特開 2020-90536 フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-90536(P2020-90536A)

(43)【公開日】2020年6月11日

(54)【発明の名称】フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/53 20060101AFI20200515BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20200515BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20200515BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200515BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20200515BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20200515BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/53

   A61K31/675

   A61P31/14

   A61K45/00

   C07F9/6561 ZCSP

   C07B61/00 300

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】131

(21)【出願番号】特願2020-23613(P2020-23613)

(22)【出願日】2020年2月14日

(62)【分割の表示】特願2017-111470(P2017-111470)の分割

【原出願日】2015年10月29日

(31)【優先権主張番号】62/072,331

(32)【優先日】2014年10月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/105,619

(32)【優先日】2015年1月20日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】チョン ビョン クウォン

(72)【発明者】

【氏名】マイケル オニール ハンラハン クラーク

(72)【発明者】

【氏名】エドワード ドーフラー

(72)【発明者】

【氏名】ホン チャン フイ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート ジョーダン

(72)【発明者】

【氏名】リチャード エル． マックマン

(72)【発明者】

【氏名】ジェイ ピー． パリッシュ

(72)【発明者】

【氏名】エードリアン エス． レイ

(72)【発明者】

【氏名】ダスティン シーゲル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4H039

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB331

4C084ZB332

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB33

4H039CA90

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

4H050AB29

4H050AC40

4H050BA06

4H050BA37

4H050BE54

4H050WA13

4H050WA15

4H050WA23

(57)【要約】      （修正有）

【課題】フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための方法を提供する。
【解決手段】式（ＩＶ）のリボシド、リボシドホスフェートおよびそのプロドラッグを投与することによる、フィロウイルス科ウイルス感染症の処置方法。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、一般的に、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症を
処置するための方法および化合物、特にエボラウイルス、マールブルグウイルスおよびク
エバウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドに関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
フィロウイルス（例えば、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）およびマールブルグウイルス（
ＭＡＲＶ））は、中でも、最も致命的で、破壊性のあるウイルスである。これらのウイル
スは、ヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、サル、ゴリラ、およびチンパンジー）において
、重症の、多くの場合、致死性のウイルス性出血熱を引き起こす。フィロウイルスは、こ
れらがエアゾール剤の散布および武器化のための能力を有することから、可能な生物兵器
として特に懸念されている。

【0003】

フィロウイルス感染症の潜伏期間は２〜２１日の範囲である。疾患の発症は急激であり
、高熱、頭痛、関節痛および筋肉痛、のどの痛み、疲労、下痢、嘔吐、ならびに胃痛によ
り特徴付けられる。発疹、目の充血、しゃっくりならびに内出血および外出血が一部の患
者において観察されることもある。ウイルスに感染して１週間以内に、大部分の患者は、
胸痛および多臓器不全を経験し、ショック状態に陥り、死亡する。また一部の患者は、死
亡前に失明および大量出血も経験する。

【0004】

フィロウイルス科はＲＮＡウイルスのファミリーである。フィロウイルス科ファミリー
の２つのメンバーが同定されている：ＥＢＯＶおよびＭＡＲＶである。フィロウイルス科
ファミリーの２種の主要な病原体のタイプ：エボラウイルスおよびＭＡＲＶが同定されて
いる。ＭＡＲＶの１種の同定された変異形およびエボラウイルスの５種の同定された種：
Ｚａｉｒｅ（すなわちエボラウイルス、ＥＢＯＶ）、Ｓｕｄａｎ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ
、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ、およびＲｅｓｔｏｎが存在する。フィロウイルス科の正確な起
源、場所、および天然生息地は不明である。しかし、入手可能な証拠および類似のウイル
スの性質に基づき、フィロウイルス科は、人獣共通伝染病（すなわち、動物媒介性）であ
り、通常、アフリカ大陸原産の動物宿主において維持されると仮定されている。

【0005】

３０年超の間、エボラウイルスは、中央アフリカで、感染患者において重症の疾患を生
じる出血熱の症状の周期的な発現を伴ってきた。集団発生における死亡率は、エボラウイ
ルス（ＳＥＢＯＶ）のＳｕｄａｎ種の５０％から、エボラウイルスのＺａｉｒｅ種（ＥＢ
ＯＶ、ＺＥＢＯＶ）の９０％までの範囲に及ぶ（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄ
ａｅ：Ｍａｒｂｕｒｇ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓｅｓ， ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．編）１４０
９〜１４４８頁（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈ
ｉｌａｄｅｌｐｈｉａ））。ウガンダにおいて、明らかに新種のエボラウイルスにより引
き起こされた２００７年後半の集団発生は、約２５％の死亡率をもたらした（Ｔｏｗｎｅ
ｒら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、４巻：ｅ１０００２１２（２００８年））。ＺＥＢＯ
Ｖはまた、アフリカのこの同じ領域において、野生類人猿の集団を滅ぼした（Ｗａｌｓｈ
ら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：６１１〜６１４頁（２００３年））。
エボラウイルス（すなわちＥＢＯＶ）を含むフィロウイルス感染症の予防および処置は
多くの難題を提示する。実際には、ＥＢＯＶ感染症を阻止または対処するために使用可能
なワクチンまたは曝露後の処置法は存在しない。代わりに、患者は、補助的治療、すなわ
ち、電解質および液体バランシング、酸素、血圧維持、および何らかの二次感染に対する
処置を受ける。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｍａｒｂｕｒｇ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓｅｓ， ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．編）１４０９〜１４４８頁（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）

【非特許文献2】Ｔｏｗｎｅｒら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、４巻：ｅ１０００２１２（２００８年）

【非特許文献3】Ｗａｌｓｈら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：６１１〜６１４頁（２００３年）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがって、ＥＢＯＶ感染症を処置するための組成物および方法に対する必要性が存在
する。本発明は、これらおよび他の必要性に対処する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の要旨
フィロウイルス科（フィロウイルス科）感染症の処置を必要とするヒトにおいてフィロ
ウイルス科感染症を処置するための方法であって、治療有効量の式ＩＶの化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１
）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｂ）

【化2】

ｃ）

【化3】

から選択される基
（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化4】

の群から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３の群から選択され、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジ
ルの群から選択され、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、お
よび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−
ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シ
クロアルキル、およびＣＦ_３の群から選択され、
ｎ’は、１、２、３、および４の群から選択される整数である）；ならびに
ｄ）式：

【化5】

の基
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ
−ＮＲ_２の群から選択され、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
各Ｑ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲの群から選択され、
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ
（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（
＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２
）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２
）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ
_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３の群から選択されるか、または一緒
になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｑ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（
ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化6】

であり、
式中、
各Ｑ^３は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋
Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２の群から選択
され、
Ｍ２は、０、１または２の群から選択される整数であり、
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：

【化7】

であり、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、０または１の群から独立して選択される整数
であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の
群から選択される整数であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙ、または−ＳＯ
_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、独立して、０〜３つのＲ^ｙ基で置換
されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ^１１もしくはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）
アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ
_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリ
ール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルもし
くは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ
^１２は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前
記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き
換えられていることができ、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ
_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２
、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）
_２（ＯＲ）、または−ＳＯ_２ＮＲ_２の群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリール
、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ
_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ
_８）アルキルの群から選択され、
各ｎは、０、１、または２の群から独立して選択される整数であり、
各Ｒ^１１またはＲ^１２の各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立
して、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａの群から選択される１
つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、前記各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの非
末端炭素原子の１個または複数は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換
えられていてもよい）
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルを投与することを含む、方法
が提供される。

【0009】

別の実施形態では、本発明は、

【化8】

【化9】

【化10】

である化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはエステルを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の
意味を有することを意図する：

【0011】

商標名が本明細書で使用される場合、出願人は、商標名の製品および商標名の製品の活
性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図する。

【0012】

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」または「式ＩＶの化合物」とは、式ＩＶ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関し
て、「式（番号）の化合物」という句は、その式の化合物およびその薬学的に許容される
塩を意味する。

【0013】

「アルキル」とは、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水
素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アル
キル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または１〜６個の炭素
原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例と
して、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピ
ル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチ
ル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル
、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）
ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３
）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル
（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）
、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル
（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ
（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１
−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ
_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３
−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル
−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチ
ル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２
ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（
ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およ
びオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられる。

【0014】

「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に
結合している式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、
１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（
すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ
_６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、これらに限定さ
れないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３また
は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられ
る。

【0015】

「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き
換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部
分は１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素
原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、これら
に限定されないが、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられ
る。

【0016】

「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ^２二重
結合を有する、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素であ
る。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニ
ル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）、または２〜６個の炭素
原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の
例として、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル
（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、および５−ヘキセニル（
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられる。

【0017】

「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結
合を有するノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。
例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）
、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（
すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例とし
て、これらに限定されないが、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ
≡ＣＨ）などが挙げられる。

【0018】

「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子
を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、飽和した、分枝鎖もしくは
直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、
１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアル
キレン基として、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（
−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プ
ロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）
などが挙げられる。

【0019】

「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしく
は直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原
子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的な
アルケニレン基として、これらに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
が挙げられる。

【0020】

「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしく
は直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原
子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的な
アルキニレン基として、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパル
ギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が
挙げられる。

【0021】

「アミノ」は、一般的に、式−Ｎ（Ｘ）_２（式中、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換ま
たは非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロ
シクリルなどである）を有するアンモニアの誘導体であると考えることができる窒素基を
指す。窒素のハイブリダイゼーションは、およそｓｐ^３である。非限定のタイプのアミノ
として、−ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）
_２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）
、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（ア
ルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリ
ール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。「
アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基
を指す。アミノ基の非限定的例として、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２
、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェ
ニル）_２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）_２などが挙げられる。置換アルキルア
ミノは、一般的に、本明細書で定義されたような少なくとも１つの置換アルキルがアミノ
窒素原子に結合している、上で定義されたようなアルキルアミノ基を指す。置換アルキル
アミノの非限定的例として、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレ
ン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）_２、−Ｎ（アルキ
レン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）_２などが挙げられる。

【0022】

「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去すること
によって得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭
素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典
型的なアリール基として、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置
換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル由来の基などが挙げられる。

【0023】

「アリールアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子）に結合してい
る水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的な
アリールアルキル基として、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−
１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフ
トフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭
素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、アリール
部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0024】

「アリールアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子であるが、ｓ
ｐ^２炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個が、アリール基で置き換えられて
いる非環式アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細
書で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアル
ケニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれかを含むことが
できる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、ア
ルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である
。

【0025】

「アリールアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子であるが、ｓ
ｐ炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個が、アリール基で置き換えられてい
る非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書
で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキ
ニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含むことがで
きる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アル
キニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0026】

アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロアリール、カルボシクリルなどへの言及の中での「置換（されている）」という用
語、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリー
ルアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１個または複
数の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、ア
ルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意
味する。典型的な置換基として、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−Ｏ⁻、＝Ｏ
、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ_２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ_３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−Ｃ
Ｎ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｓ（＝Ｏ
）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝
Ｏ）_２ＮＲ^ｂ_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ
^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ
⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ
_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ_２、（式中、各Ｘは、独立して、ハロ
ゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール
、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である）が挙げら
れる。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた同様に置換されていても
よい。他に指摘されていない限り、「置換（されている）」という用語が、置換可能な２
つまたはそれ超の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用される場合、これ
らの置換基は、アリール部分、アルキル部分、またはこれらの両方に結合していることが
できる。

【0027】

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生体系に投与された際に
、自発的な化学反応（複数可）、酵素触媒された化学反応（複数可）、光分解、および／
または代謝性化学反応（複数可）の結果、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意
の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性のある化合物の、共有結合に
より修飾された類似体または潜在形態である。

【0028】

当業者であれば、式ＩＶの化合物の置換基および他の部分は、許容されるだけの安定し
た医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を得るのに十分に安定し
た化合物を得るよう選択されるべきであることを認識している。このような安定性を有す
る式ＩＶの化合物は、本発明の範囲に入ることが想定される。

【0029】

「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ
原子で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基
の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られる
ヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３など）、アミン（例
えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣ
Ｈ_３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例え
ば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ
、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３など）、アルキルアミン（例
えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２など）、またはチオアルキルエーテ
ル（例えば、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（
例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それ
ぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例
えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＨ）
である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、
または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル基は、１〜
６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。

【0030】

「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、例として、ただ
しこれらに限定することなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．
Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、およ
び９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、
１９、および２８巻；ならびにＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０年）８２
巻：５５６６頁に記載されているような複素環が挙げられる。本発明の１つの特定の実施
形態では、「複素環」は、１個または複数の（例えば１、２、３、または４個）炭素原子
がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書で定義されて
いるような「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和
した環、部分的に不飽和の環、および芳香族環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換
ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含めた、本明細書で開示されている置換基の
いずれかで置換されている複素環を含む。カルボニル置換されているヘテロシクリルの非
限定的例は、

【化11】

である。

【0031】

複素環の例は、これらに限定することなく例として、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄ
ｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、
テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、
チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロ
リニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル
、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６
Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、
チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキ
サチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎ
ｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カル
バゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリ
ニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリ
ル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：

【化12】

が挙げられる。

【0032】

例として、ただしこれらに限定することなく、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、
３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、
４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフ
ラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、
もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位
、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、ア
ジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４
、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは
８位で結合している。さらにより典型的には、炭素結合した複素環として、２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジ
ニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピ
ラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが
挙げられる。

【0033】

例として、ただしこれらに限定することなく、窒素結合した複素環は、アジリジン、ア
ゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダ
ゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾ
リン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−イン
ダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、お
よびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。さらにより典型的には
、窒素結合した複素環として、１−アジリジル、１−アゼチジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、
１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられ
る。

【0034】

「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子である）
に結合している水素原子の１個が、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキ
ル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）を指す。典型的なヘテロシクリル
アルキル基として、これらに限定されないがヘテロシクリル−ＣＨ_２−、２−（ヘテロシ
クリル）エタン−１−イルなどが挙げられ、この「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記
載されているものを含めた、上に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。当
業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条件
で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキ
ル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜
２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は１〜６個の炭素
原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキ
ルの例は、これらに限定されないが、例として、５員の硫黄、酸素、および／または窒素
を含有する複素環、例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミ
ダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、６員の硫黄、酸素、
および／または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチ
ル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅ
ｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどが挙げられる。

【0035】

「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子である
が、ｓｐ^２炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個がヘテロシクリル基で置き
換えられている非環式アルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）
を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて記載され
ているものを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリ
ルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれか
を含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定している
という条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアル
ケニルのアルケニル部分に結合することができることも理解している。ヘテロシクリルア
ルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のア
ルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子
である。

【0036】

「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子である
が、ｓｐ炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個がヘテロシクリル基で置き換
えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）を
指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏ
ｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているも
のを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキ
ニル基のアルキニル部分は、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含む。
当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条
件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアルキニルの
アルキニル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキニル
基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル
部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。

【0037】

「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシク
リルを指す。芳香族環内に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的例として、酸素、硫黄
、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的例として、「ヘテロシクリル」
の定義において列挙された芳香族環のすべてが挙げられ、これは、ピリジニル、ピロリル
、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジ
ル、ピラジルなどを含む。

【0038】

「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として
７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和した（す
なわち、シクロアルキル）、部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル、シクロアル
カジエニルなど）、または芳香族の環を指す。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、さら
により典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ
［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置された７〜１２個の
環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系またはスピロ縮合環として配
置された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の非限定的例として、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペ
ンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ
−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、および
フェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的例として、ナフチル、テトラヒドロナ
フタレン、およびデカリンが挙げられる。

【0039】

「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が本明細書に
記載されているようなカルボシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。
カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが、非限定的な例として、シクロプロピルメ
チル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロ
ヘキシルメチルが挙げられる。

【0040】

「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合
していてもよい）が本明細書で定義されたようなアリール基で置き換えられている、本明
細書で定義されたようなヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素
原子に結合していても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてもよいが、ただし
、得られるアリールヘテロアルキル基は化学的に安定した部分を提供するものとする。例
えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン
−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−ア
ルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−ア
リールなどを有することができる。加えて、上記一般式のアルキレン部分のいずれかは、
本明細書で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換されていることができる
。

【0041】

「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書で定義されたようなヘテロアリー
ル基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。ヘテロアリ
ールアルキルの非限定的例として、−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ
_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−インドリル、−ＣＨ_２−イソインドリル、−ＣＨ_２−プリ
ニル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−ベンゾフラニル、−ＣＨ_２
−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ_２−カルバゾリル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−
チアゾリル、−ＣＨ_２−イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−イソチア
ゾリル、−ＣＨ_２−キノリル、−ＣＨ_２−イソキノリル、−ＣＨ_２−ピリダジル、−ＣＨ
_２−ピリミジル、−ＣＨ_２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ_３
）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−インドリル、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フラ
ニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ
_３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イミ
ダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソオキサゾリル、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−キ
ノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリダジル、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジルなどが挙げられる。

【0042】

「任意選択で置換されている」という用語は、式ＩＶの化合物の特定の部分への言及（
例えば、任意選択で置換されているアリール基）の中で、すべての置換基が水素であるか
、またはその部分の水素の１個もしくは複数が、置換基、例えば、「置換（されている）
」という定義の下に列挙されたものなどにより置き換えられていてもよい部分を指す。

【0043】

「任意選択で置き換えられている」という用語は、式ＩＶの化合物の特定の部分への言
及（例えば、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ
^ａ−で、任意選択で置き換えられていてもよい）の中で、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのメチ
レン基の１つまたは複数は、０、１つ、２つ、またはそれ超の特定された基（例えば、−
Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^ａ−）で置き換えられていてもよいことを意味する。

【0044】

アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン
部分への言及の中の「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、その部分の最初の炭素
原子と、その部分の最後の炭素原子との間に介入する部分の炭素原子を指す。したがって
、例として、ただしこれらに限定することなく、アルキル部分、−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（
Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_３またはアルキレン部分、−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_２−に
おいて、Ｃ^＊原子は非末端炭素原子と考えられる。

【0045】

ある特定のＱおよびＱ^１の代替は、窒素酸化物、例えば、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または^＋Ｎ
（Ｏ）（ＯＲ）などである。炭素原子に結合している、ここに示されているような窒素酸
化物はまた、電荷分離基、例えば、

【化13】

などでそれぞれ表すことができ、本発明を記載する目的のために、上述の表示と同等であ
ることを意図する。

【0046】

「リンカー」または「連結する」とは、共有結合または原子の鎖を含む化学部分を意味
する。リンカーとして、アルキルオキシの繰返し単位（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥ
Ｇ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノの繰返し単位（例えばポリエチレンアミ
ノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコ
レート、マロネート、およびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられ
る。

【0047】

「酸素連結している」「窒素連結している」「炭素連結している」「硫黄連結している
」または「リン連結している」などの用語は、部分内の１種超の原子を使用することによ
って２つの部分間で結合が形成できる場合、その部分間に形成された結合が特定された原
子を介することを意味する。例えば、窒素連結しているアミノ酸は、アミノ酸の酸素原子
または炭素原子を介するよりもむしろ、アミノ酸の窒素原子を介して結合している。

【0048】

式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｚ^１またはＺ^２の１つまたは複数は、独立して
、窒素連結している天然に存在するα−アミノ酸エステルの基である。天然に存在するア
ミノ酸の例として、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、
トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス
テイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリン、
チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびタウリンが挙げられる。これらの
アミノ酸のエステルは、置換基Ｒに対して記載されているもののいずれか、特にＲが任意
選択で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるものを含む。

【0049】

「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、これらに限定されないが、アデニ
ン、Ｎ^６−アルキルプリン、Ｎ^６−アシルプリン（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル
、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ^６−ベンジルプ
リン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレン性プリン、Ｎ^６−アシ
ルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−アリルアミノプリン、Ｎ^６−チオア
リルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシ
ン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシ
ンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｙｒｍ
ｉｄｉｎｅ）、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ^５−ア
ルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジルピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピ
リミジン、Ｃ^５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシ
アルキルプリン、Ｃ^５−アミドピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−５−ヨード
ピリミジン、Ｃ^６−ヨード−ピリミジン、Ｃ^５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ^６−Ｂｒ−
ビニルピリミジン、Ｃ^５−ニトロピリミジン、Ｃ^５−アミノ−ピリミジン、Ｎ^２−アルキ
ルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル
、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ
ピリミジニルを含む。プリン塩基として、これらに限定されないが、グアニン、アデニン
、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられる。プ
リンおよびピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介して、リボース糖、またはその類似体
に連結している。塩基上の官能基の酸素および窒素基は、必要に応じてまたは所望する場
合、保護することができる。適切な保護基は当業者には周知であり、トリメチルシリル、
ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えば、アセチルおよびプロピオニル、メ
タンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。

【0050】

特に明記しない限り、式ＩＶの化合物の炭素原子は、４の原子価を有することを意図す
る。炭素原子が、４の原子価を生成するのに十分な数の変数に結合していない一部の化学
構造表示において、４の原子価を得るために必要とされる残りの炭素置換基は水素である
と想定されるべきである。例えば、

【化14】

は、

【化15】

と同じ意味を有する。

【0051】

「保護基」は、官能基の特性または全体としての化合物の特性を遮蔽するまたは変化さ
せる化合物の部分を指す。保護基の化学的下位構造は、広く異なる。保護基の１つの機能
は、親薬物物質の合成において中間体としての役目を果たすことである。化学的保護基お
よび保護／脱保護のための戦略は当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
１９９１年を参照されたい。またＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒ
ａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年も参照されたい。保護基は、多くの場合、
ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を補助するため、例えば、
秩序化したおよび計画された形式で化学結合を作り、破壊するために利用される。化合物
の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば、極性
、親油性（疎水性）、および一般的分析用ツールで測定できる他の特性を変化させる。化
学的に保護された中間体は、それ自体、生物活性があっても、または不活性であってもよ
い。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）を保護するのに有用であるような
保護基を指す。

【0052】

保護された化合物はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで変化した特性、あ
る場合には、最適化された特性、例えば、細胞膜を介した通過および酵素的分解または隔
離に対する耐性なども示すことができる。この役割において、意図する治療効果を有する
、保護された化合物は、プロドラッグと呼ぶことができる。保護基の別の機能は、親薬物
をプロドラッグへと変換することであり、これによって、ｉｎ ｖｉｖｏでのプロドラッ
グの変換の際に、親薬物が放出される。活性のあるプロドラッグは、親薬物よりさらに有
効に吸収され得るので、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、親薬物より大きな効力を保
有し得る。保護基は、化学的中間体の場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはプロドラッグの
場合、ｉｎ ｖｉｖｏで除去される。化学的な中間体では、脱保護後に生成する生成物、
例えば、アルコールが生理学的に許容されるものであることはそれほど重要ではないが、
ただし、一般的には、この生成物が薬理学的に無害であれば、それはさらに望ましい。

【0053】

「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性という性質を有する
分子を指すのに対して、「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上で重ね合
せできる分子を指す。

【0054】

「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基
の配置に関して異なる化合物を指す。

【0055】

「ジアステレオマー」は、２つまたはそれ超のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡
像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、
沸点、スペクトル特性、反応性および生物学的特性を有する。例えば、式ＩＶの化合物は
、Ｒ^７が、

【化16】

であり、Ｚ^１およびＺ^２が異なる場合、キラルなリン原子を有し得る。Ｚ^１またはＺ^２の
いずれかの少なくとも１つもまたキラル中心を有する場合、例えば、Ｚ^１またはＺ^２が窒
素連結している、キラルな、天然に存在するαアミノ酸エステルである場合、分子内に２
つのキラル中心が存在するので、式ＩＶの化合物はジアステレオマーとして存在すること
になる。本明細書に記載のすべてのこのようなジアステレオマーおよびこれらの使用は、
本発明に包含される。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析用手順により、例えば、
電気泳動、結晶化および／またはクロマトグラフィーなどで分離することができる。ジア
ステレオマーは、異なる物理的特質、例えば、これらに限定されないが、溶解度、化学的
安定性および結晶化度などを有することができ、また異なる生物学的特性、例えば、これ
らに限定されないが、酵素的安定性、吸収および代謝安定性なども有することもできる。

【0056】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合せることができない鏡像である、化合物の２つの
立体異性体を指す。

【0057】

量に関連して使用される修飾語「約」は、述べられている値を含み、状況により決定づ
けられる意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。

【0058】

「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、他に指摘されていない限り、こ
のような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つ
もしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、進行を阻害する、または予防することを意
味する。「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、「処置する」がすぐ上に定義
されているように、処置するという行為を指す。

【0059】

「治療有効量」という用語とは、明細書で使用する場合、このような組成物が選択され
た投与経路により投与される際に、処置される対象の気道および肺の分泌物および組織、
または代わりに、血流中に、所望のレベルの薬物を提供することによって、予測される生
理学的応答または所望の生物学的効果を得るのに必要とされる本明細書に記載の組成物中
に存在する式ＩＶの化合物の量である。正確な量は、多くの因子、例えば、式ＩＶの特定
の化合物、組成物の比活性度、利用するデリバリーデバイス、組成物の物理的特徴、その
意図される用途、ならびに患者の考慮事項、例えば、病態の重症度、患者の協力などに依
存し、本明細書に提供されている情報に基づき、当業者により容易に判定することができ
る。

【0060】

「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する水溶液を意味す
る。

【0061】

「高張生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）超のＮａＣｌを含有する水溶液
を意味する。例えば、３％高張生理食塩水は３％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する。

【0062】

「反応混合物を形成する」は、少なくとも２つの異なる種を、これらが一緒に混合し、
反応できるように接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、加えられ
た試薬間の反応から直接、または加えられた試薬のうちの１つまたは複数の中間体（反応
混合物中で生成することができる）から、生成することができることを理解されたい。

【0063】

「カップリング剤」は、２つの異なる化合物をカップリングすることが可能な剤を指す
。カップリング剤は、触媒量または化学量論的であることができる。例えば、カップリン
グ剤は、リチウムベースのカップリング剤またはマグネシウムベースのカップリング剤、
例えば、グリニャール試薬などであることができる。例示的カップリング剤として、これ
らに限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、Ｐ
ｈＭｇＣｌまたはこれらの組合せが挙げられる。

【0064】

「シラン」は、式ＳｉＲ_４（式中、各Ｒ基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル
、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる）を有する、ケイ素を含
有する基を指す。シランが別の化合物に連結している場合、シランは、「シリル」と呼ば
れ、式−ＳｉＲ_３を有する。

【0065】

「ハロシラン」は、ケイ素原子に連結している少なくとも１つのハロゲン基を有するシ
ランを指す。代表的なハロシランは、式ハロＳｉＲ_３（式中、各Ｒ基は、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる
）を有する。特定のハロシランとして、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびＣｌ−Ｓｉ（Ｃ
Ｈ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌが挙げられる。

【0066】

「非求核性塩基」は、電子供与体、ルイス塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４
，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンを含む窒素塩基など
を指す。

【0067】

「脱離基」は、不均一結合の切断の間、結合電子対を維持する基を指す。例えば、脱離
基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。適切な脱離基として、これらに限定され
ないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼン
スルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオ
ロフェノキシなどが挙げられる。当業者であれば、本発明に有用な他の脱離基を認識して
いる。

【0068】

「脱保護剤」は、保護基を除去することが可能な任意の剤を指す。脱保護剤は、使用す
る保護基のタイプに依存することになる。代表的な脱保護剤は当技術分野で公知であり、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐ
ｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版
、２００６年に見出すことができる。
ＩＩ．本発明の化合物

【0069】

本発明のある特定の実施形態がここで詳細に言及され、その例は、付随する明細書、構
造および式において例示されている。本発明は、列挙された実施形態と併せて説明され、
これらは、本発明をこれらの実施形態に限定させることを意図しているわけではないこと
が理解されよう。それどころか、本発明は、本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替形
態、修正、および同等物を網羅することを意図する。

【0070】

フィロウイルス科感染症の処置を必要とするヒトにおいてフィロウイルス科感染症を処
置するための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化17】

（式中、
各Ｒ^１は、Ｈまたはハロゲンであり、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、
ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシ
クリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ
_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルで
あり、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリル
アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、または
−ＳＯ_２ＮＲ_２であり
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２〜
Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置
換アリールアルキルであるか、
または隣接する炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になっ
た場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはこれらが結合している環炭素原子と一緒にな
った場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−
Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１
１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カ
ルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル
、またはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
各Ｒ^１１もしくはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）ア
ルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選
択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルもしくはアリール（Ｃ_１
〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、これら両方が結合している窒
素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環のいずれか１個の炭素原子は
、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換えられていることができ、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）
、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
（式中、各Ｒ^１１またはＲ^１２の各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル
、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立して、１つ
または複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで任意選択で置
換されており、前記各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの非末端炭素原子の１個または複数は、−
Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換えられていてもよい）および
ｂ）

【化18】

ｃ）

【化19】

から選択される基
（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化20】

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであ
り、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、および−ＣＨ
_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、
−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およ
びＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３、および４から選択される）、ならびに
ｄ）式：

【化21】

の基
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−
ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
各Ｑ^１は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲであり、
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝
Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ
^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ
、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ
、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、
−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同
じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｑ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ
）、もしくはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化22】

であり、
各Ｑ^３は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（
Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：

【化23】

であり、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙ、または−ＳＯ_２Ｚ^５
であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、独立して、０〜３つのＲ^ｙ基で置換されて
いる）
からなる群から選択され、
各Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２
、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、
−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（
＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８
）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任
意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝
Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１〜
Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
各Ｒ^９またはＲ^１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１
１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１
）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、Ｏ
Ｒ^１１またはＳＲ^１１であり、
各Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、またはＲ^６の各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニ
ル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立して、１
つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで任意選択で
置換されており、前記各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの非末端炭素原子の１個または複数は、
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換えられていてもよい）
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルを投与することを含む方法が
提供される。

【0071】

別の実施形態では、式ＩＶの化合物：

【化24】

（式中、Ｒ^７は、式Ｉに対して上で定義された通りである）
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルが提供される。

【0072】

フィロウイルス科感染症の処置を必要とするヒトにおいてフィロウイルス科感染症を処
置するための方法であって、治療有効量の式ＩＶの化合物：

【化25】

（式中、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）
、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
（式中、
各Ｒ^１１もしくはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）ア
ルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選
択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）
（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルもしくはアリール（Ｃ_１
〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、これらの両方が結合している
窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記複素環のいずれか１個の炭素原子
は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換えられていることができ、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリル
アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、または
−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２〜
Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換
アリールアルキルであり、
各Ｒ^１１またはＲ^１２の各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立して、１個または複
数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで任意選択で置換されて
おり、前記各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの非末端炭素原子の１個または複数は、−Ｏ−、−
Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換えられていてもよい）、および
ｂ）

【化26】

ｃ）

【化27】

から選択される基
（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化28】

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、および−ＣＨ
_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、
−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およ
びＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３、および４から選択される）ならびに
ｄ）式：

【化29】

の基
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−
ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
各Ｑ^１は、独立してＯ、Ｓ、またはＮＲであり、
各Ｒ^ｙは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ
^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１
）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、
−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−
ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ
炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｑ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ
）、もしくはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ、独立して、式Ｉａの基：

【化30】

であり、
各Ｑ^３は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（
Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：

【化31】

であり、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙ、または−ＳＯ_２Ｚ^５
であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、独立して、０〜３つのＲ^ｙ基で置換されて
いる）
の群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む方法が提供され
る。

【0073】

フィロウイルス科感染症の処置を必要とするヒトにおいてフィロウイルス科感染症を処
置するための方法であって、治療有効量の式ＩＶの化合物：

【化32】

（式中、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−
Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）
、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｂ）

【化33】

ｃ）

【化34】

から選択される基
（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化35】

の群から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３の群から選択され、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジル
の群から選択され、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、およ
び−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベ
ンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シク
ロアルキル、およびＣＦ_３の群から選択され、
ｎ’は、１、２、３、および４の群から選択される整数である）；ならびに
ｄ）式：

【化36】

の基
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−
ＮＲ_２の群から選択され、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
各Ｑ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲの群から選択され、
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝
Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ
^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ
、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ
、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、
−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３の群から選択されるか、または一緒にな
った場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｑ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ
）、もしくはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化37】

であり、
各Ｑ^３は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（
Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２の群から選択され
、
Ｍ２は、０、１または２の群から選択される整数であり、
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：

【化38】

であり、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、０または１の群から独立して選択される整数であり
、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の群から
選択される整数であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙ、または−ＳＯ_２Ｚ^５
であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、独立して、０〜３つのＲ^ｙ基で置換されて
いる）
からなる群から選択され、
各Ｒ^１１もしくはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）ア
ルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６
〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリー
ル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルもしく
は（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１
２は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前記
複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換
えられていることができ、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８
）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２
（ＯＲ）、または−ＳＯ_２ＮＲ_２の群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリール
、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ
_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ
_８）アルキルの群から選択され、
各ｎは、０、１、または２の群から独立して選択される整数であり、
各Ｒ^１１またはＲ^１２の各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２
〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立し
て、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａの群から選択される１つ
または複数の置換基で任意選択で置換されており、前記各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの非末
端炭素原子の１個または複数は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換え
られていてもよい）
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルを投与することを含む、方法
が提供される。

【0074】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７はＨであることができる。式ＩＶの化合物の
別の実施形態では、Ｒ^７は、式ＩＶに対して定義されたようなａ）、ｂ）、またはｃ）の
群から選択される。

【0075】

一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キルまたはベンジルの群から選択することができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈ
、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであることができ、Ｒ^ｅ２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６
アルキルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独
立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１
およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはベンジルであることができる。一部の実施
形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈ、メチルまたはベンジルであることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたは
メチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈまたはメチルであること
ができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は
メチルであることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルであることができる。一部の実施形
態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈまたはベンジルであることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルであ
ることができる。

【0076】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化39】

（式中、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およ
び−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択される）
である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。

【0077】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化40】

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、および−ＣＨ
_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、
−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およ
びＣＦ_３の群から選択される）
である。

【0078】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化41】

（式中、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およ
び−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択される）
である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶ
の化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0079】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化42】

（式中、Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベ
ンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキ
ル、およびＣＦ_３の群から選択される）
である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶ
の化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0080】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化43】

の群から選択される。

【0081】

式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化44】

である。

【0082】

別の実施形態では、

【化45】

である式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。

【0083】

別の実施形態では、

【化46】

である式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。

【0084】

別の実施形態では、

【化47】

である式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはエステルが提
供される。

【0085】

別の実施形態では、

【化48】

【化49】

である式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。

【0086】

別の実施形態では、本発明は、

【化50】

【化51】

である化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

【0087】

別の実施形態では、本発明は、

【化52】

【化53】

【化54】

である化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはエステルを提供する。

【0088】

別の実施形態では、本発明は、

【化55】

である化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

【0089】

別の実施形態では、本発明は、

【化56】

である化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

【0090】

別の実施形態では、本発明は、

【化57】

である化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。

【0091】

本発明の開示の化合物の名称は、化学化合物を命名するためのＡＣＤ／命名ソフトウエ
ア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏ
ｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）を使用して提供される。他の化合物または基は、一般的名称
または系統的もしくは非系統的名称で命名されてもよい。本開示の化合物の命名および付
番は、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
アミノ）プロパノエートと命名されている、式ＩＶの代表的化合物：

【化58】

で例示される。他の本発明の化合物は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートと命名されている：

【化59】

および（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５
−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シア
ノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホ
スホリル）アミノ）プロパノエートと命名されている

【化60】

を含む。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（
４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−
３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）プロパノエートはまた、

【化61】

と例示することもできる。

【0092】

本明細書に記載されている本発明の化合物についてのあらゆる言及は、生理学的に許容
されるその塩についての言及も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例とし
て、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋，Ｃａ^＋２および
Ｍｇ^＋２）、アンモニウムおよびＮＲ_４^＋（式中、Ｒは本明細書で定義されている）など
の適当な塩基由来の塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩
として、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸などと形成された酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香
酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグル
タミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチ
ル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ス
テアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グ
ルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどと
形成された塩；および（ｃ）元素のアニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素から形
成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩として、適切
なカチオン、例えば、Ｎａ^＋およびＮＲ_４^＋などと組み合わせた前記化合物のアニオンが
挙げられる。

【0093】

式ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または擬似多形体とし
て存在し得る。本明細書で使用される場合、結晶多形とは、異なる結晶構造で存在する結
晶性化合物の能力を意味する。結晶多形は、結晶充填（充填多形）における差異または同
じ分子の異なる配座異性体（立体配座多形）間での充填における差異から生じ得る。本明
細書で使用される場合、結晶性の擬似多形とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和
物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の擬似多形体は、結晶充填（充填擬似多形）
における差異または同じ分子の異なる配座異性体（立体配座擬似多形）間での充填におけ
る差異により存在し得る。本発明は、式ＩＶの化合物およびこれらの薬学的に許容される
塩のすべての多形および擬似多形体を含む。

【0094】

式ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として存在
し得る。本明細書で使用される場合、アモルファス固体は、固体内の原子の位置の長距離
秩序が存在しない固体である。結晶の大きさが２ナノメートルまたはそれ未満である場合
もこの定義が適用される。溶媒を含めた添加物を使用して、本発明の非晶質形態を作り出
すことができる。本発明は、式ＩＶの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩のすべ
ての非晶質形態を含む。

【0095】

治療的使用のため、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容される、すなわ
ちこれらは、生理学的に許容される酸または塩基由来の塩であることになる。しかし、生
理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の
調製または精製においての使用を見出すことができる。生理学的に許容される酸または塩
基に由来するかしないかに関わらず、すべての塩は本発明の範囲内である。

【0096】

最終的に、本明細書の組成物は、それらの双性イオン形態だけでなく非イオン化形態で
の本発明の化合物、および水和物の場合のような化学量論的量の水との組合せを含むこと
が理解されている。

【0097】

式ＩＶおよびその薬学的に許容される塩の範囲内の化合物のすべてのエナンチオマー、
ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、擬似多形体が本発明により
包含されることに注目されたい。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのす
べての混合物は本発明の範囲内にある。

【0098】

式ＩＶで例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子またはキ
ラルリン原子を有することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、
ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含
む。加えて、本発明の化合物は、任意のまたはすべての非対称的キラル原子において、富
化されたまたは分離された光学異性体を含む。言い換えると、描写から明らかなキラル中
心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオ
マー混合物の両方、ならびにこれらのエナンチオマーのまたはジアステレオマーのパート
ナーを実質的に含まない、単離したまたは合成した個々の光学異性体はすべて本発明の範
囲内にある。ラセミ混合物は、周知の技術、例えば、光学活性な付加物（例えば、酸また
は塩基）を用いて形成されたジアステレオマー塩の分離これに続く、光学活性な物質へと
戻す変換を介してそれらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体へと分離される。ほと
んどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体から出発して、立
体特異的反応の手段により合成される。

【0099】

本明細書で使用される立体化学的定義および慣例は、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編、Ｍ
ｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（
１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋお
よびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに一般的に従う。多くの有機化合物は光学活性
な形態で存在する、すなわち、これらは平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活
性化合物の記載において、接頭文字ＤとＬまたはＲとＳを使用して、そのキラル中心（複
数可）の周囲の分子の絶対配置を表す。接頭文字ｄとｌ、ＤとＬ、または（＋）と（−）
を利用して、化合物による平面偏光の回転の記号を明示し、Ｓ、（−）、またはｌは化合
物が左旋性であることを意味し、Ｒ、（＋）、またはｄの接頭語を有する化合物は右旋性
であることを意味する。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、これらが互い
に鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまたエナンチオマーと呼ぶこ
ともでき、このような異性体の混合物は、多くの場合エナンチオマー混合物と呼ばれる。
エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これらは
、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。
「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学的活性を含まない、２つのエナ
ンチオマーの種の等モル混合物を指す。

【0100】

本発明の化合物はまた、ある特定の場合において、互変異性の異性体として存在するこ
とができる。１つの非局在化した共鳴構造しか図示されていないことがあるが、すべての
このような形態が本発明の範囲内に想定される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プ
リン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系に対し
て存在することができ、これらのすべての可能な互変異性形態は本発明の範囲内にある。

【0101】

式ＩＶ化合物を含めた、本明細書で与えられた任意の式または構造はまた、化合物の非
標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識した化合物は、１個
または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置き換えられているこ
とを除いて、本明細書で与えられた式で示されている構造を有する。本開示の化合物に組
み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩
素の同位体、例えば、これらに限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム
）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよ
び^１２５Ｉが挙げられる。本発明の開示の様々な同位体標識した化合物は、例えば、放射
性同位元素、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどが組み込まれたものである。このよ
うな同位体標識した化合物は、代謝性実験、反応物動力学的実験、検出または画像化技術
、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ
）（薬物または基質組織分布アッセイを含む）などにおいて、または患者の放射線処置に
おいて有用となり得る。

【0102】

本開示は炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられており、ｎが
分子中の水素の数である、式ＩＶの化合物も含んだ。このような化合物は、代謝に対して
増加した耐性を示し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、式ＩＶの任意
の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒ
ｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号
）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野
で周知の手段により、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発
物質を利用することにより合成される。

【0103】

重水素標識したまたは置換されている本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出
（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有するこ
とができる。より重い同位体、例えば、重水素などで置換することにより、より大きな代
謝安定性から生じるある特定の治療的利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、必
要用量の減少および／または治療指数の改善をもたらすことができる。^１８Ｆ標識化合物
は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ実験に対して有用となり得る。本開示の同位体標識した化合
物およびそのプロドラッグは、非同位体的標識した試薬の代わりに容易に入手できる同位
体標識した試薬を使用することによって、以下に記載されているスキームまたは実施例お
よび調製において開示された手順を実行することによって一般的に調製することができる
。この文脈において重水素は、式ＩＶの化合物の置換基とみなされることが理解されてい
る。

【0104】

このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の富化係数により定義
することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に示されない任
意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことが意図されている。特に述べら
れていない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と命名されていない場合、その位
置は、その天然存在度での同位体組成で水素を有すると考えられる。したがって、本開示
の化合物において、重水素（Ｄ）と具体的に命名された任意の原子は重水素を表すことが
意図されている。

【0105】

本明細書に記載の化合物が、同じ命名された基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ^１」の１つ
より多くで置換されている場合はいつでも、この基は同じでも異なっていてもよく、すな
わち、各基は独立して選択されることを理解されたい。波線、

【数1】

は、隣接する下位構造、基、部分、または原子への共有結合の部位を示す。

【0106】

式ＩＶの化合物を含む選択された置換基は、繰り返しの程度まで存在する。この文脈に
おいて、「繰り返しの置換基」とは、置換基がそれ自体の他の例を繰り返すことを意味す
る。このような置換基の繰り返しの性質により、理論的には、多くの化合物が任意の所与
の実施形態において存在し得る。例えば、Ｒ^ｘはＲ^ｙ置換基を含む。Ｒ^ｙはＲであること
ができる。ＲはＺ^３であることができる。Ｚ^３はＺ^４であることができ、Ｚ^４は、Ｒであ
ることができるか、またはＲ^ｙを含む置換基を含むことができる。あるいは、Ｚ^３は、Ｒ
^ｙを含む置換基を含むことができるＺ^５であることができる。医薬品化学の当業者は、こ
のような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性により当然限定されることを理解
している。このような特性は、例として、ただしこれらに限定することなく、物理的特性
、例えば、分子量、溶解性またはｌｏｇＰなど、適用特性、例えば、意図するターゲット
に対する活性など、および現実的な特性、例えば、合成の容易さなどが挙げられる。

【0107】

特定の実施形態では、例として、ただしこれらに限定することなく、Ｚ^３およびＲ^ｙは
、繰り返しの置換基である。通常、各繰り返しの置換基は、所与の実施形態において、独
立して２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、
７、６、５、４、３、２、１、または０回発生する可能性がある。さらに典型的には、所
与の実施形態では、各繰り返しの置換基は、独立して１２回またはそれ未満発生する可能
性がある。さらに典型的には、所与の実施形態では、各繰り返しの置換基は独立して、３
回またはそれ未満発生する可能性がある。所与の実施形態では、例えば、Ｚ^３は０〜８回
発生し、Ｒ^ｙは０〜６回発生すると予想される。さらに典型的には、所与の実施形態では
、Ｚ^３は０〜６回発生し、Ｒ^ｙは０〜４回発生すると予想される。

【0108】

繰り返しの置換基は本発明の意図された態様である。医薬品化学分野の当業者は、この
ような置換基の融通性を理解している。総数は、繰り返しの置換基が本発明の一実施形態
に存在する程度まで、上に記載されたように決定されることになる。

【0109】

本発明の化合物は、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、本発明
の化合物は、米国特許第８，００８，２６４号および米国出願公報ＵＳ２０１２／００２
７７５２に記載されている方法に従い調製することができる。
Ａ．本発明の化合物の代謝物

【0110】

本明細書に記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物は、このような産物が
従来の技術よりも新規であり、かつ自明ではない程度で、本発明の範囲内に入る。このよ
うな産物は、例えば、主に酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、
加水分解、アミド化、エステル化などから生成することができる。したがって、本発明は
、本発明の化合物を、哺乳動物に、その代謝産物を生成するのに十分な期間接触させるこ
とを含むプロセスにより生成される、新規かつ自明でない化合物を含む。このような産物
は典型的に、本発明の放射標識された（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）化合物を調製し、こ
れを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、動物（例えば、ラット、マウ
ス、モルモット、サル、またはヒト）に非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間
を与え（典型的に約３０秒から３０時間）、尿、血液または他の生物学的試料からのその
変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易
に単離される（その他は、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体を使用するこ
とによって単離される）。代謝物構造は、従来の形式、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析に
より決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝実験と同じ
ように行われる。変換産物は、それらがたとえそれら自体の抗フィロウイルス科活性を保
有しないとしても、ｉｎ ｖｉｖｏで別用に見出されない限り、本発明の化合物の治療的
投薬に対する診断用アッセイにおいて有用である。

【0111】

代用消化管分泌における化合物の安定性を決定するための処方および方法は公知である
。３７℃で１時間インキュベートした際に、保護基の約５０モルパーセント未満が代用腸
液または胃液中で脱保護される場合、化合物は消化管内で安定していると本明細書で定義
される。単に化合物が消化管まで安定しているからというだけで、それらがｉｎ ｖｉｖ
ｏで加水分解され得ないことを意味するわけではない。本発明のプロドラッグは、典型的
には、消化系で安定しているが、消化管内腔、肝臓もしくは他の代謝器官、または細胞内
全般で親薬物へと実質的に加水分解され得る。
ＩＩＩ．医薬製剤

【0112】

本発明の化合物は、通常の慣例に従って選択される従来の担体および賦形剤を用いて製
剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は
、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を目的とする場合、一般的に等張性であ
る。すべての製剤は、賦形剤、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）に記載されているものなどを任意選
択で含有することになる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート
剤、例えば、ＥＤＴＡなど、炭水化物、例えば、デキストランなど、ヒドロキシアルキル
セルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製
剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０の範囲である。一部の実施
形態では、製剤のｐＨは約２〜約５の範囲であるが、通常は約３〜約４の範囲である。一
部の実施形態では、製剤のｐＨは約２〜約１０の範囲であるが、通常は約３．５〜約８．
５の範囲である。

【0113】

活性成分は単独で投与することが可能であるが、これらが医薬製剤として存在すること
が好ましいこともある。本発明の製剤は、獣医学用とヒト用の両方が、上に定義されたよ
うな少なくとも１種の活性成分を、それに対する１種または複数種の許容される担体、お
よび任意選択で他の治療用成分、特に本明細書中で論じたような追加の治療用成分と一緒
に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して
生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0114】

製剤として、前述の投与経路に対して適切なものが挙げられる。製剤は、単位剤形で好
都合に提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製すること
ができる。技術および製剤は一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、
ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数種の副成分を構成
する担体と一緒にするステップを含む。一般的には、製剤は、活性成分を液体担体もしく
は微粉砕された固体担体または両方と均一におよび密に一緒にすること、次いで、必要に
応じて、生成物を成形することにより調製される。

【0115】

経口投与に対して適切な本発明の製剤は、それぞれ既定の量の活性成分を含有するカプ
セル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤もしくは粒剤として、水性
もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンも
しくは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤
またはペースト剤として投与され得る。

【0116】

錠剤は、任意選択で１種または複数種の副成分と共に圧縮または成形により作製する。
圧縮錠は、任意選択で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散
剤と混合した散剤または粒剤などの自由流体の形態で、適切な機器内で活性成分を圧縮す
ることにより調製し得る。成形錠剤は、適切な機器内で、不活性な液体希釈剤で湿潤した
粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択で、コ
ーティングしたり、または割線をいれたりすることができ、任意選択で、その錠剤からの
活性成分の遅速放出または制御放出が得られるように製剤化され得る。

【0117】

眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染に対して、製剤は、例えば、０．
０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％〜２０％の範囲の活性成分（複数可）を、０．１％ｗ／
ｗの増加量で含む、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）、好ましくは０．２
〜１５％ｗ／ｗおよび最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分（複数可）を
含有する局所的軟膏剤またはクリーム剤として塗布されるのが好ましい。軟膏剤に製剤化
する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に利用す
ることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム剤基剤と共にクリーム剤とし
て製剤化することができる。

【0118】

所望する場合、クリーム剤基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アル
コール、すなわち、２つまたはそれ超のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プ
ロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロ
ールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物など
を含むことができる。局所的製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介した活性成分
の吸収または浸透を増強させる化合物を含んでもよい。このような皮膚の経皮吸収促進剤
の例として、ジメチルスルホキシドおよび関係する類似体が挙げられる。

【0119】

本発明のエマルジョンの油相は、公知の方式で公知の成分から構成されてもよい。この
相は、乳化剤（他にエマルジェントとしても公知）のみを含んでいてもよいが、少なくと
も１種の乳化剤と、脂肪、または油、または脂肪と油の両方の混合物を含むことが望まし
い。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる
。油と脂肪の両方を含むこともまた好ましい。全体として、安定剤（複数可）を含むまた
は含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、このワックスは、油
および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基
剤を作り出す。

【0120】

本発明の製剤における使用に対して適切なエマルジェントおよび乳化安定剤として、Ｔ
ｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベ
ンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル
硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明の製剤における使用に対して適切なさらなるエマル
ジェントおよび乳化安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０が挙げられる。

【0121】

製剤に対して適切な油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。
クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適切な粘
稠度を有する非グリース状、非染色性および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖ま
たは分枝鎖、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、
ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリス
チン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチ
ル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝
鎖エステルのブレンドなどを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである
。これらは、必要とされる特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用することができる
。あるいは、高融点脂質、例えば、白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィン
または他の鉱油などが使用される。

【0122】

本発明による医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤お
よび任意選択で他の治療剤と一緒に本発明による組合せを含む。活性成分を含有する医薬
製剤は、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。経口使用に対して使
用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性
散剤または粒剤、エマルジョン、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシ
ル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のため
の、当該分野で公知の任意の方法に従い調製することができ、このような組成物は、口当
たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種ま
たは複数種の作用剤を含有し得る。錠剤の製造に対して適切な無毒性の薬学的に許容され
る賦形剤と一緒に活性成分を含有する錠剤が許容されている。これらの賦形剤は、例えば
、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデ
ンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、
および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であっ
てよい。錠剤はコーティングされてなくてもよいし、または消化管での崩壊および吸着を
遅延させる微小被包を含む公知の技術でコーティングされていてもよく、これによって、
長時間にわたり持続する作用をもたらすことができる。例えば、時間遅延物質、例えば、
モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどが、単独でまたはワッ
クスと共に利用されてもよい。

【0123】

経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウ
ムもしくはカオリンなどと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい
し、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもし
くはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

【0124】

本発明の水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に対して適切な賦形剤と混合し
て含有する。このような賦形剤として、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃ
ｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムお
よびアラビアゴムなど、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然由来のホスファチド
（例えば、レシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオ
キシエチレン）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエ
チレンオキシセタノール）、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分
エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などが挙
げられる。懸濁化剤のさらなる非限定的例として、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（スル
ホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン、ＳＢＥ−β−ＣＤ）が挙げられる。水性
懸濁剤はまた、１種または複数種の防腐剤、例えば、エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエー
トまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど、１種または複数種の着色剤、
１種または複数種の香味剤および１種または複数種の甘味剤、例えば、スクロースまたは
サッカリンなどを含有し得る。

【0125】

油性懸濁剤は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくは
ヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中で懸濁させることによって製剤化す
ることができる。経口懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチル
アルコールなどを含有することができる。甘味剤、例えば、上に記載されたものなど、お
よび香味剤を加えることによって、口当たりの良い経口調製物を得ることができる。これ
らの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸などの添加により保存することができ
る。

【0126】

水の添加による水性懸濁剤の調製に対して適切な本発明の分散性散剤および粒剤は、活
性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の防腐剤と組み合わ
せて提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記に開示されたものによ
り例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在することが
できる。

【0127】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物
油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、または
これらの混合物であってよい。適切な乳化剤として、天然由来のガム、例えば、アラビア
ゴムおよびトラガカントガムなど、天然由来のホスファチド、例えば、ダイズレシチンな
ど、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、モノ
オレイン酸ソルビタンなど、ならびにこれら部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例
えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。エマルジョンは
また、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤
、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて製剤化することが
できる。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有し得る。

【0128】

本発明の医薬組成物は、無菌の注射用調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油
性の懸濁剤などの形態であってもよい。この懸濁剤は、上述された適切な分散剤または湿
潤剤ならびに懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化し得る。無菌の注射用調製物
はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタン−ジ
オール中溶液などの中の注射可能な無菌溶液もしくは懸濁剤であってもよいし、または凍
結乾燥粉末として調製されてもよい。無菌の注射用調製物はまた、非経口的に許容される
希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁剤であってもよい。利用することが
できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリ
ウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に利用
され得る。この目的のために合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性
の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射
剤の調製において使用することができる。利用することができる許容されるビヒクルおよ
び溶媒の中には、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液、高浸透圧性塩化ナトリウ
ム溶液、および低浸透圧性塩化ナトリウム溶液がある。

【0129】

単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置
される宿主および特定の投与モードに応じて変動することになる。例えば、ヒトへの経口
投与を目的とする徐放性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る
担体物質の適当および好都合な量と混合した約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る
。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を得るように調製することができる。
例えば、静脈内注入を目的とする水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入
をもたらすことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分
を含有することができる。

【0130】

また眼への局所投与に対して適切な製剤として、活性成分が適切な担体、特に活性成分
のための水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。活性成分は、好ま
しくは、このような製剤中に、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、および特に約
１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0131】

口内での局所投与に対して適切な製剤として、通常、スクロースおよびアカシアまたは
トラガカントなどの香味づけた基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリ
セリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ
剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。

【0132】

直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤
を有する坐剤として提供することができる。

【0133】

肺内投与または経鼻投与に対して適切な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロン、例
えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなどの範囲の粒径を有し、この製剤は鼻腔の通路
を介した急速な吸入により、または肺胞嚢に到達するように口を介した吸入により投与さ
れる。適切な製剤として、活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアゾール剤ま
たは乾燥散剤の投与に対して適切な製剤は、従来の方法に従い調製することができ、他の
治療剤、例えば、以下に記載されているようなフィロウイルス科感染症の処置または予防
法において今までに使用されている化合物などと共に送達することができる。

【0134】

経膣投与に対して適切な製剤は、適切であることが当技術分野で公知であるような担体
を、活性成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤
、発泡体またはスプレー製剤として提供することができる。

【0135】

非経口投与に対して適切な製剤として、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および対象とする
レシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含有することができる水性および
非水性の無菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸
濁剤が挙げられる。

【0136】

製剤は、単回用量容器または複数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルなど
で提供され、使用の直前に注射用水などの無菌液体担体の添加のみを必要とする冷凍乾燥
（凍結乾燥された）状態で保存することができる。即時調製注射液および懸濁剤は、以前
に記述された種類の無菌散剤、粒剤および錠剤から調製する。好ましい単位用量製剤は、
活性成分の、本明細書で上記に列挙した１日用量もしくは単位、毎日の分割用量、または
適当なその画分を含有する製剤である。

【0137】

特に上述された成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮
して、当技術分野で慣習的な他の作用剤を含んでもよく、例えば、経口投与に対して適切
な製剤は香味剤を含んでもよいことが理解されるべきである。

【0138】

本発明は、獣医学的組成物であって、この組成物のための獣医学的担体と一緒に、上に
定義されたような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。

【0139】

獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、その他の点で、獣
医学的技術分野では不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性のある固体、液体
または気体物質であってもよい。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口的にまたは任
意の他の所望の経路によって投与され得る。

【0140】

本発明の化合物は、１つまたは複数の本発明の化合物を活性成分として含有する放出制
御型医薬製剤を提供するために使用され（「放出制御型製剤」）、この放出制御型製剤に
おいて、活性成分の放出が制御および調節されて、所与の活性成分のより少ない投薬頻度
をもたらすか、またはその薬物動態学的もしくは毒性プロファイルを改善させる。
ＩＶ．投与の経路

【0141】

１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書で活性成分と呼ぶ）は、処置される状態に
適当な任意の経路で投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻腔、肺、局所的（口
腔内頬側および舌下を含む）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔お
よび硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と
共に変動し得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、これらが経口的にバイオ
アベイラブルであり、経口的に投薬できることである。

【0142】

フィロウイルス科感染症の処置のための本発明の方法において、本発明の化合物は、フ
ィロウイルス科感染症に罹患したヒトと接触する可能性のあるヒトまたはフィロウイルス
科感染症にすでに罹患したヒトにいかなる時でも投与することができる。一部の実施形態
では、本発明の化合物は、フィロウイルス科感染症に罹患したヒトと接触するヒトに予防
的に投与することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物の投与は、フィロウイ
ルス科感染症に対して試験で陽性と判定されたが、フィロウイルス科感染症の症状がまだ
出ていないヒトに対して行うことができる。一部の実施形態では、本発明の化合物の投与
は、フィロウイルス科感染症の症状が開始した時点でヒトに対して行うことができる。

【0143】

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に
使用されている（より低い用量）か、または活性のあるウイルス感染症に対して使用され
ているか、送達の方法、および医薬製剤に依存し、慣習的な用量漸増試験を使用して臨床
医により判定される。有効用量は、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体
重）；典型的には、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）；さらに典型的に
は、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）；最も典型的には、１日当たり約０
．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）であると予想することができる。例えば、体重約７
０ｋｇの成人のヒトに対する１日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍ
ｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回用量または複数回用量の形態を取ることができる。

【0144】

フィロウイルス科感染症を処置するための本発明の化合物の有効用量は、用量が予防的
に使用されているか、またはフィロウイルス科感染症にすでに罹患したヒトを処置するた
めのものかどうかに依存し得る。さらに、用量は、フィロウイルス科感染症に罹患したヒ
トがまだ症状を示していないか、またはフィロウイルス科感染症の症状をすでに示してい
るかに依存し得る。予防的処置を受けているヒトと比較した場合、フィロウイルス科感染
症に対して試験で陽性と判定されたヒトを処置するために、およびフィロウイルス科感染
症の症状を示すヒトに対してより高い用量が必要となり得る。

【0145】

本発明の化合物の投与に対して任意の適切な期間が想定される。例えば、投与は、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０
、８０、または９０日を含めて、１日〜１００日の間であることができる。投与はまた、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４週を含めて、１
週〜１５週の間であることができる。より長い投与期間もまた想定される。投与のための
時間は、化合物が予防的に投与されているか、またはフィロウイルス科感染症に罹患した
ヒトを処置するためのものかどうかに依存し得る。例えば、予防的投与は、ヒトが、フィ
ロウイルス科感染症に罹患した他のヒトと定期的に接触する間のある期間、およびフィロ
ウイルス科感染症に罹患したヒトとの最後の接触後の適切な期間とすることができる。フ
ィロウイルス科感染症にすでに罹患したヒトに対して、投与期間は、患者を処置するのに
必要な任意の長さの時間であることができ、フィロウイルス科感染症を確実に再発しない
ようにするため、フィロウイルス科感染症に対して試験で陰性と判定された後の適切な期
間であることができる。
Ｖ．併用療法

【0146】

本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。フィロウイルス科ウ
イルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性のある治療剤は、フィロウイルス科
ウイルス感染症、特にマールブルグウイルス、エボラウイルスおよびクエバウイルス感染
症に対して活性がある。これらの他の活性のある治療剤の非限定的例は、リバビリン、パ
リビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥ
ＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、アミオダロン
、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ｅｂｏｌａ Ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎ
ｔ Ｐｌａｓｍａ）（ＥＣＰ）、ＴＫＭ−１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル
）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール）、ファビピラビル（また
Ｔ−７０５またはＡｖｉｇａｎとしても公知）、Ｔ−７０５モノホスフェート、Ｔ−７０
５ジホスフェート、Ｔ−７０５トリホスフェート、ＦＧＩ−１０６（１−Ｎ，７−Ｎ−ビ
ス［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３，９−ジメチルキノリノ［８，７−ｈ］キノ
ロン−１，７−ジアミン）、ＪＫ−０５、ＴＫＭ−エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、
ＶＲＣ−ＥＢＯＡＤＣ０７６−００−ＶＰ、ＯＳ−２９６６、ＭＶＡ−ＢＮ ｆｉｌｏ、
ブリンシドフォビル、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースのエボラワクチン、
Ａｄ２６−ＺＥＢＯＶ、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ−Ｅ３０１、ＧＯＶＸ−Ｅ３
０２、エボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）、およびｒＶＳＶ−ＥＢＯＶ、なら
びにこれらの混合物である。本発明の化合物および組成物はまた、特定のＲＮＡ配列と共
に塩基対二本鎖を形成することによって、翻訳プロセスを妨げるように設計されている合
成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体であるホスホルアミデートモルホリノオリゴマ
ー（ＰＭＯ）と組み合わせて使用することもできる。ＰＭＯの例として、ＡＶＩ−７２８
７、ＡＶＩ−７２８８、ＡＶＩ−７５３７、ＡＶＩ−７５３９、ＡＶＩ−６００２、およ
びＡＶＩ−６００３が挙げられる。本発明の化合物および組成物はまた、非経口の流体（
デキストロース食塩水およびリンガーラクテートを含む）および栄養物、抗生剤（メトロ
ニダゾールおよびセファロスポリン抗生剤、例えば、セフトリアキソンおよびセフロキシ
ムなどを含む）ならびに／または抗真菌薬予防、抗発熱剤および鎮痛剤、抗嘔吐剤（例え
ば、メトクロプラミドなど）ならびに／または止瀉薬、ビタミンおよびミネラルサプリメ
ント（ビタミンＫおよび硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（例えば、イブプロフェンなど）、
鎮痛剤、ならびに患者集団における他の一般的な病気に対する薬物（例えば、抗マラリア
剤（アルテムエーテルおよびアーテスネート−ルメファントリン併用療法を含む）、腸チ
フス（キノロン抗生剤（例えば、シプロフロキサシン）、マクロライド系抗生物質（例え
ば、アジスロマイシン）、セファロスポリン抗生剤（例えば、セフトリアキソン）、また
はアミノペニシリン（例えば、アンピシリン）を含む）、または赤痢菌感染症）を含めて
、フィロウイルス科ウイルス感染症の患者に提供される一般的なケアと共に使用すること
を目的とする。

【0147】

患者への同時または逐次的な投与のために、本発明の任意の化合物を、１種または複数
種の追加の活性のある治療剤と単一剤形中に組み合わせることもまた可能である。併用療
法は、同時または逐次的なレジメンとして投与することができる。順次投与される場合、
組合せは、２回またはそれ超の投与で投与することができる。

【0148】

本発明の化合物と、１種または複数種の他の活性のある治療剤との共投与とは、一般的
に、治療有効量の本発明の化合物および１種または複数種の他の活性のある治療剤が両方
とも患者体内で存在するように、本発明の化合物および１種または複数種の他の活性のあ
る治療剤を同時または逐次的に投与することを指す。

【0149】

共投与は、１種または複数種の他の活性のある治療剤の単位用量の投与前または投与後
の本発明の化合物の単位用量の投与を含み、例えば、１種または複数種の他の活性のある
治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。
例えば、本発明の化合物の単位用量が最初に投与され、続いて、数秒または数分以内に１
種または複数種の他の活性のある治療剤の単位用量が投与され得る。あるいは、１種また
は複数種の他の治療剤の単位用量が最初に投与され、これに続いて、数秒または数分以内
に本発明の化合物の単位用量が投与され得る。ある場合には、本発明の化合物の単位用量
を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の他
の活性のある治療剤の単位用量が投与されるのが望ましいこともある。他の場合には、１
種または複数種の他の活性のある治療剤の単位用量が最初に投与され、続いて、数時間（
例えば、１〜１２時間）後、本発明の化合物の単位用量が投与されるのが望ましいことも
ある。

【0150】

併用療法は、「相乗効果」および「相乗的効果」すなわち、活性成分が一緒に使用され
た場合に達成される効果が化合物を別々に使用することから生じる効果の合計を超える効
果をもたらすことができる。活性成分が、（１）共製剤化され、組み合わせた製剤で同時
に投与もしくは送達される；（２）別個の製剤として交互にもしくは並行して送達される
；または（３）いくつかの他のレジメンによるものである場合、相乗効果を達成すること
ができる。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカ
プセル剤、または別個のシリンジでの異なる注射により投与される際に、相乗効果を達成
することができる。一般的に、交互療法中、各活性成分の有効用量は、順次、すなわち逐
次的に投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ超の活性成分の有効用量が
一緒に投与される。相乗的抗ウイルス効果とは、組合せの個々の化合物の予測される純粋
な相加効果を超える抗ウイルス剤効果を表す。

【0151】

また別の実施形態では、本出願は、細胞内でフィロウイルス科ポリメラーゼを阻害する
方法であって、フィロウイルス（Ｆｉｌｏｖｉｒｕｓ）に感染した細胞を、式ＩＶの化合
物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの有効量と
接触させて、これによってフィロウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む方法を提
供する。

【0152】

またさらに別の実施形態では、本出願は、細胞内でフィロウイルス科ポリメラーゼを阻
害する方法であって、フィロウイルスに感染した細胞を、式ＩＶの化合物、またはその薬
学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの有効量、ならびに少なくと
も１種の追加の活性のある治療剤と接触させて、これによってフィロウイルス科ポリメラ
ーゼを阻害することを含む方法を提供する。

【0153】

また別の実施形態では、本出願は、細胞内でフィロウイルス科ポリメラーゼを阻害する
方法であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、式ＩＶの化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの有効量、ならびに選択
された少なくとも１種の追加の活性のある治療剤と接触させることを含む方法を提供する
。

【0154】

また別の実施形態では、本出願は、ヒトにおいてフィロウイルス科ウイルス感染症を処
置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む方法を提供する。

【0155】

また別の実施形態では、本出願は、ヒトにおいてフィロウイルス科ウイルス感染症を処
置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性の
ある治療剤を投与し、これによってフィロウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む
方法を提供する。

【0156】

また別の実施形態では、本出願は、ヒトにおいてフィロウイルス科ウイルス感染症を処
置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性の
ある治療剤を投与することを含む方法を提供する。

【0157】

式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、立
体異性体、立体異性体もしくは互変異性体の混合物を含むキットもまた提供される。別の
実施形態では、本明細書の式ＩＶから選択される化合物、ならびにその各サブグループお
よび実施形態（個々の化合物１、８、９、１０、１２、１５、１７、２１、２２、２３、
２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、および３２（化合物１〜３２）また
はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、立体異性体、立体異性体も
しくは互変異性体の混合物を含む）、を含めた、を含む、個々のキットが提供される。一
態様では、キットは、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本明細
書に記載されている個々のキットのそれぞれは、疾患または状態の処置を必要とする対象
（例えば、ヒト）における疾患または状態の処置において化合物を使用するための標識お
よび／または指示を含み得る。一部の実施形態では、疾患または状態は、エボラウイルス
感染症またはマールブルグウイルス感染症を含む、ヒトフィロウイルス科ウイルス感染症
である。他の実施形態では、それぞれ別のキットは、疾患または状態の処置を必要とする
対象（例えば、ヒト）における疾患または状態の処置において、式ＩＶの化合物と組み合
わせて追加の薬剤を使用するための指示もまた含有することができる。これらの実施形態
のある特定の実施形態では、疾患または状態は、エボラウイルス感染症またはマールブル
グウイルス感染症を含む、ヒトフィロウイルス科ウイルス感染症である。本明細書のキッ
トのそれぞれにおいて、キットが、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的
に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬
似多形体、非晶質形態、水和物もしくは溶媒和物の個々の用量単位を含むさらなる実施形
態が存在する。個々の投与量単位の例として、それぞれが、治療有効量の対象の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変
異性体、多形、擬似多形体、非晶質形態、水和物または溶媒和物を含む、丸剤、錠剤、カ
プセル剤、充填済みシリンジまたはシリンジカートリッジ、ＩＶバッグなどを挙げること
ができる。一部の実施形態では、キットは、単回投与量単位を含有してもよく、その他で
は、複数回投与量単位、例えば、特定されたレジメンまたは期間に対して必要とされる投
与量単位の数などが存在する。

【0158】

式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、立
体異性体、立体異性体もしくは互変異性体の混合物と、容器とを含む製造物品もまた提供
される。一態様では、製造物品は、式ＩＶの化合物および個々の化合物１、８、９、１０
、１２、１５、１７、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、
３１、および３２（化合物１〜３２）、またはその薬学的に許容される塩と、容器とを含
む。別の実施形態では、製造物品の容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシ
リンジ、ブリスターパッケージ、缶（ｔｉｎ）、缶（ｃａｎ）、ビン、ボックス、または
静注用バッグであってよい。
ＶＩ．フィロウイルス科ポリメラーゼを阻害する方法

【0159】

本発明の別の態様は、本発明の化合物または組成物を用いて、フィロウイルス科を含有
する疑いのある試料を処置するステップを含む、フィロウイルス科ポリメラーゼの活性を
阻害する方法に関する。

【0160】

本発明の方法を使用して処置することができるフィロウイルス科は、霊長類に典型的に
感染する一本鎖のマイナスセンスＲＮＡウイルスである。フィロウイルスは、実質的には
すべての細胞型の中で繁殖することができる。フィロウイルス抗原およびビリオンは、感
染した個体の線維芽細胞および間質に主に見出される。フィロウイルスの３つの同定され
た属が存在する：エボラウイルス（ＥＢＯＶ；５つの種）；マールブルグウイルス（ＭＡ
ＲＶ）；およびＣｕｅｖａｖｉｒｕｓ（Ｌｌｏｖｉｕウイルス（ＬＬＯＶ）としても公知
）。ビリオン（ウイルス粒子）は、直線的、湾曲形、コイル状であってもよいし、または
「６」もしくは「Ｕ」形状の構成で見出されてもよい、長い、円柱状の、線維状粒子とし
ての特徴的な形をしている。これらは時には枝分かれし、粒子は、長さが大きく異なるが
、直径（約８０ｎｍ）は一貫している。フィロウイルスゲノムは、４つのビリオン構造タ
ンパク質（ＶＰ３０、ＶＰ３５、核タンパク（ＮＰ）、およびポリメラーゼタンパク質（
Ｌ−ｐｏｌ））ならびに３つの膜結合タンパク質（ＶＰ４０、糖タンパク質（ＧＰ）、お
よびＶＰ２４）をコードする７つの遺伝子を含む。

【0161】

エボラウイルス属は、５つの公知の種を含む：（１）Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ ｅｂｏｌ
ａｖｉｒｕｓ、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏウイルス（ＢＤＢＶ、以前はＢＥＢＯＶ）としても
公知；（２）Ｒｅｓｔｏｎ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、ＲｅｓｔｏｎウイルスまたはＥｂｏ
ｌａ−Ｒｅｓｔｏｎ（ＲＥＳＴＶ、以前はＲＥＢＯＶ）としても公知；（３）Ｓｕｄａｎ
ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、ＳｕｄａｎウイルスまたはＥｂｏｌａ−Ｓｕｄａｎ（ＳＵＤＶ
、以前はＳＥＢＯＶ）としても公知；（４）Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ ｅｂｏｌａｖｉｒｕ
ｓ、Ｔａｉ ＦｏｒｅｓｔウイルスまたはＥｂｏｌａ−Ｔａｉ（ＴＡＦＶ、以前はＣＩＥ
ＢＯＶ）としても公知；および（５）Ｚａｉｒｅ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、エボラウイル
スまたはＥｂｏｌａ−Ｚａｉｒｅ（ＥＢＯＶ、以前はＺＥＢＯＶ）としても公知。

【0162】

マールブルグウイルス属は、Ｍａｒｂｕｒｇ ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ種を含み、こ
れは、マールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）またはＲａｖｎウイルス（ＲＡＶＶ）としても
公知である。Ｃｕｅｖａｖｉｒｕｓ属は、Ｌｌｏｖｉｕ ｃｕｅｖａｖｉｒｕｓ種を含み
、これはＬｌｏｖｉｕウイルス（ＬＬＯＶ）としても公知である。

【0163】

本発明の組成物は、このような阻害剤に対する中間体として、フィロウイルス科ポリメ
ラーゼの阻害剤として作用してもよいし、または以下に記載されているような他の有用性
を有していてもよい。阻害剤は、フィロウイルス科ポリメラーゼ特有の形状を有するフィ
ロウイルス科ポリメラーゼの表面上の位置または空洞内に結合する。フィロウイルス科ポ
リメラーゼに結合する組成物は、異なる度合の可逆性で結合することができる。実質的に
不可逆的に結合するこれらの化合物が、本発明の方法における使用に対する理想の候補で
ある。一度標識したら、実質的に不可逆的に結合する組成物は、フィロウイルス科ポリメ
ラーゼの検出用プローブとして有用である。したがって、本発明は、フィロウイルス科ポ
リメラーゼを含有する疑いのある試料においてフィロウイルス科ポリメラーゼを検出する
方法であって、フィロウイルス科ポリメラーゼを含有する疑いのある試料を、標識に結合
した本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、試料の標識の活性への効果を観
察するステップとを含む方法に関する。適切な標識は診断法の分野で周知しており、安定
したフリーラジカル、フルオロフォア、ラジオアイソトープ、酵素、化学発光性基および
クロモゲンを含む。本明細書に記載の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒ
ドリルまたはアミノなどの官能基を使用する慣習的な形式で標識する。

【0164】

本発明の文脈の中で、フィロウイルス科ポリメラーゼを含有する疑いのある試料として
、天然または人工の物質、例えば、生命体；組織または細胞培養物；生物学的試料、例え
ば、生物学的物質の試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；
実験試料；食物、水、または空気の試料；バイオ製品試料、例えば、細胞、特に所望の糖
タンパク質を合成する組換え型細胞の抽出物などが挙げられる。典型的に、試料は、フィ
ロウイルス科ポリメラーゼ、多くの場合、病原生物、例えば、フィロウイルス科ウイルス
などを産生する生物を含有する疑いがある。試料は水および有機溶媒＼水の混合物を含め
た任意の媒体中に含有され得る。試料は、ヒトなどの生命体、および細胞培養物などの人
工物質を含む。

【0165】

本発明の処置ステップは、本発明の組成物を試料に加えることを含むか、または処置ス
テップは、組成物の前駆体を試料に加えることを含む。添加ステップは、前述のような投
与方法のいずれかを含む。

【0166】

所望する場合、組成物の適用後のフィロウイルス科ポリメラーゼの活性を、フィロウイ
ルス科ポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的方法を含む任意の方法で観察する
ことができる。フィロウイルス科ポリメラーゼ活性を決定する定量的、定性的、および半
定量的方法がすべて想定される。典型的には、上に記載されたスクリーニング法の１つが
適用されるが、他のいずれの方法、例えば、生命体の生理学的特性の観察などもまた適切
である。

【0167】

フィロウイルス科ポリメラーゼを含有する生物として、フィロウイルス科ウイルスが挙
げられる。本発明の化合物は、動物または人間におけるフィロウイルス科感染症の処置ま
たは予防法に有用である。

【0168】

しかし、ヒトフィロウイルス科ウイルスを阻害することが可能な化合物のスクリーニン
グにおいて、酵素アッセイの結果は細胞培養物アッセイと相関し得ないことを覚えておく
べきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、１次スクリーニングツールであるべ
きである。

【0169】

別の実施形態では、本出願は、ヒトにおいてフィロウイルス科ウイルス感染症を処置す
る方法であって、治療有効量の式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、および／もしくはエステルを患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実
施形態では、フィロウイルス科感染症はフィロウイルス科ウイルスにより引き起こされる
。一部の実施形態では、フィロウイルス科感染症はエボラウイルスにより引き起こされる
。一部の実施形態では、フィロウイルス科感染症はＢｕｎｄｉｂｕｇｙｏ ｅｂｏｌａｖ
ｉｒｕｓ、Ｒｅｓｔｏｎ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｓｕｄａｎ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、
Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、またはＺａｉｒｅ ｅｂｏｌａｖｉｒｕ
ｓにより引き起こされる。一部の実施形態では、フィロウイルス科感染症はマールブルグ
ウイルスにより引き起こされる。一部の実施形態では、フィロウイルス科感染症はＬｌｏ
ｖｉｕウイルスにより引き起こされる。一部の実施形態では、フィロウイルス科ポリメラ
ーゼは阻害される。

【0170】

本発明の化合物は、フィロウイルス科感染症にすでに罹患したヒトの処置において使用
することができるか、またはフィロウイルス科感染の危険性を予防的に減少させるもしく
は阻止するために投与することができる。フィロウイルス科感染症は、出血性発熱、吐血
、下痢、胸骨後腹痛（ｒｅｔｒｏｓｔｅｒｎａｌ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ）およ
び虚脱により特徴付けることができる。潜伏期間は、フィロウイルス科感染症に罹患した
ヒトと接触した後、約２１日である。フィロウイルス科感染症の結果は典型的には死亡で
ある。

【0171】

ヒトにおいてフィロウイルス科感染症を処置する方法における使用のための、式ＩＶの
群から選択される化合物を含めた、本明細書の式のそれぞれから選択される化合物、なら
びにその各サブグループおよび実施形態、あるいは化合物１〜３２を含めた、本明細書の
実施例の特定の化合物の１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／も
しくはエステルもまた別の実施形態として提供される。ヒトにおいてエボラウイルス感染
症を処置する方法における使用のための、式ＩＶの群から選択される化合物を含めた、本
明細書の式のそれぞれから選択される化合物、ならびにその各サブグループおよび実施形
態、あるいは化合物１〜３２を含めた、本明細書の実施例の特定の化合物の１つ、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルもまた別の実施形態と
して提供される。ヒトにおいてマールブルグウイルス感染症を処置する方法における使用
のための、式ＩＶの群から選択される化合物を含めた、本明細書の式のそれぞれから選択
される化合物、ならびにその各サブグループおよび実施形態、あるいは化合物１〜３２を
含めた、本明細書の実施例の特定の化合物の１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、および／もしくはエステルもまた別の実施形態として提供される。フィロウイル
ス科感染症がエボラウイルスである本明細書の実施形態のそれぞれの中で、フィロウイル
ス科感染症がそれぞれＢｕｎｄｉｂｕｇｙｏ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｒｅｓｔｏｎ ｅ
ｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｓｕｄａｎ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ ｅｂ
ｏｌａｖｉｒｕｓ、またはＺａｉｒｅ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓにより引き起こされるさら
に別の実施形態が存在する。一部の実施形態では、フィロウイルス科感染症はマールブル
グウイルスにより引き起こされる。一部の実施形態では、フィロウイルス科感染症はＬｌ
ｏｖｉｕウイルスにより引き起こされる。

【0172】

本発明はまた、本明細書で定義されたような本発明の方法のいずれかにおける使用のた
めの、式（ＩＶ）の群から選択される化合物を含めた、本明細書の式のそれぞれの化合物
、ならびにその各サブグループおよび実施形態、あるいは化合物１〜３２を含めた、本明
細書の実施例の特定の化合物の１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およ
び／もしくはエステルを提供する。

【0173】

ヒトにおいてフィロウイルス科感染症を処置するための医薬の調製における、式ＩＶの
群から選択される化合物を含めた、本明細書の式のそれぞれから選択される化合物、なら
びにその各サブグループおよび実施形態、あるいは化合物１〜３２を含めた、本明細書の
実施例の特定の化合物の１つ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／も
しくはエステルの使用もまた別の実施形態として提供される。ヒトにおいてエボラウイル
ス感染症を処置するための医薬の調製における、式ＩＶの群から選択される化合物を含め
た、本明細書の式のそれぞれから選択される化合物、ならびにその各サブグループおよび
実施形態、あるいは化合物１〜３２を含めた、本明細書の実施例の特定の化合物の１つ、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用もまた別
の実施形態として提供される。ヒトにおいてマールブルグウイルス感染症を処置するため
の医薬の調製における、式ＩＶの群から選択される化合物を含めた、本明細書の式のそれ
ぞれから選択される化合物、ならびにその各サブグループおよび実施形態、あるいは化合
物１〜３２を含めた、本明細書の実施例の特定の化合物の１つ、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用もまた別の実施形態として提供さ
れる。
ＶＩＩ．フィロウイルス科ポリメラーゼ阻害剤に対するスクリーニング

【0174】

本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技術のいずれかによりフィロウイル
ス科ポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の関連の中で
、典型的には組成物は最初にｉｎ ｖｉｔｒｏでのフィロウイルス科ポリメラーゼの阻害
についてスクリーニングされ、次いで、阻害活性を示す組成物はｉｎ ｖｉｖｏでの活性
についてスクリーニングされる。ｉｎ ｖｉｔｒｏで約５×１０^−６Ｍ未満および好まし
くは約１×１０^−７Ｍ未満のＫｉ（阻害定数）を有する組成物がｉｎ ｖｉｖｏでの使用
に好ましい。

【0175】

ｉｎ ｖｉｔｒｏでのスクリーニングに有用なものを詳細に記載したが、ここでは詳し
く述べない。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイに適切な実施例を記載する。
ＶＩＩＩ．化合物の調製

【実施例】

【0176】

ある特定の略語および頭字語が実験の詳細を記載するのに使用される。これらの大部分
は当業者により理解されているが、表１にこれらの略語および頭字語のうちの多くの一覧
を示す。

【表1-1】

【表1-2】

Ａ．化合物の調製
（実施例１）
（２Ｓ）−エチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロ
リデートＡ）

【化62】

【0177】

エチルアラニンエステル塩酸塩（１．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１
０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で０℃に冷却しながら混合物を撹拌した。ジクロロリ
ン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて約１０分にわたりＥｔ_３Ｎ
を滴下添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、約１２時間撹拌した。無
水Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を約３０分撹拌した。形成された固体を濾過で除
去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、中間体Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．
２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ３Ｈ）．
^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２， ７．８．
（実施例２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエ
ート（クロリデートＢ）

【化63】

【0178】

エチルアラニンエステルの代わりに２−エチルブチルアラニンエステルを使用すること
を除き、クロリデートＡと同じ手順を使用して、２−エチルブチルアラニンクロロホスホ
ルアミデートエステルＢを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノー
ルまたはエタノールでの処理により、必要なＬＣＭＳ信号を有する置き換えられた生成物
を形成する。
（実施例３）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
（クロリデートＣ）

【化64】

【0179】

エチルアラニンエステルの代わりにイソプロピルアラニンエステルを使用することを除
き、クロリデートＡと同じ手順を使用して、イソプロピルアラニンクロロホスホルアミデ
ートエステルＣを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノールまたは
エタノールでの処理により、必要なＬＣＭＳ信号を有する置き換えられた生成物を形成す
る。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ
フラン−２−カルボニトリル（化合物１）

【化65】

【0180】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。

【化66】

【0181】

市販のラクトール（１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＮ_２（ｇ）下で無水ＤＭＳＯ（３０
ｍＬ）に溶解させた。Ａｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で約４８
時間撹拌した。反応混合物を氷Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）上に注入し、混合物を２０分撹拌し
た。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＨ
_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトンを得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３０−７．３４ （ｍ， １３Ｈ），
７．１９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５−４．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ４
．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３
．６６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］、４３５．２［
Ｍ＋ＯＨ］− Ｔｒ＝２．８２分。ＨＰＬＣ Ｔｒ＝４．５９［Ｈ２中２〜９８％ＡＣＮ
）流速２ｍＬ／分で５分。

【化67】

【0182】

Ｎ_２（ｇ）下、ブロモピラゾール（ＷＯ２００９／１３２１３５に従い調製）（０．５
ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を撹拌し、ＴＭ
ＳＣｌ（０．６７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分撹拌し、次
いで約−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｎ、
９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を約−７８℃で１０分撹拌し、次いで
、シリンジを介してラクトン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで測定したと
きに反応が完了となった時点で、ＡｃＯＨを加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下
で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏの混合物（１００ｍＬ、１：１）に溶解させた
。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマーの１：１混合物と
して生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］。

【化68】

【0183】

ヒドロキシヌクレオシド（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ
）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、約−７８℃で撹拌しながら溶液を冷却した。ＴＭＳＣＮ（
０．９３１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（
１．６３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応物に加え、混合物を１時間撹拌した。
次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２
０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物をさらに１０分撹拌し、有機層を分離
した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、
０〜７５％のＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
に供することによって、アノマーの混合物として、トリベンジルシアノヌクレオシドを得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．９４ （ｓ， ０．５
Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．２９−７．４３ （ｍ， １３Ｈ），
７．１１−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．８８ （ｍ，１Ｈ）， ６．７
０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ，
Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
０．５Ｈ）， ４．３１−４．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０９−４．１８ （ｍ，
２Ｈ）， ３．６１−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２［Ｍ＋Ｈ］
。

【化69】

【0184】

トリベンジルシアノヌクレオシド（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ
_２（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下約−２０℃に冷却した。ＢＣｌ_３溶液（ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中１Ｎ、０．５０６ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１
時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したとされた時点で、ＭｅＯＨを加えて反応
をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ_２
Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いて５分、これに続いて、Ｈ_２Ｏ中０〜７０％ＭｅＣＮ（０．
１％ＴＦＡ）の勾配で３５分にわたり溶出するＣ１８逆相ＨＰＬＣに供することによって
、αアノマー、およびβアノマー１を溶出した。（αアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝
４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−４．６２ （ｍ， １
Ｈ）， ４．０８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．
９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５
Ｈｚ， １Ｈ）．（βアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ
７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−８．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５
−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
５．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６３
（ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−４．０６ （ｍ， １Ｈ），
３．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４８−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］、２９０．０［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．３５分。１３Ｃ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ）， １５６．０， １４８．３， １２４．３，
１１７．８， １１７．０， １１１．２， １０１．３， ８５．８， ７９．０，
７４．７， ７０．５， ６１．４． ＨＰＬＣ Ｔｒ＝１．３２分
ＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌを使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）
−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化70】

【0185】

７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７．５ｇ、
２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液をＴＨＦ（６７ｍＬ）中に調製した。溶液を約０℃
に冷却し、ＴＭＳＣｌ（３．３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応
混合物を約３０分撹拌し、次いで、内部温度を５℃より低く維持しながらＰｈＭｇＣｌ（
ＴＨＦ中２Ｍ；２８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、１．９７当量）を加えた。反応混合物を約
０℃で約３５分撹拌し、次いで約−１５℃に冷却した。次いで、内部温度を約−１０℃よ
り低く維持しながらｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ、１．
０５当量）を加えた。約−１５℃で約１５分後、内部温度を約−１５℃より低く維持しな
がらＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、５０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、０．５
当量）を加えた。反応混合物を約−２０℃で約２５分撹拌した。

【0186】

別のフラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２３．９
ｍｍｏｌ、０．８３当量）溶液をＴＨＦ（４５ｍＬ）中に調製した。溶液を約−２０℃に
冷却し、次いで、内部温度を約−１５℃より低く維持しながらグリニャール溶液に移した
。生成した反応混合物を約−２０℃で約３０分撹拌した。
反応を２Ｍ ＨＣｌ（５３ｍＬ）でクエンチし、混合物を約１５℃に温めた。ｉＰｒＯ
Ａｃ（３８ｍＬ）を加え、有機相および水相を分離した。下側の水層を放出し、上側の有
機層を、２．５重量％のＮａＨＣＯ_３（５３ｍＬ）、２．５重量％のＮａＨＣＯ_３（５３
ｍＬ）、および１０重量％のＮａＣｌ（５３ｍＬ）で順次洗浄した。

【0187】

有機相を約４５ｍＬに濃縮し、次いでｉＰｒＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。溶液を約
４５ｍＬに再び濃縮し、次いでｉＰｒＯＡｃ（２３ｍＬ）で希釈した。溶液を約４５ｍＬ
に濃縮し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾過した溶液を約２６ｍＬに濃縮し、
次いでＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈した。２時間後、ヘプタン（２３ｍＬ）をゆっくりと
加え、スラリーを約２５℃で約２時間撹拌し、次いで、約８時間にわたり約−５℃に冷却
した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキをＭＴＢＥ／ヘプタン（４：１、２３ｍＬ
）で洗浄した。真空オーブン内で、約３５℃以下で固体を乾燥させることによって、（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テト
ラヒドロフラン−２−オールを生成した。
ＣｅＣｌ_３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベン
ジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化71】

【0188】

ヨードピラゾール（５．０２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｇ）に溶解させ、
撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．０４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を
加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１９．９ｇ、３
８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウ
ムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．９９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。
約３０分後、約−２０℃で、反応混合物をＴＨＦ（２２ｇ）中の無水塩化セリウム（４．
７５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物に移した。約１．５時間後、ラクトン（６．７３ｇ
、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｇ）溶液をゆっくりと加え、生成した反応混合物を
約１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（４１ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソ
プロピル（３５ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｇ
）、１０％ＮａＣｌ（１×３５ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプ
ロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４３
ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容
量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物
の種結晶（１０．７ｍｇ）を加えた。約１４時間後、ｎ−ヘプタン（１０．５ｇ）を加え
、混合物を約−５℃に冷却し、濾過した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｇ
）で約−５℃で洗浄し、真空下、約３４℃で約１５時間乾燥させることによって、生成物
を得た。
ＣｅＣｌ_３およびｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（
ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
の調製

【化72】

【0189】

ヨードピラゾール（５．０３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｇ）に溶解させ、
Ｎ_２（ｇ）下で撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．０６ｇ、１９．
０ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、
２０．２３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプ
ロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．３７ｇ、
２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。約１時間後、約−２０℃で、反応混合物を、Ｔ
ＨＦ（２２ｇ）中の塩化セリウム（４．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物に移した。
約１時間後、ラクトン（６．７５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｇ）溶液をゆっ
くりと加え、生成した反応混合物を約１．５時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（４０ｇ）を加
え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソプロピル（３５ｇ）を加えた。層を分離し、有機
層を２．５％ ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３６ｇ）で洗浄し、
約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を加え、溶液を約３０ｍＬの
容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物の種結晶（１０．５ｍｇ）を加え
た。約１４時間後、ｎ−ヘプタン（１１ｇ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、濾過し
た。約−５℃で、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｇ）で洗浄し、真空下で、
約３４℃で約１５時間乾燥させることによって、生成物を得た。
ＹＣｌ_３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジ
ルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化73】

【0190】

ヨードピラゾール（４．９９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｇ）に溶解させ、
撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．４５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）
を加え、約３０分後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．２９ｇ
、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネ
シウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え
た。約３０分後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２４ｇ）中の無水塩化イットリ
ウム（３．７６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とラクトン（６．６８ｇ、１６．０ｍｍｌ）の混
合物に移した。約２．５時間後、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温
め、酢酸イソプロピル（２２ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３
（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３５ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した
。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプ
ロピル（４５ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約
１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに
続いて、生成物の種結晶（１１．５ｍｇ）を加えた。約１時間後、ｎ−ヘプタン（１５ｍ
Ｌ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、約１７時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−
５℃に予冷したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｇ）／ｎ−ヘプタン（２ｇ）混合物
で固体を洗浄した。生成した固体を、真空下、約３４℃で約２２時間乾燥させることによ
って、生成物を生成した。
ＮｄＣｌ_３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベン
ジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化74】

【0191】

ヨードピラゾール（５．０２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｇ）に溶解させ、
Ｎ_２（ｇ）下で撹拌しながら、溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．４５ｍＬ、１
９．４ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０
Ｍ、１９．７５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イ
ソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．４０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）
をゆっくりと加えた。約１．５時間後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２２ｇ）
中の無水塩化ネオジム（ＩＩＩ）（４．０３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）とラクトン（６．７
０ｇ、１６．０ｍｍｌ）の混合物に移し入れた。約１．５時間後、反応混合物を−１０℃
に温め、さらに２時間後、２Ｍ ＨＣｌ（３６ｇ）を加えた。混合物を約１５℃に温め、
酢酸イソプロピル（２３ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３（２
×４４ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×４１ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢
酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピ
ル（４５ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８
ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続い
て生成物の種結晶（１１．９ｍｇ）を加えた。約１時間後、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を
加え、混合物を約−５℃に冷却し、約１５時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−５℃に
予冷したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｇ）／ｎ−ヘプタン（１１ｇ）混合物で固
体を洗浄した。真空下で、約３４℃で約２５時間、生成した固体を乾燥させることによっ
て、生成物を生成した。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メ
チル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化75】

【0192】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１０．０グラム、１８．
１ｍｍｏｌ、１．０当量）の予冷（−４０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．１９グラ
ム、５４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れ、これに続いて、内部温度を約−２５℃より
低く維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（２４．１グラム、１０８．６
ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＴＭＳＣＮ（１０．８グラム、１０８．６ｍｍｏｌ、６．
０当量）の予冷（−３０℃）溶液を入れた。約−３０℃より低く１０分間以上、反応混合
物を撹拌し、２０重量％の水性ＫＯＨ（１２０ｍＬ）の予冷（約−１０℃）溶液でクエン
チした。二位相の混合物を周辺温度に温めた。有機層を分離し、１０重量％のＮａＣｌ（
３×５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を濾過し、真空下で約５０ｍＬに濃縮し、トル
エン（２００ｍＬ）で再希釈し、真空下、約５０℃で１４０ｍＬに濃縮した。約５５℃で
溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２
，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオ
キシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの種結晶をまいた。約５５℃で
約１時間撹拌し、約６時間にわたり約０℃に冷却した。固体を濾過で単離し、フィルター
ケーキをトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、約５０℃で乾燥させた。
フローケミストリーを介した、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）
−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化76】

【0193】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル
）テトラヒドロフラン−２−オールの溶液（４６０．０７ｇのＤＣＭ中２３．０ｇ）、Ｔ
ＭＳＯＴｆの溶液（１３８．０７ｇのＤＣＭ中５５．８１ｇ）およびＴＭＳＣＮの溶液（
１３８．１０ｇのＤＣＭ中２５．０３ｇ）を約−４０℃で管型反応器に順次ポンプで送り
込んだ。２０％ＫＯＨ水溶液（４６．９１ｇのＫＯＨおよび２１０ｇの水）が入っている
フラスコを氷浴内で保持し、そのフラスコの中に反応混合物を収集した。層を分離し、有
機相を１０％ＫＯＨ水溶液（１０ｇのＫＯＨおよび９０ｍＬの水）および１０％ブライン
（２×１００ｇ）で順次洗浄した。有機相を真空下で約４容量に濃縮し、イソプロピルア
ルコールを入れ（１６２．８９ｇ）、混合物を真空下で約１０容量に濃縮した。内容物を
約６０℃に温め、次いで、約６．５時間にわたり約０℃に調整し、約０℃で約１５．５時
間撹拌した。生成したスラリーを濾過し、固体をイソプロピルアルコール（６１．７９ｇ
）ですすぎ、次いで約５０℃で、減圧下で一晩乾燥させることによって、生成物を生成し
た。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ
フラン−２−カルボニトリルの調製

【化77】

【0194】

トリベンジルシアノヌクレオシド（４８．８ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無
水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４４ｍＬ）に溶解させ、約−２０℃に冷却した。内部温度を約−１５
℃より低く維持しながら、ＢＣｌ_３溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２９５ｍＬ、２９５ｍｍ
ｏｌ、３．４当量）を滴下添加した。添加に続いて、反応混合物を約−２０℃で１時間撹
拌した。内部温度を−１５℃より低く維持しながら、ＭｅＯＨ（３４０ｍｌ）を滴下添加
した。生成した溶液を約２５０ｍｌまで蒸留し、次いで約２５０ｍｌのＭｅＯＨを再度入
れた。生成した溶液を約２５０ｍｌまで再び蒸留し、次いで約２５０ｍｌのＭｅＯＨで再
度入れ、最終的に約１２５ｍｌまで蒸留した。水（１２５ｍｌ）を加え、これに続いてＫ
_２ＣＯ_３溶液（水中２０重量％、１２５ｍｌ）を加えた。ｐＨをチェックし、約３である
ことが判明した。Ｋ_２ＣＯ_３溶液を加え（水中２０重量％、５０ｍｌ）、ｐＨは約８であ
ることが判明した。生成したスラリーを一晩撹拌し、次いで濾過し、水（５０ｍｌ）およ
びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。湿性ケーキ生成物を約４０℃で一晩乾燥させた。^１
Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２
０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−
４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝
１３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例１１）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロ
ロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒド
ロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）
プロパノエート（化合物８）

【化78】

【0195】

ヌクレオシド１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水トリメチルホスフェート（０．
５ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮ_２（ｇ）下、約０℃で撹拌した。メチルイミダゾール（３
６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。クロロホスホルアミデートＣ（６９ｍｇ、
０．２２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させ、ヌクレオシド混合物に
滴下添加した。ＬＣＭＳにより反応が完了したとされた時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィー、これに続いて分取ＨＰＬＣに供することによって、生成
物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９５ （ｍ，
１Ｈ）， ７．３１−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．
７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ），
３．８０ （ｄ， １Ｈ）， １．３０−１．１８ （ｍ， ９Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭ
Ｒ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１．
０［Ｍ＋Ｈ］、５５９．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ
）プロパノエート（化合物９）

【0196】

化合物９は、以下に記載されているいくつかの方法で調製することができる。
手順１

【化79】

【0197】

化合物８の調製方法と同じ方法により、化合物１およびクロリデートＢから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８７ （ｍ， １Ｈ），
７．３１−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５−１．２４
（ｍ， ８Ｈ）， ０．９５−０．８４ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１
２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．１［Ｍ＋
Ｈ］、６０１．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２

【化80】

【0198】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート。（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ
）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１．０８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
を無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イ
ル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カル
ボニトリル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。次いで、ｔ−
ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、反
応物に約１０分間にわたり滴下添加した。反応物を約２時間撹拌し、それを終えた時点で
反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１５
ｍＬ）、これに続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、白色の固体と
して（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエートを生成した（３１１ｍｇ、４３％、リンでのジアステレオマー
の１：０．４混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８
５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７
．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ），
４．３３ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５
− ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．
３８ − １．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭ
Ｒ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７１， ３．６５．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
６０３．１［Ｍ＋Ｈ］、６００．９［Ｍ−Ｈ］。ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤と共
に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×１０
０ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．５４４分、５．６０１分
（Ｓ）と（Ｒ）ジアステレオマーの分離

【0199】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエートをアセトニトリルに溶解させた。生成した溶液をＬｕｘ Ｃｅｌ
ｌｕｌｏｓｅ−２キラルカラムにロードし、アセトニトリル中で平衡化し、均一濃度のア
セトニトリル／メタノール（９５：５ｖｏｌ／ｖｏｌ）で溶出した。溶出する第１のジア
ステレオマーは保持時間１７．４分を有し、溶出する第２のジアステレオマーは保持時間
２５．０分を有した。

【0200】

溶出する第１のジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである：

【化81】

^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１
（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．２８
（ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８
− ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．４
８ （七重線， Ｊ ＝ １２．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｐ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ
）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^３１ＰＮＭＲ （１６
２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７１ （ｓ）．ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤
と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラ
ム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×
１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．５８５分。

【0201】

第２の溶出するジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである：

【化82】

^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ − ７．１４ （ｍ， ３Ｈ），
７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝
５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ −
４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．０８ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ
）， １．４７ （七重線， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ − １．
２６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^３
１ＰＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７３ （ｓ）．ＨＰＬＣ（０
．１％ＴＦＡ改質剤と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１
．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ
１００Å、４．６×１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．６２９分。
（実施例１３）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノ
エート（化合物１０）

【化83】

【0202】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プ
ロパノエートの調製は以下に記載されている。
手順１。クロリデートＡを介した調製

【化84】

【0203】

化合物８の調製方法と同じ方法を使用して、化合物１およびクロリデートＡから調製し
た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９５ （ｍ， １Ｈ）
， ７．３２−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−
４．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１８ （ｍ
， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４７．０［Ｍ＋Ｈ］、５４５．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２。ニトロ−ベンゼン化合物Ｌを介した調製

【化85】

【0204】

化合物１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ−ＴＨＦ（１：１ｍＬ））に溶解さ
せ、氷浴で冷却した。次いで、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．２５７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）
を約５分にわたり加えた。生成した混合物を室温に温め、約３０分撹拌した。次いで化合
物Ｌ（ＵＳ２０１２０００９１４７により調製、７４．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。約３０分後、反応混合物をＨＰＬＣ（水中アセトニトリ
ル１０〜８０％）で精製することによって、黄色の固体として、化合物２９を得た。この
固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ ０〜２０％ＤＣＭ）でさらに精製す
ることによって、化合物２９を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３Ｏ
Ｄ） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．
１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ −
６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
４．３９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７
， ７．９， ５．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １
２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．７２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ９．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ − １．０
６ （ｍ， ５Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３
．７３， ３．６８．ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）^＋。
（実施例１５）
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジエチル２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（アザン
ジイル）ジプロパノエート（化合物１２）

【化86】

【0205】

ヌクレオシド１（１４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水トリメチルホスフェート（
０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下、ＲＴで撹拌した。ＰＯＣｌ_３（９．２μＬ、０．
１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０分撹拌した。アラニンエチルエステル塩酸塩（６１
ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成
した混合物を約１５分撹拌し、次いで追加のＥｔ_３Ｎ（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加
えて、ｐＨ９〜１０の溶液を得た。混合物を約２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し
、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、これに続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム）に供
して、生成物１２を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ
８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．０８ （ｍ，
７Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．２３ （ｍ， １２Ｈ）．
^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ １３．８．ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］、５６８．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１８）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−
２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１５）

【化87】

【0206】

ヌクレオシド１（０．０２８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（１
ｍＬ）に溶解した。反応物をＮ_２（ｇ）下で撹拌し、次いで１Ｈ−テトラゾール（０．０
２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ホスファン（Ｎｕ
ｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ；１４巻；
３〜５号；１９９５年；７６３〜７６６頁、Ｌｅｆｅｂｖｒｅ， Ｉｓａｂｅｌｌｅ；
Ｐｏｍｐｏｎ， Ａｌａｉｎ；Ｐｅｒｉｇａｕｄ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｇｉｒａｒｄ
ｅｔ， Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ， Ｇｉｌｌｅｓら）（８７ｍｇ、０．１
９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで３０％過酸化水素（０．１２０
ｍＬ）でクエンチした。混合物をＲＴで３０分撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物を１０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分
取ＨＰＬＣに供して、表題生成物１５を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８
１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， ２Ｈ），
４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， ４Ｈ）
， ３．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ，
９Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ −１．８
５ （ｓ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ６６１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２０）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−
イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１７）

【化88】

【0207】

以前に記載されているもの（ＷＯ２０１２０１２７７６）と同様の手順を使用して、化
合物１７を化合物１から調製した。生成物をナトリウム塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ，
Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １
Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ，
１Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ −５．４
（ｄ， １Ｐ）， −１０．８ （ｄ， １Ｐ）， −２１．１ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ５３０［Ｍ−Ｈ］、５３１．９［Ｍ＋Ｈ］Ｔｒ＝０．２２分。ＨＰＬＣイオ
ン交換Ｔｒ＝９．９５分。
（実施例２０−ａ）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−
イル）メチルホスフェート（化合物３３）

【化89】

【0208】

約０．０５ｍｍｏｌの化合物１と約０．５ｍＬのトリメチルホスフェートの混合物を約
１〜約４８時間の間容器の中に密閉した。混合物を約−１０〜約１０℃に冷却し、約０．
０７５ｍｍｏｌのオキシ塩化リンを加える。約１〜約２４時間後、反応物を約０．５ｍＬ
の１Ｍ重炭酸テトラエチルアンモニウムでクエンチし、所望の画分を陰イオン交換クロマ
トグラフィーで単離して、表題化合物を生成した。

【0209】

以前に記載されている通り、化合物１からビス−トリエチルアンモニウム塩として化合
物３３を調製した（ＷＯ２０１１１５０２８８）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
Ｄ_２Ｏ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８８ （ｍ， １Ｈ）
， ６．８１ − ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ − ４．８４ （ｍ， １
Ｈ）， ４．４０ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ − ３．７７ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１０ − ３．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ − １．１０ （
ｍ， ９Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ２．３３．Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ３７１。
（実施例２０−ｂ）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−
イル）メチル三水素ジホスフェート（化合物３４）

【化90】

【0210】

以前に記載されている通り（ＷＯ２００２０５７４２５）、化合物１からトリリチウム
塩として化合物３４を調製した。^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ
−５．３４ （ｄ）， −９．７５ （ｄ）．ＭＳ ｍ／ｚ４５１。
（実施例２４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−フェニルプロパノエート（２１）

【化91】

【0211】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−
３−フェニルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩の調製。

【化92】

【0212】

Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた
。ＴＭＳＣｌ（６．９１５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を室温で反応物に加えた。反応容器に還
流冷却器を装着し、反応物を８０℃浴槽内に配置した。反応物を一晩撹拌した。翌日、反
応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、生成した残留物をＥｔ_２Ｏ中に溶解させた。生成
したスラリーを濾過し、単離した固体をＥｔ_２Ｏでさらに洗浄した。洗浄した固体を高真
空下に配置することによって、例示の（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノ
エート塩酸塩を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
８．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２４ （ＡＢＸ， Ｊ
_ＡＸ ＝ ７．８ Ｈｚ， Ｊ_ＢＸ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１７， ３．０５ （ＡＢＸ， Ｊ_ＡＢ ＝ −１４ Ｈｚ， Ｊ_ＢＸ
＝ ５．８ Ｈｚ， Ｊ_ＡＸ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ
＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（２Ｓ）−エチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｄ）の調製

【化93】

【0213】

（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、４．４
１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を約０℃に冷却し、ＰｈＯＰ
（Ｏ）Ｃｌ_２（０．６５６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、５分にわた
りＥｔ_３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反
応物を室温に温め、８０分間にわたり撹拌した。ｐ−ＮＯ_２ＰｈＯＨ（０．５８３ｇ、４
．１９ｍｍｏｌ）、これに続いてさらなるＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加
えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了時に、これをＥｔ_２Ｏで希釈し、
生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Ｄをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで単離した（２５ｇの乾式ロードカートリッジ、１２０ｇカラム；溶出液：１０
０％ヘキサンから、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃへの勾配）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．０９−７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７
（ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．
１４ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ −１．４７９ （ｓ）， −１．７１９ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．０１［Ｍ
＋１］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−フェニルプロパノエート（化合物２１）の調製

【化94】

【0214】

化合物１（０．０３０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次い
でＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ／ＴＨＦ、１５４．５μＬ、
０．１５４μｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下方式で反応物に加えた。生成した白色
スラリーを室温で約３０分撹拌した。化合物Ｄ（０．０５８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下方式で、室温で、反応物に加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳで
モニターした。反応が５０％変換まで進行したら、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸（７
０μＬ）でクエンチした。反応物を濃縮し、化合物２１を逆相ＨＰＬＣで残留物から単離
した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９１ （ｄ，
Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．０９−７．３０
（ｍ， ８Ｈ）， ７．０１， （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８
９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３
４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１
５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−４．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １
Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ
（１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６９ （ｓ）， ３．３４ （ｓ）
．ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２５）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−メチルブタノエート（２２）

【化95】

【0215】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−
３−メチルブタノエートの調製は以下に記載されている。
（２Ｓ）−エチル３−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）ブタノエート（化合物Ｅ）の調製

【化96】

【0216】

（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−メチルブタノエート（０．３５１ｇ、１．９３２ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、ＰｈＯＰ（Ｏ）
Ｃｌ_２（０．２８７ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、約５分にわたり
Ｅｔ_３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反応
物を室温に温め、１時間にわたり撹拌した。ｐ−ＮＯ_２ＰｈＯＨ（０．２５５ｇ、１．８
３６ｍｍｏｌ）を加え、反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了時に、混合物を
Ｅｔ_２Ｏで希釈し、生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Ｅをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで単離した（１２ｇ乾式ロードカートリッジ、８０ｇカラム
；溶出液：１００％ヘキサンから、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃへの勾配）。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０
（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ３Ｈ），
６．６０ （四重線， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ ， １Ｈ）， １．１１ （ｍ，
３Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６） δ −０．３４２ （ｓ）， −０．５７８ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝
４２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−メチルブタノエート（化合物２２）の調製

【化97】

【0217】

化合物１（０．０４０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解させ、
次いでＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴内で冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ
（１Ｍ／ＴＨＦ、４２５．７μＬ、０．４２６μｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下方
式で加えた。氷浴を除去し、生成した白色のスラリーを室温で約１５分撹拌した。化合物
Ｅ（０．０８１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、滴下方式で、
室温で反応物に加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が５０％変換まで進
行した時点で、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸（７０μＬ）でクエンチした。反応物を
濃縮し、残留物から逆相ＨＰＬＣにより化合物２２を半精製した。半純粋物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１２ｇの乾式ロードカートリッジ、４０ｇカラム；溶出液
：１００％ＥｔＯＡｃから、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨへの勾配）でさらに精製するこ
とによって、化合物２２を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒｓ
， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０
（ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８７ （四重線 Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）
， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−４．１５
（ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０
９−１．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０−０．８３ （ｍ ，６Ｈ）． ^３１Ｐ
ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．５９ （ｓ）， ４．４７
（ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２６）
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート（２３）

【化98】

【0218】

（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化99】

【0219】

化合物１（６０．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２８ｍＬ）に溶解させた。
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、これに続いてｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テ
トラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．３０９ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた
。２０分後、化合物Ｆ（Ｃｈｏ， Ａ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ、２０１４年、５
７巻、１８１２〜１８２５頁に従い調製、８１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２
ｍＬ）溶液を加え、生成した混合物を約５０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に
冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−Ｒ
Ｒ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、５〜１００％アセトニトリル／水勾配）でそのまま
精製することによって、化合物２３を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
Ｄ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２
（七重線， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．
２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３，
４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）
δ ３．７２ （ｓ）．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．１１［
Ｍ＋Ｈ］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：
Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８１
００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むＡＣＮ、０．１％酢酸を含む水；
勾配：２μｌ／分での、０分〜２．０分、２〜１００％ＡＣＮ、２．０分〜３．０５分、
１００％ＡＣＮ、３．０５分〜３．２分、１００％〜２％ＡＣＮ、３．２分〜３．５分、
２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５２３分；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：
０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分〜５
．０分、２〜９８％ＡＣＮ、５．０分〜６．０分、９８％ＡＣＮ。
（実施例２７）
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエート（２４）

【化100】

【0220】

（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート（化合物Ｇ）の調製

【化101】

【0221】

ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶
解させ、窒素雰囲気下、氷浴内で撹拌した。Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩（０
．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、トリエチルアミン（７６５μＬ、５．５
ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を約１時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン（７
６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を約４５分撹拌した。ｐ−ニトロフェ
ノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）を一度に加え、約３０分撹拌した。トリエチルアミン
（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間撹拌した。次いで、さら
なるｐ−ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６５
μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに約２時間撹拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮した。生成した粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２回、続い
て塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ）で精製することによって、化合物Ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３３ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．
３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ − ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ −
４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７
（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７
０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ，
３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ −１．３６，
−１．５９．ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエート（化合物２４）の調製

【化102】

【0222】

化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦ中で化合物Ｇ（１０１
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ
）を一度に加えた。反応混合物を約５０℃に加熱した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応物を約５０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液、これに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を
シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜２〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物２
４を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８５
（ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．
０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ −
４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １
Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ，
２Ｈ）， １．８４ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ），
１．３０ − １．１６ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ，
ｃｄ_３ｏｄ） δ ３．７０， ３．６５．ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２８）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）−３−フェニルプロパノエート（２５）

【化103】

【0223】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）−３−フェニルプロパノエートの調製が以下に記載されている。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｈ）の調製

【化104】

【0224】

ジクロロリン酸フェニル（７１８μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶
解させ、氷浴内、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル
塩酸塩（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えた
。トリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を約３０
分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下
添加し、反応混合物を３０分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ
、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を約１５分撹拌した。次いで、ｐ−ニトロ
フェノール（６００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を除去し、反応混
合物を室温に温め、約２時間撹拌した。さらなるｐ−ニトロフェノール（５０ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１時間撹拌
した。

【0225】

次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２
回、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡ
ｃ）で精製することによって、化合物Ｈを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ_３） δ ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．１３ （ｍ， １０
Ｈ）， ７．１３ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４
．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ − １．０８ （ｍ， ６Ｈ）．
^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ −２．９６， −２．９８
．ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）−３−フェニルプロパノエート（化合物２５）の調製

【化105】

【0226】

化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物Ｈ（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）を混合し、２ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌し
た。ＴＨＦ中１ＭのｔＢｕＭｇＣｌ（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴
下添加し、次いで、反応混合物を約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、５％クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および次いで飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物
をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物２５
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４ （ｍ， １
Ｈ）， ７．２７ − ７．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０８ − ６．９７ （ｍ，
２Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ − ４．８４ （ｍ， １Ｈ），
４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．０４
（ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ
， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．６３，
３．２５．ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２９）
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエート（２６）

【化106】

【0227】

（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化107】

【0228】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で
冷却した。次いで、１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）中の化合物Ｉ（ＷＯ２０１２１４２０８５に従い調製、２１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）を５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌した。次いで、反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）および分取ＨＰＬＣ
（水中アセトニトリル１０〜８０％）で精製することによって、化合物２６を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．
２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．０
９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ５
．３， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．
１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．
９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３０）
（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート（２７）

【化108】

【0229】

（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化109】

【0230】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で
冷却した。次いで、１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、化合物Ｊ（Ｗ
Ｏ２０１２０７５１４０に従い調製、２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を約５分にわたり
加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し
、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
中ＭｅＯＨ０〜２０％）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜８０％）
で精製することによって、化合物２７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ
_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．２３ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ − ６．８５ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔｄｄ，
Ｊ ＝ １０．０， ４．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．２４
（ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１
（ｄｑ， Ｊ ＝ ９．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝
１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （
ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３１）
（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（２８）

【化110】

【0231】

（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミ
ノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ア
ミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化111】

【0232】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で
冷却した。次いで１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっく
りと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ
）中の化合物Ｋ（ＷＯ２０１２０７５１４０に従い調製、２４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）を約５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈
し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中アセトニト
リル１０〜８０％）で精製することによって、実施例２８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２
２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．１， １．１
Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ − ５．０
０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５
．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．７８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１
（ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ −
１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．２ Ｈｚ
， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３２）
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（２９）

【化112】

【0233】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ（ＵＳ２
０１３０１４３８３５に従い調製、９３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２
（２４．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．
０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を約０℃で約５分にわたり滴下添加した。生成した混合
物を約５０℃で約１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水浴で冷却し、１Ｍクエン酸
（０．５ｍＬ）で処理し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中ＡＣＮ ０〜７０％）でそのまま精
製することによって、化合物２９を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ
_３ＯＤ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．１８ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ − ６．８７ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ
）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７１
（ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ − １．４
６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ （ｓ，
３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７５．Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３３）
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプ
ロパノエート（３０）

【化113】

【0234】

エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチル
プロパノエートの調製は以下に記載されている。
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの
調製

【化114】

【0235】

トリフェニルホスフィン（６．１８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中
に溶解させた。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１
０分撹拌する。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン
酸（５．０８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に
加え、これに続いて、エタノール（２．１９ｍＬ、３７．４９ｍｍｏｌ）を加える。反応
物を室温で約１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１：１Ｅｔ_２Ｏ：ヘ
キサン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し
、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、シリカゲル
クロマトグラフィー０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製することによって、エチル２−
（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートを生成した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１８ （ｑ， Ｊ
＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ
）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製

【化115】

【0236】

エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
（２．７１ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキ
サン（２５ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌにゆっくりと加え、室温で撹拌する。１時間の時点
で、ＴＬＣにより反応が完了したと判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔ
_２Ｏで２回共蒸発させ、次いで高真空下に置くことによって、エチル２−アミノ−２−メ
チルプロパノエート塩酸塩を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δ ８．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
３Ｈ）．
エチル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（化合物Ｎ）の調製

【化116】

【0237】

ジクロロリン酸フェニル（０．９７ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ
−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（
５０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を約０℃に冷却し、ゆっくりとＴＥＡ（１．７５
ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌させる。
約２時間後、アミノ酸の添加は、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したと判定された。ｐ−ニト
ロフェノール（０．８６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を入れ、これに続いて、ＴＥＡ（０．
８７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌させる。約２時間後、反応が
完了したとＬＣＭＳにより判定された。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を
濾別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘ）で精製することによって、化合物Ｎを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３７ − ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５
− ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３
０ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ，
６Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ
（１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −２．８７．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．６５
分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．９７［Ｍ＋１］．；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ
１２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉ
ｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％
ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２
．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．
８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプ
ロパノエート（化合物３０）の調製

【化117】

【0238】

化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に溶解させる。混
合物を約０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を約０℃で約３０分撹拌させ、次いで、ＴＨＦ（１
．０ｍＬ）中に溶解させた化合物Ｎ（１３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。
冷浴を除去し、反応物を約５０℃に予熱した油浴内に配置する。約２時間後、反応物を室
温に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、
逆相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３０を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｑ，
Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．
８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．７， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），
４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ，
２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９０ （ｍ， ３Ｈ），
１．３９ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１，
３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．４５，
２．４１．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０３［Ｍ＋１］；
ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍ
ｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ
、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む
水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ ＡＣＮ、２．４分〜２．
８０分 １００％ ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ ＡＣＮ、２．８５
分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
（実施例３４）
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテ
トラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メ
チルプロパノエート（３１）

【化118】

【0239】

イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−
メチルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエ
ートの調製

【化119】

【0240】

トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中
に溶解させる。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を入れ、室温で約
１０分撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５．０７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を溶解させ、
反応混合物を加え、これに続いて、イソプロパノール（１．９１ｍＬ、２５．００ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応物を室温で約１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
１：１Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィ
ンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶
解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製するこ
とによって、イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチ
ルプロパノエートを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）
δ ５．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ
）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ
＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製

【化120】

【0241】

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノ
エート（４．０９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させ、
ジオキサン（５０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌをゆっくりと加え、室温で撹拌する。約１時
間の時点で、反応が完了したとＴＬＣにより判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成
物をＥｔ_２Ｏで２回共蒸発させ、次いで高真空下に配置することによって、イソプロピル
２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
イソプロピル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエート（化合物Ｏ）の調製

【化121】

【0242】

ジクロロリン酸フェニル（０．８３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２−
アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．６１ｍＬ、
１１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌する
。約２時間後、アミノ酸の付加は、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したと判定された。ｐ−ニ
トロフェノール（０．７４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに続いて、ＴＥＡ（０．
８１、５．８４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌させる。約２時間後、反応が完
了したとＬＣＭＳにより判定された。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を濾
別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｅｘ）で精製することによって、化合物Ｏを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４２ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ −
７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝
１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （七重線， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ
）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３， ６Ｈ）．
^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −２．８４．ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｔ_Ｒ＝１．７３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９２［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍ
ｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅ
ｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ
；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ
／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ
、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテ
トラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メ
チルプロパノエート（化合物３１）の調製

【化122】

【0243】

化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に溶解させる。混
合物を約０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を約０℃で約３０分撹拌させ、次いで、ＴＨＦ（１
．０ｍＬ）に溶解させた化合物Ｏ（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。冷
浴を除去し、反応物を約５０℃に予熱した油浴内に配置する。約２時間後、反応物を室温
に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、逆
相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３１を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ
）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （
ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ − ４
．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ），
４．０３ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ
）， １．１８ − １．０４ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ） δ ２．４７， ２．４３．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８分、ＭＳ
ｍ／ｚ＝５７５．０６［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０
ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ
２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むア
セトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜
１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １０
０％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
（実施例３５）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエート（３２）

【化123】

【0244】

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（
４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−
３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メ
チル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製。

【化124】

【0245】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）
メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１５．０ｇ）をＭＴＢＥ（６０．０ｍＬ）、
ＫＢｒ（４２４．５ｍｇ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（２．５Ｍ、１４．３ｍＬ）、およびＴ
ＥＭＰＯ（５６ｍｇ）と合わせた。この混合物を約１℃に冷却した。デンプン／ヨウ化物
試験によって示しながら、出発物質の消費が完了するまで、ブリーチ水溶液（７．９重量
％）をゆっくりと少しずつ入れた。層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有
機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、生成物を固体として生成
した。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）の調製

【化125】

【0246】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．２７ｇ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］−トリアジン（１０．０３ｇ；７４．８ｍｍｏｌ）の冷溶液に、内容物を
約０℃で保ちながら、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７．０１ｇ；７５．６ｍｍｏｌ）を
少しずつ入れた。反応が完了（約０℃で約３時間）した時点で、内容物を約２０〜３０℃
で保ちながら、反応混合物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１１ｇのＮａＯＨおよび２
７６ｍＬの水）に移し入れた。生成したスラリーを約２２℃で１．５時間撹拌し、次いで
濾過した。固体を水（５０ｍＬ）ですすぎ、真空下、約５０℃で乾燥させることによって
、固体として、４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０ （
ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１３
Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５５．７， １４９．１，
１１８．８， １１８．１， １０４．４， ７１．９．ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．９７
［Ｍ＋Ｈ］。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）を介した（
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テ
トラヒドロフラン−２−オールの調製

【化126】

【0247】

窒素雰囲気下、反応器にヨードベース２（８１ｇ）およびＴＨＦ（１．６Ｌ）を入れた
。生成した溶液を約５℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（６８ｇ）を入れた。次いで、内部温度を
約≦５℃に維持しながら、ＰｈＭｇＣｌ（３４５ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ）をゆっくりと
入れた。反応混合物を約０℃で３０分撹拌し、次いで約−１５℃に冷却した。内部温度を
約−１２℃より低く維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（３１１ｍＬ、ＴＨＦ中１
．１Ｍ）をゆっくりと入れた。約−１５℃で約１０分間撹拌後、反応混合物を約−２０℃
に冷却し、ラクトン１（１３０ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を入れた。次いで、反応
混合物を約−２０℃で約１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）でクエンチした。反応混合
物を約０℃に温め、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５重量％、１３００ｍＬ）でｐＨ７〜８に調節
した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）で希釈し、有機層および水層を
分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５重量％、１
３００ｍＬ）、およびブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、濃縮乾固させた。ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物からなる勾配を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を生成した。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホス
ホリル）アミノ）プロパノエート）（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：

【化127】

【0248】

Ｌ−アラニン２−エチルブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（４０ｍＬ）と合わせ、約−７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（３．
６５ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．６８
ｍｍｏｌ）を約−７８℃で約６０分にわたり加え、生成した混合物を周辺温度で３時間撹
拌した。反応混合物を約０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（４．４ｇ、２３．８
４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を約６０
分にわたり加えた。混合物を周辺温度で約３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥ
ｔＯＡｃに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を
、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（０〜３０％）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮することによって、固体として、
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）プロパノエートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホル
ム−ｄ） δ ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．１７
（ｍ， ６Ｈ）， ４．２４ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０
３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １
．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ − １．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １２Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ク
ロロホルム−ｄ） δ−１．５２． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホ
ルム−ｄ） δ−１５３．６３， −１５３．９３ （ｍ）， −１６０．０５ （ｔｄ
， Ｊ ＝ ２１．９， ３．６ Ｈｚ）， −１６２．６５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２２
．４， ２０．５， ４．５ Ｈｚ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホス
ホリル）アミノ）プロパノエート）の調製：

【化128】

Ｌ−アラニン−２−エチルブチルエステル塩酸塩（４０．１０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（５３３ｇ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、約−１５℃で撹拌しながら
溶液を冷却した。ジクロロリン酸フェニル（４０．３２ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を加え、
これに続いて、トリエチルアミン（４１．５８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加
え、反応混合物を約−１５℃で約１．５時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（３５
．１４ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を加え、これに続いて、トリエチルアミン（１９．２３ｇ
、０．１９０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間撹拌した。反応混合物を約０℃に温
め、０．５Ｍ ＨＣｌ（２７９．１９ｇ）を加えた。混合物を約２２℃に温め、有機層を
分離し、５％ＫＨＣＯ_３水溶液（２８１ｇ）、次いで水（２８１ｇ）で洗浄した。有機層
のアリコート（６０４．３０ｇの溶液の４５３．１０ｇ）を約１２０ｍＬの容量に濃縮し
、酢酸イソプロピル（１５７ｇ）を加え、溶液を濃縮乾固した。残留物を酢酸イソプロピ
ル（１５８ｇ）に溶解させた。生成した溶液を約１２０ｍＬの体積に濃縮し、温度を約４
５℃に調節した。ｎ−ヘプタン（１６５ｇ）を加え、混合物を２２℃に、約１時間にわた
り冷却した。ｎ−ヘプタン（１６７ｇ）を加え、混合物を約０℃に冷却した。トリエチル
アミン（２．９０ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約１７時間撹拌した
。混合物を濾過し、固体をｎ−ヘプタン（１４５ｇ）ですすぎ、固体を真空下、約４０℃
で約１５時間乾燥させることによって、２−エチルブチル（（Ｓ）−（ペンタフルオロフ
ェノキシ（ｐｅｎｔｈａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ））（フェノキシ）ホスホリル）−
Ｌ−アラニネートを得た。
２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ
−アラニネートの調製：

【化129】

Ｌ−アラニン−２−エチルブチルエステル塩酸塩（２０．０８ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）
および酢酸イソプロピル（１７４ｇ）のスラリーを撹拌しながら約−２０℃に冷却した。
ジクロロリン酸フェニル（２０．３７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリ
エチルアミン（２０．９７ｇ、２０７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を約−２
０℃で約１時間撹拌した。４−ニトロフェノール（１３．２３ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を
加え、これに続いてトリエチルアミン（１０．０１ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加え、反応混合物を約１．５時間撹拌した。反応混合物を約０℃に温め、０．５Ｍ ＨＣ
ｌ（１４０ｇ）を加えた。有機層を分離し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１００ｇ）および１
０％ＮａＣｌ（２×１００ｇ）で洗浄した。次いで、有機層を約８０ｍＬの容量に濃縮し
、酢酸イソプロピル（４ｇ）、これに続いてｎ−ヘプタン（１１０ｇ）を加えた。生成物
の種結晶（０．１００ｇ）を加え、これに続いて、第２のｎ−ヘプタン（１１０ｇ）を加
え、混合物を約０℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．４９
ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃で約２１時間撹拌した。生成した固体を
濾過し、最初にｎ−ヘプタン（６１ｇ）で、次いでＨ_２Ｏ（２×１００ｇ）で洗浄した。
固体をＨ_２Ｏ（２００ｇ）で約１．５時間撹拌し、濾過し、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｇ）、次
いでｎ−ヘプタン（６１ｇ）ですすいだ。得た固体を真空下、約４０℃で約１９時間乾燥
させることによって、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキ
シ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートを得た。
表題化合物（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：

【化130】

【0249】

ヌクレオシド（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびホスホンアミド（６０ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を周辺温度で合わせた。ｔ
ｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍＬ）をゆっくりと加え
た。約１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（５重量％）、ＮａＨＣ
Ｏ_３飽和水溶液およびブライン飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。メタノールおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（０〜５％）の勾配を使用して、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮す
ることによって、生成物を得た。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：

【化131】

【0250】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（５．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロ
パン（１１．５９ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）およびアセトン（１４５ｍＬ）の混合物に、周
辺温度で硫酸（１８Ｍ、１．４４ｍＬ）を加えた。混合物を約４５℃に温めた。約３０分
後、混合物を周辺温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５．８ｇ）および水（５．８ｍＬ
）を加えた。１５分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）
および水（５０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラ
ン−２−カルボニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ
７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝
６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４８ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７２ （ｍ
， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ
＝３３２．２３［Ｍ＋１］。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルＴｓＯＨ塩の調製：

【化132】

【0251】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−
ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトン（２５
ｍＬ）の混合物に、周辺温度でｐ−トリルスルホン酸（３．５９ｇ、１．１当量）を加え
た。混合物を周辺温度で撹拌した。約３０分後、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を約１時
間にわたり加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２
５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、約４０℃で乾燥させた。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：

【化133】

【0252】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジメ
トキシプロパン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトン（２５ｍＬ
）の混合物に、周辺温度で、ｐ−トリルスルホン酸（３．５９ｇ、１．１当量）を加えた
。混合物を周辺温度で撹拌した。３０分後、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を１時間にわ
たり加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２５ｍｌ
）ですすいだ。生成物を真空下、４０℃で乾燥させた。単離した固体を反応器に加え、５
％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水
層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍｌ）、次
いで約２５ｍｌに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を再度入れ、約２５
ｍｌに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を再度入れ、２５ｍｌに濃縮し
た。生成した溶液に種結晶をまき、高粘度スラリーを生成した。これに、１時間にわたり
ヘプタン（２５ｍｌ）を加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソ
プロピル（２５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、４０℃で乾燥させた。（２Ｒ，３Ｒ
，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７
−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−
カルボニトリル。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４ （
ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （
ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
４８ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ），
１．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．２３
［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミ
ノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ア
ミノ）プロパノエートの調製：

【化134】

【0253】

周辺温度で、アセトニトリル（１００ｍＬ）を（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（
４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（９．６
ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）、基質アルコール（６．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、塩化マグネ
シウム（（１．９ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を約１５分撹拌し、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６７ｍＬ、４９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。約４
時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、約０℃に冷却し、クエン酸水溶液
（５重量％、１００ｍＬ）と合わせた。有機相をクエン酸水溶液（５重量％、１００ｍＬ
）および塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０重量％、
２×１００ｍＬ）、およびブライン飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ −
７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３
− ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９
− ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０
２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７
， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ − １．４１
（ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２１ （ｍ，
７Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３
．２１［Ｍ＋１］。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化135】

【0254】

粗製のアセトニド（１２．８５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と合わせ、減圧
下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、約０℃に冷却
し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度に温めた。ＨＰＬＣ分
析により示されたように開始アセトニドが消費された後、水（１００ｍＬ）を加え、これ
に続いて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで
抽出し（１００ｍＬ）、有機相をブライン飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルの勾配（０〜２０％）
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物含有画分を
減圧下で濃縮することによって、生成物を得た。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化136】

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６
−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シア
ノ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０
５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、８０％ギ酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。約２０
℃で１８時間後、完全な変換がＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより確認された。ＭＳ（ｍ／
ｚ）＝６０３（Ｍ＋１）^＋。
直接カップリングを介した（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７
−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化137】

【0255】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２
−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノ
エート（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物
に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、絶え間な
く撹拌しながら約３０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を約６時間撹拌した。水（１０ｍＬ
）を入れ、Ｈ_２Ｏを入れ、これに続いて２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、有機相と水
相を分離した。次いで、水層から２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し戻した。有機層を
合わせ、１０重量％のクエン酸溶液（１０ｍＬ）、これに続いて１０重量％のＫ_２ＣＯ_３
溶液（１０ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。少量のブラインを加えて、水
洗浄液中の乳濁液を分解してから、層を分離した。有機層を蒸発乾固させることによって
、０．６５ｇの泡状物質を生成した。次いで、ｉＰｒＯＡｃ（２．６ｍＬ）を加え、混合
物を約４０℃に温めることによって、溶解を達成した。溶液を約２０℃に冷却し、混合物
を約３日間撹拌した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキを少量のｉＰｒＯＡｃで洗
浄した。固体を乾燥させることによって、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−
イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを生成した。

【化138】

【0256】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチ
ル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プ
ロパノエート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ
）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、
絶え間なく撹拌しながら約３０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を５時間撹拌した。生成物
への変換を、ＵＰＬＣ分析によって確認した。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オー
ルの調製

【化139】

【0257】

７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１３．９ｇ
、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）で調製した。溶液を約０℃に冷却
し、ＴＭＳＣｌ（１３．６ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２０分撹拌
し、次いで、内部温度を約５℃より低く維持しながらＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；５３
．５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約３０分撹拌し、次いで
約−２０℃に冷却した。次いで、内部温度を約−１５℃より低く維持しながら、ｉＰｒＭ
ｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４３．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を約−２０℃で約３０分撹拌した。

【0258】

別のフラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ジ
ヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、０．８３当量）の溶
液をＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、８５ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）で調製
した。次いで、内部温度を−２０℃より低く維持しながら、溶液をグリニャール溶液に移
した。生成した反応混合物を約−２０℃で約４時間撹拌した。

【0259】

反応物を１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）でクエンチし、混合物を周辺温度に温めた。Ｅｔ
ＯＡｃ（１４０ｍＬ）を加え、有機相と水相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２００ｍＬ）、水
（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で順次抽出した。有機層を濃縮し、次い
でシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによっ
て、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５
−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−
オールを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５
− ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５
Ｈ）， ７．０２ − ６．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．６５ − ６．５７ （
ｍ， １Ｈ）， ５．６６ − ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ − ３．５０
（ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ − ０．７８ （２６Ｈ）， ０．６５ （ｓ， １．
５Ｈ）， ０．１９ − ０．００ （ｍ， １５．５Ｈ）， −０．２２ （ｓ， １
Ｈ）， −０．５５ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−
５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化140】

【0260】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−
（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オ
ール（１．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を約−４０℃に
冷却した。温度を−２０℃より低く保ちながら、トリフルオロ酢酸（０．５５５ｍＬ、７
．２０ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコ内で、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（２．６０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に
約１５℃で加え、これに続いてトリメチルシリルシアニド（１．９２ｍＬ、１４．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、溶液を約−３０℃に冷却した。温度を−２５℃より低く保ちながら、冷却
した溶液を（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン
−２−オール溶液に加えた。反応混合物を約−３０℃で１５分撹拌した。反応物をトリエ
チルアミン（３．３４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物を約０℃に温めた
。温度を約２０℃より低く保ちながら、水（５０ｍＬ）を加えた。添加が完了したら、混
合物を室温で１５分撹拌した。層を分離し、有機層をＫＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ
）、およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃
縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する
ことによって、ジアステレオマーの３．８：１混合物として生成物を生成した。混合物を
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中ＡＣＮ ０〜９５％）でさらに精製することによって、単一ジ
アステレオマーとして生成物を生成した）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６） δ ８．１４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ），
６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝
４．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．９
， ４．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ），
３．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ
， ９Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９
（ｓ， ３Ｈ）， −０．１５ （ｓ， ３Ｈ）， −０．６２ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ
ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製

【化141】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）
（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、
およびＭｇＣｌ_２（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を入
れた。生成した混合物を、絶え間なく撹拌しながら約５０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を２１時間撹拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、生成物への変換を確認し
た。ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）。

【化142】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌを滴
下添加し（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、これに続いて、（Ｓ）−２−エチルブチ
ル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プ
ロパノエート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）溶液を滴下添加
した。反応混合物を５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃
縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することに
よって、生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７
．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ −
７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１
（ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ −
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４
（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９９ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８０ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ
）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ
）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１３ （ｓ，
３Ｈ）， −０．５６ （ｓ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ ２．７４ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエートの調製

【化143】

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（
４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−
イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの粗製の溶液を約
０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応
混合物を約２０℃で約７２時間撹拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、生成
物への変換を確認した。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）。

【化144】

フッ化物または酸中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−
イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテト
ラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエ
ートの溶液は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５
Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−
５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノ
キシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの溶液へと脱保護することができる。代表的
フッ化物として、これらに限定されないが、ＴＢＡＦ、ＫＦ、ピリジニウムフッ化水素酸
塩、トリエチルアンモニウムフッ化水素酸塩、フッ化水素、塩酸、トルエンスルホン酸、
または任意の他の適切なフッ化物供給源が挙げられる。代表的酸として、これらに限定さ
れないが、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年に見出されるものが挙げ
られる。
（実施例３５−ａ）
（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−
２−イル）メトキシ）オキシドホスホリル）アラニネート（化合物３５）

【化145】

【0261】

２−エチルブチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロ
ロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒド
ロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−ア
ラニネート（１３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）および水（
２ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．５ｍＬ）をｒｔで５
分にわたり滴下添加し、反応混合物を撹拌した。２時間後、生成した混合物を減圧下で濃
縮し、水で溶出するＣ１８カラムでのＨＰＬＣで残渣を精製することによって、ビス−ナ
トリウム塩として所望の生成物を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ
） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３
０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｑｄｄ，
Ｊ ＝ １１．６， ４．５， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄｑ， Ｊ
＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，
３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．３０．ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ４４２．９５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤を有する２〜９８
％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配を、８．５分、１．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ１００Å、４．６×１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝２．
６９４分。
Ｂ．抗ウイルス活性

【0262】

本発明の別の態様は、ウイルス感染症を阻害する方法であって、このような阻害を必要
とする疑いのある試料または対象を本発明の組成物で処置するステップを含む方法に関す
る。

【0263】

本発明の関連の中で、ウイルスを含有する疑いのある試料は、天然または人工の物質、
例えば、生命体；組織または細胞培養物など；生物学的試料、例えば、生物学的物質の試
料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）など；実験試料；食物、
水、または空気の試料；バイオ製品の試料、例えば、細胞抽出物、特に所望の糖タンパク
質を合成する組換え型細胞などを含む。典型的には、試料は、ウイルス感染症を誘発する
生物、多くの場合腫瘍ウイルスなどの病原生物を含有する疑いがある。試料は、水および
有機溶媒＼水の混合物を含めた任意の媒体中に含有されていてもよい。試料は、ヒトなど
の生命体、および細胞培養物などの人工物質を含む。

【0264】

所望する場合、組成物適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を
検出する直接的および間接的方法を含む、任意の方法により観察することができる。この
ような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法がすべて想定される。典型的
には、上に記載されているスクリーニング法の１つが適用されるが、任意の他の方法、例
えば、生命体の生理学的特性の観察などもまた適切である。

【0265】

本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準的スクリーニングプロトコールを
使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロ
トコールを使用して測定することができる。

【表1-3】

ＥＢＯＶ： エボラウイルス株Ｚａｉｒｅ
ＥＢＯＶ−ＧＦＰ： 緑色蛍光タンパク質を発現するエボラリポーターウイルス
ＥＢＯＶ−ＬＵＣ： ルシフェラーゼを発現するエボラリポーターウイルス
ＭＡＲＶ−ＧＦＰ： 緑色蛍光タンパク質を発現するマールブルグウイルス
ＮｉＶ： ニパウイルス
ＮｉＶ−ＧＦＰ： 緑色蛍光タンパク質を発現するニパリポーターウイルス
ＮｉＶ−ＬＵＣ： ルシフェラーゼを発現するニパリポーターウイルス
ＨＣＳ： ハイコンテントイメージング（エボラウイルスＧＰ−タンパク質
の免疫染色）
ＧＦＰ： 緑色蛍光タンパク質
ＬＵＣ： ルシフェラーゼ
ＣＰＥ セルタイターｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬で測定した細胞変性効果
Ｈｅｌａ： Ｈｅｌａ上皮細胞（子宮頸癌）
ＨＦＦ−１： ヒト包皮線維芽細胞
Ｈｕｈ−７： 肝細胞
ＨＶＭＥＣ−ＴＥＲＴ：テロメラーゼ触媒タンパク質で不死化したヒト微小血管の内皮細
胞
（実施例３６）
エボラウイルスの抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ

【0266】

エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、マールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）（表２）、およびニ
パウイルス（ＮｉＶ）（表３）に対する化合物１および化合物９の抗ウイルス活性を、ル
シフェラーゼまたは緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する完全に複製するリポーター
ウイルスを使用して測定した（Ｕｅｂｅｌｈｏｅｒ， Ｌ．Ｓ．、２０１４年． ＡＶＲ
；Ｈｏｅｎｅｎ， Ｔ．、２０１３年． ＡＶＲ）。エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、マー
ルブルグウイルス（ＭＡＲＶ）（表２−ａ）に対する化合物１および化合物９のさらなる
抗ウイルス活性を、ルシフェラーゼまたは緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する完全
に複製するリポーターウイルスを使用して測定した（Ｕｅｂｅｌｈｏｅｒ， Ｌ．Ｓ．、
２０１４年． ＡＶＲ；Ｈｏｅｎｅｎ， Ｔ．、２０１３年． ＡＶＲ）。すべての実験
は、米国疾病予防管理センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒ
ｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（ＣＤＣ）において、バイオセーフティーレベル
４格納容器（ＢＳＬ−４）内で行った。エボラウイルス抗ウイルスアッセイは、テロメラ
ーゼ触媒タンパク質（ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ）で不死化した原発性ヒト微小血管内皮細胞
において、およびＨｕｈ−７細胞において行った（Ｓｈａｏ， Ｒ．、２００４年、ＢＢ
ＲＣ）。ニパウイルス抗ウイルス活性をＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴおよびＨｅｌａ細胞におい
て測定した。

【0267】

抗ウイルスアッセイを９６ウェルプレート内で行った。８〜１０の濃度の化合物を培地
中３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種した細
胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容器に移し、
滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したウイルスストックの適当な希釈物
を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、０
％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した未処置の細胞の３
つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレートを組織培養
物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした。インキュベーション後、リポー
ターウイルスに対しては直接蛍光ＧＦＰにより、またはルシフェラーゼリポーターウイル
スに対してはこれに続くルシフェラーゼ基質の添加後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ
ーにおいてウイルス複製を測定した。ウイルス収率アッセイのため、感染細胞から培地を
除去し、一部分を使用して、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ｑＰＣＲ）に
よりウイルスＲＮＡを定量化した。残りの培地を連続希釈し、新鮮な細胞単層を感染させ
るための希釈培地を使用することによって伝染性ウイルスの量を測定して、セルタイター
Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して５０％細胞変性効果（
ＴＣＩＤ５０）を引き起こす組織培養物の感染用量を決定した。ウイルス細胞変性効果（
ＣＰＥ）アッセイのために、セルタイターＧｌｏ試薬を使用して、感染細胞の生存率を測
定した。

【0268】

０％および１００％阻害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計
算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度
として非直線回帰により決定した。
（実施例３７）
ＥＢＯＶ−ＧＦＰ ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ細胞

【0269】

ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ細胞を９６ウェルプレート内で播種した。８〜１０の濃度の化合
物を培地中３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播
種したＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ単層を含有する９６ウェルプレートに３つ組みで移した。プ
レートをＢＳＬ−４格納容器に移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製
したＥＢＯＶ−ＧＦＰウイルスストックの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合
物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対
照としてそれぞれ機能する、感染した未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３
つのウェルを含んだ。感染後、試験プレートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日
間インキュベートした。インキュベーション後、リポーターウイルスからのＧＦＰ発現を
測定する直接蛍光により、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいてウイルス複製を測
定した。０％および１００％阻害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対
して計算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有
効濃度として非直線回帰により決定した。
（実施例３８）
ＥＢＯＶ−ＧＦＰ Ｈｕｈ−７細胞

【0270】

Ｈｕｈ−７細胞を９６ウェルプレート内で播種した。８〜１０の濃度の化合物を培地中
３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種したＨｕ
ｈ−７単層を含有する９６ウェルプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格
納容器に移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＥＢＯＶ−ＧＦＰ
ウイルスストックの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレ
ートに加えた。各プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能
する、感染した未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。
感染後、試験プレートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした
。インキュベーション後、リポーターウイルスからのＧＦＰ発現を測定する直接蛍光によ
り、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいてウイルス複製を測定した。０％および１
００％阻害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物
に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回
帰により決定した。
（実施例３９）
ＥＢＯＶ−Ｌｕｃ Ｈｕｈ−７細胞

【0271】

Ｈｕｈ−７細胞を９６ウェルプレート内に播種した。８〜１０の濃度の化合物を、培地
中３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種した細
胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容器に移し、
滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＥＢＯＶ−Ｌｕｃウイルスストッ
クの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。
各プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した
未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プ
レートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした。インキュベー
ション後、これに続くルシフェラーゼ基質の添加後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー
においてウイルス複製を測定した。０％および１００％阻害対照と比較して、パーセンテ
ージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を
５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰により決定した。
（実施例４０）
ＭＡＲＶ−ＧＦＰ Ｈｕｈ−７細胞

【0272】

Ｈｕｈ−７細胞を９６ウェルプレート内で播種した。８〜１０の濃度の化合物を培地中
３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種したＨｕ
ｈ−７単層を含有する９６ウェルプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格
納容器に移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＭＡＲＶ−ＧＦＰ
ウイルスストックの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレ
ートに加えた。各プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能
する、感染した未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。
感染後、試験プレートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした
。インキュベーション後、リポーターウイルスからのＧＦＰ発現を測定する直接蛍光によ
り、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいてウイルス複製を測定した。０％および１
００％阻害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物
に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回
帰により決定した。
（実施例４１）
エボラＨｕｈ−７（ＲＮＡ）

【0273】

Ｈｕｈ−７細胞を９６ウェルプレートに播種した。８〜１０の濃度の化合物を培地中３
倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種したＨｕｈ
−７細胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容器に
移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＥＢＯＶウイルスストック
の適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各
プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した未
処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレ
ートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした。インキュベーシ
ョン後、感染細胞から培地を除去し、一部分を使用して、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖
反応法（ＲＴ−ｑＰＣＲ）によりウイルスＲＮＡを定量化した。０％および１００％阻害
対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対するＥ
Ｃ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰で決定し
た。
（実施例４２）
エボラＨｕｈ−７（収率）

【0274】

Ｈｕｈ−７細胞を９６ウェルプレートに播種した。８〜１０の濃度の化合物を培地中３
倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種したＨｕｈ
−７細胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容器に
移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＥＢＯＶウイルスストック
の適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各
プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した未
処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレ
ートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした。インキュベーシ
ョン後、感染細胞から培地を除去し、１０倍段階希釈で希釈した。新鮮な細胞単層を感染
させるための希釈培地を使用することによって伝染性ウイルスの量を測定して、セルタイ
ターＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して５０％細胞変性効
果（ＴＣＩＤ５０）を引き起こす組織培養物感染用量を決定した。０％および１００％阻
害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対する
ＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰により
決定した。
（実施例４３）
エボラＨｅＬａ細胞

【0275】

選択された化合物の、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）株Ｚａｉｒｅに対する抗ウイルス活
性を測定した（この測定は、米国陸軍感染症研究所（ＵＳ Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ｄｉｓｅａｓ
ｅ）（ＵＳＡＭＲＩＩＤ）においてバイオセーフティーレベル−４格納容器（ＢＳＬ−４
）内で行った）。Ｈｅｌａ細胞を、５０００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに播種
した。各化合物の抗ウイルス活性を４連で測定した。感染の２時間前、８〜１０の濃度の
化合物を、３倍段階希釈の増分で、ＨＰ３００デジタルディスペンサーを使用して細胞培
養物に直接加えた。プレートをＢＳＬ−４格納容器に移し、滴定により事前に決定し、細
胞培養物培地内で調製したウイルスストックの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した
化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、０％および１００％ウイルス阻
害対照としてそれぞれ機能する、感染した未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞
の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレートを組織培養物インキュベーター内で２日
間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をホルマリン溶液中に固定し、Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ共焦点顕微鏡装置を使用した免疫染色およびハイコン
テントイメージングの後にエボラ糖タンパク質レベルを定量化することによってウイルス
複製を測定した。０％および１００％阻害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験
濃度に対して計算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化
合物の有効濃度として非直線回帰により決定した。
（実施例４４）
エボラマクロファージ培養物

【0276】

選択された化合物の、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）株Ｚａｉｒｅに対する抗ウイルス活
性を測定した（この測定は、米国陸軍感染症研究所（ＵＳＡＭＲＩＩＤ）においてバイオ
セーフティーレベル−４格納容器（ＢＳＬ−４）内で行った）。マクロファージ培養物を
新鮮なヒトＰＢＭＣから単離し、５ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦおよび５０ｕＭのＢ−メル
カプトエタノールの存在下で分化した。培地を２日ごとに交換し、組織培養物プレートに
接着した細胞を、７日後に１×ＰＢＳ中０．５Ｍ ＥＤＴＡを用いて除去し、２００×ｇ
で１０分間遠心分離により濃縮し、４０，０００個の細胞／ウェルで３８４ウェルアッセ
イプレート内にプレーティングした。各化合物の抗ウイルス活性を４連で測定した。感染
の２時間前、８〜１０の濃度の化合物を、３倍段階希釈の増分で、ＨＰ３００デジタルデ
ィスペンサーを使用して細胞培養物に直接加えた。プレートをＢＳＬ−４格納容器に移し
、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したウイルスストックの適当な希釈
物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、
０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した未処置の細胞の
３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレートを組織培
養物インキュベーター内で２日間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をホ
ルマリン溶液中に固定し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ共焦点顕微鏡装置を使
用した免疫染色およびハイコンテントイメージングの後にエボラ糖タンパク質レベルを定
量化することによってウイルス複製を測定した。０％および１００％阻害対照と比較して
、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウ
イルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰により決定した。
（実施例４５）
ニパ−ＧＦＰ ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ細胞

【0277】

ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ細胞を９６ウェルプレート内で播種した。８〜１０の濃度の化合
物を培地中３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播
種したＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ単層を含有する９６ウェルプレートに３つ組みで移した。プ
レートをＢＳＬ−４格納容器に移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製
したＮｉＶ−ＧＦＰウイルスストックの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物
を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照
としてそれぞれ機能する、感染した未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つ
のウェルを含んだ。感染後、試験プレートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間
インキュベートした。インキュベーション後、リポーターウイルスからのＧＦＰ発現を測
定する直接蛍光により、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいてウイルス複製を測定
した。０％および１００％阻害対照と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対し
て計算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効
濃度として非直線回帰により決定した。
（実施例４６）
ＮｉＶ−Ｌｕｃ ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ

【0278】

ＨＭＶＥＣ−ＴＥＲＴ細胞を９６ウェルプレート内に播種した。８〜１０の濃度の化合
物を、培地中３倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって
播種した細胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容
器に移し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＮｉｖ−Ｌｕｃウイル
スストックの適当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに
加えた。各プレートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、
感染した未処置の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後
、試験プレートを組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした。イン
キュベーション後、これに続くルシフェラーゼ基質の添加後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート
リーダーにおいてウイルス複製を測定した。０％および１００％阻害対照と比較して、パ
ーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対するＥＣ_５０値を、ウイル
ス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰により決定した。
（実施例４７）
ＮｉＶ Ｈｅｌａ（収率）

【0279】

Ｈｅｌａ細胞を９６ウェルプレートに播種した。８〜１０の濃度の化合物を培地中３倍
段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種したＨｅｌａ
細胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容器に移し
、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＮｉｖウイルスストックの適当
な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレー
トは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した未処置の
細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレートを
組織培養物インキュベーター内で４日間インキュベートした。インキュベーション後、感
染細胞から培地を除去し、１０倍段階希釈で希釈した。新鮮な細胞単層を感染させるため
の希釈培地を使用して、伝染性ウイルスの量を測定することによって、セルタイターＧｌ
ｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して、５０％細胞変性効果（Ｔ
ＣＩＤ５０）を引き起こす組織培養物感染用量を決定した。０％および１００％阻害対照
と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対するＥＣ_５
０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰により決定し
た。
（実施例４８）
Ｎｉｖ Ｈｅｌａ（ＲＮＡ）

【0280】

Ｈｕｈ−７細胞を９６ウェルプレートに播種した。８〜１０の濃度の化合物を培地中３
倍段階希釈の増分で希釈し、１００ｕＬ／ウェルの各希釈物を、前もって播種したＨｅｌ
ａ細胞単層を含有するプレートに３つ組みで移した。プレートをＢＳＬ−４格納容器に移
し、滴定により事前に決定し、細胞培養物培地内で調製したＮｉｖウイルスストックの適
当な希釈物を、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレ
ートは、０％および１００％ウイルス阻害対照としてそれぞれ機能する、感染した未処置
の細胞の３つのウェルおよび未感染細胞の３つのウェルを含んだ。感染後、試験プレート
を組織培養物インキュベーター内で３〜４日間インキュベートした。インキュベーション
後、感染細胞から培地を除去し、一部分を使用して、逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応
法（ＲＴ−ｑＰＣＲ）によりウイルスＲＮＡを定量化した。０％および１００％阻害対照
と比較して、パーセンテージ阻害を各試験濃度に対して計算し、各化合物に対するＥＣ_５
０値を、ウイルス複製を５０％阻害した化合物の有効濃度として非直線回帰により決定し
た。
表２：エボラおよびマールブルグウイルスの抗ウイルスアッセイ

【表2】

ＥＢＯＶ−ＧＦＰ： ＧＦＰレポーター遺伝子を発現するエボラウイルス
ＥＢＯＶ−Ｌｕｃ： ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するエボラウイルス
ＭＡＲＶ−ＧＦＰ： ＧＦＰレポーター遺伝子を発現するマールブルグウイルス
エボラ： エボラウイルス株２０１４
表２−ａ：エボラおよびマールブルグウイルスの抗ウイルスアッセイ

【表2a】

ＥＢＯＶ−ＧＦＰ： ＧＦＰレポーター遺伝子を発現するエボラウイルス
ＥＢＯＶ−Ｌｕｃ： ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するエボラウイルス
ＭＡＲＶ−ＧＦＰ： ＧＦＰレポーター遺伝子を発現するマールブルグウイルス
エボラ： エボラウイルス株２０１４
表３：ニパおよびヘンドラウイルスの抗ウイルスアッセイ

【表3】

ＮｉＶ ＧＦＰ： ＧＦＰレポーター遺伝子を発現するニパウイルス
ＮｉＶ−Ｌｕｃ： ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するニパウイルス
ＮｉＶ： ニパウイルス

【0281】

本明細書で上記に引用されたすべての公報、特許、および特許文献は、個々に参照によ
り援用されているかのように、本明細書で参照により援用されている。

【0282】

本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技術を参照して記載されている
。しかし、当業者であれば、趣旨および本発明の範囲内にとどまりながら、多くの変形形
態および修正がなされることを理解している。
本発明の一つの実施形態において、以下の項目が提供される。
（項目１）
フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）感染症の処置を必要とするヒトにおいて
フィロウイルス科感染症を処置する方法であって、治療有効量の式ＩＶの化合物：

【化146】

（式中、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１
）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｂ）

【化147】

ｃ）

【化148】

から選択される基
（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化149】

の群から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３の群から選択され、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベン
ジルの群から選択され、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、
および−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ
−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）
シクロアルキル、およびＣＦ_３の群から選択され、
ｎ’は、１、２、３、および４の群から選択される整数である）；ならびに
ｄ）式：

【化150】

の基
（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、または
Ｎ−ＮＲ_２の群から選択され、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
各Ｑ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲの群から選択され、
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−
Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ
（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ
^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ
^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３の群から選択されるか、または一
緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し
、
各Ｑ^２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ
）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化151】

であり、
各Ｑ^３は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、
^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）_２の群から選
択され、
Ｍ２は、０、１または２の群から選択される整数であり、
各Ｒ^ｘは、独立して、Ｒ^ｙまたは式：

【化152】

であり、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、０または１の群から独立して選択される整
数であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２
の群から選択される整数であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙ、または−Ｓ
Ｏ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、独立して、０〜３つのＲ^ｙ基で置
換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ^１１もしくはＲ^１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）
アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ
_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリ
ール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルもし
くは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ
^１２は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、前
記複素環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き
換えられていることができ、
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ
_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２
、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）
_２（ＯＲ）、または−ＳＯ_２ＮＲ_２の群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（
Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリー
ル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜
Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜
Ｃ_８）アルキルの群から選択され、
各ｎは、０、１、または２の群から独立して選択される整数であり、
各Ｒ^１１またはＲ^１２の各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ
_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立
して、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａの群から選択される１
つまたは複数の置換基で任意選択で置換されており、前記各（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの非
末端炭素原子の１個または複数は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で任意選択で置き換
えられていてもよい）
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルを投与することを含む、方法
。
（項目２）
Ｒ^７がＨである、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ^７が、

【化153】

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、および−ＣＨ
_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルの群から選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、
−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、およ
びＣＦ_３の群から選択される）
である、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒ^７が、

【化154】

である、項目１または３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記式ＩＶの化合物が、

【化155】

の群から選択されるかまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、項目１
に記載の方法。
（項目６）
前記式ＩＶの化合物が、

【化156】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記式ＩＶの化合物が、

【化157】

またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、項目１に記載の方法。
（項目８）
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、項目１から７のいずれかに記載の
方法。
（項目９）
コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレナリン受容
体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解剤、高張食塩水およびフィロウイルス
科ウイルス感染症を処置するための他の薬物またはこれらの混合物からなる群から選択さ
れる治療有効量の少なくとも１種の他の治療剤もしくはその組成物を投与することをさら
に含む、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１種の他の治療剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳ
Ｖ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、
ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エ
ボラ回復期血漿（ＥＣＰ）、ＴＫＭ−１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−
５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール）、ファビピラビル（Ｔ−７０
５またはＡｖｉｇａｎとしても公知）、Ｔ−７０５モノホスフェート、Ｔ−７０５ジホス
フェート、Ｔ−７０５トリホスフェート、ＦＧＩ−１０６（１−Ｎ，７−Ｎ−ビス［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３，９−ジメチルキノリノ［８，７−ｈ］キノロン−１
，７−ジアミン）、ＪＫ−０５、ＴＫＭ−エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、ＶＲＣ−
ＥＢＯＡＤＣ０７６−００−ＶＰ、ＯＳ−２９６６、ＭＶＡ−ＢＮ ｆｉｌｏ、ブリンシ
ドフォビル、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースのエボラワクチン、Ａｄ２６
−ＺＥＢＯＶ、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ−Ｅ３０１、ＧＯＶＸ−Ｅ３０２、エ
ボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）、もしくはｒＶＳＶ−ＥＢＯＶまたはこれら
の混合物である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記フィロウイルス科感染症が、フィロウイルス科ウイルスにより引き起こされる、項
目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記フィロウイルス科感染症が、エボラウイルスにより引き起こされる、項目１から７
のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記フィロウイルス科感染症が、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｒｅ
ｓｔｏｎ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｓｕｄａｎ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、Ｔａｉ Ｆｏｒ
ｅｓｔ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ、またはＺａｉｒｅ ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓにより引き起
こされる、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記フィロウイルス科感染症が、マールブルグウイルスにより引き起こされる、項目１
から７のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
フィロウイルス科ポリメラーゼが阻害される、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目１６）

【化158】

【化159】

の群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目１７）
構造：

【化160】

を有する項目１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
（項目１８）
治療有効量の式：

【化161】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む、医薬組成物。
（項目１９）
ヒトにおいてフィロウイルス科ウイルス感染症の処置に使用するための、項目１から７
および１６または１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
。
（項目２０）
ヒトにおいてエボラウイルス感染症の処置に使用するための、項目１から７および１６
または１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
ヒトにおいてマールブルグウイルス感染症の処置に使用するための、項目１から７およ
び１６または１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは
エステル。
（項目２２）
ヒトにおいてフィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための医薬の調製のための、
項目１から７および１６または１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくはエステルの使用。
（項目２３）
ヒトにおいてエボラウイルス感染症を処置するための医薬の調製のための、項目１から
７および１６または１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
水和物、もしくはエステルの使用。
（項目２４）
ヒトにおいてマールブルグウイルス感染症を処置するための医薬の調製のための、項目
１から７および１６または１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、水和物、もしくはエステルの使用。

【外国語明細書】

2020090536000001.pdf