ＧＬＰ−１は、胃内容排出を遅らせ、小腸運動性を緩慢にして食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭの患者では、ＧＬＰ−１の正常な食後上昇が存在しない、または弱まっている（ＶｉｌｓｂｏｌｌＴ，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９〜６１３）。

【0023】

Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）は、ＧＬＰ−１、リラグルチド、エキセンディン４などのＧＬＰ−１受容体作動薬が、Ｔ２ＤＭ患者などの患者において、空腹時および食後グルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を下げることにより血糖コントロールを改善する３大薬理活性、すなわち、（ｉ）グルコース依存的なインスリン分泌の増加（第１および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来グルコースの吸収の減速につながる胃内容排出速度の遅延を示すことを記載している。

【0024】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩［たとえば、そのトリス塩としても知られるその２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩］は、米国特許第１０，２０８，０１９号（本特許の実施例４Ａ−０１を参照されたい）に記載されているＧＬＰ−１Ｒ作動薬であり、この開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0025】

本発明にとって有用である追加のＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、２０１８年６月１３日出願の米国仮特許出願第６２／６８４，６９６号および２０１９年５月１３日出願の米国仮特許出願第６２／８４６，９４４号に記載されており、これらそれぞれの開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0026】

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員であり、主として、肝臓、腎臓、および腸において発現される（たとえば、Ｓｅｏｌら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：７２〜８５およびＦｏｒｍａｎら（１９９５）Ｃｅｌｌ８１：６８７〜６９３を参照されたい）。この受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、ターゲット遺伝子のプロモーターにおける応答エレメントに結合して、遺伝子転写を調節する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体は、受容体に結合するコンセンサスヘキサマーが１つのヌクレオチドで隔てられている逆方向反復１（ＩＲ−１）応答エレメントに、最も高い親和性で結合する。ＦＸＲは、コレステロール異化を抑制する働きをする胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によって活性化される（たとえば、Ｍａｋｉｓｈｉｍａら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４：１３６２〜１３６５、Ｐａｒｋｓら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４：１３６５〜１３６８、Ｗａｎｇら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３〜５５３を参照されたい）という点で、相互関係のある過程の一部である。Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３〜３９３１７も参照されたい。

【0027】

ＦＸＲは、コレステロール恒常性、トリグリセリド合成、および脂質生合成の枢要な調節因子である（Ｃｒａｗｌｅｙ、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎＴｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０）、２０（８）：１０４７〜１０５７）。異脂肪血症の治療に加えて、肝臓疾患、糖尿病、ビタミンＤ関連疾患、薬物によって誘発された副作用、および肝炎の治療を始めとする、ＦＸＲのいくつもの適応症が記載されている（Ｃｒａｗｌｅｙ、前掲）。新規ＦＸＲ作動薬の開発には進歩があるものの、改善の余地はかなり残されている。

【0028】

ＦＸＲ作動薬であるトロピフェキソール（Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）または薬学的に許容されるその塩は、たとえば、米国特許第９，１５０，５６８号の実施例１−１Ｂに記載されており、この開示は、その全体がすべての目的で参照により本明細書に組み込まれる。トロピフェキソールの化学名は、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸である。

【0029】

上記を考慮して、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨを含む疾患または障害を治療するための、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＡＣＣ１および／もしくはＡＣＣ２阻害薬の組合せ、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＤＧＡＴ２阻害薬の組合せ、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＫＨＫ阻害薬の組合せ、および／またはＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＦＸＲ作動薬の組合せを含有する医薬、たとえば、経口医薬が必要となっている。本明細書で記載する特定の組合せは、現存する必要を満たすものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0030】

【特許文献1】国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９号

【特許文献2】米国特許第８，８５９，５７７号

【特許文献3】国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６号

【特許文献4】米国特許第１０，０７１，９９２号

【特許文献5】米国特許第９，８０９，５７９号

【特許文献6】米国特許第１０，２０８，０１９号

【特許文献7】米国仮特許出願第６２／６８４，６９６号

【特許文献8】米国仮特許出願第６２／８４６，９４４号

【特許文献9】米国特許第９，１５０，５６８号

【特許文献10】ＵＳ２０１８−００５１０１２Ａ１

【特許文献11】ＵＳ８，８５９，５７７

【特許文献12】ＷＯ２００９１４４５５４

【特許文献13】ＷＯ２００３０７２１９７

【特許文献14】ＷＯ２００９１４４５５５

【特許文献15】ＷＯ２００８０６５５０８

【特許文献16】ＷＯ０９０１６４６２

【特許文献17】ＷＯ２０１００８６８２０

【特許文献18】ＷＯ２００５１１６０１４

【特許文献19】ＷＯ２０１０１０３４３７

【特許文献20】ＷＯ２０１０１０３４３８

【特許文献21】ＷＯ２０１００１３１６１

【特許文献22】ＷＯ２００７１２２４８２

【特許文献23】ＷＯ２０１００２３５９４

【特許文献24】ＷＯ２０１０１４００９２

【特許文献25】ＷＯ２０１０１２８４２５

【特許文献26】ＷＯ２０１０１２８４１４

【特許文献27】ＷＯ２０１０１０６４５７

【特許文献28】ＷＯ２０１１００５６１１

【特許文献29】ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号

【特許文献30】米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号

【特許文献31】ＵＳ６，８１８，６５８

【特許文献32】米国公開２００６／０１７８５０１

【特許文献33】ＥＰ０２８，４８９

【特許文献34】ＷＯ０１／４０２３１

【特許文献35】米国特許第５，６１２，３５９号

【特許文献36】米国特許第６，０４３，２６５号

【特許文献37】ＷＯ００／０１３８９

【特許文献38】欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号

【特許文献39】米国特許第５，４５６，９２３号

【特許文献40】米国特許第５，９３９，０９９号

【特許文献41】米国特許第５，３４０，５９１号

【特許文献42】米国特許第４，６７３，５６４号

【特許文献43】米国特許第５，７０７，６４６号

【特許文献44】米国特許第４，８９４，２３５号

【非特許文献】

【0031】

【非特許文献1】Ｓａｎｙａｌら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１５；６１（４）：１３９２〜１４０５

【非特許文献2】ＥＡＳＬ−ＥＡＳＤ−ＥＡＳＯＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６；６４（６）：１３８８〜１４０２

【非特許文献3】ＤａｙＣ，およびＪａｍｅｓＯ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．１９９８；２７（６）：１４６３〜６

【非特許文献4】Ｓｏｒｅｎｓｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ．１９８４；２（８３９７）：２４１〜４

【非特許文献5】ＷａｎｌｅｓｓＩおよびＬｅｎｔｚＪ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ１９９０；１２（５）：１１０６〜１０

【非特許文献6】ＲｅｅｖｅｓＨら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９６；２５（５）：６７７〜８３

【非特許文献7】ＣｏｈｅｎＪＣら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１；３３２（６０３７）：１５１９〜１５２３

【非特許文献8】Ｓａｖａｇｅ，Ｄ．Ｂ．ら、「Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｓ１ａｎｄ２」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６；１１６（３）：８１７〜２４

【非特許文献9】Ｏｈ，Ｗ．ら、「Ｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｆａｔｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｏｆａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ２ｋｎｏｃｋｏｕｔｍｉｃｅ」、ＰＮＡＳ、１０２（５）１３８４〜１３８９（２００５）

【非特許文献10】ＳａｇｇｅｒｓｏｎＤ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００８；２８：２５３〜７２

【非特許文献11】ＷａｉｔｅＭ，およびＷａｋｉｌＳＪ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６２；２３７：２７５０〜２７５７

【非特許文献12】ＢｅｒｏｄＬら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１４；２０（１１）：１３２７〜３３

【非特許文献13】Ｒｏｓｓら、ＡｂｓｔｒａｃｔＰＳ−１３２ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１９第７０巻ｅ８６頁

【非特許文献14】ＧｒｉｆｆｉｔｈＤＡ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４；５７（２４）：１０５１２〜１０５２６

【非特許文献15】ＫｉｍＣＷ，ら、ＣｅｌｌＭｅｔａｂ．２０１７；２６、３９４〜４０６

【非特許文献16】ＳｔｉｅｄｅＫ，ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１７；６６（２）：３２４〜３３４

【非特許文献17】ＬａｗｉｔｚＥＪ，ら、ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ．２０１８（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｇｈ．２０１８．０４．０４２）

【非特許文献18】ＲａｕＭ，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１９６（１）：９７〜１０５

【非特許文献19】Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．およびＭａｓｈｅｋ，Ｄ．Ｇ．、２０１１．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１１：６３５９〜６３８６

【非特許文献20】Ｅｒｉｏｎ，Ｄ．Ｍ．およびＳｈｕｌｍａｎ，Ｇ．Ｉ．、２０１０．ＮａｔＭｅｄ１６：４００〜４０２

【非特許文献21】Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｈ．およびＧｉｎｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｎ．、２０１１．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２２：３５３〜３６３

【非特許文献22】Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ａ．Ｃ．ら、２００５．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：５５３〜５５９

【非特許文献23】Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．ら、２０００．ＮａｔＧｅｎｅｔ２５：８７〜９０

【非特許文献24】Ｂｕｈｍａｎ，Ｋ．Ｋ．ら、２００２．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２５４７４〜２５４７９

【非特許文献25】Ｌｅｅ，Ｂ．ら、２０１０．Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．５１：１７７０〜１７８０

【非特許文献26】Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．ら、２００８．Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４９：２２８３〜２３０１

【非特許文献27】Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｊ．ら、２００４．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１１７６７〜１１７７６

【非特許文献28】Ｌｉｕ，Ｙ．ら、２００８．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１７８１：９７〜１０４

【非特許文献29】Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：２２６７８〜２２６８８

【非特許文献30】Ｙｕ，Ｘ．Ｘ．ら、２００５．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ４２：３６２〜３７１

【非特許文献31】Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ１０９、４３２０〜４３２５、２０１２

【非特許文献32】ＤｉｇｇｌｅＣＰ，ら（２００９）ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍ５７：７６３〜７７４

【非特許文献33】ＢｏｕｔｅｌｄｊａＮ，ら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１０Ａｐｒ；３３（２）：１０５〜１２

【非特許文献34】Ｔｏｌａｎ，ＤＲ、ＨｕｍＭｕｔａｔ．１９９５；６（３）：２１０〜８

【非特許文献35】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／２２９６００

【非特許文献36】ＡｌｉＭら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８Ｍａｙ：３５（５）：３５３〜６５

【非特許文献37】ＨＦＩ−ＩＮＦＯＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎＢｏａｒｄ、ｈｔｔｐ：／／ｈｆｉｉｎｆｏ．ｐｒｏｂｏａｒｄｓ．ｃｏｍ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ１４Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１５

【非特許文献38】Ｌａｎａｓｐａ，Ｍ．Ａ．ら、ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍ．４、２４３４、２０１３

【非特許文献39】Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、ＵｓｅｏｆＡｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃＤｒｕｇｓｉｎｔｈｅＵ．Ｓ．、２００３〜２０１２、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２０１４、３７、１３６７〜１３７４

【非特許文献40】Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３〜１０２

【非特許文献41】ＶｉｌｓｂｏｌｌＴ，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９〜６１３

【非特許文献42】Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）

【非特許文献43】Ｍｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）

【非特許文献44】Ｓｅｏｌら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：７２〜８５

【非特許文献45】Ｆｏｒｍａｎら（１９９５）Ｃｅｌｌ８１：６８７〜６９３

【非特許文献46】Ｍａｋｉｓｈｉｍａら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４：１３６２〜１３６５

【非特許文献47】Ｐａｒｋｓら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２８４：１３６５〜１３６８

【非特許文献48】Ｗａｎｇら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３〜５５３

【非特許文献49】Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３〜３９３１７

【非特許文献50】Ｃｒａｗｌｅｙ、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎＴｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０）、２０（８）：１０４７〜１０５７

【非特許文献51】Ｂｅｒｇｍａｎら（２０１８）、Ｊ．ｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、第６８巻、Ｓ５８２

【非特許文献52】Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）

【非特許文献53】ＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ、ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）

【非特許文献54】ＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン

【非特許文献55】Ｚｈａｎｇ，Ｓ．ら、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）

【非特許文献56】Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）

【非特許文献57】Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８、４３、１１９〜１３７

【非特許文献58】Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００９、４４、１４９〜１７０

【非特許文献59】Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ２００９、１０（４）３５９〜３６４

【非特許文献60】Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６

【非特許文献61】Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５

【非特許文献62】Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１

【非特許文献63】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ、メリーランド州ボルティモア、第２０版、２０００

【非特許文献64】Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、８５２〜８７０

【非特許文献65】ＵＳＰ−９４１

【非特許文献66】Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0032】

本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための組合せおよび方法に関する。一部において、本発明は、医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別の組成物中にＡＣＣ阻害薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はまた、医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別の組成物中にＤＧＡＴ２阻害薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はまた、医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別の組成物中にＫＨＫ阻害薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はまた、医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含み、同じまたは別の組成物中にＦＸＲ作動薬を含む、新たな組合せを提供する。本発明はさらに、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための、たとえば、本明細書に記載の新たな組合せを使用する、新たな方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0033】

一態様では、本発明は、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、同じまたは別の組成物中に、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組成物を含む組合せを提供する。

【0034】

本発明の一態様（態様Ａ）は、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せを提供する。

【0035】

一態様では、本発明は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0036】

本発明の一態様（態様Ｂ）は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0037】

一態様では、本発明は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0038】

本発明の一態様（態様Ｃ）は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0039】

一態様では、本発明は、（１）医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）同じまたは別の組成物中に、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容される塩とを含む組合せを提供する。

【0040】

本発明の一態様（態様Ｄ）は、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せを提供する。

【0041】

一態様では、本発明は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0042】

本発明の一態様（態様Ｅ）は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0043】

一態様では、本発明は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0044】

本発明の一態様（態様Ｆ）は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0045】

一態様では、本発明は、（１）医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）同じまたは別の組成物中に、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを治療有効量含む組合せを提供する。

【0046】

本発明の一態様（態様Ｇ）は、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せを提供する。

【0047】

一態様では、本発明は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0048】

本発明の一態様（態様Ｈ）は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0049】

一態様では、本発明は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0050】

本発明の一態様（態様Ｉ）は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0051】

一態様では、本発明は、（１）医薬組成物中にＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）同じまたは別の組成物中に、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを治療有効量含む組合せを提供する。

【0052】

本発明の一態様（態様Ｊ）は、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、組合せを提供する。

【0053】

一態様では、本発明は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）（２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0054】

本発明の一態様（態様Ｋ）は、疾患または状態の治療を必要とする患者において、疾患または状態の治療を行う方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、
疾患または状態は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌、または代謝関連疾患、肥満、および２型糖尿病を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択され、
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0055】

一態様では、本発明は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬（たとえば、実施例１〜１０３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の１つ）と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含む方法を提供する。

【0056】

本発明の一態様（態様Ｌ）は、患者において、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレーディングスコアリングシステムの重症度を少なくとも１ポイント下げる、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低下させる、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低下させる、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を減らすための方法であって、（１）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、（２）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩とを含む治療有効量の組合せを患者に投与することを含み、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２；および
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、方法を提供する。

【0057】

本明細書に記載の本発明の組合せのいずれか１つが、少なくとも１種の他の医薬品を場合によりさらに含むこともある。
本明細書に記載の本発明の使用／治療方法のいずれか１つが、少なくとも１種の他の医薬品の投与を場合によりさらに含むこともある。

【0058】

一部の態様では、（本発明の医薬組成物および本発明の使用方法の両方を含めた本発明の組合せにおける）少なくとも１種の他の医薬品は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、ＳＩＲＴ−１活性化薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを始めとするＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬、およびＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される。

【0059】

一部の態様では、（本発明の医薬組成物および本発明の使用方法の両方を含めた本発明の組合せにおける）少なくとも１種の他の医薬品は、システアミンまたは薬学的に許容されるその塩、シスタミンまたは薬学的に許容されるその塩、抗酸化剤化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁酸塩調製物、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の逆作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節剤、ベンゾジアゼピンまたはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル補酵素アルファデルタ９不飽和化酵素を阻害しうるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進物質または誘導物質活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、酢酸グラチラマー、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害薬、抗体、またはこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。

【0060】

本発明は、以下も包含する。
医薬として使用するための、本発明の組合せのいずれか１つ、
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌もしくは代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための、本発明の組合せのいずれか１つ、
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌もしくは代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための、本発明の組合せのいずれか１つの使用、ならびに
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌もしくは代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療する医薬を製造するための、本発明の組合せのいずれか１つの使用。

【0061】

前述の包括的な記述および以下の詳細な記述は両方とも、例示または説明のためのものに過ぎず、請求項に記載のとおりの本発明を限定するものでないことを理解されたい。

【図面の簡単な説明】

【0062】

【図1】実施例ＤＧＡＴ２ｉ化合物の結晶質形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンを示すグラフである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。

【図2】実施例ＤＧＡＴ２ｉ化合物の結晶質形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンを示すグラフである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。

【図3】Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ４Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計において実施した、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態１についての例証となるＰＸＲＤパターンを示すグラフである。

【図4】ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲＦＴ−ラマン付属品を使用して収集した、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態１についての例証となるラマンスペクトルを示すグラフである。

【図5】Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＡｖａｎｃｅＩＩＩ５００ＭＨｚ（^１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置したＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＣＰＭＡＳプローブで実施した、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態１についての例証となる^１３ＣｓｓＮＭＲパターンを示すグラフである。

【図6】Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ４Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計において実施した、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態２についての例証となるＰＸＲＤパターンを示すグラフである。

【図7】ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲＦＴ−ラマン付属品を使用して収集した、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態２についての例証となるラマンスペクトルを示すグラフである。

【図8】Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＡｖａｎｃｅＩＩＩ５００ＭＨｚ（^１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置したＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎＣＰＭＡＳプローブで実施した、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態２についての例証となる^１３ＣｓｓＮＭＲパターンを示すグラフである。

【図9】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ化合物）の形態２についての例証となる単結晶構造を示す図である。

【図10】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、摂食後の状態で測定した、西洋食給餌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける血漿トリグリセリドレベルに与える効果をまとめて示すグラフである。

【図11】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの、単剤療法および組合せとしての経口投与が、絶食後の状態で測定した、西洋食給餌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける血漿トリグリセリドレベルに与える効果をまとめて示すグラフである。

【図12】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての投与が、西洋食給餌ラットにおけるＳＲＥＢＰ−１核局在に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図13】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての投与が、西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１）発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図14】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての投与が、西洋食給餌ラットにおける肝臓脂肪生成遺伝子発現、詳細には、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図15】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての投与が、西洋食給餌ラットにおける肝臓脂肪生成遺伝子発現、詳細には、ステロールＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ１）発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図16】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての投与が、西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、ステロール調節因子結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ−１ｃ）発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図17】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての投与が、西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図18】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、西洋食給餌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける肝臓トリグリセリドレベルに与える効果をまとめて示すグラフである。

【図19】コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＡＨＦＤ）給餌雄ＷｉｓｔａｒＨａｎｎラットにおいて、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、肝臓炎症および線維化のマーカーである肝臓の弾性に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図20】ＣＤＡＨＦＤ給餌雄ＷｉｓｔａｒＨａｎｎラットにおいて、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、筋線維芽細胞活性化および線維形成のマーカーである肝臓アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）免疫組織化学に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図21】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、ＣＤＡＨＦＤ給餌雄ＷｉｓｔａｒＨａｎｎラットにおける肝臓のピクロシリウスレッド染色に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図22】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、ＣＤＡＨＦＤ給餌雄ＷｉｓｔａｒＨａｎｎラットにおける肝臓アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）遺伝子発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図23】４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸および（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの単剤療法および組合せとしての経口投与が、ＣＤＡＨＦＤ給餌雄ＷｉｓｔａｒＨａｎｎラットにおける肝臓コラーゲン１Ａ１遺伝子発現に与える効果をまとめて示すグラフである。

【図24】実施例７化合物のトリス塩の無水（無水物）結晶形態（形態１）について観察された粉末Ｘ線回折パターンを表すグラフである。

【図25】実施例１０化合物のトリス塩の無水（無水物）結晶形態（形態Ａ）について観察された粉末Ｘ線回折パターンを表すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0063】

本発明は、本発明の例示的な態様についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、より容易く理解することができる。
本発明は、当然様々となりうる、詳細な合成的製造方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する術語は、特定の態様について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことも理解されたい。本明細書およびそれに続く請求項において、いくつかの用語への言及がなされるが、そうした用語は、以下の意味を有すると定義されるものとする。

【0064】

本明細書において明細書中で使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味しうる。本明細書において請求項で使用されるとき、単語「ａ」または「ａｎ」は、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」と併せて使用されると、１つまたは２つ以上を意味しうる。本明細書で使用するとき、「ａｎｏｔｈｅｒ」は、少なくとも２番目またはより下位を意味しうる。

【0065】

用語「約」とは、これが指す名目上の値のプラスマイナス１０％の近似値を意味する相対語であり、一態様では、プラスマイナス５％、別の一態様では、プラスマイナス２％を指す。本開示の分野については、その値により狭い範囲が求められることが明確に述べられない限り、このレベルの近似値が適切である。

【0066】

「化合物」は、本明細書で使用されるとき、配座異性体（たとえば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえば、鏡像異性体およびジアステエレオマー）、そうした異性体のラセミ、ジアステエレオ、および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを始めとする、薬学的に許容されるいずれかの誘導体または変形を含む。「プロドラッグ」という表現は、投与された後、いくつかの化学的または生理的過程を経てｉｎｖｉｖｏで薬物を解放する薬物前駆体である化合物を指す（たとえば、プロドラッグは、生理的ｐＨまたは酵素作用に曝されると、所望の薬物形態に変換される）。典型的なプロドラッグは、切断されると、対応する遊離酸を解放するが、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基には、限定はしないが、遊離水素が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ、ピロリジノ、またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルで置き換えられているカルボキシル部分を有するものが含まれる。

【0067】

本明細書で使用するとき、矢印

【0068】

【化1】

【0069】

または波線

【0070】

【化2】

【0071】

は、置換基の別の基への結合点を意味する。
「患者」とは、たとえば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、ヒトなどの温血動物を指す。「哺乳動物」は、患者である。

【0072】

「薬学的に許容される」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはその治療対象である哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないということを意味する。

【0073】

本明細書で使用するとき、次の用語は、医薬品の投与に関する一般の意味を有する。すなわち、ＱＤは、１日１回を意味し、ＢＩＤは、１日２回を意味する。
本明細書で使用するとき、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に有害な影響を及ぼす形で相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。

【0074】

本明細書で使用するとき、用語「選択性」または「選択的」とは、第１のアッセイにおける化合物の効果が、第２のアッセイにおける同じ化合物の効果に比べて大きいことを指す。たとえば、「消化管選択的」な化合物において、第１のアッセイは、化合物の消化管における半減期についてのものであり、第２のアッセイは、化合物の肝臓における半減期についてのものである。

【0075】

「治療有効量」とは、本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療する、本明細書に記載の併用療法におけるすべての医薬品の量を意味する。
本明細書で使用する用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的、すなわち、予防法；対症的治療、すなわち、患者の疾患（もしくは状態）または疾患（もしくは状態）と関連するいずれかの組織損傷を軽減する、緩和する、または進行を緩徐化すること；および患者の疾患（または状態）が緩和されるだけでなく、疾患（または状態）と関連するいずれかの組織損傷が、治療が開始されたときより良好な状況になる場合では、好転を包含する。この後者は、たとえば、限定はせず、以下の事項、すなわち、ＮＡＳＨ解消の確証および／または肝生検に基づく線維化スコアの改善；硬変、肝細胞癌、および／または肝臓に関連した他の結果への進行のより低い出現率；非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清または画像診断に基づくマーカーのレベルの低下または改善；非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性の低下または改善；非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結の減少のいずれか１つまたは複数により生じる場合がある。

【0076】

ＡＣＣ阻害薬の投与は、ＮＡＳＨの治療に、肝臓ＴＧを低下させるプラスの効果、潜在的には、有益な他の効果ももたらしうると思われる。ＤＮＬを部分的にしか阻害しない用量のＡＣＣ阻害薬は、循環ＴＧの上昇を生じない場合もあるが（Ｂｅｒｇｍａｎら（２０１８）、Ｊ．ｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、第６８巻、Ｓ５８２）、循環ＴＧレベルの増大は、肝臓ＡＣＣ阻害の機構的帰結であると報告されている（Ｋｉｍら、２０１７）。薬学的に許容される塩として投与されてもよい、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の投与は、西洋食給餌ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットにおける（一般に血漿から測定された）循環ＴＧの上昇をもたらす潜在的可能性を秘めていることが発見され、ヒト対象においても同様に認められた。

【0077】

本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体型で存在する場合がある。別段指定しない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体型、ならびにラセミ混合物を始めとするその混合物は、本発明の一部をなすことが意図される。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。たとえば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が織り込まれている場合、シスおよびトランス両方の形態ならびに混合物が本発明の範囲内に含まれる。

【0078】

キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、不斉固定相と、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミンを含有する炭化水素、通常は、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いた、樹脂上でのクロマトグラフィー、通常は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、鏡像異性体富化された形で取得することができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。

【0079】

ジアステエレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者によく知られている方法によって、その物理的化学的差異に基づき、その個々のジアステエレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステエレオマー混合物に変換し、ジアステエレオマーを分離し、個々のジアステエレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。別法として、光学活性のある出発材料の使用によって、光学活性のある試薬、基体、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、またはある立体異性体の他の立体異性体への不斉変換による変換によって、特定の立体異性体を合成してもよい。

【0080】

本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有し、絶対または相対立体化学が名称の中に示されている場合では、ＲおよびＳの表記が、それぞれ、各分子について、従来のＩＵＰＡＣ番号方式に従う昇べきの番号順（１、２、３など）に、各立体中心を指す。本発明の化合物が１つまたは複数の立体中心を有し、名称または構造に立体化学が示されていない場合では、その名称または構造は、ラセミ体を含めた、化合物のすべての形態を包含するものと理解される。

【0081】

本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体型で存在しうる可能性もあり、そうしたすべての型が、本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁で相互変換可能である、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、（プロトン向性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。

【0082】

原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。
請求項に係る本発明の化合物の範囲内には、１つに留まらない種類の異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。

【0083】

本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容されるすべての本発明の化合物を包含する。

【0084】

本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、^２Ｈや^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎや^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、および^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。

【0085】

ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。

【0086】

ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の削減をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいこともある。

【0087】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。

【0088】

本発明の化合物は、単離し、それ自体を使用してもよいし、または、可能な場合、その薬学的に許容される塩の形で使用してもよい。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。そうした塩は、化合物を最後に単離および精製する際にその場で、または化合物を別途、適切な有機もしくは無機酸もしくは塩基で処理し、そうして生成された塩を単離することにより、調製される場合がある。前述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含んだ塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を形成するものである。

【0089】

本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用できる化学塩基は、こうした化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩には、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、リチウム、カリウム、ナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムやマグネシウム）などの薬理学的に許容されるカチオンから導かれるもの、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩が含まれる。たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。

【0090】

ある特定の本発明の化合物は、２つ以上の結晶形態で存在する場合がある（一般に「多形体」と呼ばれる）。多形体は、たとえば、結晶化の際に、再結晶用の異なる溶媒または異なる溶媒混合物；異なる温度での結晶化；および／または非常に急速から非常に緩徐な冷却に及ぶ種々の冷却方式を使用する、種々の条件下での結晶化によって調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解させた後、徐々にまたは急速に冷却することによって取得することもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、またはそのようなその他の技術によって明らかにすることができる。

【0091】

さらなる態様では、組成物は、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、およびコレステロール／脂質調節薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む。

【0092】

別の態様では、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死やアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、空腹時血糖異常の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される状態の治療を行う方法が、治療有効量の本明細書に記載の組合せの投与を含む。

【0093】

さらなる態様では、代謝性または代謝関連疾患、状態、または障害の治療を行う方法が、そのような治療を必要とする患者に、
（ｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が混合された、治療有効量で存在する（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む第１の組成物、
（ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が混合された、治療有効量で存在する４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩を含む第２の組成物、ならびに場合により、
（ｉｉｉ）抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、およびコレステロール／脂質調節薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む第３の組成物
の少なくとも２種の別個の医薬組成物を含む組合せを投与するステップを含む。

【0094】

さらに別の態様では、前記第１の組成物、前記第２の組成物、および前記第３の組成物が同時に投与される本発明の方法が実施される。
さらに別の態様では、第１の組成物、前記第２の組成物、および前記第３の組成物が、別途または順次、任意の順に投与される本発明の方法が実施される。

【0095】

一態様では、３種の組成物を投与するとき、第１の組成物と第２の組成物が同時に投与され、第３の組成物が順次投与される。別の態様では、３種の別個の組成物が、順次、任意の順に投与される。

【0096】

本発明の化合物は、化学分野においてよく知られている方法と類似の方法を含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記述を踏まえて、合成することができる。出発材料は、一般に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手可能であり、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、ＬｏｕｉｓＦ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙＦｉｅｓｅｒ、ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または付録を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓＨａｎｄｂｕｃｈｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概ね記載されている方法によって調製される）。（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製は、すべての目的で全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１８−００５１０１２Ａ１のＥｘａｍｐｌｅ１に示されている。４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の調製は、すべての目的で全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ８，８５９，５７７のＥｘａｍｐｌｅ９にある。
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬／ＡＣＣｉの組合せ
態様Ａ、Ｂ、およびＣは、（本明細書に記載のものを始めとする）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、ＡＣＣ阻害薬である４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩の組合せに関する。

【0097】

態様Ａ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ａのさらなる態様である。

【0098】

態様Ａ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様ＡまたはＡ１のさらなる態様である。

【0099】

態様Ａ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ａ２のさらなる態様である。
態様Ａ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ａのさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0100】

態様Ａ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ａ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0101】

態様Ａ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ａ５のさらなる態様である。
態様Ａ７は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩が、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である、態様Ａまたは態様Ａ１〜Ａ５のいずれか１つのさらなる態様である。

【0102】

態様Ａ８は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩が結晶形態である、態様Ａ７のさらなる態様である。

【0103】

態様Ａ９は、結晶形態中の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸と２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの比が１：１である、態様Ａ８のさらなる態様である。

【0104】

態様Ａ１０は、結晶形態が無水結晶形態である、態様Ａ８またはＡ９のさらなる態様である。
態様Ａ１１は、無水結晶形態が、９．６、１０．７、および１１．３２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ａ１０のさらなる態様である。

【0105】

態様Ａ１２は、無水結晶形態が、１５１１、１５６１、および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、態様Ａ１０またはＡ１１のさらなる態様である。

【0106】

態様Ａ１３は、無水結晶形態が、２２．９、１４６．２、および１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、形態Ａ１０〜Ａ１２のいずれか１つのさらなる態様である。

【0107】

態様Ａ１４は、無水結晶形態が、１５１１および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、２２．９、１４６．２、または１６１．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ａ１３のさらなる態様である。

【0108】

態様Ａ１５は、結晶形態が三水和物結晶形態である、態様Ａ８またはＡ９のさらなる態様である。
態様Ａ１６は、三水和物結晶形態が、８．４、９．０、および１０．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ａ１５のさらなる態様である。

【0109】

態様Ａ１７は、三水和物結晶形態が、１５０７、１５５７、および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、態様Ａ１５またはＡ１６のさらなる態様である。

【0110】

態様Ａ１８は、三水和物結晶形態が、１９．２、１４９．５、および１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、形態Ａ１５〜Ａ１７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0111】

態様Ａ１９は、三水和物結晶形態が、
８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、
１５５７および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、
１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ａ１８のさらなる態様である。

【0112】

態様Ａ２０は、三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１５０７、１５５７、または１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所に少なくとも１つのピークシフトを含むラマンスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ａ１８のさらなる態様である。

【0113】

態様Ａ２１は、三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ａ１８のさらなる態様である。

【0114】

態様Ａ２２は、組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、態様Ａまたは態様Ａ１〜Ａ１２のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ａ２３は、少なくとも１種の他の医薬品が、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、ＳＩＲＴ−１活性化薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを始めとするＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬、およびＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される、態様Ａ２２のさらなる態様である。

【0115】

態様Ｂ１は、疾患または状態が脂肪肝である、態様Ｂのさらなる態様である。
態様Ｂ２は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、態様Ｂのさらなる態様である。

【0116】

態様Ｂ３は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｂのさらなる態様である。
態様Ｂ４は、疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｂのさらなる態様である。

【0117】

態様Ｂ５は、疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｂのさらなる態様である。
態様Ｂ６は、疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｂのさらなる態様である。

【0118】

態様Ｂ７は、疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｂのさらなる態様である。
態様Ｂ８は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｂまたは形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0119】

態様Ｂ９は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｂ８のさらなる態様である。

【0120】

態様Ｂ１０は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｂ９のさらなる態様である。
態様Ｂ１１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｂまたは態様Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0121】

態様Ｂ１２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｂ１１のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0122】

態様Ｂ１３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｂ１２のさらなる態様である。
態様Ｂ１４は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩が、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である、態様Ｂまたは態様Ｂ１〜Ｂ１３のいずれか１つのさらなる態様である。

【0123】

態様Ｂ１５は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩が結晶形態である、態様Ｂ１４のさらなる態様である。

【0124】

態様Ｂ１６は、結晶形態中の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸と２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの比が１：１である、態様Ｂ１５のさらなる態様である。

【0125】

態様Ｂ１７は、結晶形態が無水結晶形態である、態様Ｂ１５またはＢ１６のさらなる態様である。
態様Ｂ１８は、無水結晶形態が、９．６、１０．７、および１１．３２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｂ１７のさらなる態様である。

【0126】

態様Ｂ１９は、無水結晶形態が、１５１１、１５６１、および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、態様Ｂ１７またはＢ１８のさらなる態様である。

【0127】

態様Ｂ２０は、無水結晶形態が、２２．９、１４６．２、および１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、形態Ｂ１７〜Ｂ１９のいずれか１つのさらなる態様である。

【0128】

態様Ｂ２１は、無水結晶形態が、１５１１および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、２２．９、１４６．２、または１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｂ２０のさらなる態様である。

【0129】

態様Ｂ２２は、結晶形態が三水和物結晶形態である、態様Ｂ１５またはＢ１６のさらなる態様である。
態様Ｂ２３は、三水和物結晶形態が、８．４、９．０、および１０．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｂ２２のさらなる態様である。

【0130】

態様Ｂ２４は、三水和物結晶形態が、１５０７、１５５７、および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、態様Ｂ２２またはＢ２３のさらなる態様である。

【0131】

態様Ｂ２５は、三水和物結晶形態が、１９．２、１４９．５、および１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、形態Ｂ２２〜Ｂ２４のいずれか１つのさらなる態様である。

【0132】

態様Ｂ２６は、三水和物結晶形態が、
８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、
１５５７および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、
１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｂ２５のさらなる態様である。

【0133】

態様Ｂ２７は、三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１５０７、１５５７、または１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所に少なくとも１つのピークシフトを含むラマンスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｂ２５のさらなる態様である。

【0134】

態様Ｂ２８は、三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｂ２５のさらなる態様である。

【0135】

態様Ｂ２９は、方法が、少なくとも１種の他の医薬品の投与をさらに含む、態様Ｂまたは態様Ｂ１〜Ｂ２８のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｃ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｃのさらなる態様である。

【0136】

態様Ｃ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｃ１のさらなる態様である。

【0137】

態様Ｃ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｃ２のさらなる態様である。
態様Ｃ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｃのさらなる態様である。

【0138】

態様Ｃ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｃ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0139】

態様Ｃ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｃ５のさらなる態様である。
態様Ｃ７は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容されるその塩が、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である、態様Ｃまたは態様Ｃ１〜Ｃ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0140】

態様Ｃ８は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩が結晶形態である、態様Ｃ７のさらなる態様である。

【0141】

態様Ｃ９は、結晶形態中の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸と２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの比が１：１である、態様Ｃ８のさらなる態様である。

【0142】

態様Ｃ１０は、結晶形態が無水結晶形態である、態様Ｃ８またはＣ９のさらなる態様である。
態様Ｃ１１は、無水結晶形態が、９．６、１０．７、および１１．３２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｃ１０のさらなる態様である。

【0143】

態様Ｃ１２は、無水結晶形態が、１５１１、１５６１、および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、態様Ｃ１０またはＣ１１のさらなる態様である。

【0144】

態様Ｃ１３は、無水結晶形態が、２２．９、１４６．２、および１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、形態Ｃ１０〜Ｃ１２のいずれか１つのさらなる態様である。

【0145】

態様Ｃ１４は、無水結晶形態が、１５１１および１６１５ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、２２．９、１４６．２、または１６１．９ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｃ１３のさらなる態様である。

【0146】

態様Ｃ１５は、結晶形態が三水和物結晶形態である、態様Ｃ８またはＣ９のさらなる態様である。
態様Ｃ１６は、三水和物結晶形態が、８．４、９．０、および１０．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｃ１５のさらなる態様である。

【0147】

態様Ｃ１７は、三水和物結晶形態が、１５０７、１５５７、および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、態様Ｃ１５またはＣ１６のさらなる態様である。

【0148】

態様Ｃ１８は、三水和物結晶形態が、１９．２、１４９．５、および１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、形態Ｃ１５〜Ｃ１６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0149】

態様Ｃ１９は、三水和物結晶形態が、
８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、
１５５７および１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、
１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｃ１８のさらなる態様である。

【0150】

態様Ｃ２０は、三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１５０７、１５５７、または１６１０ｃｍ^−１、±２ｃｍ^−１の箇所に少なくとも１つのピークシフトを含むラマンスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｃ１８のさらなる態様である。

【0151】

態様Ｃ２１は、三水和物結晶形態が、８．４および９．０２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、±０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、態様Ｃ１８のさらなる態様である。

【0152】

態様Ｃ２２は、方法が、少なくとも１種の他の医薬品の投与をさらに含む、態様Ｃまたは態様Ｃ１〜Ｃ２１のいずれか１つのさらなる態様である。
本発明の治療方法の態様（態様Ｂ、態様Ｂ１〜Ｂ２９、態様Ｃ、および態様Ｃ１〜Ｃ２９を含む）のそれぞれにおいて、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬およびＡＣＣ阻害薬のそれぞれは、同じ組成物中に、または別個の組成物中に存在する場合がある。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＡＣＣ阻害薬の合計量は、本明細書に記載の方法について治療上有効である。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＡＣＣ阻害薬は、別個の組成物中に存在するときでさえ、同時にまたは順次投与される場合があり、順次投与されるときは、いずれの順に投与されてもよい。
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬／ＫＨＫｉの組合せ
態様Ｄ、Ｅ、およびＦは、（本明細書に記載のものを始めとする）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、ＫＨＫｉ阻害薬である［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩の組合せに関する。

【0153】

態様Ｄ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｄのさらなる態様である。

【0154】

態様Ｄ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様ＤまたはＤ１のさらなる態様である。

【0155】

態様Ｄ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｄ２のさらなる態様である。
態様Ｄ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｄのさらなる態様である。

【0156】

態様Ｄ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｄ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0157】

態様Ｄ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｄ５のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0158】

態様Ｄ７は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩が、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸である、態様Ｄまたは態様Ｄ１〜Ｄ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0159】

態様Ｄ８は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸が結晶形態である、態様Ｄ７のさらなる態様である。

【0160】

態様Ｄ９は、結晶形態が、９．０、１０．４、１５．０、および２１．４２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｄ８のさらなる態様である。

【0161】

態様Ｄ１０は、結晶形態が、９．０、１５．０、１９．６、２１．４、および２６．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｄ８のさらなる態様である。

【0162】

態様Ｄ１１は、結晶形態が、１０．４、１１．５、１５．０、１９．６、および２６．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｄ８のさらなる態様である。

【0163】

態様Ｄ１２は、組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、態様Ｄまたは態様Ｄ１〜Ｄ１１のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｅ１は、疾患または状態が脂肪肝である、態様Ｅのさらなる態様である。

【0164】

態様Ｅ２は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、態様Ｅのさらなる態様である。
態様Ｅ３は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｅのさらなる態様である。

【0165】

態様Ｅ４は、疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｅのさらなる態様である。
態様Ｅ５は、疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｅのさらなる態様である。

【0166】

態様Ｅ６は、疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｅのさらなる態様である。
態様Ｅ７は、疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｅのさらなる態様である。

【0167】

態様Ｅ８は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｅまたは形態Ｅ１〜Ｅ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0168】

態様Ｅ９は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｅ８のさらなる態様である。

【0169】

態様Ｅ１０は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｅ９のさらなる態様である。
態様Ｅ１１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｅまたは態様Ｅ１〜Ｅ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0170】

態様Ｅ１２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｅ１１のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0171】

態様Ｅ１３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｅ１２のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0172】

態様Ｅ１４は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩が、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（遊離酸）である、態様Ｅまたは態様Ｅ１〜Ｅ１３のいずれか１つのさらなる態様である。

【0173】

態様Ｅ１５は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸が結晶形態である、態様Ｅ１４のさらなる態様である。

【0174】

態様Ｅ１６は、結晶形態が、９．０、１０．４、１５．０、および２１．４２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｅ１５のさらなる態様である。

【0175】

態様Ｅ１７は、結晶形態が、９．０、１５．０、１９．６、２１．４、および２６．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｅ１５のさらなる態様である。

【0176】

態様Ｅ１８は、結晶形態が、１０．４、１１．５、１５．０、１９．６、および２６．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｅ１５のさらなる態様である。

【0177】

態様Ｅ１９は、方法が、少なくとも１種の他の医薬品の投与をさらに含む、態様Ｅまたは態様Ｅ１〜Ｅ１８のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｆ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｆのさらなる態様である。

【0178】

態様Ｆ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｆ１のさらなる態様である。

【0179】

態様Ｆ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｆ２のさらなる態様である。
態様Ｆ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｆのさらなる態様である。

【0180】

態様Ｆ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｆ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0181】

態様Ｆ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｆ５のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0182】

態様Ｆ７は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容されるその塩が、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸である、態様Ｆまたは態様Ｆ１〜Ｆ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0183】

態様Ｆ８は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸が結晶形態である、態様Ｆ７のさらなる態様である。

【0184】

態様Ｆ９は、結晶形態が、９．０、１０．４、１５．０、および２１．４２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｆ８のさらなる態様である。

【0185】

態様Ｆ１０は、結晶形態が、９．０、１５．０、１９．６、２１．４、および２６．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｆ８のさらなる態様である。

【0186】

態様Ｆ１１は、結晶形態が、１０．４、１１．５、１５．０、１９．６、および２６．５２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｆ８のさらなる態様である。

【0187】

態様Ｆ１２は、方法が、少なくとも１種の他の医薬品の投与をさらに含む、態様Ｆまたは態様Ｆ１〜Ｆ１１のいずれか１つのさらなる態様である。
本発明の治療方法の態様（態様Ｅ、態様Ｅ１〜Ｅ１９、態様Ｆ、および態様Ｆ１〜Ｆ１２を含む）のそれぞれにおいて、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬およびＫＨＫ阻害薬のそれぞれは、同じ組成物中に、または別個の組成物中に存在する場合がある。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＫＨＫ阻害薬の合計量は、本明細書に記載の方法について治療上有効である。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＫＨＫ阻害薬は、別個の組成物中に存在するときでさえ、同時にまたは順次投与される場合があり、順次投与されるときは、いずれの順に投与されてもよい。
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬／ＤＧＡＴ２阻害薬の組合せ
態様Ｇ、Ｈ、およびＩは、（本明細書に記載のものを始めとする）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、ＤＧＡＴ２阻害薬である（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩の組合せに関する。

【0188】

態様Ｇ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｇのさらなる態様である。

【0189】

態様Ｇ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様ＧまたはＧ１のさらなる態様である。

【0190】

態様Ｇ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｇ２のさらなる態様である。
態様Ｇ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｇのさらなる態様である。

【0191】

態様Ｇ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｇ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0192】

態様Ｇ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｇ５のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0193】

態様Ｇ７は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩が、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドである、態様Ｇまたは態様Ｇ１〜Ｇ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0194】

態様Ｇ８は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドが結晶形態である、態様Ｇ７のさらなる態様である。

【0195】

態様Ｇ９は、結晶形態が、５．３、７．７、１５．４２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｇ８のさらなる態様（形態１）である。

【0196】

態様Ｇ１０は、結晶形態が、６．５、９．３、１３．６２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｇ８のさらなる態様（形態２）である。

【0197】

態様Ｇ１１は、組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、態様Ｇまたは態様Ｇ１〜Ｇ１０のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｈ１は、疾患または状態が脂肪肝である、態様Ｈのさらなる態様である。

【0198】

態様Ｈ２は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、態様Ｈのさらなる態様である。
態様Ｈ３は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｈのさらなる態様である。

【0199】

態様Ｈ４は、疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｈのさらなる態様である。
態様Ｈ５は、疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｈのさらなる態様である。

【0200】

態様Ｈ６は、疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｈのさらなる態様である。
態様Ｈ７は、疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｈのさらなる態様である。

【0201】

態様Ｈ８は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｈまたは態様Ｈ１〜Ｈ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0202】

態様Ｈ９は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｈ８のさらなる態様である。

【0203】

態様Ｈ１０は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｈ９のさらなる態様である。
態様Ｈ１１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｈまたは態様Ｈ１〜Ｈ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0204】

態様Ｈ１２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｈ１１のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0205】

態様Ｈ１３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｈ１２のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0206】

態様Ｈ１４は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩が、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドである、態様Ｈまたは態様Ｈ１〜Ｈ１３のいずれか１つのさらなる態様である。

【0207】

態様Ｈ１５は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドが結晶形態である、態様Ｈ１４のさらなる態様である。

【0208】

態様Ｈ１６は、結晶形態が、５．３、７．７、１５．４２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｈ１５のさらなる態様（形態１）である。

【0209】

態様Ｈ１７は、結晶形態が、６．５、９．３、１３．６２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｈ１５のさらなる態様（形態２）である。

【0210】

態様Ｈ１８は、方法が、少なくとも１種の他の医薬品の投与をさらに含む、態様Ｈまたは態様Ｈ１〜Ｈ１７のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｉ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｉのさらなる態様である。

【0211】

態様Ｉ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｉ１のさらなる態様である。

【0212】

態様Ｉ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｉ２のさらなる態様である。
態様Ｉ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｉのさらなる態様である。

【0213】

態様Ｉ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｉ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0214】

態様Ｉ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｉ５のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0215】

態様Ｉ７は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩が、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドである、態様Ｉまたは態様Ｉ１〜Ｉ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0216】

態様Ｉ８は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドが結晶形態である、態様Ｉ７のさらなる態様である。

【0217】

態様Ｉ９は、結晶形態が、５．３、７．７、１５．４２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｉ８のさらなる態様（形態１）である。

【0218】

態様Ｉ１０は、結晶形態が、６．５、９．３、１３．６２θ、±０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、態様Ｉ８のさらなる態様（形態２）である。

【0219】

態様Ｉ１１は、組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、態様Ｉまたは態様Ｉ１〜Ｉ１０のいずれか１つのさらなる態様である。
本発明の治療方法の態様（態様Ｅ、態様Ｈ１〜Ｈ１８、態様Ｆ、および態様Ｉ１〜Ｉ１１を含む）のそれぞれにおいて、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬およびＤＧＡＴ２阻害薬のそれぞれは、同じ組成物中に、または別個の組成物中に存在する場合がある。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＤＧＡＴ２阻害薬の合計量は、本明細書に記載の方法について治療上有効である。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＤＧＡＴ２阻害薬は、別個の組成物中に存在するときでさえ、同時にまたは順次投与される場合があり、順次投与されるときは、いずれの順に投与されてもよい。
ＧＬＰ−１Ｒ作動薬／ＦＸＲ作動薬の組合せ
態様Ｊ、Ｋ、およびＬは、（本明細書に記載のものを始めとする）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬と、ＦＸＲ作動薬である（トロピフェキソールとしても知られる）２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の組合せに関する。

【0220】

態様Ｊ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｊのさらなる態様である。

【0221】

態様Ｊ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様ＪまたはＪ１のさらなる態様である。

【0222】

態様Ｊ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｊ２のさらなる態様である。
態様Ｊ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｊのさらなる態様である。

【0223】

態様Ｊ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｊ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0224】

態様Ｊ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｊ５のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0225】

態様Ｊ７は、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩が、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸である、態様Ｊまたは態様Ｊ１〜Ｊ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0226】

態様Ｊ８は、組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、態様Ｊまたは態様Ｊ１〜Ｊ７のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｋ１は、疾患または状態が脂肪肝である、態様Ｋのさらなる態様である。

【0227】

態様Ｋ２は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患である、態様Ｋのさらなる態様である。
態様Ｋ３は、疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｋのさらなる態様である。

【0228】

態様Ｋ４は、疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｋのさらなる態様である。
態様Ｋ５は、疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｋのさらなる態様である。

【0229】

態様Ｋ６は、疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｋのさらなる態様である。
態様Ｋ７は、疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、態様Ｋのさらなる態様である。

【0230】

態様Ｋ８は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｋまたは態様Ｋ１〜Ｋ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0231】

態様Ｋ９は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｋ８のさらなる態様である。

【0232】

態様Ｋ１０は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｋ９のさらなる態様である。
態様Ｋ１１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｋまたは態様Ｋ１〜Ｋ７のいずれか１つのさらなる態様である。

【0233】

態様Ｋ１２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｋ１１のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0234】

態様Ｋ１３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｋ１２のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0235】

態様Ｋ１４は、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩が、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸である、態様Ｋまたは態様Ｋ１〜Ｋ１３のいずれか１つのさらなる態様である。

【0236】

態様Ｋ１５は、方法が、少なくとも１種の他の医薬品の投与をさらに含む、態様Ｋまたは態様Ｋ１〜Ｋ１４のいずれか１つのさらなる態様である。
態様Ｌ１は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩である、態様Ｌのさらなる態様である。

【0237】

態様Ｌ２は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の薬学的に許容される塩である、態様Ｌ１のさらなる態様である。

【0238】

態様Ｌ３は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｌ２のさらなる態様である。
態様Ｌ４は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｌのさらなる態様である。

【0239】

態様Ｌ５は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬が、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；および
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様Ｌ４のさらなる態様である。さらなる態様では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、薬学的に許容される塩である。

【0240】

態様Ｌ６は、薬学的に許容される塩がトリス塩である、態様Ｌ５のさらなる態様である。一部のさらなる態様では、トリス塩は、たとえば、本明細書に記載するもののような、結晶形態である。

【0241】

態様Ｌ７は、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容されるその塩が、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸である、態様Ｌまたは態様Ｌ１〜Ｌ６のいずれか１つのさらなる態様である。

【0242】

態様Ｌ８は、組成物が、少なくとも１種の他の医薬品をさらに含む、態様Ｌまたは態様Ｌ１〜Ｌ７のいずれか１つのさらなる態様である。
本発明の治療方法の態様（態様Ｋ、態様Ｋ１〜Ｋ１５、態様Ｃ、および態様Ｌ１〜Ｌ８を含む）のそれぞれにおいて、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬およびＦＸＲ作動薬のそれぞれは、同じ組成物中に、または別個の組成物中に存在する場合がある。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＦＸＲ作動薬の合計量は、本明細書に記載の方法について治療上有効である。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬とＦＸＲ作動薬は、別個の組成物中に存在するときでさえ、同時にまたは順次投与される場合があり、順次投与されるときは、いずれの順に投与されてもよい。
組合せ薬剤
（組成物または方法いずれかでの）本発明の組合せにおける化合物は、別個の薬剤として、または固定用量の組合せとして、または１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、別途もしくは一緒に投与される場合がある。組み合わせて投与されるとき、各成分は、同じ時点において（すなわち、同時に）、または異なる時点において任意の順に順次投与される場合がある。すなわち、各成分は、別個であるが、所望の治療効果が得られるように、時間を十分に近付けて投与される場合がある。したがって、本明細書に記載の治療方法は、２種以上の薬剤を組み合わせて投与するための組合せ薬剤の使用を含む。

【0243】

組合せ薬剤は、患者または哺乳動物に、治療有効量で投与される。「治療有効量」とは、単独で、または追加の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与されたとき、所望の疾患／状態、たとえばＮＡＳＨを治療するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。

【0244】

適切な抗糖尿病薬の例としては、（たとえば、インスリン、メトホルミン、ＤＰＰＩＶ阻害薬、ＧＬＰ−１作動薬、類似体、および模倣薬、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害薬）が挙げられる。適切な抗糖尿病薬には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシンＱ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば作動薬（たとえば、エキセンディン３やエキセンディン４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（たとえば、トロズスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、Ｚｈａｎｇ，Ｓ．ら、ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）において開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化薬（たとえば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、エルツグリフロジン、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のものやＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ならびにＳＧＬＴ１阻害薬、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５が含まれる。本発明の化合物と組み合わせることのできる抗糖尿病薬のさらなる表示リストは、たとえば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行〜３０頁１９行において見ることができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１ベータを始めとするＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含めることもできる。加えて、適切な抗糖尿病薬は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１で挙げられている機序を含む。

【0245】

適切な抗肥満薬としては、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害薬、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β_３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえば、ＮＰＹＹ５拮抗薬）、ＰＹＹ_３−３６（その類似体を含める）、甲状腺様作動薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、毛様体神経栄養因子（ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｃ．（ニューヨーク州タリータウン）およびＰｒｏｃｔｅｒ＆ＧａｍｂｌｅＣｏｍｐａｎｙ（オハイオ州シンシナティ）から入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（たとえば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せなどが含まれる。

【0246】

本発明の組合せの側面における使用について好ましい抗肥満薬には、消化管選択的ＭＴＰ阻害薬（たとえば、ジルロタピド、ミトラタピド、およびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（たとえば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（たとえば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（たとえば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載の化合物）、リパーゼ阻害薬（たとえば、セチリスタット）、ＰＹＹ_３−３６（本明細書で使用するとき、「ＰＹＹ_３−３６」は、ｐｅｇ化ＰＹＹ_３−３６などの類似体、たとえば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載のものを包含する）、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オーリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、フェンテルミンおよびトピラマート（商品名：Ｑｓｙｍｉａ）、ならびにシブトラミンが含まれる。本発明の化合物および組合せ治療薬は、運動および賢明な食事と併せて投与されることが好ましい。

【0247】

本発明の化合物は、コレステロール調節薬（コレステロール低下薬を含める）、たとえば、リパーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害薬、胆汁酸捕捉薬、またはミポメルセンなどの薬剤と組み合わせて使用することができる。

【0248】

適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎもしくはｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート、胆汁酸捕捉薬（ｑｕｅｓｔｒａｎなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害薬が挙げられる。他のアテローム性動脈硬化症薬には、ＰＣＳＫ９モジュレーターが含まれる。

【0249】

別の態様では、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）治療用の薬剤、たとえば、オーリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン増感薬、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ３酸エチルエステル（たとえば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬、エジチミブ（Ｅｚｉｔｉｍｂｅ）、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５作動薬、ＦＸＲ作動薬、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１拮抗薬、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害薬、フェンテルミン、トピラマート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体、アンジオテンシン受容体遮断薬と共投与することができる。

【0250】

別の態様では、追加の医薬品は、システアミンまたは薬学的に許容されるその塩、シスタミンまたは薬学的に許容されるその塩、抗酸化剤化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁酸塩調製物、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の逆作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節剤、ベンゾチアゼピンまたはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰＲＵを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物、ヘテロ原子連結置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル補酵素アルファデルタ９不飽和化酵素を阻害しうるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進物質または誘導物質活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、酢酸グラチラマー、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害薬、抗体、またはこれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。

【0251】

追加の治療薬には、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸エステルなどのＮＯ供与薬（ＮＯｄｏｎａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進薬（ＮＯｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法薬、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含める）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、および抗真菌薬が含まれる。

【0252】

ＩＣＵ環境で使用される薬剤が含まれ、それはたとえば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどである。
血管炎の治療に有用な組合せ薬は、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどである。

【0253】

別の態様では、本発明は、追加の薬剤（第３の薬剤）が、Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である、組合せを提供する。例となるＸａ因子阻害薬として、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。

【0254】

別の好ましい態様では、追加の（第３の薬剤）は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化薬、改変組織プラスミノーゲン活性化薬、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１種の薬剤である。

【0255】

好ましい第３の薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
本明細書で使用する、抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、たとえば、血小板の凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、限定はしないが、知られている種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。

【0256】

本明細書で使用する、抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ_２Ｙ_１およびＰ_２Ｙ_１２の拮抗薬も包含するものとし、Ｐ_２Ｙ_１２がなおより好ましい。好ましいＰ_２Ｙ_１２受容体拮抗薬としては、その薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルも、使用の際に胃腸管に優しいと知られていることから、好ましい化合物である。

【0257】

本明細書で使用する、トロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンを介した種々の過程、たとえば、トロンビンを介した血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィブリン生成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、そうした阻害薬は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬には、限定はしないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが、これらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグも入れて含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が挙げられる。本明細書で使用する、ヒルジンという用語は、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、たとえば、ジスルファトヒルジンを包含する。本明細書で使用する、血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔもしくはｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｇｅｎｔもしくはｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化薬（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、アルファ２−抗プラスミン因子阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が、これらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグも入れて含まれる。本明細書で使用する、アニストレプラーゼという用語は、たとえば、その開示が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０２８，４８９に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。本明細書で使用する、ウロキナーゼという用語は、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼを意味するものとし、後者を、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ぶ。

【0258】

適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール（ｃａｒｖａｄｉｏｌ）、プロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼム（ｄｉｔｉａｚｅｍ）やベラパミルなど）、Ｉ_Ａｃｈ阻害薬などのＫ^＋チャネル開口薬、およびＩ_Ｋｕｒ阻害薬（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。

【0259】

本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧薬活性は、当業者によって、標準のアッセイ（たとえば、血圧測定）に従って容易に見極められる。適切な降圧薬の例としては、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張薬（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、トラセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（たとえば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）や硝酸薬）が挙げられる。例となる抗狭心症薬は、イバブラジンである。

【0260】

適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）が挙げられる。

【0261】

適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
一態様では、本発明の化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、および（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。

【0262】

別の態様では、本発明の化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の態様では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の態様では、本発明の化合物は、フロセミドと共投与することができる。さらに別の態様では、本発明の化合物は、場合により制御または変更された放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与することができる。

【0263】

別の態様では、本発明の化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の態様では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の態様では、本発明の化合物は、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の態様では、本発明の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。

【0264】

別の態様では、本発明の化合物は、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の態様では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられる。適切なホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬（シロスタゾールなど）およびＰＤＥＶ阻害薬（シルデナフィルなど）が挙げられる。

【0265】

当業者なら、本発明の化合物を、ＰＣＩ、ステント術、薬剤溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療機器を始めとする、他の心血管または脳血管治療と連携して使用してもよいことを認めるところとなる。

【0266】

各治療薬、たとえば、本明細書に記載のＧＬＰ−１Ｒ作動薬、およびいずれかの追加治療薬の投与量は、一般に、治療を受ける対象の健康、所望される治療の範囲、存在するなら、同時に行われる療法の性質および種類、治療の頻度、ならびに所望の効果の性質を始めとする、いくつかの要素に応じて決まる。一般に、各治療薬の投与量範囲は、個体の体重１キログラムあたり１日約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、個体の体重１キログラムあたり１日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。しかし、治療を受ける対象の年齢および体重、意図された投与経路、投与される特定の抗肥満薬などに応じて、一般投与量範囲に多少の変動性が必要となる場合もある。特定の患者のための投与量範囲および最適投与量の決定も、十分、本開示の恩恵を受ける当業者の技量の範囲内である。

【0267】

本発明の治療方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１種の追加医薬品の組合せ（本明細書では「組合せ」と呼ぶ）は、そのような治療を必要とする対象に、好ましくは、医薬組成物の形で投与される。本発明の組合せの側面では、本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬品（たとえば、別の抗肥満薬）が、別々に、または両方を含む医薬組成物として投与される場合がある。このような投与は、経口であることが一般に好ましい。

【0268】

本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬品の組合せが一緒に投与されるとき、そのような投与は、時間に関して順次、または同時になる場合がある。合剤の同時投与が一般に好ましい。順次投与については、本発明の化合物と追加医薬品をいずれの順に投与してもよい。このような投与は、経口であることが一般に好ましい。このような投与が経口かつ同時であることが特に好ましい。本発明の化合物と追加医薬品が順次投与されるとき、それぞれの投与は、同じまたは異なる方法による場合がある。

【0269】

本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、医薬組成物の形で投与されることが好ましい。したがって、本発明の化合物または組合せは、従来のいずれかの経口、直腸、経皮、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、腟内、腹腔内、局所（たとえば、粉末、軟膏、クリーム、スプレー、またはローション）、頬側、または経鼻剤形（たとえば、スプレー、滴剤、または吸入剤）として、別途または一緒に患者に投与することができる。

【0270】

本発明の化合物または組合せは、単独で投与することができるが、一般には、当業界で知られ、意図された投与経路および標準の薬務を考慮して選択される、適切な１種または複数の医薬賦形剤、佐剤、希釈剤、または担体が混ぜられて投与される。本発明の化合物または組合せは、治療上の必要に見合った、所望の投与経路および放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、変更、持続、パルス、または制御放出剤形を提供するために製剤される場合がある。

【0271】

医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、一般に、組成物の（重量で）約１％〜約７５％、８０％、８５％、９０％、またはなお９５％の範囲、通常は、約１％、２％、または３％〜約５０％、６０％、または７０％の範囲、より頻繁には、約１％、２％、または３％〜５０％未満、たとえば、約２５％、３０％、または３５％の範囲の量で含む。

【0272】

特定の量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ、メリーランド州ボルティモア、第２０版、２０００を参照されたい。

【0273】

非経口注射に適する組成物には、一般に、薬学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液中に復元するための滅菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性担体または（溶媒および媒体を含めた）希釈剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油を始めとするトリグリセリド、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。好ましい担体は、ＣｏｎｄｅａＶｉｓｔａＣｏ．、ニュージャージー州クランフォードから入手可能な、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドのカプリル酸／カプリン酸のグリセリンまたはプロピレングリコールとのエステル（たとえば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。適正な流動度は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合では必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0274】

非経口注射のためのこうした組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの賦形剤も含有する場合がある。組成物の微生物混入の予防は、種々の抗菌剤および抗かび剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて実現することができる。等張化剤、たとえば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい場合がある。注射用医薬組成物の吸収の延長は、吸収を遅らせることのできる薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンの使用によってもたらされる場合がある。

【0275】

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、咀嚼剤、口中錠、丸剤、粉末、およびいくつもの微粒子からなる調製物（顆粒）が含まれる。このような固体剤形では、本発明の化合物または組合せに、少なくとも１種の不活性賦形剤、希釈剤、または担体が混ぜられる。適切な賦形剤、希釈剤、または担体には、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの材料、および／または（ａ）１種または複数の充填剤または増量剤（たとえば、微結晶性セルロース（ＦＭＣＣｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど）、（ｂ）１種または複数の結合剤（たとえば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）、（ｃ）１種または複数の保水剤（たとえば、グリセロールなど）、（ｄ）１種または複数の崩壊剤（たとえば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケート、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥｄｗａｒｄＭｅｎｄｅｌｌＣｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（イオン交換樹脂）など）、（ｅ）１種または複数の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｔａｒｄｅｒ）（たとえば、パラフィンなど）、（ｆ）１種または複数の吸収促進剤（たとえば、第四級アンモニウム化合物など）、（ｇ）１種または複数の湿潤剤（たとえば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど）、（ｈ）１種または複数の吸着剤（たとえば、カオリン、ベントナイトなど）、および／または（ｉ）１種または複数の滑沢剤（たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素添加ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、ミクロクリスタンワックス、ミツロウ、サラシミツロウ、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる。カプセル剤および錠剤の場合では、剤形が緩衝剤を含む場合もある。

【0276】

同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟または硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することもできる。

【0277】

錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングや当業界でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外皮を施して調製してもよい。こうした剤形は、乳白剤を含有する場合もあり、本発明の化合物および／または追加医薬品を遅れて放出するような組成物の剤形にすることもできる。使用することのできる埋封用組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。薬物は、適切な場合、上で言及した賦形剤の１種または複数を用いて、マイクロカプセル化された形態にしてもよい。

【0278】

錠剤については、活性薬剤が、通常、製剤の５０（重量）％未満、たとえば、約１０重量％未満、たとえば、５または２．５重量％を占める。製剤の大半の部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、場合により香味剤からなる。こうした賦形剤の組成は、当業界でよく知られている。多くの場合、充填剤／希釈剤は、次の成分：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全タイプ）、デンプン、およびリン酸二カルシウムの２つまたは複数の混合物を含む。充填剤／希釈剤混合物は、通常、製剤の９８％未満、好ましくは、９５％未満、たとえば、９３．５％を占める。好ましい崩壊剤には、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプン、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。崩壊剤は、存在する場合、製剤の１０％未満、または５％未満、たとえば、約３％を占めるのが普通である。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、存在する場合、製剤の５％未満、または３％未満、たとえば、約１％を占めるのが普通である。

【0279】

錠剤は、標準の打錠工程、たとえば、直接圧縮、または湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固工程、および押出しによって製造することができる。錠剤コアは、単層としても多層としてもよく、当業界で知られている適切な保護膜でコーティングされる場合もある。

【0280】

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。液体剤形は、本発明の化合物または組合せに加えて、水や他の溶媒などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡＶｉｓｔａＣｏ．、ニュージャージー州クランフォードから入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有する場合がある。

【0281】

こうした不活性希釈剤のほか、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味、および着香剤などの賦形剤も含む場合がある。
本発明の化合物または組合せの経口液体形態には、活性化合物が完全に溶解している溶液が含まれる。溶媒の例としては、経口投与に適する、薬学的に先例のあるすべての溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解性を示すもの、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油、ならびにグリセリルおよびグリセリドを主体とした系が挙げられる。グリセリルおよびグリセリドを主体とした系には、たとえば、次の銘柄の製品（および対応する無商標の製品）を含めることができる。Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（Ａｂｉｔｅｃ（オハイオ州コロンブス）のトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（Ｃｒｏｄａ（英国コウィックホール）の中鎖トリグリセリド）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの中鎖トリグリセリド）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（Ａｂｉｔｅｃの三酢酸グリセリル、すなわち、トリアセチン）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃの中鎖モノおよびジグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（Ｃｏｎｄｅａ（ニュージャージー州クランフォード）のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（Ｃｏｎｄｅａのカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（Ｃｏｎｄｅａのプロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸エステル）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのオレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのモノオレイン酸グリセリル）、およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのモノオレイン酸グリセリル）。特に重要なのは、中鎖（約Ｃ_８〜Ｃ_１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、多くの場合、組成物の大半の部分、すなわち、約５０％より多く、通常は約８０％より多く、たとえば、約９５％または９９％を占める。溶媒と共に、主として矯味剤、風味および香味剤（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｆｌａｖｏｒｉｎｇａｇｅｎｔ）、酸化防止剤、安定剤、テクスチャーおよび粘度調整剤、ならびに可溶化剤として、佐剤および添加剤を含めてもよい。

【0282】

懸濁液は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤などの担体、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、またはこれらの混合物などをさらに含む場合がある。

【0283】

直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物または組合せを、適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または通常の室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、その結果、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することにより調製できる、坐剤を構成することが好ましい。

【0284】

本発明の化合物または組合せの局所投与用の剤形には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、およびスプレーが含まれる。薬物に、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、および必要となることのあるいずれかの保存剤、緩衝剤、または噴射剤が混合される。

【0285】

化合物の水への溶解が不十分である、たとえば、約１μｇ／ｍＬ未満であるとき、上で論じた中鎖トリグリセリド油などの非水性可溶化溶媒中の液体組成物が、こうした化合物にとって好ましい剤形である。

【0286】

噴霧乾燥工程によって生成した分散体を始めとする、非晶質固体分散体も、溶解性の不十分な本発明の化合物にとって好ましい剤形である。「非晶質固体分散体」とは、溶解性の不十分な化合物の少なくとも一部分が非晶質形態であり、水溶性ポリマーに分散する固体材料を意味する。「非晶質」とは、溶解性の不十分な化合物が結晶質でないことを意味する。「結晶質」とは、化合物が、各寸法が少なくとも１００繰返し単位である三次元において長距離秩序を示すことを意味する。したがって、非晶質という用語は、本質的に秩序をもたない材料だけでなく、いくつかの程度の小さい秩序をもちうるが、秩序が三次元より低次である、かつ／または短い距離でしかない材料も包含するものとされる。非晶質材料は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体ＮＭＲなどの当業界で知られている技術、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。

【0287】

非晶質固体分散体における溶解性の不十分な化合物の少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）が非晶質であることが好ましい。化合物は、非晶質固体分散体内において、相対的に純粋な非晶質ドメインもしくは領域に、ポリマー全体に均一に分散した化合物の固溶体として、またはこれらの状態の組合せもしくはこれらの中間にある状態で存在する場合がある。非晶質固体分散体は、非晶質化合物がポリマー全体に可能な限り均一に分散するように、実質的に均質であることが好ましい。本明細書で使用するとき、「実質的に均質」とは、非晶質固体分散体内の相対的に純粋な非晶質ドメインもしくは領域に存在する化合物の画分が、薬物の総量の２０ｗｔ％未満、好ましくは、１０ｗｔ％未満程度の比較的少量であることを意味する。

【0288】

非晶質固体分散体において使用するのに適する水溶性ポリマーは、溶解性の不十分な化合物と有害な形で化学的に反応せず、薬学的に許容され、生理的に妥当なｐＨ（たとえば１〜８）で、水溶液への溶解性を少なくとも多少有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性であってもイオン化可能であってもよく、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部分にかけて少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。

【0289】

本発明との使用に適する水溶性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系である場合がある。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能である場合がある。このうち、イオン化可能なポリマーおよびセルロース系のポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。

【0290】

例となる水溶性ポリマーとして、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても知られる）、およびこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびこれらの混合物が含まれる。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。参照によりその開示が本明細書に組み込まれる、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたい。

【0291】

非晶質固体分散体は、溶解性の不十分な化合物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態となる、非晶質固体分散体を生成するいずれの工程に従って調製してもよい。そのような工程には、機械、熱、および溶媒工程が含まれる。例となる機械工程としては、粉砕および押出し；高温融解、溶媒改質融解、および溶融凝固工程を含む溶融工程、ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティング、および噴霧乾燥を含む溶媒工程が挙げられる。たとえば、参照によりその当該開示が本明細書に組み込まれる、次の米国特許を参照されたい。押出し工程による分散体の生成を記載する第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号、粉砕工程による分散体の生成を記載する第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号、ならびに溶融凝固工程による分散体の生成を記載する第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましい工程では、非晶質固体分散体は、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号で開示されているとおりの噴霧乾燥によって生成される。この工程では、化合物およびポリマーを、アセトンやメタノールなどの溶媒に溶解させ、次いで、噴霧乾燥によって溶液から溶媒を急速に除去して、非晶質固体分散体が生成される。非晶質固体分散体は、約９９ｗｔ％まで、たとえば、所望されるとおりに、１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％または９８ｗｔ％の化合物を含有するように調製される場合がある。

【0292】

固体分散体は、それ自体で剤形として使用される場合もあり、またはカプセル剤、錠剤、溶液、懸濁液などの他の剤形の調製において製造用途製品（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ−ｕｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＭＵＰ）として利用される場合もある。水性懸濁液の一例は、２％ポリソルベート８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する、１：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦが噴霧乾燥された分散体の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル剤において使用される固体分散体は、一般に、このような剤形において通常認められる他の賦形剤または佐剤と混合される。たとえば、典型的なカプセル用充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦが噴霧乾燥された分散体（６０％）、ラクトース（高流動性）（１５％）、微結晶性セルロース（たとえば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）−１０２）（１５．８％）、デンプンナトリウム（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）、およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。

【0293】

ＨＰＭＣＡＳポリマーは、低、中、および高グレードが、日本国東京の信越化学工業株式会社から、それぞれ、Ａｑｏａ（登録商標）−ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）−ＭＦ、およびＡｑｏａｔ（登録商標）−ＨＦとして入手可能である。より高グレードのＭＦおよびＨＦが一般に好ましい。

【0294】

以下の段落では、非ヒト動物に有用な典型的な製剤、投与量などについて記載する。本明細書に記載の組合せの投与は、経口的または非経口的に実施することができる。
本明細書に記載の組合せにおける構成要素それぞれが、有効な用量が受け取られるような量で、合わせて、または別の薬剤と組み合わされて投与される。一般に、動物に経口投与される日用量は、体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇの間、たとえば、体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの間、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの間である。

【0295】

好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）を飲料水に含ませて、化合物の治療投与量が毎日の水供給によって摂取されるようにすることができる。化合物は、好ましくは、液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液など）の形で、飲料水中にそのまま計量供給することができる。

【0296】

好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）を、それ自体として、またはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料補給物の形で、そのまま飼料に加えることもできる。薬剤を飼料に含めるために、賦形剤、希釈剤、または担体中の化合物プレミックスまたは濃縮物がより一般的に用いられる。適切な賦形剤、希釈剤、または担体は、水、種々の荒粉、たとえば、アルファルファ粉、大豆粉、綿実油かす、あまに油かす、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコシ粉、糖みつ、尿素、骨粉、家禽飼料中によく用いられるようなミネラルミックスなどの、所望されるとおりの液体または固体である。特に有効な賦形剤、希釈剤、または担体は、それぞれの動物飼料それ自体、すなわち、ごく少量のそうした飼料である。担体によって、ブレミックスが混和される完成飼料における化合物の均等な分布が容易になる。化合物は、プレミックスに、引き続いて飼料に、十分に混和されることが好ましい。この点において、化合物を、大豆油、トウモロコシ油、綿実油などの適切な油性媒体、または揮発性有機溶媒に分散または溶解させ、次いで、担体と混和することができる。完成飼料中の化合物の量は、化合物が所望のレベルになるように適切な割合のプレミックスを飼料と混和することにより調整することができるため、濃縮物中の化合物の割合には、幅広く変化をもたせることができると理解される。

【0297】

効力の強い濃縮物が、飼料製造業者によって、大豆油かすや上述したような他の荒粉などのタンパク質性担体と混和されて、動物にそのまま給餌するのに適する、濃縮された補給物が製造される場合がある。このような場合では、動物は、通常の食餌を消費することが許される。別法として、このような濃縮された補給物を飼料にそのまま加えて、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれた完成飼料が製造される場合もある。混合物は、確実に均質になるように、標準手順によって、たとえば、Ｖ形ブレンダーにおいて十分に混和される。

【0298】

補給物は、飼料にトップドレッシングとして使用すると、同様に、振りかけられた飼料の上部全体における化合物の分布を確実に均等にする助けとなる。
赤肉蓄積を増大させ、赤肉の脂肪に対する比を高めるのに有効な飲料水および飼料は、一般に、本発明の化合物を、飼料または水中に約１０^−３〜約５００ｐｐｍの化合物を提供するのに十分な量の動物飼料と混合することにより調製される。

【0299】

好ましい薬用ブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギ飼料は、一般に、飼料１トンあたり約１〜約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物に最適な量は、通常、飼料１トンあたり約５０〜約３００グラムである。

【0300】

好ましい家禽および家庭用愛玩動物飼料は、通常、飼料１トンあたり約１〜約４００グラム、好ましくは、約１０〜約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有する。

【0301】

動物における非経口投与については、本発明の化合物（または組合せ）を、ペーストまたはペレットの形態で調製し、通常は、赤肉蓄積の増大および赤肉の脂肪に対する比の向上が求められる動物の頭または耳の皮膚の下に、植込剤として投与することができる。

【0302】

ペースト製剤は、薬物を、ラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの薬学的に許容される油に分散させることにより調製できる。
カーボワックス、カルナウバワックスなどの希釈剤、およびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤と共に、本明細書に記載の組合せにおける構成要素それぞれを治療有効量含有するペレットを加えて、ペレット化工程を向上させてもよい。

【0303】

当然、所望の赤肉蓄積の増大および赤肉の脂肪に対する比の向上をもたらす所望の用量レベルを実現するために、２個以上のペレットが動物に投与される場合もあると認識される。さらに、動物の身体において適正な薬物レベルを維持するために、動物治療期間中に定期的に植え込みが行われる場合もある。

【0304】

本発明は、いくつかの有利な獣医学的特色を有する。愛玩動物の除脂肪分を増やし、かつ／または不必要な脂肪を落とすことを望む愛玩動物所有者または獣医師のために、本発明は、これを実現しうる手段を提供する。家禽、肉牛、および豚畜産業者にとっては、本発明の方法を利用することで、食肉業界からより高い売却価格を引き出す、より赤身質な動物が得られる。

【実施例】

【0305】

別段指定しない限り、出発材料は、一般に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ウィンダム）、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、ＴｙｇｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）などの市販品供給元から入手可能である。一定の共通の略語および頭字語を用いており、以下のものが含まれる場合がある。ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｇまたはｇ（グラム）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｈまたはｈ（時間）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラザン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｌまたはｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＲＨ（相対湿度）、ＲＴまたはｒｔ（室温、周囲温度と同じである（約２０〜２５℃））、ＳＥＭ（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴ_３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）。

【0306】

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案する構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、重水素化溶媒中の残留プロトンシグナル（７．２７ｐｐｍのＣＨＣｌ_３、３．３１ｐｐｍのＣＤ_２ＨＯＤ）を基準とした百万分率（ｐｐｍ）で示し、主要なピークを示すための従来の略語、たとえば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して報告する。

【0307】

ｓｓＮＭＲは、固体ＮＭＲを意味する。
ＰＸＲＤは、粉末Ｘ線回折を意味する。
用語「実質的に同じ」は、Ｘ線粉末回折パターンについて述べるのに使用するとき、ピークが＋／−０．２°２θの標準偏差内にあるパターンを包含するものとする。

【0308】

本明細書で使用するとき、特定の結晶質形態に関しての「実質的に純粋」という用語は、結晶質形態が、同じ化合物の他のいずれかの物理的形態を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは１重量％未満しか含まないことを意味する。

【0309】

反応は、空気中で、または、酸素もしくは水分に敏感な試薬もしくは中間体を用いたときは不活性雰囲気（窒素もしくはアルゴン）中で実施した。適切な場合、ヒートガンを使用する動的真空下で反応装置を乾燥させ、無水溶媒（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、またはＥＭＤＣｈｅｍｉｃａｌｓ（ニュージャージー州ギブズタウン）のＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。市販の溶媒および試薬は、それ以上精製せずに使用した。指摘があるとき、反応液は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置を使用するマイクロ波照射によって加熱した。反応の進捗は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（励起波長２５４ｎｍ）を含有するプレコーティッドシリカゲルプレートにおいて行い、ＵＶ光下で、かつ／またはＩ_２、ＫＭｎＯ_４、ＣｏＣｌ_２、リンモリブデン酸、および／もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、ＬｅａｐＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡ、ギ酸、または水酸化アンモニウムのいずれかの変性剤を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ計器において取得した。カラム溶離液は、陽イオンおよび陰イオンの両モードで１００〜１２００Ｄａを走査するＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計を使用して分析した。他の同様の計器も使用した。ＨＰＬＣデータは、ＧｅｍｉｎｉまたはＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡまたは水酸化アンモニウムのいずれかの変性剤を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ計器において取得した。ＧＣＭＳデータは、ＨＰ６８９０インジェクター、ＨＰ−１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウムキャリヤーガスを用い、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ６８９０オーブンを使用して取得した。サンプルは、電子イオン化を使用して５０〜５５０Ｄａを走査するＨＰ５９７３質量選択的検出器において分析した。精製は、ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＡｎａＬｏｇｉｘＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａＯｎｅ計器、および充填済みのＩｓｃｏＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅＳｎａｐシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって行った。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ計器、ＣｈｉｒａｌＰＡＫ−ＡＤ、−ＡＳ、−ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ、または−ＯＪカラム、および単独またはＴＦＡもしくはｉＰｒＮＨ_２を使用して変性させたＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、またはＭｅＣＮとのＣＯ_２混合物を使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって行った。ＵＶ検出を使用して画分収集を作動させた。

【0310】

質量分析データは、ＬＣＭＳ分析から報告する。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、または電子散乱（ＥＳ）イオン化源によって行った。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測のいずれかから報告する。記号◆は、質量スペクトルに塩素同位体パターンが認められたことを示す。プロトン核磁気分光法（^１ＨＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場への百万分率で示され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚＶａｒｉａｎ分光計において記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。ピーク形状は、次のとおりに記載する。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎ：五重線、ｍ：多重線、ｂｒｓ：ブロード一重線、ａｐｐ：明瞭。分析ＳＦＣデータは、上述のとおり、Ｂｅｒｇｅｒ分析機器において取得した。旋光データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計において、１ｄｍのセルを使用して取得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、主として、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを始めとする種々の市販品供給業者によって予め充填されたカラムを使用する中圧のＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを使用して行った。微量分析は、ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．が実施し、計算値の０．４％以内であった。

【0311】

別段指摘しない限り、化学反応は、室温／周囲温度（摂氏約２３度）で実施した。
以下に記載する化合物および中間体は、一般に、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＣｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）が備える命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ１２．０が備える命名規則は、当業者によく知られており、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ１２．０が備える命名規則は、有機化学命名法に関するＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）勧告およびＣＡＳＩｎｄｅｘ規定に概ね適合すると考えられる。別段指摘しない限り、反応物はすべて、さらなる精製なしで、市販品として入手し、または文献において知られている方法を使用して調製した。

【0312】

本発明の化合物を調製する際、一部の中間体の鏡像異性体またはジアステエレオマーを分離するのに、キラル分離を使用した。キラル分離を行ったとき、分離された鏡像異性体を、その溶離の順序に従って、ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２（またはＤＩＡＳＴ−１もしくはＤＩＡＳＴ−２）と称した。一部の態様では、ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２と称された鏡像異性体を出発材料として使用して、他の鏡像異性体またはジアステエレオマーが調製される場合がある。そのような状況では、結果として得られる調製された鏡像異性体は、その出発材料に従って、それぞれ、ＥＮＴ−Ｘ１およびＥＮＴ−Ｘ２と称され、同様に、調製されたジアステエレオマーは、その出発材料に従って、それぞれ、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１およびＤＩＡＳＴ−Ｘ２と称される。複数の中間体を用いる合成では、ＤＩＡＳＴ−ＹおよびＤＩＡＳＴ−Ｚ命名法が同様に使用される。

【0313】

２つのキラル中心を有する化合物については、各立体中心における立体異性体を異なる時点で分離した。中間体または実施例のＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２（またはＤＩＡＳＴ−１もしくはＤＩＡＳＴ−２）の呼称は、そのステップにおいて行われた分離についての溶離の順序を指す。２つ以上の中心を有する化合物においてキラル中心における立体異性体が分離されるとき、分離された鏡像異性体は、互いのジアステエレオマーであると認識される。限定でなく例として、実施例１５および１６は、２つのキラル中心を有する。シクロプロピル部分のキラル中心は、中間体Ｃ３６が、中間体Ｐ１７を示すＥＮＴ−１と、中間体Ｐ１８を示すＥＮＴ−２とに分離されたときに分離された。次いで、Ｐ１８をＣ７０の調製において使用したが、これは、シクロプロピルキラル炭素において富化された一方の立体異性体と、ジオキソラン炭素における立体異性体の混合物とを含んでいた。次いで、Ｃ７０を、中間体Ｃ７１を示す、ジオキソラン炭素におけるＤＩＡＳＴ−Ｙ１と、中間体Ｃ７２を示す、ジオキソラン炭素におけるＤＩＡＳＴ−Ｙ２とに分離したが、これらの中間体は、単一の立体異性体が富化されている。次いで、Ｃ７１を使用して、２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ１，トリフルオロ酢酸塩という名称で特定される、実施例１５を調製した［Ｐ１８からＣ７１経由］。こうした調製において、混合物を分離手順にかけた後、キラル中心は、その中心の近くの「ａｂｓ」によって特定され、分離された鏡像異性体が鏡像異性体に関して純粋でないことがあると理解される。通常、各キラル中心における富化された鏡像異性体は、単離された材料の９０％を超える。各中心における富化された鏡像異性体は、混合物の９８％を超えることが好ましい。

【0314】

一部の例では、鏡像異性体の旋光を、旋光計を使用して測定した。その実測回転データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有する鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と称し、反時計回りの回転を有する鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と称した。ラセミ化合物は、表示または記載された立体化学がないこと、または構造に近接した（＋／−）が存在することのいずれかによって示され、後者の場合では、示された立体化学は、化合物の置換基の（絶対ではなく）相対立体配置を表す。

【0315】

一般に、検出可能な中間体を介して進行する反応の後は、ＬＣＭＳを行い、後続の試薬を加える前に完全な変換に進展することを可能にした。他の実施例または方法における手順を参考とする合成について、反応条件（反応時間および温度）は、様々となりうる。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適宜、後処理にかけた。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＲ_ｆまたは滞留時間が得られるように選択した。こうした調製例および実施例におけるすべての出発材料は、市販品として入手可能であるか、または当業界で知られている方法によって、もしくは本明細書に記載するとおりに調製することができる。

【0316】

用語「濃縮」、「蒸発」、および「真空濃縮」とは、浴温度を６０℃未満としたロータリーエバポレーターにおいて減圧下で溶媒を除去することを指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ、「分」および「時間」を表す。用語「ＴＬＣ」とは、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」とは、１８℃〜２５℃の間の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」とは、ガスクロマトグラフィー−質量分析を指し、「ＬＣＭＳ」とは、液体クロマトグラフィー−質量分析を指し、「ＵＰＬＣ」とは、ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」とは、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」とは、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。

【0317】

水素化は、ＰａｒｒＳｈａｋｅｒにおいて加圧水素ガス中で、またはＴｈａｌｅｓ−ｎａｎｏＨ−Ｃｕｂｅフロー式水素化装置においてフル容量の水素および１ｍＬ／分〜２ｍＬ／分の間の流量で所定の温度で実施される場合がある。

【0318】

ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ、およびＳＦＣ滞留時間は、手順の中で言及する方法を使用して測定した。
中間体および実施例の調製
調製例Ｐ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１）

【0319】

【化3】

【0320】

ステップ１．２−ブロモ−６−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェノール（Ｃ１）の合成
本実験は、同じ規模の２つの回分において実施した。−７０℃の１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（１７．２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３２．８ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その間、反応混合物の温度は−６０℃未満に保った。反応混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、その間、反応温度は−６０℃未満に保った。−７０℃でさらに１時間撹拌した後、−７０℃で塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、得られる混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。この時点で２つの回分を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７％の酢酸エチル）にかけると、Ｃ１が白色の固体として得られた。合計収量：１５．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、８８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 4.9 Hz, 1H).
ステップ２．４−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール（Ｃ２）の合成
Ｃ１（１５．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２５．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の水（１０５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した後、これを水（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）によって精製すると、Ｃ２が白色の固体として得られた。収量：１０．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、６４％。以下の^１ＨＮＭＲデータは、同じ方法ではあるがより小規模で実施した実験から取得した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ３）の合成
Ｃ２（８．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．０１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．１５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、８８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ］を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を含有する反応フラスコを排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４．３％の酢酸エチル）にかけると生成物が得られ、これを、Ｃ２（２．００ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの材料と合わせて、Ｃ３を淡黄色のゴム質として得た。合計収量：１０．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、７８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.34 - 6.28 (br m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (br dd, J = 6, 5 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (br m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１）の合成
Ｃ３（１０．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（ウィルキンソン触媒、１．５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、水素中（４５ｐｓｉ）にて５０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜９％の酢酸エチル）にかけた。得られる材料を、Ｃ３（１．６７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの材料と合わせて、Ｐ１を無色のゴム質として得た。合計収量：１０．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、８６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５６．１◆［Ｍ＋Ｎａ^＋］。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 4.35 - 4.10 (br m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
調製例Ｐ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ２）

【0321】

【化4】

【0322】

ステップ１．４−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール（Ｃ４）の合成
３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（３３０ｇ、１．７５ｍｏｌ）のトルエン（１．５Ｌ）溶液に、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（３１６ｇ、１．８３ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．０２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応装置にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り付け、反応混合物を１４０℃で６０時間加熱し、その後、溶液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）を使用して精製し、Ｃ４を、黄色の油状物と固体の混合物として得た。収量：１５８ｇ、４６０ｍｍｏｌ、２６％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.54 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ５）の合成
Ｃ４（５８．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１００ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、水（５００ｍＬ）を加え、得られる混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜９％の酢酸エチル）にかけると、Ｃ５が黄色の油状物として得られた。収量：５６．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、７５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, ABXパターンの成分, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ２）の合成
Ｃ５（５６．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（ウィルキンソン触媒、８．１０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素中（４５ｐｓｉ）で１８時間５０℃に加熱した。次いで、これを２５℃に冷却し、珪藻土で濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（第１のカラム−勾配：石油エーテル中０％〜９％の酢酸エチル、第２のカラム−勾配：石油エーテル中０％〜２％の酢酸エチル）を使用して２回精製し、Ｐ２を黄色の固体として得た。収量：３７．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、６６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３９２．１◆［（Ｍ−２−メチルプロパ−１−エン）＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.13 (br m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
調製例Ｐ３
４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｐ３）

【0323】

【化5】

【0324】

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ６）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ７）の単離
Ｐ２（７５．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のこれを構成する鏡像異性体への分離は、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．２％の１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール）］によって行った。第１の溶出化合物をＣ６、第２の溶出鏡像異性体をＣ７と指定した。表示の絶対立体配置は、Ｃ６から得られたＣ８に対して実施した単結晶Ｘ線構造決定に基づいて割り当てた（以下を参照されたい）。

【0325】

Ｃ６−収量：３８．０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、５０％。滞留時間３．６４分［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％の１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール；勾配：５％のＢを１．００分間、次いで、８．００分かけて５％〜６０％のＢ；流量：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール］。

【0326】

Ｃ７−収量：３６．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、４９％。滞留時間４．１９分（Ｃ６について使用したものと同一の分析ＳＦＣ条件）。
ステップ２．４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｐ３）の合成
Ｃ７（１．６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７９１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で加熱した。２３時間後、反応混合物を室温に冷まし、濾過によって固体を集めた。これを酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：１、２×１５ｍＬ）ですすいで、Ｐ３を白色の固体として得た。収量：１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、７３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４８．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (v br s, 1H), 8.29 (v br s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 4H).
絶対立体化学を決定するための、Ｃ６の４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，メタンスルホン酸塩（Ｃ８）への変換

【0327】

【化6】

【0328】

Ｃ６（４９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。収量：３７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９９％。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.59 (dd, J = 8.3. 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.02 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
この遊離塩基（４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン）の０．１Ｍの酢酸エチル溶液を調製し、塩スクリーニングにかけた。ここにはメタンスルホン酸塩生成についてだけ記載する。メタンスルホン酸（２５μＬ、３９μｍｏｌ）と基体（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の溶液（０．１Ｍ、０．２５ｍＬ、２５μｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。次いで、十分なメタノールを加えて、存在する固体を溶解させ、酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。得られる溶液を撹拌せずにゆっくりと蒸発させて、Ｃ８の結晶を得、これらの１つを、以下に記載する単結晶Ｘ線構造決定に使用した。
Ｃ８の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集は、ＢｒｕｋｅｒＤ８Ｑｕｅｓｔ回折計において室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものとした。

【0329】

構造は、斜方晶クラス空間群Ｐ２_１２_１２_１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。

【0330】

メタンスルホン酸塩の生成が、Ｎ１＿Ｈ１Ｘ＿Ｏ４プロトン移動によって確認された。
差フーリエマップから窒素および酸素上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。

【0331】

尤度法（Ｈｏｏｆｔ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して行った。結果から、絶対構造が正確に割り当てられていたことが示され、本方法によって、構造が正確である確率が１００％であることが算定される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、ｅｓｄ値０．００１２で０．０２であることを報告し、Ｐａｒｓｏｎのパラメーターは、ｅｓｄ値０．００９で０．０７であることを報告する。Ｃ７における絶対立体配置は、（Ｒ）であると確認された。

【0332】

非対称単位は、Ｃ８のプロトン化遊離塩基１分子と、脱プロトン化メタンスルホン酸１分子とからなる。最終Ｒ指数は、４．６％であった。最終差フーリエによって、欠落している、または場所が正しくない電子密度は存在しないことが明らかになった。

【0333】

該当する結晶、データ収集、および精密化情報を、表Ａに要約する。原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを、表Ｂ〜Ｄに示す。
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
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H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

【0334】

【表1】

【0335】

【表2】

【0336】

【表3-1】

【0337】

【表3-2】

【0338】

【表3-3】

【0339】

【表4】

【0340】

Ｐ３，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の調製
４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（Ｐ３，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）

【0341】

【化7】

【0342】

Ｃ１３，遊離塩基（５１９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２７８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）溶液を、５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を０．２℃／分で室温に冷ました。室温で１５時間経過後、混合物を６５℃に加熱し、アセトニトリル（１５ｍＬ）を装入した。混合物を０．２℃／分で室温に冷ました。室温で１５時間経過後、混合物を５４℃に加熱した。３時間後、濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて窒素中にて３５℃で乾燥させ、Ｐ３，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を白色の固体として得た（２１７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２０％、８２％ｅｅ）。

【0343】

Ｐ３，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（２１７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、８２％ｅｅ）の５０℃のアセトニトリル（８．０ｍＬ）溶液を、０．２℃／分で室温に冷ました。１５時間後、濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて窒素中にて３５℃で乾燥させ、Ｐ３，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を白色の固体として得た（１９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、８８％、８８％ｅｅ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４８．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.9 - 8.5 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 4H).
滞留時間：ピーク１（４．９７分、副）およびピーク２（５．３１分、主）｛カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ−Ｕ３．０×５０ｍｍ、１．６μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール中０．１％のイソプロピルアミン；勾配：１０％のＢを５．００分間、次いで４５％のＢを０．６分間；流量：１．７ｍＬ／分；逆圧：１３０バール｝
調製例Ｐ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ４）

【0344】

【化8】

【0345】

Ｐ２（２．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７３４ｍｇ、６．２５ｍｏｌ）、亜鉛（７０．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ；１９８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）懸濁液を、１２０℃で１６時間撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、次いで、水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％の酢酸エチル）にかけると固体が得られ、これをアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で処理し、凍結乾燥にかけた。これにより、Ｐ４が淡黄色の固体として得られた。収量：１．１７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、６０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４６１．３［Ｍ＋Ｎａ^＋］。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 7.71 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.14 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
調製例Ｐ５およびＰ６
４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール，ＥＮＴ−１（Ｐ５）および４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール，ＥＮＴ−２（Ｐ６）

【0346】

【化9】

【0347】

ステップ１．２−ブロモ−６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェノール（Ｃ９）の合成
−７０℃の３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、フェニルリチウム（１．９Ｍの１−ブトキシブタン溶液、７８．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を、反応温度が−６０℃未満に保たれる速度でゆっくりと加えた。得られる懸濁液を−７０℃で１時間撹拌し、次いで、一晩かけて室温に温め、その後、これを０℃の塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％の酢酸エチル）にかけると、Ｃ９が黄色の固体として得られた。収量：６．１１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、４４％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H).
ステップ２．４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール（Ｃ１０）の合成
Ｃ９（６．１１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３７０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の水（１７５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を３０℃で４０時間撹拌し、その後、真空濃縮によってメタノールの大部分を除去した。得られる混合物をジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）にかけると、Ｃ１０が無色の油状物として得られた。収量：４．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、７４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７８．５（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H).
ステップ３．４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール，ＥＮＴ−１（Ｐ５）および４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール，ＥＮＴ−２（Ｐ６）の単離
Ｃ１０を含む鏡像異性体（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ、１０μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して分離した。第１の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−１（Ｐ５）、第２の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−２（Ｐ６）と指定し、両方とも黄色の油状物として得られた。

【0348】

Ｐ５収量：２．２０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、４４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７７．０（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H).滞留時間３．２８分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５．５分かけて５％〜４０％のＢ；流量：２．５ｍＬ／分）。

【0349】

Ｐ６収量：２．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、４０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７６．９（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H).滞留時間３．７３分（Ｐ５について使用したものと同一の分析条件）。
調製例Ｐ７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ７）

【0350】

【化10】

【0351】

ステップ１．２−（４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）−５−クロロピリジン（Ｃ１１）の合成
５−クロロ−２−エチニルピリジン（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（２．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、およびドデカカルボニル三ルテニウム（１６７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、１分間脱気し、次いで、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１％の酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１１を黄色の油状物として得た。収量：１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３２５．６（臭素−塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成
Ｃ１１（１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．６４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（６ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、その後、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％の酢酸エチル）にかけ、Ｃ１２を黄色のゴム質として得た。収量：１．８５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８１％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５１．０◆［Ｍ＋Ｎａ^＋］。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (br m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ７）の合成
Ｃ１２（２．６１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）塩化物（ウィルキンソン触媒、５６３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、真空中で脱気し、次いで水素でパージし、この排気−パージサイクルを合計３回実施した。次いで、反応混合物を水素中（５０ｐｓｉ）にて６０℃で１６時間撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％の酢酸エチル）を使用して精製し、得られる材料を、Ｃ１２（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に対して実施した同様の水素化からの材料と合わせて、Ｐ７を淡黄色のゴム質として得た。合計収量：２．０５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、７５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３１．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, AB四重線の半分, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, ABCパターンの成分, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
調製例Ｐ８およびＰ９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（Ｐ８）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（Ｐ９）

【0352】

【化11】

【0353】

Ｐ７（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のこれを構成する鏡像異性体への分離を、ＳＦＣ｛カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−１、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／［０．２％の（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝を使用して行った。第１の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−１（Ｐ８）、第２の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−２（Ｐ９）と指定した。

【0354】

Ｐ８−収量：２２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、４６％。滞留時間４．００分｛カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％の（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］；勾配：５％のＢを１．００分間、次いで、８．００分かけて５％〜６０％のＢ；流量：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール｝。

【0355】

Ｐ９収量：２２９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、４６％。滞留時間４．５０分（Ｐ８について使用したものと同一の分析条件）。
調製例Ｐ１０
｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（Ｐ１０）

【0356】

【化12】

【0357】

ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ１３）の合成
Ｐ２（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．８１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間撹拌し、その後、これを真空濃縮して、Ｃ１３を黄色のゴム質として得た。この材料をそのまま次のステップに送った。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４７．９◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２．エチル｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（Ｃ１４）の合成
Ｃ１３（前のステップから、１１ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．７１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセテート（１．８６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％の酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１４を黄色のゴム質として得た。^１ＨＮＭＲ分析によると、この材料は、完全には純粋でなかった。収量：３．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、２ステップで７５％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C14ピークのみ: δ7.52 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 11.5, 11.5, 2.7 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３．｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（Ｐ１０）の合成
Ｃ１４（３．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１３．７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、１Ｍ塩酸を加えることにより水性残渣をｐＨ７に酸性化し、次いで、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ１０を黄色の固体として得た。収量：２．９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４０６．２◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.61 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, ABCパターンの成分, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (br m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
調製例Ｐ１１
メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１１）

【0358】

【化13】

【0359】

ステップ１．メチル３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（Ｃ１５）の合成
無色のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ、５５．８ｍＬ）を加えた後、室温で、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（３０．２ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を５５℃で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。得られた黄色の固体を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１５（６０．２ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H);ＬＣＭＳｍ／ｚ２５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２．メチル４−アミノ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（Ｃ１６）の合成
Ｃ１５（３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、１５ｐｓｉの水素中にて室温で１８時間撹拌した。黒色の懸濁液を珪藻土で濾過し、濾過ケークをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮して、Ｃ１６（２６．５ｇ、定量的）を褐色の油状物として得たが、静置すると凝固した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H);ＬＣＭＳｍ／ｚ２２４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３．メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１１）の合成
Ｃ１６（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３．３１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８４．８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で５時間加熱し、その後、これを真空濃縮し、残った油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液が生じるまで加熱した。これを、終夜温度に冷却しながらゆっくりと撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄して、Ｐ１１を灰色の固体として得た。収量：５．７３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、９１％。¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
ステップ４．メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート塩酸塩（Ｐ１１，ＨＣｌ塩）の合成
Ｃ１６（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、クロロ酢酸無水物（４．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を付加漏斗から１０時間かけて加え、反応混合物を１００℃でもう１２時間撹拌した。翌日、反応液を室温に冷却し、減圧下で１，４−ジオキサンを除去した。粗反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチル溶液に、絶えず撹拌しながら、４Ｍの塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１．１当量）を加えた。Ｐ１１の塩酸塩が淡黄色の固体として沈殿した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで、Ｐ１１の塩酸塩を濾過によって収集して、黄色の固体（６．１ｇ、８６％）を得た。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H).ＬＣＭＳｍ／ｚ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
調製例Ｐ１２
メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１２）

【0360】

【化14】

【0361】

ステップ１．メチル２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の１５℃の混合物に、化合物Ｐ１１（１．５９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで、これを、Ｐ１１およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応と合わせ、混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、Ｃ１７を淡黄色の固体として得た。合計収量：２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、８３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (br m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２．メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１２）の合成
Ｃ１７（２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１、１５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｐ１２を淡黄色の固体として得た。収量：１．６８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、９５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.96 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (br m, 4H).
調製例Ｐ１３
６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ１３）

【0362】

【化15】

【0363】

ステップ１．５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロピリジン−３−アミン（Ｃ１８）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（４０８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌し、その後、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８を黄色の固体として得た。収量：４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８６％。
ステップ２．５−ブロモ−Ｎ^３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１９）の合成
Ｃ１８（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８３３ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、および鉄粉（８７０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。得られる懸濁液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１９を褐色の固体として得た。収量：３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９１％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (br s, 2H), 3.65 (dd, J = 5.6, 4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (br t, J = 5 Hz, 2H).
ステップ３．６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ１３）の合成
Ｃ１９（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液を塩化クロロアセチル（０．２８４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣＭＳ分析によってＣ１９の中間体アミドへの完全な変換が示されるまで、室温で撹拌した。真空中で１，４−ジオキサンを除去した後、残渣をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１８時間加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られる油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜８０％の酢酸エチル）にかけると、Ｐ１３が固体として得られた。収量：１７６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、３５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３０６．１（臭素−塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
調製例Ｐ１４
メチル２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１４）

【0364】

【化16】

【0365】

ステップ１．［（３−ブロモベンゼン−１，２−ジイル）ビス（オキシメタンジイルオキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（トリメチルシラン）（Ｃ２０）の合成
この反応は、同一規模の２つの回分において実施した。３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１９．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加え、室温（１８℃）で１６時間撹拌を継続した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を再び加えた後、室温（１８℃）で［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１４．０ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温でもう２．５時間経過後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。この時点で、２つの回分からの粗生成物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７％の酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ２０を無色の油状物として得た。^１ＨＮＭＲ分析によると、この材料は、完全には純粋でなかった。合計収量：２２．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、４８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C20ピークのみ: δ7.19 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2. 8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 4H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成
Ｃ２０（６．１１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．０４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、４０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９７ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜８％のメタノール）によって精製すると、Ｃ２１が黄色の油状物として得られた。収量：５．４７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、７３％。¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.59 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 4H), 0.01 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成
Ｃ２１（１２．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を１０％パラジウム炭素（２．９４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１６時間４０ｐｓｉで水素化した。この時点でのＬＣＭＳ分析によって、生成物への変換が示された。ＬＣＭＳｍ／ｚ５７６．０［Ｍ＋Ｎａ^＋］。反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液を真空濃縮して、Ｃ２２を無色の油状物として得た。収量：１１．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、８９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.38 - 4.10 (br m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 12.8, 12.8 Hz, 2H), 1.78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
ステップ４．４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピペリジン（Ｃ２３）の合成
室温（１５℃）のＣ２２（７．２３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２．３９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、その後、追加の２，６−ジメチルピリジン（９０９ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温（１５℃）でもう５時間撹拌した後、反応混合物のＬＣＭＳ分析によって、生成物の存在が示された。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。反応混合物を真空濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ２３を褐色の油状物（６．６ｇ）として得た。この材料をそのまま次のステップに送った。
ステップ５．メチル２−｛［４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ２４）の合成
Ｃ２３（前のステップから、６．６ｇ、１３ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐ１１（３．０８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１０．１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１５℃）で１６時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析によって、生成物の存在が示された。ＬＣＭＳｍ／ｚ７００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３４％〜５６％の酢酸エチル）によって精製すると、Ｃ２４が黄色の油状物として得られた。収量：５．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２ステップで５９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.81 (br d, AB四重線の半分, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.05 (s, 9H), -0.01 (s, 9H).
ステップ６．メチル２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１４）の合成
室温（１８℃）のＣ２４（６．４０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、９６ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を加えた。加え終えた後、反応混合物を室温（１８℃）で１６時間撹拌し、Ｃ２４（１．００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応と合わせ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１、１５０ｍＬ）で処理し、室温（１８℃）で１時間撹拌し、その後、濾過によって固体（４．８５ｇ）を収集した。この材料を水（１００ｍＬ）で処理し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより混合物をｐＨ７〜８に調整し、室温（１８℃）で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、メタノール（１００ｍＬ）と混合し、真空濃縮した。得られる材料を石油エーテル（１００ｍＬ）で処理し、室温（１８℃）で３０分間撹拌した。濾過した後、濾過ケークをトルエン（３０ｍＬ）と混合し、真空濃縮して、Ｐ１４を灰色の固体として得た。合計収量：２．９２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 3H), 4.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.18 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
調製例Ｐ１５
メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１５）

【0366】

【化17】

【0367】

この全順序を大規模で実施した。一般に、反応前、ならびに試薬を加えた後に、反応器を排気して−０．０８〜−０．０５ＭＰａとし、窒素充填して常圧とした。この過程を、一般に３回繰り返し、次いで、酸素含有量を評価して、確実に１．０％以下になるようにした。有機層の抽出および洗浄の過程については、混合物を、一般に１５〜６０分間撹拌し、次いで、１５〜６０分間沈降させた後、層を分離した。
ステップ１．（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキセタン（Ｃ２５）の合成
この反応は、概ね同じ規模の３つの回分において実施した。内側がガラスで覆われた２０００Ｌの反応器に、２−メチルプロパン−２−オール（７７４．７ｋｇ）を装入した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．３ｋｇ、１４０２ｍｏｌ）を固体付加漏斗から加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３０８．２ｋｇ、１４００ｍｏｌ）を同じ要領で加え、反応混合物を５５℃〜６５℃で２〜３時間加熱し、その後、（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（９２．１ｋｇ、５６１ｍｏｌ）を５〜２０ｋｇ／時の速度で加えた。反応混合物を２５時間５５℃〜６５℃に保った後、２５℃〜３５℃に冷却し、珪藻土（１８．４ｋｇ）で濾過した。濾過ケークをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３４０ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を５０００Ｌの反応器に移し、精製水（９２１ｋｇ）で処理し、１５℃〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。次いで、有機層を、塩化ナトリウム（２３０．４ｋｇ）の精製水（９２０．５ｋｇ）溶液を使用して２回洗浄し、減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４５℃以下で濃縮した。ｎ−ヘプタン（１８７ｋｇ）を加え、得られる混合物を減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４５℃以下で濃縮し、有機相を、カラムの上部を塩化ナトリウム（１８．５ｋｇ）としたシリカゲルクロマトグラフィー（２８０ｋｇ）を使用して精製した。粗材料を、ｎ−ヘプタン（５１３ｋｇ）を使用してカラムにかけ、ｎ−ヘプタン（６８８．７ｋｇ）と酢酸エチル（６４．４ｋｇ）の混合物で溶離させた。３つの回分を合わせ、Ｃ２５を純度８５％の淡黄色の油状物として得た（１８９．７ｋｇ、９０６ｍｍｏｌ、５４％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C25ピークのみ: δ7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, J = 8.1, 6.7, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABXパターンの成分, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
ステップ２．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノール（Ｃ２６）の合成
３０００Ｌのステンレス鋼オートクレーブ反応器において、純度８５％のＣ２５（前のステップから、１８５．３ｋｇ、８８４．８ｍｏｌ）の１０℃〜３０℃のテトラヒドロフラン（１２７０ｋｇ）溶液に、付加漏斗から１０％パラジウム炭素（３０．７ｋｇ）を加えた。付加漏斗を精製水およびテトラヒドロフラン（１４３ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。圧力を０．３〜０．５ＭＰａに増大させ、次いでガス抜きして０．０５ＭＰａとしながら、反応器の中身を窒素でパージした後、水素で同様にパージした。この水素パージを５回繰り返し、その後、水素圧力を０．３〜０．４ＭＰａに増大させた。次いで、反応混合物を３５℃〜４５℃に加熱した。水素圧力を０．３〜０．５ＭＰａに保ちながら１３時間経過後、混合物をガス抜きして０．０５ＭＰａとし、圧力を０．１５〜０．２ＭＰａに増大させ、次いでガス抜きして０．０５ＭＰａにすることにより窒素で５回パージした。混合物を１０℃〜２５℃に冷却した後、濾過し、反応器をテトラヒドロフラン（２×３２１ｋｇ）ですすいだ。濾過ケークをこのすすぎ液に２回浸漬し、次いで濾過し、減圧下（−０．０６ＭＰａ以下）での濃縮を４０℃以下で行い、テトラヒドロフラン（２５１ｋｇ）中のＣ２６（６２．２ｋｇ、７０６ｍｏｌ、８０％）を得た。
ステップ３．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ２７）の合成
テトラヒドロフラン（２５１ｋｇ）中のＣ２６（前のステップから、６２．２ｋｇ、７０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２．７ｋｇ、９１６ｍｏｌ）の１０℃〜２５℃のジクロロメタン（１２４０ｋｇ）溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７．５ｋｇ、１４３ｍｏｌ）を加えた。３０分後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１７４．８ｋｇ、９１６．９ｍｏｌ）を、２０〜４０分の間隔をおいて少量ずつ加え、反応混合物を１５℃〜２５℃で１６時間〜２０分間撹拌した。精製水（１９０ｋｇ）を加え、撹拌した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５３．８ｋｇの炭酸水素ナトリウムおよび６２２ｋｇの精製水を使用して調製した）で洗浄し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２３０ｋｇの塩化アンモニウムおよび６２４ｋｇの精製水を使用して調製した）で洗浄した。最後に精製水（３１１ｋｇ）で洗浄した後、有機層を、シリカゲル（６０．２ｋｇ）を予め装入しておいたステンレス鋼ヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（３１１ｋｇ）に２０分間浸漬し、次いで濾過し、合わせた濾液を、３３０〜４００Ｌが残るまで、減圧下（−０．０５ＭＰａ以下）、４０℃以下で濃縮した。次いで、１５℃〜３０℃でテトラヒドロフラン（３１１ｋｇ）を加え、混合物を同じ要領で濃縮して、最終体積を３３０〜４００Ｌとした。テトラヒドロフランの付加および濃縮を繰り返し、再び体積を３３０〜４００Ｌとし、淡黄色のＣ２７（１６７．６ｋｇ、６９２ｍｍｏｌ、９８％）のテトラヒドロフラン（２５１．８ｋｇ）溶液を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C27ピークのみ: δ7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (ddt, J = 8.0, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ４．（２Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタン（Ｃ２８）の合成
内側がガラスで覆われた３０００Ｌの反応器において、１０℃〜２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７３ｋｇ）、アジ化ナトリウム（３４．７ｋｇ、５３４ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５．２ｋｇ、３１ｍｏｌ）を合わせた。テトラヒドロフラン（１２５．４ｋｇ）中のＣ２７（８３．５ｋｇ、３４４．６ｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１７時間と４０分間５５℃〜６５℃に加熱し、その後、これを２５℃〜３５℃に冷却し、下部弁から窒素を１５分間バブルさせた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２３ｋｇ）および精製水（８４０ｋｇ）を加え、得られる水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１２ｋｇおよび２９４ｋｇ）で２回抽出した。合わせた有機層を、温度を１０℃〜２５℃に保ちながら精製水（２×４１９ｋｇ）で洗浄し、上記有機層（１２３６．８ｋｇ）の溶液中にＣ２８（３１．２ｋｇ、２７６ｍｏｌ、８０％）を得た。
ステップ５．１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イル］メタンアミン（Ｃ２９）の合成
３０００Ｌのステンレス鋼オートクレーブ反応器において、Ｃ２８［前のステップから、１２６４ｋｇ（３１．１ｋｇのＣ２８、２７５ｍｏｌ）］の１０℃〜３０℃のテトラヒドロフラン（３２８ｋｇ）溶液に、付加漏斗から、１０％パラジウム炭素（３．７ｋｇ）を加えた。付加漏斗をテトラヒドロフラン（３２ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。圧力を０．０５〜０．１５ＭＰａに増大させ、次いでガス抜きして０．０３〜０．０４ＭＰａとしながら、反応器の中身を窒素でパージした後、水素で同様にパージした。この水素パージを５回繰り返し、その後、水素圧力を０．０５〜０．０７ＭＰａに増大させた。反応温度を２５℃〜３３℃に上昇させ、水素を３〜５時間毎に交換しながら、水素圧力を２２時間０．０５〜０．１５ＭＰａに保った。次いで、圧力を０．１５〜０．２ＭＰａに増大させ、次いでガス抜きして０．０５ＭＰａにすることにより、混合物を窒素で５回パージした。濾過した後、テトラヒドロフラン（９２ｋｇおよび９３ｋｇ）を使用して反応器を洗浄し、次いで、濾過ケークを浸漬した。合わせた濾液を減圧下（−０．０７ＭＰａ以下）、４５℃以下で濃縮し、テトラヒドロフラン（５７．８ｋｇ）中のＣ２９（１８．０ｋｇ、２０７ｍｏｌ、７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), C29ピークのみ: δ 4.62 (ddt, J = 7.6, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
ステップ６．メチル４−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ３０）の合成
内側がガラスで覆われた１００Ｌの反応器において、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５４．８ｋｇ、２７５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４８ｋｇ）溶液に炭酸カリウム（５８．１ｋｇ、４２０ｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｃ２９（２９．３ｋｇ、３３６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１２．９ｋｇ）溶液を加え、反応混合物を２０℃〜３０℃で１２時間撹拌し、その後、酢酸エチル（１５１ｋｇ）を加え、混合物をシリカゲル（２９ｋｇ）で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１５０ｋｇおよび１５１ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４５℃以下で濃縮して、体積を２２２〜２８１Ｌとした。混合物を１０℃〜３０℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（１８９ｋｇ）を加え、２０分間撹拌を行い、混合物を減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４５℃以下で濃縮して、体積を２２２Ｌとした。ｎ−ヘプタン（１８１ｋｇ）を参考速度１００〜３００ｋｇ／時で再び混合物に加え、撹拌を２０分間継続した。混合物を、残留テトラヒドロフランが５％以下になり、残留酢酸エチルが１０％〜１３％になるまでサンプリングした。混合物を４０℃〜４５℃に加熱し、１時間撹拌し、その後、これを毎時５℃〜１０℃の速度で１５℃〜２５℃に冷却し、次いで、１５℃〜２５℃で１時間撹拌した。ステンレス鋼遠心機を使用しながら濾過すると、濾過ケークが得られ、これを酢酸エチル（５．０ｋｇ）とｎ−ヘプタン（３４ｋｇ）の混合物ですすぎ、次いで、テトラヒドロフラン（７２４ｋｇ）と共に１０℃〜３０℃で１５分間撹拌し、濾過すると、主としてＣ３０で構成された黄色の固体が得られた（５７．３ｋｇ、２１０ｍｏｌ、７６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dddd, J = 7.7, 6.7, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J = 11.1, 8.6, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H).
ステップ７．メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１５）の合成
３０００Ｌのオートクレーブ反応器中のＣ３０（前のステップから、５１．８ｋｇ、１９０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６７８ｋｇ）溶液を、１０℃〜３０℃にて１０％パラジウム炭素（５．２ｋｇ）で処理した。付加パイプをテトラヒドロフラン（４６ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。圧力を０．１〜０．２ＭＰａに増大させ、次いでガス抜きして０．０２〜０．０５ＭＰａとしながら、反応器の中身を窒素でパージした後、水素で同様にパージした。この水素パージを５回繰り返し、その後、水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに増大させた。反応混合物を２０℃〜３０℃で撹拌し、２〜３時間毎に、混合物を窒素で３回パージし、次いで、水素で５回パージし、各最終水素交換後、水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに増大させた。１１．２５時間の合計反応時間経過後、反応混合物をガス抜きして常圧とし、圧力を０．１５〜０．２ＭＰａに増大させ、次いでガス抜きして０．０５ＭＰａにすることにより窒素で５回パージした。次いでこれを濾過し、濾過ケークをテトラヒドロフラン（６４ｋｇおよび６３ｋｇ）で２回すすぎ、合わせたすすぎ液と濾液を減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４０℃以下で濃縮して、体積を１２８〜１６０Ｌとした。テトラヒドロフラン（１６９ｋｇ）を加え、混合物を再び濃縮して体積を１２８〜１６０Ｌとし、この過程を合計４回繰り返し、中間体メチル４−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエートの溶液を得た。

【0368】

この溶液にテトラヒドロフラン（１５０ｋｇ）を加えた後、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３５．１ｋｇ、２２７ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｋｇ、９．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌した後、４０℃〜４５℃で５時間加熱し、その後、これを減圧下で濃縮して、体積を１３５〜１８１Ｌとした。２−プロパノール（１４２ｋｇ）を加え、混合物を再び濃縮して体積を１３５〜１８１Ｌとし、その後、２−プロパノール（３６．５ｋｇ）および精製水（９０ｋｇ）を加え、溶液が得られるまで撹拌を継続した。これをインラインの液体フィルターで濾過し、次いで、２０℃〜４０℃にて参考速度１５０〜４００ｋｇ／時で精製水（４４７ｋｇ）で処理した。混合物を２０℃〜３０℃に冷却した後、これを２時間撹拌し、遠心機を用いて濾過することにより固体を収集した。濾過ケークを２−プロパノール（２０．５ｋｇ）と精製水（１５４ｋｇ）からなる溶液ですすぎ、乾燥させた後、Ｐ１５を白色の固体（３２．１ｋｇ、１０９ｍｏｌ、５７％）として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
調製例Ｐ１６
メチル２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１６）

【0369】

【化18】

【0370】

メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（２０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）に溶解させ、塩化クロロアセチル（１０９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびヘプタン（１０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中４０％の酢酸エチル）によって精製して、１２０ｍｇのＰ１６（４４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H);ＬＣＭＳｍ／ｚ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
調製例Ｐ１７およびＰ１８
メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（Ｐ１７）およびメチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（Ｐ１８）

【0371】

【化19】

【0372】

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３１）の合成
０℃のエチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５．９ｇ、５８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を加え、得られる懸濁液を０℃で１時間撹拌し、その後、これを−５０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液を−５０℃で滴下して加え、引き続いて、反応混合物をゆっくりと２０℃に温め、次いで、２０℃で１６時間撹拌した。水（１Ｌ）を加えた後、混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる材料を石油エーテル（２００ｍＬ）で数回洗浄して、Ｃ３１を白色の固体として得た。収量：９５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、７８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.28 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ２．６−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（Ｃ３２）の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１４０ｇ、６３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）溶液に、２０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．２ｇ、６３４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した後、Ｃ３１（９５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）溶液を滴下して加え、２０℃で１６時間撹拌を継続した。次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）を加え、得られる混合物を、塩化アンモニウムを加えることにより中和し、酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１．０Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、Ｃ３２が黄色の油状物として得られた。^１ＨＮＭＲ分析によって、異質の脂肪族材料が存在したことが示された。収量：８０ｇ、２８０ｍｍｏｌ、７９％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C32ピークのみ: δ4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.27 (ddd, J = 13.0, 7.0, 4.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H).
ステップ３．６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｃ３３）の合成
Ｃ３２（８０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３７．４ｇ、８９１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、これを水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を捨て、水層を、６Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ３〜４に酸性化した。得られる混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を石油エーテル（３００ｍＬ）で摩砕すると、Ｃ３３が白色の固体として得られた。収量：４２．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、５９％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｎａ^＋］。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.15 - 12.03 (br s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 3H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛４−（メトキシカルボニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｃ３４）の合成
Ｃ３３（５７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、３０℃で３０分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（９０２ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１６時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）にかけると、Ｃ３４が褐色の油状物として得られ、これをそのまま次のステップに送った。
ステップ５．メチル２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ３５）の合成
Ｃ３４（前のステップから、２．２３ｍｍｏｌ以下）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間撹拌し、その後、これを真空濃縮して、Ｃ３５を褐色の油状物として得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６．メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ３６）の合成
Ｃ３５（前のステップから、２．２３ｍｍｏｌ以下）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、飽和炭酸カリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えて残渣を塩基性化し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１：０．１のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）にかけて、Ｃ３６を黄色の固体として得た。収量：６４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３ステップで８３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ７．メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（Ｐ１７）およびメチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（Ｐ１８）の単離
Ｃ３６（６３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のこれを構成する鏡像異性体への分離は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、１０μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して行った。第１の溶出ピークをＥＮＴ−１（Ｐ１７）、第２の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−２（Ｐ１８）と指定し、両方とも淡黄色の固体として単離された。

【0373】

Ｐ１７収量：３００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、４８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：５．１０分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５．５分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢで３．０分間保持；流量：２．５ｍＬ／分）。

【0374】

Ｐ１８収量：２４０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：７．３５分（Ｐ１７について使用したものと同一の分析条件）。
調製例Ｐ１９
メチル４−アミノ−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ１９）

【0375】

【化20】

【0376】

ステップ１．メチル３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｃ３７）の合成
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン二塩酸塩（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４０時間撹拌し、その後、これを真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２％のメタノール）を使用して精製して、Ｃ３７を橙色の固体として得た。収量：１．２７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、８３％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ１９）の合成
湿ったパラジウム炭素（１４４ｍｇ）およびＣ３７（４１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）中の混合物を、水素バルーン下において２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を真空濃縮して、Ｐ１９を灰色の固体として得た。収量：３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９２％。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.66 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
調製例Ｐ２０
メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｐ２０）

【0377】

【化21】

【0378】

ステップ１．メチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（Ｄ１）の合成
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５．１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（３８．４ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を１０分かけて滴下して加えた。加えると直ちに、淡黄色の溶液が濃橙色に変わり、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５．２６ｇのメチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（９８％）を濃橙色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.95 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｐ２０）の合成
１０％パラジウム炭素（水５０％、１ｇ）を予め装入した５００ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）ボトルに、Ｄ１（５．２６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気にて室温で１時間振盪し、その後、これを濾過し、濾過ケークをエタノール（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、４．３８ｇのＰ２０（９７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ１８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 2.91 (s, 3H).
調製例Ｐ２１およびＰ２２
５−ブロモ−Ｎ^３−メチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ２１）および５−ブロモ−Ｎ^３，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ２２）

【0379】

【化22】

【0380】

中間体Ｐ２１は、文献手順（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、８５２〜８７０）に従って合成した。中間体Ｐ２２も、同じ方法を使用して合成した。
調製例Ｐ２３
メチル２−（クロロメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２３）

【0381】

【化23】

【0382】

ステップ１．メチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｄ２）の合成
無色のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、これを水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中２０％のメタノール）によって精製した。得られた黄色の固体を３０：１の石油エーテル／酢酸エチルで摩砕して、Ｄ２（１．２ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２９０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｄ３）の合成
Ｄ２（５．４６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）懸濁液に、湿った１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素中にて２０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、Ｄ３（４．８ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
ステップ３．メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｄ４）の合成
Ｄ３（７８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（３４２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリメチルベンゼン（８ｍＬ）中の混合物を、１４０℃で１４時間、２５℃で４８時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして褐色の残渣を得、それをメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中２０％のメタノール）によって精製して、Ｄ４（３１８ｍｇ、３５％）を黄色の泡沫として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３００．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
ステップ４．メチル２−（クロロメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２３）の合成
Ｄ４（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化チオニル（９９０ｍｇ、０．６０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた褐色の残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で摩砕した。濾過によって固体を収集し、ジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいで、Ｐ２３（４３１ｍｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３１８．９◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
調製例Ｐ２４
５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ２４）

【0383】

【化24】

【0384】

ステップ１．６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｄ５）の合成
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１３２ｇ、１．２４ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）懸濁液に、０℃で、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、６２２ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）をシリンジから滴下して加えた。加え終えた後、反応混合物を１８℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％の酢酸エチル）によって精製して、Ｄ５（１５８ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
ステップ２．６−クロロ−Ｎ^２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｄ６）の合成
Ｄ５（１５．８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中の混合物に、鉄粉（１５．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、これを室温に冷却し、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２×１００）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｄ６（８．４０ｇ、収率６３％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H).
ステップ３．５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ２４）の合成
Ｄ６（５０．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）溶液に、塩化クロロアセチル（５５．５ｍＬ、６９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で５０分間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをトリフルオロ酢酸（１．２Ｌ）に溶かし、８０℃で６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これを酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。二酸化炭素発生が収まったとき、層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％〜２５％の酢酸エチル）によって精製して、Ｐ２４（６１．０ｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１５．７（ジクロロ同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
実施例１および２
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＥＮＴ−Ｘ１，リフルオロ酢酸塩（１）［Ｃ３９から］および２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＥＮＴ−Ｘ２，トリフルオロ酢酸塩（２）［Ｃ４０から］

【0385】

【化25】

【0386】

ステップ１．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成
この実験は、同一規模の２つの回分において実施した。Ｃ２（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐ１２（５３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン（Ｒｕｐｈｏｓ、１４２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を含有する反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、２番目の回分と合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％の酢酸エチル）に続いて分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）にかけて、Ｃ３８を淡黄色の固体として得た。合計収量：６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（Ｃ３９）およびメチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（Ｃ４０）の単離
Ｃ３８（７８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のこれを構成する鏡像異性体への分離は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、１０μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して行った。ＥＮＴ−１（Ｃ３９）と指定した第１の溶出鏡像異性体は、白色の固体として得られた。収量：２８２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、３６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：１．９０分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５％のＢを０．２０分間、次いで、１．４分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢを１．０５分間保持；流量：４．０ｍＬ／分）。

【0387】

ＥＮＴ−２（Ｃ４０）と指定した第２の溶出鏡像異性体は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、１０μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用する２回目の精製にかけた。これにより、Ｃ４０が淡褐色の固体として得られた。収量：２８０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、３６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間２．１８分（Ｃ３９について使用したものと同一の分析条件）。
ステップ３．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＥＮＴ−Ｘ１，トリフルオロ酢酸塩（１）［Ｃ３９から］の合成
Ｃ３９（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を再び加え、撹拌をさらに２０時間継続した。次いで、１Ｍ塩酸を加えて反応混合物をｐＨ７に調整し、引き続いて真空濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。残渣を、トリフルオロ酢酸を加えることによりｐＨ５〜６に調整し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜６０％のＢ）によって精製して、１を白色の固体として得た。収量：４０．５ｍｇ、５９．５μｍｏｌ、５０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５６７．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.37 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 8H), 3.29 (s, 3H).
ステップ４．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＥＮＴ−Ｘ２，トリフルオロ酢酸塩（２）［Ｃ４０から］の合成
Ｃ４０（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を再び加え、撹拌をさらに２０時間継続した。１Ｍ塩酸を加えて反応混合物をｐＨ７に調整し、次いで真空濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。残渣を、トリフルオロ酢酸を加えることによりｐＨ５〜６に調整し、引き続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜６０％のＢ）によって精製して、２を白色の固体として得た。収量：２２．９ｍｇ、３３．６μｍｏｌ、２８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５６７．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 8H), 3.29 (s, 3H).
実施例３
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（３）

【0388】

【化26】

【0389】

ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン（Ｃ１３，遊離塩基）の合成
Ｐ２（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることにより塩基性化し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｃ１３，遊離塩基を褐色の固体として得た。収量：２３０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、９９％。
ステップ２．６−ブロモ−２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｃ４１）の合成
Ｃ１３，遊離塩基（１３０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｐ１３（１３０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）懸濁液を、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ４１を褐色の油状物として得た。収量：１１４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、４９％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６１７．１（臭素−塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ４２）の合成
Ｃ４１（１１４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１５．３ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、３７μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）中にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）を使用して精製すると、Ｃ４２が無色の油状物として得られた。収量：６０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、５５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６１７．２（塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｎａ^＋］。
ステップ４．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（３）の合成
Ｃ４２（６０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸を加えることによりこれをｐＨ７に調整し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜９５％のＢ）を使用して精製して、３を白色の固体として得た。収量：２９．６ｍｇ、４２．６μｍｏｌ、４２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 2H, 推定; 水ピークにより著しく不明確), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (br m, 2H), 3.75 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
実施例４および５
アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（４）およびアンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５）

【0390】

【化27】

【0391】

ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４３）の合成。
Ｐ１（３００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２９℃で２時間撹拌し、その後、これを真空濃縮して、Ｃ４３を褐色の油状物として得、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ２．メチル２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ４４）およびメチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ４５）の合成
Ｃ４３（前のステップから、０．６９１ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｐ１５（２０４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（９５６ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２９℃で１６時間撹拌し、その後、これを濾過し、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、ジアステエレオマー生成物の混合物を黄色のゴム質（１７８ｍｇ）として得た。２種の生成物への分離を、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ、５μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によって行った。黄色の油状物として得られた第１の溶出ジアステエレオマーをＣ４４と指定した。収量：４４．３ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、２ステップで１１％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：４．２６分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：４．５分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢで２．５分間保持；流量：２．８ｍＬ／分）。

【0392】

第２の溶出ジアステエレオマーは、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］による２回目の精製にかけ、第２の溶出ジアステエレオマーを無色の油状物として得、これをＣ４５と指定した。収量：３８ｍｇ、６４μｍｏｌ、２ステップで９％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間４．４１分（Ｃ４４について使用したものと同一の分析条件）。

【0393】

ジオキソランにおける表示された絶対立体化学は、５の、中間体Ｃ４８から合成された５，遊離酸のサンプルとの効力の相互関係によって割当て、その中間体の絶対立体化学は、Ｃ４８の半硫酸塩であるＣ４９の単結晶Ｘ線構造決定（以下を参照されたい）によって決定した。
ステップ３．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（４）の合成
Ｃ４４（４４．３ｍｇ、７４．８μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２６℃で３時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸を加えることによりこれをｐＨ７に調整し、得られる混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％の水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％のＢ）を使用して精製して、４を白色の固体として得た。収量：２６．６ｍｇ、４４．７μｍｏｌ、６０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５７８．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.77 (br dd, ABCパターンの成分, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.9 - 4.78 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.68 (dd, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (AB四重線, J_AB = 13.9 Hz, Δν_AB = 49.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
ステップ４．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５）の合成
Ｃ４５（３８ｍｇ、６４μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４℃で２．５時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸を加えることによりこれをｐＨ７に調整し、得られる混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％の水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２９％〜４９％のＢ）を使用して精製し、５を白色の固体として得た。収量：２７．９ｍｇ、４６．９μｍｏｌ、７３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５７７．９◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.9 - 4.79 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.68 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (AB四重線, J_AB = 13.9 Hz, Δν_AB = 44.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 2.02 - 1.78 (m, 4H).
実施例５，遊離酸の代替合成
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（５，遊離酸）

【0394】

【化28】

【0395】

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４６）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４７）の単離
Ｐ１（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のこれを構成する鏡像異性体への分離を、逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−１、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／（０．２％の１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール）］を使用して行った。第１の溶出鏡像異性体をＣ４６、第２の溶出鏡像異性体をＣ４７と指定し、両方とも無色の油状物として得られた。Ｃ４６およびＣ４７について表示された絶対立体化学は、Ｃ４７から合成されたＣ４９に対して実施した単結晶Ｘ線構造決定に基づいて割り当てた（以下を参照されたい）。

【0396】

Ｃ４６収量：４．４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４５％。滞留時間：３．９８分［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅ−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％の１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール；勾配：５％のＢを１．００分間、次いで、８．００分かけて５％〜６０％のＢ；流量：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール］。

【0397】

Ｃ４７収量：４．４９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４５％。滞留時間：４．３２分（Ｃ４６について使用したものと同一の分析ＳＦＣ条件）。
ステップ２．４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン（Ｃ４８）の合成
Ｃ４７（１．１２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２６ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１６時間加熱した後、真空濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｃ４８を泡沫状の白色固体（９４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３４．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。依然として多少のｐ−トルエンスルホン酸を含有していたこの材料の一部分を、以下でＣ５０の合成において使用した。

【0398】

泡沫状の白色固体（４４０ｍｇ）の２番目の部分を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、Ｃ４８（３５０ｍｇ）を無色の油状物として得たが、これは、もはやｐ−トルエンスルホン酸を含有していなかった。調整した収量：３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８８％。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 3H), 1.90 - 1.68 (m, 4H).
ステップ３．４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，半硫酸塩（Ｃ４９）の合成
Ｃ４８（上記の無色の油状物）の０．１Ｍ酢酸エチル溶液を調製し、塩スクリーニングにかけた。ここには硫酸塩生成についてだけ記載する。硫酸（２５μｍｏｌ）と基体の溶液（０．１Ｍ、２５０μＬ、２５μｍｏｌ）の混合物を１時間４５℃に加熱し、室温に冷まし、１５時間撹拌した。得られる懸濁液を、溶液になるまでメタノール（およそ１５０μＬ）で処理し、これを、およそ５０μＬの溶媒が残るまで一晩かけてゆっくりと蒸発させた。得られる結晶の１つを単結晶Ｘ線構造決定によって分析し、絶対立体化学が示したものであることを立証した。
Ｃ４９の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集は、ＢｒｕｋｅｒＤ８Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計において室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものとした。

【0399】

構造は、三斜晶クラス空間群Ｐ１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。

【0400】

差フーリエマップから窒素上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。

【0401】

非対称単位は、２分子のプロトン化Ｃ４８と、二重に脱プロトン化した１分子の硫酸と、占有率いっぱいの１分子の水とから構成される。すなわち、構造は、半硫酸塩であり、半水和物である。クロロフルオロフェニル環は、２箇所の位置がひっくり返った環を伴って無秩序であり、６０／４０の占有率でモデルが作られた。

【0402】

尤度法（Ｈｏｏｆｔ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して行った。結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示され、本方法によって、構造が正確である確率が１００．０であることが算定される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、ｅｓｄ値０．００４で０．０６１であることを報告し、Ｐａｒｓｏｎのパラメーターは、ｅｓｄ値０．００５で０．０６３であることを報告する。

【0403】

最終Ｒ指数は、３．１％であった。最終差フーリエによって、欠落している、または場所が正しくない電子密度は存在しないことが明らかになった。
該当する結晶、データ収集、および精密化情報を、表Ｅに要約する。原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを、表Ｆ〜Ｈに示す。
ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
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H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

【0404】

【表5】

【0405】

【表6-1】

【0406】

【表6-2】

【0407】

【表7-1】

【0408】

【表7-2】

【0409】

【表7-3】

【0410】

【表7-4】

【0411】

【表7-5】

【0412】

【表7-6】

【0413】

【表7-7】

【0414】

【表7-8】

【0415】

【表7-9】

【0416】

【表7-10】

【0417】

【表8-1】

【0418】

【表8-2】

【0419】

【表8-3】

【0420】

ステップ４．メチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５０）の合成
Ｃ４８（上記の泡沫状の白色固体５００ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸について補正：１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で５分間撹拌した。Ｐ１５（３１９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃での撹拌を７．２５時間継続し、その後、反応混合物を４５℃の水（６ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。得られる不均一混合物を室温に冷まし、７２時間撹拌した。さらなる水（５ｍＬ）を加え、さらに３０分撹拌した後、濾過して固体を収集し、アセトニトリルと水の混合物（１５：８５、３×５ｍＬ）で洗浄して、Ｃ５０を、かすかにピンク色がかった白色の固体として得た。収量：６０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.73 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 3.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.1, 6.0, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H).
ステップ５．２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（５，遊離酸）の合成
Ｃ５０（５９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を４５℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．０１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。４５℃で２１時間経過後、反応混合物を室温に冷まし、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理し、これによりｐＨが５〜６になった。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌し、その後、濾過によって固体を収集した。これをメタノールと水の混合物（１：１０、３×５ｍＬ）で洗浄して、固体（４３３ｍｇ）を得た。この材料の一部分（３００ｍｇ）を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物（１：３、５ｍＬ）と共に４０℃で１時間撹拌し、撹拌しながら室温に冷却した後、濾過して固体を収集し、ヘプタンと酢酸エチルの混合物（３：１、３×３ｍＬ）で洗浄して、５，遊離酸を白色の固体として得た。収量：２６０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、全反応の６５％に相当。ＬＣＭＳｍ／ｚ５７８．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (v br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 3H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.76 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (AB四重線, J_AB = 13.5 Hz, Δν_AB = 67.7 Hz, 2H), 3.00 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 br (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H).
この材料は、その生物活性を上記実施例４および５の両方と比較することにより、５と同じ絶対立体配置のものであると判定された。すなわち、アッセイ２において、この５，遊離酸のサンプルは、２５ｎＭのＥＣ_５０を示した（３回の反復実験の幾何平均）。アッセイ２における実施例４および実施例５のアンモニウム塩についての活性は、それぞれ、２００００ｎＭ超（２回の反復実験）および２０ｎＭ（３回の反復実験の幾何平均）であった。
実施例５，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）

【0421】

【化29】

【0422】

５，遊離酸（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の混合物を、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの水溶液（トリス、１．０Ｍ；０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、混合物をエタノール（２×６ｍＬ）と共に真空濃縮した。混合物をエタノール（４ｍＬ）で処理した。４８時間撹拌した後、濾過して固体を収集し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。収量：４１０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、６８％。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 8.19 (s, 1H), 7.78 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 9.0, 6.0, 5.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.99 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 4H).融点＝１６８℃〜１７８℃。
実施例６および７
アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（６）およびアンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（７）

【0423】

【化30】

【0424】

ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン，ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ１３）の合成
Ｐ２（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５９ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）溶液を、６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｃ１３を褐色の油状物として得、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４８．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５１）の合成
Ｃ１３（前のステップから、０．３３５ｍｍｏｌ以下）および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）懸濁液に、Ｐ１５（９９．１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、その後、これを濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣（３９０ｍｇ）を、Ｃ１３（０．１１ｍｍｏｌ以下）を使用して実施した同様の反応からの材料と合わせた後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１のジクロロメタン／メタノール）にかけ、ジアステエレオマーの混合物であるＣ５１を無色の油状物として得た。合計収量：８０．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２ステップで３０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６０６．２◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３．メチル２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５２）およびメチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５３）の単離
Ｃ５１（１８０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のこれを構成するジアステエレオマーへの分離は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、１０μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を繰り返すことにより行った。第１の溶出ジアステエレオマーをＣ５２と指定した。収量：６１．２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、３４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６２７．９◆［Ｍ＋Ｎａ^＋］。滞留時間：５．０３分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５．５分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢで３．０分間保持；流量：２．５ｍＬ／分）。

【0425】

第２の溶出ジアステエレオマーをＣ５３と指定した。分析すると、この材料には、対応するエチルエステルが混入していることが判明し、この材料を、この混入物として（７を生成するための）加水分解ステップに送った。収量：４０．０ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、２２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６０６．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：５．１９分（Ｃ５２について使用したものと同一の分析条件）。

【0426】

ジオキソランにおける表示された絶対立体化学は、７の、中間体Ｐ３から合成された７，遊離酸（以下の、実施例７，遊離酸の代替合成を参照されたい）のサンプルとの効力の相互関係によって割当て、Ｐ３の絶対立体化学は、Ｃ８の単結晶Ｘ線構造決定（上記を参照されたい）によって定めた。
ステップ４．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（６）の合成
Ｃ５２（６０ｍｇ、９９μｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．９９０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物のｐＨが７に達するまでトリフルオロ酢酸を加え、その後、これを真空濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％の水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２９％〜４９％のＢ）を使用して精製し、６を白色の固体として得た。収量：１４．４ｍｇ、２３．６μｍｏｌ、２４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄), 特徴的ピーク: δ 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (br dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (AB四重線, J_AB = 13.9 Hz, Δν_AB = 47.8 Hz, 2H), 3.14 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (br m, 2H).
ステップ５．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（７）の合成
Ｃ５３（３８．９ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．６４２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を加えることによりｐＨ７に調整し、真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％の水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％〜８０％のＢ）を使用して精製し、７を白色の固体として得た。収量：２５．１ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、６４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９１．９◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄), 特徴的ピーク: δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (AB四重線, J_AB= 13.9 Hz, Δν_AB = 44.1 Hz, 2H), 3.15 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.03 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.03 (br s, 3H), 2.01 - 1.77 (m, 4H).
実施例７，遊離酸の代替合成
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７，遊離酸）

【0427】

【化31】

【0428】

ステップ１．メチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５３）の合成
Ｐ３（８．２２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、Ｐ１５（４．５７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で加熱した。４時間後、反応混合物を真空濃縮して、そのもとの体積の半分にし、得られる混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％の酢酸エチル）にかけると、Ｃ５３が白色の固体として得られた。収量：８．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６０６．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 8.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
ステップ２．２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７，遊離酸）の合成
Ｃ５３（８．４０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１３５ｍＬ）中の混合物を４５℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物を真空濃縮して、そのもとの体積の半分にした。得られる混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を使用してｐＨを５〜６に調整した。得られた固体を濾過し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液として分液漏斗に移し、残留水をこのようにして除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、同様の手順から予め調製された４つの回分（これらの反応において使用したＣ５３の量は、９８７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ；１．１５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ；８．５７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ；および１２．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌであった）と合わせ、真空濃縮した。得られる粘着性の固体を、ヘプタン中１０％の酢酸エチル（５００ｍＬ）で処理した。４時間後、濾過して固体を収集し、ヘプタン中１０％の酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄して、７，遊離酸を白色の固体として得た。収量２９．４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、合わせた反応について７４％。ＬＣＭＳ５９２．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋．¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆): δ 12.74 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.78 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H).この材料は、その生物活性を上記実施例６および７の両方と比較することにより、７と同じ絶対立体配置のものであると判定された。すなわち、アッセイ２において、この７，遊離酸のサンプルは、４．３ｎＭのＥＣ_５０を示した（３回の反復実験の幾何平均）。アッセイ２における実施例６および実施例７のアンモニウム塩についての活性は、それぞれ、２４００ｎＭ（５回の反復実験の幾何平均）および２．９ｎＭ（８回の反復実験の幾何平均）であった。
実施例７，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（７，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）

【0429】

【化32】

【0430】

７，遊離酸（２．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の混合物を、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの水溶液（トリス、１．０Ｍ、３．５５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を真空濃縮し、エタノール（３０ｍＬ）で処理した。この混合物を２３時間撹拌した後、濾過して固体を収集し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、７，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。収量：１．４１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５９％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 8.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.5 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 4H).融点＝１７５℃〜１８０℃。
実施例７，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態Ｉについての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの取得
実施例７のトリス塩の白色固体は、ＰＸＲＤ分析にかけられ、結晶質材料であることがわかった（これを、この無水結晶形態の形態Ｉと指定する）。粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは、１５ｍｍ連続照明に設定した。回折された放射線は、ＰＳＤ−ＬｙｎｘＥｙｅ検出器で検出し、検出器ＰＳＤ開口は、２．９９度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。シータ−シータゴニオメーターにおいて、０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、２θ角３．０度から４０．０度まで、Ｃｕ波長（ＣｕＫ_α＝１．５４１８λ）でデータを収集した。散乱防止スクリーンは、１．５ｍｍの固定距離に設定した。サンプルは、データ収集の間回転させた。サンプルを低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡｄｉｆｆｒａｃｔｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。妥当性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。通常、分解されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°２θまでである（ＵＳＰ−９４１）。１つの回折パターンが一貫して観察されており、図２４に示す。相対強度が３．０％以上である、２θ度および相対強度に関して示された回折ピークの一覧を、以下で表Ｘ１に示す。

【0431】

【表9-1】

【0432】

【表9-2】

【0433】

一態様は、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の無水トリス塩結晶形態を提供する。一部のさらなる態様では、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の無水（無水物）トリス塩結晶形態が、たとえば、本明細書に記載する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）に関して、（たとえば、実質的に図２４に示すとおりの）その独特な固体状態シグネチャーを特徴とする「形態Ｉ」と指定される。一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される箇所に少なくとも２つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される箇所に少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される箇所に少なくとも４つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される箇所に少なくとも５つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0434】

一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°および７．３±０．２°の箇所に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、および１４．７±０．２°の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部のさらなる態様では、形態Ｉは、２θに関して、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される箇所に少なくとも１つのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。

【0435】

一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0436】

一部の態様では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0437】

一部の態様では、形態Ｉは、実質的に図２４に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを示す。相対強度が３．０％以上である、２θ度および相対強度に関して示された回折ピークの一覧を、上で表Ｘ１に示している。
実施例８および９
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ１（８）［Ｃ５６から］、および２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（９）［Ｃ５７から］

【0438】

【化33】

【0439】

ステップ１．３−フルオロ−４−［２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ベンゾニトリル，ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ５４）の合成
Ｐ４（１６１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去すると、Ｃ５４が濃黄色のゴム質として得られ、この材料をそのまま次のステップに送った。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５５）の合成
Ｃ５４（前のステップから、０．３６７ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐ１５（１１５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、その後、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１００％の酢酸エチル）にかけると、Ｃ５５が濃黄色の油状物として得られた。収量：１９１．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、２ステップで８７％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６１９．１［Ｍ＋Ｎａ^＋］。
ステップ３．メチル２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（Ｃ５６）およびメチル２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（Ｃ５７）の単離
Ｃ５５（１９１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の、これを構成する、ジオキソランにおける立体異性体への分離は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／２−プロパノール］によって行った。白色のゴム質として得られた第１の溶出異性体をＥＮＴ−１（Ｃ５６）と指定した。収量：１１４ｍｇ。この材料は、残留エタノールを含有していた。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：４．４０分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有する２−プロパノール；勾配：４．５分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢで２．５分間保持；流量：２．８ｍＬ／分）。

【0440】

第２の溶出異性体は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ、５μｍ；移動相：５５：４５の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］を使用して再び精製して、無色のゴム質として得、これをＥＮＴ−２（Ｃ５７）と指定した。収量：５０ｍｇ、８３．８μｍｏｌ、２６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間４．７４分（Ｃ５６について使用したものと同一の分析条件）。
ステップ４．２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ１（８）［Ｃ５６から］の合成
Ｃ５６（１１４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンの水溶液（０．９７Ｍ、３９４μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２３時間撹拌した。１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンの水溶液（０．９７Ｍ、３９４μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）をさらに加え、撹拌を６時間継続し、その後、１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨを７〜８に慎重に調整した。真空下で揮発性物質を除去した後、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％の水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％のＢ）を使用して精製を行って、８を白色の固体として得た。収量：２２．２ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、２０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.3, 3.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (AB四重線, J_AB = 13.7 Hz, Δν_AB = 41.2 Hz, 2H), 3.06 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2.95 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (tt, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 4H).
ステップ５．２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（９）［Ｃ５７から］の合成
Ｃ５７（５０ｍｇ、８４μｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンの水溶液（０．９７Ｍ、１７３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌し、その後、追加の量の１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンの水溶液（０．９７Ｍ、１７３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２９時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物を、１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ７〜８に慎重に調整し、得られる混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％の水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２７％〜６７％のＢ）にかけ、９を白色の固体として得た。収量：１８．０ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、３７％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.73 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (AB四重線, J_AB = 13.8 Hz, Δν_AB = 48.2 Hz, 2H), 3.13 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.07 (br s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
実施例１０
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（１０）［Ｐ９から］

【0441】

【化34】

【0442】

ステップ１．５−クロロ−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピリジン，ＥＮＴ−Ｘ２，ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ５８）［Ｐ９から］の合成
Ｐ９（２２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍＬ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次いでこれを室温で終夜撹拌し、その後、濾過して沈殿を収集し、酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：１、２×２０ｍＬ）ですすいで、Ｃ５８を白色の固体として得た。収量：２２７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、８５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３１．０◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (br m, 1H), 8.35 - 8.18 (br m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 (五重線, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H).
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ５９）［Ｐ９から］の合成
Ｃ５８（２２５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で５分間撹拌した後、Ｐ１５（１２０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１６時間撹拌を継続し、その後、Ｐ１５（１１ｍｇ、３７μｍｏｌ）を再び加えた。さらに３時間撹拌した後、反応混合物を水（２．５ｍＬ）で処理し、室温に冷ました。より多くの水（５ｍＬ）を加え、得られるスラリーを２時間撹拌し、その後、濾過して固体を収集し、アセトニトリルと水の混合物（１５：８５、３×５ｍＬ）で洗浄して、Ｃ５９をオフホワイト色の固体（２５２ｍｇ）として得た。この材料は、^１ＨＮＭＲ分析によると多少のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン含有しており、そのまま次のステップに送った。ＬＣＭＳｍ／ｚ５８９．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.1, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H).
ステップ３．２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（１０）［Ｐ９から］の合成
Ｃ５９（前のステップから、２５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ以下）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を４０℃に加熱し、その後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、反応混合物を室温に冷まし、１Ｍクエン酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。得られる混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、泡沫状の固体を得た。この材料を酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：１、４ｍＬ）に溶かし、５０℃に加熱し、次いで一晩、冷まし、撹拌した。濾過すると、１０が白色の固体として得られた。収量：１７９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、２ステップで７６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５７５．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.77 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (AB四重線, J_AB = 13.6 Hz, Δν_AB = 71.5 Hz, 2H), 3.01 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H).
実施例１０，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（１０，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）［Ｐ９から］の合成

【0443】

【化35】

【0444】

１０（１．５４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物を、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの水溶液（トリス、１．０Ｍ、２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、反応混合物をエタノール（２×５０ｍＬ）と共に真空濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）で処理した。２０時間撹拌した後、濾過して固体を収集し、冷エタノール（５ｍＬ）で洗浄して、１０，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。収量：１．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５７５．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 4H).融点＝１８４℃〜１９０℃。
実施例１０，１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態Ａ（実施例１０化合物の無水トリス塩の形態Ａとしても知られる）についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの取得
実施例１０のトリス塩の白色固体は、ＰＸＲＤ分析にかけられ、結晶質材料であることがわかった（これを、形態Ａと指定する）。粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは、１５ｍｍ連続照明に設定した。回折された放射線は、ＰＳＤ−ＬｙｎｘＥｙｅ検出器で検出し、検出器ＰＳＤ開口は、２．９９度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。シータ−シータゴニオメーターにおいて、０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、２θ角３．０度〜４０．０度まで、Ｃｕ波長（ＣｕＫ_α＝１．５４１８λ）でデータを収集した。散乱防止スクリーンは、１．５ｍｍの固定距離に設定した。サンプルは、データ収集の間回転させた。サンプルを低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡｄｉｆｆｒａｃｔｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。妥当性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。通常、分解されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°２θまでである（ＵＳＰ−９４１）。１つの回折パターンが一貫して観察されており、図２５に示す。相対強度が３．０％以上である、２θ度および相対強度に関して示された回折ピークの一覧を、以下で表Ｘ２に示す。

【0445】

【表10-1】

【0446】

【表10-2】

【0447】

一態様は、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２の無水トリス塩結晶形態を提供する。一部のさらなる態様では、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２の無水（無水物）トリス塩結晶形態が、たとえば、本明細書に記載する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）に関して、（たとえば、実質的に図２５に示すとおりの）その独特な固体状態シグネチャーを特徴とする「形態Ａ」と指定される。一部の態様では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される箇所に少なくとも２つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の態様では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される箇所に少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の態様では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される箇所に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0448】

一部の態様では、形態Iは、２θに関して、７．７±０．２°および１７．６±０．２°の箇所に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の態様では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、および１７．６±０．２°の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0449】

一部の態様では、形態Iは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、および１５．７±０．２°の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の態様では、形態Iは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0450】

一部の態様では、形態Ａは、実質的に図２５に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを示す。相対強度が３．０％以上である、２θ度および相対強度に関して示された回折ピークの一覧を、上で表Ｘ２に示している。

【0451】

粉末回折の分野でよく知られているように、ピーク（反射）の相対強度は、サンプル調製技術、サンプル固定手順、および用いる特定の計器に応じて変化しうる。さらに、計器較差および他の要素が、２シータ値に影響することもある。したがって、ＸＲＰＤピーク割当ては、プラスマイナス約０．２°の逸脱があってよい。
実施例１１
１−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ギ酸塩（１１）

【0452】

【化36】

【0453】

この全合成順序をライブラリーフォーマットで実施した。
ステップ１．メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６０）の合成
Ｐ１４（４４ｍｇ、１００μｍｏｌ）および３−エチニルピリジン（２１ｍｇ、２００μｍｏｌ）のトルエン（８００μＬ）中の混合物を、炭酸水素ナトリウム（１００μｍｏｌ）で処理した後、トリルテニウムドデカカルボニル（６ｍｇ、９μｍｏｌ）で処理した。次いで、反応バイアルにキャップを嵌め、１２０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して溶媒を除去すると、Ｃ６０が得られ、これをそのまま次のステップに送った。
ステップ２．１−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ギ酸塩（１１）の合成
Ｃ６０（前のステップから、１００μｍｏｌ以下）をメタノール（４００μＬ）とテトラヒドロフラン（４００μＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（１．０Ｍ、２００μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを嵌め、８０℃で１６時間振盪し、その後、反応混合物を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して蒸発にかけ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％のギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１２％〜５２％のＢ）を使用して精製して、１１を得た。収量：２．２ｍｇ、４．２μｍｏｌ、２ステップで４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：２．４７分（カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸；勾配：０．６分かけて１％〜５％のＢ、３．４分かけて５％〜１００％のＢ；流量：０．８ｍＬ／分）。
実施例１２
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１２）

【0454】

【化37】

【0455】

この全合成順序をライブラリーフォーマットで実施した。
ステップ１．メチル３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｃ６１）の合成
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（０．２ＭＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、１ｍＬ、２００μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、６００μｍｏｌ）で処理した。次いで、反応バイアルにキャップを嵌め、５０℃で１６時間振盪し、その後、反応混合物を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して蒸発にかけて、Ｃ６１を得た。この材料をそのまま次のステップに送った。
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ６２）の合成
希塩酸を使用して亜鉛末を活性化させた。Ｃ６１（前のステップから、２００μｍｏｌ以下）にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、塩化カルシウム水溶液（１．０Ｍ、２００μＬ、２００μｍｏｌ）および活性亜鉛末（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを嵌め、７０℃で１６時間振盪し、その後、反応混合物を濾過した。濾液を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して蒸発にかけて、Ｃ６２（１５０μｍｏｌと推定された）を得、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ３．メチル４−［（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ６３）の合成
Ｃ６２（前のステップから、およそ１５０μｍｏｌ）に化合物Ｐ１０（４１ｍｇ、１００μｍｏｌ）を加え、混合物を、２−ヒドロキシピリジン１−オキシドおよび１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（それぞれにおいて０．１Ｍ、１ｍＬ、それぞれ１００μｍｏｌ）で処理した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加え、反応バイアルにキャップを嵌め、５０℃で１６時間振盪した。次いで、反応混合物を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製してＣ６３を得、これをそのまま次のステップに進めた。
ステップ４．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６４）の合成
酢酸（５００μＬ）とＣ６３（前のステップから、１００μｍｏｌ以下）の混合物を、キャップを嵌めたバイアルにおいて１５０℃で２時間振盪し、その後、反応混合物を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して蒸発にかけた。得られるＣ６４をそのまま次のステップに進めた。
ステップ５．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１２）の合成
Ｃ６４（前のステップから、１００μｍｏｌ以下）のエタノール（５００μＬ）溶液を、水酸化リチウムの水溶液（２．０Ｍ、５００μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、密閉したバイアルにおいて５０℃で２時間振盪した。１．０Ｍ塩酸を加えて混合物のｐＨを７に調整した後、得られる混合物を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ、移動相Ａ：水中の水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜６５％のＢ］によって精製して、１２を得た。収量：７．０ｍｇ、１２μｍｏｌ、３ステップで１２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：２．４５分（カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸；勾配：４．０分かけて１０％〜１００％のＢ；流量：０．８ｍＬ／分）。
実施例１３
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１３）

【0456】

【化38】

【0457】

ステップ１．メチル６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−５−ニトロピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６５）の合成
１−（１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２３６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびメチル６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシレート（３８６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（５３２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％のメタノール）にかけると、Ｃ６５が黄色の固体として得られた。収量：３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 - 8.61 (br m, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
この合成順序の残りの部分は、ライブラリーフォーマットで実施した。
ステップ２．メチル５−アミノ−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６６）の合成
Ｃ６５（５６ｍｇ、２００μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム水溶液（５．０Ｍ、４００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）に続いて活性亜鉛（１３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応バイアルにキャップを嵌め、３０℃で１６時間振盪し、その後、反応混合物を濾過した。濾液を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して濃縮し、次いで水（１．０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×１．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して蒸発にかけて、Ｃ６６を得、これをそのまま次のステップに送った。
ステップ３．メチル５−［（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６７）の合成
Ｐ１０（８１ｍｇ、２００μｍｏｌ）とＣ６６（前のステップから、２００μｍｏｌ以下）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、６００μｍｏｌ）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４Ｍ）および２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．１Ｍ）を含有する溶液（１．０ｍＬ、２４０μｍｏｌの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１００μｍｏｌの２−ヒドロキシピリジン１−オキシドを含有）を加え、反応バイアルにキャップを嵌め、５０℃で１６時間振盪した。次いで、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して揮発性物質を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにかけて、Ｃ６７を得、これをそのまま次のステップに進めた。
ステップ４．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ６８）の合成
酢酸（１．０ｍＬ）とＣ６７（前のステップから、２００μｍｏｌ以下）の混合物を１５０℃で２時間振盪し、その後、反応混合物を、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して蒸発にかけた。得られるＣ６８をそのまま次のステップで使用した。
ステップ５．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１３）の合成
Ｃ６８（前のステップから、２００μｍｏｌ以下）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（５００μＬ）を加えた後、反応バイアルにキャップを嵌め、５０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮器を使用して揮発性物質を除去した後、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを７〜８に調整した。得られる混合物を逆相ＨＰＬＣ［カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２４％〜６４％のＢ］を使用して精製して、１３を得た。収量：３．９ｍｇ、６．５μｍｏｌ、４ステップで３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：３．１４分（カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸；勾配：０．６分かけて１％〜５％のＢ、３．４分かけて５％〜１００％のＢ；流量：０．８ｍＬ／分）。
実施例１４
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１４）

【0458】

【化39】

【0459】

ステップ１．メチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６９）の合成
Ｐ３（６８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８３μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、これを４５℃で５分間撹拌し、その後、Ｐ１６（３１９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で２．７５時間撹拌を継続し、次いで水（６ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温に冷まし、３０分間撹拌した。濾過して固体を収集し、アセトニトリルと水の混合物（１：４、３×５ｍＬ）で洗浄して、Ｃ６９を白色の固体として得た。収量：６３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５５０．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.04 (br s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H).
ステップ２．２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１４）の合成
Ｃ６９（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）中の混合物を４５℃に加熱し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、反応混合物を、クエン酸水溶液（１Ｍ、１．１ｍＬ）を加えることによりｐＨ５〜６に調整し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を室温に冷まし、１時間撹拌し、その後、沈殿した固体を濾過して収集し、メタノールと水の混合物（１：４、３×５ｍＬ）で洗浄した。これにより、１４が白色の固体として得られた。収量：５３５ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、９２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５３６．１◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.73 (m, 4H).
実施例１５および１６
２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ１，トリフルオロ酢酸塩（１５）［Ｐ１８からＣ７１経由、および２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２，トリフルオロ酢酸塩（１６）［Ｐ１８からＣ７２経由］

【0460】

【化40】

【0461】

ステップ１．メチル２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ７０）［Ｐ１８から］の合成
Ｐ１８（２４０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、Ｃ４（２７５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．０ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）、および１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ、５２．２ｍｇ、８３．８μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物を、窒素で５分間脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）にかけると、ジアステエレオマーの混合物であるＣ７０が、黄色の油状物として得られた。収量：１６５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、３９％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６２８．１◆［Ｍ＋Ｎａ^＋］。
ステップ２．メチル２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＤＩＡＳＴ−Ｙ１（Ｃ７１）［Ｐ１８から］、およびメチル２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ７２）［Ｐ１８から］の単離
Ｃ７０（１６５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）における、ジオキソランにおける立体異性体の分離は、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、１０μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して行った。第１の溶出異性体をＤＩＡＳＴ−Ｙ１（Ｃ７１）、第２の溶出異性体をＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ７２）と指定し、両方とも白色の固体として単離された。

【0462】

Ｃ７１収量：５５．０ｍｇ、９０．７μｍｏｌ、３３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６０５．９◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。滞留時間：４．４７分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：４．５分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢで２．５分間保持；流量：２．８ｍＬ／分）。

【0463】

Ｃ７２収量：５８．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ、３５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６２８．０◆［Ｍ＋Ｎａ^＋］。滞留時間４．８８分（Ｃ７１について使用したものと同一の分析条件）。
ステップ３．２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ１，トリフルオロ酢酸塩（１５）［Ｐ１８からＣ７１経由］の合成
Ｃ７１（５５．０ｍｇ、９０．７μｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ、１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨを７に調整し、得られる混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜９５％のＢ）にかけると、１５が白色の固体として得られた。収量：３５．８ｍｇ、５０．７μｍｏｌ、５６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 4.9 - 4.70 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H).
ステップ４．２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，ＤＩＡＳＴ−Ｘ２，トリフルオロ酢酸塩（１６）［Ｐ１８からＣ７２経由］の合成
Ｃ７２（５８．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ、１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨを７に調整し、得られる混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜９５％のＢ）にかけると、１６が白色の固体として得られた。収量：３３．４ｍｇ、４７．３μｍｏｌ、４９％。ＬＣＭＳｍ／ｚ５９２．２◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (br dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.9 - 4.72 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
実施例１７および１８
アンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（１７）およびアンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（１８）

【0464】

【化41】

【0465】

ステップ１．メチル４−［（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ７３）の合成
Ｐ１９（３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５６６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｐ１０（５０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１５μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、これを水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム水溶液（３×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜５％のメタノール）を使用して精製すると、Ｃ７３が淡褐色のゴム質として得られた。収量：３１６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６６２．２◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ７４）の合成
Ｃ７３（３１６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）溶液を５５℃で１６時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）を使用して精製して、Ｃ７４を無色の油状物として得た。収量：２００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、６５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６４４．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３．アンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−１（１７）およびアンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート，ＥＮＴ−２（１８）の合成
Ｃ７４（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２３３μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に混ぜた混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ７に調整した後、真空濃縮して、１７と１８の混合物を得た。これらの鏡像異性体を、ＳＦＣ［カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ、１０μｍ；移動相：１：１の二酸化炭素／（０．１％の水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］によって分離した。第１の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−１（１７）、第２の溶出鏡像異性体をＥＮＴ−２（１８）と指定し、両方とも白色の固体として単離された。
１７収量：４５．０ｍｇ、６９．５μｍｏｌ、３０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６３０．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.15 (br s, 1H), 8.00 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, J_AB= 14.3 Hz, Δν_AB = 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).滞留時間：５．６６分（カラム：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５．５分かけて５％〜４０％のＢ、次いで、４０％のＢで３．０分間保持；流量：２．５ｍＬ／分）。
１８収量：３２．８ｍｇ、５０．７μｍｏｌ、２２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ６３０．３◆［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, J_AB = 14.1 Hz, Δν_AB = 7.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).滞留時間：５．３４分（１７について使用したものと同一の分析ＳＦＣ条件）。

【0466】

表１に示す化合物は、表２において特定される適切な中間体を使用しながら、表２において特定される実施例と類似した手順を使用して調製した。化合物は、ここで論じる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。

【0467】

【表11-1】

【0468】

【表11-2】

【0469】

【表11-3】

【0470】

【表11-4】

【0471】

【表11-5】

【0472】

【表11-6】

【0473】

【表11-7】

【0474】

【表11-8】

【0475】

【表11-9】

【0476】

【表11-10】

【0477】

【表11-11】

【0478】

【表11-12】

【0479】

【表11-13】

【0480】

【表12-1】

【0481】

【表12-2】

【0482】

【表12-3】

【0483】

【表12-4】

【0484】

【表12-5】

【0485】

【表12-6】

【0486】

【表12-7】

【0487】

【表12-8】

【0488】

【表12-9】

【0489】

【表12-10】

【0490】

【表12-11】

【0491】

【表12-12】

【0492】

【表12-13】

【0493】

実施例１０３
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸

【0494】

【化42】

【0495】

中間体１０３−０：３−フルオロ−４−（（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）

【0496】

【化43】

【0497】

ステップ１
−２６℃のジイソプロピルアミン（９２ｍＬ、６５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ヘプタン中のｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ、２５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。混合物を−３０℃に冷却し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１５６ｇ、６４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２５分かけて加えた。１０分後、２，６−ジクロロピリジン（９４ｇ、６３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２分かけて加えた。混合物を２．５時間２５℃に加温し、次いで８℃に冷却し、６ＭＨＣｌ（１２５ｍＬ）で２０分かけて処理して、混合物のｐＨを約７〜８とした。混合物を水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２４１ｇ）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。精製した試料の¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08 (ddd, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２
粗１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２４１ｇ、推定６３５ｍｍｏｌ）を４３℃でＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、４ＭＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で２０分かけて処理した。混合物を５０℃に加温し、３５分間撹拌した。次いで、混合物を１１℃に冷却し、５℃へと冷却し続けながら６ＭＨＣｌ（２００ｍＬ）を２５分かけて加えることで、ｐＨを約２に調整し、その後、固体沈殿が生成した。スラリーを水（３００ｍＬ）で希釈し、４０分間撹拌し、その後、濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥して、白色の固体（２２４ｇ）を得た。固体を４５℃のヘプタン（７５０ｍＬ）中で４５分間摩砕した。混合物を１６℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８７ｇ、５４９ｍｍｏｌ、２ステップで８６％）を白色の固体として得た。
ステップ３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８７ｇ、５４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９００ｍＬ）溶液を、８２℃で終夜加熱し、次いで２０℃に冷却した。混合物をＭａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）（３０ｇ）で４０分間処理した。スラリーをＭａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）（３０ｇ）パッドで濾過し、固体を１：１のＭＴＢＥ：ヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これを５０℃のヘプタン（２５０ｍＬ）で摩砕した。混合物を１２℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、４５℃で真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４３ｇ、４８１ｍｍｏｌ、８８％）を固体として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69 (qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、３３７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５３．９ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７０ｇ、５２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（９００ｍＬ）中の混合物を、５回の真空／窒素補充サイクルによって脱酸素化した。ＪｏｈｎＰｈｏｓ（［１，１’−ビフェニル］−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２．０２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、さらなる２回の真空／窒素補充サイクルを適用した。次いで、混合物を９５℃で３時間加熱した。追加のＪｏｈｎＰｈｏｓ（６６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を終夜継続した。混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、赤橙色の油状物（１７４ｇ）を得た。この材料を３０％のＭＴＢＥ／ヘキサン（６００ｍＬ）に溶解させ、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）（２０ｇ）およびＤａｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０（１０ｇ）と共に７０分間撹拌し、次いで、５０％のＭＴＢＥ／ヘキサン（６００ｍＬ）で洗浄しながらシリカパッド（１００ｇ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共沸させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油状物（１４７ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。精製した試料の¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.49 (s, 9H).
ステップ５
撹拌した室温のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４７ｇ、推定３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．８Ｌ）溶液に、ｐＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１６１ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、これによって、気体が発生し、固体が生成した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、追加のｐＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４５分間継続した。スラリーを１７℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２０５ｇの固体を得た。この材料を５５℃でＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。得られるスラリーを２０℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体１０３−０（１７６．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ、２ステップで８０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H).
中間体１０３−１：（Ｓ）−オキセタン−２−イルメチルメタンスルホネート

【0498】

【化44】

【0499】

ステップ１
カリウムｔ−ブトキシド（６７０ｇ、５．９８ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５Ｌ）溶液に、２５℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．３２ｋｇ、５．９８ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（５００ｇ、２．９９ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間８０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。固体をＰＥ（３×２Ｌ）で洗浄した。濾液を水（１０Ｌ）で処理し、ＰＥ（２×５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１５：１から１０：１へのＰＥ／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン（２８０ｇ、５２．６％）を透明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.15-7.34 (m, 5H), 4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H).
ステップ２
反応は、２つの並行した回分で実施しており、例となる回分は、次のとおりである。窒素ブランケット内で、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン（１４０ｇ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１４ｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）中で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、所望の化合物である（Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノールをＴＨＦ溶液として得た。少ない一定量を^１ＨＮＭＲによって確認し、残りの溶液をそのまま次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H), 4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m, 2H).
ステップ３
反応は、２つの並行した回分で実施しており、例となる回分は、次のとおりである。（Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノール（ステップ２より、推定６９ｇ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（１９７ｇ、１．９５ｍｏｌ）を加えた。内部温度を１０℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物（２０４ｇ、１．１７ｍｏｌ）を滴下によって加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２つの回分を合わせ、混合物を水（１Ｌ）で処理し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ５０〜１００％の勾配）によって精製して、中間体２０（２５０ｇ、２ステップで９６％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.98-5.09 (m, 1H), 4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.64 (tdd, 1H).
中間体１０３−２：メチル（Ｓ）−４−ニトロ−３−（（オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート

【0500】

【化45】

【0501】

ステップ１
（Ｓ）−オキセタン−２−イルメチルメタンスルホネート（１８０ｇ、１．０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１０５ｇ、１．６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）で処理し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾過ケークをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。真空下、２５℃でジエチルエーテルを除去して、（Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタンのＤＭＦ溶液（約１．２Ｌ）を得、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ２
反応は、３つの並行した回分で実施しており、例となる回分は、次のとおりである。窒素ブランケット内で、（Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタン（推定４１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（約４００ｍＬ）およびＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ％湿潤、１３ｇ）を加えた。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）中にて２５℃で１６時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、４．０ｇ）を加え、混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）中にて４０℃で３時間撹拌し、その後、ＴＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却し、３つすべての回分を合わせた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、（Ｓ）−２−（アミノメチル）オキセタンのＤＭＦ（約１．４Ｌ）およびＴＨＦ（約２．６Ｌ）溶液を得、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ３
（Ｓ）−２−（アミノメチル）オキセタン（推定９４ｇ、１．０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（約１．４Ｌ）およびＴＨＦ（約２．６Ｌ）溶液に、２５℃で、Ｅｔ_３Ｎ（３２７ｇ、３．２４ｍｏｌ）およびメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（２００ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、残りの溶液を水（１Ｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０〜５０％の勾配）によって精製して、中間体３−２（１５８ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H);ＭＳ（ＥＳ＋）＝２６６．７。
中間体１０３−３：メチル（Ｓ）−４−アミノ−３−（（オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート

【0502】

【化46】

【0503】

Ｐａｒｒ（登録商標）反応器において、中間体１０３−２（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。反応器にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１．５ｇ）を加え、混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２中にて室温で４時間振盪した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体１０３−３（１２．３ｇ、９２％）を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76 (ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt, 1H).
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（実施例１０３）の調製
ステップ１
撹拌した中間体１０３−３（３３．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２０．１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）に続いてｐＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間経過後、ＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７９ｇ、５７０ｍｍｏｌ）、および中間体１０３−０（９３．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を水（８００ｍＬ）で処理し、室温に冷まし、２時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって収集し、水中１０％ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートを無色の固体（７７ｇ、９５％）として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36 (dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H).
ステップ２
撹拌したメチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの水溶液（０．９７Ｍ、１４．７ｍＬ）を加えた。２０時間後、溶液をクエン酸水溶液（２Ｍ、７ｍＬ）でｐＨ約６に酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体を得た。粗材料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜８：９２）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、実施例１０３を固体（３．６５ｇ、９０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６．６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３のトリス塩
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸トリス塩
７０℃の撹拌した実施例１０３（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（２７５ｍＬ）溶液に、トリスの水溶液（２．０Ｍ、６．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下によって加え、その間、溶液は均質なままであった。５分間撹拌した後、種晶を加え、混合物を２時間かけて室温に冷ました。室温で終夜撹拌した後、固体が生成していた。固体を濾過によって収集し、１−プロパノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、最初に窒素流中、次いで真空オーブン中にて４５℃で１５時間乾燥させて、実施例３のトリス塩（６．９５ｇ、８８％）を結晶質の固体として得た。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H), 2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H).融点＝１９４℃。
ＣＨＯＧＬＰ−１ＲクローンＨ６−アッセイ１
細胞中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰＨＩＲａｎｇｅＡｓｓａｙＫｉｔ、ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用する、細胞ベースの機能アッセイによって、ＧＬＰ−１Ｒを介した作動薬活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰ間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的シグナル（すなわち、エネルギー移動）は、基準または実験いずれかのサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。

【0504】

ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（天然に存在する変異体Ｇｌｙ１６８Ｓｅｒを含む、ＮＣＢＩ参考配列ＮＰ＿００２０５３．３）を、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、受容体を安定して発現する細胞株を単離した（クローンＨ６と称した）。^１２５Ｉ−ＧＬＰ−１_７−３６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用する飽和結合分析（濾過アッセイ手順）によって、この細胞株から得られた形質膜が高いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋ_ｄ：０．４ｎＭ、Ｂ_ｍａｘ：１９００ｆｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）を示すことがわかった。

【0505】

細胞を凍結保存から解除し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａカタログ番号１７−５１２Ｑ）に再懸濁し、２２℃で５分間８００×ｇで遠心分離した。次いで、細胞ペレットを、１０ｍＬの増殖培地［ＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎが添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２１：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２Ｌｏｎｚａカタログ番号１２−７１９Ｆ）、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００ＸＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００ＸＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０−０８１）、および５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１０１３１０３５）］に再懸濁した。細胞の増殖培地懸濁液の１ｍＬサンプルをＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＶｉＣｅｌｌでカウントして、細胞生存度および１ｍＬあたりの細胞カウントを求めた。次いで、残りの細胞懸濁液を、ＭａｔｒｉｘＣｏｍｂｉＭｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬計量分配装置を使用してウェルあたり２０００個の生細胞が送達されるように増殖培地で調整し、細胞を、組織培養処理された３８４ウェル白色アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に分注した。次いで、アッセイプレートを、５％二酸化炭素の加湿された環境において３７℃で４８時間インキュベートした。

【0506】

試験する（ＤＭＳＯ中の）種々の濃度の各化合物を、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液（カルシウム／マグネシウムが添加されたＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１０−５２７Ｆ）／０．１％のＢＳＡ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１７−７３７Ｅ））に希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とする。

【0507】

４８時間後、アッセイプレートウェルから増殖培地を取り出し、細胞を、５％二酸化炭素の加湿された環境において、３７℃で、アッセイ緩衝液中の連続希釈された化合物２０μＬによって３０分間処理した。３０分間インキュベートした後、１０μＬの標識されたｄ２ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおりに、両方とも、細胞溶解緩衝液に１：２０希釈した）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの発光を使用しながらＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０４多標識プレートリーダーで読み取った。生データを、（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり）ｃＡＭＰ検量線から内挿することでｎＭｃＡＭＰに変換し、各プレートにおいて、含まれる完全作動薬ＧＬＰ−１_７−３６の飽和濃度（１μＭ）に対するパーセント効果を求めた。曲線適合プログラムを用い、４パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析した作動薬用量反応曲線から、ＥＣ_５０を求めた。
ＣＨＯＧＬＰ−１ＲクローンＣ６−アッセイ２
細胞中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰＨＩＲａｎｇｅＡｓｓａｙＫｉｔ、ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用する、細胞ベースの機能アッセイによって、ＧＬＰ−１Ｒを介した作動薬活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰ間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的シグナル（すなわち、エネルギー移動）は、基準または実験いずれかのサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。

【0508】

Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｔ−Ｒｅｘ（商標）システムを製造者（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）による記載どおりに使用して、ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（天然に存在する変異体Ｌｅｕ２６０Ｐｈｅを含むＮＣＢＩ参考配列ＮＰ＿００２０５３．３）をｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯにサブクローニングし、低い受容体密度を安定して発現するクローンＣＨＯ細胞株を単離した。^１２５Ｉ−ＧＬＰ−１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用する飽和結合分析（濾過アッセイ手順）によって、この細胞株（クローンＣ６と呼ぶ）から得られた形質膜が、クローンＨ６細胞株に比べて低いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋ_ｄ：０．３ｎＭ、Ｂ_ｍａｘ：２４０ｆｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）を示すことがわかった。

【0509】

細胞を凍結保存から解除し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａカタログ番号１７−５１２Ｑ）に再懸濁し、２２℃で５分間８００×ｇで遠心分離した。ＤＰＢＳを吸引し、細胞ペレットを、１０ｍＬの完全増殖培地（ＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎが添加されたＤＭＥＭ：Ｆ１２１：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２Ｌｏｎｚａカタログ番号１２−７１９Ｆ）、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００ＸＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００ＸＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０−０８１）、７００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０６８７０１０）、および１５μｇ／ｍＬのブラスチシジン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号Ｒ２１００１））に再懸濁した。細胞の増殖培地懸濁液の１ｍＬサンプルをＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＶｉＣｅｌｌでカウントして、細胞生存度および１ｍＬあたりの細胞カウントを求めた。次いで、残りの細胞懸濁液を、ＭａｔｒｉｘＣｏｍｂｉＭｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬計量分配装置を使用してウェルあたり１６００個の生細胞が送達されるように増殖培地で調整し、細胞を、組織培養処理された３８４ウェル白色アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に分注した。次いで、アッセイプレートを、加湿された環境（９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２）において３７℃で４８時間インキュベートした。

【0510】

試験する（ＤＭＳＯ中の）種々の濃度の各化合物を、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムが添加されたＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１０−５２７Ｆ）／０．１％のＢＳＡ（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１７−７３７Ｅ）］に希釈した。化合物／アッセイ緩衝液混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とする。

【0511】

４８時間後、アッセイプレートウェルから増殖培地を取り出し、細胞を、加湿された環境（９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２）において、３７℃で、アッセイ緩衝液中の連続希釈された化合物２０μＬによって３０分間処理した。３０分間インキュベートした後、１０μＬの標識されたｄ２ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおりに、両方とも、細胞溶解緩衝液に１：２０希釈した）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの発光を使用しながらＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０４多標識プレートリーダーで読み取った。生データを、（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり）ｃＡＭＰ検量線から内挿することでｎＭｃＡＭＰに変換し、各プレートにおいて、含まれる完全作動薬ＧＬＰ−１の飽和濃度（１μＭ）に対するパーセント効果を求めた。曲線適合プログラムを用い、４パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析した作動薬用量反応曲線から、ＥＣ_５０を求めた。

【0512】

表３において、アッセイデータを、示した反復回数（回数）に基づく幾何平均（ＥＣ_５０）および算術平均（Ｅｍａｘ）としての２つの有効数字に示す。空のセルは、その実施例についてのデータが存在しなかった、またはＥｍａｘが算出されなかったことを意味する。

【0513】

【表13-1】

【0514】

【表13-2】

【0515】

【表13-3】

【0516】

【表13-4】

【0517】

実施例ＡＣＣｉ
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（ＡＣＣｉ化合物）の調製：
実施例ＡＣＣｉの化合物の調製において、本明細書に記載の調製方法のいくつかには、遠隔官能基（たとえば、式Ｉ前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることが指摘される。このような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。そのような保護の必要は、当業者によって容易に判断される。そうした保護／脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用の全般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。さらに、本発明は、様々となりうる、本明細書で示す詳細な合成方法に限定されない。
中間体Ａ１：１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩

【0518】

【化47】

【0519】

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート

【0520】

【化48】

【0521】

乾いた反応器に、２５〜３０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１０８Ｋｇ）、シクロヘキサン（１０８０Ｌ）、およびピロリジン（６４．８Ｋｇ）を装入した。混合物を５〜１０分撹拌し、次いで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して水を収集しながら１２〜１６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、この温度で真空を適用して、余分なピロリジンおよびシクロヘキサンを留去した。次いで、反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、シクロヘキサン（６４８Ｌ）を装入した後、メチルビニルケトン（４９．６３Ｋｇ）を装入した。混合物を１２〜１６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を清浄で乾いた反応器に装入した。溶液を１０〜１５℃に冷却し、次いで、温度を１５℃未満に保ちながら、酢酸（５４．７５Ｋｇ）の水（５４Ｌ）溶液をゆっくりと加えた。加え終える時点で、混合物を２５〜３０℃に加温し、１２〜１６時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３２４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（３２．３４Ｋｇ）の水（３２４Ｌ）溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を酢酸エチル（５４Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて４０℃未満で濃縮した。ｎ−ヘプタン（２１６Ｌ）を反応器に装入し、減圧下、４０℃未満で、乾燥するまで蒸留を行った。混合物を２５〜３０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（２１６Ｌ）を反応器に装入した。固体が生成した後、混合物を１〜２時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（５４Ｌ）で洗浄し、４０〜５０℃で１０〜１２時間乾燥させて、所望の材料（９０．１Ｋｇ、収率６７％）を得た。
ステップ２．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１０−（（ジメチルアミノ）メチレン）−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート

【0522】

【化49】

【0523】

清浄で乾いた反応器に、窒素雰囲気中にて、２５〜３０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート（５０Ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００Ｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３５Ｋｇ）を装入した。反応混合物を５〜１０分撹拌し、次いで、２０時間１２０〜１３０℃に加熱した。次いで、混合物を５０〜６０℃に冷却し、６０℃未満の高真空下で溶媒を留去した。４５℃未満で混合キシレン（２００Ｌ）を装入し、６０℃未満の高真空下で溶媒を留去した。この操作を、別のロットの混合キシレン（２００Ｌ）を用いて繰り返した。次いで、トルエン（２００Ｌ）を反応器に装入し、６０℃未満の高真空下で溶媒を留去した。この操作を、２つ目のロットのトルエン（２００Ｌ）を用いて繰り返した。次いで、３０℃未満でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）を装入し、４０℃未満の高真空下で溶媒を留去した。混合物を１５〜２０℃に冷却し、２０℃未満でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）を装入した。混合物を２０〜３０分間撹拌し、固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０Ｌ）で洗浄し、非真空下、５０〜５５℃で１０時間乾燥させて、所望の化合物（５２．１Ｋｇ、収率８７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.48 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.97 Hz, 1H), 5.99 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.32-3.51 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 11H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−１，４−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート

【0524】

【化50】

【0525】

清浄で乾いた反応器に、２５〜３０℃で、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１０−（（ジメチルアミノ）メチレン）−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート（８０Ｋｇ）、トルエン（７０４Ｌ）、およびトリメチルアミン（１６Ｌ）を装入した。反応混合物を７０〜８０℃に加温し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩のメタノール溶液（１．２５当量、合計１４１Ｋｇ）を４〜５時間かけて加えた。次いで、反応混合物を７０〜８０℃で８〜１０時間撹拌した後、１５〜２５℃に冷却した。次いで、内部温度を２５℃未満に保ちながら、クエン酸（４８Ｋｇ）の水（４８０Ｌ）溶液をゆっくりと加えた。酢酸エチル（２０８Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を、クエン酸（４８Ｋｇ）の水（４８０Ｌ）溶液、次いで水だけ（３２０Ｌ）で続けて洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３２０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、次いで、硫酸ナトリウム（８Ｋｇ）で乾燥させ、減圧下、４０℃未満で溶媒を蒸発乾燥させた。ジクロロメタン（２４０Ｌ）を反応器に装入し、混合物を、透明になるまで２５〜３０℃で撹拌した。２５〜３０℃で、活性炭（１．８４Ｋｇ）、ケイ酸マグネシウム（１．８４Ｋｇ）、およびシリカゲル（３２Ｋｇ、１００〜２００メッシュ）を続けて装入し、不均一混合物を１時間撹拌した。次いで、スラリーを、Ｈｙｆｌｏｗｓｕｐｅｒｃｅｌｌ（８Ｋｇ）とジクロロメタン（４０Ｌ）を混合することにより調製したＨｙｆｌｏｗベッドで濾過した。ケークをジクロロメタン（３回１２０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を反応器に装入し戻し、減圧下にて４０℃未満で溶媒を蒸発させた。次いで、ｎ−ヘプタン（１６０Ｌ）を装入し、減圧下にて４０℃未満で蒸留した。ｎ−ヘプタン（２００Ｌ）を反応器に装入し、混合物を０〜５℃に冷却した。１２〜１５時間撹拌した後、０℃で固体を濾過し、冷えた（０〜５℃）ｎ−ヘプタン（１６０Ｌ）で洗浄し、４０〜５０℃で真空乾燥して、表題化合物（８２．４Ｋｇ、７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25 (s, 1H), 6.42 (dd, J=10.05, 0.49 Hz, 1H) 5.84 (d, J=9.95 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.62 (s, 2H) 1.56-1.68 (m, 2H) 1.45-1.55 (m, 17H).
ステップ４．１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩

【0526】

【化51】

【0527】

清浄で乾いた反応器に、２５〜３０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−１，４−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（６０Ｋｇ）およびメタノール（６００Ｌ）を装入した。２５〜３０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３２．４Ｋｇ）を５回に分けて３０〜４０分かけて加え、撹拌を３０〜６０分間継続した。内部温度を３０℃未満に保ちながら、チオ硫酸ナトリウム五水和物（５．４Ｋｇ）の水（１０２Ｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を２０〜３０分間撹拌し、次いで、減圧下にて４５℃未満で溶媒を蒸発させた。残渣を２５〜３０℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン（４２０Ｌ）を水（９０Ｌ）と共に反応器に装入した。混合物を１５〜２０分間撹拌し、次いで層を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１２０Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、２５〜３０℃にて水酸化ナトリウム（４．８Ｋｇ）の水（１２０Ｌ）溶液で１５〜２０分間処理した。層を分離し、有機層を水（１２０Ｌ）で洗浄した後、塩化ナトリウム（１２Ｋｇ）の水（１２０Ｌ）溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（６Ｋｇ）で乾燥させた。濾過後、ケークを２−メチルテトラヒドロフラン（３０Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を反応器に装入し戻した。４５℃未満、減圧下で溶媒を完全に留去し、残渣をテトラヒドロフラン（２０１Ｌ）に可溶性にした。別の清浄で乾いた反応器に、２５〜３０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．６Ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（３６０Ｌ）を装入した。その混合物に、温度を３０℃未満に保ちながら、残渣のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を６０〜６５℃に加温し、１〜２時間この温度に保った。完遂したら、混合物を０〜１０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に保ちながら、塩酸の溶液（１Ｎ、１９６Ｌ）でゆっくりと失活させた。反応混合物を２５〜３０℃に温め、酢酸エチル（７９８Ｌ）を装入した。１５〜２０分間撹拌した後、層を分離し、水層を酢酸エチル（１６０Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（１６０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（８Ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、ケークを酢酸エチル（３００Ｌ）で洗浄した。減圧下にて４５℃未満で溶媒を完全に留去し、２５〜３０℃で反応器に酢酸エチル（５４０Ｌ）を装入した後、メタノール（１５６Ｌ）を装入した。混合物を０〜５℃に冷却し、その時点で、温度を指定の範囲で維持しながら、塩化アセチル（７９．８Ｋｇ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を２０〜２５℃に温め、撹拌しながら４〜５時間この温度に保った。得られるスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（１２０Ｌ）で洗浄し、次いで、４０〜４５℃で８〜１０時間乾燥させて、所望の粗生成物（３３．５Ｋｇ、６５％）を得た。

【0528】

この粗固体（５６．８Ｋｇ）を、清浄で乾いた反応器において、２５〜３０℃でメタノール（４５４．４Ｌ）に可溶性にすることにより、最終精製ステップを実施した。溶液を３０〜４５分間撹拌し、次いで、２５〜３０℃で、０．２ミクロンカートリッジフィルターを介して、清浄で乾いた反応器に送った。減圧下にて５０℃未満で、約１体積の溶媒が残るまでメタノールを留去した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、新鮮なアセトニトリル（１１３．６Ｌ）を、０．２ミクロンカートリッジフィルターを介して装入した。減圧下にて５０℃未満で、約１体積の溶媒が残るまで溶媒を留去した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、新鮮なアセトニトリル（１９０Ｌ）を、０．２ミクロンカートリッジフィルターを介して反応器に装入した。混合物を６５〜７０℃に加温し、４５分間撹拌し、次いで２５〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られるスラリーを濾過し、ケークを冷えた（１５℃）アセトニトリル（５６．８Ｌ）で洗浄した。固体を減圧下、４０〜５０℃で８時間乾燥させて、中間体Ａ１（３６．４Ｋｇ、６４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.43 (s, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.69-1.90 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 6H);ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４８。
中間体Ａ２：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−６−メトキシイソニコチン酸

【0529】

【化52】

【0530】

清浄で乾燥した反応器に、２０〜２５℃で、２，６−ジクロロイソニコチン酸（３０Ｋｇ）およびメタノール（１２０Ｌ）を装入した。スラリーを５分間撹拌し、次いで６５℃に加熱した（還流）。次いで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０％、８７．２Ｋｇ）を、付加漏斗から少なくとも４時間かけてゆっくりと装入した。漏斗をメタノール（１５Ｌ）ですすぎ、６５℃で少なくとも１５時間撹拌を行った。次いで、混合物を４５℃に冷却し、減圧下で、残りの体積が約９０Ｌになるまで蒸留した。次いで、４０〜４５℃で、炭酸水素カリウム（２８．２Ｋｇ）および炭酸カリウム（２１．６Ｋｇ）の水（１８０Ｌ）溶液を反応器に装入した。水溶液を含有する反応器を水（２１Ｌ）ですすぎ、洗液を反応混合物に装入した。混合物を、減圧下にて８０℃未満で、残りの体積が約２４０Ｌになるまで蒸留し、２０〜２５℃に冷却した。

【0531】

別の清浄で乾いた反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ベンゾエート（５２．３Ｋｇ）およびジオキサン（３４０Ｋｇ）を装入し、完全に溶解するまで２〜２５℃で撹拌した。次いで、前者の反応器の中身を４０℃で加熱して、完全に溶解性になったことを確実にし、この新たな反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空／窒素サイクルによって脱酸素化ステップを実施した。混合物を０〜１０℃にさらに冷却し、窒素流下で反応器に酢酸パラジウム（０．６５Ｋｇ）を装入した後、トリフェニルホスフィン（２．４６Ｋｇ）を装入した。混合物を２０〜２５℃に加温し、真空／窒素サイクルによって、別の脱酸素化ステップを実施した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、少なくとも１８時間この温度に保った。混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３３．２Ｋｇ）および水（３０Ｌ）を反応器に続けて装入した。層を分離し、水相を水（１１０Ｌ）で希釈し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸（５２Ｋｇ）の水（８４Ｌ）溶液で洗浄し、層を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８８．８Ｋｇ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、次いで、塩化ナトリウム（４３Ｋｇ）の水（８０Ｌ）溶液の３分の１で３回洗浄した。最後の層分離後、有機層を、木炭カートリッジを収容するｐａｌｌフィルターで濾過し、ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１．２Ｋｇ）で洗浄した。濾液を減圧下にて５０℃未満で蒸留して約９０Ｌに減らし、次いで、５０℃未満で続けてヘプタン（１２０Ｌ）と共蒸留して約１２０Ｌに減らした。次いで、混合物を１時間かけて２０〜２５℃に冷却し、次いで、この温度でもう１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをヘプタン（３×１８Ｌ）で３回、次いで、アセトニトリル（３×１８Ｌ）で３回洗浄した。得られる湿った固体を真空および窒素流下にて４５℃未満で少なくとも１５時間乾燥させて、中間体Ａ２（４４．６Ｋｇ、収率８７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.13 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J=1.17 Hz, 1H), 7.34 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 9H);ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０。
中間体Ａ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート

【0532】

【化53】

【0533】

丸底フラスコに、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−６−メトキシイソニコチン酸（中間体Ａ２、１５．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１４０ｍＬ）を装入した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．９８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、室温で１時間撹拌した。１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体Ａ１、１４．８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．１ｍＬ、５２．２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。２ＭＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ硫酸水素カリウム（４０ｍＬ）および５０ｍＬのヘプタンを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を分離漏斗に移した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、２０ｇの硫酸マグネシウムおよび１０ｇのシリカゲルで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。濃縮が終わる頃に固体が生成し始めた。残渣を４０ｍＬの酢酸エチル中にて８０℃で撹拌し、ヘプタン（１２０ｍＬ）を滴下によってゆっくりと加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら１時間かけてゆっくりと室温に冷却し、室温で１８時間撹拌した。濾過して固体を収集し、水および酢酸エチル−ヘプタン（１：３）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥して、中間体Ａ３（１９．６４ｇ、収率７６％）を得た。
中間体Ａ３の代替調製例：
清浄で乾いた反応器に、２０〜２５℃で、アセトニトリル（２１９Ｋｇ）および２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−６−メトキシイソニコチン酸（中間体Ａ２、３４．８Ｋｇ）を装入した。混合物を５分間撹拌し、次いで、１，１−カルボジイミダゾール（１８．９Ｋｇ）を３回に分けて続けて装入した。スラリーを２０〜２５℃で少なくとも１時間さらに撹拌し、次いで、反応器にポンプで１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体Ａ１、３３．０Ｋｇ）を装入した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．５Ｋｇ）を装入した。試薬ポンプならびに反応器の壁面をアセトニトリル（１３．７Ｋｇ）で洗浄し、２０〜２５℃で少なくとも２時間撹拌を行った。完遂後、混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（中間体Ａ３、２０９ｇ）でシード添加し、少なくとも３０分間撹拌した。晶出の開始を確認した後、クエン酸一水和物（５８．５Ｋｇ）の水（２５７Ｌ）溶液を１時間かけて装入した。得られるスラリーを２０〜２５℃で少なくとも２時間さらに撹拌し、次いで濾過し、ケークをアセトニトリル（６８．４Ｋｇ）と水（８７Ｌ）の混合物で洗浄した。この洗液を使用して反応器もすすいだ。固体を減圧下にて５５℃未満で乾燥させ、中間体Ａ３（４３．４４Ｋｇ、収率７３％）を得た。
（遊離酸としての）実施例ＡＣＣｉの化合物：４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸

【0534】

【化54】

【0535】

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（３．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を装入した。撹拌しながら８５％リン酸を（３．０ｍＬ）滴下によって加え、反応液を４時間６０℃に加熱した。無色の濃厚なゴム質が生成した。反応液を室温に冷却し、水を加えた。白色の固体が認められた。トルエン有機層を捨て、水層および固体を残しておいた。酢酸エチルを加え（６０ｍＬ）、４ＮＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約７に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して白色の固体を得た。これらを５０℃で酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（９０ｍＬ）をゆっくりと加えた。熱源を外し、混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過して収集し、母液ですすぎ、乾燥させて、表題化合物４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸遊離形態、２．１５ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。
（遊離酸としての）実施例ＡＣＣｉの化合物の代替調製例：
清浄で乾いた反応器に、２０〜２５℃で、アセトニトリル（１３０．４Ｋｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（中間体Ａ３、２０．７２Ｋｇ）を装入した。混合物を５分間撹拌し、次いで、窒素で穏やかに清掃しながら、ｐ−トルエンスルホン酸（８．５Ｋｇ）を装入した。反応混合物を７０℃に加温し、少なくとも６．５時間この温度に保った。完遂後、混合物を４０℃に冷却し、実施例ＡＣＣｉの化合物（１０４ｇ）でシード添加し、水（８３Ｌ）を少なくとも１時間かけてゆっくりと装入した。混合物を、４０℃で最低４時間さらに撹拌し、次いで、２時間かけて２０〜２５℃に冷却した。少なくとも２時間さらに撹拌した後、濾過し、ケークをアセトニトリル（３３Ｋｇ）および水（４１Ｌ）からなる溶液ですすいだ。この洗液を使用して反応器もすすいだ。得られる固体を減圧下にて５５℃未満で乾燥させて、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（１６．５Ｋｇ、収率８９％）を得た。
実施例ＡＣＣｉの形態１の化合物−実施例ＡＣＣｉの無水モノトリスの調製：

【0536】

【化55】

【0537】

バイアルに、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（１５１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および３ｍＬのエタノールを装入した。混合物を５分間８０℃に加熱して固体を溶解させ、次いで室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ヘプタン（２．２５ｍＬ）を滴下によって加えてスラリーを生成し、これを５０℃に加熱して透明な溶液を生成した。混合物を撹拌しながら終夜室温に冷却した。白色の固体が認められ、混合物をさらに３日間撹拌した。材料を濾過し、真空オーブンにおいて５０℃で終夜乾燥させて、形態１（１５１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率８１％）を生成した。
実施例ＡＣＣｉの形態１の代替調製例：実施例ＡＣＣｉの無水モノトリス：
清浄で乾いた反応器にエタノール（８３Ｌ）を装入した後、実施例ＡＣＣｉ化合物（９．４３Ｋｇ）およびトリス（２．５５ｋｇ）を加え、その間、混合物を２０〜２５℃の温度に保った。タンク壁面をエタノール（２Ｌ）ですすぎ、得られる混合物を６５〜７０℃で加熱し、すべての固体が溶解するまで少なくとも３０分間この温度に保ち、次いで４５〜５０℃に冷却した。インラインの１０μｍポリプロピレンフィルターで温式濾過を行い、反応器ならびにフィルターをエタノール（９Ｌ）で洗浄した。ｎ−ヘプタン（２４Ｌ）を同じインラインフィルターを介して温溶液に装入し、混合物に、４５〜５０℃にてエタノール（０．５Ｌ）中の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸無水トリス塩（１００ｇ）でシード添加した。少なくとも２時間温度維持した後、少なくとも２時間かけて２０〜２５℃に冷却した。撹拌を少なくとも５日間行った。次いで、スラリーを濾過し、ケークをエタノール（１３Ｌ）とｎ−ヘプタン（６Ｌ）の混合物で洗浄した。固体を減圧下にて４５℃未満で少なくとも１２時間乾燥させ、実施例ＡＣＣｉ（１１．７Ｋｇ、７７％）を得た。
実施例ＡＣＣｉの形態２−実施例ＡＣＣｉのモノトリス塩の三水和物の調製：

【0538】

【化56】

【0539】

実施例ＡＣＣｉの化合物の形態２を、実施例ＡＣＣｉの形態１の化合物から変換して取得した。５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、形態１（１．７２１４ｇ、２．７６０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１６．５０ｍＬ、２１５．８ｍｍｏｌ）、および水（６８８μＬ、３８．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器ジャケット温度を２５℃として、混合物を約７２時間撹拌した（３００ｒｐｍ）。次いで、反応混合物を１５分かけて４０℃に加温し、約２４時間４０℃を維持し、一度２０℃に冷却して、テスト用にサンプルを取り出した。ＰＸＲＤによって形態の混合物が観察され、したがって、追加の水（６８８μＬ、３８．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌速度を４００ｒｐｍに上げ、スラリーを６時間撹拌し、次いで１５℃に冷却した。６０ｍＬ／４０Ｍフィルターにおいて固体を単離し、９６／４のイソプロパノール／水で洗浄した。得られる材料は、ＰＸＲＤによって、実施例ＡＣＣｉの形態２の化合物と一致した。

【0540】

実施例ＡＣＣｉの形態２の化合物−実施例ＡＣＣｉのモノトリス塩の三水和物の代替調製例：
清浄で乾いた反応器にイソプロパノール（６０．４Ｋｇ）を装入し、実施例ＡＣＣｉの化合物（１６．６８Ｋｇ）およびトリス（４．４２ｋｇ）を加え、その間、混合物を２０〜２５℃の温度に保った。混合物を５分間撹拌し、次いで水（６．７Ｋｇ）を装入し、スラリーを５５℃に加温した。その時点で透明な溶液を、インラインの１０μｍポリプロピレンフィルターで、予め加温した清浄で乾いた反応器（５０〜５５℃）へと濾過した。次いで、溶液に、三水和物としての実施例ＡＣＣｉの化合物のモノトリス塩（１６７ｇ）でシード添加した。シードの残存を確認した後、混合物を少なくとも２時間かけて１５℃に冷却し、次いで、最低１６時間１５℃に保った。スラリーを濾過し、ケークを冷えたイソプロパノール（１３．１Ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体を減圧下にて２５℃未満で乾燥させて、形態２だけの実施例ＡＣＣｉ（２２．１Ｋｇ、収率９８％）を得た。

【0541】

形態１の実施例ＡＣＣｉは、無水であり、周囲温度にて水分活性約０．２（２０％ＲＨ）未満で熱力学的に安定している。形態１の実施例ＡＣＣｉは、図３に示す実施例ＡＣＣｉのＰＸＲＤパターンと実質的に同じＰＸＲＤパターンを有する。２θ＋０．２°２θとして示される、形態１の実施例ＡＣＣｉの特徴的なＰＸＲＤピークは、９．６、１０．７、および１１．３にある。図３におけるＰＸＲＤパターンについてのピーク位置および強度を、表１に示す。

【0542】

【表14】

【0543】

形態１の実施例ＡＣＣｉは、図４に示すものと実質的に同じラマンスペクトルを有する。形態１の実施例ＡＣＣｉは、ｃｍ^−１として示される特徴的なラマンピークシフトを、５６８、６９８、９８９、１２１８、１５１１、１５６１、および１６１５＋２ｃｍ^−１の箇所に有する。図４における形態１の実施例ＡＣＣｉのピーク位置（＋２ｃｍ^−１）および標準化強度（Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強）を、表２に示す。

【0544】

【表15】

【0545】

形態１の実施例ＡＣＣｉは、図５に示すものと実質的に同じ^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。形態１の実施例ＡＣＣｉは、ｐｐｍとして示される特徴的な^１３ＣｓｓＮＭＲ化学シフトを、２２．９、１４６．２、１５７．９、１６１．９、および１７２．９＋０．２ｐｐｍの箇所に有する。図５に示すとおりの、形態１の実施例ＡＣＣｉの^１３Ｃ化学シフト（＋０．２ｐｐｍ）を、表３に示す。

【0546】

【表16】

【0547】

形態２の実施例ＡＣＣｉは、三水和物であり、周囲温度および２０％ＲＨで水分活性約０．２を超えても熱力学的に安定している。形態２の実施例ＡＣＣｉは、図６に示すものと実質的に同じラＰＸＲＤパターンを有する。２θ＋０．２°２θとして示される、形態２の実施例ＡＣＣｉの特徴的なＰＸＲＤピークは、８．４、９．０、１０．５、１５．０、および２４．７の箇所にある。図６におけるＰＸＲＤパターンについてのピーク位置および強度を、表４に示す。

【0548】

【表17】

【0549】

形態２の実施例ＡＣＣｉは、図７に示すものと実質的に同じラマンスペクトルを有する。形態２の実施例ＡＣＣｉは、ｃｍ^−１として示される特徴的なラマンピークシフトを、５６２、６９２、９８４、１２２５、１５０７、１５５７、および１６１０＋２ｃｍ^−１の箇所に有する。図７における形態２の実施例ＡＣＣｉ化合物のピーク位置（＋２ｃｍ^−１）および標準化強度（Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強）を、表５に示す。

【0550】

【表18】

【0551】

形態２の実施例ＡＣＣｉは、図８に示すものと実質的に同じ^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。形態２の実施例ＡＣＣｉは、ｐｐｍとして示される特徴的な^１３ＣｓｓＮＭＲ化学シフトを、１９．２、１４９．５、１５５．６、１６３．８、および１８８．３＋０．２ｐｐｍの箇所に有する。図８に示すとおりの、形態２の実施例ＡＣＣｉの^１３Ｃ化学シフト（＋０．２ｐｐｍ）を、表６に示す。

【0552】

【表19】

【0553】

当業者には、本明細書で示す開示に基づき、様々に組み合わせたいくつかの異なるスペクトルピークまたはパターンによって、形態１および形態２それぞれの実施例ＡＣＣｉを唯一のものとして特定できることが理解される。以下で、形態１および形態２の実施例ＡＣＣｉ化合物を別々に特定するのに使用することのできる、特徴的なピーク値の例示的な組合せについて述べるが、こうした例示的な組合せが、本明細書で開示する他のピーク値組合せを制限するという見方は決してすべきでない。

【0554】

形態２の実施例ＡＣＣｉにおける３つの水分子の存在を確認するために、ＢｒｕｋｅｒＤ８Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を室温で使用してデータを収集した。図９を参照されたい。構造は、単斜晶クラス空間群Ｐ２_１／ｃにおいてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法によって解明した（バージョン５．１、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、１９９７）。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。

【0555】

差フーリエマップから窒素および酸素の上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。

【0556】

最終Ｒ指数は、７．２％であった。最終差フーリエによって、欠落している、または場所が正しくない電子密度は存在しないことが明らかになった。
表７に、形態２の実施例ＡＣＣｉに関して収集されたデータを示す。

【0557】

【表20】

【0558】

４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の結晶質の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩。この結晶質の塩は、一般にトリス塩と呼ばれる。

【0559】

４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸と塩の比が１：１である、実施例ＡＣＣｉの結晶質トリス塩。

【0560】

無水結晶質塩である、実施例ＡＣＣｉの結晶質トリス塩。
９．６、１０．７、および１１．３２θ＋０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施例ＡＣＣｉの無水結晶質トリス塩。

【0561】

１５１１、１５６１、および１６１５ｃｍ^−１、＋２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、実施例ＡＣＣｉの無水結晶質トリス塩。
２２．９、１４６．２、および１６１．９ｐｐｍ、＋０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、実施例ＡＣＣｉの無水結晶質トリス塩。

【0562】

１５１１および１６１５ｃｍ^−１、＋２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、２２．９、１４６．２、または１６１．９ｐｐｍ、＋０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、実施例ＡＣＣｉの無水結晶質トリス塩。

【0563】

実質的に純粋である、実施例ＡＣＣｉの無水結晶質トリス塩。
三水和物結晶質塩である、実施例ＡＣＣｉの結晶質トリス塩。
８．４、９．０、および１０．５２θ、＋０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施例ＡＣＣｉの三水和物結晶質トリス塩。

【0564】

１５０７、１５５７、および１６１０ｃｍ^−１、＋２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、実施例ＡＣＣｉの三水和物結晶質トリス塩。
１９．２、１４９．５、および１６３．８ｐｐｍ、＋０．２ｐｐｍの箇所に化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、実施例ＡＣＣｉの三水和物結晶質トリス塩。

【0565】

８．４および９．０２θ、＋０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、
１５５７および１６１０ｃｍ^−１、＋２ｃｍ^−１の箇所にピークシフトを含むラマンスペクトルと、
１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、＋０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、実施例ＡＣＣｉの三水和物結晶質トリス塩。

【0566】

８．４および９．０２θ、＋０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１５０７、１５５７、または１６１０ｃｍ^−１、＋２ｃｍ^−１の箇所に少なくとも１つのピークシフトを含むラマンスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、実施例ＡＣＣｉの三水和物結晶質トリス塩。

【0567】

８．４および９．０２θ、＋０．２°２θの回折角の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ、＋０．２ｐｐｍの箇所に少なくとも１つの化学シフトを含む^１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルとからなる群から選択される分析パラメーターを有する、実施例ＡＣＣｉの三水和物結晶質トリス塩。
実施例ＤＧＡＴ２ｉ
（ＤＧＡＴ２ｉ化合物）：（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド

【0568】

【化57】

【0569】

ステップ１：３−エトキシピリジン
３−ヒドロキシピリジン（８．１０ｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１２Ｌ）溶液に、１５℃で、炭酸セシウム（１２ｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化エチル（９．７ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル（２０Ｌ）を加え、水（３×５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−エトキシピリジン（６２０ｇ、６２％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
ステップ２：３−エトキシピリジン−１−オキシド
３−エトキシピリジン（５．０ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２Ｌ）溶液に、１０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．５ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（４ｋｇ、水５Ｌ中）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。別の分のチオ硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ、水５Ｌ中）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１６×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、１００：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（６８０ｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。これを、石油エーテル（４Ｌ）を用いた室温で２４時間の摩砕によってさらに精製して、３−エトキシピリジン−１−オキシド（５８０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
ステップ３：２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン
この反応は、５つの並行した回分で実施した。

【0570】

撹拌した３−エトキシピリジン−１−オキシド（０．７２ｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．７２ｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍｏｌ、３．７当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９３ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、別個の回分を合わせて単一回分とした。得られる懸濁液を濃縮乾燥し、ジクロロメタン（２５Ｌ）に溶解させた。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５Ｌ）、水（３×２０Ｌ）、およびブライン（２０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜１：１）によって精製して、粗生成物を褐色の固体として得た。この固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：石油エーテル（１：１０、１１Ｌ）を用いて摩砕して、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン（７３０ｇ、６９％）をオフイエロー色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：エチル２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン（３００ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）溶液を、窒素で３０分間脱気した。ターボグリニャール（３９０ｍｍｏｌ、１．３当量、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）を、室温で、内部温度が３０℃未満に保たれる速度で加えた。反応混合物を室温に冷まし、３時間撹拌した。反応液を１０℃に冷却し、塩化亜鉛（３９０ｍｍｏｌ、１．３当量、２−メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ）を、温度が１５℃未満に保たれる速度で加えた。得られる懸濁液を、沈殿がすべて溶解するまで室温に加温し、次いで、１０℃に冷却し戻した。エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジクロロ［ビス（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（６．００ｍｍｏｌ、０．０２当量）を固体として加えた。得られる懸濁液を窒素で３０分間脱気し、次いで１６時間５０℃に加熱した。反応液を水性条件下で後処理し、次いで、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、チオシリカ、および木炭で順次処理して、金属不純物を除去した。粗化合物をメタノール（４５０ｍＬ）から再結晶させて、エチル２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（７７ｇ、７０％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.55 (s, 1H).
ステップ５：２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体１）
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（３０７ｍｍｏｌ、１．５当量、４Ｍ水溶液）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、２：１のジエチルエーテル：ヘプタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。水層を４Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ４とした。得られる懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（６９ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s, 1H).
ステップ６：（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド［実施例ＤＧＡＴ２ｉ（ＤＧＡＴ２ｉ化合物）］
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（４５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１３．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジメチルホルムアミド（０．５１０ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。懸濁液を２時間撹拌し、この時点で、溶液が得られた。反応混合物を濃縮して、粗酸塩化物を赤色の固体として得た。粗酸塩化物のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１２．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５１．０ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下によって加えた。反応液を室温に温め、１６時間撹拌した。水（１．０Ｌ）および酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を活性炭（２０ｇ）で処理し、６５℃で２０分間撹拌した。懸濁液を温式濾過し、濾液を濃縮して淡黄色の固体とし、これを、メタノール含有酢酸エチル（１：４、１Ｌ）から再結晶させて、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（４３．５ｇ、８１％）を無色の固体として得た。表題化合物を、同じようにして調製した前の諸回分（１０８．７ｇ、２６６．８ｍｍｏｌ）と合わせ、酢酸エチル（１．０Ｌ）を用いて８０℃で４時間スラリー化した。懸濁液を室温に冷まし、４日間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２４時間高真空乾燥させて、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００．５ｇ、９２％）を無色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．４（Ｍ＋Ｈ）。融点１７７．５℃。Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４についての元素分析：計算値Ｃ：６１．９１、Ｈ：５．２０、Ｎ：１７．１９；実測値Ｃ：６１．８６、Ｈ：５．１８、Ｎ：１７．３０。

【0571】

この手順からの固体形態を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析によって特徴付け、実施例ＤＧＡＴ２ｉの形態１と割り当てた。
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例ＤＧＡＴ２ｉ）の調製のための代替ステップ６
１００ｍＬの反応器に、アセトニトリル（３５ｍＬ）、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を装入した。温度を２０℃〜３０℃に保ちながら、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ、７．０当量）を装入した。プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のアセトニトリル溶液（２１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、温度が４５℃未満に保たれる速度で装入した。反応器を１時間４０±５℃に加熱し、次いで、反応完遂についてサンプルを取った。反応液を２０℃〜２５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。炭酸水素ナトリウムの溶液（０．５Ｍ、４０ｍＬ）を装入し、混合物を１時間撹拌した。ｐＨをチェックし、８．５と測定された。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を沈降させ、相を分けた。水層を分液漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を少量ずつ１００ｍＬの反応器に移し、真空濃縮して体積を小さくした。メチルエチルケトン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、最終体積をおよそ６０ｍＬとした。真空を解除し、スラリーを加熱還流し、反応器壁面から固体が洗い落ちるまで維持した。スラリーを２時間かけて１５℃に冷却し、終夜粒状化した。濾過によって固体を単離し、反応器およびケークをメチルエチルケトン（各１０ｍＬ）で２回洗浄した。固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、４．８６ｇ（８１％）の所望の生成物を得た。この手順からの固体形態を、ＰＸＲＤ分析によって特徴付け、実施例ＤＧＡＴ２ｉの形態２と割り当てた。
実施例ＤＧＡＴ２ｉの形態２の形態１への変換
１００ｍＬの反応器に、形態２の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例ＤＧＡＴ２ｉ）（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルエチルケトン（８．８ｍＬ／ｇ）、８８．０ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ／ｇ、１２．０ｍＬ）を装入した。反応器を３０分かけて５０℃に加熱した。およそ４４℃で完全な溶液が出現した。反応器を３０分かけて４０℃に冷却し、次いで、シードである形態１の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例ＤＧＡＴ２ｉ）（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．００５０当量）を装入した。シード添加後、濁りのあるスラリーを１時間撹拌した後、２時間かけて５℃に冷却し、次いで、５℃で１２時間撹拌した。工程内管理サンプルを取り出し、ＰＸＲＤ分析によって特徴付けて、固体が形態１であったことを確認した。スラリーを濾過し、反応器およびケークを０℃のメチルエチルケトン（２．５ｍＬ／ｇ、２５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、８．１５ｇ（８１．５％）の所望の生成物を得た。所望の生成物のＰＸＲＤパターンは、形態１の実施例ＤＧＡＴ２ｉと一致した。
粉末Ｘ線回折：
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源（Ｋα−平均波長１．５４０５６Å）を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計に、Ｇｏｂｅｌ鏡を主に利用するツイン（ｔｗｉｎｐｒｉｍａｒｙｕｔｉｌｉｚｉｎｇａｇｏｂｅｌｍｉｒｒｏｒ）を備え付けたものを使用して行った。回折された放射線は、ＰＳＤ−ＬｙｎｘＥｙｅ検出器で検出した。一次および二次両方が２．５ソーラースリットを備えた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ−シータゴニオメーターにおいて、１ステップあたり６秒の走査スピードを使用する１０００ステップでの３．０〜４０．０度２シータのロックドカップル走査で収集した。サンプルを低バックグラウンドケイ素サンプル保持器（Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れて準備した。ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集した。ＥＶＡｄｉｆｆｒａｃｔｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。

【0572】

ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を５、幅の値を０．２としてピークを選抜した。自動化による割当ての出力を目視によって確認して有効性を確実にし、必要なら、調整を手作業で行った。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致したピークも放棄した。ＵＳＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°内である（ＵＳＰ−９４１）。

【0573】

【表21】

【0574】

図１は、実施例ＤＧＡＴ２ｉ化合物の結晶質形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。
図２は、実施例ＤＧＡＴ２ｉ化合物の結晶質形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。
実施例ＦＸＲａ（「トロピフェキソール」）：
中間体

【0575】

【化58-1】

【0576】

【化58-2】

【0577】

２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（Ｉ−１Ｂ）。水酸化ナトリウム（７ｇ、１７５．００ｍｍｏｌ、１．１９当量）の水（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で、撹拌したＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（１１．８ｇ、１６９．７８ｍｍｏｌ、１．１５当量）の水（１２０ｍＬ）溶液を加えた。得られる溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２８ｇ、１４７．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を加えた。得られる溶液を室温でさらに１時間撹拌した。得られる溶液を、５００ｍｌのＨ_２Ｏで希釈し、２×７００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、２×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（Ｅ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシムをオフホワイト色の結晶質固体として得た。

【0578】

Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（Ｉ−１Ｃ）。撹拌した（Ｅ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３０ｇ、１４６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、内部温度を２５℃未満に保ちながら、ＮＣＳ（２２ｇ、１６６．０４ｍｍｏｌ、１．１２当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られる溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（Ｚ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドオキシムを淡黄色の結晶質固体として得た。

【0579】

メチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（Ｉ−１Ｄ）。炭酸カリウム（１１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ、１．０９当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を撹拌した。上記の撹拌した混合物に、メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１１ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、１．０６当量）の５０ｍｌのＴＨＦ溶液を加え、−１０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、−５℃で、（Ｚ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドオキシム（１７．６ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、次いで、３５℃で６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、次いで、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：２０）溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートを白色の固体として得た。

【0580】

（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（Ｉ−１Ｅ）。２５０ｍＬの丸底フラスコを、窒素でパージし、ＬｉＡｌＨ_４（２．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、２．８７当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を加えた。この後、−１０℃で、メチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下によって加えた。得られる反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了したら、３ｍＬの酢酸エチルに続いて３ｍＬの水およびＯ_１ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を、すべて激しい撹拌を維持しながら加えることにより、失活させた。得られる白色の沈殿をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケークを２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。これにより、７ｇの（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールが黄色の油状物として得られた。(¹H-NM(300 MHz, CDCl₃) δ7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.72 (s, 1H, --OH) 1.11-1.28 (m, 4H).
４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１Ｆ）。１００ｍＬの丸底フラスコに、（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた。完全に溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、撹拌状態の四臭化炭素（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液中にカニューレでゆっくりと滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を蒸発させた。粗残渣を、０〜５０％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物が無色の油状物として得られた。ＭＳｍ／ｚ３６１．９／３６３．９（Ｍ＋１、Ｂｒ_７９／Ｂｒ_８１同位体パターン）。

【0581】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（Ｉ−１Ｇ）。２５０ｍＬのフラスコを窒素でパージし、Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピン（２．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を装入した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を窒素中で１時間激しく撹拌した。４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）イソオキサゾール（４．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、滴下によって加え、反応混合物を窒素陽圧下で終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発にかけた。粗残渣を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋１）。

【0582】

４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロプル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１Ｈ）。ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを２０％のトリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液３０ｍＬに溶解させた。溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発にかけた。粗残渣を、０〜２０％のエタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ４０９．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSOd.sub.6, 400 MHz); δ8.51 (br s, 1H, NH), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.55 (t, J=4.5 Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.98 (見かけ上dt, J=14.8, 4.0 Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 6H), 1.14-1.07 (m, 4H).
４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオルオメチル）フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１Ｉ）を、同じ手順に従って調製した。ＭＳｍ／ｚ３９３．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (DMSOd₆, 400 MHz); δ8.51 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (見かけ上t, J=7.1 Hz, 1H), 7.78 (見かけ上t, J=7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.52 (t, J=3.7 Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.92 (見かけ上dt, J=14.8, 4.0 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.14-1.09 (m, 4H).
４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１Ｊ）を、同じ手順に従って調製した。ＭＳｍ／ｚ３９１．３（Ｍ＋１）。¹H NMR (CDCl.sub.3, 400 MHz); δ9.10 (br s, 1H, NH), 7.32 (見かけ上t, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (見かけ上d, J=8.4 Hz, 2H), 6.44 (t, J=74 Hz, 1H, CHF₂), 4.32 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.56 (t, J=4.0 Hz, 1H), 2.32 (見かけ上dt, J=15.2, 4.6 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.78 (見かけ上br d, J=15.9 Hz, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H).
４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１Ｋ）を、同じ手順に従って調製した。ＭＳｍ／ｚ３６１．２（Ｍ＋１）。₁H NMR (CDCl₃, 400 MHz); δ 9.18 (br s, 1H, NH), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.59 (t, J=4.7 Hz, 1H), 2.16 (見かけ上dt, J=15.9, 4.0 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.76 (見かけ上br d, J=15.2 Hz, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H).
実施例ＦＸＲａ：トロピフェキソール

【0583】

【化59】

【0584】

メチル２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１Ａ）。撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（Ｉ−１Ｈ）（０．５２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、およびメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（１．１２ｇ、３．８７ｍｍｏｌｅｓ）を順次加えた。得られるスラリーを室温で１０分間撹拌した後、次いで、混合物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。反応スラリーを室温に冷まし、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム）を、１０％〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンの１５分の勾配で使用して直接精製した。所望の画分を真空濃縮し、静置すると、得られた残渣が結晶して、所望の生成物が白色の結晶質固体として得られた。

【0585】

２−［３−（｛５−シクロプロピル］−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１Ｂ）。撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４．０ｍＬのＴＨＦ、２．０ｍＬのＭｅＯＨ、および３ＮＫＯＨ水溶液（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られる均一な溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、ｐＨ＝６に達するまで（ＷｈａｔｍａｎクラスのｐＨ試験紙）、ＡｃＯＨ（およそ０．２ｍＬの氷酢酸、３ｍｍｏｌｅｓ）で失活させた。この時点で、反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル画分を真空濃縮して、油性残渣を得た。得られた油状物に、次いで６ｍＬのＭｅＯＨを加えた。油状物は、速やかに溶解し、次いで、直ちに結晶し始めた。２．５時間静置したら、母液を抜き取り、結晶を洗浄した（３×２ｍＬの氷冷ＭｅＯＨ）。結晶を真空乾燥し（４５℃で１０ｍｍＨｇの圧力、終夜）、次いで、アセトニトリルから再結晶させ、濾過し、真空乾燥して、所望の生成物である２−（３−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を得た。

【0586】

２−［３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（Ｉ−２Ｂ）。実施例１−２Ａおよび対応する酸１−２Ｂは、中間体４−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールの反応から、同じ手順に従って調製することができる。
物理データＥｘＭＳ（ｍ／ｚ）、^１ＨＮＭＲ
トロピフェキソール

【0587】

【化60】

【0588】

元素分析（Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ）：Ｃ５６．６９、Ｈ４．６０、Ｎ６．６１；実測値：Ｃ５６．７９、Ｈ４．６１、Ｎ６．６５。ＭＳｍ／ｚ６０４．２（Ｍ＋１）。¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 2H), 7.41 (見かけ上t, J = 7.6, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (広幅なs, 2H), 3.50 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.00 (見かけ上dt, J = 14.8, 4.0 Hz, 2H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.75 (d, J = 14.4, 2H), 1.10-1.05 (m, 4H).
実施例ＫＨＫｉ（ＫＨＫｉ化合物）：
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸

【0589】

【化61】

【0590】

ステップ１：
メチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセテート
メチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアセテート塩酸塩（１２０．２ｇ、６２７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５０ｍＬ）溶液に、−７２℃で、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４５．７ｇ、６７１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、付加漏斗をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、洗液を反応フラスコに加えた。反応温度を−７０℃〜−６０℃の間に保ちながら、ＤＩＰＥＡ（２７３ｍＬ、１５７０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。混合物を−６５℃〜−６３℃で１時間撹拌し、次いで、３時間かけて２５℃に加温した。得られる透明な溶液を、当初の体積の約１／５に濃縮した。得られた重いスラリーに、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）およびヘプタン（７００ｍＬ）を加え、得られるスラリーを２５℃で１０分間撹拌し、次いで、固体を濾別し、ＭＴＢＥ−ヘプタン（４：１）で洗浄した。合わせた母液を真空濃縮して油状物とし、これをヘプタン（１２００ｍＬ）と合わせた。得られた不均一混合物を２５℃で２．５日間撹拌した。白色の固体が生成した。液体をデカントし、固体をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素流中で乾燥させた。得られた表題生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.47 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 1H).
ステップ２
ステップ１からのメチル｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝アセテートをアセトニトリル（１５００ｍＬ）に溶解させ、（２Ｓ）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホネート（２２３．０ｇ、７３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で撹拌し、ＤＩＰＥＡ（７７．０ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ）を３時間かけて加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）を３時間かけて加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。追加の（２Ｓ）−２−メチルアゼチジニウム［（１Ｒ，４Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル］メタンスルホネート（１８．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃でもう１８時間撹拌した。混合物を当初の体積の約１／４に濃縮し、得られた黄色の油状物を５００ｍＬの水と４００ｍＬのヘプタンと４００ｍＬのＭＴＢＥとに分配した。水相を分離し、ＭＴＢＥ−ヘプタン（１：１）混合物（２×１５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機抽出物を１２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（１２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＳｉＯ_２（７０ｇ）および無水ＭｇＳＯ_４（７０ｇ）と共に撹拌した。固体を濾別し、透明な溶液を濃縮して、２１６．６ｇの実施例ＦＸＲａが無色の油状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.91 (s, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 1H),3.41-3.50 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 0.88-0.96 (m, 1H).
ステップ３
撹拌した未精製のメチル［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］アセテートのメタノール溶液（６５０ｍＬ）に、５℃〜１５℃で攪拌しながら、水酸化ナトリウム（３５．１ｇ、８７７ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液を少量ずつ加えた。混合物は、３０分で透明になった。透明な溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、当初の体積の約１／３に濃縮し、残渣を水（７５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＭＴＢＥ（２６０ｍＬ）とヘプタン（１３０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機洗液は捨てた。水相をＭＴＢＥ−ヘプタン（２：１）混合物（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を捨てた。次いで、水層をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）と合わせ、０℃に冷却した。０℃〜４℃でゆっくりと撹拌しながら、６ＭＨＣｌ水溶液（１３０ｍＬ）を加えた後、１ＭＫＨＳＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相を、ＭＴＢＥ（１７０ｍＬ）とヘプタン（１７０ｍＬ）の混合物でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水−ブライン（１：１）混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４（６０ｇ）およびＳｉＯ_２（６０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。これを（濃縮されたＭＴＢＥ溶液として）、同規模で同一条件を使用して調製した別の回分と合わせた。合わせたＭＴＢＥ溶液を真空濃縮し、次いでヘプタン（２０００ｍＬ）を加え、懸濁液を、真空度を徐々に上げながら再び濃縮して、所望の生成物（４０６．０ｇ）を得た。この材料の一部（１９６ｇ）を６０℃〜６３℃でＭＴＢＥ（２２０ｍＬ）に溶解させ、ゆっくりと撹拌し、５５℃〜６０℃でヘプタン（１５００ｍＬ）を加えた。混合物を、結晶質の表題化合物（５０ｍｇ）でシード添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで、追加のヘプタン（１７００ｍＬ）を２０分かけて加えた。不均一混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、ゆっくりと２５℃に冷却し、２０時間撹拌した。少量の固体がフラスコ壁面にこびりついたが、スパチュラを用いて容易に液相に移され、混合物を２５℃で２４時間さらに撹拌した。固体を濾別し、ヘプタン中５％のＭＴＢＥで洗浄し、５０℃で４８時間真空乾燥して、実施例ＫＨＫｉを白色の結晶質固体（１７８．２ｇ、３ステップで７３％）として得た。実施例ＫＨＫｉの結晶質固体は、シード添加なしでも、同様の精製条件を使用して取得された。
融点：１２２〜１２３℃、［α］_Ｄ＋８６．３°（ＣＤＣｌ_３、ｃ＝１．３７）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.84 (br. s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.38-4.51 (m, 1H), 3.89-4.10 (m, 3H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 3H), 1.94 (ddt, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.94 (m, 1H).
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ４Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは、０．６ｍｍに設定し、二次的光学素子では、可変スリットを使用した。回折された放射線は、ＰＳＤ−ＬｙｎｘＥｙｅ検出器で検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。シータ−２シータゴニオメーターにおいて、０．０２０度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用して、２シータ角３．０度から４０．０度まで、Ｃｕ波長Ｋα_１＝１．５４０５６Åでデータを収集した。サンプルを低バックグラウンドケイ素サンプル保持器に入れて準備し、収集の間回転させた。ＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡｄｉｆｆｒａｃｔｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。

【0591】

ピーク検索より前にＰＸＲＤデータファイルは加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を１としてピークを選抜し、幅の値０．３を使用して、予備的なピーク割当てを行った。自動化による割当ての出力を目視によって確認して有効性を確実にし、必要なら、調整を手作業で行った。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致したピークも放棄した。ＵＳＰおよびＪＰに記載のＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°までである。

【0592】

実施例ＫＨＫｉの結晶質の遊離酸についての特徴的なピークは、約９．０、１０．４、１５．０、および２１．４＋／−０．２°の角２θ（°）値を含む。実施例ＫＨＫｉの結晶質の遊離酸のさらに別の態様は、特徴的なピークが、約９．０、１５．０１９．６、２１．４、および２６．５＋／−０．２°の角２θ（°）値を含む場合である。実施例ＫＨＫｉの結晶質の遊離酸のさらに別の態様は、特徴的なピークが、約９．０、１０．４、１１．５、１５．０、１６．５、１９．６、２１．４、および２６．５＋／−０．２°の角２θ（°）値を含む場合である。実施例ＫＨＫｉの結晶質の遊離酸のさらに別の態様は、特徴的なピークが、約１０．４、１１．５、１５．０、１９．６、および２６．５＋／−０．２°の角２θ（°）値を含む場合である。表１０に、実施例ＫＨＫｉの結晶質の遊離酸についてのＰＸＲＤピーク一覧を示し、＋／−０．２°が前記ピークに適用される。図１は、実施例ＫＨＫｉの結晶質の遊離酸のＰＸＲＤパターンを示す。

【0593】

【表22】

【0594】

付加的な薬理学および薬理学的データ
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（実施例ＡＣＣｉ）の薬理学
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸は、肝臓線維化を伴うＮＡＳＨの治療用に現在開発中である、可逆的ＡＣＣ１／２二重阻害薬である。本化合物は、肝臓に不均衡に分布するように設計されており、ラットおよびサルの両方において肝臓に１００倍以上不均衡に分布し、そのため、肝臓において、末梢組織より高度に、脂質新生（ＤＮＬ）を阻害し、脂肪酸酸化を刺激することが予想される。ヒトおよびラットＡＣＣアイソザイムの阻害についての用量反応実験を、非競合的阻害薬について阻害濃度（ＩＣ５０）が酵素の平衡解離定数（Ｋｉ）に近付く、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の飽和濃度で行った。実施例ＡＣＣｉの化合物は、［^１４Ｃ］炭酸の［^１４Ｃ］マロニルＣｏＡへの取込みを濃度依存的に阻害した。ラットでは、ＡＣＣ阻害薬によって、肝臓マロニルＣｏＡの、用量および遊離血漿濃度依存的な減少が生じた。ヒトでは、健康な成人対象における第１相研究において、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の投与が、肝臓ＤＮＬを抑制することが示されており（Ｂｅｒｇｍａｎら、２０１７）、加えて、本薬物は、肝臓脂肪酸酸化を刺激し、したがって、肝臓における脂肪蓄積を減少させることが予想される。肝臓ＤＮＬのこの阻害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）において認められる過剰なＤＮＬの減少および正常化をもたらすと仮定される。加えて、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）における抗炎症効果の潜在的可能性も秘めている。
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例ＤＧＡＴ２ｉ）の薬理学
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨにおいて肝臓トリグリセリド（ＴＧ）合成および肝臓脂質負荷を低減することが仮定される、経口小分子ＤＧＡＴ２阻害薬である。ｉｎｖｉｔｒｏ生化学的評価によって、本化合物は、阻害した。（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの選択性は、組換え型ヒトＤＧＡＴ１（ｈＤＧＡＴ１）、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）、およびＭＧＡＴ３を含む関係のあるアシルトランスフェラーゼ、ならびにマウスＭＧＡＴ１に対して、２０００倍より高い選択性を生化学的評価により証明するｉｎｖｉｔｒｏ研究によって裏付けられた。（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、スクロース食を餌にしたラットにおいて、血漿トリアシルグリセロールの、堅調な用量依存的低下を示した。西洋食給餌ラットにおけるより長期の研究では、本化合物によって、血漿トリアシルグリセロールおよび肝臓脂質蓄積の両方が低減された。
トロピフェキソール（実施例ＦＸＲａ）の薬理学
トロピフェキソールの薬理活性は、ＮＡＳＨ治療のターゲットとして提案されている（Ｃａｒｉｏｕ、２００８；Ｐｏｒｅｚら、２０１２）。ＮＡＳＨ治療のためのＦＸＲ作動薬の臨床的検証は、半合成胆汁酸であるオベチコール酸を用いて実証された（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉら、２０１５）。胆汁酸受容体（ＢＡＲ、ＮＲ１Ｈ４）としても知られる核内受容体ＦＸＲは、胆汁酸産生、抱合、および解毒の調節を担う。トロピフェキソールは、強力かつ選択的な非ステロイド性ＦＸＲ作動薬である。単一用量および複数回用量の両方のトロピフェキソールによって、循環ＦＧＦ１９レベルの、堅調な用量依存的増大がもたらされた。
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（実施例ＫＨＫｉ）の薬理学
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸は、ヒトＫＨＫ−Ｃの強力な可逆的阻害薬である。グルコースではなくフルクトースの方の、食事性糖質構成要素は、脂肪変性、インスリン抵抗性、および肥満を始めとするメタボリック症候群の特徴を促進する能力を有する点が独特である。ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラットを用いた食事性フルクトース給餌モデルでは、本化合物によって、フルクトース誘発性脂肪変性の発生率が低減された。

【0595】

本出願全体において、種々の刊行物を参照文献として引用している。それら刊行物のその全体としての開示が、すべての意図で参照により本出願に組み込まれる。
当業者には、本発明の範囲および真意から逸脱することなく、本発明において種々の改良および変更がなされてよいことが理解されよう。本発明の他の態様は、本明細書を検討し、本明細書で開示する本発明を実施することで、当業者に明白となろう。本明細書および実施例は、例示的としかみなされず、本発明の正当な範囲および真意は、以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。

【図1】