特開 2021-107381 ＰＲＭＴ５阻害剤による１日１回の癌治療レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-107381(P2021-107381A)

(43)【公開日】2021年7月29日

(54)【発明の名称】ＰＲＭＴ５阻害剤による１日１回の癌治療レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20210702BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20210702BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210702BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20210702BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20210702BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P11/00

   A61P1/00

   A61P15/00

   A61P13/10

   A61P1/18

   A61P13/02

   A61P43/00 121

   A61K45/00

   A61K31/337

   A61K39/395 N

   A61P35/04

【審査請求】未請求

【請求項の数】33

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】42

(21)【出願番号】特願2020-208183(P2020-208183)

(22)【出願日】2020年12月16日

(31)【優先権主張番号】62/949,688

(32)【優先日】2019年12月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】63/066,755

(32)【優先日】2020年8月17日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】63/108,745

(32)【優先日】2020年11月2日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(72)【発明者】

【氏名】メン・リ

(72)【発明者】

【氏名】カイ−シン・リャオ

(72)【発明者】

【氏名】山崎 慎司

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA05

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4C085AA14

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4C085EE03

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4C086AA01

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4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB26

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】癌、例えば膵癌、子宮体癌、非小細胞肺癌、子宮体癌、子宮頚癌、膀胱癌、頭部及び頚部扁平上皮癌、尿路上皮癌、食道癌、及び他の癌を治療する方法を提供する。
【解決手段】治療有効量の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール、又はその薬剤として許容される塩の、それを必要とする患者への１日１回の投与を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における異常な細胞増殖を治療する方法であって、治療有効量の構造：

【化1】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩の前記対象への１日１回以下の投与を含む、方法。

【請求項2】

前記異常な細胞増殖が、前記対象中のＰＲＭＴ５タンパク質の活性を阻害することによって治療される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記異常な細胞増殖が癌である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記癌が、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚もしくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭部および頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、食道癌、子宮体癌、子宮頚癌、膀胱癌、尿路上皮癌、または膵癌である、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記化合物１、またはその薬剤として許容される塩が、１種もしくは複数の錠剤、１種もしくは複数のカプセル剤、溶液剤、液体懸濁剤、またはシロップ剤から選択された剤形で投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記剤形が、１種または複数の錠剤である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記剤形が、単一錠剤である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記投与が、７日間連続で行なわれる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記投与が、連続した２８日からなる１サイクルで行なわれる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記投与が、１〜２４サイクルで行なわれる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記投与が、４サイクルで行なわれる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記投与が、６サイクルで行なわれる、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記投与が、１２サイクルで行なわれる、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

前記投与が、２４サイクルで行なわれる、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物１が、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１５０ｍｇの用量で１日１回対象に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物１が、約４ｍｇの用量で１日１回対象に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物１が、約６ｍｇの用量で１日１回対象に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物１が、約８ｍｇの用量で１日１回対象に投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項20】

有効量の第２の治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

第２の治療薬が化学療法剤である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

化学療法剤が、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

第２の治療薬が抗体である、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

抗体が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

第２の治療薬が、静脈内、皮下、または経口投与される、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

第２の治療薬が、化合物１と同時に対象に投与される、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

第２の治療薬が、化合物１と一緒に対象に投与される、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

第２の治療薬が、化合物１と順次に対象に投与される、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

ドセタキセルが、７５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に２１日に１回投与される、請求項２２に記載の方法。

【請求項30】

対象が、治療前にコルチコステロイドで前投薬される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

癌が、再発性、不応性、または転移性である、請求項３から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

対象における異常な細胞増殖の１日１回以下の治療に使用するための、治療有効量の構造：

【化2】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩を含む医薬品。

【請求項33】

対象における異常な細胞増殖の１日１回以下の治療に使用するための、治療有効量の構造：

【化3】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩、および有効量の第２の治療薬を含む医薬品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、単独療法として単独で、または１つもしくは複数の治療薬と併せて、癌を治療するための、構造：

【0002】

【化1】

【0003】

を有するＰＲＭＴ５阻害剤：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）またはその薬剤として許容される塩の１日１回投与を対象とする。

【背景技術】

【0004】

米国特許第１０，２２０，０３７号は、ＰＲＭＴ５を阻害し、種々の癌適応症を治療することが知られている種々の化合物および組成物を開示している。米国特許第１０，２２０，０３７号に記載されているこれらの化合物の中には、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール：

【0005】

【化2】

【0006】

（化合物１）およびその薬剤として許容される塩がある。
化合物１のＰＫプロファイルを評価する前臨床データは、ヒトにおける許容可能な予測ＰＫプロファイルを示した。簡単に述べると、ヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏ血漿クリアランス（ＣＬ）は、ヒト肝ミクロソームおよび肝細胞からそれぞれ約３および約０．６ｍＬ／分／ｋｇであると予測された。ヒト肝ミクロソームからの控えめな値である約３ｍＬ／分／ｋｇを予測ＣＬとして使用した。ヒトにおける定常状態の分布容積（Ｖｓｓ）は、ヒト血漿タンパク質結合を考慮したラットおよびイヌからの平均非結合Ｖｓｓスケーリングに基づいて、１.６Ｌ／ｋｇと予測された。半減期（ｔ１／２）は、方程式：ｔ１／２＝０．６９３^＊Ｖｓｓ／ＣＬによって計算された約６時間であると予測される。

【0007】

さらに、化合物１の約６時間の推定半減期に基づいて、ヒトにおける予想ピーク対トラフ比率は、１日１回（ＱＤ）投薬（約８以上）と比較して１日２回（ＢＩＤ）投薬（約４）後がより低いと予測された。治療効果を維持しながら潜在的なＣ_ｍａｘ関連の副作用（もしあれば）を最小限にするのに役立つ可能性があるので、より低いピーク対トラフ比率が一般により望ましい。

【0008】

これらの計算値、および特に半減期推定値は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇおよび６０ｍｇの化合物１のＢＩＤ（１日２回）投薬を含む、化合物１の第Ｉ相臨床試験の設計に組み込まれた［Ｓｔｕｄｙ ＮＣＴ０３８５４２２７；Ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ Ｄｏｓｅｓ Ｏｆ ［Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １］（ＰＲＭＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｉｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、Ｈｅａｄ Ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ、Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ、Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ａｎｄ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ；ｆｉｒｓｔ ｐｏｓｔｅｄ ２６ ＦＥＢ ２０１９］。ＢＩＤ（１日２回）投薬は、化合物１の予測される約６時間の半減期を考慮して、化合物１の推定されるピーク対トラフ比率を制限する（すなわち、小さくする）ために、潜在的に治療効果があると考えられる全ての用量に対して実施された。

【0009】

化合物１の現在のＢＩＤ（１日２回）投薬スキームは十分に許容されているが、１日１回のレジメンが可能な場合、患者の利便性および服薬遵守が大幅に改善されるはずである。この点に関しては、化合物１の主要な適応症は、セルフケアを実行する際に患者の身体的および感情的な困難をしばしば伴う様々な種類の癌であることに留意されたい。さらに、多くの癌の適応症は、年齢が上がるにつれてより一般的になり、記憶力の低下をしばしば伴う。１日１回のレジメンは、これらの患者およびその医療提供者の間の服薬遵守および利便性を促進するのに特に有用になるはずである。

【0010】

ＰＲＭＴ５（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５）タンパク質は、核および細胞質の両方に見られ、ヒストン、転写因子およびスプライセオソームタンパク質などの複数のタンパク質基質を有する。ＰＲＭＴ５は、結合パートナー、Ｍｅｐ５０（メチロソームタンパク質５０）を有し、複数のタンパク質複合体において機能する。ＰＲＭＴ５は、クロマチンリモデリング複合体（ＳＷＩ／ＳＮＦ、ＮｕＲＤ）と関連し、ヒストンのメチル化を介して、腫瘍抑制因子を含む発生、細胞増殖、および分化に関与する遺伝子を後成的に制御する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ、Ｖ．ら、Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＲＭＴ５ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ３６（１２）６３３〜６４１頁（２０１１））。ＰＲＭＴ５はまた、ＰＲＭＴ５を動員していくつかの転写因子ｐ５３（Ｊａｎｓｓｏｎ、Ｍ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐ５３ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０、１４３１〜１４３９頁（２００８））；Ｅ２Ｆ１（Ｚｈｅｎｇ、Ｓ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅａｄｅｒ−Ｗｒｉｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ Ｇｏｖｅｒｎｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ Ｅ２Ｆ−１、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ５２（１）、３７〜５１頁（２０１３））；ＨＯＸＡ９（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ、Ｓ．ら、ＨＯＸＡ９ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＲＭＴ５ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ３２（７）：１２０２〜１２１３頁（２０１２））；およびＮＦκＢ（Ｗｅｉ、Ｈ．ら、ＰＲＭＴ５ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ Ｒ３０ ｏｆ ｔｈｅ ｐ６５ Ｓｕｂｕｎｉｔ ｔｏ Ａｃｔｉｖａｔｅ ＮＦκＢ、ＰＮＡＳ １１０（３３）、１３５１６〜１３５２１頁（２０１３））をメチル化するタンパク質複合体との会合を介して遺伝子発現を制御する。細胞質では、ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡスプライシング（Ｓｍタンパク質）、ゴルジアセンブリ（ｇｍ１３０）、リボソーム生合成（ＲＰＳ１０）、ｐｉＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシング（Ｐｉｗｉタンパク質）およびＥＧＦＲシグナル伝達を含む他の細胞機能に関与する基質の多様なセットを有する（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ、２０１１）。

【0011】

ＰＲＭＴ５は、多くの癌において過剰発現され、Ｂ細胞リンパ腫および白血病（Ｗａｎｇ、２００８）ならびに次の固形腫瘍：胃（Ｋｉｍ ２００５）食道（Ａｇｇａｒｗａｌ、２０１０）、乳房（Ｐｏｗｅｒｓ、２０１１）、肺（Ｇｕ、２０１２）、前立腺（Ｇｕ、２０１２）、黒色腫（Ｎｉｃｈｏｌａｓ ２０１２）、結腸（Ｃｈｏ、２０１２）および卵巣（Ｂａｏ、２０１３）を含む患者サンプルおよび細胞系において観察されている。これらの癌の多くでは、ＰＲＭＴ５の過剰発現は、不良な予後と相関性があった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第１０，２２０，０３７号

【特許文献2】ＷＯ２０１６１６６６２９

【特許文献3】ＷＯ２０１８２２２６８９

【特許文献4】ＷＯ２０１８／２２０５８４

【特許文献5】ＷＯ２０１２／０３２４３３

【特許文献6】ＵＳ８８２８４０１

【特許文献7】ＵＳ７３２６４１４

【特許文献8】ＵＳ７９６０５１５

【特許文献9】ＷＯ２０１６／００１８１０

【特許文献10】ＷＯ２０１６／０９２４１９

【特許文献11】ＵＳ９４０９９９５

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｓｔｕｄｙ ＮＣＴ０３８５４２２７；Ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ Ｄｏｓｅｓ Ｏｆ ［Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １］（ＰＲＭＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｉｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、Ｈｅａｄ Ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ、Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ Ｃａｎｃｅｒ、Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ａｎｄ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ；ｆｉｒｓｔ ｐｏｓｔｅｄ ２６ ＦＥＢ ２０１９

【非特許文献2】（Ｋａｒｋｈａｎｉｓ、Ｖ．ら、Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＲＭＴ５ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ３６（１２）６３３〜６４１頁（２０１１）

【非特許文献3】Ｊａｎｓｓｏｎ、Ｍ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐ５３ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ、Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０、１４３１〜１４３９頁（２００８）

【非特許文献4】Ｚｈｅｎｇ、Ｓ．ら、Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅａｄｅｒ−Ｗｒｉｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ Ｇｏｖｅｒｎｓ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ Ｅ２Ｆ−１、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ５２（１）、３７〜５１頁（２０１３）

【非特許文献5】Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ、Ｓ．ら、ＨＯＸＡ９ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＲＭＴ５ ｉｓ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ３２（７）：１２０２〜１２１３頁（２０１２）

【非特許文献6】Ｗｅｉ、Ｈ．ら、ＰＲＭＴ５ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ Ｒ３０ ｏｆ ｔｈｅ ｐ６５ Ｓｕｂｕｎｉｔ ｔｏ Ａｃｔｉｖａｔｅ ＮＦκＢ、ＰＮＡＳ １１０（３３）、１３５１６〜１３５２１頁（２０１３）

【非特許文献7】「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）

【非特許文献8】Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． 編 Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６頁（１９９４）

【非特許文献9】Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９）

【非特許文献10】Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９７５

【非特許文献11】Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０

【非特許文献12】Ｋｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９

【非特許文献13】Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ

【非特許文献14】Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ

【非特許文献15】Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ

【非特許文献16】Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８頁；

【非特許文献17】Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３頁

【非特許文献18】Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２頁

【非特許文献19】Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９頁

【非特許文献20】Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２頁

【非特許文献21】Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２頁

【非特許文献22】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）

【非特許文献23】Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）

【非特許文献24】Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４９：４２７〜４３４頁

【非特許文献25】Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４６：１６９２〜１６９８頁

【非特許文献26】Ｌｉｕら（１９９９） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈ． ６７：４５１〜４５６頁

【非特許文献27】Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：１３３〜１４４頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明は、化合物１を用いてＱＤ（１日１回）投薬が可能であり、ＱＤ投薬の結果、前臨床データに基づいて以前に予測されていたよりも、患者のピーク対トラフ比率が実質的に低くなるという驚くべき発見に関する。

【0015】

加えて、本発明は、ＱＤスケジュールで投与されるように設計された化合物１の単一剤形の発見に関する。

【課題を解決するための手段】

【0016】

したがって、一側面では、本発明は、対象における異常な細胞増殖を治療する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の構造：

【0017】

【化3】

【0018】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩の前記対象への１日１回以下（例えば、１日１回）の投与を含む。

【0019】

いくつかの態様では、異常な細胞増殖は、前記対象中のＰＲＭＴ５タンパク質の活性を阻害することによって治療される。いくつかの態様では、異常な細胞増殖は癌である。いくつかの態様では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚もしくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫からなる群から選択される。いくつかの態様では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭部および頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、食道癌、子宮体癌、子宮頚癌、膀胱癌、尿路上皮癌、または膵癌である。

【0020】

いくつかの態様では、化合物１、またはその薬剤として許容される塩は、１種もしくは複数の錠剤、１種もしくは複数のカプセル剤、溶液剤、液体懸濁剤、またはシロップ剤から選択された剤形で投与される。いくつかの態様では、化合物１の投与は、７日間連続で行なわれる。

【0021】

いくつかの態様では、投与は、連続した２８日からなる１サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、１〜２４サイクル、例えば４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0022】

いくつかの態様では、化合物１は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１５０ｍｇの用量で１日１回対象に投与される。

【0023】

別の側面では、本発明は、対象における異常な細胞増殖を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、治療有効量の構造：

【0024】

【化4】

【0025】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩の前記対象への１日１回以下（例えば、１日１回）の経口投与と、有効量の第２またはさらなる治療薬の投与を含む。いくつかの態様では、第２の治療薬は、化学療法剤（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）である。

【0026】

いくつかの態様では、第２の治療薬は、静脈内、皮下、または経口投与される。いくつかの態様では、第２の治療薬は、化合物１と同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、一緒に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または順次に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）対象に投与される。

【0027】

いくつかの態様では、第２の治療薬は、７５ｍｇ／ｍ^２で静脈内に２１日に１回投与（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与）されるドセタキセルである。

【0028】

いくつかの態様では、第２の治療薬は、抗体などの生物療法剤である。いくつかの態様では、抗体は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体である。
いくつかの態様では、本明細書に記載の治療法で治療された対象は、治療前にコルチコステロイドで前投薬される。

【0029】

いくつかの態様では、本明細書に記載の治療法で治療された癌は、再発性、不応性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）、または転移性である。
別の側面では、本発明は、対象における異常な細胞増殖の１日１回以下（例えば、１日１回）の治療に使用するための、治療有効量の構造：

【0030】

【化5】

【0031】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩を含む医薬品（本明細書では薬剤組成物とも呼ばれる）をさらに提供する。

【0032】

別の側面では、本発明は、対象における異常な細胞増殖の１日１回以下（例えば、１日１回）の治療に使用するための、治療有効量の構造：

【0033】

【化6】

【0034】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩、および有効量の第２の治療薬を含む医薬品（本明細書では薬剤組成物とも呼ばれる）をさらに提供する。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】２ｍｇでＢＩＤ投与した化合物１の１日目の中央値ＰＫプロファイルを示す図である。

【図2】２ｍｇでＢＩＤ投与した化合物１の「定常状態」（１５日目）中央値ＰＫプロファイルを示す図である。

【図3】実施例１に記載された刺激された定常状態ＰＫプロファイル（ＱＤおよびＢＩＤ）を示す図である。

【図4】化合物１を使用した単独療法および併用療法の臨床研究の模式図を示す。

【図5】４ｍｇでＱＤ投与した化合物１の定常状態（１５日目）中央値ＰＫプロファイルを示す図である。

【図6】６ｍｇでＱＤ投与した化合物１の定常状態（１５日目）中央値ＰＫプロファイルを示す図である。

【図7】８ｍｇでＱＤ投与した化合物１の定常状態（１５日目）中央値ＰＫプロファイルを示す図である。

【図8】化合物１を用いた血中薬力学（ＰＤ）マーカーＳＤＭＡ（対称ジメチルアルギニン）阻害を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本明細書に開示された本発明は、治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む、対象における異常な細胞増殖（例えば、癌）を治療する方法を対象とする。したがって、一側面では、本発明は、対象における異常な細胞増殖を治療する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の構造：

【0037】

【化7】

【0038】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩の前記対象への１日１回以下（例えば、１日１回）の（例えば、経口）投与を含む。

【0039】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法は、有効量の第２またはさらなる治療薬、例えば化学療法剤または生物療法剤を投与することをさらに含む。
定義
本発明は、本発明の好ましい態様および本明細書に含まれている実施例の以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本明細書で使用されている専門用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、限定するものではないことを理解されたい。本明細書で具体的に定義されない限り、本明細書で使用された専門用語は、関連技術分野で既知のようなその従来の意味が与えられるべきであることがさらに理解されたい。

【0040】

本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に指示がない限り、複数の参照を含む。例えば、「ａ」置換基は、１種または複数の置換基を含む。
数値的に定義されたパラメーターを修飾するために使用される用語「約」は、パラメーターが、そのパラメーターについて規定された数値を１０％ほど上または下に変化してよい、すなわち±１０％であることを表す。例えば、「約５ｍｇ／ｋｇ」の用量は、「５ｍｇ／ｋｇ±１０％」を表し、すなわち用量は、特に指定のない限り、４．５ｍｇ／ｋｇおよび５．５ｍｇ／ｋｇの間で変化してよいことが理解されたい。

【0041】

用語「患者」または「対象」は、治療が望ましい、または臨床試験、疫学調査に参加している、または対照として使用されている、ヒトならびに哺乳動物獣医患者、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコが含まれる任意の単一対象を意味する。特定の好ましい態様では、対象はヒトである。

【0042】

本明細書では、癌または関連症状もしくは疾患を「治療する」または「治療すること」という用語は、本発明による療法を、癌または関連症状もしくは疾患を有する対象に投与して少なくとも１つの肯定的な治療効果を達成することを表す。「治療すること」は直前に定義されているように、用語「治療」は、本明細書では、特に指示がない限り、治療する行為を意味する。用語「治療すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療を含む。

【0043】

本明細書では、「投与すること」は、当業者に既知の任意の種々の方法および送達システムを用いた対象への治療薬の送達を意味する。例示的な投与経路には、例えば注射もしくは注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹膜内、脊髄または他の非経口の投与経路が含まれる。表現「非経口投与」は、本明細書では、通常注射による経腸および局所以外の投与モードを表し、それだけには限らないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、リンパ管内、病変内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏ電気穿孔法を含む。治療薬は、非腸管外経路、または経口によって投与することができる。他の非腸管外経路には、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸、舌下または局所が含まれる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたって行なうことができる。

【0044】

用語「ＢＩＤ」（または「ｂｉｄ」もしくは「ｂ．ｉ．ｄ．」）は、薬物が１日２度（２回）投与されることを表す。例として、８ｍｇＢＩＤは、１日の１回目および２回目に８ｍｇ用量で投与される１６ｍｇの１日量を表す。

【0045】

用語「ＱＤ」（または「ｑｄ」または「ｑ．ｄ．」）は、薬物が１日１度（１回）投与されることを表す。
用語「治療レジメン」、「投薬プロトコル」および「投薬レジメン」は、本発明の組合せにおける各治療薬の用量および投与のタイミングを参照するために区別なく用いられる。

【0046】

「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書に記載の組合せによる治療後に、組合せを投与しない場合と比較して、１つまたは複数の症状が緩和または改善することを表す。「改善する」には、症状の持続時間を短期化または短縮することも含まれる。

【0047】

本明細書では、薬物、化合物または薬剤組成物の「有効投与量」または「有効量」は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症および疾患の発生中に現れる中間の病理学的表現型を含む、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の効果をもたらすのに十分な量である。治療的な使用について、「治療有効量」は、治療対象である障害の１つまたは複数の症状をある程度緩和する、投与される化合物の量を意味する。有効投与量は、１回または複数の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または薬剤組成物の有効投与量は、予防的または治療的処置を直接または間接的に実現するのに十分な量である。臨床的な状況で理解されているように、薬物、化合物または薬剤組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または薬剤組成物と併せて達成される場合も、そうでない場合もある。

【0048】

薬剤として許容されるとは、薬理学的／毒物学的観点から患者に対し、ならびに組成、製剤、安定性、患者許容性および生物学的利用能に関する物理的／化学的観点から製薬化学者に対して許容されるその特性および／または物質を意味する。

【0049】

ピーク対トラフ比率は、観察された化合物１の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）と最小濃度（Ｃ_ｍｉｎ）の比率を意味する。本発明に関連するのは、「定常状態」における投薬間隔の間のピーク対トラフ比率である（１５日目）。

【0050】

半減期、例えば化合物１の半減期は、化合物１の血漿濃度が、方程式：０．６９３^＊Ｖｓｓ／ＣＬによって計算された５０％低下するのにかかる時間を意味し、ここで、Ｖｓｓは、定常状態の分布容積であり、ＣＬは、血漿クリアランスである。

【0051】

「化学療法剤」は、癌および／または癌関連疾患の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類には：アルキル化剤、代謝拮抗物質、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体化ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、および異常細胞増殖または腫瘍増殖に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドがあるが、それだけには限定されない。化学療法剤は、本明細書にさらに記載されている。

【0052】

「化学療法」は、本明細書では、癌および／または癌関連疾患の治療のための前記で定義したような化学療法剤、または２、３もしくは４種の化学療法剤の組合せを意味する。化学療法が、２種以上の化学療法剤からなる場合、化学療法剤は、患者に、同一治療サイクルで同じ日または異なる日に投与することができる。

【0053】

例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書中に記載のものと類似した、または等価の方法および材料もまた、本発明の実施または試験に使用することができる。材料、方法および実施例は、例示のためだけのものであり、限定することを意図していない。
方法、使用、および医薬品
本発明の治療法は、癌などの異常な細胞増殖を治療するための、ＰＲＭＴ５阻害剤、およびその薬剤として許容される塩の、それを必要とする１人または複数の対象への投与を対象とする。これらの癌は、通常固形腫瘍癌、例えば、膵癌、子宮体癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮体癌、子宮頚癌、膀胱癌、食道癌、頭部および頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、および他の癌である。

【0054】

したがって、対象における異常な細胞増殖を治療する方法を含む本発明の態様が提供され、前記方法は、治療有効量の構造：

【0055】

【化8】

【0056】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩の前記対象への１日１回以下（例えば、１日１回）の経口投与を含む。

【0057】

化合物１の薬剤として許容される塩には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素、リン酸塩／二水素リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、トシル酸塩、および亜鉛塩が含まれる。適当な塩の概説については、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。

【0058】

本発明のいくつかの態様では、異常な細胞増殖は、前記対象におけるＰＲＭＴ５タンパク質の活性を阻害することによって治療される。いくつかの態様では、異常な細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚もしくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫からなる群から選択される癌である。

【0059】

他の態様では、本発明の方法によって治療された適応症には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭部および頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、食道癌、子宮体癌、子宮頚癌、膀胱癌、尿路上皮癌、または膵癌から選択される癌が含まれる。

【0060】

別の側面では、対象における異常な細胞増殖（例えば、癌）を治療する方法が提供され、前記方法は、治療有効量の構造：

【0061】

【化9】

【0062】

を有する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）オキシ）−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（化合物１）、またはその薬剤として許容される塩の前記対象への１日１回以下（例えば、１日１回）の経口投与を含み、かつ有効量の第２の治療薬を投与することをさらに含む。

【0063】

いくつかの態様では、第２の治療薬は、１種または複数の化学療法剤、生物療法剤、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、およびコルチコステロイドを含んでいてもよい。本発明の併用療法に使用されるさらなる治療薬には、癌ワクチン、免疫細胞療法（例えばＣＡＲ−Ｔ細胞療法）、放射線治療、ワクチン、サイトカイン療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および造血成長因子などの、免疫応答を刺激する種々のシグナル伝達タンパク質を含む免疫刺激性サイトカイン）、標的化サイトカイン、他の免疫抑制経路の阻害剤、血管新生の阻害剤、Ｔ細胞活性化剤、代謝経路の阻害剤、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤（例えば、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、およびデフォロリムス）、アデノシン経路の阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えばニロガセスタット）、それだけには限らないがＩＮＬＹＴＡ（登録商標）を含むチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤（例えば、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、およびスニチニブ）、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブおよびダブラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＰＫ１阻害剤、エピジェネティック修飾因子、Ｔｒｅｇ細胞および／または骨髄由来抑制細胞の阻害剤または枯渇薬、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブおよびトファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、およびウパダシチニブ）、ＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）阻害剤（例えば、フルダラビンなどのＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ５阻害剤）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）または他の細胞周期阻害剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化された癌性細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞などの抗原提示細胞、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびセルメチニブ）、ＧＬＳ１阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤（例えばタラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ）、腫瘍溶解性ウィルス、ＤＮＡを含む遺伝子療法、直接またはアデノ随伴ウィルス（ＡＡＶ）もしくはナノ粒子によって送達されるＲＮＡ、先天性免疫応答モジュレーター（例えば、ＴＬＲ、ＫＩＲ、ＮＫＧ２Ａ）、ＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＰＲＲ（パターン認識受容体）アゴニスト、それだけには限らないがＧＭ−ＣＳＦなどの免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）が含まれる。

【0064】

本明細書に記載の治療法は、１種または複数の化学療法剤の投与を含んでいてもよい。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチローロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、特にカリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンｐｈｉＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． 編 Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６頁（１９９４）参照；ジネミシンＡを含むジネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝薬、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；フォリン酸、５−ＦＵおよびオキサリプラチンを含むＦＯＬＦＯＸ；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばカルボプラチン；シスプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬剤として許容される塩、酸または誘導体が含まれる。

【0065】

本明細書に記載の方法は、１種または複数の抗体などの生物療法剤を投与することを含んでいてもよい。抗体の例には、それだけには限らないが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体、抗４−１ＢＢ抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＩＬ−７Ｒα（ＣＤ１２７）抗体、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−１５抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、抗ＣＳＦ１抗体、抗ＩＬ−７Ｒ抗体、抗ＭＡＲＣＯ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＶＥＧＦＲ１抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＴＮＦＲ１抗体、抗ＴＮＦＲ２抗体、抗ＣＤ３二重特異性抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＣＣＲ８抗体、抗ＣＤ２００Ｒ抗体、抗ＶＩＳＧ４抗体、抗ＣＣＲ２抗体、抗ＬＩＬＲｂ２抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＣＤ２０６抗体、抗ＣＤ１６３抗体、抗ＫＬＲＧ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、ＫＬＲＧ１抗体、ＢＴＮ１Ａ１抗体、ＢＣＭＡ抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ａｖｂ８抗体、抗ＣＤ８０抗体、または抗ＧＩＴＲ抗体が含まれる。

【0066】

いくつかの態様では、第２の治療薬は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例には、それだけには限らないが、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７５、ランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）、ＢＣＤ−１００（ＢＩＯＣＡＤ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１、ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８、Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＷＢＰ３１５５（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）、ＡＭＰ−２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、ＢＩ ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＣＡ−１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ササンリマブ（ＰＦ−０６８０１５９１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標）、ＲＥＧＮ２８１０、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）、カムレリズマブ（ＳＨＲ−１２１０、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ、Ｉｎｃ．）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＪＮＪ−６３７２３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＡＮ−２００５（Ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅ）、ＡＮＡ０１１（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ、Ｉｎｃ．）、ＡＮＢ０１１（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ、Ｉｎｃ．）、ＡＵＮＰ−１２（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ Ｓ．Ａ．）、ＢＢＩ−８０１（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）、ＢＩＯＮ−００４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＡ−３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＫ−３０１（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｉｎｃ．）、ＦＰＴ１５５（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＦＳ１１８（Ｆ−ｓｔａｒ Ａｌｐｈａ Ｌｔｄ．）、ｈＡｂ２１（Ｓｔａｉｎｗｅｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、Ｊ４３（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｓ．Ａ．）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ、Ｉｎｃ．）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ Ｌｔｄ．）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ ＡＧ）、ＳＨＲ−１３１６（Ａｔｒｉｄｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．）、ＳＴＩ−Ａ１０１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｉｎｃ．）、ＳＴＩ−Ａ１１１０（ＬｅｓＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｖｉｅｒ）、およびＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ、Ｉｎｃ．）が含まれる。

【0067】

本発明に記載の方法で使用するための第２の治療薬は、例えば、５Ｔ４；Ａ３３；α−葉酸受容体１（例えばミルベツキシマブ ソラブタンシン）；Ａｌｋ−１；ＢＣＭＡ（例えばＷＯ２０１６１６６６２９および本明細書に開示されている他のもの参照）；ＢＴＮ１Ａ１（例えばＷＯ２０１８２２２６８９参照）；ＣＡ１９−９；ＣＡ−１２５（例えばアバゴボマブ）；炭酸脱水酵素ＩＸ；ＣＣＲ２；ＣＣＲ４（例えばモガムリズマブ）；ＣＣＲ５（例えばレロンリマブ）；ＣＣＲ８；ＣＤ３［例えばブリナツモマブ（ＣＤ３／ＣＤ１９二重特異性）、ＰＦ−０６６７１００８（ＣＤ３／Ｐ−カドヘリン二重特異性）、ＰＦ−０６８６３１３５（ＣＤ３／ＢＣＭＡ二重特異性）］；ＣＤ１９（例えばブリナツモマブ、ＭＯＲ２０８）；ＣＤ２０（例えばイブリツモマブ、チウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ウブリツキシマブ）；ＣＤ２２（イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトクス）；ＣＤ２５；ＣＤ２８；ＣＤ３０（例えばブレンツキシマブベドチン）；ＣＤ３３（例えばゲムツズマブオゾガマイシン）；ＣＤ３８（例えばダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ、およびイサツキシマブ）、ＣＤ４０；ＣＤ−４０Ｌ；ＣＤ４４ｖ６；ＣＤ４７（例えばＨｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＳＲＦ２３１、Ｂ６Ｈ１２）；ＣＤ５２（例えばアレムツズマブ）；ＣＤ５６；ＣＤ６３；ＣＤ７９（例えばポラツズマブベドチン）；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ１２３；ＣＤ２７６／Ｂ７−Ｈ３（例えばオムブルタマブ）；ＣＤＨ１７；ＣＥＡ；ＣｌｈＣＧ；ＣＴＬＡ−４（例えばイピリムマブ、トレメリムマブ）、ＣＸＣＲ４；デスモグレイン４；ＤＬＬ３（例えばロバルピツズマブテシリン）；ＤＬＬ４；Ｅ−カドヘリン；ＥＤＡ；ＥＤＢ；ＥＦＮＡ４；ＥＧＦＲ（例えばセツキシマブ、デパツキシズマブマホドチン、ネシツムマブ、パニツムマブ）；ＥＧＦＲｖＩＩＩ；エンドシアリン；ＥｐＣＡＭ（例えばオポルツズマブモナトクス）；ＦＡＰ；胎児アセチルコリン受容体；ＦＬＴ３（例えばＷＯ２０１８／２２０５８４参照）；４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）［例えばウトミルマブ／ＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ２０１２／０３２４３３参照）またはウレルマブ／ＢＭＳ−６６３５１３］、ＧＤ２（例えばジヌツキシマブ、３Ｆ８）；ＧＤ３；ＧＩＴＲ（例えばＴＲＸ５１８）；ＧｌｏｂｏＨ；ＧＭ１；ＧＭ２；ＨＥＲ２／ｎｅｕ［例えばマルゲツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ；アドトラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデュオカルマジン、ＰＦ−０６８０４１０３（ＵＳ８８２８４０１参照）］；ＨＥＲ３；ＨＥＲ４；ＩＣＯＳ；ＩＬ−１０；ＩＴＧ−ＡｖＢ６；ＬＡＧ−３（例えばレラトリマブ、ＩＭＰ７０１）；ルイス−Ｙ；ＬＧ；Ｌｙ−６；Ｍ−ＣＳＦ［例えばＰＤ−０３６０３２４（ＵＳ７３２６４１４参照）］；（膜結合型）ＩｇＥ；ＭＣＳＰ；メソセリン；ＭＩＳ受容体ＩＩ型；ＭＵＣ１；ＭＵＣ２；ＭＵＣ３；ＭＵＣ４；ＭＵＣ５ＡＣ；ＭＵＣ５Ｂ；ＭＵＣ７；ＭＵＣ１６；Ｎｏｔｃｈ１；Ｎｏｔｃｈ３；ネクチン−４（例えばエンホルツマブベドチン）；ＯＸ４０［例えばＰＦ−０４５１８６００（ＵＳ７９６０５１５参照）］；Ｐ−カドヘリン［例えばＰＦ−０６６７１００８（ＷＯ２０１６／００１８１０参照）］；ＰＣＤＨＢ２；ＰＤ−１［例えばＢＣＤ−１００、カムレリズマブ、セミプリマブ、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＭＥＤＩ０６８０、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ササンリマブ（ＰＦ−０６８０１５９１、ＷＯ２０１６／０９２４１９参照）、シンチリマブ、スパルタリズマブ、ＳＴＩ−Ａ１１１０、チスレリズマブ、ＴＳＲ−０４２、および本明細書に開示されている他のもの］；ＰＤ−Ｌ１（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＬＹ３３０００５４、および本明細書に開示されている他のもの）；ＰＤＧＦＲＡ（例えばオララツマブ）；形質細胞抗原；ＰｏｌｙＳＡ；ＰＳＣＡ；ＰＳＭＡ；ＰＴＫ７［例えばＰＦ−０６６４７０２０（ＵＳ９４０９９９５参照）］；Ｒｏｒ１；ＳＡＳ；ＳＬＡＭＦ７（例えばエロツズマブ）；ＳＨＨ；ＳＩＲＰａ（例えばＥＤ９、Ｅｆｆｉ−ＤＥＭ）；ＳＴＥＡＰ；ｓＴｎ；ＴＧＦ−β；ＴＩＧＩＴ；ＴＩＭ−３；ＴＭＰＲＳＳ３；ＴＮＦ−α前駆体；ＴＲＯＰ−２（例えば、サシツズマブゴビテカン）；ＴＳＰＡＮ８；ＶＥＧＦ（例えばベバシズマブ、ブロルシズマブ）；ＶＥＧＦＲ１（例えばラニビズマブ）；ＶＥＧＦＲ２（例えばラムシルマブ、ラニビズマブ）；およびＷｕｅ−１を対象とする、または標的化することができる。
治療
本明細書に記載の治療法におけるそれぞれの治療薬（例えば、化合物１および１種または複数の追加の治療薬）は、単独で投与してもよく、または標準薬務に従って、治療薬ならびに１つもしくは複数の薬剤として許容される担体、賦形剤および希釈剤を含む医薬品（本明細書では薬剤組成物とも呼ばれる）で投与してもよい。

【0068】

本明細書に記載の方法におけるそれぞれの治療薬は、単独療法として単独で、または１つまたは複数の追加の治療薬と併せて、任意の適当な経腸経路または非経口投与経路によって投与することができる。用語投与の「経腸経路」は、胃腸管のいずれかの部分を経由する投与を意味する。経腸経路の例には、経口、粘膜、頬、および直腸経路、または胃内経路が含まれる。投与の「非経口経路」は、経腸経路以外の投与経路を意味する。投与の非経口経路の例には、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内、皮下、または局所投与が含まれる。本開示の治療薬は、任意の適当な方法を使用して、例えば経口摂取、経鼻胃管、胃瘻造設チューブ、注射、注入、埋め込み型注入ポンプ、および浸透圧ポンプによって投与することができる。投与の適当な経路および方法は、いくつかの因子、例えば使用されている特定の治療薬、所望の吸収速度、使用される特定の製剤または剤形、治療対象である障害の種類または重症度、特定の作用部位、および患者の状態に依存して異なっていてもよい。

【0069】

固体投与形態の治療薬の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１種の治療薬をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤で提供することができる。別の側面では、経口投与は、粉末または顆粒形態でもよい。別の側面では、経口投与形態は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、治療薬は、通常１種または複数のアジュバントと組み合わせる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよく、または腸溶コーティングを施して調製してもよい。

【0070】

別の側面では、治療薬の経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与用の液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬剤として許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味料（例えば、甘味料）、および／または芳香剤などのアジュバントを含んでいてもよい。

【0071】

したがって、例えば、いくつかの態様では、化合物１、またはその薬剤として許容される塩は、単独療法として、１種または複数の錠剤、１種または複数のカプセル剤、溶液剤、液体懸濁剤またはシロップ剤から選択される剤形で投与される。いくつかの態様では、剤形は、１種または複数の錠剤、好ましくは単一錠剤である。

【0072】

いくつかの側面では、治療薬は、非経口投与形態で投与される。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹膜内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（すなわち、無菌注射用の水性または油性懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、周知の技術に従って配合し、デポー製剤を含めることができる。

【0073】

例えば、いくつかの態様では、化合物１、またはその薬剤として許容される塩は、１種または複数の錠剤、１種または複数のカプセル剤、溶液剤、液体懸濁剤またはシロップ剤から選択される剤形で投与され、第２の治療薬（例えば、ドセタキセルなどの化学療法剤またはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１抗体などの生物療法剤）は、静脈内投与される。

【0074】

いくつかの側面では、治療薬は、局所投与形態で投与される。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイス経由などの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物はまた、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤が含まれる。局所製剤は、皮膚または他の患部を通して有効成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。治療薬が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、貯蔵器および多孔質膜タイプまたは固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して実施されるはずである。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９）を参照されたい。

【0075】

医薬分野で周知の他の担体材料および投与モードも、治療薬と使用することができる。効果的な製剤および投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野で周知されており、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で論じられている。

【0076】

併用治療の場合、本明細書に記載の方法のための投与計画（本明細書では投与レジメンとも呼ばれる）の選択は、実体の血清または組織代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および治療対象における標的細胞、組織または臓器への接近容易性を含む、いくつかの要因に依存し得る。好ましくは、投与計画は、副作用の許容可能なレベルと一致させて患者に送達されるそれぞれの治療薬の量を最大にする。したがって、組み合わせたそれぞれの治療薬または化学療法剤の投与量および投薬頻度は、一部、特定の治療薬、治療対象となる癌の重症度、および患者の特徴に依存する。抗体、サイトカイン、および小分子の適切な用量を選択する際のガイダンスが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８頁；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３頁；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９頁；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２頁；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２頁；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）を参照されたい。適切な投与計画の決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られている、もしくは推測される、または治療に影響を及ぼすことが予測されるパラメーターまたは因子を使用して臨床医が行なってもよく、例えば、患者の病歴（例えば、以前の療法）、治療すべき癌の種類および段階、ならびに併用療法における１種または複数の治療薬に対する応答のバイオマーカーに依存するはずである。

【0077】

いくつかの側面では、対象には、約または少なくとも約０．０５μｇ、０．２μｇ、０．５μｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、３５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇまたは１５００ｍｇ以上の固定用量で各治療薬（例えば、単独療法、または化学療法剤もしくは生物療法剤などの１種もしくは複数の追加の治療薬との併用療法における化合物１）を投与することができる。固定用量は、例えば毎日、１日おき、週に３回、または１週間、２週間、３週間に１回、毎月１回、２か月に１回、３か月に１回、４か月に１回などの間隔で投与することもできる。

【0078】

いくつかの側面では、本明細書に記載の治療法の各治療薬（例えば、単独療法、または化学療法剤もしくは生物療法剤などの１種もしくは複数の追加の治療薬との併用療法における化合物１）は、対象に、約０．０５μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約９００ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約５５０ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、第２の治療薬は、対象に、少なくとも約０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重以上の用量で投与することができる。例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４９：４２７〜４３４頁；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４６：１６９２〜１６９８頁；Ｌｉｕら（１９９９） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈ． ６７：４５１〜４５６頁；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２：１３３〜１４４頁参照。

【0079】

いくつかの側面では、本明細書に記載の治療法の各治療薬（例えば、単独療法、または化学療法剤もしくは生物療法剤などの１種もしくは複数の追加の治療薬との併用療法における化合物１）は、対象に、約１ｍｇ／ｍ^２〜約３０００ｍｇ／ｍ^２、約２ｍｇ／ｍ^２〜約２０００ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２〜約１０００ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２〜約７５０ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２〜約６００ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２〜約５５０ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２〜約５００ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２〜約４５０ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２〜約ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。例えば、第２の治療薬は、対象に、少なくとも約５ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、４５ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、５５ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、６５ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１４５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１５５ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２、１６５ｍｇ／ｍ^２、１７０ｍｇ／ｍ^２、１７５ｍｇ／ｍ^２、１８０ｍｇ／ｍ^２、１８５ｍｇ／ｍ^２、１９０ｍｇ／ｍ^２、１９５ｍｇ／ｍ^２、または２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0080】

いくつかの側面では、本明細書に記載の第２の治療薬は、経口、ＩＶ（静脈内）またはＳＣ（皮下）投与で、少なくとも１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、３日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、３０日に１回、５週間に１回、６週間に１回、１か月に１回、２か月に１回、３か月に１回、または４か月に１回投与することができる。

【0081】

本明細書に記載の治療法は、患者の治療を管理する臨床医が、治療法が有効であるとみなす限り継続することができる。治療法が有効であることを示す非限定的なパラメーターには、以下のいずれか１種または複数が含まれる：腫瘍縮小（重量および／または体積に関して）；個々の腫瘍コロニーの数の減少；腫瘍排除；および無増悪生存率。腫瘍サイズの変化は、画像処理などの任意の適当な方法によって決定することができる。コンピューター断層撮影法（ＣＴスキャン）、二重エネルギーＣＤＴ、陽電子放出断層撮影、超音波、ＣＡＴスキャンおよびＭＲＩなどの、当技術分野で周知されている種々の画像診断モダリティを使用することができる。いくつかの側面では、本発明の併用療法は、触診によって、またはＭＲＩ、超音波、もしくはＣＡＴスキャンなどの当技術分野で周知されている画像処理技術によって発見できるほど十分に大きい腫瘍を治療するために使用される。

【0082】

治療のコースに関連する例示的な期間には、約１週間；約２週間；約３週間；約４週間；約５週間；約６週間；約７週間；約８週間；約９週間；約１０週間；約１１週間；約１２週間；約１３週間；約１４週間；約１５週間；約１６週間；約１７週間；約１８週間；約１９週間；約２０週間；約２１週間；約２２週間；約２３週間；約２４週間；約７か月間；約８か月間；約９か月間；約１０か月間；約１１か月間；約１２か月間；約１３か月間；約１４か月間；約１５か月間；約１６か月間；約１７か月間；約１８か月間；約１９か月間；約２０か月間；約２１か月間；約２２か月間；約２３か月間；約２４か月間；約３０か月間；約３年間；約４年間、および約５年間が含まれる。

【0083】

したがって、いくつかの態様では、化合物１、またはその薬剤として許容される塩は、単独療法として単独で、または１種もしくは複数の追加の治療薬（例えば、化学療法剤または生物療法剤）と併せて７日間連続で投与される。

【0084】

いくつかの態様では、本明細書に記載の治療薬は、７日間連続、１４日間連続、２１日間連続、２８日間連続、３５日間連続、４２日間連続、４９日間連続、５６日間連続、６３日間連続、または７０日間連続からなる１サイクルで投与され得る。いくつかの態様では、投与は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０以上のサイクルで行なわれる。いくつかの態様では、新しい各サイクルは、前のサイクルの終了日の翌日に始まる。他の態様では、新しい各サイクルは、前のサイクルの１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、または４か月後に始まる。

【0085】

いくつかの態様では、各治療薬は、１サイクルに異なる日数を有していてよい。例えば、化合物１、またはその薬剤として許容される塩は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。これらの態様のいくつかでは、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0086】

いくつかの態様では、化合物１、またはその薬剤として許容される塩は、単独療法として２８日間連続からなる１サイクルで投与される。これらの態様のいくつかでは、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、新しい各サイクルは、前のサイクルの終了日の翌日に始まる。他の態様では、新しい各サイクルは、前のサイクルの１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１か月、２か月、３か月、または４か月後に始まる。

【0087】

本発明のある態様では、患者は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、１２０ｍｇ以上の化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。

【0088】

いくつかの態様では、化合物１の投与は、患者が絶食している間に行なわれる。他の態様では、化合物１の投与は、患者に食事が与えられている間に行なわれる。
本発明のある態様では、患者は、１ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、２ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、４ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、６ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、８ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、１２ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、１６ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、３０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、３２ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、６０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。本発明のある態様では、患者は、１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を投与される。

【0089】

いくつかの態様では、患者は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）、および６０ｍｇ／ｍ^２、６５ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、または１００ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルなどの第２の治療薬を２１日に１回投与される（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0090】

いくつかの態様では、患者は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を２８日からなる１サイクルで、かつ６０ｍｇ／ｍ^２、６５ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、または１００ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルなどの第２の治療薬を２１日に１回投与される（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）。

【0091】

いくつかの態様では、患者は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を２８日からなる１サイクルで、かつ６０ｍｇ／ｍ^２、６５ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、または１００ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルなどの第２の治療薬を２１日に１回投与され（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、投与は、４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0092】

いくつかの態様では、患者は、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）、およびＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体などの第２の治療薬を投与される。

【0093】

いくつかの側面では、第１の治療薬（すなわち、化合物１）は、第２（以上）の治療薬と同時に（すなわち、同じ医薬品で）、一緒に（すなわち、別々の医薬品で任意の順序で次々に投与される）または順次に任意の順序で投与することができる。治療薬が異なる剤形であり（例えば、化合物１が錠剤またはカプセル剤であり、第２の治療薬が無菌液体である）、かつ／または異なる投与スケジュールで投与される場合、順次投与は特に有用である。例えば、化合物１は、１日１回投与され、第２の治療薬は、週１回、２週間に１回、または３週間に１回など、投与頻度が少ない。

【0094】

いくつかの側面では、本明細書に記載の方法における第２の治療薬は、同じ癌を治療するための単独療法として薬剤が使用される場合に通常使用される同じ投与計画（治療の用量、頻度および期間）を用いて投与することができる。他の側面では、対象は、単独療法として薬剤が使用される場合よりも少なくとも１種の治療薬の合計量が少ない、例えば、用量がより少ない、投与頻度がより少ない、かつ／または治療期間がより短いこともある。

【0095】

いくつかの態様では、局所進行性または転移性乳癌（例えば、化学療法失敗後）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に、かつ６０ｍｇ／ｍ^２〜１００ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与する（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１およびドセタキセルについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0096】

いくつかの態様では、局所進行性または転移性乳癌（例えば、化学療法失敗後）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に２８日からなる１サイクルで、かつ６０ｍｇ／ｍ^２〜１００ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、投与は、化合物１およびドセタキセルについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0097】

いくつかの態様では、乳癌（例えば、手術可能なリンパ節転移陽性乳癌）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に、かつ５０ｍｇ／ｍ^２のドキソルビシンおよび５００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドの後に７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与する（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクル、かつドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドについて６サイクル（例えば、１サイクル当たり２１日）で行なわれる。

【0098】

いくつかの態様では、乳癌（例えば、手術可能なリンパ節転移陽性乳癌）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを２８日からなる１サイクルで経口的に、かつ５０ｍｇ／ｍ^２のドキソルビシンおよび５００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドの後に７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、投与は、化合物１について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクル、かつドセタキセル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドについて６サイクル（例えば、１サイクル当たり２１日）で行なわれる。

【0099】

いくつかの態様では、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、白金療法失敗後）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に、かつ７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与する（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１およびドセタキセルの両方について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0100】

いくつかの態様では、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、白金療法失敗後）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを２８日からなる１サイクルで経口的に、かつ７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、投与は、化合物１およびドセタキセルの両方について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0101】

いくつかの態様では、切除不能な未治療の局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、化学療法未処置）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に、かつ７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、さらに続いて７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを投与する。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１およびドセタキセルの両方について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0102】

いくつかの態様では、切除不能な未治療の局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、化学療法未処置）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを２８日からなる１サイクルで経口的に、かつ７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、さらに続いて７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを投与し、投与は、化合物１およびドセタキセルについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0103】

いくつかの態様では、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）（例えば、局所進行性）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）、かつ７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、さらに続いて７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを静脈内に投与し、続いてシスプラチン注入の終了時に開始して、１〜５日目に２４時間ＩＶとして１日当たり７５０ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシルを投与する。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクル、かつドセタキセル、シスプラチン、およびフルオロウラシルについて４サイクル（例えば、１サイクル当たり２１日）で行なわれる。

【0104】

いくつかの態様では、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）（例えば、局所進行性）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤ（１日１回）を２８日からなる１サイクルで、かつ７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、さらに続いて７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを静脈内に投与し、続いてシスプラチン注入の終了時に開始して、１〜５日目に２４時間ＩＶとして１日当たり７５０ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシルを投与し、投与は、化合物１について４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクル、かつドセタキセル、シスプラチン、およびフルオロウラシルについて４サイクル（例えば、１サイクル当たり２１日）で行なわれる。

【0105】

いくつかの態様では、ホルモン不応性前立腺癌（ＨＲＰＣ）（例えば、アンドロゲン非依存性（ホルモン不応性）転移性前立腺癌）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に、７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、かつ５ｍｇのプレドニゾンを１日２回連続的に投与する。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１、ドセタキセル、およびプレドニゾンについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0106】

いくつかの態様では、ホルモン不応性前立腺癌（ＨＲＰＣ）（例えば、アンドロゲン非依存性（ホルモン不応性）転移性前立腺癌）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを２８日からなる１サイクルで経口的に、７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、かつ５ｍｇのプレドニゾンを１日２回連続的に投与し、投与は、化合物１、ドセタキセル、およびプレドニゾンについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0107】

いくつかの態様では、胃腺癌（ＧＣ）（胃食道接合部を含む未治療の進行性ＧＣ）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを経口的に、７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、続いて７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを２１日に１回投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に投与する）、続いてシスプラチン注入の終了時に開始して、１〜５日目に２４時間ＩＶとして１日当たり７５０ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシルを投与する。いくつかの態様では、化合物１は、２８日からなる１サイクルで投与され、ドセタキセルなどの第２の治療薬は、２１日からなる１サイクルで投与される。いくつかの態様では、投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８サイクルで行なわれる。いくつかの態様では、投与は、化合物１、ドセタキセル、シスプラチン、およびフルオロウラシルについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0108】

いくつかの態様では、胃腺癌（ＧＣ）（胃食道接合部を含む未治療の進行性ＧＣ）の患者において、そのような患者には、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、６０ｍｇ、または１２０ｍｇの化合物１ＱＤを２８日からなる１サイクルで経口的に、７５ｍｇ／ｍ^２のドセタキセルを２１日に１回静脈内に投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に１時間以上投与する）、続いて７５ｍｇ／ｍ^２のシスプラチンを２１日に１回投与し（例えば、２１日からなるサイクルの１日目に投与する）、続いてシスプラチン注入の終了時に開始して、１〜５日目に２４時間ＩＶとして１日当たり７５０ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシルを投与し、投与は、化合物１、ドセタキセル、シスプラチン、およびフルオロウラシルについて４サイクル、６サイクル、１２サイクル、または２４サイクルで行なわれる。

【0109】

いくつかの側面では、本明細書に記載の治療法は、腫瘍を除去するための手術の前または後に使用することができ、放射線治療の前、最中または後に使用することができる。
いくつかの側面では、本明細書に記載の治療法は以前に治療薬または化学療法剤で治療されたことがない、すなわち、治療未処置である患者に投与される。他の側面では、併用療法は、治療薬または化学療法剤による以前の療法後に持続的な反応を達成できなかった、すなわち、治療経験者である患者に投与される。いくつかの側面では、対象は、腫瘍を治療するために以前の療法を受け、腫瘍は、再発性、転移性、または不応性である。

【0110】

したがって、例えば、いくつかの態様では、本明細書に記載の治療法を受けているＮＳＣＬＣの患者は、少なくとも第１選択のチェックポイント阻害剤（ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはセミプリマブ−ｒｗｌｃなど）および第１選択の白金ベースの化学療法（第２選択＋（２Ｌ＋））の後に進行した。いくつかの態様では、本明細書に記載の治療法を受けている尿路上皮癌の患者は、少なくとも第１選択の標準治療全身化学療法（シスプラチン／カルボプラチン＋ゲムシタビン；またはメトトレキセート／硫酸ビンブラスチン／塩酸ドキソルビシン／シスプラチンおよびチェックポイント阻害剤（２Ｌ＋）の後に進行した。いくつかの態様では、本明細書に記載の治療法を受けているＨＮＳＣＣの患者は、少なくとも第１選択の標準治療全身化学療法および第１選択のチェックポイント阻害剤（２Ｌ＋）の後に進行した。

【0111】

いくつかの態様では、患者は、本明細書に記載の治療法の前に、他の治療薬（例えば、デキサメタゾンなどのコルチコステロイド）を前投薬されている。例えば、患者は、本明細書に記載の治療法（例えば、単独療法または併用療法）を受ける前に、１日目に開始して３日間、１日当たり１６ｍｇ（例えば、８ｍｇＢＩＤ）のデキサメタゾンなどの経口コルチコステロイドを前投薬されている。

【0112】

本明細書で提供される本発明に含まれるのは、望ましくないまたは不都合な効果を低減または回避する一方で、付加的な効力または付加的な治療効果を有する併用療法である。本発明にはまた、望ましくないまたは不都合な効果が低減または回避される一方で、治療効果が付加的より大きい相乗的な組合せが含まれる。ある側面では、本明細書で提供される方法および組成物は、より低いおよび／またはより低頻度の用量の少なくとも併用療法における治療薬を使用して、高められた抗腫瘍応答により治療が：ｉ）少なくとも治療の効力を維持しながら、治療薬の個別投与により引き起こされる望ましくないまたは不都合な効果の発生率を低減させ；ｉｉ）患者の服薬遵守を高め、かつiii）抗腫瘍治療の効力を改善することの少なくとも１つまで改善する、疾患および障害の治療または予防を可能にする。
キット
本明細書に記載の治療法の治療薬は、好都合には、組成物を投与するためのキットの形態をとることができる。

【0113】

いくつかの態様では、キットは、容器および添付文書を含む。容器は、少なくとも１用量の化合物１を含有し、添付文書／ラベルには、化合物１を使用して患者の癌および／または癌関連疾患を治療するための使用説明書が含まれる。容器は、特定の形状（例えば、バイアル、シリンジおよびボトル）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてよい。キットはさらに、希釈剤、フィルター、IＶバッグおよびライン、針およびシリンジなどの化合物１を投与するのに有用になり得る他の材料を含んでいてもよい。

【0114】

いくつかの態様では、キットは、少なくとも第１の容器および第２の容器および添付文書を含む。第１の容器は、少なくとも１用量の化合物１を含有し、第２の容器は、少なくとも１用量の併用療法の第２の治療薬を含有する。添付文書／ラベルには、治療薬を使用して患者の癌および／または癌関連疾患を治療するための使用説明書が含まれる。第１および第２の容器は、同一または異なる形状（例えば、バイアル、シリンジおよびボトル）および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成されていてよい。キットはさらに、希釈剤、フィルター、IＶバッグおよびライン、針およびシリンジなどの治療薬を投与するのに有用になり得る他の材料を含んでいてもよい。

【実施例】

【0115】

さらなる詳述なしに、当業者は、前記記載を用いて、本発明を最大限の程度まで実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、どのように種々の化合物を調製し、かつ／または本発明の種々のプロセスを実施するかを記載しており、単なる例示として説明されているに過ぎず、先の開示をいかなる意味でも限定するものではない。当業者は、反応物質ならびに反応条件および技術の両方に関する手順から適切な変形を迅速に理解するだろう。
比較例１
化合物１、ＢＩＤ投薬の１日目および１５日目のＰＫプロファイルの決定
ＰＫプロファイルのキャラクタリゼーションのための血液試料を、１日目（１回投与）および１５日目（定常状態）の投与前後に収集し、検証液体クロマトグラフィー（validated liquid chromatography）と組み合わせたタンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して化合物１について分析した。アッセイの定量下限値は、０．２５０ｎｇ／ｍＬであった。２ｍｇＢＩＤで投与した化合物１の代表的な１日目の中央値ＰＫプロファイルを図１に示す。２ｍｇＢＩＤで投与した化合物１の代表的な定常状態（１５日目）中央値ＰＫプロファイルを図２に示す。表１（下記）は、２ｍｇでＢＩＤ投与した「定常状態」（１５日目）の化合物１の代表的な平均最大（Ｃｍａｘ）および最小（Ｃｍｉｎ）の毎日の濃度を示す。

【0116】

【表1】

【実施例1】

【0117】

定常状態の濃度プロファイル、ＱＤおよびＢＩＤの決定
母集団薬物動態学（ＰＫ）モデルは、定常状態で最大２ｍｇＢＩＤの用量で化合物１を経口投与された６人の患者からの予備ＰＫデータに基づいて作成した。ＮＣＴ０３８５４２２７臨床試験における化合物１の定常状態（本明細書では投薬１５日間）での実際の平均ピーク対トラフ比率は、ＢＩＤ投薬では約２であり、前臨床データ（ＢＩＤでは約４）に基づいて以前に予測されたものよりも実質的に低いことが観察された。さらに、この母集団ＰＫモデルに基づいて、ＱＤ対ＢＩＤ投薬（例として１６ｍｇの１日総用量を使用）後の定常状態ＰＫプロファイルは、これらの６人の患者のそれぞれからの個々のＰＫパラメーターを使用して比較した。結果は、図３に示され、ＱＤ投薬が定常状態で低いピーク対トラフ比率（約４倍以下）をもたらすことを示す。

【実施例2】

【0118】

３２ｍｇの化合物１を用いた患者「Ａ」のＱＤ投薬
患者「Ａ」への化合物１の投与および提供前に、研究者は、適切な温度および保管条件が維持されていることを確認する。記録をチェックして、接近が制限された安全な、環境が管理され、監視されている範囲に保管されていることを確認する。患者「Ａ」は、自宅で投与される化合物１の適切な保管に関して指示される。

【0119】

化合物１は、経口投与のために錠剤（別々のラベルの付いたボトルで供給される１ｍｇ、５ｍｇおよび２５ｍｇの錠剤）として患者「Ａ」に提供される。患者「Ａ」は３２ｍｇＱＤを受けるので、彼は、丸ごと（すなわち、つぶしたり噛んだりしないで）２５ｍｇ錠剤１個、５ｍｇ錠剤１個、および１ｍｇ錠剤２個を同時に、毎朝空腹時に少なくとも８ｏｚ（２４０ｍＬ）の水で飲み込むことを指示されている。それぞれの用量投与の２時間前から１時間後は、食物または水以外の液体を消費してはいけない。患者「Ａ」は診療所を毎週訪れるので、彼は診療所の薬局から訪問ごとに１週間分の化合物１を提供される。患者「Ａ」は、自宅で上記のように化合物１を経口ＱＤで４サイクル（１サイクルは２８日）服用する。診療所への毎週の訪問は、患者によって行なわれて、化合物１の抗癌活性および副作用を評価する。

【実施例3】

【0120】

６０ｍｇの化合物１を用いた患者「Ｂ」のＱＤ投薬
患者「Ｂ」への化合物１の投与および提供前に、研究者は、適切な温度および保管条件が維持されていることを確認する。記録をチェックして、接近が制限された安全な、環境が管理され、監視されている範囲に保管されていることを確認する。患者「Ｂ」は、自宅で投与される化合物１の適切な保管に関して指示される。

【0121】

化合物１は、経口投与のために錠剤（別々のラベルの付いたボトルで供給される５ｍｇおよび２５ｍｇの錠剤）として患者「Ｂ」に提供される。患者「Ｂ」は６０ｍｇＱＤを受けるので、彼女は、丸ごと（すなわち、つぶしたり噛んだりしないで）２５ｍｇ錠剤２個および５ｍｇ錠剤２個を同時に、毎朝空腹時に少なくとも８ｏｚ（２４０ｍＬ）の水で飲み込むことを指示されている。それぞれの用量投与の２時間前から１時間後は、食物または水以外の液体を消費してはいけない。患者「Ｂ」は診療所を毎週訪れるので、彼女は診療所の薬局から訪問ごとに１週間分の化合物１を提供される。患者「Ｂ」は、自宅で上記のように化合物１を経口ＱＤで１２サイクル（１サイクルは２８日）服用する。診療所への毎週の訪問は、患者によって行なわれて、化合物１の抗癌活性および副作用を評価する。

【実施例4】

【0122】

１２０ｍｇの化合物１を用いた患者「Ｃ」のＱＤ投薬
患者「Ｃ」への化合物１の投与および提供前に、研究者は、適切な温度および保管条件が維持されていることを確認する。記録をチェックして、接近が制限された安全な、環境が管理され、監視されている範囲に保管されていることを確認する。患者「Ｃ」は、自宅で投与される化合物１の適切な保管に関して指示される。

【0123】

化合物１は、経口投与のために錠剤（別々のラベルの付いたボトルで供給される５ｍｇおよび２５ｍｇの錠剤）として患者「Ｃ」に提供される。患者「Ｃ」は１２０ｍｇＱＤを受けるので、彼女は、丸ごと（すなわち、つぶしたり噛んだりしないで）２５ｍｇ錠剤４個および５ｍｇ錠剤４個を同時に、毎朝空腹時に少なくとも８ｏｚ（２４０ｍＬ）の水で飲み込むことを指示されている。それぞれの用量投与の２時間前から１時間後は、食物または水以外の液体を消費してはいけない。患者「Ｃ」は診療所を毎週訪れるので、彼女は診療所の薬局から訪問ごとに１週間分の化合物１を提供される。患者「Ｃ」は、自宅で上記のように化合物１を経口ＱＤで２４サイクル（１サイクルは２８日）服用する。診療所への毎週の訪問は、患者によって行なわれて、化合物１の抗癌活性および副作用を評価する。

【実施例5】

【0124】

局所進行性または転移性の選択された固形腫瘍適応症を有する参加者において、化合物１の安全性、薬物動態、薬力学、および抗腫瘍活性を単剤として、かつ組み合わせて評価するための第１相、非盲検、多施設、用量増大および用量拡大試験。

【0125】

本研究は、２つのパート、用量増大（パート１）とそれに続く用量拡大（パート２）に分かれている。全体的な研究設計は、図４に示されている。パート１の用量増大は、パート１Ａおよび１Ｂにさらに分かれる。パート１Ａは、ＭＴＤ（最大耐用量）およびＲＰ２Ｄ（推奨第２相用量）を決定するために、標準治療に耐性もしくは不耐性であるか、または標準治療が利用できない、局所進行性もしくは転移性の頭部および頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、食道癌、子宮体癌、子宮頚癌、または膀胱癌を有する参加者における単剤としての用量増大を含む。パート１Ｂは、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣにおけるドセタキセルと組み合わせた化合物１の用量設定を含む。

【0126】

パート１Ａ（用量増大）は、およそ９つのコホートを有し、約４０人の参加者が登録されている。ベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用してＭＴＤを決定した。参加者は、０．５ｍｇＱＤから開始して用量を増大させた化合物１を受けた。用量制限毒性（ＤＬＴ）をサイクル１（２８日）の最後に評価して、用量増大が知らされ、ＭＴＤを決定した。コホートの大きさは、約３参加者であり、最初の３つの用量レベルではコホート当たり少なくとも１人のＤＬＴ評価可能参加者、残りのコホートではコホート当たり少なくとも２人のＤＬＴ評価可能参加者を含む。疾患の進行、参加者の拒否、または許容できない毒性まで２８日サイクルで継続的に、化合物１を単剤として経口で、最初のコホート中は１日１回、後続のコホートでは１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）投与した。他の投薬レジメン（例えば、特定の有害事象からの回復を可能にするための投与中断を含むレジメン）は、明らかになった臨床データによってさらに裏付けられる場合に、研究に含めてもよい。推定治療期間は約２年である。２年を超える任意の追加の治療は、考慮されるべきである。

【0127】

パート２（用量拡大）は、３つの拡大コホートにおいて単剤ＲＰ２Ｄで化合物１単独療法の安全性および抗腫瘍活性を評価する：局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（パート２Ａ、参加者２０人）、尿路上皮癌（パート２Ｂ、参加者２０人）およびＨＮＳＣＣ（パート２Ｃ、参加者２０人）。州、地方、および施設の方針で許可されている場合、アーム当たり最大５人の参加者における治療期間中の生検の採取が強く推奨される。

【0128】

さらに、ドセタキセルと組み合わせた化合物１は、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ（パート１Ｂ併用用量設定およびパート２Ｄ併用用量拡大）で評価される。パート１Ｂでは、ドセタキセルと組み合わせた化合物１は、少なくとも１ラインのチェックポイント阻害剤および白金ベースの化学療法（２Ｌ＋）後に進行した局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣを有する参加者で評価される。ＥＷＯＣ（過量投与制御を伴う用量漸増）の原則に基づいた組合せのために特別に設計されたＢＬＲＭは、用量設定に使用される。化合物１は、標準治療ごとに固定用量のドセタキセルを用いて、単剤ＲＰ２Ｄ（ＲＰ２Ｄ−１）より１用量レベル低く開始する。加えて、パート１Ａの安全性の結果、および著しい毒性の重複が組み合わせて予想されるかどうかに応じて、化合物１の開始用量はさらに増大または減少させることができるが、単剤ＲＰ２Ｄを超えない。参加者は、約３人の参加者のコホートに登録され、そのうちの少なくとも３人はＤＬＴ（用量制限毒性）評価可能である。およそ６〜９人の参加者が、パート１Ｂに登録している。

【0129】

併用のためのＲＰ２Ｄを決定した後、合計で２０人の参加者が併用ＲＰ２Ｄで評価されるまで追加のＮＳＣＬＣ参加者をパート２Ｄ併用拡大コホートに登録する。（併用ＲＰ２Ｄで投与されたパート１Ｂ参加者は、合計２０人の参加者に加算される）。州、地方、および施設の方針で許可されている場合、アーム当たり最大５人の参加者における治療期間中の生検の採取が強く推奨される。

【0130】

約８０人の参加者がパート２に登録されている。参加者の母集団を以下に簡単に説明する。単独療法拡大コホートのパート２Ａ、２Ｂ、および２Ｃを以下に列挙する：
・ パート２Ａ：少なくとも１ラインのチェックポイント阻害剤および１ラインの白金ベースの化学療法（２Ｌ＋）後に進行したＮＳＣＬＣを有する参加者（ｎ＝２０）。

【0131】

・ パート２Ｂ：少なくとも１ラインの標準治療全身化学療法（シスプラチン／カルボプラチン＋ゲムシタビン；またはメトトレキセート／硫酸ビンブラスチン／塩酸ドキソルビシン／シスプラチン［ＭＶＡＣ］）およびチェックポイント阻害剤（２Ｌ＋）後に進行した尿路上皮癌を有する参加者（ｎ＝２０）。

【0132】

・ パート２Ｃ：少なくとも１ラインの標準治療全身化学療法および１ラインのチェックポイント阻害剤（２Ｌ＋）後に進行したＨＮＳＣＣを有する参加者（ｎ＝２０）。
併用拡大コホートパート２Ｄ（ドセタキセルと組み合わせた化合物１）を以下に列挙する：
・ パート２Ｄ：少なくとも１ラインのチェックポイント阻害剤および１ラインの白金ベースの化学療法（２Ｌ＋）後に進行したＮＳＣＬＣを有する参加者（ｎ＝２０）。

【0133】

・ パート１およびパート２の全ての参加者：
・ 研究に参加する前に最大２８日間のスクリーニングを受ける。
・ ２８日サイクルで最長２年まで継続的に経口投与される化合物１の用量を受ける（ドセタキセルとの併用の場合、ドセタキセル投与スケジュールと一致させるために２１日サイクルを使用）。２年を超える化合物１を用いた任意の追加の治療は、治験依頼者と協議し承認されなければならない。

【0134】

・ 化合物１を用いた治療は、疾患の進行、参加者（同意の撤回または参加する意思がなくなった）、もしくは研究者による決断、または許容できない毒性のいずれかが最初に起こるまで続く。

【0135】

・ 治療終了後少なくとも２８日以上３５日以内で安全性追跡訪問（ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ ｖｉｓｉｔ）を受ける。
・ 加えて、パート１Ｂおよびパート２の用量拡大コホート参加者は、試験終了（最後の参加者の最初の投与から２年）まで生存データ採取のために１２週間ごとに電話で連絡される。

【0136】

参加者は、全生存期間（ＯＳ）を含む研究の全ての相を完了した場合、彼／彼女は研究を完了したとみなされる。ＯＳ追跡は、研究終了後は継続しない。
食物効果サブ試験
推奨第２相用量およびレジメン（ＢＩＤまたはＱＤ）での化合物１のＰＫに対する食物の効果を、パート２Ｂからの少なくとも６人の参加者（ただし１５人以下の参加者）で評価して、化合物１がその後の臨床試験で食事制限なしで投与できるかどうかが知らされる。固定シーケンス一方向交差設計を利用して、サイクル１の１５日目と１６日目の絶食および摂食状態下でそれぞれ、化合物１のＰＫを評価し、その後空腹状態（各投与の２時間前から１時間後は食物または水以外の液体を消費しない）下で投薬を繰り返す。

【0137】

食物効果評価（サイクル１の１５日目と１６日目）のための研究訪問を除いて、参加者は、空腹状態（各投与の２時間前から１時間後は食物または水以外の液体を消費しない）下で化合物１（ＱＤまたはＢＩＤ）の継続的な経口投与を受ける。サイクル１の１５日目に、参加者は、絶食状態（少なくとも１０時間の終夜の絶食；水は許可）下で化合物１の経口投与を受ける。サイクル１の１６日目に、参加者は、１０時間の終夜絶食（水は許可）後、高脂肪、高カロリーの食事（朝食）と一緒に化合物１の別の経口投与を受ける。１５日目および１６日目の各投与後に一連のＰＫ試料を採取する。続いて、参加者は、残りの薬物治療を空腹状態下で受ける。１０時間の終夜絶食（水は許可）または高脂肪、高カロリーの食事の消費を妨げる、胃切除を受けたかまたは食事もしくは他の制限がある参加者は、この評価に参加する必要はない。
組み入れ基準
参加者は、次の全ての基準が当てはまる場合に限り研究に含めるのが適格である：
１． 年齢が１８歳以上の女性および／または男性参加者。
２． パート１の用量増大では、参加者は、進行性／転移性の固形腫瘍の組織学的または細胞学的診断を受けている必要があり、参加者は、以下の腫瘍タイプに関して、標準的な処置（ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に不耐性または標準治療（ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｈｅｒａｐｙ）^＊に耐性がある：
・ ＮＳＣＬＣ；
・ ＨＮＳＣＣ；
・ 食道癌；
・ 子宮体癌；
・ 子宮頚癌；
・ 膀胱癌。
^＊以前の療法の不耐性または進行は、研究登録のために記録しなければならない。
３． パート２の単剤用量拡大では、ＮＳＣＬＣ参加者は：
・ 組織学的または細胞学的に確認された、扁平上皮癌または腺癌を含む局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ；
・ 利用可能な１Ｌ標的化療法（ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦおよびＮＴＲＫ陰性）のないＮＳＣＬＣの場合、少なくとも１ラインのチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）と１ラインの白金ベースの化学療法レジメンを転移性設定で一緒にまたは順次に投与した後に進行した２Ｌ＋ＮＳＣＬＣ；
・ 利用可能な１Ｌ標的化療法（ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦまたはＮＴＲＫ陽性）を伴うＮＳＣＬＣの場合、少なくとも１ラインの標的化療法後に進行した２Ｌ＋ＮＳＣＬＣ；
・ 転移性設定において３ライン以下の全身療法を受けるべきである；
・ 最新の治療中または治療後の放射線進行。
４． パート２のドセタキセルとの併用拡大では、ＮＳＣＬＣ参加者は：
・ 組織学的または細胞学的に確認された、扁平上皮癌および腺癌の両方を含む局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ；
・ 利用可能な１Ｌ標的化療法（ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦおよびＮＴＲＫ陰性）のないＮＳＣＬＣの場合、少なくとも１ラインのチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）と１ラインの白金ベースの化学療法レジメンを転移性設定で一緒にまたは順次に投与した後に進行した２Ｌ＋ＮＳＣＬＣ；
・ 利用可能な１Ｌ標的化療法（ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦまたはＮＴＲＫ陽性）を伴うＮＳＣＬＣの場合、少なくとも１ラインの標的化療法後に進行した２Ｌ＋ＮＳＣＬＣ；
・ 局所進行性または転移性設定においてタキサン化学療法（ドセタキセルまたはパクリタキセル）で治療されていない；
・ 転移性設定において２ライン以下の全身療法を受けるべきである；
・ 最新の治療中または治療後の放射線進行。
５． パート２の尿路上皮癌参加者では：
・ 組織学的または細胞学的に確認された、膀胱、腎盂、尿管または尿道の局所進行性または転移性尿路上皮癌；
・ 転移性設定で少なくとも１ラインの標準治療化学療法（シスプラチン／カルボプラチン＋ゲムシタビン；またはＭＶＡＣ）と１ラインのチェックポイント阻害剤の後に進行した２Ｌ＋尿路上皮癌；
・ 転移性設定において３ライン以下の全身療法を受けるべきである；
・ 最新の治療中または治療後の放射線進行。
６． パート２のＨＮＳＣＣ参加者では：
・ 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性ＨＮＳＣＣ；
・ 転移性設定で少なくとも１ラインの標準治療全身化学療法と１ラインのチェックポイント阻害剤の後に進行した２Ｌ＋ＨＮＳＣＣ；
・ 転移性設定において３ライン以下の全身療法を受けるべきである；
・ 最新の治療中または治療後の放射線進行。
７． 必須の保管されたホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織ブロックを提供する必要がある。保管されたＦＦＰＥ組織が利用可能でない場合、新規（すなわち、新鮮な）腫瘍試料は、腫瘍生検に関する地域の施設の方針に従って得る必要がある。
８． 以前に照射されていない固形腫瘍の応答評価基準で定義されているとおり、参加者は、少なくとも１つの測定可能な病変（以前に照射されていない）を有している必要がある。
９． 米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態（ＰＳ）が０または１。
１０． 以下を含む十分な骨髄機能：
ａ． 好中球絶対数（ＡＮＣ）が１，５００／ｍｍ^３以上または１．５×１０^９／Ｌ以上；
ｂ． 血小板が１００，０００／ｍｍ^３以上または１００×１０^９／Ｌ以上；
ｃ． ヘモグロビン９ｇ／ｄＬ以上。スポンサーの医療モニターと話し合った後、この値に達するための限定的な輸血が許可された。最近（約３か月）において、輸血の慢性的な必要性はないはずである。
１１． 以下を含む十分な腎機能、
ａ． 血清クレアチニンが正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下または施設の標準的方法を用いて算出したクレアチニンクリアランス推定値が５０ｍＬ／分以上。はっきりしない場合には、２４時間採尿試験を使用してクレアチニンクリアランスをより正確に推定することができる；
ｂ． 尿路上皮癌を有する参加者ではクレアチニンクリアランス推定値が４０ｍＬ／分以上。
１２． 以下を含む十分な肝機能：
パート１Ａ、２Ａ、２Ｂおよび２Ｃ単独療法の場合
ａ． 化合物１単独療法で総血清ビリルビンが正常値上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下（参加者がジルベール症候群を記録していない限り）；
ｂ． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴおよびＡＬＴ）がＵＬＮの２．５倍以下；化合物１単独療法でＵＬＮの５．０倍以下（腫瘍による肝臓の関与がある場合）；ドセタキセルと組み合わせた化合物１でＡＳＴおよびＡＬＴがＵＬＮの１．５倍以下；
ドセタキセルと組み合わせたパート１Ｂおよび２Ｄの場合
ｃ． ドセタキセルと組み合わせた化合物１で総ビリルビンがＵＬＮ以下；
ｄ． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴおよびＡＬＴ）がＵＬＮの１．５倍以下；ドセタキセルと組み合わせた化合物１でアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）がＵＬＮの２．５倍以下。
１３． 研究者の判断により安全性リスクを構成しないＡＥを除き、厳密なベースラインまたはＣＴＣＡＥグレード１以下にまで以前の任意の療法の急性効果が回復。安定したホルモン補充療法の免疫療法に起因する下垂体機能低下の甲状腺機能低下症を有する参加者およびプレドニゾン同等物を１５ｍｇ／日未満投与されている副腎機能不全を有する参加者は、適格である。
１４． 予定されている全ての訪問、治療計画、臨床検査、ライフスタイルへの配慮、および他の研究手順に従う意思および能力を有する参加者。
１５． 同意説明文書（ＩＣＤ）およびこのプロトコルに記載されている要件および制限の遵守を含む、説明されている同意書に署名が可能。
剤形および包装
化合物１は、経口投与のために錠剤として提供される。０．５ｍｇ、１ｍｇ、および５ｍｇを別々のボトルに供給し、地域の規制要件に従ってラベルを付ける。

【0138】

ドセタキセルは、市販されており、ＵＳ添付文書（ＵＳＰＩ）に従って使用される。
投与
参加者は、治験薬を丸ごと飲み込み、嚥下前に治験薬をいじったり（例えば、つぶしたり）噛んだりしない。錠剤を丸ごと飲み込めない参加者は、それらの用量を経口シリンジに溶解して、経口またはＮＧ（経鼻胃）チューブを介した懸濁剤投与を可能にすることができる。

【0139】

化合物１は、初めにＱＤ、その後、継続的に後続のコホートでＢＩＤまたはＱＤで経口投与される。新しいデータによって裏付けられている場合、代替の断続的な投薬レジメンを検討してもよい。単独療法コホートでは、１サイクルは、服用し忘れや服用の遅れにかかわらず、２８日間の連続投薬と定義される。コホート１Ｂおよび２Ｄ（ドセタキセルと組み合わせた化合物１）では、１サイクルは、ドセタキセル治療サイクルおよび投与スケジュールと両立させるために、２１日間と定義される。

【0140】

ＢＩＤ投薬レジメンでは、特定の研究訪問のために、化合物１の朝の投与が行なわれる日に、その日の２回目の投与は、その日の最初の投与後８時間以上および１６時間以内に行なわれるべきである（許容できる治療ウインドウ±４時間）。１日１回の投薬レジメンでは、許容できる治療ウインドウは±４時間である。

【0141】

化合物１は、サイクルごとに体のサイズを調整しないで、空腹時に経口投与される。参加者は、それらの薬物を毎日ほぼ同じ時間に服用し、どんな時にも処方された用量を超えて服用しないように指示されている。参加者が服用または治療の日を忘れた場合、彼らは、「それを補う」のではなく、処方されたようにその後の投与を再開するように指示されなければならない。加えて、参加者が服用後にいつでも嘔吐する場合；彼らは、「それを補う」のではなく、処方されたようにその後の投与を再開するように指示されなければならない。最後に、参加者が不注意で１日に１回余分に服用した場合、参加者は、化合物１の次の用量を服用すべきではない。

【0142】

化合物１の錠剤は、懸濁液に溶解して、必要に応じて経口または経鼻胃（ＮＧ）チューブを介して投与することもできる。
サイクル１の１５日目および１６日目に、食物効果評価に参加しているパート２参加者は、その場でそれぞれ絶食および摂食状態下で化合物１を受け、ＰＫキャラクタリゼーションのために血液試料を回収する。
ドセタキセル投与
パート１Ｂおよび２Ｄの参加者では、疾患の進行、許容できない毒性、または参加者の拒否のいずれかが最初に起こるまで、各２１日サイクルの１日目に１時間にわたってドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ^２で静脈内投与する。全ての参加者は、体液貯留の発生率と重症度ならびに超過敏反応の重症度を軽減するために、ドセタキセル投与の１日前から開始して３日間、１日当たりデキサメタゾン１６ｍｇ（例えば、８ｍｇＢＩＤ）などの経口コルチコステロイドで前投薬するべきである。参加者は、特に１回目および２回目の注入中に、超過敏反応について注意して観察される。

【実施例6】

【0143】

４ｍｇ、６ｍｇ、および８ｍｇの化合物１による患者のＱＤ投薬
３つのコホート（４ｍｇＱＤ、６ｍｇＱＤ、および８ｍｇＱＤ）の患者に化合物１を投与する前に、研究者は、適切な温度と保管条件が維持されていたことを確認した。記録をチェックして、接近が制限された安全な、環境が管理され、監視されている範囲に保管されていることを確認した。

【0144】

化合物１は、経口投与のために別々のラベルの付いたボトルに供給された錠剤（（１）１ｍｇ錠剤（４ｍｇＱＤで投与される患者用）；ならびに２）１ｍｇおよび５ｍｇ錠剤（６ｍｇＱＤおよび８ｍｇＱＤで投与される患者用））として３つのコホートの患者に提供された。患者は、それぞれ４ｍｇＱＤ、６ｍｇＱＤ、および８ｍｇＱＤを受けたので、それらはそれぞれ丸ごと（すなわち、つぶしたり噛んだりしないで）１）１ｍｇ錠剤４個（４ｍｇＱＤコホート用（Ｎ＝３））；２）５ｍｇ錠剤１個および１ｍｇ錠剤１個（６ｍｇコホート用（Ｎ＝６））；ならびに３）５ｍｇ錠剤１個および１ｍｇ錠剤３個（８ｍｇコホート用（Ｎ＝２））を同時に、毎朝空腹時に少なくとも８ｏｚ（２４０ｍＬ）の水で飲み込むことを指示されていた。それぞれの用量投与の２時間前から１時間後は、食物または水以外の液体を消費してはいけなかった。これらのコホートの患者は、上記のように化合物１を経口ＱＤで４サイクル（１サイクルは２８日）服用した。診療所への毎週の訪問は、患者によって行なわれて、化合物１の抗癌活性および副作用を評価した。図５、図６、および図７は、それぞれ４ｍｇＱＤ、６ｍｇＱＤ、および８ｍｇＱＤの１５日目の定常状態中央値濃度−時間プロファイルを示す。ＱＤ投薬後、低いピーク対トラフ比率（中央値＝３．１）が定常状態で観察された。低いピーク対トラフ比率は、治療効果を維持しながら潜在的なＣ_ｍａｘ関連の副作用（もしあれば）を最小限にするのに役立つので、望ましい。ＱＤ投薬後に観察された低いピーク対トラフ比率は、ＱＤ投薬レジメンは実行可能であり、癌患者とその医療提供者の間の服薬遵守および利便性を高めるためにも好ましいことを示した。

【実施例7】

【0145】

化合物１による血液薬力学的バイオマーカーＳＤＭＡ阻害
薬力学的バイオマーカー（ＰＤ）として血奬ＳＤＭＡ（対称ジメチルアルギニン）レベルを使用して、化合物１の阻害効果をモニターした。ＰＲＭＴ５は、多くの核および細胞質タンパク質におけるＳＤＭＡの形成を触媒し、ＰＲＭＴ５阻害はＳＤＭＡの減少をもたらすので、血液ＰＤバイオマーカーとしてＳＤＭＡが選択された。試料内のＳＤＭＡなどの化合物の同定および濃度を正確に決定できる極めて感度の高い特定の分析技術である液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用することによってＳＤＭＡの定量を行なった。アッセイは、血漿中１〜５００ｎｇ／ｍｌで検証された。図８は、異なる用量レベルの化合物１が、時間の経過とともに６０〜８０％ＳＤＭＡを減少させたことを示す。血漿ＳＤＭＡ阻害は、０．５ｍｇＱＤと０．５ｍｇＢＩＤを含む最初の２つのコホート（各コホートでＮ＝１）で約６０％であった。血漿ＳＤＭＡ阻害は、１ｍｇＢＩＤ（Ｎ＝２）、２ｍｇＢＩＤ（Ｎ＝３）、４ｍｇＢＩＤ（Ｎ＝３）、６ｍｇＢＩＤ（Ｎ＝４）、４ｍｇＱＤ（Ｎ＝５）、６ｍｇＱＤ（Ｎ＝６）、および８ｍｇＱＤ（Ｎ＝３）を含む、コホート３からコホート９で約８０％であった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【外国語明細書】

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