特開 2021-102643 インドール類似体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-102643(P2021-102643A)

(43)【公開日】2021年7月15日

(54)【発明の名称】インドール類似体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/34 20060101AFI20210618BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20210618BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20210618BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20210618BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20210618BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20210618BHJP

   A61K 31/655 20060101ALI20210618BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 209/36 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 209/38 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20210618BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210618BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/34CSP

   A61K31/404

   A61K31/416

   A61K31/423

   A61K31/428

   A61K31/5025

   A61K31/655

   A61P35/00

   C07D209/36

   C07D209/38

   C07D401/06

   C07D403/06

   C07D405/06

   C07D409/06

   C07D413/06

   C07D417/06

   C07D487/04 140

【審査請求】有

【請求項の数】47

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2021-53887(P2021-53887)

(22)【出願日】2021年3月26日

(62)【分割の表示】特願2018-551785(P2018-551785)の分割

【原出願日】2017年3月16日

(31)【優先権主張番号】62/417,621

(32)【優先日】2016年11月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/316,156

(32)【優先日】2016年3月31日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】517123690

【氏名又は名称】オンターナル セラピューティック インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＯＮＣＴＥＲＮＡＬ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100121728

【弁理士】

【氏名又は名称】井関 勝守

(74)【代理人】

【識別番号】100165803

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 修平

(74)【代理人】

【識別番号】100170900

【弁理士】

【氏名又は名称】大西 渉

(72)【発明者】

【氏名】ウェッバー， ステファン イー．

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C086

4C204

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF05

4C050GG02

4C050HH01

4C063AA01

4C063BB03

4C063BB04

4C063CC12

4C063CC21

4C063CC22

4C063CC51

4C063CC61

4C063CC76

4C063CC92

4C063CC94

4C063DD06

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC13

4C086BC17

4C086BC34

4C086BC68

4C086BC80

4C086CB05

4C086DA30

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086NA14

4C086ZB26

4C204BB01

4C204CB03

4C204DB16

4C204DB30

4C204EB03

4C204EB10

4C204FB01

4C204GB24

4C204GB25

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＥＷＳ−ＦＬＩ１転写因子阻害剤を提供する。
【解決手段】インドリン誘導体化合物の具体例として、下記の構造を有する化合物が例示される。

【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−
ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ハロ
ゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）
、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２
（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル
）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ
（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ
（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ
Ｈ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル
、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される、化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願］
本出願は、米国仮出願第６２／３１６１５６号（２０１６年３月３１日出願）及び米国
仮出願第６２／４１７６２１号（２０１６年１１月４日出願）の利益を主張するものであ
る。前記出願のそれぞれの内容は、本明細書に参考として組み込まれ、それにより明確に
本明細書の一部を構成する。

【0002】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１転写因子阻害剤として作用するインドリン類似体化合物を提供する。
また、インドリン類似体の医薬組成物、その合成方法、それを用いた治療方法、及びＥＷ
Ｓ−ＦＬＩ１腫瘍性タンパク質の阻害剤を同定するためのアッセイも提供する。

【背景技術】

【0003】

莫大な各種ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦＴ）に存在するＥＷＳ−ＦＬＩ転写
因子が、１０年以上前に特徴付けられた。子供及び青年の２番目に一般的な骨腫瘍である
ユーイング肉腫の治療における進歩により、局部腫瘍を有する患者の生存性が向上してき
た。しかしながら、転移した患者は、未だに悪い状態であり、治療には短期間及び長期間
の毒性が伴う。ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦＴ）は、連続した発現がＥＳＦＴ
細胞の生存にとっての臨界であると考えられている発癌性融合転写因子上にＥＷＳ−ＦＬ
Ｉ１を生成する染色体転座を特徴とする（Ｂａｌａｍｕｔｈ，ＮＪ、Ｗｏｍｅｒ，ＲＢ．
、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １１ １８４−１９２（２０１０））。

【0004】

インビトロ及びインビボ研究では、腫瘍性タンパク質であるＥＷＳ−ＦＬＩ１のＲＮＡ
ヘリカーゼＡ（ＲＨＡ）への結合を阻害することにより、ＥＳＦＴ細胞株の増殖が減少し
、腫瘍量が減少することが実証されている。しかし、ＥＷＳ−ＦＬＩ１には酵素活性がな
く、ＲＮＡヘリカーゼＡ（ＲＨＡ）とＥＷＳ−ＦＬＩ１との間のタンパク質−タンパク質
相互作用が発癌性を変調する。したがって、腫瘍増殖の維持には該相互作用が必要とされ
る（Ｈｙａｒｉｙｅ Ｎ Ｅｒｋｉｚａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１５（７
）７５０−７５６（２００９））。重要なタンパク質相互作用を破壊するパラダイムには
、類似の転座を有する肉腫及びＭＬＬ転座を有する白血病を含む疾病の治療において、実
用性があるかもしれない（Ｈｅｌｍａｎ ＬＪ、Ｍｅｌｔｚｅｒ Ｐ．Ｍｅｃｈａｎｉｓ
ｍｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅ
ｒ ２００３；３（９）：６８５−９４、及び、Ｐｕｉ ＣＨら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍ
ｅｄ ２００４；３５０（１５）：１５３５−４８）。さらに、変性タンパク質は、固有
の生化学的性質に基づいて、優れた治療標的となりうる（Ｃｈｅｎｇ Ｙ、ＬｅＧａｌｌ
Ｔ、Ｏｌｄｆｉｅｌｄ ＣＪら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００６；２
４（１０）：４３５−４２）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｂａｌａｍｕｔｈ，ＮＪ、Ｗｏｍｅｒ，ＲＢ．、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １１ １８４−１９２（２０１０）

【非特許文献2】Ｈｙａｒｉｙｅ Ｎ Ｅｒｋｉｚａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１５（７）７５０−７５６（２００９）

【非特許文献3】Ｈｅｌｍａｎ ＬＪ、Ｍｅｌｔｚｅｒ Ｐ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００３；３（９）：６８５−９４

【非特許文献4】Ｐｕｉ ＣＨら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４；３５０（１５）：１５３５−４８

【非特許文献5】Ｃｈｅｎｇ Ｙ、ＬｅＧａｌｌ Ｔ、Ｏｌｄｆｉｅｌｄ ＣＪら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００６；２４（１０）：４３５−４２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１に対するアンチセンス及びｓｉＲＮＡを用いたインビトロ及び異種移
植の長年にわたる研究にもかかわらず、送達及び安定性が不充分なため、今までこれらの
どれもヒトの治療として実用的なものはない。したがって、ＥＳＦＴのような疾患を治療
するために、治療法の改善が必要とされる。

【0007】

ＦＬＩ−１は、通常発育中の胚で活性を示すが生後は示さない、ＥＴＳファミリー転写
因子のメンバーである。該ファミリー転写因子には２９のメンバーがあり、これらのうち
の４つ、ＦＬＩ−１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、及びＥＲＧは、広範囲に癌と関係している。

【0008】

ＦＬＩ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、又はＥＲＧの発癌性融合タンパク質、又はこれら自身
の転写因子の結合の阻害を標的とする治療化合物は、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、膵
臓癌、前立腺癌、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、及び数種の他の癌を始めとする癌の治療に
実用的であろう。好適な実施形態は、これらの要求を満足し、そのうえ他の利点も提供す
る。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本明細書に開示するいくつかの実施形態は、本明細書に記載する式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）
の化合物に関し、該化合物は、立体異性体、遊離体、その医薬的に許容し得る塩又はエス
テル、溶媒和物、もしくはこれらの組合せ等の形態を含む。

【0010】

本明細書に開示するいくつかの実施形態は、哺乳動物における癌を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、１種又はそれ以上の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物（立体異性体、遊
離体、又はその医薬的に許容し得る塩の形態を含む）、もしくは１種又はそれ以上の式（
Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物（立体異性体、遊離体、又はその医薬的に許容し得る塩の形態
を含む）を含む医薬組成物を、有効量で投与することを含む方法に関する。本明細書に記
載する他の実施形態は、癌の治療用薬剤の製造における、１種又はそれ以上の式（Ｉ）〜
（ＶＩＩ）の化合物（立体異性体、遊離体、又はその医薬的に許容し得る塩の形態を含む
）の使用に関する。

【0011】

本明細書に記載するさらなる他の実施形態は、癌の治療のための、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ
）の化合物（立体異性体、遊離体、又はその医薬的に許容し得る塩の形態を含む）であっ
て、前記癌として、ユーイング肉腫、膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、乳癌、頭部及び頸
部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群より選ばれる、
化合物に関する。以下に、これら及び他の実施形態をさらに詳しく記載する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ２１６−２のデータを示す。図１Ａは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１Ｂは、異なる濃度のＴＫ２１６−２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）を示す。図１Ｃは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図2】図２Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＹＫ−４−２７９のデータを示す。図２Ａは、異なる濃度のＹＫ−４−２７９によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図２Ｂは、異なる濃度のＹＫ−４−２７９に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）を示す。図２Ｃは、異なる濃度のＹＫ−４−２７９によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図3】図３Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ１００−ＯＣＤ３のデータを示す。図３Ａは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図３Ｂは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）を示す。図３Ｃは異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図4】図４Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体６のデータを示す。図４Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体６によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図４Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体６に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図４Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体６によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図5】図５Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体７のデータを示す。図５Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体７によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図５Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体７に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図５Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体７によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図6】図６Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体８のデータを示す。図６Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体８によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図６Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体８に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図６Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体８によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図7】図７Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ２１６−２のデータを示す。図７Ａは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図７Ｂは、異なる濃度のＴＫ２１６−２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図７Ｃは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図8】図８Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体９のデータを示す。図８Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体９によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図８Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体９に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図８Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体９によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図9】図９Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体１０のデータを示す。図９Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１０によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図９Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１０に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図９Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１０によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図10】図１０Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体１１のデータを示す。図１０Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１１によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１０Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１１に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１０Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１１によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図11】図１１Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ２１６−２のデータを示す。図１１Ａは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１１Ｂは、異なる濃度のＴＫ２１６−２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１１Ｃは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の生存率（％）のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図12】図１２Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２のデータを示す。図１２Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１２Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１２Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図13】図１３Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体３のデータを示す。図１３Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体３によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１３Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体３に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１３Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体３によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図14】図１４Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体４のデータを示す。図１４Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体４によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１４Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体４に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１４Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体４によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図15】図１５Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体５のデータを示す。図１５Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体５によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１５Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体５に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１５Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体５によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図16】図１６Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ２１６−２のデータを示す。図１６Ａは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図１６Ｂは、異なる濃度のＴＫ２１６−２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１６Ｃは、異なる濃度のＴＫ２１６−２によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図17】図１７Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１６のデータを示す。図１７Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１６に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１７Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１６に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１７Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１６に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図18】図１８Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１６Ａのデータを示す。図１８Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１６Ａに曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１８Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１６Ａに曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１８Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１６Ａに曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図19】図１９Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１７のデータを示す。図１９Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１７に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１９Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１７に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図１９Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１７に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図20】図２０Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１８のデータを示す。図２０Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１８に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２０Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１８に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２０Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１８に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図21】図２１Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１９のデータを示す。図２１Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１９に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２１Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１９に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２１Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１９に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図22】図２２Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２０のデータを示す。図２２Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２０に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２２Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２０に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２２Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２０に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図23】図２３Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２１のデータを示す。図２３Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２１に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２３Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２１に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２３Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２１に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図24】図２４Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２２のデータを示す。図２４Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２２に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２４Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２４Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２２に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図25】図２５Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２３のデータを示す。図２５Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２３に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２５Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２３に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２５Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２３に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図26】図２６Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２４のデータを示す。図２６Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２４に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２６Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２４に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２６Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２４に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図27】図２７Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２のラセミ体のデータを示す。図２７Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２７Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２７Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図28】図２８Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２−１（エナンチオマー１）のデータを示す。図２８Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２−１（エナンチオマー１）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２８Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２−１（エナンチオマー１）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２８Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２−１（エナンチオマー１）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図29】図２９Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体２−２のエナンチオマー（エナンチオマー２）のデータを示す。図２９Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体２−２（エナンチオマー２）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２９Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体２−２（エナンチオマー２）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図２９Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体２−２（エナンチオマー２）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図30】図３０Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体７のラセミ体のデータを示す。図３０Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体７によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図３０Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体７に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３０Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体７によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図31】図３１Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体７（エナンチオマー１）のデータを示す。図３１Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体７（エナンチオマー１）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３１Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体７（エナンチオマー１）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３１Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体７（エナンチオマー１）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図32】図３２Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体７（エナンチオマー２）のデータを示す。図３２Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体７（エナンチオマー２）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３２Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体７（エナンチオマー２）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３２Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体７（エナンチオマー２）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図33】図３３Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ類似体１０のラセミ体のデータを示す。図３３Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１０によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図３３Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１０に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３３Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１０によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図34】図３４Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１０（エナンチオマー１）のデータを示す。図３４Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１０（エナンチオマー１）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３４Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１０（エナンチオマー１）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３４Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１０（エナンチオマー１）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図35】図３５Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ類似体１０のエナンチオマー（エナンチオマー２）のデータを示す。図３５Ａは、異なる濃度のＴＫ類似体１０（エナンチオマー２）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３５Ｂは、異なる濃度のＴＫ類似体１０（エナンチオマー２）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３５Ｃは、異なる濃度のＴＫ類似体１０に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図36】図３６Ａ〜Ｃは、細胞の増殖阻害及び細胞生存率に関するＴＫ１００−ＯＣＤ３のラセミ体のデータを示す。図３６Ａは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３によるＴＣ７１（１型、７／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。図３６Ｂは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３６Ｃは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３によるＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の増殖阻害のデータ（吸光度の数値が低い程、増殖阻害は大きくなる）を示す。

【図37】図３７Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー１）のデータを示す。図３７Ａは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー１）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３７Ｂは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー１）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３７Ｃは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー１）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図38】図３８Ａ〜Ｃは、細胞生存率に関するＴＫ１００−ＯＣＤ３のエナンチオマー（エナンチオマー２）のデータを示す。図３８Ａは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー２）に曝されたＴＣ７１（１型、７／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３８Ｂは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー２）に曝されたＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞の細胞生存率（％）データを示す。図３８Ｃは、異なる濃度のＴＫ１００−ＯＣＤ３（エナンチオマー２）に曝されたＡ４５７３（３型、１０／６）細胞の細胞生存率（％）データを示す。

【図39】図３９は、アポトーシス、１８時間処置、ＣＡＳＰ−３蛍光発生基質切断に関し、種々の化合物及び類似体の活性をＴＫ−２１６−２の活性の百分率として比較したデータを示す。

【図40】図４０は、アポトーシス、１８時間処置、ＣＡＳＰ−３蛍光発生基質切断に関し、ＴＫ−２１６−２の活性に規格化した種々の化合物及び類似体の活性を比較したデータを示す。

【図41】図４１は、１μＭ及び３μＭの濃度での種々の化合物及び類似体のＥＷＳ／Ｆｌｉ１活性（ホタルルシフェラーゼ単位／μｇタンパク質可溶化液）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下の記載及び実施例では、本発明の好適な実施形態を詳細に説明する。当業者は、そ
の範囲に含まれる本発明の多数の変更及び修飾が存在することを理解するであろう。した
がって、好適な実施形態の記載により、本発明の範囲が限定されるものではない。

【0014】

発癌性転写因子を生じる染色体転座は、多くの肉腫を含む、各種腫瘍の特質である。ユ
ーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦＴ）は、この腫瘍の高い悪性形質の原因となる、ユ
ーイング肉腫ブレイクポイントリージョン１及びフレンド白血病ウイルスインテグレーシ
ョン１（ＥＷＳ−ＦＬＩ１）融合転移因子を生じるｔ（１１；２２）（ｑ２４；ｑ１２）
転座を特徴とする。ＥＷＳ−ＦＬＩ１の連続した発現は、ＥＳＦＴ細胞の生存にとっての
臨界であると考えられる。ＥＷＳ−ＦＬＩ１は、その悪性細胞特異性の点から、ユーイン
グ肉腫に対する魅力的な治療の標的である。さらに、ＥＷＳ／ＦＬＩ発現は、ユーイング
肉腫腫瘍細胞にとって不可欠であることが、実験によって証明されている。インビトロに
おいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド及びＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）でＥＷＳ
−ＦＬＩ１を標的にすることにより、潜在的治療様相としてのＥＷＳ−ＦＬＩ１減衰をサ
ポートする、ユーイング肉腫細胞の生存能力、増殖、及び発癌性形質転換が阻害される。
好適な実施形態に係る治療剤は、より大きな腫瘍群に対して広く適用可能であり、化学療
法耐性肉腫及び白血病、並びにユーイング肉腫のような治療が困難な腫瘍等、悪性腫瘍に
関連した他の発癌性転写因子を処置するための治療薬として有用である。

【0015】

＜定義＞
本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、特に定義がない限り、当業者が
通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、公
開出願、及び他の公開物は、特に規定がない限り、もっぱら参考として組み込まれている
。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、特に規定がない限り、該セクショ
ンにおける定義を優先する。

【0016】

本明細書において、例えば、限定はないが、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ
_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２等のいずれの「Ｒ」基も、指定される原子に結合できる置換基を示す。Ｒ基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載される場合、該Ｒ基とそれらが結合する原子とにより、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形
成できる。例えば、限定はないが、ＮＲ^ａＲ^ｂ基におけるＲ^ａ及びＲ^ｂは、「一緒になっ
て」と示される場合、Ｒ^ａとＲ^ｂとは互いに共有結合して下記のような環：

【化1】

を形成することを意味する。さらに、２つの「Ｒ」基が、それらが結合する原子で「一緒
になって」と記載され、選択肢として環を形成する場合、「Ｒ」基は、先に定義の可変基
又は置換基に限定されない。

【0017】

本明細書において、「アルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合を有しな
い）炭化水素基を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１個〜２
０個の炭素原子（本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含す
るが、本明細書で示される場合、「１〜２０」等の数値範囲は、その指定された範囲にお
ける各整数を指す。例えば、「１個〜２０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭
素原子、３個の炭素原子等の、２０個以下の炭素原子からなり得るアルキル基を意味する
）を有してもよい。アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキ
ルであってもよい。アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであって
もよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」又は類似の名称として示されて
もよい。単なる例として、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アルキル鎖において１個〜６個の
炭素原子があることを示す。すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖状及
び分岐鎖状）、及びヘキシル（直鎖状及び分岐鎖状）から選ばれる。代表的なアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル（直鎖状及び分岐鎖状）、及びヘキシル（直鎖状及び分岐鎖状）が挙げられる
が、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよ
い。

【0018】

本明細書において、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合を
有しない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ又はそれ以上の環から構成される
場合、それらの環は、縮合環の形で互いに結合されてもよい。シクロアルキル基は、環中
に３個〜１０個の原子、又は３個〜８個の原子を含んでもよい。シクロアルキル基は、置
換されていてもよく、非置換であってもよい。代表的なシクロアルキル基としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシ
クロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0019】

本明細書において、「アリール」は、すべての環にわたって完全に非局在化したπ電子
系を有する炭素環式（すべて炭素）の単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結
合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基の炭素原子数は変更可能である。例え
ば、アリール基は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

【0020】

本明細書において、「ヘテロアリール」は、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（例えば、
１個〜５個のヘテロ原子）、すなわち炭素以外の元素を含む単環式又は多環式芳香環系（
完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。そのヘテロ原子としては、チッ素、
酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環の原子数
は変更可能である。例えば、ヘテロアリール基は、環に４個〜１４個の原子、環に５個〜
１０個の原子、又は環に５個〜６個の原子を含んでもよい。さらに、用語「ヘテロアリー
ル」は縮合環系を含み、その縮合環系において、２つの環、例えば少なくとも１つのアリ
ール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環
は、少なくとも１つの化学結合を共有する。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フ
ラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾ
オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾ
ール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、
イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピ
ラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール
、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサ
リン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリ
ール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。

【0021】

本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子
とにより構成される、三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、十八員までの
単環式、二環式、及び三環式の環系を指す。複素環は、このように位置している１つ又は
それ以上の不飽和結合を任意に含んでもよいが、完全に非局在化したπ電子系がすべての
環にわたって発生することはない。ヘテロ原子は炭素以外の元素であり、酸素、硫黄、及
びチッ素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。複素環は、ラクタム、ラク
トン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバマート等のオキソ系及びチオ系を含
む定義とするように、１つ又はそれ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基をさらに
含んでもよい。２つ又はそれ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合環の形で
互いに結合されてもよい。また、ヘテロシクロアルキルにおける任意のチッ素は、四級化
されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよ
い。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジ
オキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４
−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラ
ン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−
１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツ
ール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、
トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン
、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリ
ジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド
、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、
ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン
、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホ
リンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テト
ラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定
されない。

【0022】

「医薬的に許容し得る塩」という用語は、それが投与される有機体に重篤な刺激を生じ
させず、化合物の生物活性及び特性をなくすことがない化合物の塩を指す。いくつかの実
施形態では、該塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物と、ハロゲン化水
素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸との反応によ
って得られる。また、薬学的な塩は、化合物と、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、もしくはナフタレンスルホン酸等の
脂肪族酸、芳香族カルボン酸又はスルホン酸のような有機酸との反応によっても得られる
。また、薬学的な塩は、化合物と、塩基とを反応させることによっても得られ、アンモニ
ウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩といったアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネ
シウム塩といったアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルアミン、シクロ
ヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、並びにア
ルギニン及びリシンといったアミノ酸塩のような塩を形成する。

【0023】

本明細書に記載の、１つ又はそれ以上の不斉中心を有する如何なる化合物も、絶対立体
化学式が明確に示されていないのであれば、各中心はそれぞれ独立して、（Ｒ）体、又は
（Ｓ）体、又はこれらの混合物のものであればよいと理解される。従って、本明細書にて
提供される化合物は、エナンチオ異性的に純粋なものであるか、エナンチオ異性的に強化
されたものであるか、ラセミ体混合物であるか、ジアステレオ異性的に純粋なものである
か、ジアステレオ異性的に強化されたものであるか、又は立体異性体混合物であればよい
。さらに、本明細書に記載の、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成す
る１つ又はそれ以上の二重結合を有する任意の化合物では、各二重結合はそれぞれ独立し
て、Ｅ又はＺ、又はこれらの混合物であってもよい。

【0024】

本明細書に開示の化合物が未充足原子価を有する場合、該原子価は、水素又はその同位
元素、例えば水素１（軽水素）及び水素２（重水素）及び水素３（三重水素）によって充
足されるべきであると理解される。本発明に存在する任意の化学式では、Ｈは軽水素を、
Ｄは重水素を、及びＴは三重水素を示すと理解すべきである。

【0025】

本明細書に記載の化合物は、同位体標識され得ると理解される。重水素等の同位元素で
の置換により、例えば、インビボでの半減期の増大又は必要摂取量の減少といった、より
優れた代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点がもたらされる。化合物構造において
表されている各化学元素は、該元素の任意の同位元素を含んでいてもよい。例えば、化合
物構造において水素原子は、明らかに開示されているか、又は化合物中に存在しているこ
とが理解されている。水素原子が存在している化合物の任意位置で、水素原子は、水素１
（軽水素）、水素２（重水素）及び水素３（三重水素）を始めとする（これらは限定では
ない）水素の同位元素であり得る。同様に、炭素の同位元素、例えば、炭素１２（^１２Ｃ
）、炭素１３（^１３Ｃ）、及び炭素１４（^１４Ｃ）も考慮に入れる。このように、本明細書で記載される化合物は、特に明記しない限り、全ての潜在的な同位体形を含む。

【0026】

本明細書に記載の方法及び組み合わせは、結晶形（「多形」としても既知、化合物と同
じ元素組成の異なる結晶パッキング配列を含むもの）、非晶形相、塩、溶媒和物、及び水
和物を含むと理解される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水
、エタノール等の医薬的に許容し得る溶媒と共に、溶媒和物の形態で存在する。他の実施
形態においては、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物の形態で存在する。溶媒和物は
、化学量論的な、又は非化学量論的な量の溶媒を含有しており、水、エタノール等の医薬
的に許容し得る溶媒での結晶化の過程で形成されうる。水和物は、溶媒が水の場合に形成
され、アルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本明細書におい
て提供される化合物は、溶媒和物の形態だけでなく、非溶媒和物の形態でも存在する。通
常、本明細書において提供される化合物及び方法の目的に対して、溶媒和物の形態は、非
溶媒和物の形態と同等であると考えられる。

【0027】

数値範囲を提供する場合、上限及び下限、並びにその範囲における上限と下限との間の
各介在値は、実施形態の範囲内に包含されると理解されるべきである。

【0028】

＜化合物＞
第１態様では、式（Ｉ）：

【化2】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２及び−Ｏ
Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ハロ
ゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）
、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２
（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル
）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ
（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ
（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ
Ｈ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル
及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0029】

第１態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0030】

第１態様の一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、Ｒ_２及びＲ_３はＨである。

【0031】

第１態様の一実施形態では、Ａは−ＯＨである。

【0032】

第１態様の一実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである。

【0033】

第１態様の一実施形態では、Ｒ_９は−ＯＣＨ_３である。

【0034】

第１態様の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−１２）：

【化3】

で表される。

【0035】

第２態様では、式（ＩＩ）：

【化4】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２及び−Ｏ
Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１
−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−
ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１
−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１
−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ
_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及び
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_１２は、置換又は非置換Ｃ_１−６アルキルである）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0036】

第２態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0037】

第２態様の一実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、
Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる。

【0038】

第２態様の一実施形態では、Ａは−ＯＨである。

【0039】

第２態様の一実施形態では、前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである。

【0040】

第２態様の一実施形態では、Ｒ_１２は−ＣＨ_３である。

【0041】

第２態様の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−１３）：

【化5】

で表される。

【0042】

第３態様では、式（ＩＩＩ）：

【化6】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−
ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１
−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−
ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１
−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１
−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ
_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及び
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ_１−６アルキルである）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0043】

第３態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0044】

第３態様の一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、Ｒ_２及びＲ_３はＨである。

【0045】

第３態様の一実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである。

【0046】

第３態様の一実施形態では、Ｒ_１３及びＲ_１４は−ＣＨ_３である。

【0047】

第３態様の一実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ−１４）：

【化7】

で表される。

【0048】

第４態様では、式（ＩＶ−Ａ）、式（ＩＶ−Ｂ）、式（ＩＶ−Ｃ）、又は式（ＩＶ−Ｄ
）：

【化8】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−
ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１
−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−
ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１
−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１
−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ
_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及び
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0049】

第４態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0050】

第４態様の一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである
。

【0051】

第４態様の一実施形態では、Ａは−ＯＨである。

【0052】

第４態様の一実施形態では、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである。

【0053】

第４態様の一実施形態では、Ｒ_９はＨである。

【0054】

第４態様の一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ−１５）、式（ＩＶ−１６）、式（Ｉ
Ｖ−１７）、又は式（ＩＶ−１８）：

【化9】

で表される。

【0055】

第５態様では、式（Ｖ）：

【化10】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−
ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、−ＯＣＨ_３、Ｈ、Ｄ、Ｆ
、Ｃｌ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ
（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、
−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１
−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯ
ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アル
キル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２
、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シ
クロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0056】

第５態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0057】

第５態様の一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである
。

【0058】

第５態様の一実施形態では、Ａは−ＯＨである。

【0059】

第５態様の一実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである。

【0060】

第５態様の一実施形態では、Ｒ_９は−ＯＣＨ_３である。

【0061】

第５態様の一実施形態では、化合物は、式（Ｖ−１９）：

【化11】

で表される。

【0062】

第６態様において、式（ＶＩ）：

【化12】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−
ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ
（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１
−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−
ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１
−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１
−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ
_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及び
Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0063】

第６態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0064】

第６態様の一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、Ｒ_２及びＲ_３はＨである。

【0065】

第６態様の一実施形態では、Ａは−ＯＨである。

【0066】

第６態様の一実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである。

【0067】

第６態様の一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ−２０）：

【化13】

で表される。

【0068】

第７態様では、式（ＶＩＩ）：

【化14】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１
−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、
及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｇは、

【化15】

からなる群より選ばれる）
で表される化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供
される。

【0069】

第７態様の一実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及
びＣｌからなる群より選ばれる。

【0070】

第７態様の一実施形態では、Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、Ｒ_２及びＲ_３はＨである。

【0071】

第７態様の一実施形態では、Ａは−ＯＨである。

【0072】

第７態様の一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ−１９）、式（ＶＩＩ−２０）、式
（ＶＩＩ−２１）、式（ＶＩＩ−２２）、式（ＶＩＩ−２３）、又は式（ＶＩＩ−２４）
：

【化16】

で表される。

【0073】

第８態様では、第１〜第６態様又はそのいずれかの実施形態に記載の化合物と、医薬的
に許容し得る担体とを含む医薬組成物が提供される。

【0074】

第９態様では、第１〜第６態様又はそのいずれかの実施形態に記載の化合物と、医薬的
に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0075】

第１０態様では、第１〜第６態様又はそのいずれかの実施形態に記載の化合物と、少な
くとも１種の追加の医薬的活性剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0076】

第１１態様では、有効量の第１態様又はその任意の実施形態の化合物を、それを必要と
する対象に投与することを含む癌を治療する方法が提供される。

【0077】

第１１態様の一実施形態では、対象は哺乳動物である。

【0078】

第１１態様の一実施形態では、対象はヒトである。

【0079】

第１１態様の一実施形態では、癌は、ユーイング肉腫、前立腺癌、神経膠芽腫、急性骨
髄性白血病、乳癌、頭部及び頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、及び子宮癌からな
る群より選ばれる。

【0080】

第１２態様では、腫瘍細胞を殺傷する又は腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、腫
瘍細胞を、有効量の第１態様又はその任意の実施形態に記載の化合物と接触させることを
含む方法が提供される。

【0081】

第１２態様の一実施形態では、細胞は哺乳動物のものである。

【0082】

第１２態様の一実施形態では、細胞はヒトのものである。

【0083】

第１２態様の一実施形態では、細胞はインビトロのものである。

【0084】

第１２態様の一実施形態では、細胞はインビボのものである。

【0085】

第１２態様の一実施形態では、細胞は癌細胞であり、該癌は、ユーイング肉腫、前立腺
癌、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、乳癌、頭部及び頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵
巣癌、及び子宮癌からなる群より選ばれる。

【0086】

第１３態様では、ＥＴＳ遺伝子を過剰発現させる又はＥＴＳ融合遺伝子を含む細胞の増
殖を阻害する方法であって、該細胞を、有効量の第１態様又はその任意の実施形態に記載
の化合物と接触させることを含む方法が提供される。

【0087】

第１３態様の一実施形態では、ＥＴＳ遺伝子又はＥＴＳ融合遺伝子は、ＦＬＩ１、ＥＲ
Ｇ、ＥＴＶ１、及びＥＴＶ４からなる群より選ばれる。

【0088】

第１３態様の一実施形態では、細胞は哺乳動物のものである。

【0089】

第１３態様の一実施形態では、細胞はヒトのものである。

【0090】

第１３態様の一実施形態では、細胞はインビトロのものである。

【0091】

第１３態様の一実施形態では、細胞はインビボのものである。

【0092】

第１３態様の一実施形態では、細胞は癌細胞であり、該癌は、ユーイング肉腫、前立腺
癌、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、乳癌、頭部及び頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵
巣癌、及び子宮癌からなる群より選ばれる。

【0093】

第１〜第１３態様の実施形態の特徴のいかなるものも、本明細書に示す全ての態様及び
実施形態に適用可能である。また、第１〜第１３態様の実施形態の特徴のいかなるものも
、それぞれ独立して、本明細書に記載する他の実施形態と、いかなる方法でも部分的又は
全体的に組合せ可能であり、例えば、１、２、３、又はそれ以上の実施形態を、全体とし
て又は部分的に組み合わせることが可能である。さらに、第１〜第１３態様の実施形態の
特徴のいかなるものも、他の態様又は実施形態に使用することができる。方法の任意の態
様又は実施形態は、他の態様又は実施形態の化合物又は組成物を使用して実施することが
でき、化合物又は組成物の任意の態様又は実施形態は、他の態様又は実施形態の方法を実
施するために使用することができる。

【0094】

＜合成方法＞
本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、種々の方法で調製される。本明細
書では、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を合成する一般的な合成経路を示し、記載する。
本明細書に示して説明する経路は単なる例示であり、いかなる場合でも、本請求の範囲を
限定することを意味するものではないと解釈される。当業者によって、開示された合成方
法の変更が可能であり、本明細書の開示に基づく代替経路の考案も可能である。このよう
な変更及び代替経路は、全て本請求の範囲の範囲内である。

【0095】

＜式（Ｉ）の化合物＞
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成経路によって調製することができる。該合成経路は、
Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．１．
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｆｏｒ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ２，３−Ｄｉｈｙ
ｄｒｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ａｌｋａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ
ａｎｄ ２，２’−Ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ（１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−ａｌｋａｎｏｉｃ
ａｃｉｄｓ）」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３６、２４５９−２４６９頁に記載
の経路の修正法であり、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられ
ている。

【化17】

【0096】

＜式（ＩＩ）の化合物＞
式（ＩＩ）の化合物は、以下の合成経路によって調製することができる。該合成経路は
、Ａｌ−Ｒａｗｉ，Ｈ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；第９９巻；（１９７７）；ｐ．２
６７１−２６７８；Ｋｕｌｋａｒｎｉ；Ｎａｉｋ；Ｔａｎｄｅｌ；Ｒａｊａｐｐａ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；第４７巻；ｎｂ．７；（１９９１）；ｐ．１２４９−１２５６；Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｓｕｎｉｔａ Ｒ．；Ｌｉｋｈｉｔｅ，Ａｎｊａｌｉ Ｐ．；Ｒａｊａｐｐａ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｃｈａｒｉ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；第５０巻；ｎｂ．３４；（１９９４）；ｐ．１０３６７−１０３７０；Ａｌ Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍｏｈａｍｅｄ Ｍｏｗａｆａｋ；Ｃａｌｍｏｎ，Ｍｉｃｈｅｌｌｅ；Ｃａｌｍｏｎ，Ｊｅａｎ−Ｐｉｅｒｒｅ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ；第２巻；ｎｂ．３−４；（１９８３）；ｐ．７３−７７；Ｉｗａｋｕｒａ；Ｎａｂｅｙａ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第２６巻；（１９６１）；ｐ．４３８４，４３８７；Ｉｗａｋｕｒａ；Ｎａｂｅｙａ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第２６巻；（１９６１）；ｐ．４３８４，４３８７；Ｓｃｈｗｅｚｏｗａ−Ｓｃｈｉｌｏｗｓｋａｊａら；Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；第３３巻；（１９６３）；ｐ．２１０９，２０５４；及び米国特許第４，３７６，７３１号明細書に記載の経路の修正法であり、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。

【化18】

【0097】

＜式（ＩＩＩ）の化合物＞
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の合成経路によって調製することができる。該合成経路
は、米国特許第３，６３１，１７７号；米国特許第３，５９２，８１３号；米国特許第３
，４３５，０３４号明細書；及びＫｏｂａｙａｓｈｉら「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｉｎｄ
ｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｉ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−Ｐｈｅｎｙｌ−
９Ｈ−ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏ［３，４−ｂ］ｉｎｄｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ１２（１０），１９
６４年１０月，１１２９−１１３５頁に記載の経路の修正法であり、これらの内容は、そ
の全体が参照により本明細書に組み入れられている。

【化19】

【0098】

＜式（ＩＶ）の化合物＞
式（ＩＶ）の化合物は、以下の合成経路で調製することができる。

【0099】

＜式（ＩＶ−Ａ）の化合物＞
式（ＩＶ−Ａ）の化合物を調製するには、２つの代替経路を使用することができる。１
つのアプローチでは、合成順序の最後のステップで最後から２番目の中間体（ＩＶ−１５
Ａ）のフッ素原子の分子内置換によってインダゾールを形成する。しかし、高い温度を必
要とし、これにより、第３級水酸基の脱離が起こりＥ／Ｚオレフィンが生成するかもしれ
ない。

【化20】

【0100】

代替の合成アプローチは、直接脱プロトン又はハロゲン交換により、Ｌｉ又はＭｇ有機金属のいずれかとして、異なる方法により生成してもよい有機金属インダゾール試薬を使用することを含む。国際特許出願第２００４／１８４４１号；国際特許出願第２００６／１３５８２６号；Ｌｉｐｓｈｕｔｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第４９巻；ｎｂ．２１；（１９８４）；ｐ．３９２８−３９３８；Ｓｏｎｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；第１３０巻；ｎｂ．３１；（２００８）；ｐ１００７８−１００７９；国際特許出願第２０１２／１７７６０３号；Ｃｈｅｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第６２巻；ｎｂ．１３；（１９９７）；ｐ４３４９−４３５７；Ｙａｄａｖら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第４２巻；ｎｂ．１３；（２００１）；ｐ２５５７−２５５９；Ａｒｃｈｅｌａｓ；Ｆｕｒｓｔｏｓｓ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第６４巻；ｎｂ．１６；（１９９９）；ｐ６１１２−６１１４；Ｆｕｊｉｓａｗａら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；（１９８８）；ｐ５９−６２；米国特許第５０５７５２９号明細書；Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７５巻；ｎｂ．１３；（２０１０）；ｐ４３３７−４３４３；Ｋｉｒｅｅｎｋｏら，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ；第４４巻；ｎｂ．２６；（２０１５）；ｐ１１９６３−１１９７６；Ｂａｗｄｅｎら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１８巻；ｎｂ．１；（１９８３）；ｐ９１−９６；Ｃｏｐｐｏｌａら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１８巻；（１９８１）；ｐ３１−３５；欧州特許第６１３８９０号；米国特許第４９３５４３６号明細書；Ｃｒｉｓｔｏｌら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；第７３巻；（１９５１）；ｐ８１６；Ｌｉｐｓｈｕｔｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；第１０４巻；ｎｂ．８；（１９８２）；ｐ２３０５−２３０７；米国特許第２０１６／７５７１２号明細書；Ｌａｍら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ；第２２巻；ｎｂ．１３；（２０１６）；ｐ４４４０−４４４６；Ｂｕｃｈｓｔａｌｌｅｒら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｎｂ．１９；（２０１１）；ｐ３０８９−３０９８；Ａｒｔ．Ｎｏ：Ｔ４８４１１ＳＳ；Ｌｙｎｃｈら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第２３巻；ｎｂ．９；（２０１３）；ｐ２７９３−２８００；Ｙｏｕｎｇｓａｙｅら，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第９巻；（２０１３）；ｐ１５０１−１５０７；Ｓｌａｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７４巻；ｎｂ．１６；（２００９）；ｐ６３３１−６３３４；Ｌｕｋｉｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７１巻；ｎｂ．２１；（２００６）；ｐ８１６６−８１７２；Ｔｕｎｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第５４巻；ｎｂ．８；（２０１１）；ｐ３０７６−３０８０；国際特許出願第２０１２／３４１８号；Ｗｈｅｅｌｅｒら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；第１５巻；ｎｂ．３；（２０１１）；ｐ５６５−５６９；国際特許出願２０１４／１５２１４４号；Ｔｏｎｏ−Ｏｋａら，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ；第５８巻；ｎｂ．１；（１９８５）；ｐ３０９−３１５；Ｖｅｒｎｅｋａｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第５３巻；ｎｂ．５；（２０１０）；ｐ２３２４−２３２８；Ｓｈｉｍａｄａら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１６巻；ｎｂ．４；（２００８）；ｐ１９６６−１９８２；Ｓｅｎｗａｒら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１０２巻；（２０１５）；ｐ４１３−４２４；Ａｒｔ．Ｎｏ：８０５３；Ｈａｊｒａら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１７巻；ｎｂ．１４；（２０１５）；ｐ３４３０−３４３３；Ｇｏｒｏｋｈｏｖｉｋら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１３巻；ｎｂ．２０；（２０１１）；ｐ５５３６−５５３９；Ｐａｃｅら，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ；第３５８巻；ｎｂ．２；（２０１６）；ｐ１７２−１７７；Ｋｅｎｎｅｗｅｌｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ；ｎｂ．１０；（１９９５）；ｐ２３８０−２３８８；Ｃｈｏｕｈａｎら，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１３巻；ｎｂ．９；（２０１１）；ｐ２５５３−２５６０；Ｌｉら，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１７巻；ｎｂ．５；（２０１５）；ｐ１０９８−１１０１；Ａｌｌｏｕｓら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｎｂ．２７；（２０１１）；ｐ５３０３−５３１０；Ｗｉｌｌｅ，Ｓ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｎｂ．５；（２００１）；ｐ７５９−７６２；Ａｉｋａｗａら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｎｂ．１；（２０１１）；ｐ６２−６５；Ｖｙａｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７５巻；ｎｂ．１９；（２０１０）；ｐ６７２０−６７２３；Ｂａｎｅｒｊｅｅら，ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ；第４巻；ｎｂ．６３；（２０１４）；ｐ３３２３６−３３２４４；Ｓａｂａｈｉら，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ；第４５巻；ｎｂ．２６；（２００６）；ｐ４３１７−４３２０；Ｎｏｏｌｅら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ；第１８巻；ｎｂ．４７；（２０１２）；ｐ１４９２９−１４９３３；Ｌｉら，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ；第５２巻；ｎｂ．１７；（２０１３）；ｐ４６２８−４６３２；Ｑｕｉｎｔａｖａｌｌａら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７８巻；ｎｂ．２３；（２０１３）；ｐ１２０４９−１２０６４；Ｂａｄｉｏｌａら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；第１３６；ｎｂ．５１；（２０１４）；ｐ１７８６９−１７８８１に記載されているように、エポキシドを開環する場合は、銅塩を使用することもできる。前記刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールは、６−ヒドロキシインダゾール又は２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製することができる。

【化21】

【0101】

＜式（ＩＶ−Ｂ）の化合物＞
式（ＩＶ−Ｂ）の化合物は、米国特許第２００８／１９４６６１号明細書；国際特許出
願２００６／１０９９３３号；Ｌｅｂｏｕｖｉｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１７巻；ｎｂ．１３；（
２００７）；ｐ３６８６−３６８９に記載されているような反応の修正法を使用して調製
することができる。前記刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられ
ている。５−メトキシ−１Ｈ−インダゾールは、２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズア
ルデヒド（Ｌｕｋｉｎ，ＪＯＣ，２００６，ｐ８１６６参照）から調製することもできる
。

【化22】

【0102】

＜式（ＩＶ−Ｃ）の化合物＞
式（ＩＶ−Ｃ）の化合物は、米国特許第５５３８９８４号明細書；Ｃｈｅｎら，Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１３巻；ｎｂ．２３；（２０１１）；ｐ６３００−６３０３；Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第３７巻；ｎｂ．１７；（１９９４）；ｐ２７２１−２７３４；Ｓａｈａｓｒａｂｕｄｈｅら，Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第２２巻；ｎｂ．１２；（１９８３）；ｐ１２６６−１２６７；米国特許第ＵＳ５８５６５０３号明細書に記載されているような反応の修正法を使用して調製することができる。前記刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールは、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アセトフェノンから調製することができる。

【化23】

【0103】

＜式（ＩＶ−Ｄ）の化合物＞
式（ＩＶ−Ｄ）の化合物は、Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第３７巻；ｎｂ．１７；（１９９４）；ｐ２７２１
−２７３４；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．；Ｗａｔｓｏｎ，Ｂ．Ｔ．；Ｌｕｍ，Ｒ．Ｔ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；第１０９巻；（１９８７）；ｐ７１３７，ＭｃＫｉｎｎｏｎ，Ｄａｖｉｄ Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｋｉｎｇｓｌｅｙ Ｒ．；Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第６６巻；（１９８８）；ｐ１４０５−１４０９；Ｄｅｖａｒｉｅ−Ｂａｅｚ，Ｎｅｌｍｉ Ｏ．；Ｘｉａｎ，Ｍｉｎｇ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１２巻；ｎｂ．４；（２０１０）；ｐ７５２−７５４；Ｃｒｅｅｄ；Ｌｅａｒｄｉｎｉ；ＭｃＮａｂ；Ｎａｎｎｉ；Ｎｉｃｏｌｓｏｎ；Ｒｅｅｄ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１；ｎｂ．９；（２００１）；ｐ１０７９−１０８５；Ｃｌａｒｋｅ，Ｋ．ら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）；（１９７３）；ｐ３５６−３５９；Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．Ｌ．ら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）；（１９７２）；ｐ３００６−３０１０；米国特許第ＵＳ５８５６５０３号明細書；国際特許出願第２０１０／３３６４３号；Ｌｏｕ，Ｚｈｅｎ−Ｂａｎｇ；Ｐａｎｇ，Ｘｉｎ−Ｌｏｎｇ；Ｃｈｅｎ，Ｃｈａｏ；Ｗｅｎ，Ｌｉ−Ｒｏｎｇ；Ｌｉ，Ｍｉｎｇ；Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第２６巻；ｎｂ．１０；（２０１５）；ｐ１２３１−１２３５；Ｃｈｅｎ，Ｑｉａｎｇ；Ｈｕｏ，Ｘｉｎｇ；Ｚｈｅｎｇ，Ｈｕａｉｊｉ；Ｓｈｅ，Ｘｕｅｇｏｎｇ；Ｓｙｎｌｅｔｔ；第２３巻；ｎｂ．９；（２０１２）；ｐ１３４９−１３５２；Ｗａｎｇ，Ｆｅｉｊｕｎ；Ｚｈａｎｇ，Ｙｏｎｇ Ｊｉａｎ；Ｗｅｉ，Ｈａｏ；Ｚｈａｎｇ，Ｊｉａｍｉｎｇ；Ｚｈａｎｇ，Ｗａｎｂｉｎ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第４８巻；ｎｂ．２３；（２００７）；ｐ４０８３−４０８６；Ｗａｎｇ，Ｆｅｉｊｕｎ；Ｚｈａｎｇ，Ｙｏｎｇ Ｊｉａｎ；Ｙａｎｇ，Ｇｕｏｑｉａｎｇ；Ｚｈａｎｇ，Ｗａｎｂｉｎ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第４８巻；ｎｂ．２４；（２００７）；ｐ４１７９−４１８２；Ｐｕｍｐ，Ｅｖａ；Ｐｏａｔｅｒ，Ａｌｂｅｒｔ；Ｚｉｒｎｇａｓｔ，Ｍｉｃｈａｅｌａ；Ｔｏｒｖｉｓｃｏ，Ａｎａ；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒｏｌａｎｄ；Ｃａｖａｌｌｏ，Ｌｕｉｇｉ；Ｓｌｕｇｏｖｃ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ；第３３巻；ｎｂ．１１；（２０１４）；ｐ２８０６−２８１３；Ｍｏｒｅｎｏ−Ｓａｎｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｄｕｒａｎｔｉ，Ａｎｄｒｅａ；Ｍｅｌｚｉｇ，Ｌａｕｒｉｎ；Ｆｉｏｒｅｌｌｉ，Ｃｌａｕｄｉｏ；Ｒｕｄａ，Ｇｉａｎ Ｆｉｌｉｐｐｏ；Ｃｏｌｏｍｂａｎｏ，Ｇｉａｍｐｉｅｒｏ；Ｍｅｓｔｉｃｈｅｌｌｉ，Ｐａｏｌａ；Ｓａｎｃｈｉｎｉ，Ｓｉｌｖａｎｏ；Ｔｏｎｔｉｎｉ，Ａｎｄｒｅａ；Ｍｏｒ，Ｍａｒｃｏ；Ｂａｎｄｉｅｒａ，Ｔｉｚｉａｎｏ；Ｓｃａｒｐｅｌｌｉ，Ｒｉｔａ；Ｔａｒｚｉａ，Ｇｉｏｒｇｉｏ；Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｄａｎｉｅｌｅ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第５６巻；ｎｂ．１４；（２０１３）；ｐ５９１７−５９３０；国際特許出願第２０１１／３０９５５号；米国特許第２０１２／２１４９９１号明細書；Ｏｋｉ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ；第２６巻；（１９５３）；ｐ３３１，３３４；Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ，Ｅｒｚｓｅｂｅｔ；Ｄｅａｋ，Ｇｙｕｌａ；Ｇｙｏｅｒｇｙ，Ｌａｊｏｓ；Ａｃｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｈｕｎｇａｒｉｃａ；第１２６巻；ｎｂ．４；（１９８９）；ｐ４４１−４５４；Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇｉｕｓｅｐｐｅ；Ｂｏｓｃｏ，Ｍａｒｃｅｌｌａ；Ｍａｒｃａｎｔｏｎｉ，Ｅｎｒｉｃｏ；Ｍａｓｓａｃｃｅｓｉ，Ｍａｓｓｉｍｏ；Ｒｉｎａｌｄｉ，Ｓａｍｕｅｌｅ；Ｓａｍｂｒｉ，Ｌｅｔｉｚｉａ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第４３巻；ｎｂ．３６；（２００２）；ｐ６３３１−６３３３；米国特許公開公報第２０１０／４１５９号；Ｚｈａｎｇ，Ｘｉａｏｈｏｎｇ；Ｌｏｕ，Ｃｏｎｇ；Ｌｉ，Ｎｉｎｇｂｏ；Ｘｕ，Ｘｉｎｈｕａ；Ｑｉｕ，Ｒｅｎｈｕａ；Ｙｉｎ，Ｓｈｕａｎｇｆｅｎｇ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７４９巻；（２０１４）；ｐ２４１−２４５；Ｔａｎ，Ｌａｙ Ｐｈｅｎｇ；Ｗｕ，Ｈａｏ；Ｙａｎｇ，Ｐｅｎｇ−Ｙｕ；Ｋａｌｅｓｈ，Ｋａｒｕｎａｋａｒａｎ Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘｉａｏｈｕａ；Ｈｕ，Ｍｉｎｇｙｕ；Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ，Ｒａｊａｖｅｌ；Ｙａｏ，Ｓｈａｏ Ｑ．；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第１１巻；ｎｂ．２２；（２００９）；ｐ．５１０２−５１０５に記載されているような反応の修正法を使用して調製することができる。前記刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。６−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾールは、２−フルオロ−４−メトキシ−アセトフェノン又は２−ブロモ−４−メトキシ−アセトフェノンから調製することができる。

【化24】

【0104】

＜式（Ｖ）の化合物＞
式（Ｖ）の化合物は、以下の合成経路により、Ｄｕｂｉｎｓｋｉら，Ｄｉａｚｉｒｉｎ
ｅ ｂａｓｅｄ ｐｈｏｔｏａｆｆｉｎｉｔｙ ｌａｂｅｌｉｎｇ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉ
ｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０（２０１２）５５４−５７０に記載されるような反応の修正法を使用して調製することができる。前記刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。

【化25】

【0105】

＜式（ＶＩ）の化合物＞
式（ＶＩ）の化合物は、以下の合成経路により調製することができる。１−（４−アジ
ドフェニル）エタン−１−オンは、４−アミノ−アセトフェノンから調製することができ
る。

【化26】

【0106】

代替の経路を使用することもできる。

【化27】

【0107】

＜式（ＶＩＩ）の化合物＞
式（ＶＩＩ）の化合物は、４，７−ジクロロイサチンと適切なメチル−アリールケトン
との間の標準的な縮合条件を使用して調製することができる。例えば、以下が参照される
。

【化28】

【0108】

以下の合成経路を使用することができる。

【化29】

【0109】

式（ＶＩＩ）の化合物の調製に採用することができる合成経路の説明には、以下のもの
が挙げられる。Ｒｅｃｋ，ら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ；第５０巻；ｎｂ．２０；（２００７）；ｐ４８６８−４８８１；国際特許出願第９８／４６６０５号；国際特許出願第２００５／１１６０２２号；国際特許出願第２００５／１１６０２３号；Ｍａｒｋｅｖｉｔｃｈら；３３；１９；２００３；３２８５−３２９０；Ｆｏｓｓｏら；Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１３号；ｎｂ．３６；（２０１５）；ｐ９４１８−９４２６；国際特許出願第２００８／１０８９８８号；Ｊｏら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１２巻；ｎｂ．２２；（２００４）；ｐ５９０９−５９１５；Ａｂａｒｃａら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；第６４巻；ｎｂ．１７；（２００８）；ｐ３７９４−３８０１；Ｈｕｏら；Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ；第４０巻；ｎｂ．２９；（２０１１）；ｐ７５３４−７５４０；国際特許出願第２０１５／２７０２１号；国際特許出願第２０１２／２１４６７号；米国特許公開公報第２０１４／２４９１３２号；国際特許出願第２００８／９１６８１号；米国特許公開公報第２０１０／１６２９８号；国際特許出願第２０１３／１４４２２４号；国際特許出願第２０１３／９１０９６号；Ｍａｔｕｌｅｎｋｏら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第１３巻；ｎｂ．１１；（２００５）；ｐ３７０５−３７２０；Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｏｌｌｅ；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ；第１１巻；ｎｂ．１；（１９８１）；ｐ２９−３４；Ｓｕｎら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第２１巻；ｎｂ．１９；（２０１１）；ｐ５８４９−５８５３；米国特許第９１３８４２７号明細書；Ｓｔａｍｆｏｒｄら；ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；第３巻；ｎｂ．１１；（２０１２）；ｐ８９７−９０２；米国特許公開公報第２００３／１１４６６６号；国際特許出願第２０１４／３１７８４号；Ｓｔａｎｅｔｔｙら；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ；第１２０巻；（１９８９）；ｐ５３−６３；Ｓｈａｒｆら；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ニューヨーク，ＮＹ，米国）；第１８巻；ｎｂ．２；（１９８２）；ｐ１３０−１３３；Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ；第１８巻；ｎｂ．２；（１９８２）；ｐ１７１−１７５；Ｍｏｌａｎｄｅｒら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第７３巻；ｎｂ．１９；（２００８）；ｐ７４８１−７４８５；国際特許出願第２０１５／１３４７０１号である。

【0110】

＜塩の形態＞
存在する置換基によっては、小分子阻害剤は、医薬的に許容し得る塩の形態であっても
よい。本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る塩」は、広義の用語であり、当業
者にとって通常かつ慣用的な意味である（特別な意味又はカスタマイズされた意味に限定
されるべきではない）。また、医薬的に許容し得る、非毒性の酸又は塩基で調製される塩
を指すが、これに限定されない。適切な医薬的に許容し得る塩として、アルミニウム及び
亜鉛の塩、リチウム、ナトリウム、及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩が例示される金属塩；リジン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン
ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、及びトリスヒドロキシメ
チルアミノメタンの塩等が例示される有機塩；遊離酸及び遊離塩基の塩；硫酸塩、塩酸塩
、及び臭化水素酸塩等が例示される無機塩；並びに例えばＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘのよう
な当業者に周知の情報源に記載され、現在広範な医薬用途に用いられる他の塩が挙げられ
る。いずれかの好適な成分を選択して、非毒性で、所望の活性を実質上阻害しない、本明
細書でいう治療薬の塩を製造することが可能である。

【0111】

＜異性体＞
好適な実施形態に係る化合物は、異性体、ラセミ体、光学異性体、エナンチオマー、ジ
アステレオマー、互変異性体、及びシス／トランス配座異性体を含み得る。これらの異性
体は全て、これらの混合物を含めて、好適な実施形態の範囲内に含まれる。前記のとおり
、好適な実施形態に係る化合物は、不斉中心を有していてもよく、例えば、これらの化合
物は不斉炭素原子を含んでもよく、従って、これらの化合物は、エナンチオマー又はジア
ステレオ異性体の形態、及びこれらの混合物、例えばラセミ体の形態として存在してもよ
い。不斉炭素原子は、（Ｒ）体又は（Ｓ）体として、もしくは（Ｒ）体及び（Ｓ）体の混
合物として存在することができる。以下に、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の異性体を示
す。

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【0112】

これらの化合物は、非晶形であってもよく、結晶形であってもよい。好適な実施形態に
係る化合物の結晶形は、好適な実施形態に含まれる多形であってもよい。さらに、好適な
実施形態に係るいくつかの化合物は、水又は他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成してい
てもよい。そのような溶媒和物は、同様に、好適な実施形態の範囲内に含まれる。

【0113】

＜特定の医薬組成物＞
一般的に、好適な実施形態に係る阻害剤を、静脈内又は皮下の単位剤形で投与すること
が好ましいが、他の投与経路も考えられる。考えられる投与経路としては、経口、非経口
、静脈内、及び皮下が含まれるが、これらに限定されない。好適な実施形態に係る阻害剤
は、例えば経口投与等のための液体製剤に製剤化することができる。適切な剤形として、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。経口投与のための特に好適な単位剤
形には、錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形は、１日１回投与するように構成され
ることが特に好ましいが、特定の実施形態においては、１日２回又はそれ以上の回数で投
与するように構成されることが望ましい場合もある。

【0114】

好適な実施形態に係る医薬組成物は、受容者の血液又は他の体液と等張であることが好
ましい。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、又は他の無機も
しくは有機溶質によって得られる。塩化ナトリウムは特に好ましい。例えば、酢酸及びそ
の塩、クエン酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、並びにリン酸及びその塩等の緩衝剤を使
用することができる。非経口用賦形剤として、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロ
ース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、又は不揮発性油が挙げられる
。静脈内用賦形剤として、流体及び栄養補充液、電解質補充液（例えば、リンゲルデキス
トロースに基づくもの）等が挙げられる。

【0115】

医薬組成物の粘度は、医薬的に許容しうる増粘剤を使用して、選択されたレベルに維持
することができる。メチルセルロースは、容易に入手可能かつ経済的に利用可能で、使い
易いので好ましい。他の適切な増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー等が挙げられる。増粘剤の
好適な濃度は、選択された増粘剤に依る。選択された粘度を達成する量で使用することが
好ましい。粘性組成物は、通常、このような増粘剤を添加することによって溶液で調製さ
れる。

【0116】

医薬的に許容し得る保存剤は、医薬組成物の貯蔵寿命を増長させるために使用すること
ができる。ベンジルアルコールが適切であるが、例えば、パラベン、チメロサール、クロ
ロブタノール、又は塩化ベンザルコニウムを始めとする種々の保存剤を使用できる。保存
剤の適切な濃度は、一般的には、組成物の総重量に基づいて約０．０２％〜約２％である
が、選択された保存剤に応じて、多い量が望ましい場合も、少ない量が望ましい場合もあ
る。先に記載したような還元剤の使用は、製剤の良好な貯蔵寿命を維持するために有利で
ある。

【0117】

好適な実施形態に係る阻害剤は、適切な担体、希釈剤、又は滅菌水、生理食塩水、グル
コース等の賦形剤と混合されてもよく、所望の投与経路及び製剤に応じて、湿潤剤又は乳
化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化又は増粘剤、保存剤、香料、着色剤等の補助物質を含んでいて
もよい。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉ
ｌｋｉｎｓ；第２０編（２００３年６月１日）、及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．；第１８及び第
１９編（それぞれ、１９８５年１２月及び１９９０年６月）を参照のこと。このような製
剤としては、錯化剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキスト
ラン等の高分子化合物、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層又は多層ベシ
クル、赤血球ゴースト、スフェロブラストを挙げることができる。リポソーム製剤に適し
た脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂
質、サポニン、胆汁酸等が挙げられるが、これらに限定されない。このような追加成分の
存在により、物理的状態、溶解性、安定性、インビボ放出速度、及びインビボクリアラン
ス速度は影響を受けうるので、担体の特性が選択された投与経路に合わさるように、意図
された用途に応じて選択される。

【0118】

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは
顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシ
ル剤として提供することができる。経口用組成物は、医薬組成物を製造するための当技術
分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、甘味料、香料、着色剤、及び保存
剤のうちの１種又はそれ以上の添加剤を含んでもよい。水性懸濁剤は、活性成分を、水性
懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合されて含んでもよい。

【0119】

経口使用のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリ
ン等の不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提供されてもよく
、軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。軟カプセル剤では、阻害剤を、水、又
はピーナッツ油、オリーブ油、脂肪油、流動パラフィンもしくは液体ポリエチレングリコ
ール等の油媒体のような適切な液体に溶解又は懸濁させることができる。経口投与用の安
定剤及びミクロスフェアを使用することもできる。カプセル剤として、ゼラチンで作られ
るプッシュフィットカプセル剤、及びゼラチンとグリセロール又はソルビトール等の可塑
剤とで作られる軟密閉カプセル剤を挙げることができる。プッシュフィットカプセル剤は
、活性成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／又はタルクもしくは
ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、並びに、場合によっては安定剤と混合して含んで
いてもよい。

【0120】

錠剤は、素錠であってもよく、又は、消化管での崩壊及び吸収を遅らせることによって
、長期間にわたって持続作用が提供されるように、既知の方法でコーティングされていて
もよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を使用することができる
。錠剤等の固形の薬剤を投与する場合、固形の薬剤は、一般的に、約０．００１重量％以
下から約５０重量％以上の活性成分を含み、好ましくは、約０．００５重量％、０．０１
重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６
重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量
％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８
重量％、０．９重量％、又は１重量％から、約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％
、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２
５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、又は４５重量％までの活性成分を含む
。

【0121】

錠剤は、活性成分を、不活性物質を始めとする非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混
合されて含んでいてもよい。例えば、錠剤は、場合によっては１つ又はそれ以上の追加成
分とともに、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒等
の自由流動形態の活性成分を、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活
性剤、又は分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる
。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で濡れた粉状阻害剤の混合物を、適切な機械で成形する
ことによって製造することができる。

【0122】

好適には、各錠剤又はカプセル剤は、約１ｍｇ以下から約１０００ｍｇ以上の好適な実
施形態に係る阻害剤を含み、より好適には、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ
、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１００ｍｇから、約１５０
ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５
００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ
、又は９００ｍｇまでの好適な実施形態に係る阻害剤を含む。最も好適には、錠剤又はカ
プセル剤は、分割投与を可能にするための用量範囲で提供される。患者に適した投与量及
び１日当たりの投与回数をこのように都合よく選択することができる。特定の実施形態で
は、２つ又はそれ以上の治療薬を併用して単一の錠剤又は他の剤形で投与する（例えば、
併用療法において）ことが好ましいが、他の実施形態においては、別個の剤形で治療薬を
提供することが好ましい。

【0123】

適切な不活性物質として、炭水化物、マンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セ
ルロース、スクロース、修飾デキストラン、及びデンプン等の希釈剤、又は三リン酸カル
シウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸
マグネシウム、及び塩化ナトリウム等の無機塩類が挙げられる。製剤には崩壊剤又は造粒
剤が含まれていてもよく、崩壊剤又は造粒剤としては、例えば、コーンスターチ等のデン
プン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オ
レンジピール、カルボキシメチルセルロース酸、天然スポンジ及びベントナイト、不溶性
陽イオン交換樹脂、寒天、カラヤゴム又はトラガカントゴム等の粉末樹脂、又はアルギン
酸又はその塩等が挙げられる。

【0124】

硬い錠剤を形成するために、結合剤を使用することができる。結合剤としては、アカシ
ア、トラガカント、デンプン及びゼラチン等の天然物由来の材料、メチルセルロース、エ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース等が挙げられる。

【0125】

錠剤製剤は、例えば、ステアリン酸もしくはそのマグネシウム塩又はカルシウム塩、ポ
リテトラフルオロエチレン、流動パラフィン、植物油及びワックス、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、焼成シ
リカ、シリコアルミネート水和物等の潤滑剤を含むことができる。

【0126】

また、界面活性剤も使用することができ、界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸
ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及びジオクチルスルホン酸ナトリウ
ム等の陰イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウムもしくは塩化ベンゼトニウム等の陽イ
オン界面活性剤、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール
、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、又はカルボキシメチルセ
ルロース等の非イオン界面活性剤が挙げられる。

【0127】

拡散機構又は浸出機構のいずれかにより放出を可能にする不活性マトリクスにアミホス
チン又はその類似物が組み込まれている放出制御製剤を使用することができる。また、徐
々に変性するマトリクスを製剤に組み込むこともできる。他の送達システムとして、徐放
、遅延放出、又は持続放出送達システムが挙げられる。

【0128】

コーティング剤を使用することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、プロビドン、及びポリエチレングリコール類等の非腸溶性材料、又はフタル酸エ
ステル等の腸溶性材料が挙げられる。識別のため又は阻害剤の用量の異なる組み合わせを
特徴づけるために、染料又は顔料を添加することができる。

【0129】

液体形態で経口投与する場合、水、石油、ピーナッツ油、鉱油、大豆油、ゴマ油等の動
物性油もしくは植物性油、又は合成油等の液体担体を、活性成分に添加することができる
。また、生理食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖溶液、又はエチレングリコール
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類も、適切な液体担体
である。医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ
油もしくはラッカセイ油等の植物油、流動パラフィン等の鉱油、又はこれらの混合物であ
ってもよい。適切な乳化剤としては、アカシア樹脂及びトラガカントゴム等の天然ゴム、
大豆レシチン等の天然リン脂質、モノオレイン酸ソルビタン等の、脂肪酸及び無水ヘキシ
トールに由来するエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタン等の、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。
エマルジョンは、甘味料及び香料を含んでいてもよい。

【0130】

また、肺送達を使用することもできる。化合物は、吸入の間に肺に送達され、肺上皮層
を透過して血流に達する。治療薬の肺送達のために設計された種々の機器を使用すること
ができ、該機器としては、当業者に周知の噴霧器、定量吸入器、及び粉末吸入器が挙げら
れるが、これらに限定されない。これらの機器には、化合物の投薬に適した製剤を使用す
る。一般的に、各製剤は、使用する機器の種類に応じて特定され、治療に有効な希釈剤、
補助剤、及び／又は担体に加え、適切な噴射剤材料を使用することができる。

【0131】

化合物及び／又は他の任意の活性成分は、有利には、０．１μｍ以下から１０μｍ以上
、より好適には約０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、０．６μｍ、０．
７μｍ、０．８μｍ、又は０．９μｍから、約１．０μｍ、１．５μｍ、２．０μｍ、２
．５μｍ、３．０μｍ、３．５μｍ、４．０μｍ、４．５μｍ、５．０μｍ、５．５μｍ
、６．０μｍ、６．５μｍ、７．０μｍ、７．５μｍ、８．０μｍ、８．５μｍ、９．０
μｍ、又は９．５μｍまでの平均粒径を有する粒子の形態で、肺送達のために調製される
。阻害剤の肺送達のための医薬的に許容し得る担体として、トレハロース、マンニトール
、キシリトール、スクロース、ラクトース、及びソルビトール等の炭水化物が挙げられる
。製剤に使用する他の成分として、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、及びＤＯＰＣを挙げ
ることができる。ポリエチレングリコールと、シクロデキストラン等のデキストランを始
めとする天然又は合成の界面活性剤を使用することができる。また、セルロース及びセル
ロース誘導体と同様に、胆汁酸塩類及び他の関連する増強剤類、並びにアミノ酸類も使用
することができる。リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、包接錯体、及び他
の種類の担体を使用することもできる。

【0132】

ジェット式又は超音波式のいずれかの噴霧器での使用に適している医薬製剤は、一般的
に、水に溶解又は懸濁される阻害剤を、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下から約１００ｍｇ／ｍ
Ｌ以上の溶液における阻害剤の濃度で、好適には約０．１ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２
ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ
、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬから、約１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ
／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ
／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ
／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、又は９０ｍｇ／ｍＬまでの
溶液における阻害剤の濃度で含む。また、製剤は、緩衝液及び単糖を含んでいてもよい（
例えば、タンパク質安定化及び浸透圧の調節のために）。噴霧器製剤には、エアロゾルを
形成する際、溶液の噴霧化による阻害剤の表面誘起凝集を減少又は防止するために、界面
活性剤が含まれていてもよい。

【0133】

定量吸入装置とともに使用するための製剤は、一般的に、界面活性剤の助けを借りて噴
射剤に懸濁される活性成分を含有する微粉を含む。噴射剤として、クロロフルオロカーボ
ン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、及び炭化水素等のような
従来の噴射剤を挙げることができる。好ましい噴射剤としては、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、１，１，１，２−
テトラフルオロエタン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。適切な界面活性剤として
は、ソルビタントリオレート、大豆レシチン、及びオレイン酸が挙げられる。

【0134】

粉末吸入装置から投薬するための製剤は、一般的に、阻害剤と、場合によってはラクト
ース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はキシリトール等の
充填剤とを含む乾燥微粉砕粉末を含み、該乾燥微粉砕粉末は、装置からの粉末の分散を促
進する量、一般的には、製剤の約１重量％以下から約９９重量％以上、好適には製剤の約
５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％
、４０重量％、４５重量％、又は５０重量％から、５５重量％、６０重量％、６５重量％
、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、又は９０重量％までの量で含まれ
る。

【0135】

好適な実施形態に係る化合物が、静脈内、非経口、又は他の注射経路により投与される
場合、発熱物質を含まない、非経口的に許容され得る水溶液又は油性懸濁液の形態である
ことが好ましい。懸濁液は、当技術分野で周知の方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤
及び懸濁剤を用いて調製することができる。適切なｐＨ、等張性、安定性等を有し、許容
され得る水溶液の調製方法は、当業者に周知の範囲内にある。好適な注射用医薬組成物は
、１，３−ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液、デキストロー
ス溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル溶液等の等張賦形剤、又
は当技術分野で周知の他の賦形剤を含むことが好ましい。さらに、滅菌不揮発性油を、溶
媒又は懸濁媒体として従来通り使用することができる。この目的のために、合成のモノグ
リセリド又はジグリセリドを始めとする任意の無菌性不揮発性油を使用することができる
。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射用製剤の調製において上記のように使用するこ
とができる。医薬組成物は、安定剤、保存剤、緩衝液、抗酸化剤、又は当業者に周知の他
の添加剤を含んでいてもよい。

【0136】

注射の持続時間は、種々の要因に応じて調整することができ、数秒以下で投与される単
回注射時間から０．５時間、０．１時間、０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１
時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、
１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、
１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、又は２４時間以上の持続静脈内投
与時間までを含むことができる。

【0137】

好適な実施形態に係る化合物では、医薬組成物によく見られる従来の補助成分を、それ
らの技術分野で慣用の方法、及び慣用のレベルで、追加的に、使用することができる。従
って、例えば、組成物は、併用療法用の、追加の相溶性のある薬学的活性物質（例えば、
補助的抗菌剤、止痒剤、収斂剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、還元剤、化学療法剤等）を含ん
でいてもよく、又は好適な実施形態に係る種々の剤形を物理的に調製するのに有用な材料
、例えば、賦形剤、染料、増粘剤、安定剤、保存剤又は抗酸化剤等を含んでいてもよい。
好適な実施形態に係る化合物と併用可能である抗癌剤として、ビンブラスチン及びビンク
リスチン等のビンカアルカロイド；ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン等の
アントラサイクリン；ビスアントレン及びミトキサントロン等のアントラセン；エトポシ
ド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン；アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ
、ミトラマイシン、メトトレキサート、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、パク
リタキセル、ドセタキセル、及びアドリアマイシン等のその他の抗癌剤；並びに免疫抑制
剤（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス）が挙げられるが、これらに限定されない
。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物、組成物、及び方法は、ヒ
ストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、オーロラキナーゼ阻害剤、脱メチル化剤（例
えば、５−ＡＺＡシチジン）、ナチュラルキラー細胞による免疫療法、ＩＧＦ−ＩＲ抗体
、ユーイング抗原抗体、免疫抑制薬、及びヒドロキシウレアと併用されてもよい。ヒスト
ンデアセチラーゼ阻害剤の例として、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット
、バルプロ酸、ベリノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、及びトリコスタチ
ンＡが挙げられる。オーロラキナーゼ阻害剤の例として、ＺＭ４４７４３９、ヘスペラジ
ン、及びＶＸ−６８０が挙げられる。脱メチル化剤の例として、５−アザシチジン、５−
アザデオキシシチジン、及びプロカインが挙げられる。免疫抑制薬の例として、６−メル
カプトプリン、及びアザチオプリンが挙げられる。

【0138】

＜特定のキット＞
好適な実施形態に係る化合物は、キットの形として、医師又は他の医療専門家による投
与に提供することができる。キットは、適切な医薬組成物における化合物を含む収納容器
と、対象に医薬組成物を投与するための使用説明とを収容するパッケージである。また、
キットは、場合によっては、例えば、本明細書に記載される肉腫の治療に現在使用されて
いる化学療法薬等の１つ又はそれ以上の付加的治療薬を含んでもよい。例えば、１つ又は
それ以上の付加的化学療法薬と組み合わせて、好適な実施形態に係る化合物が含まれる１
つ又はそれ以上の組成物を含有するキットを提供することができ、又は、好適な実施形態
に係る阻害剤が含まれる別の医薬組成物と付加的治療薬とを分割して提供することもでき
る。また、キットは、順次又は連続投与のために、個別投与量の好ましい実施形態に係る
化合物を含んでもよい。キットは、場合によっては、１つ又はそれ以上の診断ツール及び
使用説明を含んでもよい。キットは、例えば注射器などの適切な送達デバイスを、阻害剤
及び他の任意の治療薬を投与するための使用説明とともに含んでもよい。キットは、場合
によっては、それに含まれる一部又は全ての治療薬の保管、再構成（必要な場合）、及び
投与のための使用説明を含んでもよい。キットは、対象への投与回数に相応する複数の容
器を含んでもよい。

【0139】

＜使用方法＞
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦ
Ｔ）を治療する方法に関する。ＥＳＦＴは、特有の融合タンパク質であるＥＷＳ−ＦＬＩ
１を含む。ＥＳＦＴは、３歳〜４０歳の患者に影響を与え、ほとんどの場合２０代の患者
に発生する。ＥＳＦＴの由来となる発生学的細胞型は不明であるが、腫瘍は骨に近接して
成長する場合が多く、しかし軟組織塊として発生する可能性もある。転位性ＥＳＦＴを呈
する患者の７５％〜８０％は、高用量の化学療法にもかかわらず、５年以内に死亡するこ
とになる一方、局所腫瘍を呈する患者のうち４０％を超える患者は、再発性疾患を発症し
、これらの患者の大部分は、ＥＳＦＴで死亡することになる（Ｇｒｉｅｒ ＨＥ，Ｋｒａ
ｉｌｏ ＭＤ，Ｔａｒｂｅｌｌ ＮＪら、Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｆｏｓｆａｍｉｄ
ｅ ａｎｄ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｆｏｒ Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ ａｎｄ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏ
ｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｂｏｎｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２００
３；３４８（８）：６９４−７０１）。これらの患者の生存率は、高用量化学治療（ｄｏ
ｓｅ−ｉｎｔｅｎｓｉｆｙｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）後でも、過去２０年間改
善していない。生存率を改善し、治療関連死亡率を減少させるために、好適な実施形態で
提供されるような、ＥＳＦＴ患者を治療するための新規標的戦略を使用することができる
。

【0140】

ＥＳＦＴは、９５％の腫瘍において、２２番染色体に存在するＥＷＳ遺伝子（ユーイン
グ肉腫）の中央エクソンとｅｔｓファミリー遺伝子の中央エクソンとの間、すなわち、１
１番染色体に存在するＦＬＩ１（フレンド白血病統合体）又はｔ（１１；２２）、もしく
は、２１番染色体に存在するＥＲＧ又はｔ（２１；２２）のいずれかで発生する転座を特
徴とする。ＥＷＳ−ＦＬＩ１融合転写物は、２つのプライマリドメインを有する５５ｋＤ
ａタンパク質（約６８ｋＤの電気泳動移動度）をコードする。ＥＷＳドメインは、強力な
転写活性化因子であり、一方、ＦＬＩ１ドメインは、高度に保存されたｅｔｓＤＮＡ結合
ドメインを含有する（Ｍａｙ ＷＡ，Ｌｅｓｓｎｉｃｋ ＳＬ，Ｂｒａｕｎ ＢＳら，Ｔ
ｈｅ Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ ＥＷＳ／ＦＬＩ−１ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ
ｅｎｃｏｄｅｓ ａ ｍｏｒｅ ｐｏｔｅｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａ
ｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ｉｓ ａ ｍｏｒｅ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｔｒａｎｓｆｏｒ
ｍｉｎｇ ｇｅｎｅ ｔｈａｎ ＦＬＩ−１．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９３；
１３（１２）：７３９３−８）。得られたＥＷＳ−ＦＬＩ１融合タンパク質は、異常な転
写因子として作用する。マウス線維芽細胞のＥＷＳ−ＦＬＩ１形質転換には、ＥＷＳ及び
ＦＬＩ１双方の機能ドメインが無傷であることが必要である（Ｍａｙ ＷＡ，Ｇｉｓｈｉ
ｚｋｙ ＭＬ，Ｌｅｓｓｎｉｃｋ ＳＬら．Ｅｗｉｎｇ ｓａｒｃｏｍａ１１；２２ｔｒ
ａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ａ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｔｒａｎｓｃｒｉ
ｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｔｈａｔ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｔｈｅ ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉ
ｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｅｎｃｏｄｅｄ ｂｙ ＦＬＩ１ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ１９９３；９０（１２）：５
７５２−６）。

【0141】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１は、腫瘍細胞のみで発現され、ＥＳＦＴ細胞株の増殖を維持するため
に必要とされる点において、優れた治療標的である。アンチセンスオリゴデオキシヌクレ
オチド（ＯＤＮ）（Ｔｏｒｅｔｓｋｙ ＪＡ，Ｃｏｎｎｅｌｌ Ｙ，Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ
，Ｂｈａｔ ＮＫ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＥＷＳ−ＦＬＩ−１ ｆｕｓｉｏｎ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ １９９７；３１（１−２）：９−１６；Ｔａｎａ
ｋａ Ｋ，Ｉｗａｋｕｍａ Ｔ，Ｈａｒｉｍａｙａ Ｋ，Ｓａｔｏ Ｈ，Ｉｗａｍｏｔｏ
Ｙ．ＥＷＳ−Ｆｌｉ１ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅｗｉｎｇ
’ｓ ｓａｒｃｏｍａ ａｎｄ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ
ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１９９７；９９（２）：２３９
−４７）、又は低分子干渉ＲＮＡｓ（ｓｉＲＮＡ）（Ｏｕｃｈｉｄａ Ｍ，Ｏｈｎｏ Ｔ
，Ｆｕｊｉｍｕｒａ Ｙ，Ｒａｏ ＶＮ，Ｒｅｄｄｙ ＥＳ．Ｌｏｓｓ ｏｆ ｔｕｍｏ
ｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｎｇ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｔｏ ＥＷＳ−ｆｕｓｉｏｎ ｔｒａｎｓ
ｃｒｉｐｔｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９５；１１（６）：１０４９−５４；Ｍａｋｓｉ
ｍｅｎｋｏ Ａ，Ｍａｌｖｙ Ｃ，Ｌａｍｂｅｒｔ Ｇら，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅ
ａｒｅ ｍａｄｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｂｙ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．
Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２００３；２０（１０）：１５６５−７；Ｋｏｖａｒ Ｈ，Ａｒｙ
ｅｅ ＤＮ，Ｊｕｇ Ｇら，ＥＷＳ／ＦＬＩ−１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｄｕｃ
ｅ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｗｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ１９９６；７（４）：４２
９−３７）の使用によって、ＥＷＳ−ＦＬＩ１の発現量が減少し、それによりヌードマウ
スにおいてＥＳＦＴ細胞株の増殖減少及び腫瘍の退縮が誘発される。ナノテクノロジーの
近年の進歩により、ｓｉＲＮＡの送達及び制御放出は改善されたが、ヒトにおいてＥＷＳ
−ＦＬＩ１を減少させることは、アンチセンスＯＤＮを用いてもｓｉＲＮＡを用いても、
現在の技術では不可能である（Ｍａｋｓｉｍｅｎｋｏ Ａ，Ｍａｌｖｙ Ｃ，Ｌａｍｂｅ
ｒｔ Ｇら，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ
ａ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｒｅ ｍａｄｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｂ
ｙ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２００３；２０（１０）
：１５６５−７；Ｌａｍｂｅｒｔ Ｇ，Ｂｅｒｔｒａｎｄ ＪＲ，Ｆａｔｔａｌ Ｅら，
ＥＷＳ ＦＬＩ−１ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｓ Ｅｗｉｎｇ ｓａｒｃｏｍａ−ｒｅｌａｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ２０００；２７９（２）：４０１−
６）。ＥＷＳ−ＦＬＩ１標的化への興味深いアプローチの１つでは、Ａｒａ−Ｃによる現
在の臨床試験につながる、ＥＷＳ−ＦＬＩ１を減少させるｓｉＲＮＡと小分子ライブラリ
との間の比較発現を使用した（Ｓｔｅｇｍａｉｅｒ Ｋ，Ｗｏｎｇ ＪＳ，Ｒｏｓｓ Ｋ
Ｎら，Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｓｃｒｅｅｎ
ｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ ａｓ ａ
ｎ ＥＷＳ／ＦＬＩ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｉｎ Ｅｗｉｎｇ ｓａｒｃｏｍａ．ＰＬｏ
Ｓ ｍｅｄｉｃｉｎｅ２００７；４（４）：ｅ１２２）。Ａｒａ−Ｃを同定するこの方法
では、ドキソルビシン及びピューロマイシンがＥＷＳ−ＦＬＩ１レベルを減少させること
も示された。ドキソルビシンは、現在、ＥＳＦＴ患者の標準的治療として使用されている
が、生存率は許容範囲とはかけ離れている（Ｇｒｉｅｒ ＨＥ，Ｋｒａｉｌｏ ＭＤ，Ｔ
ａｒｂｅｌｌ ＮＪら，Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ ａｎｄ ｅｔ
ｏｐｏｓｉｄｅ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｅｗｉ
ｎｇ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ ａｎｄ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏｅｃｔｏｄｅｒｍ
ａｌ ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｂｏｎｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ２００３；３４８（８）
：６９４−７０１）。ＥＳＦＴ患者におけるＡｒａ−Ｃの使用は、現在、第ＩＩ相試験で
評価されている。これは必要な臨床突破口を示すと期待されている一方、ＥＷＳ−ＦＬＩ
１の小分子標的化の重要性を確実に示している。好適な実施形態は、重要なタンパク質パ
ートナーからＥＷＳ−ＦＬＩ１を破壊する小分子タンパク質間相互作用阻害剤（ＳＭＰＰ
ＩＩ）を提供することによって、ＥＷＳ−ＦＬＩ１の腫瘍特異性及びより正確な標的化を
達成する。

【0142】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１は、腫瘍細胞のみで発現するので、重要な治療標的であるが、この腫
瘍特異性癌遺伝子を標的とする能力は、これまでは充分に発揮されていない。小分子の発
展に向けた課題の１つは、ＥＷＳ−ＦＬＩ１が、任意の既知の酵素ドメインを欠いている
ことであり、酵素ドメインは標的治療に重要であると考えられる。さらに、ＥＷＳ−ＦＬ
Ｉ１は変性タンパク質であり、このことは、構造に基づく医薬品設計に使用できる強固な
構造を提示しないことを示す（Ｕｒｅｎ Ａ，Ｔｃｈｅｒｋａｓｓｋａｙａ Ｏ，Ｔｏｒ
ｅｔｓｋｙ ＪＡ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＥＷＳ−ＦＬＩ１ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉ
ｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０
０４；４３（４２）：１３５７９−８９）。実際には、ＥＷＳ−ＦＬＩ１の変性特質は、
その転写調節にとって重要である（Ｎｇ ＫＰ，Ｐｏｔｉｋｙａｎ Ｇ，Ｓａｖｅｎｅ
ＲＯ，Ｄｅｎｎｙ ＣＴ，Ｕｖｅｒｓｋｙ ＶＮ，Ｌｅｅ ＫＡ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａ
ｒｏｍａｔｉｃ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎｓ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｒｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＥＷＳ ｆａｍｉｌｙ
ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ２００７
；１０４（２）：４７９−８４）。変性タンパク質は、特に、それらの生化学的変性特性
のため、小分子タンパク質間相互作用阻害剤のより魅力的な標的と考えられる（Ｃｈｅｎ
ｇ Ｙ，ＬｅＧａｌｌ Ｔ，Ｏｌｄｆｉｅｌｄ ＣＪら，Ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ
ｄｅｓｉｇｎ ｖｉａ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００６；２４（１０）：４３５−４２
）。

【0143】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１は、インビトロ及びインビボでＲＮＡヘリカーゼＡを結合する。ＥＷ
Ｓ−ＦＬＩ１のタンパク質間相互作用は、その発癌性に寄与する可能性があるかもしれな
いと考えられるので、新規タンパク質は、ＥＷＳ−ＦＬＩ１と直接に相互作用し、これを
機能的に調節すると考えられる。転写活性のある組み換えＥＷＳ−ＦＬＩ１（Ｕｒｅｎ
Ａ，Ｔｃｈｅｒｋａｓｓｋａｙａ Ｏ，Ｔｏｒｅｔｓｋｙ ＪＡ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎ
ｔ ＥＷＳ−ＦＬＩ１ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒ
ｉｐｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００４；４３（４２）：１３５７９−８９）
は、市販のペプチドファージディスプレイライブラリをスクリーニングするための標的と
して使用された。ＥＷＳ−ＦＬＩ１と特異的に結合している２８個の新規ペプチドは、フ
ァージシークエンシングから同定した。国立生物工学情報センターのデータベースにより
、これらのペプチドと相同のヒトタンパク質を検索するため、ヒトＲＮＡヘリカーゼＡの
ａａ８２３−８３２と相同のペプチドを同定した（ＲＨＡ、遺伝子バンク登録番号Ａ４７
３６３）（Ｔｏｒｅｔｓｋｙ ＪＡ，Ｅｒｋｉｚａｎ Ｖ，Ｌｅｖｅｎｓｏｎ Ａら，Ｏ
ｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ＥＷＳ−ＦＬＩ１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ
ｂｙ ＲＮＡ ｈｅｌｉｃａｓｅ Ａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；６６（１１
）：５５７４−８１）。

【0144】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１がＥＳＦＴ細胞に非常に特異的である一方、ＥＷＳ及びＲＨＡは、遍
在的に発現される。ＥＷＳ−ＦＬＩ１は腫瘍においてのみ発現されるとともに、ＲＨＡと
の相互作用点が特有であるので、ＥＷＳ−ＦＬＩ１とＲＨＡとの間の領域は、特異性のあ
る分子治療薬の標的とされる。治療薬、すなわち、小分子タンパク質間相互作用阻害剤は
、ＥＷＳ−ＦＬＩ１機能を阻害するように本明細書中で提供される。

【0145】

ＥＳＦＴを始めとするほとんどの転座融合タンパク質肉腫は、予後不良の前兆となる。
特有で重要な融合タンパク質ＥＷＳ−ＦＬＩ１につながる染色体転座ｔ（１１；２２）は
、完全な癌標的である。他の多くの肉腫は、同様の転座変異体を共有する（Ｈｅｌｍａｎ
ＬＪの表２，Ｍｅｌｔｚｅｒ Ｐ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ２００３；３（９）：６８５−９
４の表２）。

【0146】

ＥＷＳ−ＦＬＩ１転座は、膵臓の充実性偽乳頭腫瘍で報告されている（Ｍａｉｔｒａ
Ａ．ら，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔ（１１；２２）（ｑ２４；ｑ１２）ｔｒａｎｓｌ
ｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ＥＷＳ−ＦＬＩ−１ ｆｕｓｉｏｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ
ｉｎ ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｕｍｏｒ
ｏｆ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｄｅｖ Ｐａｔｈｏｌ２０００；
３：６０３−６０５）が、全ての充実性偽乳頭腫瘍におけるＥＷＳ−ＦＬＩ１の役割は、
まだ解明されていない（Ｋａｔｈａｒｉｎａ Ｔｉｅｍａｎｎら，Ｓｏｌｉｄ ｐｓｅｕ
ｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｓ ａｒ
ｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＦＬＩ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｂｕｔ ｎ
ｏｔ ｗｉｔｈ ＥＷＳ／ＦＬＩ−１ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）。

【0147】

ＥＷＳ又はＦＬＩ１の相同体は、広範囲の肉腫及び白血病で発生する転座のパートナー
である。ＥＷＳ、又は相同体ＴＬＳもしくはＦＵＳは、明細胞肉腫、粘液性脂肪肉腫、線
維形成性小円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、及び急性骨髄性白血病の染色体転座に関与する。Ｆ
ＬＩ１は、遺伝子のｅｔｓファミリーに属する。ＦＬＩ１相同体ＥＲＧは、約１０％のユ
ーイング肉腫及び２０％の急性骨髄性白血病で転座する。これは、ＥＷＳ−ＦＬＩ１は、
多数の患者に影響する疾患群（転座パートナーによって関連付けられる）に影響を与える
可能性のあるモデルシステムとして役立つことを示唆する（Ｕｒｅｎ Ａ．，Ｔｃｈｅｒ
ｋａｓｓｋａｙａ Ｏ．ａｎｄ Ｔｏｒｅｔｓｋｙ Ｊ．Ａ．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ
ＥＷＳ−ＦＬＩ１ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐ
ｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４３（４２）１３５７９−８９（２００４））。

【0148】

また、ＥＲＧは、ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ融合が疾患進行のリスクを定義できるかもし
れない特異的な分子サブタイプを示唆する、前立腺がんにおいても、転座する（Ｆ．Ｄｅ
ｍｉｃｈｅｌｉｓら，ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎ ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｅｔｈａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ａ ｗａｔｃｈｆｕｌ ｗａ
ｉｔｉｎｇ ｃｏｈｏｒｔ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６，４５９６−４５９９）
。ＥＷＳ又はＦＬＩ１ファミリーメンバーの転座が認められる他の疾患として、前立腺癌
、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、乳癌、頭部及び頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣
癌、及び子宮癌が挙げられる（Ｊａｎｋｎｅｃｈｔ，Ｒａｌｆ；Ｓｈｉｎ，Ｓｏｏｋ，ａ
ｎｄ Ｏｈ，Ｓａｎｇｐｈｉｌ，ＥＴＶ１，４ ａｎｄ ５：Ａｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ
Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ ｏｆ ＥＴＳ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒｓ．
Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８２６（１），１−１２（２０１２））。

【0149】

従って、好適な実施形態に係る治療薬は、他の多くの腫瘍に適用する可能性がある。さ
らに広くは、最も困難な白血病のいくつかも、混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ，１１ｑ２
３）に関与する転座発生融合タンパク質を有し、本発明者らの研究は、非常に治療抵抗性
のある癌グループのためのパラダイムとして役立つ（Ｐｕｉ ＣＨ，Ｃｈｅｓｓｅｌｌｓ
ＪＭ，Ｃａｍｉｔｔａ Ｂら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ
ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ
ｗｉｔｈ １１ｑ２３ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ２００３；１
７（４）：７００−６．）。このように、本発明に係る実施形態は、転座が発生した癌を
含む。表１に、転座融合遺伝子を示す。

【0150】

【表1】

【0151】

多数の疾患が、ＥＴＳ遺伝子の過剰発現又はＥＴＳ遺伝子融合、すなわち、ＥＴＳ遺伝
子を含む遺伝子転座を含む。このようなＥＴＳ遺伝子の例として、ＦＬＩ１、ＥＲＧ、Ｅ
ＴＶ１、及びＥＴＶ４が挙げられる。融合遺伝子の例として、ＥＷＳ−ＦＬＩ、ＴＭＰＲ
ＳＳ２−ＥＲＧが挙げられる。表２に、１つ又はそれ以上のＥＴＳ遺伝子ファミリーメン
バーの過剰発現及び／又は再編成が見られる数種の癌を示す。

【0152】

【表2】

【0153】

＜適応＞
本明細書で提供される特定の化合物、組成物、及び方法は、数多くの疾患を治療するた
めに使用することができ、疾患として、例えば、表１に挙げた、ユーイング肉腫、前立腺
癌、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、乳癌、頭部及び頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵
巣癌、並びに子宮癌のような、転座遺伝子融合を含む腫瘍又は腫瘍細胞が挙げられる。本
明細書で提供される方法のいくつかの実施形態には、細胞の増殖を阻害する方法がある。
いくつかの実施形態では、細胞はＥＴＳ遺伝子を過剰発現する。いくつかの実施形態では
、過剰発現したＥＴＳ遺伝子として、ＦＬＩ１、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、又はＥＴＶ４が挙げ
られる。いくつかの実施形態では、細胞はＥＴＳ融合遺伝子を含む。いくつかの実施形態
では、該ＥＴＳ融合遺伝子として、ＦＬＩ１、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、及びＥＴＶ４等のＥＴ
Ｓ遺伝子が挙げられる。

【0154】

転写因子のＥＴＳファミリーは、発生、分化、増殖に重大で、アポトーシス及び細胞修
復において重要な役割を担う。過剰発現によるＥＴＳタンパク質調節解除の転写結果、遺
伝子融合、及びＲＡＳ／ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ信号伝達による調整は、正常な細胞機能で
は、変更に繋がり、増殖、血管形成の持続、浸潤、及び転移を増加させることになる。過
剰発現したＥＴＳタンパク質及びＥＴＳファミリー融合タンパク質は、急性骨髄性白血病
（ＡＭＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）で報告されている。ＤＬ
ＢＣＬでは、１１ｑ２４．３領域が、再発病変及び疾患の病因へ影響している者として同
定され、これにより、ＥＴＳファミリーメンバー、ＥＴＳ１及びＦＬＩの調節解除へと繋
がる。また、ＡＭＬにおけるＥＴＳファミリーメンバーであるＥＲＧの過剰発現及び転座
は、複雑又は正常核型において予後不良と関連することが示されている。

【0155】

式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、ＥＴＳ−ファミリー転写因子腫瘍性タンパク質の生
物活性を阻害するＥＷＳ−ＦＬＩ１と直接結合するかもしれず、ユーイング肉腫を患う患
者の治療に使用され得る。ＥＷＳ１−ＦＬＩ１は、ユーイング肉腫（ＥＳ）のドライバー
であることが示された融合タンパク質である。式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、ＥＷＳ
−ＦＬＩ１とＲＮＡヘリカーゼＡとの間の結合をブロックし、ＥＷＳ−ＦＬＩ１応答性プ
ロモーターで形質移入されるＣＯＳ７細胞において転写的減少を示し（ＥＣ_５０＜１００
ｎＭ）、ナノモル濃度でＡ４５７３細胞（ユーイング肉腫細胞株を発現するＥＷＳ−ＦＬ
Ｉ１）の増殖を阻害するかもしれない（ＥＣ_５０＜２００ｎＭ）。

【0156】

また、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、抗増殖効果を有し、細胞周期停止を引起し、
調節解除されたＥＴＳファミリーメンバーを持つＡＭＬ及びＤＬＢＣＬ細胞株において、
アポトーシスを誘発するかもしれない。ＦＬＩ１及び／又はＥＲＧ ＥＴＳファミリーメ
ンバーの発現上昇は、骨髄性細胞株（例えば、ＨＬ６０、Ｋａｓｕｍｉ−１、ＭＬ−２、
ＭＯＬＭ−１３、及びＭＯＬＭ−１６）において観察され得る。式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の
化合物を使用する治療により、４８時間で、細胞生育力及び細胞の誘発された用量依存的
アポトーシスにおいて減少が示されるかもしれない。ＤＬＢＬＣ細胞株（例えば、ＴＭＤ
８、ＨＢＬ１、Ｕ２９３２、ＤＯＨＨ２、ＷＳＵＤＬＣＬ２、及びＯＣＩ−Ｌｙ１８）に
おいて、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を使用する治療により、細胞増殖は減少し、アポ
トーシスは増加する結果となるかもしれない。ＤＬＢＣＬの異種移植モデルにおけるイン
ビボ効能の研究では、抗腫瘍活性が示され、疾患の病因に影響を及ぼす、転写因子のＥＴ
Ｓ−ファミリー中の異常発現及び転座を標的化することによるＡＭＬ及びＤＬＢＣＬの治
療において、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物の有用性及び効能が確認されるかもしれない
。

【0157】

＜例示＞
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物のような構造を有する数多くの類似体を調製した。化合
物は、ＮＭＲ、質量分析法、及びＵＰＬＣ及びＬＣＭＳによるクロマトグラフ精製法を使
用して同定した。構造はＮＭＲ分析に応じた。表３に、これらの類似体の構造、質量分析
による質量「［Ｍ＋Ｈ］^＋」、ＵＰＬＣ（重量％）によるクロマトグラフ純度、及びＬＣ
ＭＳ（重量％）によるクロマトグラフ純度を示す。

【0158】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【実施例】

【0159】

＜細胞増殖の検討＞
ＣＣＫ−８キット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いた
修飾テトラゾリウム塩分析・評価により、ヒト腫瘍細胞増殖の阻害を測定した。腫瘍細胞
（５０００〜７５００／ウェル）を９６ウェルプレートに播種し、４〜５時間にわたって
接着させた。化合物を段階的に希釈し、０．０２〜５μＭの濃度で３種添加した。ＤＭＳ
Ｏをビヒクルコントロールとして含ませた。化合物の存在下、細胞を３日間インキュベー
トした。インキュベーション後、各ウェルにＣＣＫ−８試薬を添加し、２〜４時間インキ
ュベートした。分光光度測定により波長４５０ｎｍで生細胞を定量した。各サンプルの生
存率（％）をＡ４５０値から以下のように算出した。
生存率（％）＝（サンプルのＡ４５０値／ＤＭＳＯ処置細胞のＡ４５０値×１００）
細胞生存率を５０％阻害した濃度をＩＣ_５０と定義した。特定化合物のＩＣ_５０活性を、
ＳＫＥＳ（２型、７／５）細胞（ユーイング肉腫細胞株）、ＴＣ７１（１型、７／６）細
胞（ユーイング肉腫細胞株）、及びＡ４５７３（３型、１０／６）細胞（ユーイング肉腫
細胞株）を用いて測定した。小分子ＹＫ−４−２７９（４，７−ジクロロ−３−ヒドロキ
シ−３−（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）インドリン−２−ｏｎｅ
）は、ユーイング肉腫細胞における増殖阻止及びアポトーシスで、ＥＷＳ１−ＦＬＩ１融
合タンパク質のＲＨＡへの結合を阻害し、インビトロ抗リンパ腫活性を阻害する。ＴＫ−
２１６は、第Ｉ相において再発又は難治性ユーイング肉腫を患う患者に関し、ＹＫ−４−
２７９臨床誘導体である。前臨床試験が、リンパ腫モデルにおいてＴＫ−２１６について
行われている。類似体に関する試験結果は、ＴＫ−２１６及びＹＫ−４−２７９の試験結
果と比較した。表４に結果を纏める。

【0160】

【表11】

【0161】

本開示を、図面及び前述の記載で詳しく例証及び説明してきたが、このような例証及び
説明は、実例又は例示にすぎず、限定的に解釈すべきではない。本開示は、開示された実
施形態に限定されるものではない。特許請求された開示を実施する際に、開示された実施
形態の変形は、図面、本開示、及び添付された特許請求の範囲への検討から、当業者によ
って理解及び達成され得る。

【0162】

本明細書で引用した全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれて
いる。参考として組み込まれている刊行物及び特許又は特許出願が本明細書に含まれる開
示と矛盾する場合、本明細書は、任意のこのような矛盾する素材にとって代わり及び／又
は優先することを意図している。

【0163】

別段の定めがない限り、すべての用語（技術用語及び科学用語を含む）は、当業者にと
って通常かつ慣用の意味であり、本明細書で明白に定義しない限り、特別な又はカスタマ
イズされた意味に限定されるものではない。本開示の特定の特徴又は様態を説明する場合
に特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特徴又は様態の任意の特定の特
性を含むように制限されるために、本明細書中でその専門用語が再定義される意味に解釈
されるべきではないことを注意すべきである。

【0164】

数値範囲が記載される場合、上限及び下限、並びにその範囲における上限と下限との間
の各介在値は、実施形態の範囲内に包含されると理解されるべきである。

【0165】

本願に使用される用語及び表現、並びにそれらの変形は、特に添付の特許請求の範囲に
おいて、特に明記しない限り、限定に対立する無制限（オープンエンド）として解釈され
るべきである。先に記載の例示として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は「限定な
く含む」、「含むが、これらに限定されない」などの意味に解釈されるべきである。本明
細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「を特徴とする」と同義であり、包含的
又は無制限であり、追加の、記載されていない要素又は方法ステップを除外しない。用語
「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである。用語「
含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきで
ある。用語「（実施）例（ｅｘａｍｐｌｅ）」は、討論される項目の代表的な事例を提供
するために使用され、それらの完全又は限定的なリストではない。「既知の（ｋｎｏｗｎ
）」、「慣用の（ｎｏｒｍａｌ）」、「標準の（ｓｔａｎｄａｒｄ）」などの形容詞、及
び類似した意味の用語は、所定の期間に記載される項目、又は所定の時点で利用可能なア
イテムに限定されるものとして解釈すべきではなく、その代わりに、現在又は将来の任意
の時点で入手可能又は知られる、既知、慣用又は標準の技術を包含すると解釈すべきであ
る。「好適な（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「好適な（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）」、「所望
（ｄｅｓｉｒｅｄ）」、又は「所望（ｄｅｓｉｒａｂｌｅ）」などの用語、及び類似した
意味の言葉の使用は、特定の特徴が本発明の構造や機能に対して重大、本質的、又は重要
であることを意味するのではなく、その代わりに、単に、本発明の特定の実施形態に利用
可能又は利用できない代替的又は追加の特徴を強調することを意図していると理解すべき
である。同様に、接続詞「及び（ａｎｄ）」に関連している項目のグループは、それらの
項目の一つ一つがグルーピングに存在する必要があると理解すべきではなく、別段の記載
がない限り、むしろ、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」として理解すべきである。同様に
、接続詞「又は（ｏｒ）」に関連している項目のグループは、それらのグループの間で相
互排他性を必要とすると理解すべきではなく、別段の記載がない限り、むしろ、「及び／
又は（ａｎｄ／ｏｒ）」と理解されるべきである。

【0166】

本明細書における実質的に任意の複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業
者は、複数形から単数形への変換、及び／又は、単数形から複数形への変換を文脈及び／
又は適用に合わせるように行うことができる。種々の単数形／複数形の置き換えは、明確
にするために、本明細書に明示的に説明されてもよい。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は複
数を除外しない。特定の手段が互に異なる従属請求項に記載されるという単なる事実は、
これらの手段の組み合わせを有利に使用できないことを示すものではない。特許請求の範
囲における任意の引用符号は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。

【0167】

導入される請求項の記載における特定の数字が意図される場合に、そのような意図が請
求項に明確に記載される一方、そのような記載が存在しない場合に、そのような意図は存
在しないことは、当業者にとって理解されるであろう。例えば、理解の助けとして、以下
に添付される特許請求の範囲には、請求項の記載を導入する導入句「少なくとも１つ）」
及び「１つ又はそれ以上」の使用を含むことができる。しかしながら、このような語句の
使用は、同一の請求項が導入句「１つ又はそれ以上」又は「少なくとも１つ」、及び「ａ
」又は「ａｎ」などの不定冠詞（例えば、「ａ」及び／又は「ａｎ」は、一般的に、「少
なくとも１つ」又は「１つ又はそれ以上」を意味すると解釈されるべきである）を含む場
合であっても、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」による請求項の記載の導入が、そのような導
入された請求項の記載を含む任意の特定の請求項を、このような記載の１つのみを含む実
施形態に限定すると解釈すべきではない。請求項の記載を導入するために使用される定冠
詞の使用についても同じである。さらに、導入された請求項の記載における特定の数字を
明示的に記載する場合であっても、そのような記載が典型的に少なくとも記載の数を意味
するように解釈されるべきであることは、当業者に理解されるであろう（例えば、他の修
飾のない「２つの記載」という最低限の記載は、一般的に、少なくとも２つの記載、又は
２つ以上の記載を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、及びＣなどの少なくとも１つ」に類似
している慣例を使用するこれらの例において、一般的に、このような構成は、その慣例に
ついて当業者が理解する意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも
１つを有するシステム」は、単独のＡ、単独のＢ、単独のＣ、ＡとＢを一緒に、ＡとＣを
一緒に、ＢとＣを一緒に、及び／又は、ＡとＢとＣとを一緒になどを有するシステムを含
むが、これらに限定されない）。「Ａ、Ｂ、及びＣ等の少なくとも１つ」に類似している
慣例を使用するこれらの例において、一般的に、このような構成は、その慣例について当
業者が理解する意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも１つを有
するシステム」は、単独のＡ、単独のＢ、単独のＣ、ＡとＢを一緒に、ＡとＣを一緒に、
ＢとＣを一緒に、及び／又は、ＡとＢとＣとを一緒に、等を有するシステムを含むが、こ
れらに限定されない）。さらに、２つ以上の選択可能な用語が存在する実質的に任意の離
接語及び／又は語句は、明細書、特許請求の範囲、又は図面にあるなしを問わず、その選
択可能な用語の１つ、いずれか一方、又は両方ともを含む可能性を意図すると理解される
べきであることは当業者にに理解されるであろう。例えば、語句「Ａ又はＢ」は、「Ａ」
又は「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解されるであろう。

【0168】

明細書中で使用される成分、反応条件などの数量を表す全ての数字は、全ての例におい
て用語「約」により修飾されるものとして理解されるべきである。従って、反対のことが
示されていない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、得ようとする所望の特性
に応じて変更できる近似値である。本願の優先権を主張する任意の出願における任意の特
許請求の範囲に対しては、少なくとも均等論が適用されるが、これに限定されず、各数値
パラメータは、有効数字及び通常の丸めアプローチの数字に照らして解釈されるべきであ
る。

【0169】

さらに、前述において、明瞭さ及び理解のために例示及び実施例を手段として多少詳し
く述べられるが、特定の変更及び修飾が実施できることは、当業者には明らかである。従
って、説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載される特定の実施形態及び実施
例に限定するものとして解釈すべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に伴う
すべての修正及び代替物を包含する。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図17A】

【図17B】

【図17C】

【図18A】

【図18B】

【図18C】

【図19A】

【図19B】

【図19C】

【図20A】

【図20B】

【図20C】

【図21A】

【図21B】

【図21C】

【図22A】

【図22B】

【図22C】

【図23A】

【図23B】

【図23C】

【図24A】

【図24B】

【図24C】

【図25A】

【図25B】

【図25C】

【図26A】

【図26B】

【図26C】

【図27A】

【図27B】

【図27C】

【図28A】

【図28B】

【図28C】

【図29A】

【図29B】

【図29C】

【図30A】

【図30B】

【図30C】

【図31A】

【図31B】

【図31C】

【図32A】

【図32B】

【図32C】

【図33A】

【図33B】

【図33C】

【図34A】

【図34B】

【図34C】

【図35A】

【図35B】

【図35C】

【図36A】

【図36B】

【図36C】

【図37A】

【図37B】

【図37C】

【図38A】

【図38B】

【図38C】

【図39】

【図40】

【図41】

【手続補正書】

【提出日】2021年5月31日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_９は、−ＯＣＨ_３である）
で表される、化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記Ａは−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

式（Ｉ−１２）：

【化2】

で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

式（Ｉ−ａ）又は式（Ｉ−ｂ）：

【化3】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項7】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

前記Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである、請求項６〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

前記Ｒ_９は−ＯＣＨ_３である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

式（ＩＩ−ａ）又は式（ＩＩ−ｂ）：

【化4】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ_１２は、Ｃ_１−６アルキルである）
で表される、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項12】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

前記Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

前記Ｒ_１２は−ＣＨ_３である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

式（ＩＶ−Ａ−ａ）、式（ＩＶ−Ｂ−ａ）、式（ＩＶ−Ｃ−ａ）、式（ＩＶ−Ｄ−ａ）、式（ＩＶ−Ａ−ｂ）、式（ＩＶ−Ｂ−ｂ）、式（ＩＶ−Ｃ−ｂ）、又は式（ＩＶ−Ｄ−ｂ）：

【化5】

【化6】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項17】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

前記Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

前記Ｒ_９はＨである、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

式（Ｖ−ａ）又は式（Ｖ−ｂ）：

【化7】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、−ＯＣＨ_３、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項22】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

前記Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

前記Ｒ_９は−ＯＣＨ_３である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

式（ＶＩ−ａ）又は式（ＶＩ−ｂ）：

【化8】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、及びＣ_３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる）
で表される、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項27】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項２６に記載の化合物。

【請求項28】

前記Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである、請求項２６〜２７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項29】

前記Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１０、及びＲ_１１はＨである、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項30】

式（ＶＩＩ−ａ）又は式（ＶＩＩ−ｂ）：

【化9】

（式中、
Ａは、−ＯＨ、Ｄ、Ｈ、Ｆ、及び−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、及び−ＯＨからなる群より選ばれ、
Ｇは、

【化10】

からなる群より選ばれる）
で表される、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。

【請求項31】

前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣｌからなる群より選ばれる、請求項３０に記載の化合物。

【請求項32】

前記Ｒ_１及びＲ_４はＣｌであり、前記Ｒ_２及びＲ_３はＨである、請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項33】

前記Ａは−ＯＨである、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項34】

請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体又は医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項35】

請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の追加の医薬的活性剤とを含む、医薬組成物。

【請求項36】

請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る保存剤とを含む、医薬組成物。

【請求項37】

さらに、担体、希釈剤、賦形剤、生理食塩水、滅菌水、グルコース、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化剤、増粘剤、保存剤、香料、及び着色剤の少なくとも１種との混合物からなる、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項38】

経口投与用又は静脈内投与用に製剤されてなる、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項39】

請求項３４に記載の医薬組成物と、
前記医薬組成物を投与するための使用説明と
を含む、キット。

【請求項40】

さらに、１つ又はそれ以上の付加的治療薬を含む、請求項３９に記載のキット。

【請求項41】

さらに、１つ又はそれ以上の診断ツールを含む、請求項３９に記載のキット。

【請求項42】

連続又は順次投与のための個別投与量の前記医薬組成物を含む、請求項３９又は４０に記載のキット。

【請求項43】

ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦＴ）を治療するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項44】

腫瘍を治療するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項45】

過剰発現したＥＴＳ遺伝子が、ＦＬＵ、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、及びＥＴＶ４から選ばれる、請求項４４に記載の使用。

【請求項46】

転座遺伝子融合を含む腫瘍細胞を治療するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用であり、
前記転座遺伝子融合が、ＥＷＳＲ１−ＦＬＩＩ遺伝子、ＥＷＳＲ１−ＥＲＧ遺伝子、ＥＷＳＲ１−ＥＴＶ１遺伝子、ＥＷＳＲ１−ＥＴＶ４遺伝子、及びＥＷＳＲ１−ＦＥＶ遺伝子から選ばれる、使用。

【請求項47】

癌を治療するための化合物の使用であり、
前記化合物は、

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

から選ばれる、使用。