特開 2020-50676 抗菌性治療薬及び予防薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-50676(P2020-50676A)

(43)【公開日】2020年4月2日

(54)【発明の名称】抗菌性治療薬及び予防薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/22 20060101AFI20200306BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20200306BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20200306BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20200306BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20200306BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20200306BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20200306BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20200306BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20200306BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/22CSP

   C07D513/04

   A61P31/04

   A61P11/00

   A61P13/02

   A61P17/02

   A61K31/496

   C07D405/14

   A61K31/55

   C07D417/12

   C07D405/12

   C07D401/12

   C07D401/04

【審査請求】有

【請求項の数】18

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】141

(21)【出願番号】特願2019-239163(P2019-239163)

(22)【出願日】2019年12月27日

(62)【分割の表示】特願2018-524571(P2018-524571)の分割

【原出願日】2016年7月28日

(31)【優先権主張番号】2298/DEL/2015

(32)【優先日】2015年7月28日

(33)【優先権主張国】IN

(71)【出願人】

【識別番号】519069671

【氏名又は名称】ビオーム セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100196977

【弁理士】

【氏名又は名称】上原 路子

(72)【発明者】

【氏名】シラディタイア セングプタ

(72)【発明者】

【氏名】シャミク ゴッシュ

(72)【発明者】

【氏名】スーマナ ゴッシュ

(72)【発明者】

【氏名】マウ シンハ

(72)【発明者】

【氏名】スレッシュ サダシバン

(72)【発明者】

【氏名】アナミカ バッタチャーヤ

(72)【発明者】

【氏名】シバ ガネーシュ マビュデュル

(72)【発明者】

【氏名】ヌープル タンドン

(72)【発明者】

【氏名】ディーパック クマール

【テーマコード（参考）】

4C031

4C063

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C031EA06

4C031EA18

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC14

4C063CC25

4C063CC26

4C063CC42

4C063CC62

4C063CC75

4C063DD12

4C063DD14

4C063DD19

4C063EE01

4C072AA01

4C072AA06

4C072BB02

4C072BB06

4C072CC01

4C072CC03

4C072CC16

4C072EE11

4C072EE13

4C072FF07

4C072FF09

4C072GG07

4C072GG09

4C072HH05

4C072HH07

4C072HH08

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC31

4C086CB29

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB35

(57)【要約】

【課題】本開示は概して、一般に細菌感染症を、より特定すると抗生物質耐性病原菌による細菌感染症を、治療するための新規の分子、組成物、及び製剤に関する。
【解決手段】式（Ｉ）−（ＶＩＩ）からなる群から選択される化合物を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）式（Ｉ）の化合物：

【化1】

式Ｉ
（式中：
Ｘは、Ｃ、Ｎ、又はＣＲ_８であり；Ｒ_１は、シクロプロピルであるか、もしくはＲ_８がＨであるとき、Ｒ_１はＲ_２への連結を形成しメチルチアゼタン環を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ、ＳＨ又はアルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ又はハロであり（但し、Ｒ_８がＨであるとき、Ｒ_１はシクロプロピルではない）；
Ａは、存在しないか、又はリンカーであり（ここで、リンカーは結合であるか、又は以下からなる群より選択される：
ピペラジニル；３-メチルアミノピペリジン；ピロリジニル［３，４-ｂ］ピペリジン；ピペリンド-４-オール；１-Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル；（１-Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル）−アミノ；２-アミノ-１-Ｈ-ベンゾイミダゾリル；
場合により以下で置換される５，６-モノおよびジ置換１-Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル：アルキルＣ_１−Ｃ_１１アルキル、ハロ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、チオール、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基：−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ_１）］_ｎ−Ｄ（ここで、Ｍ_１はＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨであり；ｎは１−１０であり；ＤはＮＨ_２、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ_２である）、アミノ酸類似体、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジン類似体、グアニジノアミノ酸、アミド結合を介して結合されたスペルミン、アミド結合を介して結合されたノルスペルミジン、アミド結合を介して結合されたスペルミジン類似体、又はそれらの任意の組み合わせ；又は、
６-カルボキシル-２-ピリジル環；５-ブロモ-２-ピリジル環又は５もしくは６モノもしくはジ置換２-ピリジル環、ここで、それぞれの３、４、５又は６位は独立して以下で置換されてもよい：水素原子、-ＣＨ_３、ＣＨ_３-（ＣＨ_２）_ｍ-（ここで、ｍ＝１−１０）、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、メチルアミノ、チオール、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏＮＨＣＯ-、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏＣＯＮＨ-、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏ-ＯＣＯ−、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏ-ＣＯＯ-、又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基-ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ_２）］_ｔ-Ｄ、アミノ酸類似体、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジン類似体、グアニジノアミノ酸、スペルミン、ノルスペルミジン、又はアミド結合を介したスペルミジン類似体、ここで、Ｒ_７＝ＮＨ又はＳ、かつ_ｏ＝０−１０、Ｍ_２＝ＮＨ、酸素原子、硫黄原子、又はＣＨ、Ｄ＝ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、かつｔ＝１−１０；ここで、Ａは（ＣＯ−Ｒ_Ｌ−ＣＹ’）_ｑ−Ｚ’又は（ＣＳ−Ｒ_４−ＣＹ’）_ｑ−Ｚ’により官能化され、ここでｑは１−１０；Ｒ_ＬはＮＨ；Ｙ’はＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨ；かつＺ’はＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ又はアルキル基である）；
Ｂは、存在しないか、又はリンカーであり（ここで、リンカーは結合であるか、又は以下からなる群より選択される：
直鎖もしくは分岐アルキル鎖、官能化アルキル鎖、エステルもしくはアミド結合を有するアルキル鎖、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２-、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ-、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２-、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）-（ｒは１、２、３、４又は５）、-ＣＨ＝Ｎ-、-ＮＨ-、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２-、（ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２、［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［｛ＣＨ_３（ＯＨ）｝ＣＨ］、［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ］、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ａｒ、ここで、Ａｒはアリールもしくはフェニル置換もしくは非置換、−ＣＯ−システイン−ＣＯ−（Ｓ−ドデカンシステイン）、−ＣＯ−Ｓ−（Ｎ−アセチルシステイン）、及び−ＣＯ−Ｓ−（Ｎ−アセチルドデカンシステイン））；
但し、
Ａがピペラジニルであるとき、Ｂが存在し；
ＡおよびＢが存在しないとき、Ｒ_４はインドール環でも１，８-ナフチリドン環でもピリドチアジニル環系でもピリドオキサジニル環系でもなく；
Ｒ_１がシクロプロピルであるとき、Ｂは２-ヒドロキシプロピル基ではない；並びに
Ｒ_４は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい５員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい６員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールである
但し、
Ｒ_１がシクロプロピルでありかつＸが水素であるとき、Ｒ_４は２-クロロ-４-ニトロイミダゾリル環系でも１，８-ナフチリドン環系でもピリドチアジニル環系でもピリドオキサジニル環系でもなく；
Ａがピペラジニルであるとき、Ｂは存在しかつＲ_４はフェニルでもフェニル置換基でもない；もしくは、
Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールである
ここで、
Ａがピペラジニルであり、ＢがＣ＝Ｏであるとき、Ｒ_４はフラニル環系ではない；もしくは、
Ｒ_４は：

【化2】

である、ここでｐは、０〜１０であり；Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；Ｙは、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｌは、アミノ、フェニルアミノ、置換フェニルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖アルキル鎖、−（ＣＨ_２）_ｖ−、（ＣＨ_２）_ｖ-ＮＨ-（ＣＨ_２）_ｎ、-ＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ-Ｒ_５、ＣＯ−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２ＳＨ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、−ＣＯ−、及び-ＣＯＮＨ（ここで、Ｒ_５＝ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ−アルキルアミン、アルキル、チオールまたは任意のハロゲン原子であり、かつｖ＝０−１０）からなる群より選択されるリンカーであり；そして、Ｚは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である）。

【請求項2】

下記からなる群から選択される化合物：

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

【化3-5】

【化3-6】

【化3-7】

。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１又は２に記載の化合物を含有する、外用適用のための組成物。

【請求項5】

請求項１又は２に記載の化合物を含有する、経口投与のための組成物。

【請求項6】

請求項１又は２に記載の化合物を含有する、注射による投与のための組成物。

【請求項7】

ポリマーマトリクス及び請求項１又は２に記載の化合物を含有する、組成物。

【請求項8】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、感染症を治療するための医薬組成物。

【請求項9】

前記感染症が、耐性病原菌により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記感染症が、メチシリン耐性又はバンコマイシン耐性病原菌により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記感染症が、キノロン耐性病原菌により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

請求項１又は２に記載の化合物の創傷にとっての治療的有効量を含む、創傷を治療するための医薬組成物。

【請求項13】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量をインプラントへ適用することを含む、インプラントにより引き起こされる感染症を軽減するための医薬組成物。

【請求項14】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、肺炎の治療するための医薬組成物。

【請求項15】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、尿路感染症の治療するための医薬組成物。

【請求項16】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、膿痂疹の治療するための医薬組成物。

【請求項17】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、座瘡の治療するための医薬組成物。

【請求項18】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を表面又はバイオフィルムへ適用することを含む、バイオフィルム形成を阻害又は減少するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、その内容がその全体で引用により本明細書中に組み込まれている、２０１５年７月２８日に出願されたインド特許出願第２２９８／ＤＥＬ／２０１５号の米国特許法（３５ＵＳＣ）第１１９（ａ）−１１９（ｄ）条の１又は複数の条項の下での恩恵を主張するものである。

【0002】

発明の分野
本開示は概して、一般に細菌感染症を、より具体的には抗生物質耐性病原菌による細菌感染症を、治療するための新規の分子、組成物、及び製剤に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
今日の世界的な健康シナリオにおける重大な懸念事項は、ごく最近に開発された世代の抗生物質であっても回避可能な薬剤耐性菌株が広範に拡散していることである(Fait及びTor、2014, Perspect Medicin Chem 6: 25；Michaelら、2014, Front Public Health 2: 145.)。細菌は、薬物耐性表現型を獲得するために、様々な戦略をとる(Dever及びDermody、1991, Arch Intern Med 151: 886)。細菌の遺伝要素は、病原菌に対し数多くの抵抗様式を提供する(Davies及びDavies、2010, Microbiol Mol Biol Rev 74: 417)。抗生物質の修飾又は分解を担当する酵素をコードする遺伝子もあるし、結果的に抗生物質の標的タンパク質との相互作用を妨害する抗生物質の標的酵素又は代謝経路の変異を生じさせる遺伝子もある。他の遺伝的な要素が、抗生物質の透過性又は取込みを減少させることもある。時には、排出機構を活性化し、抗生物質をその取込み後に外部へ押し出すことが可能な微生物もいる。バイオフィルム内に存在することで、細菌は、保護的マトリクスを障害物(hindrance)として使用し、抗生物質の接近を効率的に遅延することも可能である(Hoibyら、2010, Int J Antimicrob Agents 35: 322)。このことは、「耐性の拡散を助長する」様々な抗生物質を確立してしまうことを引き起こす。したがって、様々な感染症に関与した多剤耐性の超強力な細菌からの脅威に対処するための新規戦略の開発は、必須である。前向きで巧妙な方策は、現存する薬物耐性菌に対して作用させるのみではなく、標的細菌が耐性菌に進化する機会を減少させる分子を設計することであろう。薬物耐性菌が耐性を拡散する作用するのを妨げるのみではなく、耐性を発達させることをも妨げる特徴を有するこのような効果的な分子が、高感受性及び／又は耐性の細菌により引き起こされる微生物疾患の治療を大きく進展させることとなり得る。

【0004】

本開示は、部分的に当該技術分野におけるこのような必要性に対処するものである。

【発明の概要】

【0005】

発明の概要
高感受性及び耐性の標的タンパク質のゲノムデータに加え、生物学的標的高分子及びリガンド−標的複合体構造に関する大量の利用可能な結晶学情報からの細菌耐性の機械的及び構造的態様の理解により、細菌の耐性の出現に対抗し現存の耐性「病原菌」に対しても作用する優れた分子が設計可能になる。本明細書において、本発明者らは、複数の機序により抗生物質耐性を迂回及び／又は抑制することにより、論理にかないながらも創造性に富む新たな特性を薬物分子に組み込むことが可能な戦略である「二重作用論的治療薬(Dual Action Rational Therapeutics)」に基づく、理論的な構造ベースの創薬アプローチについて説明する。本発明者らは、この戦略を用いて、フラグメントベースのインシリコ薬物設計アプローチを採用し、選択された標的タンパク質の全く新規なまたは既知の活性部位もしくはアロステリック部位に対する新たな最先端の分子を作製する一方、現存する抗生物質に新規かつ非自明である化学修飾を行って構造的かつ機能的に新規な分子を得た。

【0006】

本開示は、抗菌活性を有する化合物を提供する。「式Ｉ−ＶＩＩ」で表される化合物及びそれらの各中間体の完全な合成プロセスも、本明細書に説明される。本明細書に記載の中間体は、同様に他のクラスの化合物の合成のための有用な中間体であることも、注記する。

【0007】

一態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：

【化1】

式Ｉ。

【0008】

式Ｉの化合物において、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルである。Ｒ_１に関する例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｒ_１は、窒素（それにＲ_１が結合した）を、Ｒ_２又はＸへ接続するリンカーである。リンカーは、本明細書に記載の任意のリンカーであることができる。例示的なリンカーは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルリンカー及びチオアルキルリンカーを含む。一部の実施態様において、Ｒ_１は、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0009】

式Ｉの化合物において、Ｒ_２は、水素、チオアルキル又はアルキル基であることができる。前述のように、Ｒ_２は、それにＲ_１が結合されている窒素へ、連結され得る。一部の実施態様において、Ｒ_２はＳであり、及びＲ_１は−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

【0010】

式Ｉの化合物において、Ｘは、Ｃ、Ｎ、又はＣＲ_８であり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ又はハロである。一部の実施態様において、Ｒ_８は、メチル、メトキシ、フルオロ、又はクロロである。前述のように、Ｒ_２は、それにＲ_１が結合されている窒素へ、連結され得る。したがって、一部の実施態様において、ＸはＣであり、及びＲ_１は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ−であり、ここで、Ｏ又はＲ_１は、Ｘへ連結されている。一部の他の実施態様において、ＸはＣであり、及びＲ_１は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−である。Ｒ_１が−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−である場合、Ｘは、いずれかの末端に接続され得る。例えば、Ｒ_１及びＸは一緒に、−Ｈ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｘである。

【0011】

式Ｉの化合物中のＲ_３は、Ｈ又はハロである。一部の実施態様において、Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである。

【0012】

一部の式Ｉの化合物において、Ａは、存在しないか、又はリンカーであることができる。一部の実施態様において、Ａは、存在しないか、結合であるか、又はピペラジニル；３−メチルピペラジン；３−メチルアミノピペリジン；ピロリジニル［３，４−ｂ］ピペリジン；もしくは、ピペリンド(piperind)−４−オールからなる群から選択され得る。

【0013】

一部の実施態様において、Ａは、

【化2】

、

【化3】

、又は

【化4】

である。一部の実施態様において、Ａは、結合である。

【0014】

一部の実施態様において、Ａは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル；（１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミノ；２−アミノ−１−Ｈ−ベンゾイミダゾリル；５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルに関する例示的な置換基は、アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１１アルキル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、カルボキシル、アミノ、チオール、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基（−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ、ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり；ｎは、１〜１０であり；Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２である）、アミノ酸アナログ、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジンアナログ、グアニジノアミノ酸、アミド結合を介して連結されたスペルミン、アミド結合を介して連結されたノルスペルミジン、アミド結合を介して連結されたスペルミジンアナログ、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0015】

一部の実施態様において、Ａは、６−カルボキシル−２−ピリジル環、５−ブロモ−２−ピリジル環、又は５もしくは６一置換もしくは二置換２−ピリジル環であり、ここで、３、４、５もしくは６位は、水素原子、アルキル基−ＣＨ_３もしくはＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝１〜１０）、任意のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）又はニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、メチルアミノ、チオール基又は−Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−又は−Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、又は−Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣＯ−もしくは−Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯ−（ここで、Ｒ_７＝ＮＨもしくはＳであり、及びｎ＝０〜１０である）、又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ（ここで、Ｍ＝ＮＨもしくは酸素原子もしくは硫黄原子、ＣＨ、Ｄ＝ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ｎ＝１〜１０）により、独立して置換されるか、或いはアミド結合を介して、アミノ酸アナログ又はスペルミンノルスペルミジン又はスペルミジンアナログ、又はグアニジノアミノ酸、スペルミン又はノルスペルミジン又はスペルミジンアナログと結合され得る。

【0016】

一部の実施態様において、Ａは、（ＣＯ−Ｒ_Ｌ−ＣＹ’）_ｎ−Ｚ’、又は（ＣＳ−Ｒ_４−ＣＹ’）_ｎ−Ｚ’により、直接官能基化され得る（ここで、ｎは、１〜１０であり；Ｒ_Ｌは、ＮＨであり；Ｙ’は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨであり；並びに、Ｚ’は、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ又はアルキル基である。）。

【0017】

式Ｉの化合物において、Ｂは、存在しないか、又はリンカーであることができる。Ｂに関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）であるか、或いは官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝０−１０）であるか、或いは、エステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−又は−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−又は−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−又は−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。いくつかのＢに関する例示的なリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、（ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２、［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［｛ＣＨ_３（ＯＨ）｝ＣＨ］及び［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ］又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。

【0018】

一部の実施態様において、Ｂは、−ＣＨ_２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ａｒ（Ａｒは、置換されるかもしくは置換されない、アリール又はフェニルを表す）である。

【0019】

一部の実施態様において、Ｂは、−ＣＯ−システイン、−ＣＯ−（Ｓ−ドデカンシステイン）、−ＣＯ−Ｓ−（Ｎ−アセチルシステイン）、−ＣＯ−Ｓ−（Ｎ−アセチルドデカンシステイン）である。

【0020】

式Ｉの化合物において、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい５員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい６員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールである。一部の実施態様において、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のシクリル又はヘテロシクリルである。

【0021】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化5】

で表される５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒｘは、ニトロ、アミノ、チオール、−ＣＯＮＨ_２、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎＤ（ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２であり、及びｎは、１〜１０である）であり；Ｚ、Ｌ及びＹの少なくとも一つは、Ｃ又はＣＲ_１１ではないことを条件として、Ｚ、Ｌ及びＹは、Ｃ、ＣＲ_１１、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、Ｒ_１１は、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一部の実施態様において、Ｒｘは、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。例示的な５員のヘテロアリールは、置換されたチアゾール、フラン及びオキサゾールを含むが、これらに限定されるものではない。

【0022】

限定されるものではないが、Ｌ、Ｚ、Ｙは、同じであるか、全て異なるか、又は２つは同じで残りは異なることができる。例えば、Ｌ及びＺは同じでありかつＹは異なるか、又はＬ及びＹは同じでありかつＺは異なるか、又はＺ及びＹは同じでありかつＬは異なることができる。一部の実施態様において、Ｌは、−Ｃ（ＣＨ_３）である。一部の実施態様において、Ｌは−Ｃ（ＣＨ_３）であり、かつＹ及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは−Ｃ（ＮＨ_２）又は−Ｃ［ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２］であり、ＹはＮでありかつＺはＳであるか、又はＹはＮでありかつＺはＯであるか、又はＹはＮでありかつＺはＮである。

【0023】

一部の実施態様において、Ｌは、式Ｉの残余に連結されたＣであり、及びＹはＳであり、及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは、式Ｉの残余に連結されたＣであり、及びＹはＯであり、及びＺはＣＨである。

【0024】

５員のヘテロアリールで：

【化6】

により表されるものは、Ｚ、Ｌ又はＹで、式Ｉの残余へ結合され得ることは注記される。したがって、一部の実施態様において、Ｌは、式Ｉの残余に結合されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、該分子の残余に結合されたＮである。一部の実施態様において、Ｒ_Ｘは、式Ｉの残余であることができる。

【0025】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、構造：

【化7】

又は

【化8】

である縮合環９員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ニトロ、アミノ、チオール、ハロ、−ＣＯＮＨ_２、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎＤ（ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２であり、並びにｎは、１〜１０である）であり；Ｚ、Ｌ及びＹの少なくとも一つは、Ｃ又はＣＲ_１１ではないことを条件として、Ｚ、Ｌ及びＹは、Ｃ、ＣＲ_１１、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアミノである。

【0026】

Ｒ_５及びＲ_６は、同じ又は異なることができる。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６は、異なる。他の実施態様において、これらは同じである。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一つは、Ｈではない。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６の一つは、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一つは、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、Ｃｌ又はＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施態様において、Ｒ_５はＨであり、及びＲ_６は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、Ｃｌ又はＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の他の実施態様において、Ｒ_６はＨであり、及びＲ_５は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−Ｃｌ又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６は、Ｃｌである。

【0027】

限定されるものではないが、Ｌ、Ｚ、Ｙは、同じであるか、全て異なるか、又は２つは同じで残りは異なることができる。例えば、Ｌ及びＺは同じでありかつＹは異なるか、又はＬ及びＹは同じでありかつＺは異なるか、又はＺ及びＹは同じでありかつＬは異なることができる。一部の実施態様において、Ｌは、−ＣＮＨ_２である。一部の実施態様において、Ｙ及びＺは、Ｎである。一部の実施態様において、ＬはＣであり、かつＹ及びＺの一方はＣであり、かつ他方はＮである。一部の実施態様において、Ｌは−ＣＮＨ_２であり、かつＹ及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは、式Ｉの残余に連結されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、式Ｉの残余に連結されたＮ又はＣである。

【0028】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化9】

又は

【化10】

である。

【0029】

９員のヘテロアリールは、Ｚ、Ｌ又はＹで、式Ｉの残余へ結合され得ることは注記される。したがって、一部の実施態様において、Ｌは、式Ｉの残余に結合されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、該分子の残余に結合されたＮ又はＣである。

【0030】

例示的な９員のヘテロアリール基は、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル；（１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミノ；２−アミノ−１−Ｈ−ベンゾイミダゾリル；５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルを含むが、これらに限定されるものではない。５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルの例示的な置換は、アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１１アルキル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、カルボキシル、アミノ、チオール、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基（−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ、ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり；ｎは、１〜１０であり；Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２である）、アミノ酸アナログ、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジンアナログ、グアニジノアミノ酸、アミド結合を介して連結されたスペルミン、アミド結合を介して連結されたノルスペルミジン、アミド結合を介して連結されたスペルミジンアナログ、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0031】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、ピリジニルであることができる。一部の実施態様において、Ｒ_４は、ピリジン−２−イル、４−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−グアニジノ−ピリジン−２−イル、５−グアニジノメチル−ピリジン−２−イル、

【化11】

、又は

【化12】

（ここで、Ｒｙは、Ｈ、メチルアミノ、メチル又はニトロである）である。一部の実施態様において、Ｒ_４は、５位で−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２により置換されたピリジン−２−イルである。

【0032】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、構造：

【化13】

の６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５は、存在しないか、水素、−Ｏ⁻又はヒドロキシルであることができ；Ｒ_６、Ｒ_７、及びＲ_８は、独立して、水素、酸素原子、硫黄原子、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、メチルアミノ、ニトロ、任意のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３（ｎ＝１〜１０）、又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ（ここで、Ｍは、ＮＨ又は酸素原子又は硫黄原子又はＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ_２であり、並びにｎは、１〜１０である）である。

【0033】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい縮合１０員の複素環である。縮合された１０員の複素環に関する例示的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、メチルアミノ及びニトロを含むが、これらに限定されるものではない。

【0034】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、

【化14】

（式中、Ｒ_９及びＲ_１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、メチルアミノ及びニトロからなる群から選択される）である。

【0035】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化15】

（式中、ｐは、０〜１０であり（好ましくはｐは１〜１０である）；Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；Ｙは、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｌは、リンカー又はＺであり；及び、Ｚは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である）である。一部の実施態様において、Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり、Ｙは、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり、Ｌは、Ｚであり、ここで、Ｚは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である。一部の実施態様において、Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり、Ｙは、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり、Ｌは、アミノ、フェニルアミノ、置換されたフェニルアミノ、線状もしくは分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝１〜１０）、（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_５（ここで、Ｒ_５＝ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ−アルキルアミン、アルキル、チオール又は任意のハロゲン原子であり、並びにｎ＝０〜１０である）、又はＣＯ−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２ＳＨを伴う、リンカーであり、並びにＺは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である。

【0036】

本発明はまた、式Ｉの化合物の塩を提供する。例示的な式Ｉの塩は、アルギニン、リジン、ハロ酸(halo acid)、フマレート、乳酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸の塩を含むが、これらに限定されるものではない。

【0037】

一部の実施態様において、本化合物は、式ＩＩの化合物である：

【化16】

式ＩＩ。

【0038】

式ＩＩの化合物において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮであることができる。一部の実施態様において、Ｘは、Ｏ又はＳである。

【0039】

式ＩＩの化合物において、Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＣＨＹ_２又は−ＣＯＣＨ_２Ｙ（ここで、Ｙは、Ｈもしくはハロである）、ハロアルキル（例えば、ＣＸ_３、ＣＨＸ_２もしくはＣＨ_２Ｘであり、ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒである）；ＣＨ_２ＣＮ、アミノ、ＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＣＨ_２ＯＨ、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−［ＮＨＣ（Ｒ_７）］_ｎ−Ｍ（ここで、Ｒ_７は、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｍは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２であり、及びｎは１〜１０である）である。一部の実施態様において、Ｒ_１は、ＣＨ_３又はＮＨ_２である。

【0040】

式ＩＩの化合物において、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、Ｈ又はハロである。限定されるものではないが、Ｒ_２及びＲ_３は、同じ又は異なることができる。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも一つは、ハロである。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３の一つは、ハロである。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３の一方はＦであり、他方はＨである。

【0041】

一部の式ＩＩの化合物において、Ｑは、存在しないか、又はリンカーであることができる。一部の実施態様において、Ｑは、存在しないか、結合であるか、又はピペラジニル；３−メチルピペラジン；３−メチルアミノピペリジン；ピロリジニル［３，４−ｂ］ピペリジン；又は、ピペリンド−４−オールからなる群から選択されることができる。

【0042】

一部の実施態様において、Ｑは：

【化17】

、

【化18】

、

【化19】

又は結合である。Ｑは、２−ピリジルアナログである場合に、２−ピリジルアナログの３−、４−、５−又は６−位は、独立して、−Ｒ_８−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯ−又は−Ｒ_８−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＨ−、−Ｒ_８−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣＯ−又は−Ｒ_８Ｈ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯ−（ここで、Ｒ_８＝ＮＨ又はＳであり、及びｎ＝０〜１０である）により置換され得ることは注記される。

【0043】

式ＩＩの化合物において、Ｗは、存在しないか、又はリンカーである。Ｗに関するリンカーは、任意の鎖長であることができ、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｓ（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｎ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝０〜１０）又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−又は−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−又は−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−又は−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はアミノ又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｒ_７）ＮＨＣ（Ｒ_７）］_ｎ−Ｄ（ここで、Ｒ_７＝ＮＨ又は酸素原子又は硫黄原子、ＣＨであり、Ｄ＝ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２であり、ｎ＝１〜１０）、又は任意のアミノ酸アナログ又はスペルミン又はノルスペルミジン又はスペルミジンアナログ又はグアニジノアミノ酸、アミド結合を介して結合したスペルミンもしくはノルスペルミジンもしくはスペルミジンアナログである。

【0044】

Ｗに関する一部の例示的なリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は（ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２、［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［｛ＣＨ_３（ＯＨ）｝ＣＨ］及び［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ］、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。

【0045】

一部の実施態様において、Ｗは、−ＣＨ_２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ａｒであり、ここで、Ａｒは、任意に置換されてもよいアリールである。一部の実施態様において、Ａｒは、任意に置換されてもよいフェニルである。

【0046】

一部の実施態様において、Ｗは、２−アミノ−３−メルカプトプロパノイル、２−アセトアミド−３−メルカプトプロパノイル、２−アミノ−３−（ドデシルチオ）プロパノイル、及び２−アセトアミド−３−（ドデシルチオ）プロパノイルである。

【0047】

式ＩＩの化合物において、Ｒ_４は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい５員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい６員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のシクリル又はヘテロシクリルであるか；もしくは、Ｒ_４は、糖である。

【0048】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化20】

により表される５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒｘは、ニトロ、アミノ、チオール、−ＣＯＮＨ_２、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎＤ（ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２であり、及びｎは、１〜１０である）であり；Ｚ、Ｌ及びＹは、Ｃ、ＣＲ_１１、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、Ｚ、Ｌ及びＹの少なくとも一つは、Ｃ又はＣＲ_１１ではないことを条件とし、Ｒ_１１は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一部の実施態様において、Ｒｘは、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。例示的な５員のヘテロアリールは、置換されたチアゾール、フラン及びオキサゾールを含むが、これらに限定されるものではない。

【0049】

限定されるものではないが、Ｌ、Ｚ、Ｙは、同じであるか、全て異なるか、又は２つは同じで残りは異なることができる。例えば、Ｌ及びＺは同じでありかつＹは異なるか、又はＬ及びＹは同じでありかつＺは異なるか、又はＺ及びＹは同じでありかつＬは異なることができる。一部の実施態様において、Ｌは、−Ｃ（ＣＨ_３）である。一部の実施態様において、Ｌは−Ｃ（ＣＨ_３）であり、かつＹ及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは−Ｃ（ＮＨ_２）又は−Ｃ［ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２］であり、ＹはＮでありかつＺはＳであるか、又はＹはＮでありかつＺはＯであるか、又はＹはＮでありかつＺはＮである。

【0050】

一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＩの残余に連結されたＣであり、かつＹはＳであり、かつＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＩの残余に連結されたＣであり、かつＹはＯであり、かつＺはＣＨである。

【0051】

５員のヘテロアリールで：

【化21】

により表されるものは、Ｚ、Ｌ又はＹで、式ＩＩの残余に結合され得ることが注記される。したがって、一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＩの残余に結合されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、該分子の残余に結合されたＮである。一部の実施態様において、Ｒ_Ｘは、式ＩＩの残余であることができる。

【0052】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、構造：

【化22】

又は

【化23】

の縮合環９員のヘテロアリールであり、ここでＲ_５及びＲ_６は、独立して、Ｈ、ニトロ、アミノ、チオール、ハロ、−ＣＯＮＨ_２、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎＤ（ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２であり、及びｎは１〜１０である）であり；Ｚ、Ｌ及びＹは、独立して、Ｃ、ＣＲ_１１、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、ここで、Ｚ、Ｌ及びＹの少なくとも一つは、Ｃ又はＣＲ_１１ではないことを条件として、Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアミノである。

【0053】

Ｒ_５及びＲ_６は、同じ又は異なることができる。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６は、異なる。他の実施態様において、これらは同じである。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一方は、Ｈではない。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６の一方は、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一方は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、Ｃｌ又はＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施態様において、Ｒ_５はＨであり、及びＲ_６は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、Ｃｌ又はＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の他の実施態様において、Ｒ_６はＨであり、及びＲ_５は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−Ｃｌ又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_６は、Ｃｌである。

【0054】

限定されるものではないが、Ｌ、Ｚ、Ｙは、同じであるか、全て異なるか、又は２つは同じで残りは異なることができる。例えば、Ｌ及びＺは同じでありかつＹは異なるか、又はＬ及びＹは同じでありかつＺは異なるか、又はＺ及びＹは同じでありかつＬは異なることができる。一部の実施態様において、Ｌは、−ＣＮＨ_２である。一部の実施態様において、Ｙ及びＺは、Ｎである。一部の実施態様において、ＬはＣであり、並びにＹ及びＺの一方はＣであり、かつ他方はＮである。一部の実施態様において、Ｌは−ＣＮＨ_２であり、並びにＹ及びＺは、Ｎである。一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＩの残余に連結されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、式ＩＩの残余に連結されたＮ又はＣである。

【0055】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化24】

又は

【化25】

である。

【0056】

この９員のヘテロアリールは、Ｚ、Ｌ又はＹで、式ＩＩの残余に結合され得ることは注記される。したがって、一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＩの残余に結合されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、該分子の残余に結合されたＮ又はＣである。

【0057】

例示的な９員のヘテロアリールは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル；（１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミノ；２−アミノ−１−Ｈ−ベンゾイミダゾリル；５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルを含むが、これらに限定されるものではない。５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルのための例示的な置換は、アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１１アルキル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、カルボキシル、アミノ、チオール、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基（−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ、ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり；ｎは、１〜１０であり；Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ_２である）、アミノ酸アナログ、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジンアナログ、グアニジノアミノ酸、アミド結合を介して連結されたスペルミン、アミド結合を介して連結されたノルスペルミジン、アミド結合を介して連結されたスペルミジンアナログ、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0058】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、ピリジニルであることができる。一部の実施態様において、Ｒ_４は、ピリジン−２−イル、４−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−グアニジノ−ピリジン−２−イル、５−グアニジノメチル−ピリジン−２−イル、又は

【化26】

又は

【化27】

（ここで、Ｒｙは、Ｈ、メチルアミノ、メチル又はニトロである）である。一部の実施態様において、Ｒ_４は、５位で−ＣＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２により置換されたピリジン−２−イルである。一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化28】

である。

【0059】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のヘテロアリールである。例示的な置換基は、−Ｏ⁻、ヒドロキシル、酸素原子、硫黄原子、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、メチルアミノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３（ｎ＝１〜１０）、又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基を含むが、これらに限定されるものではない。

【0060】

一部の実施態様において、Ｒ_４は、構造：

【化29】

の６員のヘテロアリールである。

【0061】

前記式中、Ｒ_５は、存在しないか、水素、−Ｏ⁻又はヒドロキシルであり；Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、水素、酸素原子、硫黄原子、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ_２、アミノ、メチルアミノ、ニトロ、任意のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３（ｎ＝１〜１０）、又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ（ここで、Ｍは、ＮＨ又は酸素原子又は硫黄原子又はＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ_２であり、並びにｎは１〜１０である）である。

【0062】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化30】

であり、ここで、ｑは、０〜１０であり（好ましくは、ｑは１〜１０である）；Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであるか；ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｌは、リンカー又はＺであり；並びに、Ｚは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である。一部の実施態様において、Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；Ｙは、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり；Ｌは、Ｚであり；並びに、Ｚは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である。一部の他の実施態様において、Ｍは、ＣＨ、ＮＨ、又はＳである。Ｙは、ＮＨ、ＣＨ、Ｏ又はＳであり、Ｌは、アミノ、フェニルアミノ、置換されたフェニルアミノ、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎ＝１〜１０）、（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）又は−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_５（ここで、Ｒ_５＝ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ−アルキルアミン、アルキル、チオール又は任意のハロゲン原子であり、及びｎ＝０〜１０である）、又はＣＯ−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２ＳＨを伴うリンカーであり、並びにＺは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である。

【0063】

本発明はまた、式ＩＩ．Ｅの化合物の塩を提供する。

【0064】

本発明はまた、式ＩＩの化合物の塩を提供する。式ＩＩの化合物の例示的な塩は、アルギニン、リジン、ハロ酸、乳酸塩、乳酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸及びＬ−アスパラギン酸の塩を含むが、これらに限定されるものではない。

【0065】

一部の実施態様において、本化合物は、式ＩＩＩの化合物である：

【化31】

式ＩＩＩ
（式中：
（ａ）ｎは、１であり；
Ｘ及びＹは、酸素原子であり；
Ｗは、炭素原子であり；
Ｚは、存在せず；
Ｒ_１は、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒであり、ここで、ｐは、０、１、２、３、４もしくは５であり；Ｒは、水素原子、アミン、グアニジン、ピペラジン、モルホリン、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５もしくは−Ｌ_１−Ｂ−Ｒ_７であり；
Ｌ_１は、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２もしくは３であり；
Ａ及びＢは、独立して、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸メチルエステル、ＯＭｅ、ニトリル、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２−ベンゼンであり、ここで、ベンゼンは、オルト、メタもしくはパラ位で、任意にかつ独立して置換されることができ；
Ｒ_２は、−Ｌ_１−Ａ−Ｒ_７であり；
Ｒ_３は、Ｈであり；
Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｒ_８であり、ここで、Ｒ_８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、アミノシクロプロパン、アミノシクロペンタン、ピペラジノ、又はモルホリンであり、並びに、ｔは、０〜１０であり；或いは
（ｂ）ｎは、１であり；
Ｘ及びＷは、炭素原子であるか、又はＸは炭素原子でありかつＷは窒素原子であり；
Ｙは、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ_６又は（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ_６であり、ここで、ｑ＝０〜１０であり；
Ｒ_６は、−ＣＯＯＨ、アミン、グアニジン、ピペラジン、モルホリンであり；
Ｚは、水素、メチル、ＮＨＲ、ＣＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、又は−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｌ−ＣＯＯＨであり、ここで、ｌは、０〜１０であり；
Ｒ_１及びＲ_３は、独立して、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、又は−Ｌ_１−Ａ−Ｒ_６であり；
Ｒは、ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ_３であり、ここで、ｐ＝０〜１０であり；
Ｌ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−であり、ここで、ｔは、０、１、２、又は３であり；
Ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ；
Ｒ_６は、水素原子、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸メチルエステル、ＯＭｅ、ニトリル、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２−ベンゼンであり、ここで、ベンゼンは、オルト、メタもしくはパラ位で、任意にかつ独立して置換されることができ；
Ｒ_２は、水素原子であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ_８であり、ここで、Ｒ_８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、ジ（Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２、アミノシクロプロパン、アミノシクロペンタン、ピペラジノ、又はモルホリンであり、並びに、ｘは、０〜１０であり；或いは、
（ｃ）ｎは、２であり；
Ｘ及びＷは、炭素原子であり；
Ｙは、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ_６又は（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ_６であり、ここで、ｑ＝０〜１０であり；
Ｒ_６は、−ＣＯＯＨ、アミン、グアニジン、ピペラジン、モルホリンであり；
Ｚは、水素、メチル、ＮＨＲ、ＣＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、又は−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｌ−ＣＯＯＨであり、ここでｌは、０〜１０であり；
Ｒ_１及びＲ_３は、独立して水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、又は−Ｌ_１−Ａ−Ｒ_６であり；
Ｒは、ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ_３であり、ここでｐ＝０〜１０であり；
Ｌ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−であり、ここでｔは、０、１、２、又は３であり；
Ａは、シクリル、ヘテロシクリ、アリール又はヘテロアリールであり、ここでシクリル、ヘテロシクリ、アリール又はヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ；
Ｒ_６は、水素原子、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸メチルエステル、ＯＭｅ、ニトリル、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２−ベンゼンであり、ここで、ベンゼンは、オルト、メタもしくはパラ位で、任意にかつ独立して置換されることができ；
Ｒ_２は、水素原子であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ_８であり、ここで、Ｒ_８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、ジ（Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２、アミノシクロプロパン、アミノシクロペンタン、ピペラジノ、又はモルホリンであり、及び、ｘは、０〜１０である）、並びに、

【0066】

式ＩＩＩの化合物はまた、下記のように定義され得る。

【0067】

式ＩＩＩの化合物において、ｎが１であり、Ｘ及びＹが酸素原子であり、並びにＷが炭素原子である場合、Ｒ_１は、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒのような置換されたアミン（ここで、ｎは０から５の範囲であり、Ｒは、アミン、グアニジン、ピペラジン、モルホリンである）、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５、又は−Ｌ_１−Ｂ−Ｒ_７（ここで、Ｌ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であることができ、ここでｎは、０から３の範囲であり、Ｂは、フェニル、ベンズイミダゾイル、シクロアルキル、もしくはチアゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール基のような複素環、又はベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチアゾールのようなベンゼンスキャフォールドに縮合された５員環により表され得る環式部分である）である。Ｒ_７は、ベンゼンスキャフォールド又は５員の複素環スキャフォールドのオルト又はメタ又はパラ位に、或いはベンズイミダゾール又はベンゾチアゾール又はベンゾフラン又はインドール誘導体の６位に配置された置換基である。Ｒ_７は、水素原子、又はヒドロキシル、ハロゲン化原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸メチルエステル、ＯＭｅ、ニトリル、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、オルトもしくはメタもしくはパラ位で独立して置換されたＮＨＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５であることができる。Ｒ_２は、前述のような−Ｌ_１−Ａ−Ｒ_７を表す。Ｒ_３は、水素原子を表す。Ｒ_４及びＲ_５は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ヒドロキシル、又はＯアルキル化された化合物、例えばＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_８（Ｒ_８＝ＣＨ_３、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｎ（ｉＰｒ）_２、アミノシクロプロパン、アミノシクロペンタン、ピペラジノ、モルホリン）であることができる。

【0068】

式ＩＩＩの化合物において、ｎは１であり、Ｘ及びＷは炭素原子であるか；又は、ｎは１であり、Ｘは炭素原子であり、並びにＷは窒素原子であるか；又は、ｎは２であり、Ｘは炭素である場合、Ｙは、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_６、又は（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_６であることができる（ここで、ｎ＝０〜１０、Ｒ_６は、−ＣＯＯＨ、アミン、グアニジン、ピペラジン、モルホリンであることができる）。Ｚは、水素、メチル、ＮＨＲのような置換されたアミン（ここで、Ｒ＝ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３（ここで、ｎ＝０〜１０）、ＣＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ）であることができる。Ｒ_１及びＲ_３は、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、又は−Ｌ_１−Ａ−Ｒ_６（ここで、Ｌ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であることができ、ここでｎは、０〜３の範囲であり、Ａは、フェニル、ベンズイミダゾイル、シクロアルキル、もしくはチアゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール基のような複素環、又はベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチアゾールなどのようなベンゼンスキャフォールドに縮合された５員環により表すことができる環式部分である）を表している。Ｒ_６は、ベンゼンスキャフォールド又は５員の複素環スキャフォールドのオルト又はメタ又はパラ位に、或いはベンズイミダゾール又はベンゾチアゾール又はベンゾフラン又はインドール誘導体の６位に配置された置換基である。Ｒ_６は、水素原子又はヒドロキシル、ハロゲン化された原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、カルボン酸、カルボン酸メチルエステル、ＯＭｅ、ニトリル、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２、アミノ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２−Ｃ_６Ｈ_５、オルト又はメタ又はパラ位で任意にかつ独立して置換されてもよいＣ_６Ｈ_５であることができる。Ｒ_２は、水素原子である。Ｒ_４及びＲ_５は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ヒドロキシル、又はＯ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ_８のようなＯアルキル化された化合物（Ｒ_８＝ＣＨ_３、アミノ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）_２、アミノシクロプロパン、アミノシクロペンタン、ピペラジノ、モルホリン）であることができる。

【0069】

ｎが１であり、Ｘ及びＹが酸素であり、並びにＷが炭素である場合、式ＩＩＩの化合物は、キサンテン−９−オン誘導体である。ｎが１であり、Ｘ及びＷが炭素である場合、式ＩＩＩの化合物は、９，１０−ジヒドロアントラセン誘導体である。ｎが１であり、Ｘが炭素であり、並びにＷが窒素である場合、式ＩＩＩの化合物は、９，１０−ジヒドロアクリジン誘導体である。ｎが２であり、及びＸが炭素である場合、式ＩＩＩの化合物は、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン誘導体である。

【0070】

一部の実施態様において、本化合物は、式ＩＶの化合物である：

【化32】

式ＩＶ。

【0071】

式ＩＶの化合物において、Ｂは、存在しないか、又はリンカーである。Ｂに関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＢに関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。

【0072】

式ＩＶの化合物において、Ｒ_１は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい５員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ_１は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ_１は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールである。

【0073】

一部の実施態様において、Ｒ_１は：

【化33】

により表される５員のヘテロアリールであり、ここでＲｘは、ニトロ、アミノ、チオール、−ＣＯＮＨ_２、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎＤ（ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２であり、並びにｎは１〜１０である）であり；Ｚ、Ｌ及びＹは、Ｃ、ＣＲ_１１、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、Ｚ、Ｌ及びＹの少なくとも一つは、Ｃ又はＣＲ_１１ではないことを条件として、Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアミノである。一部の実施態様において、Ｒｘは、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２又は−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２である。例示的な５員のヘテロアリールは、置換されたチアゾール、フラン及びオキサゾールを含むが、これらに限定されるものではない。

【0074】

限定されるものではないが、Ｌ、Ｚ、Ｙは、同じであるか、全て異なるか、又は２つは同じで残りは異なることができる。例えば、Ｌ及びＺは同じでありかつＹは異なるか、又はＬ及びＹは同じでありかつＺは異なるか、又はＺ及びＹは同じでありかつＬは異なることができる。一部の実施態様において、Ｌは、−Ｃ（ＣＨ_３）である。一部の実施態様において、Ｌは−Ｃ（ＣＨ_３）であり、かつＹ及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは、ＮＨ_２又はＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、Ｙは、Ｎであり、及びＺはＳである。

【0075】

一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＶの残余に連結されたＣであり、及びＹはＳであり、及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＶの残余に連結されたＣであり、及びＹはＯであり、及びＺはＣＨである。

【0076】

5員のヘテロアリールで：

【化34】

により表されるものは、Ｚ、Ｌ又はＹで、式ＩＶの残余に結合され得ることは注記される。したがって、一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＶの残余に結合されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、該分子の残余に結合されたＮである。一部の実施態様において、Ｒ_Ｘは、式ＩＶの残余であることができる。

【0077】

一部の実施態様において、Ｒ_１は、構造：

【化35】

又は

【化36】

の縮合環９員のヘテロアリールであり、ここでＲ_３及びＲ_３は、独立して、Ｈ、ニトロ、アミノ、チオール、ハロ、−ＣＯＮＨ_２、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎＤ（ここで、Ｍは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり、Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２であり、及びｎは１〜１０である）であり；Ｚ、Ｌ及びＹは、Ｃ、ＣＲ_１１、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、ここで、Ｚ、Ｌ及びＹの少なくとも一つは、Ｃ又はＣＲ_１１ではないことを条件として、Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアミノである。

【0078】

Ｒ_５及びＲ_６は、同じ又は異なることができる。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_２は、異なる。他の実施態様において、これらは同じである。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも一方は、Ｈではない。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３の一方は、Ｈである。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３の少なくとも一方は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、Ｃｌ又はＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施態様において、Ｒ_２はＨであり、及びＲ_３は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、Ｃｌ又はＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の他の実施態様において、Ｒ_３はＨであり、及びＲ_２は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−Ｃｌ又は−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３は、Ｃｌである。

【0079】

限定されるものではないが、Ｌ、Ｚ、Ｙは、同じであるか、全て異なるか、又は２つは同じで残りは異なることができる。例えば、Ｌ及びＺは同じでありかつＹは異なるか、又はＬ及びＹは同じでありかつＺは異なるか、又はＺ及びＹは同じでありかつＬは異なることができる。一部の実施態様において、Ｌは、−ＣＮＨ_２である。一部の実施態様において、Ｙ及びＺは、Ｎである。一部の実施態様において、ＬはＣであり、かつＹ及びＺの一方はＣであり、及び他方はＮである。一部の実施態様において、Ｌは−ＣＮＨ_２であり、かつＹ及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＶの残余に連結されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、式ＩＶの残余に連結されたＮ又はＣである。

【0080】

一部の実施態様において、Ｒ_４は：

【化37】

又は

【化38】

である。

【0081】

９員のヘテロアリールは、Ｚ、Ｌ又はＹで、式ＩＶの残余に結合され得ることは注記される。したがって、一部の実施態様において、Ｌは、式ＩＶの残余に結合されたＣである。一部の実施態様において、Ｙは、該分子の残余に結合されたＮ又はＣである。

【0082】

例示的な９員のヘテロアリールは、１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル；（１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミノ；２−アミノ−１−Ｈ−ベンゾイミダゾリル；５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルを含むが、これらに限定されるものではない。５，６−一置換及び二置換１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルに関する例示的な置換は、アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１１アルキル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、カルボキシル、アミノ、チオール、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基（−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ）］_ｎ−Ｄ（ここでＭは、ＮＨ、Ｏ、ＳもしくはＣＨであり；ｎは、１〜１０であり；Ｄは、ＮＨ_２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ_２である）、アミノ酸アナログ、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジンアナログ、グアニジノアミノ酸、アミド結合を介して連結されたスペルミン、アミド結合を介して連結されたノルスペルミジン、アミド結合を介して連結されたスペルミジン、又はそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0083】

一部の実施態様において、Ｒ_１は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、ピリジニルであることができる。一部の実施態様において、Ｒ_１は、ピリジン−２−イル、４−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−グアニジノ−ピリジン−２−イル、５−グアニジノメチル−ピリジン−２−イル、

【化39】

又は

【化40】

であり、ここでＲｙは、Ｈ、メチルアミノ、メチル又はニトロである。一部の実施態様において、Ｒ_４は、５位で、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２により置換されたピリジン−２−イルである。

【0084】

一部の実施態様において、本化合物は、式Ｖである：

【化41】

式Ｖ。

【0085】

式Ｖの化合物において、Ｘ及びＺは、独立してＣ又はＮである。限定されるものではないが、Ｘ及びＺは、同じ又は異なることができる。一部の実施態様において、ＸはＮであり、及びＺはＣである。一部の他の実施態様において、ＸはＣであり、及びＺはＮである。一部の実施態様において、Ｘ及びＺは両方共Ｎである。

【0086】

式Ｖの化合物において、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＯである。一部の実施態様において、Ｙは、Ｃである。

【0087】

式Ｖの化合物において、Ｒ_１は、Ｈ又は−Ｌ_１−Ａであり、ここで、Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり；Ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換され得る。一部の実施態様において、Ｒ_１はＨである。

【0088】

前述のように、Ｌ_１は、存在しないか、結合又はリンカーであることができる。Ｌ_１に関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＬ１に関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｌ_１は、存在しないか、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、０、１、２又は３である。

【0089】

一部の実施態様において、Ａは、アリール又はヘテロアリールであることができる。一部の実施態様において、Ａは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ａは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、縮合環９員のアリール又はヘテロアリールである。Ａに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＰｈ、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0090】

一部の実施態様において、Ａは、４−シアノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、又は５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。

【0091】

式Ｖの化合物において、Ｒ_４は、水素、酸素、硫黄、ヒドロキシル、メトキシ又は−Ｌ_２−Ｂ（ここでＬ_２は、存在しないか、結合又はリンカーであり；Ｂは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換され得る）であることができる。一部の実施態様において、Ｒ_４はＨである。

【0092】

前述のように、Ｌ_２は、存在しないか、結合又はリンカーであることができる。Ｌ_２に関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＬ_２に関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｌ_２は、存在しないか、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、０、１、２又は３である。

【0093】

一部の実施態様において、Ｂは、アリール又はヘテロアリールであることができる。一部の実施態様において、Ｂは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ｂは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、縮合環９員のアリール又はヘテロアリールである。Ｂに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＰｈ、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0094】

一部の実施態様において、Ｂは、４−シアノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、又は５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。

【0095】

式Ｖの化合物において、Ｒ_２は、Ｏ又はＳであることができる。

【0096】

式Ｖの化合物において、Ｒ_３は、Ｏ又はＳであることができる。

【0097】

式Ｖの化合物において、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ置換されたヘキソース部分、又はグアニジンであることができる。一部の実施態様において、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_８は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ置換されたヘキソース部分、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0098】

一部の実施態様において、Ｒ_７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、及びグアニジンからなる群から選択される。

【0099】

式Ｖの化合物において、ｎは、０又は１である。ｎが０である場合、Ｒ_５／Ｒ_６／Ｒ_７／Ｒ_８環は、Ｒ_６−置換を伴う又は伴わない、５員の複素環、例えばイミダゾール、チアゾール、フラン、チオフェン又はピロール環を表す。存在する場合、Ｒ_６は、ニトロ、アミノ、ニトリル、カルボキシル、ヒドロキシル、任意のハロゲン化された原子、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２又はＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２のようなグアニジン基から選択することができる。

【0100】

ｎが１である場合、Ｒ_５／Ｒ_６／Ｒ_７／Ｒ_８環は、６員の置換されたベンゼンスキャフォールドを表し、ここでＲ５は、水素原子、メチル又はメトキシであり；Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、水素原子又はハロ（フッ素原子など）であり；並びに、Ｒ_６は、水素原子、ハロ（フッ素原子など）、アミノシクロペンタン、ピペラジン、Ｎ−置換されたピペラジン基、例えば−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ（Ｒは、異なるアルキル基であることができる）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＯＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0101】

一部の実施態様において、本化合物は、式ＶＩである：

【化42】

式ＶＩ。

【0102】

式ＶＩの化合物において、Ｘ及びＺは、独立して、Ｃ又はＮである。限定されるものではないが、Ｘ及びＺは、同じ又は異なることができる。一部の実施態様において、ＸはＮであり、かつＺはＣである。一部の他の実施態様において、ＸはＣであり、かつＺはＮである。一部の実施態様において、Ｘ及びＺの両方は、Ｃである。

【0103】

式ＶＩの化合物において、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ又はＯである。一部の実施態様において、ＹはＯである。

【0104】

式ＶＩの化合物において、Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ又は−Ｌ_１−Ａであることができ、ここで、Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり；Ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここでシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換され得る。一部の実施態様において、Ｒ_１は、ＯＨである。

【0105】

前述のように、Ｌ_１は、存在しないか、結合又はリンカーであることができる。Ｌ_１に関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＬ_１に関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｌ_１は、存在しないか、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、０、１、２又は３である。一部の実施態様において、Ｌ_１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。

【0106】

一部の実施態様において、Ａは、アリール又はヘテロアリールであることができる。一部の実施態様において、Ａは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ａは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、縮合環９員のアリール又はヘテロアリールである。Ａに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＰｈ、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0107】

一部の実施態様において、Ａは、４−シアノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、又は５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施態様において、Ａは、４−シアノフェニルである。

【0108】

式ＩＶの化合物において、Ｒ_３は、水素、ＯＨ、酸素、硫黄、ヒドロキシル、メトキシ又は−Ｌ_２−Ｂ（ここでＬ_２は、存在しないか、結合又はリンカーであり；Ｂは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換され得る）であることができる。

【0109】

前述のように、Ｌ_２は、存在しないか、結合又はリンカーであることができる。Ｌ_２のリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＬ_２に関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｌ_２は、存在しないか、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、０、１、２又は３である。

【0110】

一部の実施態様において、Ｂは、アリール又はヘテロアリールであることができる。一部の実施態様において、Ｂは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ｂは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、縮合環９員のアリール又はヘテロアリールである。Ｂに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｐｈ、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＰｈ、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0111】

一部の実施態様において、Ｂは、４−シアノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、又は５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施態様において、Ｂは、４−シアノフェニルである。

【0112】

式ＶＩの化合物において、Ｒ_４は、Ｏ又はＳである。一部の実施態様において、Ｒ_４はＯである。

【0113】

式ＶＩの化合物において、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、独立して、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アミノ置換されたヘキソース部分、又はグアニジンである。一部の実施態様において、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８の少なくとも２つは、水素ではない。一部の実施態様において、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_８は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ置換されたヘキソース部分、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0114】

一部の実施態様において、Ｒ_７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、及びグアニジンからなる群から選択される。

【0115】

一部の実施態様において、Ｒ_５及びＲ_７は、ヒドロキシルである。

【0116】

一部の実施態様において、本化合物は、式ＶＩＩである：

【化43】

式ＶＩＩ。

【0117】

式ＶＩＩの化合物において、Ｘは、ＣＨＲ_１２、Ｃ＝Ｒ_１３、ＮＨ、Ｓ又はＯであり、ここで、Ｒ_１２は、Ｈ、アミノ、ヒドロキシル、又はチオールであり、及びＲ_１３は、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。一部の実施態様において、ＸはＯである。

【0118】

式ＶＩＩの化合物において、Ｙは、Ｏ又はＳであることができる。一部の実施態様において、ＹはＯである。

【0119】

式ＶＩＩの化合物において、Ｒ_１は、Ｈ、アルキルアミノ、−ＯＨ、又は−Ｌ_１−Ａであることができ、ここで、Ｌ_１は、存在しないか、又はリンカーであり；Ａは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換され得る。一部の実施態様において、Ｒ_１は、Ｈ又は−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２である。

【0120】

前述のように、Ｌ_１は、存在しないか、結合又はリンカーであることができる。Ｌ_１に関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＬ_１に関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｌ_１は、存在しないか、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、０、１、２又は３である。一部の実施態様において、Ｌ_１は、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である。

【0121】

一部の実施態様において、Ａは、アリール又はヘテロアリールであることができる。一部の実施態様において、Ａは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ａは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、縮合環９員のアリール又はヘテロアリールである。Ａに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ａは、フェニル又はベンズイミダゾイルであり、ここで、フェニル及びベンズイミダゾイルは、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３基からなる群から選択される１又は２個の置換基により任意に置換されている。一部の実施態様において、Ａは、４−シアノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、又は５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施態様において、Ａは、４−シアノフェニル又は

【化44】

である。

【0122】

式ＶＩＩの化合物において、Ｒ_２及びＲ_３は、独立して、水素、ヒドロキシル又は−Ｌ_２−Ｂであり、ここで、Ｌ_２は、存在しないか、結合又はリンカーであり；Ｂは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の置換基により任意に置換され得る。一部の実施態様において、Ｒ_２はＨである。一部の実施態様において、Ｒ_３はＨである。一部の実施態様において、Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈである。

【0123】

前述のように、Ｌ_２は、存在しないか、結合又はリンカーであることができる。Ｌ_２に関するリンカーは、任意の鎖長の、例えば、線状又は分岐したアルキル鎖−（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝１〜１０）、又は官能基化されたアルキル鎖、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ_８）（ＣＨ_２）−（Ｒ_８＝ヒドロキシル、クロロ、フルオロなど）、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）、又はエステル結合もしくはアミド結合を伴うアルキル鎖、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣＯ−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ−もしくは−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ−もしくは−ＣＨ_２ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎ（ｎ＝０〜１０）であることができる。一部の例示的なＬ_２に関するリンカーは、結合、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）_ｍＣ（Ｏ）−（ｍは、１、２、３、４もしくは５である）、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、Ｌ_２は、存在しないか、結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここでｎは、０、１、２又は３である。

【0124】

一部の実施態様において、Ｂは、アリール又はヘテロアリールであることができる。一部の実施態様において、Ｂは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、６員のアリール又はヘテロアリールであるか；或いは、Ｂは、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい、縮合環９員のアリール又はヘテロアリールである。Ｂに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0125】

一部の実施態様において、Ｂは、４−シアノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、又は５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。

【0126】

式ＶＩＩの化合物において、Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ヒドロキシル、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄ−Ｒ_８、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄ−Ｒ_８からなる群から選択され、ここで、ｎは、０、１、２又は３であり、Ｒ_８は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル又は−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｄは、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、１又は２個の置換基により任意に置換され得る。Ｄに関する例示的な置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ジ−アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、ニトロ、ニトリル、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、及びそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない。

【0127】

一部の実施態様において、Ｄは、フェニル又はベンズイミダゾイルであり、ここで、フェニル及びベンズイミダゾイルは、１又は２個の置換基により任意に置換され得る。

【0128】

本発明はまた、式Ｉ−ＶＩＩの化合物の塩も提供する。一部の実施態様において、式Ｉ−ＶＩＩの化合物の医薬として許容し得る塩もまた、提供される。本明細書において使用する用語「医薬として許容し得る塩」は、例えば、無毒の有機酸又は無機酸に由来する、治療的物質の通常の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩をいう。これらの塩は、投与ビヒクル又は剤形の製造プロセスにおいてその場で、或いはその遊離塩基又は酸の形状の治療的物質を、好適な有機又は無機の酸又は塩基と個別に反応させ、並びに後続の精製時にこうして形成された塩を単離することにより、調製することができる。通常の無毒の塩は、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸(isothionic)などの有機酸から調製される塩を含む。例えば、その内容が、その全体で引用により本明細書中に組み込まれている、Bergeらの文献「医薬としての塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)を参照されたい。

【0129】

本明細書に記載の態様の一部の実施態様において、代表的塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩(napthylate)、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などを含む。

【0130】

理論に結びつけられることを欲するものではないが、本発明の化合物は、高感受性感染症及び耐性感染症などの、感染症を治療するために、使用することができる。したがって本発明はまた、細菌感染症などの、感染症を治療する方法を提供する。一般に、この方法は、本明細書に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。本発明の化合物は、主にＭＲＳＡ及び他の日和見病原菌、例えば表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）並びにキノロン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌又は様々なグラム陽性及びグラム陰性病原菌により引き起こされる細菌感染症の治療において、特に有効である。

【0131】

対象への投与に関して、本明細書に記載の化合物（複数可）は、医薬組成物に製剤化されることができる。したがって、本発明はまた、本明細書に記載の化合物（複数可）を、医薬として許容し得る賦形剤又は担体と共に含有する医薬組成物も提供する。

【0132】

また、本発明の化合物を含有する製剤も、本明細書に提供される。限定されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、ビーズ、注射用ヒドロゲル、ヒドロゲル、ポリマーフィルム、泡剤、インサイチュゲル、親水コロイドの形状に製剤化されることができる。これらは、炎症性骨感染症、いわゆる骨髄炎、インプラント関連感染症、手術部位の感染症、糖尿病性下肢感染症、糖尿病性潰瘍、軽度から中等度の創傷感染症などの治療のために使用することができる。

【0133】

一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、緩徐放出製剤又は制御放出製剤に製剤化することができる。これは、本化合物の感染部位への改善された送達を提供し、長期間にわたる最適濃度の持続された放出を達成することができる。この局所治療型は、骨髄炎の経口及び非経口治療のために処方された既知の抗生物質の一部について一般に血清中の高い薬物濃度への長期曝露（４〜６週間）により引き起こされる、腎毒性、耳毒性及び胃腸管の副作用を最小化することができる。本発明はさらに、実質的抗菌作用及び抗炎症作用により、バイオフィルム形成を阻害又は防止することができる新規抗生物質を伴う有効製剤を提供する。

【0134】

一部の実施態様において、本化合物は、生分解性又は非生分解性ポリマーにより製剤化され、特定の寸法の、例えば、ナノ−又はマイクロ粒子のビーズを得ることができる。かかる製剤は、感染症の治療及び予防のために、例えば主にＭＲＳＡ及び他の日和見病原菌により、並びにＶＲＳＡによってさえも引き起こされる骨髄炎の治療及び予防のために、長期間制御された様式で、マトリクスを通じて、本化合物を放出することができる。

【図面の簡単な説明】

【0135】

【図1】図１は、いくつかの例示的な本発明の化合物に関する経時的阻害のゾーンを示す、線グラフである。

【0136】

【図2A-B】図２Ａ及び２Ｂは、セフタロリン耐性ＭＲＳＡの変異したＰＢＰ２ａ（ＰＤＢ ＩＤ：４ＣＰＫ）のアロステリック結合部位における、例示的な化合物９９（図２Ａ）及び化合物１０４（図２Ｂ）のドッキングを示す。これらの化合物は、ボール・スティックモデルで表している。タンパク質のアミノ酸残基は、スティックとして表している。アミノ酸残基との化合物のＨ−結合は、点線で表している。

【0137】

【図3】図３は、薬物含浸されたＳｍａｒｔｓｅｔＨＶ（登録商標）からの化合物２及び化合物１０に関する薬物放出を示す、線グラフである。薬物放出は、薬物放出率（％）、対、時間（時）としてプロットしている。

【発明を実施するための形態】

【0138】

（発明の詳細な説明）
合成された新規抗生物質の前述の特性を達成するために、複数の戦略が考慮された。分子は、単独又はそれらの組合せで、複製（ＤＮＡ合成）、翻訳（タンパク質発現）、及び細胞ホメオスタシス（細胞壁／膜の完全性）のプロセスを標的化する１又は複数の作用機序（複数可）を持つように、設計された。一つの戦略は、新規相互作用を通じてより高い親和性で、標的（複数可）に結合する分子をつくることであった。微生物は、該分子の結合を防止するために標的部位での複数の変異を発生するので、相互作用の多様性は、耐性発達の機会を減少する。加えて、新規相互作用は、存在する耐性菌株における変異した標的へさえもの結合を可能にすることができる。第二に、空間的及び／又は時間的に無関係であっても、複数の標的部位への結合を可能にする個別のモチーフを持つ分子を有することである。これらの場合、一つの標的での変異は、他の標的が効率的に阻害されない場合、このバグを二重作用する分子に対し耐性としない。かかる二重作用する分子はまた、一部の細胞は一つの標的で変異され、かつ他の細胞は第二の標的で変異されている耐性菌株の混合集団による感染シナリオにおいても有効である。二重作用する分子は、以前に文献において説明されているが(WO2002059116、US20060105941、US9149536、US56416139、Pokrovskaya及びBaasov、2010, Expert Opin Drug Discov 5: 883)、依然、各標的に対する特異性及び感受性に関するそれらの活性の釣り合いが鍵である。構造は、細菌標的に作用する一方で、同時に細菌により分泌される抗生物質分解酵素を阻害するための特異的部分によりはっきりと(sensibly)概説されている。後者は、抗生物質分解酵素の活性部位残基及びそれらの作用様式の先行する知識を基にしているであろう。第三に、抗生物質作用に加えバイオフィルム阻害特性を持つ分子は、バイオフィルムマトリクスの形成を防止することを助け、好適な阻害濃度の該分子への標的化されたバグの曝露、及び結果としての耐性の回避を確実にするであろう。第四の戦略は、存在するバイオフィルムを通じた分子の透過を可能にし、かつ微生物上／内の作用部位に到達するための、一部の二重作用分子においてバイオフィルム破壊特性を含むことであった。別の戦略は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌の両方に対する抗生物質の広範なスペクトル活性を保証するために、慎重に選択された標的に対する分子を設計することであった。対照的に、ある種の分子は、特異的病原菌を標的化し、他のものを標的化しない（狭いスペクトル）ように、選択的に開発された。第七のアプローチにおいて、分子は、炎症、創傷治癒などの、ある種の感染症の他の局面に対処するために、抗生物質作用を超える特徴を持つように設計された。かかる場合において、本分子は、感染宿主組織上で発揮されることを意味する特性を包含するように構築された。一部の分子は、前述の戦略のふたつ以上を対象とした。

【0139】

本発明者らは、新規化合物を設計及び合成するためのアプローチとして、理論的構造ベースの薬物設計を使用した。このアプローチにおいて、本発明者らは、本明細書に開示された戦略の広範な適用性を描くために、いくつかの標的クラス及び異なる構造ベースの誘導体化を含む。ここで、本発明者らは、抗生物質のキノロン／フルオロキノロン及びオキサゾリドンクラスの構造−機能関係を広範かつ具体的に明らかにする。新規構造及び化学実体又はデノボ分子を開発するために、インシリコにおけるフラグメントベース及びドッキング分析は、ペニシリン結合タンパク質−２ａ（ＰＢＰ２ａ）、β−ラクタマーゼ及びＮＤＭ−１のようなメタロβ−ラクタマーゼなどの異なる既知のタンパク質スキャフォールドに関与している。これらの分子は、一つの標的部位で相互作用することができるか、又はいずれかの部位での活性を損なうことなく、同時に病原菌の複数の標的部位へ結合することができる。

【0140】

分子のキノロン及びオキサゾリジノンクラスへの様々な種類の構造修飾を説明する多くの報告が存在する(Lockeら、Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 5337；Aloveroら、Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 320、EP1656370、US9149536)。本明細書に提示された化学設計戦略は、特定の目的に合致するように開発された。例えば戦略の一つは、リガンド−タンパク質複合体を強化するために追加の相互作用を組み込むか、又は変異する傾向がありかつ耐性を引き起こすかもしくは活性部位に完全に変更された結合の様式を持つか、もしくは完全に新規の活性部位へ結合さえすることが分かっている特定の相互作用を除去するかのいずれかのために、既知の抗生物質の構造修飾及び化学修飾に関与している。かかる属性は、これらの新規分子に対し標的化された微生物において、耐性病原菌に対し作用し及び／又は耐性発達の可能性を減少することを、これらの分子に備えさせる。別の場合において、分子は、各々他の結合親和性に同時に影響を及ぼすことなく、１又は２又は複数のいずれかの標的部位で作用するように構造的に修飾されるか、或いは１つの標的部位での相互作用は、空間的及び時間的に異なる作用部位で、同じ薬物又は異なる薬物の結合を促進し得る。このアプローチはまた、それらの殺菌特性と共に、抗炎症性特性又はバイオフィルム阻害もしくは破壊特性を持つ分子の作製に潜在的に繋がる構造修飾にも関与している。この戦略はまた、新規標的部位（複数可）を見つけ、かつフラグメントベースのアプローチ、それに続く１又は複数のリード分子を得るためのドッキング分析により新規抗生物質を開発することに努めている。このアプローチはさらに、新規抗生物質を、又は既知の抗生物質の抗菌作用を増強するか、もしくは特定の病原菌に対し作用することができないある種の抗生物質の作用を再度活性化するか、もしくは既知の抗生物質との相乗作用を有することを助ける増強薬(potentiator)を開発する可能性を包含している。

【0141】

最後になるが、この戦略は、局所／外用治療に特異的である、すなわち改善された疎水性及びｌｏｇＰ値、容易な製剤化(formulatibility)の態様を伴い、改善された皮膚／骨透過特性を伴い、かつ優れた外用抗生物質（複数可）の判定基準に合致するようリピンスキーの５の法則を全般的に満足する、新規の殺菌性抗生物質（複数可）の開発に繋がることができる。

【0142】

「発明の概要」の項に考察したように、本発明は、式Ｉ−ＶＩＩの化合物を提供する。一部の例示的な本発明の化合物は、以下である：

【化45-1】

【0143】

【化45-2】

【0144】

【化45-3】

【0145】

【化45-4】

【0146】

【化45-5】

【0147】

【化45-6】

【0148】

本発明の化合物は、実施例１−３４に示した例示的な化合物の合成を基に調製することができる。

【0149】

本明細書に記載の化合物は、感染症、例えば細菌感染症の治療に使用することができる。一般に、本方法は、本明細書に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。

【0150】

本明細書に記載の化合物は、非限定的に、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ肺炎菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びエンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）菌種の頭文字をとって呼ばれる「ＥＳＫＡＰＥ病原菌」などの、高感受性細菌、中間細菌及び耐性細菌を標的化するために使用することができる。これらの微生物は、抗生物質の殺生物作用を「逃れる」ことが可能であり、かつ病院内での多くの重篤な感染症の状況における病原性、伝染及び耐性の新たなパラダイムを変異により表す(Boucherら、2009, Clin Infect Dis 48:1)。これらの分子は、尿路感染症、皮膚及び軟組織感染症、心内膜炎、腹腔内感染症、敗血症性関節炎、骨髄炎、眼の感染症、菌血症、下部気道感染症、膿痂疹、敗血症、腫れ物、蜂巣炎、毛包炎、カルブンケル、鱗状皮膚症候群、膿瘍、下痢、新生児の髄膜炎、肺炎、心内膜炎、毒素性ショック症候群、胃腸炎、ESKAPE病原菌により引き起こされる創傷感染症及び敗血症などの様々な疾患における治療薬として使用することができる。

【0151】

本明細書に記載の化合物はまた、罹患率及び死亡率に関して大きな課題であり続けるＥＳＫＡＰＥ病原菌が関与する医療に関連した感染症も標的化することができる(Boucherら、2009, Clin Infect Dis 48: 1)。インプラント関連感染症は、人工関節（腰、膝、型、足首など）に関連した感染症、又は手術の場合、内部器具（骨折のためのプレート、スクリュー、爪インプラント）に関連した感染症；手術創傷感染症（表在性又は深部皮膚切開に起因した）；又は、カテーテル関連感染症を主に含む(Sanderson、1991, J Hosp Infect 18: Suppl A367；Aamotら、2012, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 31: 1999；Zapotocznaら、2015, J Infect Dis 212: 1883)。インプラントと連動した感染症の大半は、黄色ブドウ球菌［高感受性及びメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）の両方］に関与している(Montanaroら、2011, Int J Artif Organs 34: 781)が、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、及びアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）などの日和見病原菌は、人工関節、カテーテル、及び大型創傷感染症における主要な病因的因子である(Montanaroら、2011, Future Microbiol 6:1329; Aubin et al 2014, Med Mal Infect 44: 241)。したがって強力な分子は、ＥＳＫＡＰＥ病原菌及び日和見病原菌に対してスクリーニングされる。医療器具に関連した感染症は、高密度の細菌集団内の耐性遺伝子及び病原性遺伝子の効率的水平伝達による抗生物質耐性の蔓延において重要な役割を果たす前述の形のバイオフィルムのために、根絶が困難である(Devaら、2013, Plast Reconstr Surg 132: 1319)。したがって抗生物質活性を授けることとは別に、バイオフィルムを阻害するか又はそれらの形成を破壊することができる強力な分子は、これらの適応のために優先的に選択することができる。

【0152】

最近、ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ（ＮＤＭ−１）タンパク質を発現している、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ菌種、アシネトバクター菌種、シュードモナス菌種などの一部のグラム陰性桿菌の蔓延が、潜在的に大きな世界的な健康脅威となりつつある(Rolainら、2010, Clin Microbiol Infect 16: 1699)。ＮＤＭ−１産生菌は、尿路感染症、肺炎、敗血症、又は創傷もしくは器具関連感染症を有する様々な患者から回収されている(Weiら、2015, Chin Med J (Engl) 128: 1969)。これらの菌株は、カルバペネムを含む一般に普及している抗生物質のほとんどに対して耐性があり、治療の選択肢はわずかか又は残されていない(Jeanら、2015, Future Microbiol 10: 407)。ＮＤＭ−１産生株は、２００８年のその発見から、世界的に広まり、かつこの獲得したカルバペネマーゼをコードしているｂｌａ_{ＮＤＭ−１}遺伝子を保有するプラスミドが蔓延している(Poirelら、2010, Antimicrob. Agents Chemother. 54: 4914)。したがって、ＮＤＭ産生菌の出現に対する即時反応は、世界規模で緊急の優先事項である。ＮＤＭ−１は、基質アミド結合の切断を触媒することにより、カルバペネムを加水分解することができるので、この酵素の活性構造を理解し、かつその作用を阻止することができる特異的インヒビターを設計することが必要である。一部の種由来のＮＤＭ−１の構造は既に解析されている(Zhang及びHao、2011, FASEB J 25: 2574)ので、バイオインフォマティクスツールを使用し、その酵素の活性部位で強力に結合することができる基本的スキャフォールドに関する手掛かりを提供する。かかるフラグメントはさらに、その加水分解作用を阻害することができ、かつ同時に他の細菌標的に作用することができる効果的に設計された候補分子への特異的部分を繋ぐことにより修飾され得る。これらのインヒビターは、その活性部位で、ＮＤＭ−１のそれと共通の構造的フォールドを共有するメタロ−β−ラクタマーゼの他の変種に対し作用することができる。

【0153】

理論に結びつけられることを欲するものではないが、本明細書に開示された化合物は、ＡＧＮＢ（嫌気性グラム陰性桿菌）病原菌により引き起こされた多剤耐性細菌性疾患の治療に使用することができる。これらのＡＧＮＢは、ヒトの体中の粘膜に普通に常在しているが、粘膜の破壊を通じて日和見病原菌として侵襲することが多い(Medical Microbiology、第4版、Galveston (TX): 1996. Baron S編集)。数種のＡＧＮＢ属が存在するが、臨床に関連のあるものは、バチルス属、プレボテラ属及びフゾ属の菌種を含む。これらは一般に、口腔、歯科、肋骨−肺、腹腔内、尿路−生殖器、皮膚、軟組織及び骨の感染症を引き起こす。このようなグラム陰性嫌気性桿菌に関連する感染症は、膿瘍形成及び組織破壊により特徴付けられることが多い。不適切な療法及び耐性の発達は、重篤な世界規模の健康上の懸念を引き起こす。バチルス株は頻繁に、セファロスポリン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン・クラブラン酸などに対する広いスペクトルの耐性を示し、多くはプラスミドにより媒介される。したがって、強力な阻害特性及び耐性に繋がる性向が低下したＡＧＮＢ病原菌に対する新規分子を開発する必要性がある。この二重作用を伴う新規分子は、皮膚潰瘍、蜂巣炎、続発性おむつかぶれ、胃瘻造設術又は気管開口術の部位の創傷、感染した皮脂嚢胞又は封入(incusion)嚢胞、湿疹、疥癬又は禿瘡感染症、爪周囲炎、汗腺膿瘍、膿皮症、皮膚及び皮下膿瘍、褥瘡性潰瘍、感染性糖尿病性（血管性又は栄養性）潰瘍、乳房膿瘍、咬傷、嫌気性蜂巣炎及びガス壊疽、細菌性相乗性壊疽、感染性毛巣洞又は毛巣瘻、メレニー潰瘍、及び火傷感染症、壊死性筋膜炎、壊死性相乗性蜂巣炎、水泡音のある(crepitus)蜂巣炎、壊死性蜂巣炎及び筋炎のような、皮膚及び軟組織感染症に対し有効であり得る。これらの分子はまた、以下に限定されないが、様々な他のＡＧＮＢ感染症に対しても有効であることができる：（ａ）脳膿瘍、硬膜下膿瘍、硬膜外膿瘍及び髄膜炎を含む、ＣＮＳ感染症、（ｂ）歯周病、歯肉炎、歯髄炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、限局性若年性歯周炎、成人型歯周炎、歯髄炎、歯根尖端及び歯の膿瘍及び抜歯後感染症を含む、歯科感染症、（ｃ）慢性中耳炎；静脈洞炎；乳様突起炎；扁桃膿瘍、扁桃周囲膿瘍及び咽後膿瘍；頸部リンパ節炎；全ての深頸部感染症（静脈洞炎、扁桃腺炎）；甲状腺炎；歯原性感染症；並びに、術後及び非手術の頭頸部創傷及び膿瘍のような、頭頸部感染症、（ｄ）市中誤嚥性肺炎及び患者の約１／３における院内誤嚥性肺炎、膿胸、肺膿瘍、及び気管開口術に関連した肺炎を含む、肋骨−肺感染症、（ｅ）続発性腹膜炎及び腹部膿瘍などの、腹腔内感染症、（ｆ）細菌性腟症；軟組織会陰、陰門及びバルトリン腺の膿瘍；子宮内膜炎；子宮嚢腫；卵管炎；卵管卵巣膿瘍；付属器膿瘍；骨盤の蜂巣炎及び膿瘍を含む骨盤炎症疾患；羊膜炎；敗血症性骨盤静脈血栓症；膣断端蜂巣炎；子宮内器具に関連した感染症；敗血症性流産；並びに、術後産婦人科領域感染症を含む、女性生殖路感染症、（ｇ）菌血症。

【0154】

多剤耐性結核菌（ＭＤＲ−ＴＢ）及び広範な薬物耐性ＴＢ（ＸＤＲ−ＴＢ）の出現は、世界規模の重篤な健康懸念である(Shearer 1994, J Am Dent Assoc 125: 42)。抗−ＴＢ療法の現在の第一選択肢は、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ストレプトマイシン及びピラジナミドによる治療を含む。しかしこれらの薬物に対する耐性は、広がっている。より最新の治療選択肢は、レボフロキサシン及びモキシフロキサシンなどのキノロンによる治療を示唆している(Kangら、2016, Ann Am Thorac Soc 13: 364)。より短期間内での治癒を達成し、したがって耐性発達の機会を妨げるための新規作用機序を伴う、ＭＤＲ−ＴＢのための薬物の開発に関する必要性は満たされていない。本明細書に記載の本発明の新規分子は、ＭＤＲ−ＴＢの治療のために使用することができる。

【0155】

肺ＴＢとは別に、本発明の化合物はまた、骨結核を治療するために使用することができる。骨結核は、重度の骨破壊に繋がる。早期診断は、重篤な骨及び関節の破壊を防止するために極めて重要である。興味深いことに、骨感染領域由来の生検材料の組織病理は、時には結核性組織を示した(Vohraら、1997, J Bone Joint Surg Br 79: 562；Kritsaneepaiboon、2016, TB Corner 2: 1)。抗−結核薬の完全なコースを必要とする結核性骨髄炎又は骨結核は時には、整形外科医による診断を誤ることがある。これに関して、本発明の化合物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に加え多剤耐性マイコバクテリウム種に対し活性であることができるスキャフォールドを有することができる。

【0156】

ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）根絶療法に影響を及ぼす抗生物質耐性は、世界規模で課題となっている。ピロリ菌は、世界の人口のおよそ５０％が感染している一般的な細菌であり、主に消化性潰瘍疾患（胃及び十二指腸）、慢性胃炎を含む上部胃腸疾患を引き起こす(Kaoら、2016, Biomed J 39: 14)。持続感染は時には、胃癌及び胃粘膜に関連したリンパ系組織のリンパ腫に繋がる。多剤投薬療法が、治療のために一般的に使用される。本発明の二重作用化合物の一部は、普及している薬物の現存する二重／三重投薬計画の効かない症例において有効であるのに、完全に適している。これらの合成された分子の化学特性は、ヒト体内に宿る細菌の環境のわかっているｐＨを考慮すると、最適機能をさらに補助するであろう。

【0157】

限定されるものではないが、治療されるべき感染症は、グラム陽性又はグラム陰性病原菌感染症であることができる。さらに本発明者らはとりわけ、本発明の化合物は、キノロン耐性病原菌に対し特に有効であることを発見した。したがって一部の実施態様において、治療を必要とする感染症は、キノロン耐性病原菌により引き起こされたものである。

【0158】

一部の実施態様において、感染症は、メチシリン耐性又はバンコマイシン耐性病原菌により引き起こされる。

【0159】

一部の実施態様において、治療されるべき感染症は、他の細菌、古細菌、原虫、真菌の中でも、バルトネラ・ヘンセラ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・シッタシ（Ｃｈｙｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、シムカニア・ネゲベンシス（Ｓｉｍｋａｎｉａ ｎｅｇｅｖｅｎｓｉｓ）、大腸菌（例えば、Ｏ１５７：Ｈ７およびＫ８８）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）、膣トリコモナス菌（Ｔｒｉｃｈｏｍａｔｉｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ヘリコバクター・ヘパティカス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｈｅｐａｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｌｏｓｉｓ）、ウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アジアティカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・セラタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｅｌａｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ケローネ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・カンサシイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・マリヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、マイコバクテリウム・シミエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｚｕｌｇａｉ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｎｏｐｉ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、ロドコッカス・エクイ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ）、リケッチア・エシュリマンニイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｅｓｃｈｌｉｍａｎｎｉｉ）、リケッチア・アフリカエ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｆｒｉｃａｅ）、リケッチア・コノリイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｃｏｎｏｒｉｉ）、溶血性アルカノバクテリア（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｙｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｏｖｉｓ）、溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ニューモニエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａｅ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、微胞子虫（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、トキソプラズマ・ゴンヂ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｂｉｅｎｅｕｓｉ）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、エンセファリトゾーン・ヘレム（Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ ｈｅｌｌｅｍ）、エンセファリトゾーン・クニクリ（Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ ｃｕｎｉｃｕｌｉ）、又はそれらの任意の組合せにより引き起こされる感染症である。

【0160】

一部の実施態様において、感染症は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカリス、又はエンテロバクター・アエロゲネスの感染症である。

【0161】

一部の実施態様において、感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症である。一部の実施態様において、感染症は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）感染症である。

【0162】

一部の実施態様において、感染症は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）感染症である。

【0163】

対象への投与に関して、本明細書に記載の化合物は、医薬として許容し得る組成物に製剤化されることができる。本医薬組成物は、以下に適応されるものを含み、固体又は液体の形状での投与のために特に製剤化されることができる：（１）経口投与、例えば、飲薬(drenche)（水性又は非水性の液剤又は懸濁剤）、胃管投与、舐剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤（例えば、口腔内、舌下、及び全身の吸収を標的化したもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト；（２）非経口的投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、又は持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの；（３）外用適用、例えば、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、又は制御された放出の貼付剤又は皮膚へのスプレー適用などとして；（４）膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又は泡剤として；（５）舌下：（６）眼球内；（７）経真皮；（８）経粘膜的；又は、（９）経鼻。これらの化合物は、例えば骨セメントへ負荷され及び骨感染症部位で適用された、局所送達マトリクスを使用し、又はインプラント器具のためのコーティングもしくはヒドロゲルコーティングの形状での使用で、適用することができる。加えてこれらの化合物は、患者へ埋め込むか又は薬物送達システムを使用し注入することができる。例えば、Urquhartら、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24: 199-236 (1984)；Lewis編集、「殺虫薬及び医薬の制御放出(Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals)」、(Plenum Press, New York, 1981)；米国特許第3,773,919号；及び、米国特許第35 3,270,960号を参照し、これらの全ての内容は、引用により本明細書中に組み込まれている。

【0164】

本明細書で使用される用語「医薬として許容し得る」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題点もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適している、それらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。

【0165】

本明細書に使用される用語「医薬的に許容し得る担体」は、対象化合物の一つの臓器又は体の一部から、別の臓器又は体の一部への、運搬又は輸送に関与した、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、又はステアリン酸）、或いは溶媒カプセル封入物質のような、医薬として許容し得る物質、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ患者にとって有害ではないという意味で、「許容できな」ければならない。医薬的として許容し得る担体として働くことができる物質の一部の例は、以下を含む：（１）糖類、例えば乳糖、ブドウ糖及びショ糖；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント末：（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク；（８）賦形剤、例えばカカオバター及び坐薬ワックス；（９）油類、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（１２）エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；（２２）増量剤、例えばポリペプチド及びアミノ酸；（２３）血清成分、例えば血清アルブミン、ＨＤＬ及びＬＤＬ；（２２）Ｃ_２−Ｃ_１２アルコール、例えばエタノール；並びに、（２３）医薬製剤に利用される他の無毒の適合性のある物質。湿潤剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、製剤中に存在することができる。「賦形剤」、「担体」、「医薬として許容し得る担体」などの用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0166】

担体物質と組合せ、単独の剤形を製造することができる本明細書に記載の化合物の量は、一般に治療効果を生じる本化合物の量であろう。一般にこの量は、１００パーセントのうち、本化合物の約０．０１％から９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは１０％から約３０％の範囲であろう。

【0167】

毒性及び治療有効性は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％の致死量）及びＥＤ_５０（集団の５０％の治療的有効量）の決定のための、細胞培養物又は実験動物における、標準の薬学的手法により決定することができる。毒性と治療効果の間の投与量比は、治療係数であり、これは、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。大きい治療指数を示す組成物が、好ましい。

【0168】

本明細書で使用される用語ＥＤは、有効量を意味し、かつこれは動物モデルに結びつけて使用される。用語ＥＣは、有効濃度を意味し、これはインビトロにおけるモデルと結びつけて使用される。

【0169】

細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲の処方において使用することができる。この用量は、毒性がほとんどないか又は全くないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。この用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動してよい。

【0170】

治療的有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。投与量は、細胞培養において決定されたようなＩＣ_５０（すなわち、症状の最大の半分の阻害を達成する治療的濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて処方されてよい。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定されてよい。いずれか特定の用量の効果は、好適なバイオアッセイによりモニタリングすることができる。

【0171】

この用量は、医師により決定され、かつ必要に応じ、その治療の観察された効果に適するように調節されてよい。一般に本組成物は、本化合物が、投与量１μｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇで与えられるように、投与される。本明細書で与えられた範囲は、全ての中間の範囲を含み、例えば、範囲１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇは、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇなどを含むことは、理解されるべきである。先に示したものに対する中間の範囲、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、２ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇなどの投与量範囲は、本発明の範囲内であることもまた、さらに理解されるべきである。

【0172】

一部の実施態様において、本組成物は、化合物又はそれらの代謝産物が、投与の１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間後又はそれよりも以降に、インビボにおける濃度５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０５未満、０．０１ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、又は０．００１ｎＭ未満を有するような用量で投与される。

【0173】

治療の期間及び頻度に関して、治療が治療的恩恵を提供する時点を決定し、かつ用量を増減すべきか、投与頻度を増減すべきか、治療を中断すべきか、治療を再開すべきか、又はその他の治療計画について変更すべきかどうかを決定するために、対象をモニタリングすることは、熟練した臨床医にとって典型的である。投薬スケジュールは、本化合物に対する対象の感受性などの、数多くの臨床因子に応じて、週一回から毎日まで変更することができる。所望の投与量は、毎日又は３日、４日、５日もしくは６日毎に投与することができる。所望の投与量は、１回で又は部分投与量に分割して、例えば２〜４回の部分投与量で投与し、かつ時間をかけて、例えば、１日を通じて適当な間隔で又は他の好適なスケジュールで、投与することができる。かかる部分投与量は、単位剤形として投与することができる。本明細書に記載の態様の一部の実施態様において、投与は、長期に、例えば数週又は数ヶ月の期間にわたり毎日１回以上の投与量である。投薬スケジュールの例は、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の期間にわたり、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回以上投与される。

【0174】

限定されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、当該技術分野において公知の任意の好適な経路による投与のために製剤化することができ、これは外用経路（口腔内及び舌下を含む）及び経口経路、又は静脈内、筋肉内、皮下、経真皮、気道（エアロゾル）、経肺、経鼻、及び経直腸投与を含む非経口経路を含むが、これらに限定されるものではない。例示的な投与様式は、外用、注射、注入、点滴注入、吸入、又は摂取を含むが、これらに限定されるものではない。「注射」は、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、脳室内、嚢胞内、眼内、心内、皮内、腹腔内、リンパ節内、経気管、皮下、角皮下、関節内、莢膜下、くも膜下、脊髄内、脳内、脊椎、及び嚢内の注射及び注入を含む。

【0175】

一部の実施態様において、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口投与に適するように、例えば、非限定的に、錠剤（非限定的に、分割錠又はコート錠を含む）、丸剤、カプレット、カプセル剤、咀嚼錠剤、散剤包、カシェ剤、トローチ剤、ウェファ、エアロゾルスプレーなどの、個別の剤形として、又は非限定的に、シロップ剤、エリキシル剤、水性液体、非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型乳剤などの液体として、製剤化されることができる。かかる組成物は、予め決定された量の本化合物を含むことができ、かつ当業者に周知の調剤方法により調製されてよい。一般に、「レミントン：調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005)を参照されたい。

【0176】

それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も利点の多い固形経口単位剤形を表し、その場合固形医薬賦形剤が使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の水性又は非水性技術により、コートすることができる。これらの剤形は、調剤方法のいずれかにより調製することができる。概して医薬組成物及び剤形は、活性成分（複数可）を液体担体、細かく分割された固形担体、又はその両方と、均一かつ密接に混合し、次に必要ならばその製品を所望の体裁に成形することにより、調製される。

【0177】

本組成物の典型的経口剤形は、従来の医薬配合技術に従い、密接な混合物中の式Ｉ−ＶＩＩの化合物を、少なくとも１種の賦形剤と一緒にすることにより調製される。賦形剤は、投与にとって望ましい組成物の形状に応じて、広範な様々な形状をとることができる。例えば、経口液体又はエアロゾル剤形における使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固形経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット）における使用に適した賦形剤の例は、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されるものではない。

【0178】

本明細書に記載の医薬製剤における使用に適した結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン類、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えばアカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。

【0179】

本明細書に記載の医薬製剤における使用に適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤又は散剤）、微結晶性セルロース、粉末化されたセルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、典型的には医薬組成物の約５０〜約９９重量％で存在する。

【0180】

崩壊剤は、水性環境に曝された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本明細書に記載の経口医薬製剤において使用される。活性成分（複数可）の放出を有害に変更するには多くもなく少なくもない十分量の崩壊剤が、本明細書に記載の化合物の固形経口剤形を形成するために使用されるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類を基に変動し、かつ当業者には容易に認められる。経口医薬製剤を形成するために使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン類、α化デンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。

【0181】

本明細書に記載の化合物の経口医薬製剤の形成に使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。追加の滑沢剤は、例えば、サイロイドシリカゲル(W. R. Grace社、ボルチモア、Md.により製造されたAEROSIL(登録商標)200)、合成シリカの凝集エアロゾル(Degussa社、ピアノ、Tex.により製造される)、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot社、ボストン、Mass.により販売されるパイロジェン性二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物を含む。仮にも使用される場合、滑沢剤は典型的には、それらが組み込まれた医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量で使用される。

【0182】

他の実施態様において、乳糖−非含有医薬製剤及び剤形が提供され、ここでかかる組成物は、もしあるとしても、わずかな乳糖又は他の単糖又は二糖を含むことが好ましい。本明細書に使用される用語「乳糖−非含有」は、存在する乳糖の量が、もしあるとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加するには不充分であることを意味する。本開示の乳糖−非含有組成物は、当該技術分野において周知であり、かつ引用により本明細書中に組み込まれているＵＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列記されている賦形剤を含むことができる。

【0183】

本明細書に記載の経口製剤は、一部の実施態様において、活性成分として本明細書に記載の化合物を含有する、無水の医薬組成物及び剤形を包含することができ、その理由は、水は、一部の化合物の分解を促進し得るからである。経時的な製剤の貯蔵期間又は安定性などの特徴を決定するために、例えば、水の添加（例えば５％）は、長期貯蔵を模倣する手段として、医薬技術分野において広範に受け容れられている。例えば、Jens T. Carstensen、「薬物安定性：原理と実践(Drug Stability: Principles & Practice)」、379-80(第2版、Marcel Dekker, NY, N.Y.: 1995)を参照されたい。本明細書に記載の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿気条件を用いて調製することができる。乳糖並びに第一級又は第二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、梱包及び／又は貯蔵期間中に、水分及び／又は湿気との実質的接触が、予想される場合には、無水であることが好ましい。無水組成物は好ましくは、それらが好適な調剤キット中に含まれ得るよう、水への曝露を妨げることが分かっている物質を用いて梱包される。好適な梱包の例は、密封箔、プラスチック、乾燥剤を伴う又は伴わない単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックを含むが、これらに限定されるものではない。

【0184】

一部の実施態様において、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、非経口剤形であることができる。非経口剤形の投与は典型的には夾雑物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口剤形は、無菌であるか又は患者への投与前に滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例は、すぐに注射できる液剤、注射用の医薬として許容し得るビヒクル中にすぐに溶解又は懸濁される乾燥製品、すぐに注射できる懸濁剤、及び乳剤を含むが、これらに限定されるものではない。加えて、非限定的に、DUROS(登録商標)型剤形及び用量ダンピング(dose dumping)を含む、制御された放出の非経口剤形を、患者の投与のために調製することができる。

【0185】

注射用組成物は、許容し得るビヒクルを含有する。このビヒクルは、特に、無菌の、等張食塩溶液（リン酸一ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムもしくは塩化マグネシウムなど、又はそのような塩の混合物）、又は注射用溶液の調製が可能な滅菌水又は生理食塩水が好適に追加された、乾燥、特に凍結乾燥した組成物であることができる。一般に、本組成物は、無菌であり、かつ注射器に容易に充填され得る程度に流動性がある。一部の実施態様において、注射用組成物は、医薬として許容し得る溶媒又は希釈剤中の溶液又は懸濁液であることができる。

【0186】

一部の実施態様において、注射用組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、又は植物油を含む、溶媒又は分散媒であることができる担体を含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によるか、必要な粒子サイズの維持によるか、又は界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の防止は、抗菌薬又は抗真菌薬の使用により、必要に応じ達成することができる。多くの場合において、組成物中に、糖類、ポリアルコール（マンニトール又はソルビトールなど）、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことが好ましい。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延する物質、例えば、アルミニウムモノステアレート又はゼラチンを含むことにより、もたらされる。

【0187】

本明細書に記載の組成物の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例は、非限定的に以下を含む：滅菌水；ＵＳＰ注射用水；食塩水；グルコース溶液；非限定的に、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び加乳酸リンゲル注射液などの、水性ビヒクル；非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールなどの、水混和性ビヒクル；並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの、非水性ビヒクル。医薬として許容し得る塩の溶解度を変更又は修飾する化合物はまた、従来の制御された放出の非経口剤形を含む、本開示の非経口剤形へ組み込むことができる。

【0188】

従来の剤形は一般に、本製剤からの迅速又は即時薬物放出を提供する。薬物の薬理及び薬物動態に応じて、従来の剤形の使用は、患者の血液及び他の組織中の薬物の濃度の広範な変動につながり得る。これらの変動は、投与頻度、作用の開始、有効な期間、治療的血液レベルの維持、毒性、副作用などの、数多くのパラメータに影響を及ぼし得る。有利なことに、制御された放出製剤を使用し、薬物の作用開始、作用期間、治療ウィンドウ内の血漿レベル、及びピーク血液レベルを制御することができる。特に、制御された又は延長された−放出剤形又は製剤を使用し、薬物の最大有効性が達成される一方で、薬物の投薬を下回る(under-dosing)（すなわち、最小治療レベルを下回る）、並びに薬物の毒性レベルを超えることの両方から生じ得る、可能性のある有害作用及び安全性の懸念を最小化することを確実にすることができる。一部の実施態様において、本明細書に記載の組成物は、持続放出製剤において投与されることができる。

【0189】

制御された放出の医薬製品は、それらの制御されない放出の対応物により達成されるものに勝るよう薬物療法を改善するという共通の目的を有する。理想的には、医学治療における最適に設計された制御された放出調製品の使用は、最小時間量で状態を治癒又は管理するために利用される最小の薬剤物質により特徴付けられる。制御された放出製剤の利点は。以下を含む：１）薬物の拡張された活性；２）減少された用量頻度；３）増大した患者の服薬順守；４）より少ない総薬物の利用；５）局所的又は全身の副作用の減少；６）薬物蓄積の最小化；７）血液レベル変動の減少；８）治療の効能の改善；９）薬物活性の増強又は喪失の減少；並びに、１０）疾患又は状態の管理速度の改善。Kim、Cherng-ju、「制御放出剤形設計(Controlled Release Dosage Form Design)」、2 (Technomic Publishing、Lancaster、Pa.: 2000)。

【0190】

ほとんどの制御された放出製剤は、所望の治療効果を即座に生じる薬物(活性成分)の量を最初に放出し、並びに延長された期間にわたりこの治療的又は予防的効果のレベルを維持するための別の薬物量を次第に及び継続して放出するように、設計される。この体内の薬物の定常レベルを維持するために、薬物は、代謝されかつ体から排泄される薬物の量を置き換える速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、pH、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、及び他の生理的条件又は化合物を含むが、これらに限定されるものではない、様々な条件により刺激され得る。

【0191】

様々な公知の制御-又は延長された-放出剤形、製剤、及び器具は、本開示の塩及び組成物との使用のために適合され得る。例は、各々引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許：第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,733,566号；及び、第6,365,185 B1号に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではない。これらの剤形は、特性が変動する所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透圧システム(例えば、OROS(登録商標)(Alza社、マウンテンビュー、CA. USA))、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア又はそれらの組合せを使用し、１又は複数の活性成分の徐放又は制御された放出を提供するために使用することができる。加えて、イオン交換物質を、開示された化合物の不動の吸着される塩型を調製し、したがって薬物の制御された送達を生じさせるために使用することができる。具体的な陰イオン交換物質の例は、Duolite(登録商標)A568及びDuolite(登録商標)AP143 (Rohm&Haas社、スプリングハウス、Pa. USA)を含むが、これらに限定されるものではない。

【0192】

一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、持続放出によるか又はパルスにおいて、対象へ投与される。パルス療法は、経時的に同じ量の組成物の不連続投与の形ではないが、減少された頻度での組成物の同じ投与量の投与又は減少された投与量の投与を含む。持続放出又はパルス投与は、各パルス投与量は、減少することができ、かつ治療経過を通じて患者へ投与される化合物の総量は最小化されるので、慢性感染症において、特に好ましい。

【0193】

必要ならば、パルス間の間隔は、当業者により決定することができる。パルス間の間隔は、組成物又は組成物の活性成分が、次のパルスの送達前に、対象において最早検出できない場合、組成物の別の投与量を投与することにより、計算することができることが多い。間隔はまた、組成物のインビボにおける半減期から計算することができる。間隔は、インビボにおける半減期よりも大きいか、又は組成物半減期の２、３、４、５倍及び１０倍さえもであるように計算することができる。患者への注入又は他の送達の形により組成物をパルス化するための様々な方法及び装置は、米国特許第4,747,825号；第4,723,958号；第4,948,592号；第4,965,251号及び第5,403,590号に明らかにされている。

【0194】

一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物を含有する持続放出調製品を、調製することができる。好適な持続放出調製品の例は、本化合物を含む固形疎水ポリマーの半透過性マトリクスを含み、ここでマトリクスは、成形された製品、例えば、粒子、フィルム、又はマイクロカプセルの形状である。持続放出マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、Ｌ−グルタミン酸及び−Ｌ−グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばリュープリンDEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドにより構成された注射可能なミクロスフェア）、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。

【0195】

一部の実施態様において、本製剤は、外用投与の形状、すなわち外用製剤であることができる。本明細書に開示された外用製剤は、溶液、コロイド状懸濁液、分散液、乳液（マイクロエマルション、ナノエマルション、多重エマルション及び非水性エマルション）、ヒドロゲル、及び小胞（リポソーム、ニオソーム、ノバソーム）を含むが、これらに限定されるものではない、化粧品として許容し得る外用ビヒクルのいくつかの種類を含むことができる。好適な化粧品として許容し得る外用ビヒクルの成分及び製剤方法は、当該技術分野において周知であり、かつ例えば、米国特許第6,797,697号及び米国特許出願公開第2005/0142094号及び第2005/0008604号、国際特許出願公開公報第2006/029818号及び第2000/062743号に記載されており、これらの内容は全て引用により本明細書中に組み込まれている。当業者は、これらの様々な製品の形状を作成する様々な方法を理解するであろう。

【0196】

一部の実施態様において、外用製剤は、クリーム、オイル、ローション、漿液(serum)、ゲル、ヒドロゲル、日焼け止め、マニキュア液、軟膏、泡剤、スプレー剤、エアロゾル、粉末、スティック、溶液、懸濁液、分散液、ペースト、ピール(peel)、及び含浸された布（例えば、「ワイプ」又はティッシュ）の形状であることができる。一般に、本組成物は、有効量の活性物質を含有する。本明細書において使用される用語「有効量」は、所望の改善を達成するのに必要な活性物質を含有する製剤の量である。一部の実施態様において、本製剤は、外用製剤である。

【0197】

一部の実施態様において、外用製剤は、ローション、クリーム、ゲル、エムルゲル、オイル、漿液、粉末、スプレー、軟膏、溶液、懸濁液、分散液、ペースト、泡剤、ピール、フィルム、マスク、貼付剤、スティック、ローラー、クレンジング洗浄液、クレンジング用固形バー、ペースト、泡剤、粉末、シェービングクリーム、含浸された布（例えば、「ワイプ」又はティッシュ）などからなる群から選択された形状であることができる。

【0198】

非スプレー式外用剤形について、外用適用と適合性がある担体又は1もしくは複数の賦形剤を含有し、かつ好ましくは水よりも大きい動的粘度を有する粘性の半固形又は固形形状が、典型的には利用される。好適な製剤は、非限定的に、溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、粉末、リニメント、膏薬(salve)などを含み、これらは望ましいならば、滅菌されるか、又は例えば浸透圧などの様々な特性に影響を及ぼす助剤（例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝液、又は塩）と混合されている。他の好適な外用剤形は、その中で活性成分が、好ましくは固形又は液体の不活性担体と組合せられ、加圧された揮発性物質（例えば、フレオンなどの気体噴射剤）との混合物内に又はスクイーズボトル内に梱包されている、スプレー可能なエアロゾル調製品を含む。湿潤剤又は保湿剤もまた、望ましいならば、医薬組成物及び剤形へ添加することができる。かかる添加成分の例は、当該技術分野において周知である。例えば、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Mack Publishing、イーストン、Pa.(2012)、及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Foems)」、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア、Pa.(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、含嗽剤、経口ゲル、又は口腔内貼付剤として製剤化することができる。追加の経真皮剤形は、所望の量の活性成分の浸透を可能にするよう特定の期間、皮膚及び損傷に適用することができる、「リザーバー型」又は「マトリクス型」貼付剤を含む。

【0199】

本明細書に記載の化合物の投与に使用することができる経真皮剤形及び投与方法の例は、米国特許：第4,624,665号；第4,655,767号；第4,687,481号；第4,797,284号；第4,810,499号；第4,834,978号；第4,877,618号；第4,880,633号；第4,917,895号；第4,927,687号；第4,956,171号；第5,035,894号；第5,091,186号；第5,163,899号；第5,232,702号；第5,234,690号；第5,273,755号；第5,273,756号；第5,308,625号；第5,356,632号；第5,358,715号；第5,372,579号；第5,421,816号；第5,466,465号；第5,494,680号；第5,505,958号；第5,554,381号；第5,560,922号；第5,585,111 号；第5,656,285号；第5,667,798号；第5,698,217号；第5,741,511号；第5,747,783号；第5,770,219号；第5,814,599号；第5,817,332号；第5,833,647号；第5,879,322号；第及び5,906,830に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではなく、これらの各特許はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。

【0200】

本明細書に記載の化合物の経真皮及び経粘膜剤形を提供するために使用することができる好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の物質は、医薬業界の業者に周知であり、かつ所定の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織又は臓器によって決まる。

【0201】

記載された化合物は、エアロゾルの形状で又はネブライザーにより、気道へ直接投与することができる。したがって、エアロゾルとしての使用に関して、一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、従来のアジュバントと共に、好適な噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、もしくはイソブタンなどの炭化水素噴射剤と一緒に、加圧されたエアロゾル容器内に梱包され得る。他の実施態様において、本化合物は、ネブライザー又はアトマイザー内のように加圧されない形状で投与されることができる。

【0202】

用語「ネブライザー化法(nebulization)」は、液体を細かいスプレーに縮小する(reducing)ことを含むことは、当該技術分野において周知である。好ましくは、かかるネブライザー化法により、均一なサイズの小さい液滴は、制御された様式で液体のより大きい本体から作製される。ネブライザー化法は、既知でかつ現在市販されている多くのネブライザーの使用を含む、いずれか好適な手段により達成することができる。周知のように、任意の好適な気体を、ネブライザー化法時に、圧力を加えるために使用することができ、好ましい気体は、本明細書に記載の化合物に対し化学的に不活性であるものである。例示的な気体は、窒素、アルゴン又はヘリウムを含むが、これらに限定されるものではない。

【0203】

他の実施態様において、本化合物は、乾燥散剤の形状で、気道へ直接投与することができる。乾燥散剤として使用するために、本化合物は、吸入器を使用することにより、投与することができる。例示的な吸入器は、定量吸入器及び乾燥散剤吸入器を含む。

【0204】

好適な散剤組成物は、例として、乳糖と、又は例えば気管支内投与に許容し得る他の不活性散剤と、完全に混ぜられた、本明細書に記載の化合物の粉末化された調製品を含む。この散剤組成物は、エアロゾルディスペンサーにより投与するか、又はカプセルに孔を開け、散剤を吸入に適した定流で吹き出す装置に対象により挿入される破壊可能なカプセル内に封入されることができる。これらの組成物は、噴射剤、界面活性剤、及び共-溶媒を含むことができ、かつ好適な定量バルブにより封止されている従来のエアロゾル容器に充填されてよい。

【0205】

気道への送達のためのエアロゾルは、当該技術分野において公知である。例えば、Adjei, A.及びGarren、J. Pharm. Res., 1: 565-569 (1990)；Zanen、P.及びLamm, J.-W. J. Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995)；Gonda, I.、「気道への治療薬及び診断薬送達のためのエアロゾル(Aerosols for delivery of therapeutic an diagnostic agents to the respiratory tract)」、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、6:273-313 (1990)；Andersonら、Am. Rev. Respir. Dis.、140: 1317-1324 (1989))を参照し、並びにさらにペプチド及びタンパク質の全身送達の薬効を高め(Patton及びPlatz、「最新薬物送達総説(Advanced Drug Delivery Reviews)」、8:179-196 (1992))；Timsinaら、Int. J. Pharm.、101: 1-13 (1995)；及び、Tansey, I. P.、Spray Technol. Market、4:26-29 (1994)；French, D. L.、Edwards, D. A.及びNiven, R. W.、Aerosol Sci.、27: 769-783 (1996)；Visser, J.、Powder Technology 58: 1-10 (1989))；Rudt, S.及びR. H. Muller, J. Controlled Release、22: 263-272 (1992)；Tabata, Y.及びY. Ikada、Biomed. Mater. Res.、22: 837-858 (1988)；Wall, D. A.、Drug Delivery、2: 101-20 (1995)；Patton, J.及びPlatz, R.、Adv. Drug Del. Rev.、8: 179-196 (1992)；Bryon, P.、Adv. Drug. Del. Rev.、5: 107-132 (1990)；Patton, J. S.ら、Controlled Release、28: 15 79-85 (1994)；Damms, B.及びBains, W.、Nature Biotechnology (1996)；Niven, R. W.ら、Pharm. Res.、12(9); 1343-1349 (1995)；及び、Kobayashi, S.ら、Pharm. Res.、13(1): 80-83 (1996)、これらの内容は全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。

【0206】

一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物はまた、例えば、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中又はマクロエマルション中で、例えば、各々、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルである、コアセルベーション技術によるか、又は界面重合により、調製されたマイクロカプセル内に取り込まれることができる。かかる技術は、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第16版、Osol, A.編集、(1980)に明らかにされている。

【0207】

バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌の増加した罹患率並びにバンコマイシンの貧弱な骨侵入(bone penetration)及び分布プロファイルは、インプラント関連感染症におけるその使用を制限する。これは、ブドウ球菌種に対する耐性の出現が少ない新規の効果的な抗微生物剤の集中的な研究及び開発に繋がっている。記載された化合物は、ＰＭＭＡ骨セメントに負荷されることができ、インプラント表面に適用された場合、長期間にわたる（３〜４週間）制御された薬物放出を通じて最適な局所的薬物濃度を維持し、このことが患者にインプラント関連感染症、再発、疼痛からの緩和を提供し、かつ最終的により低い医療コストを生じることができる。抗生物質（本明細書に記載の化合物）を負荷した薬物セメントは、予防的及び治療的の両方の作用を有するように、特定の部位での、骨手術時に使用することができる。生分解性及び非生分解性の両方のポリマーが、インプラント部位での薬物の局所的送達に関して知られている。しかしこれらのシステムによる大きい問題点は、薬物の最初の大量放出(burst release)、放出の期間、及び細菌感染症を根絶するために骨表面へ浸透する薬物の性質である。例えば、非生分解性ＰＭＭＡビーズからのゲンタマイシンの送達は、この薬物のほとんどはポリマーの細孔を通じて拡散することができないので、負荷された量のわずか７．５％に限定された。加えて、非生分解性ポリマーマトリクスは、最初の埋め込み後の４〜６週間後に除去するためにフォローアップ外科的手技が必要である。概して抗生物質は、生分解性スペーサーと比べ、非生分解性スペーサーからゆっくり溶出する。硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイトなどの生分解性担体は、骨の再生及び再増殖(regrowth)プロセスをさらに補助する。

【0208】

本発明はまた、本発明の化合物及び生分解性又は非生分解性ポリマーマトリクスを含有する、骨セメント製剤も含む。一部の実施態様において、非生分解性マトリクスは、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート、SmartsetHV(登録商標)(DePuy International Limited)、simplex-P(登録商標)(Stryker)として市販されている)及び単量体液体成分メタクリル酸メチルを含む。生分解性マトリクスの場合、好ましい担体は、リン酸カルシウム又は硝酸カルシウム又はヒドロキシアパタイト又は硫酸カルシウム半水化物又は硫酸カルシウム二水和物(Stimulan Rapid cure(登録商標)(Biocomposites)として市販)であり、かつ混合液の存在下、硫酸カルシウムマトリクスとの活性物質の均質混合によりビーズが製造される。生分解性マトリクスは、概して、組織適合性があり、かつ結合剤として作用し、治癒を促進し、移植材料の喪失を防止する。

【0209】

加えて、マトリクスを通じた薬物拡散を増強するためにマトリクスの多孔性を増大するために、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ９０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などの、様々な種類の添加剤を、セメント混合物へ混入することができる。薬物含浸されたＰＭＭＡ又はＣａＳＯ_４ビーズへの、追加の抗菌性、抗炎症性及びバイオフィルム阻害特性を得るために、ヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸ナトリウムのような抗炎症薬又は任意の他の抗微生物薬又は様々な天然及び合成バイオフィルムインヒビター（ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド、ＤＭＤＭヒダントイン、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、Ｎ−アセチルシステイン、化合物１４１のようなＮ−アセチルシステイン誘導体など）が、セメント−薬物混合物へ添加され、日和見病原菌及びＭＲＳＡにより引き起こされた骨髄炎及び他の炎症性骨感染症の治療に効果的な抗生物質含浸されたビーズを得る。

【0210】

本明細書に記載の化合物は、セメント組成物と適合性があることがわかっており、かつ特定の病原菌に対するそれらの各ＭＩＣ値よりもより高い濃度での持続性薬物放出が維持された。インビトロにおける薬物放出試験及び逐次ＺＩＢアッセイは、化合物２又は化合物１０を含有するＰＭＭＡセメント製剤は、１週間にわたりＭＩＣ閾値を上回る制御された薬物放出プロファイルを維持したことを示した。実施例１６は、ＰＭＭＡからの薬物放出プロファイルは、フルオロキノロンの性質に左右されることを示し、例えば、ＰＭＭＡ含浸された化合物２のインビトロにおける放出は、７日間にわたり、ＰＭＭＡ含浸された化合物１０よりも優れていることがわかった。

【0211】

本発明は、ヒドロゲルの形状で、又は適用部位でインサイチュゲルを形成することができる生分解性ポリマー担体の存在下、感染部位での、活性物質（複数可）を送達するもう一つのアプローチを説明している。骨髄炎又は炎症性骨感染症又はインプラントに関連した感染症を治療するためのかかる温度感受性／ｐＨ感受性／イオン感受性のインサイチュ生分解性ゲル又はヒドロゲルは、セメントビーズに勝るいくつかの利点を提供し、これは最小の外科的手技、調製の容易さ、ポリマーの生分解性の性質、疎水性及び親水性の両薬剤物質による高い薬物封入能、追加の抗菌性及び安全性の特徴を伴う延長された時間にわたる線形の持続放出プロファイル、並びにより少ない全身の毒性プロファイルを含む。

【0212】

このインサイチュゲル組成物は、本明細書に記載の化合物及び追加成分を含有することができる。この組成物は、カルボポール９３４ＰなどのｐＨ感受性ポリマー、又はキトサン、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ｍＰＥＧ、ポロキサマーなどの温度感受性ポリマー、又はアルギン酸ナトリウムなどのイオン感受性ポリマーのいずれかからなる。この組成物はさらに、キトサンゲルを中性のｐＨでは溶液形状で保持するが、体温、３７℃への加熱時にはゲル形状に変化させるβ−グリセロリン酸エステルなどの架橋剤からなる。このインサイチュゲル組成物はまた、ゲルマトリクスを通じて活性の放出速度を増加するための、グリセリン、プロピレングリコールのような保湿剤からなる。この組成物はまた、メチルパラベン又はプロピルパラベン又は安息香酸ナトリウム又はそれらの組合せなどの保存剤からなる。このインサイチュゲル組成物は、骨髄炎及び他のインプラントに関連した感染症の治療のための、ゾル−ゲル薬物送達システムとして提供される。

【0213】

一部の実施態様において、このインプラントは、経皮的に埋め込まれた装置（すなわち、患者の皮膚内のアクセス部位を通って通過する装置（例えば経皮カテーテル））であってよい。他の実施態様において、インプラントは、心弁、アロプラスティック血管壁サポート、又は完全置換型人工心臓インプラントなどの、心臓血管系装置であってよい。他の例示的な心臓血管系インプラントは、心室補助器具、同種移植血管、ステント、ペースメーカーなどの電気信号発生装置、神経学的リード線、除細動器リード線などが挙げられる。さらなる実施態様において、インプラントは、整形外科又は歯科のインプラント、例えば骨を置き換えかつ骨に固定を提供するインプラントか、関節の接合面を置き換えるインプラントか、人工装具の支台を提供するインプラントか、又はそれらの組合せであることができる。他の実施態様において、インプラントは、耳、鼻、喉（ＥＮＴ）適用のためであってよい。ＥＮＴインプラントのいくつかの例は、耳チューブ、通気チューブ、気管内チューブ、人工内耳、埋め込み型骨導補聴器を含む。一部の実施態様において、インプラントの表面は、本発明の化合物又は組成物によりコーティングされてよい。一部の実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、インプラント部位で局所的に投与されてよい。

【0214】

創傷治癒ヒドロゲル組成物は、活性化合物（複数可）、パルミチン酸アスコルビル、アルギネート、ポリアクリル酸ベースのポリマーなどの、担体又はゲル化剤としてのポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリン酸／カプリル酸のグリセリド、アジピン酸ジ−イソプロピル、プロピレングリコールモノラウレートなどの可溶化剤、ツイーン８０、ポロキサマー４０７、スパン４０などの界面活性剤、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、ポリビニルアルコール、グルタルアルデヒドなどの様々な架橋剤、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノールなどの保存剤、及び安定したヒドロゲル製剤を得るために必要とされる抗酸化剤からなる。既知のバイオフィルムインヒビターもしくは新規のバイオフィルムインヒビター（化合物１４１）抗炎症薬、又はコラーゲンなどの創傷治癒剤、増殖因子などの様々な追加の物質は、良好な治療有効性を伴うヒドロゲル製剤を得るために、単独で又は組合せて添加される。

【0215】

パルミチン酸アスコルビルリポソームヒドロゲルは、活性化合物（複数可）、ホスファチジルコリン、レシチン、リン酸ジアセチルなどの脂質、及びコレステロールからなる。パルミチン酸アスコルビルは具体的には、リン脂質分子の充填を増加し、かつ任意の非電解質及び電解質溶質による二重層の透過を減少し、結果的に小胞が凝集するのを防止する。これは、脂質二重層がより堅固になるのを助け、これにより製剤の安定性を改善するであろう。ポリアクリル酸ベースのポリマーなどの追加のゲル化剤、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体は、製剤に均一性及び好適な粘度を提供する。

【0216】

本明細書に記載の化合物はまた、グラム陽性及びグラム陰性の両病原菌により引き起こされた、急性及び慢性の創傷の治療にも有効である。熱傷に関連した創傷感染症及び手術部位の創傷感染症は、世界中で主要な創傷関連感染症である。ほとんどの症例において、消毒用創傷包帯、銀ナノ粒子を含む消毒用ヒドロゲル、銀スルファジアジン（ＳＳＤ）、ポビドンヨード又はクロロヘキシジンは、臨床で広範に利用されている。全てのこれらの消毒剤は、グラム陽性及びグラム陰性の両方の細菌種に対する広いスペクトルの活性を明らかにしている。これらの消毒剤の非特異的作用は、重度の副作用を有し、例えばＡｇ^＋の適用は、永久的な皮膚の変色（銀沈着症）を生じ、ポビドンヨードは、インビトロにおいて線維芽細胞に対し毒性があることが示されており、したがってポビドンヨードの使用は、創傷関連感染症において著しく制限されている。微生物のバイオフィルムは、慢性創傷感染症に関連した重大な脅威の一つであり、創傷部位でのバイオフィルム形成に関連した細菌を根絶するために、ほぼ１０００倍高い抗生物質濃度を必要とする。バイオフィルムは、宿主防御及び全身の抗生物質の両方に対し顕著な耐性があることがわかっている。さらに消毒剤であるＰＶＰ−Ｉ及びクロロヘキシジンの両方は、両方共創傷感染症を引き起こすことがわかっている一般的な病原菌である緑膿菌及びエンテロコッカス・フェカリスのバイオフィルムの治療に無効であることが示されている。したがって、広いスペクトル活性を有し、バイオフィルム形成を防止することができるか、又はバイオフィルムの粘液層を通じて浸透しかつ感染部位に形成されたバイオフィルムを破壊する性向を有する、新規抗生物質を開発するという、満たされていない必要性が存在する。抗生物質はまた、良好な疎水性及び皮膚透過プロファイルも提供するであろう。本発明は、最小の全身の細胞傷害性を伴う、創傷部位での細菌感染の予防及び治療のための、外用ヒドロゲル又はポリマーフィルム又は創傷包帯の形状で、式Ｉ−ＶＩＩに説明されたいくつかの新規抗生物質の外用製剤を説明する。この製剤は、延長された時間にわたる薬物の持続放出を確実にする。バイオフィルムの阻害及び予防の他に、もう一つの重要な挑戦は、創傷治癒を促進することである。

【0217】

したがって本発明はまた、ヒドロゲル又は創傷包帯の形状の本明細書に記載の化合物の外用製剤も提供する。これらの製剤は、バイオフィルムを予防又は阻害し、良好な創傷治癒特性と共に、細菌性病原菌を死滅するために使用することができる。一般に、創傷治癒ヒドロゲル組成物は、特定のパーセンテージ範囲０．０５〜１０％、より好ましくは０．５〜５％の活性化合物、アルギン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビルなどの疎水性又は親水性物質を封入するための様々な担体（複数可）、ポリアクリル酸ベースポリマーなどのゲル化剤、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマーなどのセルロース誘導体、トランスキトール−Ｐ、カプリン酸／カプリル酸グリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコールモノラウレートなどの可溶化剤、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの保湿剤、様々なビヒクルに必要な塩化カルシウム、硫酸カルシウム、ポリビニルアルコール、グルタルアルデヒドなどの架橋剤、及びメチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノールなどの保存剤からなる。製剤は、コラーゲン、タンパク質、増殖因子などの、創傷表面での治癒を促進する追加成分を含むことができる。

【0218】

インビボ投与に使用される本明細書に記載の化合物を含有する製剤は、好ましくは滅菌される。これは、例えば、滅菌濾過用メンブレンを通る濾過、及び当業者に公知の他の方法により、容易に達成される。

【0219】

理論に結びつけられることを欲するものではないが、化合物２は、ＭＲＳＡ及び表皮ブドウ球菌などの日和見病原菌に対し効果があり、かつ骨髄炎において使用することができ、並びに酒さ、アトピー性皮膚炎などの他の炎症疾患において使用することができる抗炎症活性を有することは注記される。これは、黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌に対する耐性の出現が低い。これは、２８世代までに２〜４倍のＭＩＣ増強を示す。化合物６は、ＱＲＳＡ及びグラム陽性の特定病原菌に対し活性がある。化合物１０及び１１は、全ての種類の高感受性グラム陰性病原菌に対し働く、広いスペクトルの抗生物質である。化合物１０、１１、１６は、ＱＲＳＡに対し非常に高い効能がある。化合物１０及び１１の両方は、類似の構造スキャフォールドを有するが、化合物１１は、化合物１０とは異なり、耐性緑膿菌及びＡ．バウマニに対し活性がある。化合物１６は、高感受性緑膿菌及びＡ．バウマニなどの、ある種のグラム陰性病原菌に対し、特異的活性があるが、高感受性大腸菌及びエンテロバクター・アエロゲネスに対しては作用できない。化合物３３は、広いスペクトルの抗生物質であり、かつ全ての高感受性及び耐性グラム陽性及びグラム陰性病原菌に対し働く。この抗生物質は、両方の病原菌により引き起こされた多面的な感染症について使用することができる。化合物５５は、全ての種の高感受性及び耐性グラム陽性病原菌に対し、並びに特別にＥ．フェシウム及びＱＲＳＡに対し、特に活性がある。化合物５５は、ＭＲＳＡに対し、リネゾリドアナログよりも８倍以上活性がある。化合物１４１は、強力なバイオフィルムインヒビターであり、かつバイオフィルム関連感染症に対する抗菌活性を増強するために、任意の他の有効な抗生物質と組合せて使用することができる。化合物１４２は、グラム陽性病原菌（高感受性及び耐性）に対する、特にＱＲＳＡに対する、別の効果的分子であり、リネゾリドアナログよりも優れている。

【0220】

一部の選択された定義
便宜のために、本明細書、実施例及び添付された請求項においてここで使用される特定の用語を、ここでまとめる。別に言及しないか又は状況から暗喩されない限り、以下の用語及び語句は、以下に提供される意味を含む。別に明確に言及されないか又は状況から明らかでない限り、以下の用語及び語句は、その用語又は語句は、それが関与する技術分野において獲得される意味を排除しない。これらの定義は、特定の実施態様の説明を補助するために提供され、かつ本発明の範囲は、請求項によってのみ限定されるので、請求された発明を限定することを意図するものではない。さらに状況により別に必要とされない限りは、単数の用語は、複数を含み、かつ複数の用語は、単数を含むとされるべきである。

【0221】

別に定義しない限りは、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関与する技術分野の業者によりそれらが通常理解されるものと同じ意味を有する。任意の公知の方法、装置、及び材料を、本発明の実践又は試験において使用することができるが、この関連における方法、装置、及び材料は、本明細書に記載されている。

【0222】

本明細書において使用される用語「本明細書において」は、本開示全体を意味し、それ自体は、本開示の特定の節又は小節に限定されることを意味しない。

【0223】

本明細書において使用される用語「含んでいる(comprising)」又は「含む(comprises)」は、本質的であるかどうかに係わらず、特定されない要素の包含が未だ明らかにされていない、本明細書に本質的である組成物、方法及びそれらの各成分（複数可）に関連し、使用される。

【0224】

単数用語「ある(a、an、及びthe)」は、別に文脈が明確に指示しない限りは、複数の言及を含む。同様に、単語「又は」は、別に文脈が明確に指示しない限りは、「及び」を含むことが意図される。

【0225】

操作実施例、又は別に指摘した場合以外は、本明細書で使用される成分の量又は反応条件を表している全ての数字は、全ての場合において、用語「約」により修飾されると理解されるべきである。用語「約」は、百分率と結びつけて使用される場合、言及されている値の±５％、±４％、±３％、±２．５％、±２％、±１．５％、±１％、又は±０．５％を意味することができる。

【0226】

本明細書に記載の方法及び材料に類似した又は同等のものを、本開示の実践又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料は、以下に説明される。用語「含む(comprises)」は、「含んでいる(includes)」を意味する。略語「例えば(e.g.)」は、ラテン語例えば(exempli gratia)に由来し、非限定例を示すように本明細書において使用される。したがって、略語「例えば(e.g.)」は、用語「例として(for example)」と同義である。

【0227】

用語「減少する」、「低下する」、「低下」、「減少」又は「阻害する」は、一般に統計学的に有意な量の減少を意味するように、本明細書において全て使用される。しかし、疑いを避けるために、「低下した」、「低下」又は「減少する」又は「阻害する」は、参照レベルと比べ少なくとも１０％の減少、例えば少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％又は１００％までの減少、及び１００％を含む減少（例えば、参照試料と比べて存在しないレベル）、又は参照レベルと比べ１０〜１００％の任意の減少を意味する。

【0228】

用語「増加した」、「増加」又は「増強」又は「活性化」は、一般に統計学的に有意な量の増加を意味するように、本明細書において全て使用され；疑いを避けるために、用語「増加した」、「増加」又は「増強」又は「活性化」は、参照レベルと比べ少なくとも１０％の増加、例えば少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％又は１００％までの増加、及び１００％を含む増加、又は参照レベルと比べ１０〜１００％の任意の増加、或いは、少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍、もしくは少なくとも約１０倍の増加、又は参照レベルと比べ２倍〜１０倍、もしくはそれ以上の任意の増加を意味する。

【0229】

用語「統計学的に有意な」又は「統計学的に」は、統計学的有意性を指し、かつ一般に、参照レベルから少なくとも２標準偏差（２ＳＤ）離れることを意味する。この用語は、そこに差異が存在することの統計学的証拠を指す。これは、帰無仮説が実際に真である場合に、その帰無仮説を棄却する決定の確率として定義される。

【0230】

本明細書において使用される語句「治療的−有効量」又は「有効量」は、任意の医学治療に適用可能である妥当なベネフィット／リスク比で、対象における細胞の少なくとも部分集団において、一部の所望の治療効果を生じるのに有効であると説明されたその化合物の量を意味する。例えば、感染症の少なくとも一つの症状において、統計学的有意で測定可能な変化を生じるのに十分である対象へ投与された化合物の量である。治療的有効量の決定は、当業者の能力内で良好である。一般に、治療的有効量は、対象の病歴、年齢、状態、性別、並びに対象における医学的状態の重篤度及び型、並びに感染症を治療するための他の物質の投与により、変動することができる。

【0231】

本明細書において使用される用語「治療」は、感染症などの、疾患又は状態の改変又は改善に効果がある本発明の組成物を投与することを指す。予防、改善及び／又は治療は、疾患又は状態の経過を変更するために、決まった間隔で、又は疾患もしくは状態の発症前に、反復投与量を投与することが必要である。さらに単独の物質は、逐次的、又は同時に、状態又は疾患の、予防、改善、及び治療の各々のために単独の個人において使用されてよい。

【0232】

本明細書において使用される用語「対象」又は「患者」は、例えば、実験目的、診断目的及び／又は治療目的で、それに本明細書に開示された組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的対象は、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの、哺乳動物）及び／又は植物を含む。通常、動物は、霊長類、齧歯類、家畜又は狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類は、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、及びマカク、例えばアカゲザルを含む。齧歯類は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ及びハムスターを含む。家畜及び狩猟動物は、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種、例えば家猫、イヌ種、例えばイヌ、キツネ、オオカミ、鳥種、例えばニワトリ、エミュー、ダチョウ、並びに魚、例えば、トラウト、ナマズ及びサケを含む。患者又は対象は、前述の任意の小集合、例えば、前述の全てを含むが、ヒト、霊長類又は齧歯類などの、１又は複数の群もしくは種を除く。本明細書に記載の態様のいくつかの実施態様において、対象は、哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。用語「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。対象は、雄又は雌であることができる。

【0233】

好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、又はウシであるが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、ヒト疾患及び障害の動物モデルを表す対象として有利に使用され得る。加えて、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、家畜化された動物及び／又はペットで使用することができる。

【0234】

一部の実施態様において、対象はヒトである。別の実施態様において、対象は、実験動物又は疾患モデルとしての動物代替物である。この用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。したがって、男性又は女性を問わず、成人及び新生児対象、並びに胎児は、対象とされることが意図される。対象の例は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ及びマウスである。用語対象はさらに、トランスジェニック種を含むことが意図される。一部の実施態様において、対象は、ヨーロッパ系統であることができる。一部の実施態様において、対象は、アフリカ系アメリカ人系統であることができる。一部の実施態様において、対象は、アジア系統であることができる。

【0235】

本明細書において使用される用語「投与する」は、所望の部位への化合物又は組成物の少なくとも部分的局在化を生じ、したがって所望の作用を生じる方法又は経路による、本明細書に記載の化合物又は組成物の対象への配置を指す。本発明の方法に適した投与経路は、局所投与及び全身投与の両方を含む。一般に、局所投与は、対象の体全体へと比べ、特定の位置に、送達されたより多くの化合物又は組成物を生じるのに対し、全身投与は、対象の本質的に体全体への送達を生じる。

【0236】

人体に対し実践される方法の特許(patenting)を禁止する権限において、ヒト対象へ組成物を「投与する」の意味は、ヒト対象が任意の技術により自己投与する（例えば、経口、吸入、外用適用、注射、挿入など）管理された物質を処方することに限定されるべきである。特許性のある対象事象を規定する法律又は規則と一致する最も広範な合理的な解釈が、意図されている。人体に対し実践される方法の特許を禁止しない権限において、組成物を「投与する」は、人体への実践された方法及びまた前述の活動の両方を含む。

【0237】

本明細書において使用される用語「創傷」は、物理的（例えば、機械的）力、生物学的(例えば、熱又は光線の力）、又は化学的手段により引き起こされた、組織構造の連続性又は完全性の物理的破壊を指す。特に用語「創傷」は、皮膚の創傷を包含している。用語「創傷」はまた、挫傷、さらには引き裂き、擦過、圧力、及びかみつきにより引き起こされる、切傷、刺傷、裂傷、開放創、貫通創、穿刺傷、擦過傷、かすり傷、熱傷、凍傷、腐食傷、並びに他の創傷型を包含している。特にこの用語は、潰瘍形成（すなわち、潰瘍）、好ましくは皮膚潰瘍を包含している。用語「創傷」はまた、外科的創傷も含む。

【0238】

創傷は、急性又は慢性であることができる。本明細書において使用される用語「慢性創傷」は、長期間の後（例えば、２〜３ヶ月又はそれ以降）であっても完全に治癒されない創傷を指す。とこずれ、静脈下肢潰瘍及び糖尿病性足潰瘍を含む慢性創傷は、治癒に失敗した創傷として単純に説明することができる。慢性創傷の正確な分子発生病理は完全には理解されていないが、多因子性であることはわかっている。急性損傷時に常在細胞及び遊走細胞の正常な反応は損なわれ始めるので、これらの創傷は、延長された炎症反応、欠損された創傷細胞外マトリクス（ＥＣＭ）再構成及び再上皮形成の不全により特徴付けられる。

【0239】

創傷は、例えば打撲傷もしくは内部潰瘍などの、そこの皮膚の外部構造の完全性は維持されている内部創傷、又は外部創傷、特に皮膚創傷であることができ、並びに結果的にその組織は、内側又は外側の体組織のいずれかであることができる。一部の実施態様において、組織は、皮膚（ヒト皮膚など）であり、すなわち創傷は、真皮又は表皮の創傷などの、皮膚創傷である。

【0240】

創傷は、中間層創傷又は全層性創傷の二つの全般的な範疇の一つとして分類することができる。中間層創傷は、表皮及び真皮表面に限定され、真皮血管は損傷しない。全層性創傷は、真皮の破壊に関与し、かつより深い組織層に及んでおり、真皮の血管の破壊に関与している。中間層創傷の治癒は、上皮組織の単純な再生により生じる。全層性創傷の創傷治癒は、より複雑である。

【0241】

一部の実施態様において、創傷は、切断及び断裂、外科的切開又は創傷、穿刺創、かすり傷、ひっかき傷、圧縮創傷、擦過傷、摩擦による創傷（例えば、おむつかぶれ、摩擦による水膨れ）、褥瘡性潰瘍（例えば、圧迫性又は床ずれ）；熱作用の創傷（直接又は伝導、対流又は放射のいずれかを通じてのいずれかの冷たい及び熱い給源、及び電気給源からの熱傷）、化学創傷（例えば、酸又はアルカリ熱傷）、又は開放もしくは無傷の腫れ物を含む病原菌性感染症（例えば、ウイルス、細菌又は真菌）、皮膚発疹、しみ及び座瘡、潰瘍、慢性創傷（下肢及び足潰瘍などの糖尿病性創傷、静脈下肢潰瘍及びとこずれを含む）、皮膚移植片／トランスプラントのドナー及びレシピエント部位、免疫応答状態、例えば乾癬及び湿疹、胃又は小腸の潰瘍、口腔潰瘍を含む口内創傷、損傷した軟骨又は骨、切断創傷、角膜病巣、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。

【0242】

一部の実施態様において、創傷は、切断及び裂傷、外科的切開、穿刺創、かすり傷、ひっかき傷、圧縮創傷、擦過傷、摩擦による創傷、慢性創傷、潰瘍、熱作用の創傷、化学創傷、病原菌性感染症から生じる創傷、皮膚移植片／トランスプラントのドナー及びレシピエント部位、免疫応答状態、口内創傷、胃又は小腸の創傷、損傷した軟骨又は骨、切断部位、角膜病巣及び肺穿刺からなる群から選択され得る。

【0243】

本明細書において使用される用語「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、線状又は分岐した、飽和された脂肪族ラジカルを意味する。Ｃ_ｘアルキル及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキルは典型的には、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子の数を示すように使用される。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）を含む。別のラジカルと共に表されたアルキル（例えば、アリールアルキルにおけるように）は、示された数の原子を有する、線状又は分岐した、飽和されたアルキル二価ラジカルを意味するか、又は原子が示されていない場合、結合を意味し、例えば（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキルは、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを含む。アルキルの主鎖は、Ｎ、Ｏ、又はＳなどの１又は複数のヘテロ原子を任意に挿入することができる。

【0244】

好ましい実施態様において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その主鎖内に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３−Ｃ３０）を有し、より好ましくは２０個以下を有する。同様に好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造内に５、６又は７個の炭素を有する。本明細書、実施例及び請求項を通じて使用される用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は、「置換されないアルキル」及び「置換されたアルキル」の両方を含むことが意図され、その後者は、炭化水素主鎖の１個又は複数の炭素上の水素と置き換わっている、１個又は複数の置換基を有するアルキル部分を指す。

【0245】

炭素の数が別に特定されない限りは、本明細書において使用される「低級アルキル」は、先に定義されているようなものであるが、その主鎖構造に、１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願を通じて、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施態様において、アルキルとして本明細書において指定された置換基は、低級アルキルである。

【0246】

置換されたアルキルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、並びにシリル基、さらにはエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシラート、及びエステル）、−ＣＦ_３、−ＣＮなどを含むことができる。

【0247】

本明細書において使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖、分岐鎖又は環式炭化水素ラジカルを指す。Ｃ_ｘアルケニル及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルケニルは典型的には、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子の数を示すように使用される。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルは、１〜６個の炭素及び少なくとも１個の二重結合を有するアルケニル、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどを含む。別のラジカルと共に表されたアルケニル（例えば、アリールアルケニルにおけるように）は、示された数の原子を有する、線状又は分岐した、アルケニル二価ラジカルを意味する。アルケニルの主鎖は、Ｎ、Ｏ、又はＳなどの１又は複数のヘテロ原子を任意に挿入することができる。

【0248】

本明細書において使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ_ｘアルキニル及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキニルは典型的には、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子の数を示すように使用される。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルは、１〜６個の炭素及び少なくとも１個の三重結合を有するアルキニル、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、イソペンチニル、１，３−ヘキサ−ジニ−イル、ｎ−ヘキシニル、３−ペンチニル、１−ヘキセン−３−イニルなどを含む。別のラジカルと共に表されたアルキニル（例えば、アリールアルキニルにおけるように）は、示された数の原子を有する、線状又は分岐した、アルキニル二価ラジカルを意味する。アルキニルの主鎖は、Ｎ、Ｏ、又はＳなどの１又は複数のヘテロ原子を任意に挿入することができる。

【0249】

用語「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、二価のアルキル、アルケニレン(alkelyne)、及びアルキニレンラジカルを指す。接頭字Ｃ_ｘ及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙは典型的には、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子の数を示すように使用される。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンは、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、トリメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、テトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などを含む。

【0250】

本明細書において使用される用語「アルキリデン」は、一般式＝ＣＲ_ａＲ_ｂを有する、線状又は分岐した不飽和の、脂肪族二価ラジカルを意味する。Ｃ_ｘアルキリデン及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙアルキリデンは典型的には、Ｘ及びＹは鎖内の炭素原子の数を示すように使用される。例えば、Ｃ_２−Ｃ_６アルキリデンは、メチリデン（＝ＣＨ_２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ_３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ_３）_２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）などを含む。

【0251】

本明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐鎖、又は環式の炭素−含有ラジカル、又はそれらの組合せを指す。好適なヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓｅ、Ｂ、及びＳを含むが、これらに限定されるものではなく、ここでリン原子及び硫黄原子は、任意に酸化され、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について先に定義されたように置換され得る。

【0252】

本明細書において使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択された原子を指す。用語「ハロゲン放射性同位体」又は「ハロアイソトープ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択された原子の放射性核種を指す。

【0253】

単離された基又は大型基の一部としての、「ハロゲン−置換された部分」又は「ハロ−置換された部分」は、そのような用語が本明細書において定義されている、１又は複数の「ハロ」原子により置換された、本明細書に記載の、脂肪族、脂環式、又は芳香族部分を意味する。例えば、ハロ−置換されたアルキルは、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む（例えば、ハロ置換された（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ_３）、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−ｌ，ｌ−ジクロロエチルなどを含む)。

【0254】

用語「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の縮合された芳香環系を指す。Ｃ_ｘアリール及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙアリールは典型的には、Ｘ及びＹは、環系内の炭素原子の数を示すように使用される。例示的なアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル(phenoxathinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル及びキサンテニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、各環の１、２、３、又は４個の水素原子は、置換基により置換され得る。

【0255】

用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子を有し、又は三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５−８員の単環式、８−１２員の縮合二環式、又は１１−１４員の縮合三環式の環系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される（例えば、炭素原子、及び単環式、二環式、又は三環式の場合、各々、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの１〜３、１〜６、又は１〜９個のヘテロ原子）。Ｃ_ｘヘテロアリール及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙヘテロアリールは典型的には、Ｘ及びＹは、環系内の炭素原子の数を示すように使用される。ヘテロアリールは、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３ｃｊピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ハイ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール、２（１Ｈ）−ピリジノン、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル及びキサンテニルから誘導されたものを含むが、これらに限定されるものではない。一部の例示的なヘテロアリール基は、ピリジル、フリル又はフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニル又はチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニル、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、各環の１、２、３、又は４個の水素原子は、置換基により置換され得る。

【0256】

用語「シクリル」又は「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、例えば３〜８個の炭素、及び例えば、３〜６個の炭素を有する、飽和及び部分不飽和の環式炭化水素基を指す。Ｃ_ｘシクリル及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙシクリルは、典型的には、Ｘ及びＹは、環系内の炭素原子の数を示すように使用される。シクロアルキル基は追加的に、例えば、１、２、３、又は４個の置換基により任意に置換されることができる。Ｃ_３−Ｃ_１０シクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−ｌ−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプチ−ｌ−イルなどを含む。

【0257】

アリール及びヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどの、１又は複数の置換基により、１又は複数の位置で、任意に置換されることができる。

【0258】

用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子を有し、又は三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族５−８員の単環式、８−１２員の二環式、又は１１−１４員の三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される（例えば、炭素原子、及び単環式、二環式、又は三環式の場合、各々、Ｎ、Ｏ、もしくはＳの１〜３、１〜６、又は１〜９個のヘテロ原子）。Ｃ_ｘヘテロシクリル及びＣ_ｘ−Ｃ_ｙヘテロシクリルは典型的には、Ｘ及びＹは、環系内の炭素原子の数を示すように使用される。一部の実施態様において、各環の１、２又は３個の水素原子は、置換基により、置換され得る。例示的なヘテロシクリル基は、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

【0259】

用語「二環式」及び「三環式」は、単結合多環式環集合により、縮合した、架橋した、又は連結したものを指す。

【0260】

用語「シクリルアルキレン」は、二価のアリール、ヘテロアリール、シクリル、又はヘテロシクリルを意味する。

【0261】

本明細書において使用される用語「縮合環」は、別の環に結合され、両方の環に共通の環原子が、互いに直接結合される場合に、二環式構造を有する化合物を形成する環を指す。共通縮合環の排他的でない例は、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどを含む。縮合環系を有する化合物は、飽和された、部分飽和された、シクリル、ヘテロシクリル、芳香族、ヘテロ芳香族などであることができる。

【0262】

本明細書において使用される用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニルラジカルはさらに、様々な置換基により置換され、酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステル、ケトンなどを含む、様々なカルボニル基を形成し得ることは注記される。

【0263】

用語「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。カルボキシ部分を含む本明細書に記載の化合物は、それらの保護された誘導体、すなわち、そこで酸素が保護基により置換された誘導体を含むことができることは注記される。カルボキシ部分に関する好適な保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨを意味する。

【0264】

用語「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。

【0265】

用語「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例は、窒素、酸素、硫黄及びハロゲンを含むが、これらに限定されるものではない。「ヘテロ原子部分」は、それによりその部分が結合された原子が、炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例は、−Ｎ＝、−ＮＲ^Ｎ−、−Ｎ^＋（Ｏ⁻）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、及び−ＳＳ−を含み、ここでＲ^Ｎは、Ｈ又は更なる置換基である。

【0266】

用語「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。

【0267】

用語「イミン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含む誘導体を意味し、ここでＲは、窒素に対しα位の水素又は炭素原子を含む。

【0268】

用語「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ_２を意味する。

【0269】

「オキサ脂肪族」、「オキサ脂環式」、又は「オキサ芳香族」は、１又は複数の酸素原子（−Ｏ−）が、各々、脂肪族、脂環式、もしくは芳香族の炭素原子間に配置されている以外は、本明細書において定義された、脂肪族、脂環式、又は芳香族を意味する。

【0270】

「オキソ脂肪族」、「オキソ脂環式」、又は「オキソ芳香族」は、カルボニル基により置換された、本明細書に定義された、脂肪族、脂環式、又は芳香族を意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、又は酸ハロゲン化物であることができる。

【0271】

本明細書において使用される用語「芳香族」は、そこで構成原子が不飽和環系を作り、その環系の全ての原子がｓｐ^２混成され、かつπ電子の総数が、４ｎ＋２と等しいような部分を意味する。芳香環は、環原子が、炭素原子のみのである（例えば、アリール）か、又は炭素原子及び非炭素原子を含む（例えば、ヘテロアリール）ことができる。

【0272】

本明細書において使用される用語「置換された」は、置換された部分上の１又は複数（典型的には１、２、３、４、又は５個）の水素原子の、「置換基」の定義において下記に列記されたか又は別に特定された置換基の群から独立して選択された置換基との、独立した交換を指す。概して、非水素置換基は、置換されていると特定される所定の部分の原子に結合され得る任意の置換基であることができる。置換基の例は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、脂環式、脂肪族、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカリル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルバノイル、アルキレン、アルキリデン、アルキルチオ、アルキニル、アミド(amide)、アミド(amido)、アミノ、アミノ、アミノアルキル、アラルキル、アラルキルスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アレンスルホニル、芳香族、アリール、アリールアミノ、アリールカルバノイル、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、カルボニル、カルボニル類（ケトン、カルボキシ、カルボキシレートを含む）、ＣＦ_３、シアノ（ＣＮ）、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、エーテル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、イミノ、イミノケトン、ケトン、メルカプト、ニトロ、オキサアルキル、オキソ、オキソアルキル、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、シリル基、スルホンアミド、スルホニル（スルフェート、スルファモイル及びスルホネートを含む）、チオール、及びウレイド部分を含むが、これらに限定されるものではなく、その各々は、任意にまた置換又は非置換であってよい。一部の場合において、２個の置換基は、それにそれらが結合した炭素（複数可）と一緒に。環を形成することができる。

【0273】

本明細書において使用される用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、それに結合された酸素ラジカルを有する、先に定義されたアルキル基を指し、かつ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、及び−Ｏ−アルキニルの一つにより表され得る。代表的アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシなどを含む。アロキシ(aroxy)は、−Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールにより表すことができ、ここでアリール及びヘテロアリールは以下に定義される。アルコキシ基及びアロキシ基は、アルキルについて先に説明したように、置換されることができる。

【0274】

本明細書において使用される用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族又はヘテロ芳香族基）により置換されたアルキル基を指す。

【0275】

用語「アルキルチオ」は、それらに結合された硫黄ラジカルを有する、先に定義されたようなアルキル基を指す。好ましい実施態様において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、及び−Ｓ−アルキニルの一つにより表される。代表的アルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。用語「アルキルチオ」はまた、シクロアルキル基、アルケン及びシクロアルケン基、並びにアルキン基を包含している。「アリールチオ」は、アリール基又はヘテロアリール基を指す。

【0276】

用語「スルフィニル」は、ラジカル−ＳＯ−を意味する。スルフィニルラジカルはさらに、様々な置換基により置換され、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、スルホキシドなどを含む、様々なスルフィニル基を形成することができることは注記される。

【0277】

用語「スルホニル」は、ラジカル−ＳＯ_２−を意味する。スルホニルラジカルはさらに、様々な置換基により置換され、スルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）、スルホンアミド、スルホン酸エステル、スルホンなどを含む、様々なスルホニル基を形成することができることは注記される。

【0278】

用語「チオカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｓ）−を意味する。チオカルボニルラジカルはさらに、様々な置換基により置換され、チオ酸、チオアミド、チオエステル、チオケトンなどを含む、様々なチオカルボニル基を形成することができることは注記される。

【0279】

本明細書において使用される用語「アミノ」は、−ＮＨ_２を意味する。用語「アルキルアミノ」は、窒素に結合された、少なくとも１個の線状又は分岐した不飽和の脂肪族、シクリル、又はヘテロシクリルラジカルを有する窒素部分を意味する。例えば、代表的アミノ基は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）_２などを含む。用語「アルキルアミノ」は、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「シクリルアミノ」、及び「ヘテロシクリルアミノ」を含む。用語「アリールアミノ」は、窒素に結合された、少なくとも１個のアリールラジカルを有する窒素部分を意味する。例えば、−ＮＨアリール、及び−Ｎ（アリール）_２である。用語「ヘテロアリールアミノ」は、窒素に結合された、少なくとも１個のヘテロアリールラジカルを有する窒素部分を意味する。例えば、−ＮＨヘテロアリール、及び−Ｎ（ヘテロアリール）_２である。任意に、２個の置換基もまた、窒素と一緒に、環を形成することができる。別に指摘しない限りは、アミノ部分を含む本明細書に記載の化合物は、それらの保護された誘導体を含むことができる。アミノ部分に関する好適な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。

【0280】

用語「アミノアルキル」は、１又は複数の置換又は非置換の窒素原子（−Ｎ−）が、アルキル、アルケニル、又はアルキニルの炭素原子間に配置される場合以外は、先に定義されたようなアルキル、アルケニル、及びアルキニルを意味する。例えば、（Ｃ_２−Ｃ_６）アミノアルキルは、２〜６個の炭素及び炭素原子の間に配置された１又は複数の窒素原子を含む鎖を指す。

【0281】

用語「アルコキシアルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）、例えば、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３などを意味する。

【0282】

用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３などを意味する。

【0283】

用語「アルコキシアルキル」は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）、例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３などを意味する。

【0284】

用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−（アリール）、例えば、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリジニルなどを意味する。

【0285】

用語「アリールアルキル」は、−（アルキル）−（アリール）、例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ_２フェニル）、−ＣＨ_２−ピリンジニルなどを意味する。

【0286】

用語「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−（アリール）、例えば、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＣＨ_２−ピリジニルなどを意味する。

【0287】

用語「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（シクロアルキル）、例えば、−Ｏ−シクロヘキシルなどを意味する。

【0288】

用語「シクロアルキルアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−（シクロアルキル）、例えば、−ＯＣＨ_２シクロヘキシルなどを意味する。

【0289】

用語「アミノアルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）−ＮＨ_２、例えば、−ＯＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などを意味する。

【0290】

用語「モノ−又はジ−アルキルアミノ」は、各々、−ＮＨ（アルキル）又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）、例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２などを意味する。

【0291】

用語「モノ−又はジ−アルキルアミノアルコキシ」は、それぞれ、−Ｏ−（アルキル）−ＮＨ（アルキル）又は−Ｏ−（アルキル）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、例えば、−ＯＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２などを意味する。

【0292】

用語「アリールアミノ」は、−ＮＨ（アリール）、例えば、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピリジニルなどを意味する。

【0293】

用語「アリールアルキルアミノ」は、−ＮＨ−（アルキル）−（アリール）、例えば、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ_２−ピリジニルなどを意味する。

【0294】

用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨ（アルキル）、例えば、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３などを意味する。

【0295】

用語「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＨ−（シクロアルキル）、例えば、−ＮＨ−シクロヘキシルなどを意味する。

【0296】

用語「シクロアルキルアルキルアミノ」は、−ＮＨ−（アルキル）−（シクロアルキル）、例えば、−ＮＨＣＨ_２−シクロヘキシルなどを意味する。

【0297】

本明細書に提供される定義の全てに関して、これらの定義は、それらの特定されたものを超える更なる置換基が含まれてよいという意味で、無制限であると解釈されるべきであることは注記される。ここで、Ｃ_１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを指摘しているが、その炭素原子上の置換基が何であるかは指摘していない。ここで、Ｃ_１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ_３）、並びに−ＣＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ（ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、及びＲ_ｃは各々独立して、水素又は任意の他の置換基であることができ、ここで炭素に対するα原子は、ヘテロ原子又はシアノである）である。ここで、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、及びＣＨ_２ＣＮは、全てＣ_１アルキルである。

【0298】

特に言及しない限りは、本明細書に記された構造は、１又は複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素原子のジュウテリウム又はトリチウムによる置き換え、又は^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−濃縮された炭素による炭素原子の置き換え以外は、示された構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

【0299】

本明細書において使用される用語「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続している有機部分を意味する。リンカーは典型的には、直接結合、又は酸素もしくは硫黄などの原子、ＮＲ^１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＨなどの単位、又は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、ここで１又は複数のメチレンは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＮＲ^１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＯ_２ＮＨ、切断可能な連結基、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロ環により妨害又は終結されることができ；ここで、Ｒ^１は、水素、アシル、脂肪族又は置換された脂肪族である。

【0300】

一部の実施態様において、リンカーは、分岐したリンカーである。分岐したリンカーの分岐点は、少なくとも三価であってよいが、四価、五価もしくは六価の原子、又はかかる多価を表している基であることができる。一部の実施態様において、分岐点は、−Ｎ、−Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−Ｏ−Ｃ、−Ｓ−Ｃ、−ＳＳ−Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ、又は−Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃであり；ここで、Ｑは各出現について独立して、Ｈ又は任意に置換されてもよいアルキルである。一部の実施態様において、分岐点は、グリセロール又はそれらの誘導体である。

【0301】

切断可能な連結基は、細胞の外側では十分に安定しているが、標的細胞への侵入時に切断され、リンカーが一緒に保持している２つの部分を放出するものである。好ましい実施態様において、切断可能な連結基は、標的細胞において、或いは対象の血液もしくは血清中よりも最初の参照条件下（これは、例えば、細胞内条件を模倣又は表すように選択されることができる）において、又は第二の参照条件下（これは、例えば、血液もしくは血清中に認められる条件を模倣もしくは表すように選択されることができる）において、少なくとも１０倍以上、好ましくは少なくとも１００倍より迅速に切断される。

【0302】

切断可能な連結基は、切断物質の存在、例えば、ｐＨ、酸化還元電位、又は分解性分子の存在に対し、高感受性である。一般に、切断物質は、血清もしくは血液中よりも細胞内でより高いレベル又は活性で、より普及しているか又は認められる。かかる分解性物質の例は、以下を含む：還元により、酸化還元切断可能な連結基を分解することができる、特定の基質について選択されたか又は基質特異性を有さない、酸化還元剤であって、例えば細胞中に存在する酸化酵素もしくは還元酵素、又はメルカプタンなどの還元剤を含むもの；エステラーゼ；アミダーゼ；エンドソーム又は酸性環境を作出することができる物質、例えば、ｐＨ５以下を生じるもの；一般的酸、ペプチダーゼ（特異的基質であることができる）及びプロテアーゼ、並びにホスファターゼとして作用することにより、酸切断可能な連結基を加水分解又は分解することができる酵素。

【0303】

リンカーは、特定の酵素により切断され得る切断可能な連結基を含むことができる。リンカーに組み込まれた切断可能な連結基の種類は、標的化されるべき細胞によって左右され得る。例えば、肝臓標的化するリガンドは、エステル基を含むリンカーを介して、陽イオン性脂質に連結されることができる。肝臓細胞は、エステラーゼが豊富であり、したがってリンカーは、肝臓細胞において、エステラーゼが豊富ではない細胞型よりも、より効率的に切断されるであろう。エステラーゼが豊富な他の細胞型は、肺、腎皮質、及び睾丸の細胞を含む。ペプチド結合を含むリンカーは、標的化細胞型が、肝臓細胞及び滑膜細胞などの、ペプチダーゼが豊富な場合、使用することができる。

【0304】

一部の実施態様において、切断可能な連結基は、細胞において（又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下）、血液又は血清（又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下）と比べ、少なくとも１．２５、１．５、１．７５、２、３、４、５、１０、２５、５０、又は１００倍より迅速に切断される。一部の実施態様において、切断可能な連結基は、血液中（又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下）において、細胞内（又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロ条件下）と比べ、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、もしくは１％未満少なく切断される。

【0305】

例示的な切断可能な連結基は、酸化還元切断可能な連結基（例えば、−Ｓ−Ｓ−及び−Ｃ（Ｒ）_２−Ｓ−Ｓ−、ここでＲはＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、並びに少なくとも１個のＲは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＨ_３である）；ホスフェートベースの切断可能な連結基（例えば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｓ−、及び−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｓ−であり、ここで、Ｒは、任意に置換されてもよい線状又は分岐したＣ_１−Ｃ_１０アルキルである）；酸切断可能な連結基（例えば、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステル、−Ｃ＝ＮＮ−及び−ＯＣ（Ｏ）−）；エステルベースの切断可能な連結基（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）；ペプチドベースの切断可能な連結基（例えば、細胞においてペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される、連結基、例えば、−ＮＨＣＨＲ^ＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ^ＢＣ（Ｏ）−、ここで、Ｒ^Ａ及びＲ^Ｂは、２つの隣接アミノ酸のＲ基である）を含むが、これらに限定されるものではない。ペプチドベースの切断可能な連結基は、２つ以上のアミノ酸を含む。一部の実施態様において、ペプチドベースの切断連結は、細胞において認められるペプチダーゼ又はプロテアーゼの基質である、アミノ酸配列を含む。

【0306】

一部の実施態様において、酸で切断可能な連結基は、ｐＨ約６．５以下（例えば、約６．５、６．０、５．５、５．０又はそれ以下）の酸性環境において、又は一般的酸として作用することができる酵素などの物質により、切断可能である。

【0307】

本明細書において使用される「医薬として許容し得る塩」は、特に塩が、化合物の遊離形又は化合物の異なる塩形と比べ、化合物に改善された薬物動態特性を付与する、それらの塩の形状で利用される、任意の本明細書に記載の化合物を包含することが意図される。医薬として許容し得る塩形はまた、体内でのその治療的活性に関して化合物の薬力学を、先にこれを有さず、かつさらにこれに正にさえ作用することがある化合物に、望ましい薬物動態特性を最初に付与することができる。好ましく影響され得る薬物動態特性の例は、化合物が細胞膜を超えて輸送され、これが次に化合物の吸収、分布、生体変換及び排泄について直接かつ正に作用する様式である。医薬組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的因子が、生物学的利用能に決定的に影響を及ぼすが、化合物の溶解度は通常、利用されるそれらの特定の塩形の特徴に左右される。当業者は、化合物の水溶液は、治療される対象の体への最も迅速な化合物の吸収を提供するが、脂質溶液及び懸濁液、並びに固形の剤形は、化合物の迅速さが劣る吸収を生じることを理解するであろう。

【0308】

医薬として許容し得る塩は、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの、無機酸から誘導されたもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩を含む。例えば、Bergeら、「医薬用塩(Pharmaceutical Salts)」、J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)を参照し、その内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。例示的な塩はまた、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などを含む。開示された化合物と塩を形成することが可能である好適な酸は、無機酸、例えばＨＣｌ、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸など；並びに、有機酸、例えば、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、酢酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ナフタレンスルホン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、第３級ブチル酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸などを含む。開示された化合物と塩を形成することが可能である好適な塩基は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウムなど；並びに、有機塩基、例えば、モノ−、ジ−及びトリ−アルキルアミン及びアリールアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）、並びに、任意に置換されてもよいエタノール−アミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）を含む。

【実施例】

【0309】

本開示はさらに、限定として解釈されるべきではない、下記実施例により例示される。本実施例は、本明細書に記載のいずれかの態様を、いずれかの様式により、単に例示しており、これに限定されることを意図しない。下記実施例は、決して本発明の限定ではない。
実施例１：化合物２の合成

【化46】

【0310】

試薬及び条件：ｉ）ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−ジメチルアミノピリジン、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、５時間、室温；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、臭化テトラブチルアンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、２０時間、９０℃。

【0311】

２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（Ａ）：２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２８０ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でゆっくり添加した。次にこの反応混合物を、室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、５％ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインにより、連続して洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発時にＡを、帯黄白色固形物（２７ｇ、９４％）として得た。 ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.81 (s, 1H, ArH), 7.60 (d, 2H, J_AB = 8.4 Hz, ArH), 7.30 (d, 2H, J_AB = 8.4 Hz, ArH), 4.54 (t, 2H, J_AB = 4.8 Hz, CH₂N), 4.37 (t, 2H, J_AB = 4.8 Hz, CH₂N), 2.52 (s, 3H, CH₃), 2.45 (s, 3H, CH₃)。

【0312】

６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（２）：６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中にアルゴン大気下で懸濁し、９０℃で加熱した。透明な溶液を得た後、トリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ（２．１２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を、９０℃でさらに２０時間加熱した。反応の完了後、これを室温まで冷却させ、酢酸エチルをこの反応混合物へ添加した。得られた沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この粗塊を、ＤＣＭ及びメタノール中に再溶解させ、過剰量のジエチルエーテルを、この溶液へ添加し、茶色塊を得、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物２を、３％メタノール−ＤＣＭ混合液によりベージュ色固形物（２５０ｍｇ）として溶出し、単離収率８％であった。 ¹H NMR (CDCl₃): δ 14.23 (brs, 1H, COOH), 7.92 (s, 1H, ArH), 7.89 (d, 1H, J_AB = 12.0 Hz, ArH), 6.38 (d, 1H, J_AB = 8 Hz, ArH), 6.09 (q, 1H, J_AB = 4 Hz,SCHN), 4.51-4.41 (m, 2H, NCH₂), 3.26-3.20 (m, 4H, CH₂N), 2.74 (t, 2H, J_AB = 4 Hz, NCH₂), 2.69-2.67 (m, 4H, CH₂N), 2.20 (d, 3H, J_AB = 4 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 503.20 (M+H)。
実施例２：化合物６の合成

【化47】

【0313】

試薬及び条件：ｉ）クロロアセチルクロリド、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_３ＣＮ、４時間、室温；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0314】

２−クロロ−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）−アセトアミド（Ａ）：アセトニトリル中の５−ニトロチアゾール−２−アミン（２ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８５ｍｌ、２０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、クロロアセチルクロリド（１．４４ｍｌ、１７．８０ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次に溶媒を、減圧で蒸発させ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、化合物Ａを得、これをさらに精製することなく次反応のために直接使用した（２．６ｇ、８５％）。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.29 (s, 1H, ArH), 4.28 (s, 1H, CH₂)。

【0315】

６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（２−（（５−ニトロチアゾール−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］−チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（６）：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（１．７０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３３ｍｌ、９．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＭＦ中の化合物Ａ（１．６３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な酢酸エチルを、この反応混合物へ添加し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層の蒸発後、粗塊を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物６が、６％メタノール−ＤＣＭ混合液中に溶出し、黄色固形物（５１４ｍｇ、２０％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.63 (brs, 1H, COOH), 8.61 (s, 1H, ArH), 7.87 (d, 1H, J_AB = 13.6 Hz, ArH), 6.94 (d, 1H, J_AB = 7.2 Hz, ArH), 6.38 (q, 1H, J_AB = 6 Hz,SCHN), 3.57 (s, 2H, COCH₂), 2.81-2.66 (m, 4H, NCH₂), 2.12 (d, 3H, J_AB = 6 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 535.07 (M+H)。
実施例３：化合物１０の合成

【化48】

試薬及び条件：ｉ）水素化ホウ素ナトリウム、メタノール、１時間、室温；ｉｉ）三臭化リン、ＤＣＭ、１時間、室温；ｉｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0316】

（５−ニトロフラン−２−イル）メタノール（Ａ）：無水メタノール（１０ｍｌ）中の５−ニトロフラン−２−カルバルデヒド（７９４ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を、少しずつ、０℃で添加した。次に反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に溶媒を真空下で蒸発させ、化合物Ａを得た。これを、さらに精製することなく次工程で使用した（６７０ｍｇ、８３％）。

【0317】

２−（ブロモメチル）−５−ニトロフラン（Ｂ）：ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＡ（９２８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、三臭化リン（０．８０ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、粉砕氷へ注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭにより抽出し、これを蒸発させ、単離収率６０％で、化合物Ｂ（８００ｍｇ）を得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 7.29 (d, 1H, J_AB= 3.5 Hz, ArH), 6.65 (d, 1H, J_AB= 3.5 Hz, ArH), 4.49 (s, 2H, CH₂)。

【0318】

６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸（１０）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（６５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＭＦ中のＢ（４８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰な酢酸エチルを、この反応混合物へ添加し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を蒸発させ、粗塊を得、これを３％メタノール−ＤＣＭ溶出液によるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物１０を淡黄色固形物（４５０ｍｇ、５０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.37 (s, 1H, COOH), 7.52 (d, 1H, J_AB = 14 Hz ArH), 7.42 (d, 1H, J_AB = 3.5 Hz, ArH), 6.65 (d, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 6.54 (d, 1H, J_AB = 3.5 Hz, ArH), 6.10 (q, 1H, J_AB = 6 Hz,SCHN), 3.49 (s, 2H, NCH₂), 3.07-3.03 (m, 4H, CH₂N), 2.39-2.38 (m, 4H, CH₂N), 1.83 (d, 3H, J_AB = 5.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 475.09 (M+H)。
実施例４：化合物１１の合成

【化49】

試薬及び条件：ｉ）塩化オキサリル、ＤＣＭ、３時間、室温；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0319】

５−ニトロフラン−２−カルボニルクロリド（Ａ）：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−ニトロフラン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液へ、塩化オキサリル（２．５０Ｌ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き触媒量のＤＭＦを０℃で添加し、この反応混合物を、室温で３時間撹拌させた。完了時に、溶媒を減圧下で蒸発させ、酸クロリドＡを定量的収量（４９８ｍｇ）で得た。

【0320】

６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（５−ニトロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸（１１）：ＤＭＦ中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（１．２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（０．８０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きＤＭＦ中のＡ（５００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、過剰な酢酸エチルを、この反応混合物へ添加し、固形物を濾過した。溶媒の蒸発時に、生じた粗物質を、３％メタノール−ＤＣＭ溶出液によるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終的に化合物１１を帯黄白色固形物（２３５ｍｇ、１４％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.63 (brs, 1H, COOH), 7.85 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.82 (d, 1H, J_AB = 4 Hz, ArH), 7.36 (d, 1H, J_AB = 4 Hz, ArH), 6.99 (d, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 6.38 (q, 1H, J_AB = 6 Hz,SCHN), 3.98-3.78 (m, 2H, NCH₂), 3.46-3.38 (m, 4H, CH₂N), 2.13 (d, 3H, J_AB = 6.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 489.18 (M+H)。
実施例５：化合物１６の合成

【化50】

試薬及び条件：ｉ）塩化オキサリル、ＤＣＭ、３時間、室温；ｉｉ）７−［（３Ｒ）−３−アミノアゼパム−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１８時間。

【0321】

５−ニトロフラン−２−カルボニルクロリド（Ａ）：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−ニトロフラン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液へ、塩化オキサリル（２．５０ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き触媒量のＤＭＦを０℃で添加した。反応混合物を、さらに３時間室温で撹拌させ、最終的に溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物Ａを定量的収量で得た（４９８ｍｇ）。

【0322】

７−［（３Ｒ）−３−（５−ニトロフラン−２−カルボキサミド）アゼパン−１−イル）−ｌ］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１６）：ＤＭＦ中の７−［（３Ｒ）−３−アミノアゼパム−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（９００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８８ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物Ａ（３６４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルにより抽出した。蒸発後に、得られた粗固形物を、２％ＤＣＭ−ＭｅＯＨ溶出液を使用する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６を帯黄白色固形物（１８５ｍｇ、１７％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 14.23 (brs, 1H, COOH), 8.96 (s, 1H, CH), 8.14 (d, 1H, J_AB = 8 Hz, ArH), 7.72 (brs, 1H, NH), 7.34 (d, 1H, J_AB = 3.5 Hz, ArH), 7.21 (d, 1H, J_AB = 3.5 Hz, ArH), 4.52-4.46 (m, 1H, CpHN), 4.45-4.36 (m, 1H, NCH), 3.86 (d, 2H, J_AB= 15 Hz, NCH₂), 3.36-3.18 (m, 4H, CH₂N), 2.14-2.06 (m, 2H, CH₂), 1.93-1.75 (m, 4H, CH₂), 1.46-1.38 (m, 1H, CpCH₂), 1.33-1.28 (m, 1H, CpC’H₂), 1.24-1.16 (m, 1H, CpCH₂), 0.99-0.91 (m, 1H, CpC’H₂)。ESI-MS (m/z): 555.05 (M+H)。
実施例６：化合物１８の合成

【化51】

試薬及び条件：ｉ）グリコール酸、６Ｎ ＨＣｌ、一晩、還流；ｉｉ）臭化チオニル、ＤＭＦ、ベンゼン、１８時間、還流；ｉｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１８時間。

【0323】

（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（Ａ）：６Ｎ塩化水素（５０ｍｌ）中の１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン（５．００ｇ、３２．６０ｍｏｌ）及びグリコール酸（３．７２ｇ、４９ｍｏｌ）の溶液を、一晩還流した。この反応混合物を冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液により中和した。沈殿を濾過し、乾燥させ、Ａを淡茶色固形物（５ｇ、８０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 13.04 (bs, 1H, NH), 8.37 (s 1H, ArH), 8.07 (d, 1H, dd, J_AB = 10 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J = 5 Hz, ArH), 5.94 (bs, 1H, NH), 4.76 (s, 2H, CH₂)。

【0324】

２−（ブロモメチル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｂ）：ベンゼン中のＡ（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、臭化チオニル（０．１６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（０．２０ｍｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を、１８時間還流した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、ＤＣＭ中に溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗塊を得、これをシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物Ｂを、２％メタノール−ＤＣＭ溶出液中で、帯黄白色固形物（３３０ｍｇ、８４％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.48 (d, 1H, J_AB =2.0 Hz, ArH), 8.14 (dd, 1H, J_AB = 8.75 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.74 (d, 1H, J_AB =9 Hz, ArH), 4.86 (s, 2H, CH₂)。

【0325】

６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（１８）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（６９０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）及び化合物Ｂ（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応の完了後、過剰な酢酸エチルを、この反応混合物へ添加し、固形物を濾過した。濾液の濃縮後に得られた粗物質を、８％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８（１３５ｍｇ、１３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.65 (brs, 1H, COOH), 13.09 (brs, 1H, NH), 8.47-8.35 (m, 1H, ArH), 8.12-8.08 (m, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J_AB = 8.5 Hz, ArH), 6.92 (d, 1H, J_AB = 7.0 Hz, ArH), 6.37 (q, 1H, J_AB = 5.5 Hz,SCHN), 3.91 (s, 2H, CH₂), 2.76-2.62 (m, 4H, CH₂N), 2.01 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 525.07 (M+H)。
実施例７：化合物１９の合成

【化52】

試薬及び条件：ｉ）臭化シアン、メタノール；ｉｉ）二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４−ジメチル−アミノピリジン、ＴＨＦ；ｉｉｉ）亜鉛、塩化アンモニウム、エタノール−Ｈ_２Ｏ；ｉｖ）ブロモアセチルブロミド、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ；ｖ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１８時間；ｖｉ）６Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、一晩、室温。

【0326】

トリス−Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノ−４−ニトロベンゾイミダゾール（Ａ）：４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２．７６ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に懸濁し、かつアセトニトリル中の５Ｍ臭化シアン（４ｍｌ）を２０分間かけて滴加し、引き続き水５０ｍｌを添加した。生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。終了時に、さらに水３０ｍｌを反応混合物へ添加し、約８０ｍｌに濃縮した。最終混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により塩基性とした。形成された黄色沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させ、２−アミノ−４−ニトロベンズイミダゾールを黄色固形物（２．９４ｇ、９３％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.90 (brs, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J_AB = 2.5 Hz, ArH), 7.81 (1H, dd, J_AB = 11 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.12 (1H, d, J_AB = 9 Hz, ArH), 6.87 (s, 2H, NH₂)。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ニトロベンズイミダゾール（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの別の部分（１２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、この反応混合物へ添加した。最終混合物を、室温で一晩撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製し、Ａを帯黄白色固形物として得、これは２種の異性体の混合物（６．０ｇ、６３％）であった。¹H NMR (CDCl₃)：異性体I: δ 8.96 (d, 1H, J_AB = 2.5 Hz, ArH), 8.29 (dd, 1H, J_AB = 11 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 1.70 (s, 9H, CH₃), 1.42 (s, 18H, CH₃)；異性体II：δ 8.64 (d, 1H, J_AB = 2.0 Hz, ArH), 8.33 (dd, 1H, J_AB = 9.2 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 8.15 (d, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 1.68 (s, 9H, CH₃), 1.42 (s, 18H, CH₃)。

【0327】

トリス−Ｎ−ｂｏｃ−２，４−ジアミノベンゾイミダゾール（Ｂ）：エタノール−水（３：１、５ｍｌ）中のＡ（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、粉末亜鉛（５００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、水酸化アンモニウム溶液を添加し、無機物質を濾過し、濾液をＤＣＭにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発時に、化合物Ｂを白色固形物（２００ｍｇ、７１％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): 異性体I：δ 7.74 (d, 1H, J_AB = 8.5 Hz, ArH), 7.00 (d, 1H, J_AB = 2 Hz, ArH), 6.73 (dd, 1H, J_AB = 10 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 1.64 (s, 9H, CH₃), 1.39 (s, 18H, CH₃)；異性体II：δ 7.48 (d, 1H, J_AB = 8.5 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J_AB = 2 Hz, ArH), 6.71 (dd, 1H, J_AB = 10 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 1.64 (s, 9H, CH₃), 1.39 (s, 18H, CH₃)。

【0328】

トリス−Ｎ−ｂｏｃ−Ｎ−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−ブロモアセトアミド（Ｃ）：ＤＣＭ中のＢ（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ブロモアセチルブロミド（０．２５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、化合物Ｃを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した（１ｇ、８５％）。

【0329】

トリス−Ｎ−ｂｏｃ−７−（４−（２−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｄ）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｃ（５７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、最終溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄した。有機抽出液を蒸発させ、粗塊を得、これを溶出液として２％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製し、化合物Ｄを帯黄白色固形物（２２０ｍｇ、４８％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): ¹H NMR (CDCl₃)：異性体I：δ 14.66 (s,1H, COOH), 10.07 (s, 1H, NH), 8.66 (d, 1H, J_AB= 1.5 Hz, ArH), 7.96 (s, 1H, ArH), 7.82 (d, 1H, J_AB= 14.0 Hz, ArH), 7.70-7.66 (m, 1H, ArH), 6.95 (d, 1H, J_AB= 7.0 Hz, ArH), 6.40 (q, 1H, J_AB = 6 Hz, SCHN), 3.44-3.37 (m, 4H, CH₂N), 3.29 (s, 2H, CH₂), 2.80-2.75 (m, 4H, CH₂N), 2.13 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃), 1.64 (s, 9H, CH₃), 1.36 (s, 18H, CH₃)；異性体II：δ 14.66 (s,1H, COOH), 10.01 (s, 1H, NH), 8.15 (d, 1H, J_AB= 1.5 Hz, ArH), 7.90 (d, 1H, J_AB= 9 Hz, ArH), 7.82 (d, 1H, J_AB= 14.0 Hz, ArH), 7.70-7.66 (m, 1H, ArH), 7.51 (dd, 1H, J_AB= 8.5 Hz, J_m= 1.5 Hz,ArH), 6.95 (d, 1H, J_AB= 7.0 Hz, ArH), 6.40 (q, 1H, J_AB = 6 Hz, SCHN), 3.44-3.37 (m, 4H, CH₂N), 3.29 (s, 2H, CH₂), 2.80-2.75 (m, 4H, CH₂N), 2.13 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃), 1.64 (s, 9H, CH₃), 1.36 (s, 18H, CH₃)。

【0330】

７−（４−（２−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（１９）：化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）をこの反応混合物へ０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、沈殿した固形物を遠心分離し、水で数回洗浄した。乾燥後、１９を、帯黄白色固形物（５０ｍｇ、７８％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ (S, 2H, NH₂), 7.88 (S, 2H, ArH), 7.85 (d, 2H, J_AB= 13.6 Hz, ArH), 7.42-7.40 (m, 1H, ArH), 7.36-7.33 (m, 1H, ArH), 7.09 (d, 1H, J_AB = 7.2 Hz, ArH), 6.41 (q, 1H, J_AB = 6 Hz, SCHN), 4.34 (s, 2H, CH₂) 3.98-3.74 (m, 4H, CH₂N), 2.14 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 530.12 (M+H)。
実施例８：化合物２０の合成

【化53】

試薬及び条件：ｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＤＣＭ−メタノール、一晩、室温。

【0331】

７−（４−（（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（２０）：化合物１８（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、活性化したパラジウム（１０％、１００ｍｇ）の混合物を、メタノール−ＤＣＭ（３：１、２０ｍＬ）混合液中に懸濁し、水素大気（圧力２ａｔｍ）下、室温で一晩撹拌した。この混合物を、セライト床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ほぼ純粋な２０を茶色固形物（８０ｍｇ、４０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.68 (brs, 1H, COOH), 11.79 (brs, 1H, NH), 7.81 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.23-7.12 (m, 1H, ArH), 6.93 (d, 1H, J_AB = 7.0 Hz,ArH), 6.66-6.54 (m, 1H, ArH), 6.53-43 (m, 1H, ArH), 6.42-6.36 (m, 1H, SCHN),4.88 (brs, 2H, NH₂), 3.70 (s, 2H, CH₂), 2.69-2.61 (m, 4H, CH₂N), 2.11 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 495.17 (M+H)。
実施例９：化合物２１の合成

【化54】

試薬及び条件：ｉ）ブロモ酢酸、６Ｎ ＨＣｌ、一晩、還流；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0332】

２−（ブロモメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ａ）：６Ｎ ＨＣｌ中の４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ブロモ酢酸（２．５１ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、一晩還流した。完了後、反応混合物を冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、化合物Ａをベージュ色固形物（１．５７ｇ、６４％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.61 (s 1H, ArH), 4.69 (s, 2H, CH₂)。

【0333】

７−（４−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（２１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。完了後、過剰な酢酸エチルを、この反応混合物へ添加し、得られた固形物を濾過し、廃棄した。濾液を蒸発乾固させ、粗物質を、６％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物２１を淡黄色固形物（７８ｍｇ、１０％）として得た。¹H NMR (CDCl₃+ CD₃OD): δ 7.78 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.62-7.34 (m, 2H, ArH), 6.42 (d, 1H, J_AB = 6.5 Hz, ArH), 6.06 (q, 1H, J_AB = 6 Hz,SCHN), 3.78 (s, 2H, CH₂), 3.33-3.28 (m, 4H, CH₂N), 2.68-2.62 (m, 4H, CH₂N), 2.08 (d, 3H, J_AB = 6.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 547.87 (M+H)。
実施例１０：化合物３１の合成

【化55】

試薬及び条件：ｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0334】

６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（３１）：ＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ， ５７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、２−ピコリン酸（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を、０℃で撹拌した。３０分後、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌させた。完了後、反応混合物を蒸発させ、残りの塊を、２〜３回摩砕し、乾燥させ、化合物３１を帯黄白色固形物（２５０ｍｇ、２８％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.61 (brs, 1H, COOH), 8.62 (d, 1H, J_AB = 4.5 Hz, ArH), 7.96 (t, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 7.82 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.64 (d, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J_AB = 7.0 Hz, J_m = 5.0 Hz, ArH), 6.98 (d, 1H, J_AB = 7.0 Hz, ArH), 6.36 (q, 1H, J_AB = 6.0 Hz,SCHN), 3.89-3.81 (m, 2H, CH₂N), 3.66-3.52 (m, 2H, C’H₂N), 2.11 (d, 3H, J_AB = 6.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 454.92 (M+H)。
実施例１１：化合物３２の合成

【化56】

【0335】

試薬及び条件：ｉ）塩化オキサリル、ＤＣＭ、３時間、室温；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0336】

６−ブロモピコリノイルクロリド（Ａ）：ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き触媒量のＤＭＦを、０℃で添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を、真空下で濃縮し、化合物Ａを黄色固形物として、定量的収量で（５４５ｍｇ）得た。

【0337】

７−（４−（６−ブロモピコリノイル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸（３２）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ａ（５２３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗物質を溶出液として４％ メタノール−ＤＣＭを使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物３２を黄色固形物（１５０ｍｇ、１５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.61 (s, 1H, COOH), 7.93 (t, J_AB = 8 Hz, 1H, , ArH), 7.84 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.80 (d, 1H, J_AB = 8.0 Hz, ArH), 7.70 (d, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 6.99 (d, 1H, J_AB = 7.0 Hz, ArH), 6.38 (q, 1H, J_AB = 6.0 Hz, SCHN), 3.72-3.58 (m, 2H, CH₂N), 3.48-3.40 (m, 2H, C’H₂N), 2.13 (d, 3H, J_AB = 6.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 532.81 (M+H)。
実施例１２：化合物３３の合成

【化57】

試薬及び条件：ｉ）臭素、ＣＣｌ_４、還流；ｉｉ）Ｋ_２ＣＯ_３；６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0338】

（２−ブロモアセチル）ピリジン−１−イウムブロミド（Ａ）：ＣＣｌ_４（６０ｍｌ）中の１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（２．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、臭素（２．７ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。完全に添加した後、最終反応混合物を、１時間還流した。沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルにより２〜３回洗浄し、乾燥させ、化合物Ａをベージュ色固形物（２．９４ｇ、９３％）として得た。

【0339】

６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２ａ，３−ジヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（３３）：ＤＭＦ中の６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁溶液へ、化合物Ａ（８５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。完了時に、最終反応混合物を水へ注ぎ、媒体のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを添加することにより中性に調節した。得られた沈殿を濾過し、水、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、３３を帯黄白色固形物（７００ｍｇ、５０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.56 (brs, 1H, COOH), 8.67(d, 1H, J_AB = 4.0 Hz, ArH), 8.14 (s, 1H, ArH), 7.98-7.42 (m, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, J_AB = 14.0 Hz, ArH), 7.62-7.58 (m, 1H, ArH), 6.88 (d, 1H, J_AB = 6.0 Hz, ArH), 6.38 (q, 1H, J_AB = 6.0 Hz, SCHN), 4.2 (s, 2H, CH₂), 3.43-3.35 (m, 4H, CH₂N), 2.87-2.77 (m, 4H, CH₂N), 2.14 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 469.08 (M+H)。
実施例１３：化合物３４の合成

【化58】

試薬及び条件：ｉ）過酸化水素（３０％ｗ／ｗ）、ＴＦＡ、還流；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0340】

２−カルボキシピリジン１−オキシド（Ａ）：２−ピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中に懸濁し、過酸化水素（３０％ｗ／ｗ、１６ｍｌ）をこれに添加した。最終反応混合物を、１６時間還流した。最後に、全ての揮発物を、減圧下で蒸発させ、かつ粗塊を、冷水で２〜３回洗浄した。真空下での乾燥時に、化合物Ａは、白色固形物（１ｇ、７２％）として得た。

【0341】

２−（４−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−１−オキシド（３４）：ＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、５７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、化合物Ａ（２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．３５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、メタノールで温浸させ(digest)、得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、粗物質を得、これをさらに２０％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物３４を帯黄白色固形物（１１３ｍｇ、１２％）として得た。¹H NMR (CD₃OD-CDCl₃): δ 8.18 (d, 1H, J_AB = 4 Hz , ArH), 7.86-7.83 (m, 1H, ArH), 7.47-7.43 (m, 2H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 6.58-6.55 (m, 1H, ArH), 6.18-6.011 (m, 1H, SCHN), 3.79-3.51 (m, 4H, CH₂N), 3.39-3.36 (m, 4H, CH₂N), 2.13 (d, 3H, J_AB = 4.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 470.94 (M+H)。
実施例１４：化合物４３の合成

【化59】

試薬及び条件：ｉ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、一晩；ｉｉｉ）Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミスルフェート、メタノール、一晩、還流。

【0342】

７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ａ）：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＤＣＣ（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＢＯＣ−グリシン（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を４時間撹拌させ、引き続き６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（０．９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｇ、０．６ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌させた。完了後、最終溶液を次に減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを、溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａを淡黄色固形物（０．７５ｇ、収率：６５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.62 (brs, 1H, COOH), 7.84 (d, 1H, J_AB = 14.0 Hz, ArH), 6.95 (d, 1H, J_AB = 7.0 Hz, ArH), 6.81 (t, 1H, J_AB = 6.0 Hz, NH), 6.39 (q, 1H, J_AB = 6.5 Hz, SCHN), 3.85 (d, 2H, J_AB = 6.0 Hz, CH₂), 3.64-3.56 (m, 4H, CH₂N), 2.12 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 495.16 (M+H)。

【0343】

６−フルオロ−７−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）：６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（９５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、粗塊を、メタノール−ジクロロメタン中に溶解し、引き続きジエチルエーテルを添加し、沈殿した固形物を得た。このプロセスを２〜３回繰り返し、最終的に固形物を、冷ジクロロメタンにより洗浄し、純粋な化合物Ｂを黄色固形物（５００ｍｇ、６６％）として得た。

【0344】

７−（４−（カルバミミドイルグリシル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（４３）：エタノール（５ｍＬ）中の化合物Ｂ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミスルフェート（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩還流した。反応の完了後、得られた沈殿を遠心し、冷エタノールにより数回洗浄し、乾燥させ、純粋な化合物４３を黄色固形物（４６ｍｇ、６０％）として得た。
実施例１５：化合物４４の合成

【化60】

試薬及び条件：ｉ）二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、１６時間、室温；ｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、ＤＭＦ、１８時間、８０℃；ｉｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、一晩、室温。

【0345】

ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジン（Ａ）：塩酸グアニジン（１．２３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍｌ）中、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）混合液中に溶解した。この混合物を、０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を、この溶液中にゆっくり溶解した。混合物を、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、真空下でその最初の容積の１／３まで濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。次に有機相を１０％クエン酸、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物Ａを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。

【0346】

７−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミミドイル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ａ（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。この反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出液として４％メタノール−ＤＣＭによる、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂ（３２０ｍｇ、６０％）を得た。

【0347】

７−（４−（カルバミミドイルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（４４）：化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）をこの反応混合物へ０℃で添加した。最終溶液を、室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた塊を、冷水により２〜３回洗浄し、乾燥させ、化合物４４を帯黄白色固形物（１００ｍｇ、６２％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.62 (brs, 1H, COOH), 11.06 (brs, 1H, NH), 8.62 (brs, 2H, NH₂), 8.26 (brs, 2H, NH₂), 7.83 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 6.99 (d, J_AB = 5.5 Hz, ArH), 6.48-6.32 (m, 1H, SCHN), 3.98-3.56 (m, 4H, CH₂N), 2.12 (d, 3H, J_AB = 5.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 434.93 (M+H)。
実施例１６：化合物４８の合成

【化61】

試薬及び条件：ｉ）イソシアン酸エチル、６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、ＴＨＦ、一晩、還流。

【0348】

７−（４−（エチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（４８）：無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、イソシアン酸エチル（０．０５ｍＬ、ＴＨＦ ２ｍｌ中０．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、一晩８０℃で還流させた。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮させ、粗生成物を得、冷水で洗浄し（４〜５回）、濾過し、純粋な４８を黄色固形物（２７０ｍｇ、収率：７５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.83 (d, 1H, J_AB = 13.0 Hz, ArH), 6.65 (s, 1H, ArH), 5.74 (s, 2H, SCHN, NH), 3.52-3.42 (m, 4H, CH₂N), 3.133-3.08 (m, 2H, CH₂N), 2.12 (d, 3H, J_AB = 6.0 Hz, CH₃), 1.04 (t, 3H, J_AB = 7.0 Hz, CH₃ )。ESI-MS (m/z): 421.16 (M+H)。

【化62】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ）

【0349】

リネゾリドアナログ（ＬＡ）は、文献「新規セファロスポリン−オキサゾリジノン複合体の合成及び生物学的評価(Syntheses and biological evaluation of new cephalosporin-oxazolidone conjugates)」、Shanshan Yan, Marvin J. Miller, Timothy A. Wencewicza及びUte Mollmannb, Med. Chem. Commun., 2010, 1, 145-148において言及された手順に従い合成される。

【0350】

¹H NMR (CD₃OD): δ 7.57 (dd, 1H, J_AB = 11.6 Hz, J_m = 2 Hz, ArH), 7.23 (dd, 1H, J_AB = 7 Hz, J_m = 2 Hz, ArH), 7.14 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, ArH), 4.83-4.78 (m, 1H, CHOCO), 4.14 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.84-3.81 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.58 (d, 2H, J_AB = 4 Hz, CH₂NCO), 3.42-3.40 (m, 4H, CH₂N-Ar), 3.34-3.33 (m, 4H, CH₂NH), 1.98 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 337 (M+H)。比旋光度：２８．７℃及び５８９ｎｍで、９ｍｇ／ｍｌクロロホルム溶液（０．９％）において、［α］^Ｔ_λ＝−１１．１１°。
実施例１７：化合物５５の合成

【化63】

試薬及び条件：ｉ）ブロモアセチルブロミド、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_３ＣＮ、４時間、室温；ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0351】

２−ブロモ−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）アセトアミド（Ａ）：アセトニトリル中の５−ニトロチアゾール−２−アミン（２ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８５ｍｌ、２０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ブロモアセチルブロミド（１．５５ｍｌ、１７．８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加の完了後、この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次に溶媒を、減圧で蒸発させ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、引き続きブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固し、Ａを得、これをさらに精製することなく次反応に使用した（２．６ｇ、８５％）。

【0352】

（Ｓ）−２−（４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ニトロチアゾール−２−イル）アセトアミド（５５）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＬＡ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＭＦ中の化合物Ａ（０．２８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。良好に完了した後、反応混合物を、過剰な酢酸エチルにより抽出し、１Ｎ ＨＣｌにより洗浄した。有機層を濃縮し、粗塊を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液によるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５５を淡黄色固形物（４５ｍｇ、２５．８％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.92 (brs, 1H, NH), 8.60 (s, 1H, ArH), 8.19 (t, 1H, J_AB = 4.8, NH), 7.48 (dd, 1H, J_AB = 11.8 Hz, J_m = 1.6 Hz, ArH), 7.18 (dd, 1H, J_AB = 8 Hz, J_m = 3.6 Hz, ArH), 7.10 (t, 1H, J_AB = 7.6 Hz, ArH), 4.72-4.68 (m, 1H, CHOCO), 4.08 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.72-3.69 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.58 (s, 2H, COCH₂N), 3.40 (t, 2H, J_AB = 4 Hz, CH₂NCO), 3.08-3.05 (m, 4H, CH₂N-Ar), 2.88-2.81 (m, 4H, CH₂NH), 1.83 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 522.07 (M+H)。比旋光度：30.6℃及び589nmで、9mg/ml 1:1クロロホルム：メタノール混合液(0.9％)において、[α]^T_λ＝-2.22°。
実施例１８：化合物５７の合成

【化64】

【0353】

試薬及び条件：ｉ）チオ尿素、エタノール、一晩、還流；ｉｉ）１０％、ＮａＯＨ、一晩、室温；ｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ， リネゾリドアナログ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0354】

２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（Ａ）：エタノール中のブロモピルビン酸エチル（０．９７ｇ、０．６２ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、チオ尿素（０．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）と反応させ、この反応混合物を、一晩還流した。完了後、最終溶液を、減圧下で濃縮させ、生じた残渣を、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗塊を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液によるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａを淡黄色固形物（０．８８ｇ、８５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.45 (s, 1H, ArH), 7.21 (brs, 2H, NH), 4.19 (q, 2H, J_AB = 7.0 Hz, CH₂), 1.25 (t, 3H, J_AB= 7.5 Hz, CH₃)。

【0355】

２−アミノチアゾール−４−カルボン酸（Ｂ）：１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中の化合物Ａ（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。完了後、この反応液を冷却し、媒体のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌにより１に調節した。得られた沈殿した塊を濾過し、冷水で洗浄し、最終的に乾燥させ、化合物Ｂを帯黄白色固形物（４００ｍｇ、９６％）として得た。¹H NMR (DMSO): δ 7.41 (s, 1H, ArH), 7.34 (brs, 2H, NH₂)。

【0356】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４−（２−アミノチアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（５７）：０℃のＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｂ（９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、ＬＡ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ ０．７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物５７を帯黄白色固形物（２９．９ｍｇ、１２％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.27 (t, 1H, J_AB = 6.0 Hz, NH), 7.53-7.49 (m, 2H, ArH), 7.19 (dd, 1H, J_AB = 7.5, J_m = 2.0 Hz, ArH), 7.09 (t, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 4.74-4.69 (m, 1H, CHOCO), 4.09(t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.99-3.88 (m, 1H, CH₂NHCO) , 3.73-3.70 (m, 2H, CH₂NCO), 3.12 (q, 4H, J_AB = 7.5 Hz CH₂N-Ar), 3.03-2.92 (m, 4H, CH₂-N), 1.84 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 462.9 (M+H)。比旋光度：30.6℃及び589nmで、9mg/ml 1:1クロロホルム：メタノール混合液(0.9％)において、[α]^T_λ＝-2.22°。
実施例１９：化合物５８の合成

【化65】

試薬及び条件：ｉ）濃ＨＣｌ、チオ硫酸ナトリウム五水和物、水酸化アンモニウム（水性ＮＨ_３）、１時間、１０−２０℃；ｉｉ）二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＭＦ、４−ジメチルアミノピリジン、２０時間、Ｒ．Ｔ；ｉｉｉ）ブロモピルビン酸エチル、アセトン、２０時間、０℃、室温；ｉｖ）１０％ＮａＯＨ、一晩、室温；ｖ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ， リネゾリドアナログ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0357】

１−［アミノ（イミノ）メチル］チオ尿素（グアニルチオ尿素）（Ａ）：水（２５０ｍｌ）中のジシアンジアミド（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ（２．３８ｍｌ）を、反応温度を２０℃以下に維持しながら、１０分間かけて滴加した。連続撹拌しながら、水（１２５ｍｌ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（２．９８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴加し、その後ほぼ難溶性の硫酸水素グチミンが沈殿した。その後この混合物のｐＨを、水酸化アンモニウム（２．８６ｍｌ、２５％）の０℃での添加により、８〜１０に調節した。得られた沈殿を収集し、冷水で洗浄し、乾燥させ、化合物Ａの２．２５ｇ（８０％）を無色の結晶として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.15 (brs, 3H, NH), 6.99 (brs, 3H, NH)。

【0358】

ｔｅｒｔ−ブチル｛［（アミノカルボノチオイル）アミノ］（イミノ）メチル｝カルバメート（Ｂ）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ａ（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、１時間かけて滴加した。添加の完了後、混合物を３５℃で２０時間撹拌した。この混合物を、真空で濃縮し、残渣を、水（１０ｍｌ）と共に手作業で振盪した。１分以内に沈殿が出現し始め、手作業による振盪をさらに６分間継続し、この混合物を４℃で１時間維持した。沈殿を濾過により収集し、冷水（１５ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させ、化合物Ｂを白色固形物（１．３６ｇ、収率８０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): 7.96 (brs, 1H, NH), 7.31 (brs, 1H, NH), 1.42 (s, 9H, CH₃)。

【0359】

２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｃ）：アセトン（２ｍｌ）中の９０％ブロモピルビン酸エチル（０．６７ｇ、０．４３ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（５．２ｍｌ）中の氷冷したＢの撹拌懸濁液（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）へ１時間かけて滴加した。添加の完了後、この反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で減少させ、そのようにして得られた粗物質を、溶出液として４％メタノール−ＤＣＭを使用する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｃを淡黄色固形物（０．５３ｇ、７１％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): 12.06 (brs, 1H, NH), 8.18 (s, 1H, ArH), 4.29 (q, 2H, J_AB = 7.0 Hz, CH₂), 1.29 (t, 3H, J_AB = 7.0 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 214.94 (M+H)。

【0360】

２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボン酸（Ｄ）：１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中のＣ（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。完了後、この反応液を氷浴中で冷却し、媒体のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの添加により、１に調節した。沈殿した塊を濾過し、Ｄを黄色固形物（０．４１ｇ、収率９６％）として得た。

【0361】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（４−（２−グアニジノチアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（５８）：０℃のＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、６６．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｂ（５９．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４７．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、ＬＡ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ ０．２ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物５８を褐色固形物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.27 (t, 1H, J_AB = 6.0 Hz, NH), 7.53-7.49 (m, 2H, ArH), 7.19 (dd, 1H, J_AB = 7.5, J_m = 2.0 Hz, ArH), 7.09 (t, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 4.74-4.69 (m, 1H, CHOCO), 4.09 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.99-3.88 (m, 1H, CH₂NHCO) , 3.73-3.70 (m, 2H, CH₂NCO), 3.12 (q, 4H, J_AB = 7.5 Hz CH₂N-Ar), 3.03-2.92 (m, 4H, CH₂-N), 1.84 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 462.9 (M+H)。比旋光度：３２．２℃及び５８９ｎｍで、９ｍｇ／ｍｌ １：１クロロホルム：メタノール混合液（０．９％）において、［α］^Ｔ_λ＝−２７．６８°。
実施例２０：化合物６５の合成

【化66】

試薬及び条件：ｉ）グリコール酸、６Ｎ ＨＣｌ、一晩、還流；ｉｉ）臭化チオニル、ＤＭＦ、ベンゼン、１８時間、還流；ｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１８時間。

【0362】

６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（Ａ）：６Ｎ塩化水素（５０ｍｌ）中の１，２−ジアミノ−４−ニトロベンゼン（５．００ｇ、３２．６０ｍｏｌ）及びグリコール酸（３．７２ｇ、４９ｍｏｌ）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液により中和した。沈殿を濾過し、乾燥させ、Ａを淡茶色固形物（５ｇ、８０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 13.04 (bs, 1H, NH), 8.37 (s 1H, ArH), 8.07 (dd, 1H, dd, J_AB = 10 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.65 (d, 1H, J = 5 Hz, ArH), 5.94 (bs, 1H, NH), 4.76 (s, 2H, CH₂)。

【0363】

２−（ブロモメチル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ｂ）：ベンゼン中のＡ（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、臭化チオニル（０．１６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２０ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１８時間還流した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを通過させ、減圧下で蒸発させ、粗塊を得、これを２％メタノール−ＤＣＭ溶出液によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物Ｂを帯黄白色固形物（３３０ｍｇ、８４％）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.48 (d, 1H, J_AB =2.0 Hz, ArH), 8.14 (dd, 1H, J_AB = 10 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.74 (d, 1H, J_AB =9 Hz, ArH), 4.86 (s, 2H, CH₂)。

【0364】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（４−（（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（６５）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＬＡ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）及び化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、過剰な酢酸エチルを、反応混合物へ添加し、固形物を濾過した。有機層を濃縮し、得られた粗物質を、６％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、最終化合物６５を褐色固形物（１３５ｍｇ、１３％）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.48 (s, 1H, ArH), 8.14 (dd, 1H, J_AB = 7.6 Hz, J_m = 1.2 Hz, ArH), 7.64-7.55 (m, 1H, ArH), 7.35 (dd, 1H, J_AB = 11.2 Hz, J_m = 2 Hz, ArH), 7.02 (dd, 1H, J_AB = 7 Hz, J_m = 1.6 Hz, ArH), 6.90 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, ArH), 4.71-4.68 (m, 1H, CHOCO), 3.99 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.92 (s, 2H, CH₂NCO), 3.73-3.67 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.55 (s, 2H, ArCH₂), 3.23-3.22 (m, 4H, CH₂N-Ar), 2.82-2.77 (m, 4H, CH₂NH), 1.94 (s, 3H, CH₃).ESI-MS (m/z): 511.96 (M+)。
実施例２１：化合物６６の合成

【化67】

試薬及び条件：ｉ）ブロモ酢酸、６Ｎ ＨＣｌ、一晩、還流；ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0365】

２−（ブロモメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（Ａ）：６Ｎ ＨＣｌ中の４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ブロモ酢酸（２．５１ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液により中和した。生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、化合物Ａをベージュ色固形物（１．５７ｇ、６４％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.61 (s 1H, ArH), 4.69 (s, 2H, CH₂)。

【0366】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（６６）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＬＡ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応が良好に完了した後、過剰な酢酸エチルを、この反応混合物へ添加し、固形物を濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗塊を、溶出液として６％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、最終化合物６６を淡黄色固形物（７８ｍｇ、１０％）として得た。¹H NMR (DMSO): δ 8.24(t, 1H, J_AB = 5.6, NH), 7.86 (s, 1H, ArH), 7.78 (s, 1H, ArH), 7.45 (dd, 1H, J_AB = 14.8 Hz, J_m = 2.4 Hz ArH), 7.16 (dd, 1H, J_AB = 9 Hz, J_m = 2.4 Hz ArH), 7.06 (t, 1H, J_AB = 9.2 Hz, ArH), 4.73-4.66 (m, 1H, CHOCO), 4.07 (t, 2H, J_AB = 8.8 Hz, CH₂NHCO), 3.70 (s, 2H, ArCH₂), 3.69-3.67 (m, 2H, CH₂NCO), 3.17-3.16 (m, 4H, CH₂N-Ar), 2.72-2.62(m, 4H, CH₂NH), 1.79(s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 536.13 (M+H)。
実施例２２：化合物６８の合成

【化68】

試薬及び条件：ｉ）臭化シアン、メタノール；ｉｉ）二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４−ジメチル−アミノピリジン、ＴＨＦ；ｉｉｉ）亜鉛、塩化アンモニウム、ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ；ｉｖ）ブロモアセチルブロミド、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、ｖ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１８時間；ｖｉ）６Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、一晩、室温。

【0367】

トリス−ｂｏｃ−２−アミノ−４−ニトロベンズイミダゾール（Ａ）：４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２．７６ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に懸濁し、アセトニトリル中の５Ｍ臭化シアン（４ｍｌ）を、２０分間かけて滴加し、引き続き水５０ｍｌをこの反応混合物へ加えた。最終的に生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水３０ｍｌをこれに添加した。反応混合物を、約８０ｍｌに濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性とした。形成された黄色沈殿を濾過し、冷水により洗浄し、２−アミノ−４−ニトロベンズイミダゾールを黄色固形物（２．９４ｇ、９３％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.90 (brs, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J_AB = 2.5 Hz, ArH), 7.81 (1H, dd, J_AB = 11 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.12 (1H, d, J_AB = 9 Hz, ArH), 6.87 (s, 2H, NH₂)。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の合成した２−アミノ−４−ニトロベンズイミダゾール（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。この混合物を、室温で５時間撹拌した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の別の部分を、反応混合物へ添加し、引き続き４−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製し、トリ−ｂｏｃ保護された化合物Ａを帯黄白色固形物として得、これは２種の異性体の混合物であった（６．０ｇ、６３％）。¹H NMR (CDCl₃)：異性体I: δ 8.96 (d, 1 H, J_AB = 2.5 Hz, ArH), 8.29 (dd, 1H, J_AB = 11 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.85 (d, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 1.70 (s, 9H, CH₃), 1.42 (s, 18H, CH₃)；異性体II：δ 8.64 (d, 1H, J_AB = 2.0 Hz, ArH), 8.33 (dd, 1H, J_AB = 9.2 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 8.15 (d, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 1.68 (s, 9H, CH₃), 1.42 (s, 18H, CH₃)。

【0368】

トリス−ｂｏｃ−２，４−ジアミノベンゾイミダゾール（Ｂ）：エタノール−水（３：１、５ｍＬ）中のＡ（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、粉末亜鉛（５００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、アンモニア水溶液を添加し、無機物質を濾過し、濾液をＤＣＭにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発時に、化合物Ｂを、白色固形物（２００ｍｇ、７１％）として得た。¹H NMR (CDCl₃)：異性体I：δ 7.74 (d, 1H, J_AB = 8.5 Hz, ArH), 7.00 (d, 1H, J_AB = 2 Hz, ArH), 6.73 (dd, 1H, J_AB = 10 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 1.64 (s, 9H, CH₃), 1.39 (s, 18H, CH₃)；異性体II：δ 7.48 (d, 1H, J_AB = 8.5 Hz, ArH), 7.33 (d, 1H, J_AB = 2 Hz, ArH), 6.71 (dd, 1H, J_AB = 10 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 1.64 (s, 9H, CH₃), 1.39 (s, 18H, CH₃)。

【0369】

トリス−Ｎ−ｂｏｃ−Ｎ−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−ブロモアセトアミド（Ｃ）：ＤＣＭ中のＢ（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ブロモアセチルブロミド（０．２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後に、最終混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗Ｃを、蒸発後に得、これをさらに精製することなく次工程で使用した（１ｇ、８５％）。

【0370】

トリス−Ｎ−ｂｏｃ−（Ｓ）−２−（４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アセトアミド（Ｄ）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＬＡ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｃ（３７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機溶媒の蒸発後、粗塊を、溶出液として４％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｄを帯黄白色固形物（８２ｍｇ、２５％）として生じた。

【0371】

（Ｓ）−２−（４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）アセトアミド（６８）：ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物Ｄ（８２ｍｇ、９９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、６Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が良好に完了した後、溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗物質を、最小量のメタノール及びジクロロメタン混合液に溶解し、過剰なジエチルエーテルの添加により沈殿させた。このプロセスを、２〜３回繰り返し、最終的に純粋な化合物８４を帯黄白色固形物（１５ｍｇ、３０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.56 (s, 1H, NH), 8.29 (t, 1H, J_AB = 4.8 Hz, NH), 7.84 (s, 1H, ArH), 7.53 (dd, 1H, J_AB = 12.4 Hz, J_m = 2.0 Hz , ArH), 7.36-7.31(m, 2H, ArH), 7.23 (dd, 1H, J_AB = 6 Hz, J_m = 2.4 Hz, ArH), 7.17 (t, 1H, J_m = 7.6 Hz, ArH), 4.74-4.70 (m, 1H, CHOCO), 4.10 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.76-3.70 (m, 2H, CH₂NCO), 3.43-3.38(m, 2H, CH₂N-Ar), 3.13-3.08(m, 4H, CH₂NH), 1.84 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 525.16 (M+H)。
実施例２３：化合物７５の合成

【化69】

試薬及び条件：ｉ）ａ）塩化オキサリル、ジエチルエーテル、２４時間、０℃；ｂ）ＫＯＨ、２時間還流、ｃ）１０％過酸化水素、４時間還流；ｉｉ）塩化チオニル、トルエン、５時間、還流；ｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、ＤＭＦ、Ｅｔ_３Ｎ、室温、一晩。

【0372】

５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａ）：５−ニトロインドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中に懸濁し、塩化オキサリル（４．３ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を、窒素大気下０℃で添加した。生じた反応混合物を、０℃で２４時間撹拌し、生じた沈殿を濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。乾燥後、塊を、水（４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１．６３ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液中にさらに溶解し、２時間還流した。反応混合物を氷冷し、１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性とした。得られた沈殿を濾過し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた。この沈殿を、１０％過酸化水素溶液（７５ｍｌ）中にさらに溶解し、４時間還流し、室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させ、Ａを緑色がかった黄色固形物（７５０ｍｇ、６１％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.49-12.46 (2H, NH & OH), 8.91 (d, 1H, J_AB= 2.0 Hz, ArH), 8.29 (d, 1H, J_AB = 2.0 Hz, ArH), 8.10 (dd, 1H, J_AB= 9.0 Hz, J_m= 2.5 Hz,ArH), 7.68 (d, 1H, J_AB= 9.0 Hz,ArH)；ESI-MS (m/z): 206.93 (M+H)。

【0373】

５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド（Ｂ）：５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）中に懸濁し、引き続き塩化チオニル（８．４ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間還流させた。反応の完了後、過剰な塩化チオニル及びトルエンを、減圧下で蒸発させ、乾燥させた（６９０ｍｇ、９１％）。

【0374】

(S)-N-((3-(3-フルオロ-4-(4-(5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)アセトアミド(75)：DMF(5ml)中のLA(100mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(0.15ml、1.07mmol)の撹拌溶液へ、DMF(5ml)中の化合物A(60mg、0.27mmol)の溶液を、0℃で滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液：4％メタノール-DCM)により精製し、75を帯黄白色固形物(120mg、81.6 ％)として生じた。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.42 (brs, 1H, NH), 8.70 (d, 1H, J_AB = 2.5 Hz, ArH), 8.29 (t, 1H, J_AB = 6.0 Hz, NH), 8.08 (dd, 1H, J_AB = 10.75 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 8.05 (d, 1H, J_AB = 2.5 Hz, ArH), 7.66 (d, 1H, J_AB = 9.0 Hz, ArH), 7.52 (dd, 1H, J_AB = 14.75 Hz, J_m= 2.5 Hz, ArH), 7.20 (dd, 1H, J_AB = 8.75 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.11 (t, 1H, J_AB = 9.5, ArH), 4.74-4.69 (m, 1H, CHOCO), 4.10 (t, J_AB = 9.0 Hz, 1H, CH₂NHCO), 3.74-3.71 (m, 1H, CH₂NCO), 3.63-3.57 (m, 2H, CH₂N-Ar), 3.43-3.39 (m, 4H, CH₂N), 3.16-3.11 (m, 4H, CH₂N), 1.84 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 524.91 (M+H)。
実施例２４：化合物７６の合成

【化70】

試薬及び条件：ｉ）塩化オキサリル、ＤＣＭ、３時間、室温；ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0375】

６−ブロモピコリノイルクロリド（Ａ）：ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き触媒量のＤＭＦを０℃で添加した。その後、反応混合物を、室温で３時間撹拌させた。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、Ａを黄色固形物として定量的収量（５４５ｍｇ）で得た。

【0376】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４−（６−ブロモピコリノイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（７６）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＬＡ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物Ａ（３８．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：４％メタノール−ＤＣＭ）により精製し、７６を褐色固形物（１８ｍｇ、２６．５％）として生じた。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.27 (t, 1H, J_AB = 4.8 Hz, NH), 7.92 (t, 1H, J_AB = 6 Hz, ArH), 7.78 (d, 1H, J_AB = 6.4 Hz, ArH), 7.68-7.64 (m, 1H, J_AB = 11.6 Hz, J_m = 5.6 Hz, ArH), 7.51 (dd, 1H, J_AB = 12 Hz, J_m = 2 Hz, ArH), 7.19 (dd, 1H, J_AB = 8 Hz, J_m = 2 Hz, ArH), 7.11(t, 1H, J_AB = 7.6 Hz, ArH), 4.74-4.69 (m, 1H, CHOCO), 4.09 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.82-3.80 (m, 2H, CH₂NCO), 3.72-3.69 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.55-3.53 (t, 2H, J_AB = 4 Hz, CH₂N-Ar), 3.42-3.40 (t, 2H, J_AB = 4 Hz, CH₂N-Ar), 3.08-3.06 (m, 2H, CH₂NH), 3.0-2.96 (m, 2H, CH₂NH), 1.83 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 521.89 (M+H)。
実施例２５：化合物７７の合成

【化71】

試薬及び条件：ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0377】

（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（７７）：無水ＤＭＦ中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、８２．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、２−ピコリン酸（３２．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＬＡ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、溶出液として６％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、７７を褐色固形物（２８．６ｍｇ、２５％）として生じた。¹H NMR (DMSO-d₆): δ8.61 (d, 1H, J_AB = 3.6.0 Hz, ArH), 8.27 (t, 1H, J_AB = 4.0 Hz, NH), 7.96 (dd, 1H, J_AB = 14.8, J_m = 6 Hz, ArH), 7.70 (d, 1H, J_AB = 6.4 Hz, ArH), 7.61(d, 1H, J_AB = 2.4 Hz, ArH), 7.57- 7.54(m, 1H, ArH), 7.51-7.48(d, 1H, J_AB = 6 Hz, ArH), 7.10 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, ArH), 4.72-4.70(m, 1H, CHOCO), 4.08 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.81 (m, 2H, CH₂NCO), 3.73-3.66(m, 1H, CH₂NHCO), 3.42-3.37(m, 4H, CH₂N-Ar), 3.06 -2.959 (m, 4H, CH₂NH), 1.83 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 463.97 (M+Na)。
実施例２６：化合物７８の合成

【化72】

試薬及び条件：ｉ）過酸化水素（３０％）、ＴＦＡ、還流；ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ， リネゾリドアナログ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0378】

２−カルボキシピリジン１−オキシド（Ａ）：２−ピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中に懸濁し、３０％過酸化水素（３０％ｗ／ｗ， １６ｍｌ）をこれに添加し、反応混合物を、１６時間還流した。反応の完了時に、全ての揮発物を、減圧下で蒸発させ、粗塊を、冷水により２〜３回洗浄した。真空下での乾燥時に、化合物Ａを、白色固形物（１ｇ、７２％）として得た。

【0379】

（Ｓ）−２−（４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン１−オキシド（７８）：ＤＭＦ中のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ、２６３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、化合物Ａ（１１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌させ、引き続きＬＡ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．３７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、溶出液として８％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製し、最終化合物７８を褐色固形物（３０ｍｇ、１２％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.22-8.21 (m, 1H, J_AB = 2 Hz , ArH), 7.47 - 7.42 (m, 2H, ArH), 7.35 - 7.33 (m, 2H, ArH), 7.04 (d, 1H, J_AB = 6.8 Hz, ArH), 6.91 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, ArH), 6.39 (t,1H, J_AB = 5.2 Hz, NH), 4.80-4.72 (m, 1H, CHOCO), 4.19-4.12 (m, 1H, CH₂NHCO), 4.01 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.82-3.72 (m, 2H, CH₂NCO), 3.71 - 3.55 (m, 4H, CH₂N-Ar), 3.16 - 3.08 (m, 4H, CH₂NH), 2.01 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 457.90 (M+H)。
実施例２７：化合物８０の合成

【化73】

試薬及び条件：ｉ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、一晩、室温；ｉｉｉ）過酸化水素（３０％）、ＴＦＡ、１６時間、還流；ｉｖ）Ｂ、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0380】

（Ｓ）−（２−（４−（４−（４−（アセトアミドメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＢＯＣ−グリシン（１０９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、１０７ｍｇ、０９３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、この混合物を４時間撹拌させ、引き続きＬＡ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を、室温で一晩さらに撹拌した。最後に、反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａを淡黄色固形物（１６０ｍｇ、収率：６０％）として得た。

【0381】

（Ｓ）−（２−（４−（４−（４−（アセトアミドメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸（Ｂ）：６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、粗塊を、メタノール−ＤＣＭ中に溶解し、引き続きジエチルエーテルを添加し、沈殿を得た。このプロセスを２〜３回繰り返し、最終的に純粋な化合物Ｂを黄色固形物（１２０ｍｇ、９２％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.34 (t, 1H, J_AB = 6 Hz, NH), 8.30-8.22 (m , 3H, NH), 7.52 (dd, 1H, J_AB = 15 Hz, J_m = 2.5 Hz, ArH), 7.21 (dd, 1H, J_AB = 5.25 Hz, J_m = 2 Hz, ArH), 7.10 (t, 1H, J_AB = 9.5 Hz, ArH), 4.74-4.69 (m, 1H, CHOCO), 4.11-4.07 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.91 (q, 2H, J_AB = 5.5 Hz, CH₂-N), 3.75-3.72(m, 1H, CH₂NHCO), 3.67 (t, 2H, J_AB = 5 Hz, CH₂NCO), 3.58-3.52 (m, 2H, CH₂N-Ar), 3.40 (t, 1H, J_AB = 5.5 Hz, CH₂N-Ar), 3.03-3.01 (m, 2H, CH₂-N), 2.99-2.97 (m, 2H, CH₂-N), 1.84 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 394.01 (M+H)。

【0382】

２−カルボキシピリジン１−オキシド（Ｃ）：２−ピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸 （２５ｍｌ）中に懸濁し、３０％過酸化水素（３０％ｗ／ｗ， １６ｍｌ）をこれに添加し、反応混合物を、１６時間還流した。反応の完了時に、全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、粗塊を冷水で２〜３回洗浄した。真空下での乾燥時に、化合物Ｃを、白色固形物（１ｇ、７２％）として得た。

【0383】

（Ｓ）−２−（（２−（４−（４−（４−（アセトアミドメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピリジン１−オキシド（８０）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ、６５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｃ（３８．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。その後化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）と一緒に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、溶媒を蒸発させ；粗反応混合物を、水で洗浄し、溶出液として４％メタノール−ＤＣＭによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８０を帯黄白色固形物（２０ｍｇ、１４．９％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.57 (t, 1H, J_AB =4.5 Hz, NH), 7.72 (d, 1H, J_AB = 8.5 Hz, ArH), 7.67-7.64 (m, 1H, ArH), 7.62-7.59 (m, 1H, ArH), 7.55-7.53 (m, 1H, ArH), 7.52-7.51 (m, 1H, ArH), 7.41 (t, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 7.21-7.18 (m, 1H, J_AB = 4.5 Hz, ArH), 7.10 (t, 1H, J_AB = 9 Hz, ArH), 4.73-4.70 (m, 1H, CHOCO), 4.37 (d, 1H, J_AB = 8.5z, CH₂), 4.10 (t, 1H, J_AB = 9 Hz, CH₂NHCO), 3.74-3.71 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.65-3.68 (m, 1H, CH₂NCO), 3.41 (t, 2H, J_AB = 5.5 Hz, CH₂N-Ar), 3.01-3.05 (m, 2H, CH₂N), 2.95-3.0 (m, 1H, CH₂N), 2.55 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 514.20 (M+H), 36.94 (M+Na), 552.9 (M+K)。
実施例２８：化合物８４の合成

【化74】

試薬及び条件：ｉ）Ｎ，Ｎ−二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、水酸化ナトリウム、Ｈ_２Ｏ、１６時間、室温；ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、ＤＭＦ、１８時間、８０℃；ｉｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、ＴＨＦ、一晩、室温。

【0384】

ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジン（Ａ）：塩酸グアニジン（１．２３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を真空下でその最初の容積の１／３まで濃縮し、酢酸エチルにより抽出した。その後有機相を、１０％クエン酸、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ａを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。

【0385】

（Ｓ）−４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−カルバミミドイルピペラジン−１−カルボキサミド（Ｂ）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＬＡ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）撹拌溶液へ、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き化合物Ａ（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、最終溶液を８０℃で一晩加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗靴を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｂを白色固形物（７６ｍｇ、４５％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.05 (brs, 1H, NH), 7.46 (dd, 1H, J_AB= 11.2 Hz, J_m= 2 Hz ArH), 7.20 (dd, 1H, J_AB= 7.2 Hz, J_m= 1.6 Hz, ArH), 6.94 (t, 1H, , J_AB = 7.2 Hz, ArH), 6.09 (t, NH, J_AB = 4.8 Hz, ArH), 4.80-4.78 (m, 1H, CHOCO), 4.04 (t, 1H, J_AB = 7.2 Hz, CH₂NHCO), 3.98-3.87 (m, 2H, CH₂NCO), 3.78-3.75 (m, 2H, CH₂NHCO, CH₂N-Ar), 3.73-3.70 (m, 2H, CH₂N-Ar), 3.65-3.62 (m, 1H, CH₂N-Ar), 3.08-2.97 (m, 4H, CH₂NH), 2.04 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 422.2 (M+H)。

【0386】

（Ｓ）−４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−カルバミドイルピペラジン−１−カルボキサミド（８４）：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢ（７５．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が良好に完了した後、溶媒を蒸発乾固させた。得られた粗物質を、最小量のメタノール及びジクロロメタン混合液に溶解し、過剰なジエチルエーテルの添加により沈殿させた。このプロセスを２〜３回繰り返し、最終的に純粋な化合物８４を帯黄白色固形物（３０ｍｇ、４９％）として得た。ESI-MS (m/z): 422.02 (M+H)。比旋光度：３０．６℃及び５８９ｎｍで、９ｍｇ／ｍｌ １：１クロロホルム：メタノール混合液（０．９％）において、［α］^Ｔ_λ＝−２．２２°。
実施例２９：化合物１０７の合成

【化75】

試薬及び条件：ｉ）ナトリウム、エタノール、５時間、還流；ｉｉ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0387】

Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（Ａ）：新たに切断した金属ナトリウム（１８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、窒素大気下で無水エタノール（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１−ブロモドデカン（０．８９ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間還流加熱した。冷却時に、反応を少量の水によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解した。この溶液を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に溶媒を減圧下で除去し、所与の化合物を白色固形物（８１０ｍｇ、８０％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 4.78 (q, 1H, J_AB = 6 Hz, CH), 3.50-3.45 (m, 1H, CH₂S), 3.41 (t, 1H, J_AB = 6 Hz, CH₂S), 3.03 (t, 2H, J_AB = 4.5 Hz, CH₂S). 2.55-2.52. (m, 2H, CH₂), 2.1(s, 3H, COCH₃), 1.58-1.52 (m, 2H, CH₂), 0.87 (t, 2H, J_AB = 6.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 331.99 (M+H)。

【0388】

７−（４−（Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイニル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト−［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（１０７）：ＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、化合物Ａ（６６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］−キノリン−３−カルボン酸（６９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．５３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、水で温浸させ、得られた沈殿を濾過し乾燥させ、これを溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物１０７を帯黄白色固形物（２００ｍｇ、１５％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 14.14(brs, 1H, COOH), 7.88 (d, 1H, J_AB = 13.0 Hz , ArH), 6.58 (d, 1H, J_AB = 7.5 Hz , ArH), 6.42 (brs, 1H, NH), 6.19-6.04 (m, 1H, SCHN), 5.14 (q, 1H, J_AB = 7 Hz, CH), 4.02-3.89 (m, 2H, CH₂S), 3.91-3.82 (m, 1H, CH₂S), 3.80-3.73 (m, 1H, CH₂S), 3.46-3.21 (m, 4H, CH₂), 2.92-2.78 (m, 2H, CH₂), 2.54 (t, 1H, J_AB = 7.5 Hz, CH₂), 2.21-2.14 (m, 2H, CH₂S), 2.21-2.14 (m, 3H,SCH₃), 2.02 (s, 3H,COCH₃), 1.58-1.53 (m, 2H, CH₂), 1.38-1.33 (m, 2H, CH₂), 1.26-1.21 (m, 16H, CH₂), 0.86 (t, 2H, J_AB = 7 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 663.05 (M+H)。
実施例３０：化合物１０８の合成

【化76】

試薬及び条件：ｉ）ナトリウム、エタノール、５時間、還流；ｉｉ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0389】

Ｎ−アセチル−Ｓ−ドデシル−Ｌ−システイン（Ａ）：新たに切断した金属ナトリウム（１８０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、窒素大気下で無水エタノール（１５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１−ブロモドデカン（０．８９ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４時間還流加熱した。冷却時に、反応を少量の水によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解した。この溶液を、１Ｍ ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、化合物を白色固形物（８１０ｍｇ、８０％）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 4.78 (q, 1H, J_AB = 6 Hz, CH), 3.50-3.45 (m, 1H, CH₂S), 3.41 (t, 1H, J_AB = 6 Hz, CH₂S), 3.03 (t, 2H, J_AB = 4.5 Hz, CH₂S). 2.55-2.52. (m, 2H, CH₂), 2.1(s, 3H, COCH₃), 1.58-1.52 (m, 2H, CH₂), 0.87 (t, 2H, J_AB = 6.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 331.99 (M+H)。

【0390】

（Ｓ）−Ｎ−［２−（４−｛４−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−ドデシルスタンニルメチル−２−オキソ−エチル］−アセトアミド（１０８）：ＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、化合物（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、６９．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した、３０分後に、化合物ＬＡ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を水により温浸させ、得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、粗物質を得、これを溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物１０８を帯黄白色固形物（２８ｍｇ、１１％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.49 (d, 1H, J_AB = 13 Hz, ArH), 7.10 (d, 1H, J_AB = 8 Hz, ArH), 6.95 (t, 1H, J_AB = 9 Hz, ArH), 6.59 (d, 1H, J_AB = 8 Hz, NH), 6.12 (brs, 1H, NH), 5.18 (q, 1H, J_AB = 7 Hz, CH), 4.85-4.76 (m, 1H, CHOCO), 4.05 (t, 1H, J_AB = 8 Hz, CH₂NHCO), 3.95-3.87 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.85-3.81 (m, 2H, CH₂NCO), 3.77-3.80 (m, 1H, CH₂S), 3.74-3.68 (m, 1H, CH₂S), 3.68-3.60 (m, 1H, CH₂S), 3.21-3.13 (m, 1H, CH₂S), 3.13-3.04 (m, 3H, CH₂NHCO), 2.95-2.90 (m, 1H, CH₂), 2.85-2.78 (m, 1H, CH₂), 2.75 (s, 1H, CH₂), 2.56 (t, 2H, J_AB = 7.5 Hz, CH₂N-Ar), 2.20 (s, 3H, CH₃), 2.05 (s, 3H, CH₃), 1.28 (s, 17H, CH₂), 0.91(t, 3H,J_AB = 10 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 650.04 (M+H)。
実施例３１：化合物１１０の合成

【化77】

試薬及び条件：ｉ）尿素、エタノール、一晩、還流；ｉｉ）１０％、ＮａＯＨ、一晩、室温；ｉｉｉ）Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0391】

２−アミノ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（Ａ）：エタノール中のブロモピルビン酸エチル（２．４４ｇ、１．３２ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、尿素（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流した。完了後、得られた反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を生じ、酢酸エチルにより抽出し、水、ブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層の減圧下で濃縮後、粗塊を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ａを淡黄色固形物（０．３４ｇ、８５％）として得た。¹H NMR (DMSO): δ 8.07 (s, 1H, ArH), 6.92 (brs, 2H, NH), 4.19 (q, 2H, J_AB = 7.0 Hz, CH₂), 1.24 (t, 3H, J_AB= 7.0 Hz, CH₃)。

【0392】

２−アミノ−オキサゾール−４−カルボン酸（Ｂ）：１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）中のＡ（３５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応液を氷浴中で冷却し、媒体のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの添加により１に調節した。沈殿した塊を濾過し、冷水により２〜３回洗浄し、最後に乾燥させて、化合物Ｂを帯黄白色固形物（２７０ｍｇ、９６％）として得た。¹H NMR (DMSO): δ 8.71 (brs, 2H, NH), 7.14 (s, 1H, ArH)。

【0393】

（Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［４−（２−アミノ−オキサゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド（１１０）：ＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ、１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液へ、化合物Ｂ（５６．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、７０．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＬＡ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、ＤＭＦを蒸発させ、粗塊を、４％メタノール−ＤＣＭ溶出液を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終化合物１１０を帯黄白色固形物（３０ｍｇ、１６．８％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.28 (t, 1H, J_AB = 5.5 Hz, NH), 7.52 (dd, 1H, J_AB = 14.8, J_m = 2 Hz, ArH), 7.19 (dd, 1H, J_AB = 8.5 Hz, J_m = 1.5 Hz, ArH), 7.09 (t, 1H, J_AB = 9.5 Hz, ArH), 6.96 (brs, 1H, NH), 4.74-4.69 (m, 1H, CHOCO), 4.09 (t, 1H, J_AB = 9.0 Hz CH₂NHCO), 3.77-3.72 (m, 4H, CH₂NHCO, CH₂NCO), 3.02-2.98 (m, 4H, CH₂N-Ar), 2.93-2.89 (m, 4H, CH₂-N), 1.84 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 446.98 (M+), 468.95 (M+Na), 484.92 (M+K)。
実施例３２：化合物１１１の合成

【化78】

試薬及び条件：ｉ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温；ｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、一晩、Ｒ．Ｔ；ｉｉｉ）過酸化水素（３０％）、ＴＦＡ、１６時間還流；ｉｖ）Ｂ、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、１８時間、室温。

【0394】

７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ａ）：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＤＣＣ（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＢＯＣ−グリシン（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を４時間撹拌させ、引き続き６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（０．９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｇ、０．６ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、さらに室温で一晩撹拌させた。次に反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａを淡黄色固形物（０．７５ｇ、収率：６５％）を得た。

【0395】

６−フルオロ−７−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）：６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（９５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、粗塊をメタノール−ＤＣＭ中に溶解し、引き続きジエチルエーテルを添加し、このプロセスを２−３回繰り返し、最後にほぼ純粋な化合物Ｂを黄色固形物（５００ｍｇ、６６％）として得た。

【0396】

２−カルボキシピリジン１−オキシド（Ｃ）：２−ピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中に懸濁させ、３０％過酸化水素（１６ｍｌ）をこれに添加した。最終反応混合物を、１６時間還流した。終了時に、全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、粗塊を冷水により２〜３回洗浄した。真空下で乾燥時に、化合物Ｃを白色固形物（１ｇ、７２％）として得た。

【0397】

２−（（２−（４−（３−カルボキシ−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピリジン１−オキシド（１１１）：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ、２８６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｃ（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きヒドロキシベンゾトリアゾール（２８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させた。その後化合物Ｂ（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）と共に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応の完了後、溶媒を蒸発させ；粗反応混合物を水で洗浄し、溶出液として４％メタノール-ＤＣＭによるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１１１を白色固形物（７０ｍｇ、１１％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.64 (s, 1H, COOH), 11.59 (s, 1H, NH), 8.48 (d, 1H,J_AB= 6.0 Hz,ArH), 8.27 (d, 1H,J_AB= 8.0 Hz,ArH, 7.68-7.60 (m, 3H, ArH), 7.49 (t, 1H,J_AB= 7.5 Hz, ArH), 7.38 (t, 1H,J_AB= 7.5 Hz, ArH) 7.04-6.92 (m, 1H, ArH), 6.51-6.32 (m, 1H,SCHN), 4.39 (d, 2H,J_AB= 3.5 Hz, CH₂), 3.71-3.67 (m, 4H,CH₂N), 2.17-2.11 (m, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 549.90 (M+Na)。
実施例３３：化合物１１２の合成

【化79】

試薬及び条件：ｉ）尿素、ＨＣｌ、酢酸；ｉｉ）クロロアセチルクロリド、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_３ＣＮ、１６時間、還流；ｉｉｉ）６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0398】

１−フェニル尿素（Ａ）：水（２０ｍｌ）中のアニリン（５．４ｍｌ、５．９２ｍｍｏｌ）及び尿素（１２ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物へ、濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）及び氷酢酸（０．４ｍｌ）を添加し、この反応混合物を一晩還流した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿を収集した。粗固形物を沸騰水から結晶化し、純粋な化合物Ａを白色固形物（１ｇ、１０％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.50 (brs, 1H, NH), 7.38 (d, 2H, J_AB = 8 Hz, ArH), 7.20 (t, 2H, J_AB = 8 Hz, ArH), 6.88 (t, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 5.83 (brs, 2H, NH₂)。

【0399】

２−クロロ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）アセトアミド（Ｂ）：アセトニトリル（２０ｍｌ）中のＡ（４０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、クロロアセチルクロリド（０．３６ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。溶媒の蒸発後、粗物質Ｂを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した（４５０ｍｇ、７０％）。

【0400】

６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（４−（２−オキソ−２−（３−フェニルウレイド）エチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト−［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（１１２）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｂ（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１２を帯黄白色固形物（９０ｍｇ、１５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.63 (brs, 1H, COOH), 10.40 (brs, 1H, NHAr),10.33 (brs, 1H, NH), 7.80 (d, 1H, J_AB = 13.5 Hz, ArH), 7.52 (d, 1H, J_AB = 8.0 Hz, ArH), 7.34 (t, 1H, J_AB = 8 Hz, ArH), 7.09 (t, 1H, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 6.97 (d, 1H, J_AB = 6 Hz, ArH), 6.45-6.33 (m, 1H, SCHN), 2.78-2.72 (m, 4H, CH₂N), 2.12 (d, 3H, J_AB = 5.5 Hz, CH₃)。ESI-MS (m/z): 489.18 (M+H)。
実施例３４：化合物１１３の合成

【化80】

試薬及び条件：ｉ）尿素、ＨＣｌ、酢酸；ｉｉ）クロロアセチルクロリド、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_３ＣＮ、１６時間、還流；ｉｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド塩酸塩（ＬＡ、リネゾリドアナログ）、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、一晩、室温。

【0401】

１−フェニル尿素（Ａ）：水（２０ｍｌ）中のアニリン（５．４ｍｌ、５．９２ｍｍｏｌ）及び尿素（１２ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物へ、濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）及び氷酢酸（０．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、沈殿した固形物を収集した。粗固形物を、沸騰水から結晶化し、純粋な化合物Ａを白色固形物（１ｇ、１０％）として得た。％)。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.50 (brs, 1H, NH), 7.38 (d, 2H, J_AB = 8 Hz, ArH), 7.20 (t, 2H, J_AB = 8 Hz, ArH), 6.88 (t, J_AB = 7.5 Hz, ArH), 5.83 (brs, 2H, NH₂)。

【0402】

２−クロロ−Ｎ−（フェニルカルバモイル）アセトアミド（Ｂ）：アセトニトリル（２０ｍｌ）中のＡ（４０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、クロロアセチルクロリド（０．３６ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。溶媒の蒸発後、粗物質Ｂを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した（４５０ｍｇ、７０％）。

【0403】

（Ｓ）−２−（４−（４−（５−（アセトアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（フェニル−カルバモイル）アセトアミド（１１３）：ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＬＡ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、化合物Ｂ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出液として３％メタノール−ＤＣＭを使用する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１３を帯黄白色固形物（１５ｍｇ、１５％）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.52 (d, 1H, J_AB = 6.4 Hz, ArH) 7.46 (dd, 1H, J_AB = 14.0 Hz, J_m = 2.5 Hz ArH), 7.36-7.32 (m, 1H, ArH), 7.15-7.01 (m, 1H, ArH), 7.07 (dd, 1H, J_AB = 8.75 Hz, J_m = 2.0 Hz, ArH), 6.94 (t, 1H, J_AB = 9 Hz, ArH), 6.59 (brs, 1H, NH), 6.09 (t, 1H, J_AB = 6.0 Hz, NH), 4.78-4.76 (m, 1H, CHOCO), 4.73 (brs, 1H, NH), 4.02 (t, 1H, J_AB = 9 Hz, CH₂NHCO), 3.76-3.71 (m, 1H, CH₂NHCO), 3.70-3.68 (m, 1H, CH₂NCO), 3.62-3.57 (m, 1H, CH₂NCO), 3.24 (s, 2H, CH₂-N), 3.17-3.11 (m, 4H, CH₂N-Ar), 2.8-2.78 (m, 4H, CH₂-N), 2.02 (s, 3H, CH₃)。ESI-MS (m/z): 513.00 (M+H)。

【0404】

実施例３５：インビトロにおける生物学的結果
例示的な本発明の化合物を、様々な高感受性及び耐性のグラム陽性細菌株に対し、インビトロにおいて試験した。

【0405】

最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定
試薬：ブレインハートインフュージョンブロス、細菌培養物、９６ウェル−プレート、オートクレーブ、インキュベーター、アラマーブルー。

【0406】

プロトコール：ＤＡＲＴ分子のＭＩＣを、ＣＬＳＩ指針に従うマイクロブロス希釈法により決定した。細菌株を、ブレインハートインフュージョン寒天（ＢＨＩＡ）において、３７℃で２４時間培養した。ＭＩＣ決定のために、ＢＨＩブロス（１００μｌ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。薬物を含有するブロス１００μｌを、第一のウェル（１Ａから１Ｈ）へ添加し、その後連続（二倍）希釈を、最大１０ウェルまで（９６ウェルプレートのカラム１からカラム１０まで）実行した。細菌接種材料を、細菌培養濁度が０．５マクファーランド標準（およそ１．５×１０^８個細胞／ｍｌ）になるよう調節し、かつ希釈することにより（滅菌ＢＨＩブロスにより１００倍）、調製した。希釈した細菌懸濁液（１００μｌ）を、無菌の対照ウェル（９６ウェルプレートのカラム１２）以外の各ウェルに添加した。これらのプレートを、３７℃で２４時間インキュベーションした。被験化合物のＭＩＣを、アラマーブルー色素の添加後測定した。

【0407】

様々な高感受性及び耐性グラム陽性及びグラム陰性の細菌株に対する、様々な合成された分子に関する最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌ）を、各々、表１及び表２に示している。

【0408】

【表1】

【0409】

【表2】

【0410】

ＭＩＣの解釈
前記ＭＩＣ結果は、最終的に得られる有効抗菌薬と、変動する官能基を伴う様々なクラスの抗生物質との間の、いくつかの興味深い構造活性相関（ＳＡＲ）を強調している。変動するＹ及びＺ置換基を伴う５員の複素環式部分で官能基化されたフルオロキノロンは全て、高感受性及び耐性黄色ブドウ球菌種に対し、同等に活性があることがわかる。例えば、類似のＲ_４及びＢ基を伴うフルオロキノロンは、式Ｉに示したように、５員の複素環のＹ及びＺ置換基を変化しながら、異なるように挙動する。これらの新規フルオロキノロン１、２、６、１０及び１１は全て、高感受性黄色ブドウ球菌及びＭＲＳＡの両方において、並びにＥ．フェシウムに対して、同等に活性がある。類似のＢを伴う異なるＹ及びＺ置換基は、特定の病原菌に対する特定の分子の特異性を変化させる。例えば、化合物６は、高感受性大腸菌及びエンテロバクター・アエロゲネスに対し活性があることを除き、化合物２及び６は、グラム陰性病原菌に対してと比べ、グラム陽性病原菌に対し特異性があることが、わかる。ほとんどのグラム陰性病原菌において、化合物２は、４〜８μｇ／ｍｌの範囲の活性を示す。驚くべきことに、Ｙ＝Ｓ、Ｚ＝Ｎを伴う化合物（化合物６）並びにＹ＝Ｃ及びＺ＝Ｏを伴う化合物（化合物１０）は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌株並びにキノロン及びエリスロマイシン耐性表皮ブドウ球菌株に対してさえ活性がある。化合物６及び１０の間で、化合物１０は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌株及び表皮ブドウ球菌株に対しより活性があることがわかる。化合物１０及び化合物１１は、異なるＢ基を有するが、依然これらは、高感受性及び耐性の両方のグラム陽性病原菌に対し類似の活性を有する。

【0411】

キノロン化合物６、１０、１１、１６、１８、２０、２１、３１、３２、３３のほとんどは、肺炎桿菌（高感受性）に対し全て活性があるが、それらの一部は、緑膿菌、Ａ．バウマニ、大腸菌、及びエンテロバクター・アエロゲネスのような、他のグラム陰性病原菌に対し働くことができない。

【0412】

化合物１０及び１１は、広いスペクトルの抗生物質であり、かつ全てのグラム陽性病原菌（高感受性及び耐性）並びにグラム陰性病原菌（高感受性）に対し働くことがわかっている。化合物１０及び１１におけるＢ基の変化は、それらの一方を、特定の耐性グラム陰性病原菌に対し、他のものと比べ活性があるようにする。例えば、化合物１０は、式Ｉに言及したように、Ｂ基がわずかに変化した、類似の官能基構造を伴う化合物１１と比べ、耐性緑膿菌、Ａ．バウマニに対し活性がある。しかし、化合物１１は、耐性大腸菌（ＢＡＡ １９６）に対し、化合物１０よりもより良い活性を有する。これは、Ｂ基の性質は、フルオロキノロン抗菌活性の特異性の決定において、重要な役割を果たすことを指摘している。

【0413】

化合物１１及び化合物１６は、異なるフルオロキノロンであり、かつ類似のＢ基を伴う類似の５員の複素環式部分により官能基化されている。両方の化合物は、高感受性及び耐性グラム陽性菌株に対する活性があるが、興味深いことに化合物１１は、高感受性及び耐性の両方の大腸菌並びに他のグラム陰性病原菌の阻害を通じ、広いスペクトル活性を維持している。他方で、化合物１６は、グラム陰性病原菌に対する、特に大腸菌及びエンテロバクター・アエロゲネスに対する活性を示すことに失敗しているが、各々の親フルオロキノロンは、ほとんどのグラム陰性種に対し活性があることがわかっている。しかし化合物１６は、高感受性緑膿菌、Ａ．バウマニ種に対し活性があることがわかっている。

【0414】

化合物１８、２０及び２１の間の生体活性の差異は、これらのフルオロキノロンの生体活性は、５員の複素環に縮合されているベンゼンスキャフォールド内のＲ５及びＲ６での置換基の性質によって左右されることを指摘している。例えば、ジクロロ置換された化合物２１は、他の分子１８及び２０とは異なり、ＭＲＳＡ及び高感受性黄色ブドウ球菌に対し良好な生体活性を有する。化合物１９及び２０は、異なる位置にアミノ置換を伴う、両方共アミノ置換されたベンゾイミダゾール誘導体である。化合物２０は、ベンゼンスキャフォールド上でアミノ置換され、かつ５員の複素環上にアミノ置換を持つ化合物１９と比べ、黄色ブドウ球菌に対しより良い生体活性を有する。さらに化合物２０は、ＭＲＳＡに対し、高感受性黄色ブドウ球菌株と比べ、より良い生体活性を示す。これらの分子１８−２１は全て、グラム陰性病原菌に対し不活性であり、かつキノロン耐性黄色ブドウ球菌に対する何らかの活性を示すことに失敗していることがわかっている。

【0415】

式Ｉに示されたような、化合物３１−３３を含むピリジン置換されたキノロン誘導体は全て、高感受性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及びＭＲＳＡ菌株に対し、良好な生体活性を示した。化合物３３を除き、他は全て、ほとんどのグラム陰性病原菌に対し不活性であることがわかる。化合物３４は、高感受性黄色ブドウ球菌株に対する活性を有する以外に、それがＭＲＳＡに対する特異的活性があるようにする、Ｎ−ヒドロキシル基を有することを除いて、化合物３４は、化合物３１と同じである。

【0416】

化合物３３は、非常に活性がある分子であることがわかっており、かつ高感受性及び耐性グラム陽性及びグラム陰性病原菌の両方に対する広いスペクトルの抗生物質であることがわかっている。これは、高感受性緑膿菌、Ａ．バウマニ、大腸菌、及びエンテロバクター・アエロゲネスに対し非常に強力であり、かつ緑膿菌、Ａ．バウマニの異なる耐性菌によって、化合物３３の生体活性は４〜１６μｇ／ｍｌを変動する。しかしこれは、耐性大腸菌（ＭＤＲ）及びＥ．アエロゲネスに対し、非常に活性がある（ＭＩＣ≦１μｇ／ｍｌ）。

【0417】

興味深いことに、ほとんどのピリジンアナログである化合物３１、３２及び３３は、高感受性及び耐性の両大腸菌に対し、同等に活性があることがわかっている。

【0418】

キノロンスキャフォールド由来のＮ−ヒドロキシピリジン部分の位置は、最終分子の活性に対し大きく影響を及ぼす。例えば、化合物１１１は、化合物３４と比べ、完全に失活していることがわかった。したがって、主要な構造スキャフォールドに関する好適な位置を伴う官能基部分は、特定の標的に対するその分子の結合を決定し、結果的に様々な病原菌に対する活性を決定する。

【0419】

置換されたモノ／ジ−グアニジンスキャフォールドを伴うフルオロキノロン、例えば式Ｉの化合物４３及び４４は、任意のグラム陽性病原菌及び耐性大腸菌株に対し作用することに失敗しているが、高感受性大腸菌種に対するそれらの活性は保持している。概して、グアニジンスキャフォールドは、大腸菌膜との相互作用を有することがわかっている(J. App. Microbiol. 2010, 108, 898)。前述の結果は、化合物４３及び４４に存在するグアニジン官能基は、フルオロキノロンとＤＮＡ−ジャイレースの間の相互作用を立体的に妨害するが、大腸菌膜との相互作用は維持することを示唆している。

【0420】

これらの前述の結果は全て、既知の官能基部分による誘導体化を基にしたフルオロキノロンの活性の予測は困難であることを強調している。分子の全般的活性は、分子に存在する様々な官能基部分の疎水性、正味荷電及び全般的空間的配向、並びに細菌膜、細菌の流出系とのそれらの各々の相互作用、並びに標的細菌に存在する標的タンパク質との結合相互作用によってのみ左右される。

【0421】

化合物５５、６５、６６、６８、７６、７７及び７８は、式ＩＩに示されたような、異なる官能基部分を伴うオキサゾリジノン誘導体のいくつかの代表である。これらの化合物全ての中で、興味深いことに、ニトロ複素環を含むオキサゾリジノン誘導体（ここで、Ｙ＝Ｓ及びＺ＝Ｎ）、いわゆる化合物５５は、ＭＲＳＡに対し、市販のリネゾリドと比べ、８倍より高い活性を示した。これは、ＭＲＳＡ、キノロン耐性表皮ブドウ球菌の両方、並びに他の高感受性及び耐性グラム陽性病原菌に対しよりよい活性を示したが、グラム陰性病原菌に対する効能を示すことには失敗した。化合物５５は、エンテロコッカス・フェシウムに対し活性があることがわかっている。他方で、ベンゾイミダゾール、ピリジン、並びにビ−グアニジン置換されたオキサゾリジンのアナログは、グラム陽性、グラム陰性の両方の病原菌に対する活性を示すことに失敗した。

【0422】

前述の結果は、様々な既知の官能基部分を伴うオキサゾリジノンは、フルオロキノロンによるそれらの活性を維持している、オキサゾリジンスキャフォールドが存在するにもかかわらず、類似の活性を維持することは失敗していることを明らかにしている。そのためオキサゾリジノン部分に関する異なる官能基部分のそのような賢明で論理的配置、好適な官能基部分の選択は、それらの好適な配向と共に、最終分子の全般的活性を決定するであろう。

【0423】

実施例３６：インプラントに関連した感染症に関するインビトロアッセイ
ＰＭＭＡビーズに関する逐次ＺＩＢアッセイ
材料：ブレインハートインフュージョン寒天、表皮ブドウ球菌Ｓ５−２、ペトリ皿、オートクレーブ、インキュベーター、ＵＶ分光光度計。

【0424】

方法：表皮ブドウ球菌Ｓ５−２細胞を、ブレインハートインフュージョン寒天（ＢＨＩＡ）において、３７℃で２４時間増殖した。０．５マクファーランドと等しい細菌懸濁液１００μｌを、ＢＨＡプレートに播種した。薬物負荷されたビーズを、これらのプレート上に配置した。プレートを、３７℃で２４時間インキュベーションした。翌日、ビーズの阻害ゾーン（ＺＯＩ）を測定し、その後これらのビーズを、細菌懸濁液を播種した新鮮なＢＨＡプレートに配置し、かつこの実験を最大７日間継続した。薬物放出パターンを、最大７日間の、各ＺＯＩサイクルにおけるビーズのＺＯＩデータの集計及び解析により決定した。

【0425】

骨セメントからのインビトロ薬物放出アッセイの結果を、表３に示す。

【表3】

【0426】

結果及び解釈
インプラントに関連した骨感染症は、骨セメントに負荷することができる化合物ＰＭＭＡを必要とする。これらの化合物は、骨におけるそれらの作用のために、必ずセメントからの良好な放出特性を有さなければならず、治療は長期間にわたるので、この放出は持続されなければならず、かつ一般に黄色ブドウ球菌のような骨感染症に関連した微生物表皮ブドウ球菌、アクネ菌のような日和見病原菌などに対して極めて強力でなければならない。前述の微生物に対し良好な効能を有する化合物２及び１０を、好適な比で、ＳｍａｒｔＳｅｔ ＨＶ（ＦＤＡ承認済みＰＭＭＡ）に負荷し、かつ骨感染症において主に使用される抗生物質バンコマイシンが負荷されたセメントと比べた。インビトロ阻害ゾーン（ＺＯＩ）アッセイは、表皮ブドウ球菌株Ｓ５−２を用いて行った。図１のＺＯＩから認められるように、持続放出が化合物２及び１０において得られた。この進行性の放出は、これら２種の化合物について、バンコマイシンよりも高いことがわかった。したがってこれらの化合物は、骨インプラント関連感染症に対する作用に関して、可能性のあるリード分子である。

【0427】

本発明は、本明細書に記載の式Ｉ−ＶＩＩに示された式の新規化合物を提供する。式Ｉ−ＶＩＩの代表的化合物のいくつか及びそれらの各々の中間体の完全な合成プロセスは、実施例として本明細書に記載されている。本明細書に記載の中間体の一部は、その上他の化合物クラスの合成のための、有用な中間体でもある。

【0428】

本発明はさらに、グラム陽性又はグラム陰性又は両方の病原菌のいずれかを含む細菌感染症の治療のための医薬品を調製するために、本明細書に記載の有効な分子（複数可）の特定のクラスの使用を提供する。この細菌感染症は、エンテロコッカス菌種又は黄色ブドウ球菌株のいずれかにより引き起こされ得る。この細菌感染症はまた、ＭＲＳＡのような薬物耐性病原菌によっても引き起こされ得る。ある特定の実施態様において、細菌感染症は、ＭＲＳＡ、並びにバンコマイシン耐性菌ＶＲＳＡにより引き起こされる。

【0429】

ある特定の実施態様において、本発明は、ＭＲＳＡ及び表皮ブドウ球菌ような他の日和見病原菌並びにキノロン耐性黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌により引き起こされた細菌感染症の治療のための、式Ｉに関連した化合物２、６、１０及び１１のようなある新規化合物又はそれらの各々の適切な医薬として許容し得る塩の使用を提供する。本発明はさらに、作用部位に活性を最適に送達し、かつ特定の医薬品の治療的有効性を全般的に改善するための、様々な治療的剤形中に新規化合物を含有する製剤の様々な形状を提供する。本発明は、外用製剤及び経口製剤の様々な形状を含む。外用製剤は、急性細菌性皮膚及び皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＩ）、合併した皮膚構造感染症、腫れ物、フルンケル、麦粒腫、蜂巣炎、膿痂疹及び他の顔面(superfacial)の皮膚感染症、並びに手術部位感染症もしくは感染性潰瘍、熱傷及び大規模膿瘍のような深部皮膚軟組織が関与する感染症を含む他の合併感染症の治療のための、クリーム、ゲル、エマルゲル(emulgel)、軟膏、スプレー、泡剤、ローション及び散剤を含む。

【0430】

本発明は、改善された投薬計画を生じる良好なＰＫプロファイル及び患者服薬順守を生じる迅速な作用の始まりと共に、有効な皮膚滞留をもたらす、好適な新規分子を伴う様々な外用クリーム及びゲル製剤の開発を説明している。この製剤において選択された新規化合物は、良好な疎水性及びｌｏｇＰ値を提供し、加えて医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤及び担体と共に安定した外用製剤を形成する（表４及び表５）。

【0431】

外用クリーム及びゲルの組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、イソソルビドジメチルのような浸透促進剤、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、軽質流動パラフィン、ワセリンのような緩和剤；並びに、ステアレス２、ステアレス２１、ツイーン８０、スパン４０、スパン６０、セトステアリルエーテル１２、セトステアリルエーテル２０、クレスマー(cresmer)１０００のような乳化剤、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール４００のような保湿剤、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、様々なアクリル酸ベースのポリマーのようなゲル化剤、クエン酸、トリエタノールアミン、希ＨＣｌのようなｐＨ調節剤からなる。製剤は、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノールなどのような保存剤を含む。

【0432】

化合物２を含有する局所用ゲルの調製方法（表４）
簡単に述べると、本方法は、均質な透明な溶液を得るための、正確に秤量した量のジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール４００及びプロピレングリコールの均質な混合に関与している。活性物質（化合物２）の特定の量を、前記混合物へ、撹拌しながら少しずつ添加し、相Ａを形成した。別に、ヒドロキシエチルセルロースを、３０〜４０分かけて撹拌しながら、水中に可溶化し、透明なゲル基剤（相Ｂ）を形成した。

【0433】

相Ａは、相Ｂへ、撹拌しながらゆっくり添加し、均質なゲル混合物を形成した。相Ｃ成分（ベンジルアルコール）を、少量ずつ添加し、最終混合物を得、撹拌をさらに１０分間継続し、均質な外用ゲルを得た。最後に、ゲルのｐＨを、２０％クエン酸溶液により、５．０〜５．５に調節した。

【0434】

化合物２を含有する外用クリームの調製方法（表２）
簡単には、この方法は、シクロペントシロキサン、セトステアリルアルコール、イソソルビドジメチル、ステアレス２及びステアレス２１のような、様々な相Ａ成分を均質に混合しながら、同時に６０℃で加熱し、透明な溶液を形成することを含む。正確に秤量した量の活性化合物２を、温度を６０℃に維持することにより、相Ａの透明な溶液に、少量ずつ添加した。相Ｂを、カルボポール９８０を水へ添加する（撹拌しながら）ことにより調製し、かつｐＨを５に調節し、均一なゲル基剤を形成した。プロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００のような保湿剤を、カルボポールゲル基剤に添加し、この混合物を６０℃で加熱し、相Ｂを得た。相Ａを、攪拌しながら、６０℃で相Ｂに添加し、この混合物を４０℃に冷却した。次に相Ｃ成分（ベンジルアルコール）を、先の混合物へ添加し、撹拌し、室温まで冷却させ、クリーム製剤を調製した。

【0435】

本発明は、炎症性骨感染症、いわゆる骨髄炎、インプラント関連感染症、手術部位の感染症、糖尿病性下肢感染症、糖尿病性潰瘍、軽度から中等度の創傷感染症などの治療のための、ビーズ、注射用ヒドロゲル、ヒドロゲル、ポリマー状フィルム、泡剤、インサイチュゲル、親水コロイドの形状中の、いくつかの有効な新規抗生物質の送達に焦点を当てている。本発明は、ＭＲＳＡ並びに表皮ブドウ球菌のような他の日和見病原菌並びにキノロン耐性黄色ブドウ球菌及び表皮ブドウ球菌又はグラム陽性及びグラム陰性病原菌の混合により主に引き起こされた細菌感染症を治療するための、本明細書に記載の新規局所用／外用製剤の形状中の新規化合物の使用を提供する。

【0436】

本発明は、表３に言及されたような特定の寸法を持つビーズを得るための、新規の疎水性又は両親媒性又は親水性抗生物質並びに生分解性又は非生分解性ポリマーを伴う骨セメント製剤を含む。前記製剤は、主にＭＲＳＡ及び他の日和見病原菌により、さらにはＶＲＳＡによっても引き起こされる骨髄炎の治療及び予防のために、延長された期間、制御された様式でマトリクスを通じて薬物を放出することが可能であろう。

【0437】

本発明は、良好な抗炎症作用と共に、インビトロ逐次阻害ゾーン試験及び逐次薬物放出試験からの証拠づけられる長期にわたる最適な濃度の抗生物質の持続放出を達成するための、感染部位でのいくつかの新規抗生物質の改善された送達を提供する。この種の局所治療は、一般に骨髄炎の経口及び非経口治療のために処方されたいくつかの既知の抗生物質の血清中の高い薬物濃度の長期曝露（４〜６週間）により引き起こされる、腎毒性、中毒性難聴、及び胃腸管副作用を最小化する。本発明はさらに、実質的抗菌作用及び抗炎症作用により、バイオフィルム形成を阻害又は防止することができる新規抗生物質を伴う有効な製剤を提供する。

【0438】

【表4】

【0439】

【表5】

【0440】

【表6】

【0441】

【表7】

【0442】

【表8】

【0443】

【表9】

【0444】

【表10】

【0445】

【表11】

【0446】

実施例３７：表皮ブドウ球菌及び黄色ブドウ球菌に対する耐性出現アッセイ
試薬：ブレインハートインフュージョンブロス、黄色ブドウ球菌ＭＴＣＣ ６９０８及び表皮ブドウ球菌Ｓ５−２、９６ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、マルチウェルリーダー、UV分光光度計

【0447】

方法：インビトロにおける耐性出現アッセイは、文献に報告された方法に従い、これらの化合物について行った。被験化合物に関する耐性アッセイは、ＣＬＳＩ指針に従い、マイクロブロス希釈法を用いるＭＩＣアッセイにおいて文書化された様式と同じ様式で行った。第二サイクルに関して、細菌培養物は、成長を示している、被験化合物のＭＩＣに対し次に低い濃度を含むウェルから収集し、かつ各サイクルのＭＩＣに応じ、同じ又はより高い濃度範囲を含む次のサイクルの接種材料として使用した。同じ手法を、２０〜３０日間、次のサイクルにおいて繰り返した。ＭＩＣが増加することがわかった場合には、被験化合物の濃度は、本試験にわたり増加した。連続継代は、２０〜３０回の連続サイクルにおいて行った。本アッセイは、各サイクルにおいて２つ組で行った。

【0448】

サイクル１における被験化合物のＭＩＣと比べ、ＭＩＣ≧８倍の増加は、有意な耐性の発達とみなした。

【0449】

実施例３８：本発明の例示的な化合物及び化合物負荷されたビーズによるバイオフィルム破壊アッセイ
材料：ブレインハートインフュージョンブロス、表皮ブドウ球菌ATCC 35984、96ウェルプレート、オートクレーブ、インキュベーター、MTT、マルチウェルプレートリーダー。

【0450】

方法：表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ ３５９８４を、ブレインハートインフュージョン寒天（ＢＨＩＡ）において、３７℃で２４時間増殖させた。細菌培養物のループフル(loop full)を、滅菌水中に懸濁させ、濃度が０．５マクファーランド標準（およそ１．５×１０^８個）になるよう調節し、培養懸濁液（１００μｌ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、バイオフィルム形成のために、プレートを３７℃で４８時間インキュベーションした。各ウェルに形成されたバイオフィルムを、滅菌水により２回洗浄し、プランクトン細胞を除去した。次にバイオフィルムを、様々な濃度のＤＡＲＴ分子と懸濁したＢＨＩブロス１００μｌで処理し、引き続きプレートを３７℃で２４時間インキュベーションした。その後ウェル中のバイオフィルムを、ＭＴＴ試薬で染色し、プレートを３７℃で２時間インキュベーションした。ウェル内に形成された沈殿を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００μｌ中に溶解し、吸光度をマルチウェルプレートリーダーにおいて６００ｎｍで測定し、最小バイオフィルム阻害濃度（ＭＢＩＣ）を決定した。ＭＢＩＣを、各薬物処理した試料の吸光度を、４８時間増殖した対照から減算することにより算出した。

【0451】

バイオフィルム破壊アッセイの結果を、表１２及び１３に示す。

【0452】

【表12】

【0453】

【表13】

【0454】

化合物１４１及び１６は、効果的バイオフィルム破壊能を示した。５０％のバイオフィルム破壊は、およそ０．０６ｍｇ／ｍｌで達成された。化合物２は、濃度０．５〜１．０ｍｇ／ｍｌで、５０％のバイオフィルム破壊能を生じた。化合物５５は、最大２ｍｇ／ｍｌまで、バイオフィルムに対し作用がなかった。化合物１０の組合せを含有するビーズは、市販のゲンタマイシンと類似した有効性で、バイオフィルムを破壊することができる。化合物１４１（０．４％）の化合物１０含有ビーズへの添加は、製剤化されたビーズのバイオフィルム破壊効能をさらに増大した。

【0455】

実施例３９：インビボにおける前臨床結果
インビボにおけるラット足浮腫モデルを使用する抗炎症性作用。宿主炎症は、細菌感染症に関連したほとんどの適応症の重大な臨床特徴の一つである。本発明者らは、本発明の例示的な化合物（化合物２）を使用し、インビボにおいてラット足浮腫モデルを使用し、抗炎症作用を試験した。炎症は、インプラント関連感染症において蔓延する日和見病原菌アクネ菌の１種を用いて、誘導した。スプラーグダルウェイラットを、本試験に使用し、かつ感染症は、アクネ菌ＣＣＡＲＭ ９０１０により誘導した。加熱により死滅させた細菌１×１０^９ＣＦＵ／ｍｌの接種材料を、右後肢の足底側に注射し（〜２×１０^７ＣＦＵ／足）、それ以外にシャム対照には、食塩水を注射した。処置は、右後肢の足底表面に化合物２（３０ｍｇ）の被験製剤を１日２回塗布し、かつ人差し指で５０回優しく擦り込むことにより、注射後８時間で開始した。比較例のAcnedap(ダプソン５％ゲル)及びアダパレンゲル(Adaferin(登録商標))を、１日２回、及び臨床処方用量を基に１日１回塗布した。足のサイズは、感染の開始時、感染後８時間、及び処置開始後２４時間（炎症誘導後３２時間）に、Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを使用しミリメートルで測定した。炎症に起因した足サイズの変化を、各時点で測定した足サイズと浮腫誘導直前に測定した基本足サイズの間の差異として評価した。誘導後３２時間での炎症の阻害を、下記式を用い計算した：
阻害率（％）＝１００×（１−Ｘ／Ｙ）
（式中、Ｘ＝処置したラットの足サイズの平均増加（ｍｍ）、及びＹ＝対照ラットの足サイズの平均増加（ｍｍ））。

【0456】

足サイズの増加は、アクネ菌誘導後の足の炎症を示した８時間時点で認められ、並びに処置動物と未処置動物の間の足サイズの差異は、処置後２４時間時点で明らかであった。処置後２４時間で、化合物２は、未処置と比べ、炎症の阻害を４３％上昇し、これは既知の抗炎症薬であるダプソンにより媒介された阻害と同等であった（表１４）。これらのインビボにおける結果は、化合物２は、アクネ菌が誘導した炎症の根絶に有効であることを示唆している。

【0457】

【表14】

【0458】

実施例４０：ドッキング試験
長い間、β−ラクタム系は、黄色ブドウ球菌により引き起こされた感染症のための薬物の選択肢であった。しかし、これらの抗生物質の広範な使用は、古いβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性の出現により時代遅れとなったが、セフタロリン、セフタビプロールのような新世代β−ラクタム系が、ＭＲＳＡに対して働くことが分かっている。現在、バンコマイシン、ダプトマイシン及びリネゾリドが、ＭＲＳＡ、並びにセフタロリン耐性ＭＲＳＡ病原菌に対して働く利用可能な薬物である。しかし世界規模でのこれらの抗生物質全てに対する蔓延した抗生物質耐性は、特に耐性ＭＲＳＡにより引き起こされた細菌感染症を根絶するための、新規戦略の開発を必要としている。

【0459】

黄色ブドウ球菌に対するβ−ラクタム系の耐性は、ＭＲＳＡにおけるタンパク質ＰＢＰ２ａをコードしているｍｅｃＡ遺伝子の存在により獲得された(Acebronら、Curr. Med. Chem. 2015, 22, 1678；Limら、Nat. Struct. Biol. 2002, 9, 870-876)。ＰＢＰ２ａは、グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原菌について、隣接グリカン鎖を架橋し、ペプチドグリカンポリマーによって構成された細菌細胞壁の形成を生じることに関与している(Llarrullら、Antimicrob. Agents Chemotherap. 2009, 53, 4051)。最近ＦＤＡ承認されたβ−ラクタム系抗生物質であるセフタロリンは、ＭＲＳＡに対し働くことがわかっている。セフタロリンは、ＰＢＰ２ａのアロステリック部位に結合し、これはコンホメーション変化を引き起こし、活性部位の開放を生じ、引き続きＰＢＰ２ａの活性部位に存在するセリン残基に不可逆的に結合する(Fishovitzら、J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6500、Lavanyaら、J. Cell. Biochem. 2016 (117) 542-548)。したがって、セフタロリンは、ＰＢＰ２ａのアロステリック部位及び活性部位の両方に結合し、ＭＲＳＡに対し活性があることがわかった。

【0460】

最近、セフタロリン耐性ＰＢＰ２ａが、臨床菌株から単離された。１４６残基でのアスパラギン（Ｎ）のリジン（Ｋ）への及び１５０残基でのグルタミン酸（Ｅ）のリジン（Ｋ）へを含む２つの変異は、セフタロリン耐性ＭＲＳＡ菌株の原因となっている(Lavanyaら、Journal of Cellular Biochemistry 2016 (117) 542-548)。セフタロリン耐性ＰＢＰ２ａに作用すべき新規抗生物質を設計するための新規戦略の開発が、緊急に必要とされている(Bouleyら、J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1738；Turkら、Plos one 2011, 6, e19418)。

【0461】

本試験は、アロステリック部位への結合により、セフタロリン耐性ＰＢＰ２ａを阻害するように設計されている新規クラスの抗生物質を製造するための、フラグメントベースの及び構造ベースの設計法を提供する。ここで、最適化されたリード分子は、アロステリック部位へ結合し、引き続きＰＢＰ２ａの活性部位のセリン残基と共有付加体を形成することにより、抗生物質として作用することができるか、或いは塩橋を通じて活性部位を開放することにより、他のβ−ラクタム系抗生物質の活性を増強する増強物質(potentiator)として作用するか、もしくは既知のβ−ラクタム系抗生物質の活性に相乗的に作用することができる。

【0462】

本試験において、本発明者らは、式ＩＩＩ及びＩＶに示されたキナゾリン−ジオン及びキサンテン−９−オンのようなスキャフォールドの新規クラスを設計し、これらはドッキング分析により証明されたように、ＰＢＰ２ａ（ＰＤＢ：３ＺＦＺ及び４ＣＰＫ）アロステリック部位、並びに活性部位へ、良好な結合エネルギーで結合することがことがわかった（図２Ａ及び２Ｂ）。

【0463】

ドッキング試験は、式ＶＩ及びＶＩＩに言及されたようないくつかの分子の、ＰＢＰ２ａとの、並びに変異したＰＢＰ２ａとの相互作用を設計しかつ理解するために行った。試験は、セフタロリン耐性ＭＲＳＡ（ＰＤＢ ＩＤ：４ＣＰＫ）からのＰＢＰ２ａの既知のＸ線結晶構造についてＡｕｔｏｄｏｃｋ ４．２．６．を使用し、実行した。

【0464】

セフタロリンの野生型菌株のＰＢＰ２ａ（ＰＤＢ ＩＤ：３ＺＦＺ）との複合構造は、分かっている。セフタロリンは、残基Ｇｌｕ１４５及びＡｓｎ１４６との相互作用を有するＰＢＰ２ａのアロステリック部位に結合することが報告された(Oteroら、Proc. Natl. Acad. Sci. 2013, 110, 16808)。セフタロリン耐性ＭＲＳＡにおいて、ＰＢＰ２ａのＡｓｎ１４６は、Ｌｙｓ１４６に変異されており、これはセフタロリンのＰＢＰ２ａへの結合を妨害し、結果的にセフタロリン耐性菌を生じる。

【0465】

合成された２種の化合物である化合物９９及び１０４は、このタンパク質のアロステリック部位で結合し、かつ強力に相互作用することができた。いくつかのＨ結合に関与した重要な相互作用する残基は、Ｉｌｅ１４４、Ｌｙｓ１４６、Ａｓｐ２７５、Ｇｌｕ２９４及びＴｙｒ２９７である。これらの化合物はまた、アロステリック部位の残基との疎水性相互作用に関与していることも認められた。強力な結合エネルギー及び変異したＰＢＰ２ａとの相互作用は、タンパク質を阻害するそれらの能力、及び最終的にＭＲＳＡのセフタロリン耐性菌に対するそれらの作用を明らかに指摘している。

【0466】

実施例４１：市販の非生分解性ＰＭＭＡセメント（Smartset HV（登録商標））へ負荷された化合物２の調製方法
典型的には、SmartsetHV(登録商標)粉末４０ｇｍを、１ｇｍの化合物１０と、無菌条件下で、適宜混合し、均一な混合物を得た。次に、密封したモノマー溶液２０ｍｌを、ＰＭＭＡポリマー及び活性物質の混合物へ添加し、かつ室温で混合を３０秒間継続し、均質な混合物を形成した。前記混合物を、ゴム性グローブに最早接着しない必要なような粘度で柔らかい均質な混合物を得るために、２分間静置した。この柔らかい軟性混合物を、４．８ｍｍビーズ金型に広げた。充填した金型を、セメントを室温で硬化させるために、２５℃で７〜８分間静置した。硬化したセメントビーズを、金型から取りだし、無菌条件下で室温で貯蔵した。各ビーズの薬物含量を、ＨＰＬＣにより測定し、これは計算された薬物含量と合致した。抗生物質負荷されたセメントビーズは、インビトロ薬物放出アッセイ、インビトロ逐次ＺＩＢアッセイ及びインビトロバイオフィルム阻害試験について、さらに試験した。しかし世界規模でこれらの抗生物質全てに対する猛威を奮っている抗生物質耐性は、特に耐性MRSAにより引き起こされる細菌感染症を退治するための新規戦略を開発する課題を有す。

【0467】

実施例42：市販の生分解性ＣａＳＯ_４セメント(Stimulan rapid cure(登録商標))に負荷された化合物2の調製方法
典型的には、stimulan rapid cure(登録商標)粉末４０ｇｍを、１ｇｍの化合物２と、無菌条件下で、適宜混合し、均一な混合物を得た。次に混合溶液１２．４８ｍｌを、薬物−ポリマー混合物へ添加し、かつ３０秒間混合し、均質な軟性の柔らかい混合物を形成した。この軟性混合物を、４．８ｍｍビーズ金型に広げた。充填した金型を、セメントを室温で硬化させるために、２５℃で３〜５分間静置した。硬化した骨セメントビーズを、金型から取りだし、無菌条件下で室温で貯蔵した。各ビーズの薬物含量を、ＨＰＬＣにより測定し、これは計算された薬物含量と合致した。抗生物質負荷されたセメントビーズは、インビトロ薬物放出アッセイ、インビトロ逐次ＺＩＢアッセイ及びインビトロバイオフィルム阻害試験について、さらに試験した。

【0468】

実施例43：化合物２及び１０含浸されたSmart set HV(登録商標)の薬物放出アッセイ
化合物２及び化合物１０による薬物放出試験を、１．５ｍｌの溶解培地、すなわちＰＢＳ緩衝液（ｐＨ６．８）：アセトニトリル（９：１）を含有する試料バイアルにおいて行った。この試料は、インキュベーターローター内に、３２℃で、４０ｒｐｍで保持した。この放出培地を、特定の時間間隔（２時間、４時間、６時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日）で採取し、各時点で新鮮な溶解培地１．５ｍｌと置き換えた。全ての試料を、分析を行うまで、−２０℃で保存した。薬物放出の測定は、ＨＰＬＣにより行った。

【0469】

薬物放出の結果を、図３に示す。図３からわかるように、化合物２及び化合物１０が負荷された市販の負荷smart set HV(登録商標)は、７日間にわたる活性物質の持続放出を示した。化合物２負荷された骨セメントは、所定の時点で、化合物１０負荷された骨セメントよりも、活性物質のより高い放出を示した。

【0470】

実施例４４：キトサン−β−グリセロリン酸塩混合物を伴う化合物５５負荷されたインサイチュゲル（表７；Ｆ８）の調製方法：
典型的には、キトサン１．５ｇｍを、０．１Ｎ ＨＣｌの７５ｇｍに溶解した。この混合物を、キトサンが完全に溶解するまで、完全に撹拌した。このキトサン溶液を、４℃に冷却した。β−グリセロリン酸塩５ｇｍを秤量し、水１７．５ｇｍに溶解した。薬物溶液を、４℃に冷却したβ−グリセロリン酸塩溶液中に、１ｇｍの化合物５５を分散することにより調製した。化合物５５−β−グリセロリン酸塩溶液を、無菌条件下で撹拌しながら、キトサン混合液（予め冷却した）に滴加した。安息香酸ナトリウム０．０７ｇｍを、この製剤に添加し、均一な溶液が形成されるまで撹拌した。製剤を、さらに使用するまで、４℃で貯蔵した。最終的な１００ｍｌ製剤は、０．０８２Ｍに相当する１．５％キトサン、及び０．１６３Ｍに相当する５％のβ−グリセロリン酸塩を含有し、これは、中性ｐＨでの固体状態（４〜１０℃）から、体温３７℃でのゲル状態へのシステムの転換を補助した。

【0471】

実施例４５：温度感受性ポリマーＰＬＧＡを伴う化合物２負荷されたインサイチュゲル（表７；Ｆ７）の調製方法：
簡単には、15gmのPLGAを、クエン酸トリエチル82.3gmに入れ、かつこの混合物を、900rpmで撹拌しながら、70℃で1時間維持した。得られた溶液を、4℃まで冷却した。正確に秤量した1gmの化合物2を、PLGA溶液へ添加し、適宜混合した。この製剤を、4℃までゾル状態の形状で冷却し、これは34℃でゲル形状へと転換した。製剤を、さらに使用するまで、4℃で貯蔵した。

【0472】

実施例４６：温度感受性ポリマーのポロキサマー４０７を使用する化合物６負荷されたインサイチュゲル（表７；Ｆ３）の調製方法：
典型的には、精製水７３．９ｇｍを秤量し、４℃まで冷却した。２０ｇｍのポロキサマー４０７を秤量し、撹拌しながら、予め冷却した水へ溶解した。正確に１ｇｍの化合物６を秤量し、ジエチレングリコールモノエチルエーテル５ｇｍ中に分散させた。薬物−ジエチレングリコールモノエチルエーテル混合物を、予め冷却したポロキサマー４０７溶液へ、攪拌しながらゆっくり添加した。次に、メチルパラベン０．１ｇｍ及びプロピルパラベン０．０１ｇｍを添加し、かつ温度を４℃に維持することにより、均一な溶液が形成されるまで、撹拌した。製剤を、均質な分散を得るように撹拌し、４〜１０℃ではゾル状態を維持したが、体温３７℃でゲル化した。製剤を、さらに使用するまで、４℃で貯蔵した。

【0473】

実施例４７：パルミチン酸アスコルビルを使用する化合物６負荷されたヒドロゲル（表８；Ｆ１）の調製方法：
典型的には、パルミチン酸アスコルビル０．４ｇｍを秤量し、ジエチレングリコールモノエチルエーテル５ｇｍに溶解した。１ｇｍの化合物６を、パルミチン酸アスコルビル溶液へ添加し、適宜混合した。個別に、ヒドロキシエチルセルロースゲル基剤を、ヒドロキシエチルセルロース１．５ｇｍを、水７６ｇｍ中に、撹拌しながら溶解することにより調製した。ヒドロキシエチルセルロースゲル基剤に、コラーゲン（水５ｇｍ中０．１ｇｍ）及びポロキサマー４０７（水１０ｇｍ中１ｇｍ）を、連続攪拌しながら添加した。薬物−パルミチン酸アスコルビル混合物を、ゲル基剤混合物へ、攪拌しながら添加した。この製剤混合物を、均一なゲルが形成されるまで、撹拌した。この製剤を、更なる使用まで、４℃で貯蔵した。

【0474】

実施例４８：パルミチン酸アスコルビルを使用する化合物３３負荷されたリポソームヒドロゲル（表１１；Ｆ１）の調製方法：
多層リポソーム負荷された化合物３３及びパルミチン酸アスコルビルを、薄フィルム水和技術により調製した。簡単には、化合物３３の０．２ｇｍ、レシチン１ｇｍ、コレステロール０．４ｇｍ及びパルミチン酸アスコルビル０．１ｇｍを、クロロホルム：メタノール（２：１）混合液２０ｍｌへ添加した。有機溶媒の真空下での蒸発により（４５℃、５０ｒｐｍ）、薄い脂質フィルムが形成された。得られた薄いフィルムを、６時間真空乾燥させ、０．５％ポロキサマー４０７を含有する水５ｍｌにより再水和させ、安定したリポソーム分散液を形成した。リポソームゲルを、予め膨潤した１．７％ヒドロキシエチルセルロースゲル（水１２．９６ｇｍ中０．３４ｇｍ）中への、リポソーム分散液の添加及び適宜混合により調製し、均一なゲルを形成した。

【0475】

実施例４９：化合物５５負荷されたアルギン酸ナトリウムヒドロゲル（表９；Ｆ５）の調製方法：
典型的には、アルギン酸ナトリウム(Manucol LKX(登録商標))溶液２ｇｍを正確に秤量し、水３０ｇｍ中に、撹拌しながら溶解した。正確に１ｇｍの化合物５５（トランスキトール又はＤＭＩ又は任意の他の可溶化剤中に分散された）を、アルギン酸ナトリウム溶液へ添加し、適宜混合した。別に、ヒドロキシエチルセルロースゲル基剤を、ヒドロキシエチルセルロース１．５ｇｍを、水６０．３ｇｍ中に、撹拌しながら溶解することにより調製し、溶解するまで攪拌した。ヒドロキシエチルセルロースゲル基剤に、コラーゲン（水５ｇｍ中０．１ｇｍ）を、室温での撹拌を維持しながら、ゆっくり添加した。化合物５５−アルギン酸ナトリウム混合物を、コラーゲン及びヒドロキシエチルセルロースを含有するゲル基剤混合物へ、撹拌条件下で添加した。完全な混合物を、均一なゲルが形成されるまで、撹拌した。保存剤である安息香酸ナトリウム０．０７ｇｍを、前記製剤混合物へ、撹拌しながら添加した。この混合物を、均一なヒドロゲルが形成されるまで、撹拌した。調製した製剤を、更なる使用まで、４℃で貯蔵した。

【0476】

実施例５０：化合物２負荷されたヒドロゲルフィルム（表１０；Ｆ１）の調製方法：
典型的には、１ｇのアルギン酸ナトリウム(Manucol LKX(登録商標)))を秤量し、水５０ｍｌ中に撹拌しながら溶解した。化合物２を、アルギン酸ナトリウム溶液へ、撹拌しながら添加した。３％塩化カルシウム溶液を、ペトリプレートに注ぎ、これがプレート表面上に薄層を形成した後、過剰な分を廃棄した。化合物２−アルギン酸ナトリウム(Manucol LKX(登録商標)))溶液（５０ｍｌ）を、ペトリプレートへ注ぎ、４５℃で６〜８時間乾燥させた。架橋剤塩化カルシウムは、アルギン酸塩溶液の凝固を助け、ヒドロゲルフィルムを形成するであろう。適切に乾燥させた後、フィルムをプレートから取りだし、更なる使用のために貯蔵した。所望の厚さのフィルムを、様々な濃度のアルギン酸塩溶液を調製することにより、制御することができる。

【0477】

本明細書及び実施例において確定された全ての特許及び他の刊行物は、全ての目的のために引用により本明細書中に明白に組み込まれている。これらの刊行物は、本出願の出願日以前の開示についてのみ提供されている。これに関して、本発明者らは、先行する発明によって又はいかなる他の理由によってもかかる開示に先行する権利を与えられないことの承認と解釈されるべきではない。日付に関する全ての言及又はこれらの文書の内容に関する表記は、本出願人が入手可能な情報を基にし、これらの文書の日付又は内容の正確さについてはいかなる承認も構成しない。

【0478】

好ましい実施態様が本明細書において詳細に描写されかつ説明されているが、本発明の精神から逸脱しない限りは、様々な改変、追加、置換などを行うことができること、したがってこれらは、以下の請求項で規定されるような本発明の範囲内であると考えられることは、当業者には明らかであろう。さらに、既に指摘されていない程度に、本明細書に記載されかつ例証された様々な実施態様のいずれか一つは、本明細書に開示された他の実施態様のいずれかに示された特徴を組み込むようにさらに改変することができることは、当業者に理解されるであろう。

【図1】

【図2A-B】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2020年1月20日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

式Ｉ
（式中：
Ｘは、Ｎ、又はＣＲ_８であり；Ｒ_１は、シクロプロピルであるか、もしくはＲ_８がＨであるとき、Ｒ_１はＲ_２への連結を形成しメチルチアゼタン環を形成する；
Ｒ_２は、Ｈ、ＳＨ又はアルキルであり；
Ｒ_３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ又はハロであり（但し、Ｒ_８がＨであるとき、Ｒ_１はシクロプロピルではない）；
Ａは、存在しないか、又はリンカーであり（ここで、リンカーは結合であるか、又は以下からなる群より選択される：
ピペラジニル；３-メチルアミノピペリジン；ピロリジニル［３，４-ｂ］ピペリジン；ピペリンド-４-オール；１-Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル；（１-Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル）−アミノ；２-アミノ-１-Ｈ-ベンゾイミダゾリル；
場合により以下で置換される５，６-モノおよびジ置換１-Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル：アルキルＣ_１−Ｃ_１１アルキル、ハロ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、チオール、モノもしくはジもしくはポリグアニジノ基：−ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ_１）］_ｎ−Ｄ（ここで、Ｍ_１はＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨであり；ｎは１−１０であり；ＤはＮＨ_２、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ_２である）、アミノ酸類似体、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジン類似体、グアニジノアミノ酸、アミド結合を介して結合されたスペルミン、アミド結合を介して結合されたノルスペルミジン、アミド結合を介して結合されたスペルミジン類似体、又はそれらの任意の組み合わせ；又は、
６-カルボキシル-２-ピリジル環；５-ブロモ-２-ピリジル環又は５もしくは６モノもしくはジ置換２-ピリジル環、ここで、それぞれの３、４、５又は６位は独立して以下で置換されてもよい：水素原子、-ＣＨ_３、ＣＨ_３-（ＣＨ_２）_ｍ-（ここで、ｍ＝１−１０）、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、メチルアミノ、チオール、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏＮＨＣＯ-、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏ-ＣＯＮＨ-、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏ-ＯＣＯ−、-Ｒ_７（ＣＨ_２）_ｏ-ＣＯＯ-、又はモノもしくはジもしくはポリグアニジノ基-ＮＨ［Ｃ（Ｍ）ＮＨＣ（Ｍ_２）］_ｔ-Ｄ、アミノ酸類似体、スペルミン、ノルスペルミジン、スペルミジン類似体、グアニジノアミノ酸、スペルミン、ノルスペルミジン、又はアミド結合を介したスペルミジン類似体、ここで、Ｒ_７＝ＮＨ又はＳ、かつ_ｏ＝０−１０、Ｍ_２＝ＮＨ、酸素原子、硫黄原子、又はＣＨ、Ｄ＝ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、かつｔ＝１−１０；ここで、Ａは（ＣＯ−Ｒ_Ｌ−ＣＹ’）_ｑ−Ｚ’又は（ＣＳ−Ｒ_４−ＣＹ’）_ｑ−Ｚ’により官能化され、ここでｑは１−１０；Ｒ_ＬはＮＨ；Ｙ’はＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＣＨ；かつＺ’はＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ又はアルキル基である）；
Ｂは、存在しないか、又はリンカーであり（ここで、リンカーは結合であるか、又は以下からなる群より選択される：
直鎖もしくは分岐アルキル鎖、官能化アルキル鎖、エステルもしくはアミド結合を有するアルキル鎖、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２-、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ-、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２-、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｒＣ（Ｏ）-（ｒは１、２、３、４又は５）、-ＣＨ＝Ｎ-、-ＮＨ-、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２-、（ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２、［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［｛ＣＨ_３（ＯＨ）｝ＣＨ］、［（ＨＯ）ＮＨＣ（Ｏ）］ＣＨ［ＣＨ_２（ＯＨ）ＣＨ］、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ａｒ、ここで、Ａｒはアリールもしくはフェニル置換もしくは非置換、−ＣＯ−システイン−ＣＯ−（Ｓ−ドデカンシステイン）、−ＣＯ−Ｓ−（Ｎ−アセチルシステイン）、及び−ＣＯ−Ｓ−（Ｎ−アセチルドデカンシステイン））；
但し、
ＡとＢのいずれもが同時に存在しないことはなく、かつ、ＡとＢのいずれもが結合であることはなく；
Ａがピペラジニルであるとき、Ｂが存在し；
ＡおよびＢが存在しないとき、Ｒ_４はインドール環でも１，８-ナフチリドン環でもピリドチアジニル環系でもピリドオキサジニル環系でもなく；
Ｒ_１がシクロプロピルであるとき、Ｂは２-ヒドロキシプロピル基ではない；並びに
Ｒ_４は、１又は２個の置換基により任意に置換されてもよい５員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい６員のアリール又はヘテロアリールであるか；もしくは、Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールである
但し、
Ｒ_１がシクロプロピルでありかつＸが水素であるとき、Ｒ_４は２-クロロ-４-ニトロイミダゾリル環系でも１，８-ナフチリドン環系でもピリドチアジニル環系でもピリドオキサジニル環系でもなく；
Ａがピペラジニルであるとき、Ｂは存在しかつＲ_４はフェニルでもフェニル置換基でもなく；
Ｒ_１がシクロプロピルであるとき、ＸはＣＲ_８であり、ここでＲ_８はＣ_１アルキルまたはＣ_１アルコキシまたはハロであり、ＡまたはＢのいずれか一方は存在せず、かつ、ＡまたはＢのいずれか一方は結合であり、そしてＲ_４は、縮合ヘテロアリール環系のヘテロ原子、またはヘテロアリール系または縮合ヘテロアリール系のヘテロ原子から２番目の位置を介してキノロン環系の７番目の位置に結合し；
Ｒ_１がシクロプロピルであるとき、ＸはＣＲ_８であり、ＡまたはＢのいずれか一方は存在せず、ＡまたはＢのいずれか一方は結合であり、Ｒ_４がベンズイミダゾール環であり； そして、Ｒ_８はＣ_１アルキル、すなわちメチルではなく；
Ｒ_１がシクロプロピルであるとき、ＸはＣＲ_８であり、ここでＲ_８はＣ_１アルキルまたはＣ_１アルコキシまたはハロであり、ＡまたはＢのいずれか一方は存在せず、かつ、ＡまたはＢのいずれか一方は結合であり、そしてＲ_４は、ナフタレン環またはフェニルまたはフェニル置換環またはインドールまたは置換インドール環またはベンゾチアゾール環またはイミダゾピリミジン環またはテトラヒドロキノリン環またはテトラヒドロナフチリジン環またはベンゾピラン環またはベンゾフラン環またはベンゾチオフェン環またはピリドピロール環または酸化ピリジニウムピロール環またはピリミジルピロール環またはイソオキサゾール環またはピロール環またはヘキサヒドロベンゾピロール環またはフラン環系ではなく；
Ｒ_１がＲ_２への結合を形成しメチルチアゼタン環を形成するとき、Ｒ_８はＨであり、ＡまたはＢのいずれか一方は存在せず、かつ、ＡまたはＢのいずれか一方は結合であり、そしてＲ_４はイミダゾールではなく；
もしくは、
Ｒ_４は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されてもよい縮合環９−１０員のアリール又はヘテロアリールである
ここで、
Ａがピペラジニルであり、ＢがＣ＝Ｏであるとき、Ｒ_４はフラニル環系ではなく；
Ｒ_１がＲ_２への結合を形成しメチルチアゼタン環を形成するとき、Ｒ_８がＨであり、Ａがピペラジニルであり、Ｒ_４が置換ピリジン環または置換フェニル環または置換１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンであり、そしてＢはＣＨ_２ではなく；
Ｒ_１がＲ_２への結合を形成しメチルチアゼタン環を形成するとき、Ｒ_８がＨであり、ＡまたはＢのいずれか一方は存在せず、かつ、ＡまたはＢのいずれか一方は結合であり、そしてＲ_４は、イミダゾール、ピロリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノ環系ではなく；
Ｒ_１がＲ_２への結合を形成しメチルチアゼタン環を形成するとき、Ｒ_８がＨであり、ＡまたはＢのいずれか一方は存在せず、かつ、ＡまたはＢのいずれか一方は結合であり、そしてＲ_４部分イミダゾリルまたはピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリルおよびイソキノリル環は、環系のヘテロ原子を介してのみキノロン環系に結合する；
もしくは、
Ｒ_４は：

【化2】

である、ここでｐは、０〜１０であり；Ｍは、ＣＨ₂、ＮＨ、又はＳであり；Ｙは、ＮＨ、ＣＨ₂、Ｏ又はＳであり；Ｌは、アミノ、フェニルアミノ、置換フェニルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖アルキル鎖、−（ＣＨ_２）_ｖ−、（ＣＨ_２）_ｖ-ＮＨ-（ＣＨ_２）_ｎ、-ＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ-Ｒ_５、ＣＯ−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２ＳＨ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、アルキレン、−ＣＯ−、及び-ＣＯＮＨ（ここで、Ｒ_５＝ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ−アルキルアミン、アルキル、チオールまたは任意のハロゲン原子であり、かつｖ＝０−１０）からなる群より選択されるリンカーであり；そして、Ｚは、ＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＳＨ、アルキル、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ_２である）。

【請求項2】

下記からなる群から選択される化合物：

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

【化3-5】

【化3-6】

。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。

【請求項4】

請求項１又は２に記載の化合物を含有する、外用適用のための組成物。

【請求項5】

請求項１又は２に記載の化合物を含有する、経口投与のための組成物。

【請求項6】

請求項１又は２に記載の化合物を含有する、注射による投与のための組成物。

【請求項7】

ポリマーマトリクス及び請求項１又は２に記載の化合物を含有する、組成物。

【請求項8】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、感染症を治療するための医薬組成物。

【請求項9】

前記感染症が、耐性病原菌により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記感染症が、メチシリン耐性又はバンコマイシン耐性病原菌により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記感染症が、キノロン耐性病原菌により引き起こされる、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

請求項１又は２に記載の化合物の創傷にとっての治療的有効量を含む、創傷を治療するための医薬組成物。

【請求項13】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量をインプラントへ適用することを含む、インプラントにより引き起こされる感染症を軽減するための医薬組成物。

【請求項14】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、肺炎の治療するための医薬組成物。

【請求項15】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、尿路感染症の治療するための医薬組成物。

【請求項16】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、膿痂疹の治療するための医薬組成物。

【請求項17】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を含む、座瘡の治療するための医薬組成物。

【請求項18】

請求項１又は２に記載の化合物の治療的有効量を表面又はバイオフィルムへ適用することを含む、バイオフィルム形成を阻害又は減少するための医薬組成物。