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特開2021-107421ベンラリズマブを使用して慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2021-107421(P2021-107421A)
(43)【公開日】2021年7月29日
(54)【発明の名称】ベンラリズマブを使用して慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20210702BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20210702BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20210702BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P11/00ZNA
C07K16/28
【審査請求】有
【請求項の数】15
【出願形態】ＯＬ
【全頁数】53
(21)【出願番号】特願2021-68065(P2021-68065)
(22)【出願日】2021年4月14日
(62)【分割の表示】特願2019-132432(P2019-132432)の分割
【原出願日】2014年10月14日
(31)【優先権主張番号】61/891,175
(32)【優先日】2013年10月15日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/970,126
(32)【優先日】2014年3月25日
(33)【優先権主張国】US
(71)【出願人】
【識別番号】300022641
【氏名又は名称】アストラゼネカ アクチボラグ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヴァン デア マーウェ，レネ
(72)【発明者】
【氏名】ワード，クリスティン
(72)【発明者】
【氏名】マーティン，ウバルド
(72)【発明者】
【氏名】ロスコス，ローリン
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ビン
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】 （修正有）
【課題】慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための方法を提供する。【解決手段】有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む方法による。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含み、１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与することによりヒトＣＯＰＤ患者における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための医薬。
【請求項2】
ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含み、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与することによりＣＯＰＤの増悪率を低下させるための医薬であって、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、医薬。
【請求項3】
ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含み、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与することによりヒトＣＯＰＤ患者における１秒量（ＦＥＶ1）を増加させるための医薬。
【請求項4】
前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項5】
前記患者が、前記投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、請求項２に記載の医薬。
【請求項6】
前記患者が、前記投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、請求項２に記載の医薬。
【請求項7】
前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する、請求項２に記載の医薬。
【請求項8】
前記増悪率が少なくとも３０％低下する、請求項２に記載の医薬。
【請求項9】
前記増悪率が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に低下する、請求項２に記載の医薬。
【請求項10】
前記投与が、前記患者のＦＥＶ1を増加させる、請求項２に記載の医薬。
【請求項11】
前記投与が、前記患者のＦＶＣを増加させる、請求項２に記載の医薬。
【請求項12】
前記投与が、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する、請求項２に記載の医薬。
【請求項13】
少なくとも２回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される、請求項２に記載の医薬。
【請求項14】
前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される、請求項１３に記載の医薬。
【請求項15】
前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、３０ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の医薬。
【請求項16】
前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、１０ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の医薬。
【請求項17】
ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる、請求項２に記載の医薬。
【請求項18】
前記患者が、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性のベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）を使用している、請求項２に記載の医薬。
【請求項19】
前記患者が、ＬＡＢＡおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）を使用している、請求項２に記載の医薬。
【請求項20】
前記投与が皮下である、請求項２に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界的に、罹患率および死亡率について深刻な原因となっている。他の慢性疾患とは対照的に、ＣＯＰＤは、有病率が増加しつつあり、２０２０年までに世界的に死亡および身体障害の第３の主な原因となることが予測されている。ＣＯＰＤを治療するための社会に対するコストは、高く、欧州連合の医療予算全体のおよそ３．４％を占める。米国では、ＣＯＰＤの直接費および間接費は、３００億ドルを超えると推測される。
【0002】
ＣＯＰＤを有する患者のおよそ３０％は、喀痰誘発法または気管支肺胞洗浄によって測定されるように、気道の好酸球のレベルが上昇している。ＣＯＰＤでは、経口および吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に対する応答は、気道の好酸球性の炎症の強度に関係し、３％を超える痰の好酸球増加数は、ＣＯＰＤにおけるステロイドに対する応答の好適な予測因子であることが実証された。コルチコステロイドによる漸増療法（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）がＣＯＰＤにおける３％を超える痰好酸球増加をコントロールするために使用される戦略は、患者が経口コルチコステロイド療法まで進んだ場合に、病院への入院を必要とする重度のＣＯＰＤ増悪の頻度の低下をもたらした。ＣＯＰＤの急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）の標準的な療法は、全身性コルチコステロイドによる炎症の治療を含み、これは、入院期間の長さの短縮および回復の促進に関連する。コルチコステロイドは、好酸球の初期のアポトーシスの原因となり、一般に、好酸球増加の低下をもたらす。あいにく、コルチコステロイドによる長期療法は、視床下部−下垂体−副腎系の抑制および骨粗鬆症などの深刻な副作用に関連し、コルチコステロイドは、すべての好酸球性ＣＯＰＤ患者における増悪を防ぐわけではない。
【0003】
痰好酸球数が増加したＣＯＰＤ患者は、痰好酸球数および好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）レベルの減少に関連する１秒量（ＦＥＶ１）およびクオリティーオブライフスコアにおいて、著しい改善を有することが示された。したがって、ＣＯＰＤにおける好酸球を特異的に標的にする療法は、有益な効果を有し得る。
【0004】
ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）は、好酸球上に発現されるヒトインターロイキン−５受容体アルファ（ＩＬ−５Ｒα）のアルファ鎖に特異的に結合するヒト化非フコシル化（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ベンラリズマブは、抗体依存性細胞性細胞傷害を介してこれらの細胞のアポトーシスを誘発する。
【0005】
したがって、コルチコステロイド誘発性の副作用を伴わない、ＣＯＰＤを治療する強い未解決の必要性と、ＣＯＰＤを有する一部の患者が好酸球性の構成成分を有するという事実とを考慮して、成人の対象におけるＣＯＰＤに対するベンラリズマブの効果について検査した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
ヒトＣＯＰＤ患者における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法が、本明細書において提供される。
【0007】
ある態様では、ＣＯＰＤを治療する方法が、１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をＣＯＰＤ患者に投与するステップを含む。ある態様では、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、患者が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、患者が、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）によって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する。ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者における１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む。ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者における努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む。ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者におけるＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含む。
【0008】
ある態様では、ベンラリズマブまたは抗原結合断片が、１００ｍｇの用量で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたは抗原結合断片が、３０ｍｇの用量で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたは抗原結合断片が、１０ｍｇの用量で投与される。
【0009】
ある態様では、患者が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。
【0010】
ある態様では、患者が、投与前に１５０好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に３００好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に１５０〜３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に３００〜４５０好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に４００好酸球／μＬを超える血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に４５０好酸球／μＬを超える血液好酸球数を有する。
【0011】
ある態様では、患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する。ある態様では、患者が、ＧＯＬＤによって定義される非常に重度のＣＯＰＤを有する。
【0012】
ある態様では、投与が、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる。ある態様では、増悪率が少なくとも３０％低下する。ある態様では、増悪率が約３４％低下する。ある態様では、増悪率が少なくとも４０％低下する。ある態様では、増悪率が約４７％低下する。ある態様では、増悪率が少なくとも５０％低下する。ある態様では、増悪率が約５７％低下する。ある態様では、増悪率が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に低下する。
【0013】
ある態様では、投与が、患者のＦＥＶ１を増加させる。ある態様では、増加したＦＥＶ１が、気管支拡張薬前の（ｐｒｅ−ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）ＦＥＶ１である。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも１０％増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が約１２％増加する。ある態様では、ＦＥＶ１の増加が、気管支拡張薬後の（ｐｏｓｔ−ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）ＦＥＶ１である。ある態様では、気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも５％増加する。ある態様では、気管支拡張薬後のＦＥＶ１が約７％増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１および気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、ＦＥＶ１が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に増加する。
【0014】
ある態様では、投与が、患者のＦＶＣを増加させる。ある態様では、増加したＦＶＣが、気管支拡張薬前のＦＶＣである。ある態様では、増加したＦＶＣが、気管支拡張薬後のＦＶＣである。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＶＣおよび気管支拡張薬後のＦＶＣが増加する。ある態様では、ＦＶＣが少なくとも３％増加する。ある態様では、ＦＶＣが、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に増加する。
【0015】
ある態様では、投与が、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する。ある態様では、ＣＯＰＤ質問票が、ＣＯＰＤ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）である。ある態様では、患者のＳＧＲＱ−Ｃ（症状）スコアが少なくとも９減少する。ある態様では、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアが、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年で改善する。
【0016】
ある態様では、患者が、増悪の病歴を有する。ある態様では、増悪の病歴が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前の年の少なくとも１回の増悪を含む。
【0017】
ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前にＦＥＶ１＜予測の８０％を有していた。
【0018】
ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前にＦＥＶ１／努力肺活量（ＦＶＣ）＜０．７０を有していた。
【0019】
ある態様では、患者が、コルチコステロイド、長時間作用性のβ２アゴニスト、およびチオトロピウムを使用している。
【0020】
ある態様では、少なくとも２回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される。ある態様では、第１の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が０日目に投与され、および第２の用量が４週目に投与される。ある態様では、少なくとも１回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、前の用量の８週間後の間隔で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が３回の４週間の投薬間隔で、次いで、８週間の投薬間隔で投与される。
【0021】
ある態様では、投与が皮下である。
【0022】
ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者におけるＣＯＰＤを治療する方法が、１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、患者が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の増悪率を減少させるか、患者のＦＥＶ１を増加させるか、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善するか、またはその組み合わせである。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の増悪率を減少させ、患者のＦＥＶ１を増加させ、およびＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する。
【0023】
ある態様では、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、患者が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有し、増悪率が少なくとも３０％低下する。ある態様では、増悪率が約３４％低下する。
【0024】
ある態様では、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、患者が、投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有し、増悪率が少なくとも５０％低下する。ある態様では、増悪率が約５７％低下する。
【0025】
ある態様では、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有し、増悪率が少なくとも４０％低下する。ある態様では、増悪率が約４７％低下する。
【0026】
ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者におけるＦＥＶ１を増加させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、患者が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者におけるＦＥＶ１を増加させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、患者が、コルチコステロイド、長時間作用性のβ２アゴニスト、およびチオトロピウムを使用している。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加する。ある態様では、気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１０％増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加し、および気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加し、および気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１０％増加する。
【0027】
ある態様では、ヒトＣＯＰＤ患者におけるＦＥＶ１を増加させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含み、患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも２０％増加する。ある態様では、気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加し、および気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する。ある態様では、気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも２０％増加し、および気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加する。
【0028】
ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる。
【0029】
ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアを改善する。
【0030】
ある態様では、ＣＯＰＤを治療する方法が、３０ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をＣＯＰＤ患者に投与するステップを含む。ある態様では、ＣＯＰＤを治療する方法が、１０ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をＣＯＰＤ患者に投与するステップを含む。ある態様では、投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる。
【0031】
ある態様では、ＣＯＰＤの年間の増悪率を低下させる方法が、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含む。
【0032】
ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に１５０好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に３００好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に１５０〜３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に３００〜４５０好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前に少なくとも４５０好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。
【0033】
ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性のベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）を使用している。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＬＡＢＡおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）を使用している。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡを使用している。
【0034】
ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前にＦＥＶ１＜予測正常値の５０％を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、投与前の年に少なくとも１回のＣＯＰＤ増悪の病歴を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する。
【0035】
ある態様では、少なくとも２回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される。ある態様では、第１の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が０日目に投与され、および第２の用量が４週目に投与される。ある態様では、少なくとも１回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、前の用量の８週間後の間隔で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が３回の４週間の投薬間隔で、次いで、８週間の投薬間隔で投与される。
【0036】
ある態様では、投与が皮下である。
【0037】
提供される方法のある態様では、抗体またはその抗原結合断片の投与が、実施例１〜４に示されるＣＯＰＤの治療をもたらす。本発明は以下の態様も提供する。
［１］ ヒトＣＯＰＤ患者における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
［２］ ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、方法。
［３］ ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、前記患者が、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）によって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する、方法。
［４］ ヒトＣＯＰＤ患者における１秒量（ＦＥＶ１）を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
［５］ ヒトＣＯＰＤ患者における努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
［６］ ヒトＣＯＰＤ患者におけるＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
［７］ 前記ベンラリズマブまたは抗原結合断片が、１００ｍｇの用量で投与される、［２］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［１］または［３］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［２］または［８］に記載の方法。
［１０］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［２］または［９］に記載の方法。
［１１］ 前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する、［１］、［２］、または［４］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］ 前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される非常に重度のＣＯＰＤを有する、［３］または［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記投与が、ＣＯＰＤの増悪率を低下させる、［１］または［４］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］ 前記増悪率が少なくとも３０％低下する、［２］、［３］、［７］、［９］、［１１］、［１２］、または［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］ 前記増悪率が約３４％低下する、［１４］に記載の方法。
［１６］ 前記増悪率が少なくとも４０％低下する、［１４］に記載の方法。
［１７］ 前記増悪率が約４７％低下する、［１６］に記載の方法。
［１８］ 前記増悪率が少なくとも５０％低下する、［１６］に記載の方法。
［１９］ 前記増悪率が約５７％低下する、［１８］に記載の方法。
［２０］ 前記増悪率が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に低下する、［２］、［３］、［７］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］ 前記投与が、前記患者のＦＥＶ１を増加させる、［１］〜［３］または［５］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］ 前記増加したＦＥＶ１が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１である、［４］または［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも１０％増加する、［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が約１２％増加する、［２３］に記載の方法。［２５］ 前記増加したＦＥＶ１が、気管支拡張薬後のＦＥＶ１である、［４］または［２１］に記載の方法。
［２６］ 前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも５％増加する、［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が約７％増加する、［２６］に記載の方法。
［２８］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１および前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する、［４］または［２１］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２９］ 前記ＦＥＶ１が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に増加する、［４］または［２１］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］ 前記投与が、前記患者のＦＶＣを増加させる、［１］〜［４］または［６］〜［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］ 前記増加したＦＶＣが、気管支拡張薬前のＦＶＣである、［５］または［３０］に記載の方法。
［３２］ 前記増加したＦＶＣが、気管支拡張薬後のＦＶＣである、［５］または［３０］に記載の方法。
［３３］ 前記気管支拡張薬前のＦＶＣおよび前記気管支拡張薬後のＦＶＣが増加する、［５］または［３０］〜［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］ 前記ＦＶＣが少なくとも３％増加する、［５］または［３０］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］ 前記ＦＶＣが、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に増加する、［５］または［３０］〜［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］ 前記投与が、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する、［１］〜［５］または［７］〜［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］ 前記ＣＯＰＤ質問票が、ＣＯＰＤ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）である、［６］または［３６］に記載の方法。
［３８］ 前記患者のＳＧＲＱ−Ｃ（症状）スコアが少なくとも９減少する、［６］、［３６］、または［３７］に記載の方法。
［３９］ ＣＯＰＤ症状を判断する前記ＣＯＰＤ質問票スコアが、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年で改善する、［５］または［３６］〜［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］ 前記患者が、増悪の病歴を有する、［１］〜［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］ 前記増悪の病歴が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前の年の少なくとも１回の増悪を含む、［４０］に記載の方法。
［４２］ 前記患者が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前にＦＥＶ１＜予測の８０％を有していた、［１］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］ 前記患者が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前にＦＥＶ１／努力肺活量（ＦＶＣ）＜０．７０を有していた、［１］〜［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］ 前記患者が、コルチコステロイド、長時間作用性のβ２アゴニスト、およびチオトロピウムを使用している、［１］〜［４３］のいずれかに記載の方法。
［４５］ 少なくとも２回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される、［１］〜［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］ 第１の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が０日目に投与され、および第２の用量が４週目に投与される、［４５］に記載の方法。
［４７］ 少なくとも１回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、前の用量の８週間後の間隔で投与される、［４５］に記載の方法。
［４８］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される、［４５］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が３回の４週間の投薬間隔で、次いで、８週間の投薬間隔で投与される、［４８］に記載の方法。
［５０］ 前記投与が皮下である、［１］〜［４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］ ヒトＣＯＰＤ患者におけるＣＯＰＤを治療する方法であって、１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、方法。
［５２］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［５１］に記載の方法。
［５３］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［５２］に記載の方法。
［５４］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される、［５１］〜［５３］のいずれかに記載の方法。
［５５］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の増悪率を減少させるか、前記患者のＦＥＶ１を増加させるか、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善するか、またはその組み合わせである、［５１］〜［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の増悪率を減少させ、前記患者のＦＥＶ１を増加させ、およびＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する、［５５］に記載の方法。
［５７］ ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有し、前記増悪率が少なくとも３０％低下する、方法。
［５８］ 前記増悪率が約３４％低下する、［５７］に記載の方法。
［５９］ ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有し、前記増悪率が少なくとも５０％低下する、方法。
［６０］ 前記増悪率が約５７％低下する、［５９］に記載の方法。
［６１］ ＣＯＰＤの増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含み、前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有し、前記増悪率が少なくとも４０％低下する、方法。
［６２］ 前記増悪率が約４７％低下する、［６１］に記載の方法。
［６３］ ヒトＣＯＰＤ患者におけるＦＥＶ１を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、方法。
［６４］ ヒトＣＯＰＤ患者におけるＦＥＶ１を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、コルチコステロイド、長時間作用性のβ２アゴニスト、およびチオトロピウムを使用している、方法。
［６５］ 気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加する、［６３］または［６４］に記載の方法。
［６６］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加する、［６５］に記載の方法。
［６７］ 気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する、［６３］または［６４］に記載の方法。
［６８］ 前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１０％増加する、［６７］に記載の方法。
［６９］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加し、および前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する、［６３］〜［６８］のいずれかに記載の方法。
［７０］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加し、および前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１０％増加する、［６９］に記載の方法。
［７１］ ヒトＣＯＰＤ患者におけるＦＥＶ１を増加させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する、方法。
［７２］ 気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加する、［７１］に記載の方法。
［７３］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも２０％増加する、［７２］に記載の方法。
［７４］ 気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する、［７１］に記載の方法。
［７５］ 前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加する、［７４］に記載の方法。
［７６］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が増加し、および前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が増加する、［７１］〜［７５］のいずれかに記載の方法。
［７７］ 前記気管支拡張薬前のＦＥＶ１が少なくとも２０％増加し、および前記気管支拡張薬後のＦＥＶ１が少なくとも１５％増加する、［７６］に記載の方法。
［７８］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、３０ｍｇの用量で投与される、［２］〜［６］、［８］〜［５０］、または［５７］〜［７７］のいずれかに記載の方法。
［７９］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、１０ｍｇの用量で投与される、［２］〜［６］、［８］〜［５０］、または［５７］〜［７７］のいずれかに記載の方法。
［８０］ ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる、［１］〜［７９］のいずれかに記載の方法。
［８１］ ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）スコアを改善する、［１］〜［８０］のいずれかに記載の方法。
［８２］ ヒトＣＯＰＤ患者におけるＣＯＰＤを治療する方法であって、３０ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。［８３］ ヒトＣＯＰＤ患者における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法であって、１０ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を前記患者に投与するステップを含む、方法。
［８４］ ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる、［８２］または［８３］に記載の方法。
［８５］ 年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる方法であって、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片をヒトＣＯＰＤ患者に投与するステップを含む、方法。
［８６］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［８２］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［８７］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［８２］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［８８］ 前記患者が、前記投与前に１５０好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する、［１］、［３］〜［７］、［１１］〜［５０］、［６１］、［６３］、または［６４］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［８９］ 前記患者が、前記投与前に３００好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する、［１］〜［８］、［１１］〜［５１］、［５３］〜［５７］、または［６１］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［９０］ 前記患者が、前記投与前に１５０〜３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［１］、［３］〜［７］、［１１］〜［５０］、［６１］、［６２］、または［６４］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［９１］ 前記患者が、前記投与前に３００〜４５０好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［１］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［９２］ 前記患者が、前記投与前に少なくとも４５０好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、［１］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［９３］ 前記患者が、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性のベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）を使用している、［１］〜［９２］のいずれかに記載の方法。
［９４］ 前記患者が、ＬＡＢＡおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）を使用している、［１］〜［９２］のいずれかに記載の方法。
［９５］ 前記患者が、ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡを使用している、［１］〜［９２］のいずれかに記載の方法。
［９６］ 前記患者が、前記投与前にＦＥＶ１＜予測正常値の５０％を有する、［８２］〜［９５］のいずれかに記載の方法。
［９７］ 前記患者が、前記投与前の年に少なくとも１回のＣＯＰＤ増悪の病歴を有する、［８２］〜［９６］のいずれかに記載の方法。
［９８］ 前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する、［８２］〜［９７］のいずれかに記載の方法。
［９９］ 少なくとも２回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が投与される、［８２］〜［９８］のいずれかに記載の方法。
［１００］ 第１の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が０日目に投与され、および第２の用量が４週目に投与される、［９９］に記載の方法。
［１０１］ 少なくとも１回の用量の前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、前の用量の８週間後の間隔で投与される、［１００］に記載の方法。
［１０２］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔で投与される、［９９］〜［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０３］ 前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が３回の４週間の投薬間隔で、次いで、８週間の投薬間隔で投与される、［１０２］に記載の方法。
［１０４］ 前記投与が皮下である、［１］〜［１０３］のいずれかに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0038】
【発明を実施するための形態】
【0039】
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、１つまたは複数のその実体を指すことに注意されたい。たとえば、「抗ＩＬ−５α抗体」は、１つまたは複数の抗ＩＬ−５α抗体を示すことが理解される。そのため、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において区別なく使用することができる。
【0040】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための方法が、本明細書において提供される。提供される方法は、有効量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を投与するステップを含む。
【0041】
本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブ（またはその断片）に関する情報は、たとえば米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３Ａ１号明細書において見つけることができ、本開示は、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブおよびその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。さらなる態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、配列番号１〜４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域が、配列番号７〜９のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号１０〜１２のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａにより定義される、Ａｂｍにより定義される、または他のＣＤＲを容易に同定することができるであろう。特定の態様では、本明細書において提供される方法において使用するためのベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、米国特許第６，０１８，０３２号明細書において開示されるＫＭ１２５９抗体の可変重鎖および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含み、これは、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。
【0042】
ＣＯＰＤの急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）は、発症が急性であり、根底にあるＣＯＰＤを有する患者における通常の投薬の変更を要する、正常な日々の変動を越えた、安定状態からの患者の状態の持続性の悪化である。
【0043】
ある態様では、ＣＯＰＤを有する、診察所または救急科（ＥＤ）に来ている患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を投与される。ベンラリズマブが、１２週間以上、好酸球数を低下させるまたは排除する能力を考慮して（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照されたい）、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片は、患者に対して有益性をなお提供する間は、一度のみまたはまれにのみ投与すればよい。さらなる態様では、患者が、さらなる継続（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ）用量を投与される。継続用量は、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球または好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値）、および／または主治医の判断を含む他の要因に依存して、様々な時間間隔で投与することができる。用量の間隔は、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、１０週間ごと、１２週間ごと、またはそれよりも長い間隔とすることができる。ある態様では、用量の間隔が、４週間ごとまたは８週間ごととすることができる。ある態様では、用量の間隔が、４週間ごとおよび８週間ごととすることができる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が３回の４週間の投薬間隔（すなわち０日目、４週目、および８週目に）で、次いで、８週間の投薬間隔（すなわち１６週目、２４週目、３２週目などに）で投与される。
【0044】
ある態様では、患者が、急性増悪、たとえば軽度、中程度、または重度の増悪を示した直後に、単一用量または１回目の用量が、ＣＯＰＤ患者に対して投与される。たとえば、単一用量または１回目の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片は、クリニックもしくは病院訪問に来ている間にまたは非常に重度の増悪の場合には、急性増悪の１、２、３、４、５、６、７日またはそれを超える日数以内に、たとえば７日以内に投与され、ベンラリズマブの投与前に患者の症状を安定化させることができる。
【0045】
いくつかの実施形態では、少なくとも２回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも３回の用量、少なくとも４回の用量、少なくとも５回の用量、少なくとも６回の用量、または少なくとも７回の用量が、患者に投与される。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、４週間の過程にわたって、８週間の過程にわたって、１２週間の過程にわたって、２４週間の過程にわたって、４８週間の過程にわたって、または１年以上の過程にわたって、投与される。
【0046】
患者に投与されるベンラリズマブまたはその抗原結合断片の量は、患者の年齢、体重、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球、好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、または好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）測定値）、および／または主治医の判断を含む他の要因など、様々なパラメーターに依存し得る。ある態様では、投薬量または投薬間隔が、好酸球レベルに依存性ではない。
【0047】
ある態様では、患者が、１回または複数回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を投与され、用量が約１００ｍｇである。ある態様では、患者が、１回または複数回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を投与され、用量が約３０ｍｇである。ある態様では、患者が、１回または複数回の用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を投与され、用量が約１０ｍｇである。
【0048】
ある態様では、本明細書において提供される方法によるベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、非経口投与を通してのものである。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、静脈内注入によってまたは皮下注射によって投与することができる。ある実施形態では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、皮下注射によって投与することができる。
【0049】
ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、さらなる療法と組み合わせてまたはそれと同時に、本明細書において提供される方法によって投与される。そのような療法は、限定を伴うことなく、コルチコステロイド療法（吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を含む）、長時間作用性のβアゴニスト（ＬＡＢＡ、長時間作用性のβ２アゴニストを含む）、チオトロピウム、または他の標準的な療法を含む。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片が、ＩＣＳおよびＬＡＢＡ、ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡ、またはＩＣＳ、ＬＡＢＡ、およびＬＡＭＡと組み合わせてまたはそれと同時に、本明細書において提供される方法によって投与される。
【0050】
ある事例では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、たとえば、増悪率、年間の増悪率、第１の増悪までの時間、および／または緊急処置室訪問もしくは入院に関連するＣＯＰＤ増悪の年間の率によって測定されるものを含めて、ＣＯＰＤ増悪を減少させる。
【0051】
本明細書において提供される方法は、ＣＯＰＤ患者における増悪率を低下させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわち、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、患者の病歴によって期待される増悪の数と比較して、患者の同等の集団において期待される増悪の平均数と比較して、または同じ期間にわたってプラセボにより治療された同等の集団と比較して、患者が経験する増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの好酸球数を有するＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの好酸球数を有するＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの好酸球数を有するＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ），Ｇｌｏｂａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ｕｐｄａｔｅｄ ２００９）によって定義される重度のＣＯＰＤを有するＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、ＧＯＬＤによって定義される非常に重度のＣＯＰＤを有するＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有するＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、コルチコステロイド（たとえば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用性のβ−アゴニスト（ＬＡＢＡ）（たとえば長時間作用性のβ２アゴニスト）、およびチオトロピウムを受けているＣＯＰＤ患者において増悪の数を低下させる。
【0052】
ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％、増悪を低下させる。いくつかの実施形態では、増悪が約３４％、約４７％、または約５７％低下する。増悪は、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に低下させることができる。
【0053】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわち、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、または５２週間以内に、増悪率を低下させる。
【0054】
本明細書において提供される方法は、たとえば少なくとも３０％または約３４％、投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの好酸球数を有するＣＯＰＤ患者において増悪率を低下させることができる。
【0055】
本明細書において提供される方法はまた、たとえば少なくとも５０％または約５７％、投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの好酸球数を有するＣＯＰＤ患者において増悪率を低下させることもできる。
【0056】
本明細書において提供される方法はまた、たとえば少なくとも４０％または約４７％、重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤ（ＧＯＬＤによって定義される）を有するＣＯＰＤ患者において増悪率を低下させることもできる。
【0057】
本明細書において提供される方法は、ＣＯＰＤ患者において、「年間の増悪率」を低下させることができる。「年間のＣＯＰＤ増悪率」を判断する際に、ＣＯＰＤ増悪は、ａ．少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用（コルチコステロイドの単一デポー注射液の用量は、３日間のコースの全身性コルチコステロイドに均等であると考えられる、および／または
ｂ．抗生物質の使用、および／または
ｃ．ＣＯＰＤのための治療のための入院（ｉｎｐａｔｉｅｎｔ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）
を必要とするＣＯＰＤの徴候的な悪化として定義される。
【0058】
本明細書において提供される方法は、プラセボの第１の投与後と比較して、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与後の、第１のＣＯＰＤ増悪までの時間を低下させることができる。
【0059】
いくつかの事例では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、プラセボによる治療後のＣＯＰＤ増悪の可能性と比較して、ＣＯＰＤ増悪の可能性を減少させる（たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与の５２週間以内に）。
【0060】
いくつかの事例では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、プラセボの投与と比較して、緊急処置室または入院に関連するＣＯＰＤ増悪の年間の率を減少させる。
【0061】
ある事例では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、たとえば、１秒量（ＦＥＶ１）または努力肺活量によって測定されるように、ＣＯＰＤ患者において肺の機能を改善する。
【0062】
本明細書において提供される方法は、ＣＯＰＤ患者における１秒量（ＦＥＶ１）を増加させることができる。増加は、投与前の、大きな患者集団に基づく期待ＦＥＶ１に、コントロール集団において測定されるＦＥＶ１に、または個々の患者のＦＥＶ１に基づいて測定することができる。ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、患者のベースラインＦＥＶ１と比較して、ＦＥＶ１を増加させることができる。いくつかの実施形態では、ＦＥＶ１の増加が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１である。いくつかの実施形態では、ＦＥＶ１の増加が、気管支拡張薬後のＦＥＶ１である。いくつかの実施形態では、ＦＥＶ１の増加が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１および気管支拡張薬後のＦＥＶ１である。ＦＥＶ１（たとえば、気管支拡張薬前のおよび／または気管支拡張薬後のＦＥＶ１）は、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に増加させることができる。
【0063】
本明細書において使用される「気管支拡張薬」は、肺の気管支、細気管支、もしくは気道を広げるもしくは拡張させる、呼吸気道の抵抗を減少させる、および／または気管支平滑筋を弛緩させることによって呼吸を容易にする任意の薬剤を指す。たとえば、気管支拡張薬は、喘息を治療するために一般に使用されるアルブテロール／サルブタモールおよび他の薬剤など、短時間および長時間作用性のβ２アゴニストを含む。
【0064】
ある態様では、本明細書において提供される方法が、ＦＥＶ１を少なくとも５％または少なくとも１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、ＦＥＶ１を約１２％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１を少なくとも５％または少なくとも１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１を約１２％増加させることができる。
【0065】
ある態様では、本明細書において提供される方法が、ＦＥＶ１を少なくとも５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、ＦＥＶ１を約７％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬後のＦＥＶ１を約７％増加させることができる。
【0066】
ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のおよび気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１を少なくとも１０％および気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のＦＥＶ１を約１２％および気管支拡張薬後のＦＥＶ１を約７％増加させることができる。
【0067】
本明細書において提供されるように、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与はまた、たとえば気管支拡張薬前のおよび／または気管支拡張薬後のＣＯＰＤ患者における予測ＦＥＶ１パーセントを増加させることができる。例として、予測ＦＥＶ１パーセントは、約３．０、約３．５、約４．０、または約４．５増加させることができる。
【0068】
本明細書において提供される方法は、少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有するＣＯＰＤ患者においてまたはコルチコステロイド（たとえば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用性のβ−アゴニスト（ＬＡＢＡ）（たとえば長時間作用性のβ２−アゴニスト）、およびチオトロピウムを受けている患者において、ＦＥＶ１を増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者におけるＦＥＶ１を少なくとも１０％または少なくとも１５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬前のＦＥＶ１を少なくとも１０％または少なくとも１５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬後のＦＥＶ１を約１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬前のＦＥＶ１および気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬前のＦＥＶ１を少なくとも１５％およびそのような患者における気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも１０％増加させることができる。
【0069】
本明細書において提供される方法は、少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有するＣＯＰＤ患者においてまたはＧｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）によって定義される重度もしくは非常に重度のＣＯＰＤを有するＣＯＰＤ患者において、ＦＥＶ１を増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者におけるＦＥＶ１を少なくとも１５％または少なくとも２０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬前のＦＥＶ１を少なくとも１５％または少なくとも２０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬後のＦＥＶ１を約１５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬前のＦＥＶ１および気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも１５％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、そのような患者における気管支拡張薬前のＦＥＶ１を少なくとも２０％およびそのような患者における気管支拡張薬後のＦＥＶ１を少なくとも１５％増加させることができる。
【0070】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、ＦＥＶ１を増加させる。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与の５２週間以内にＦＥＶ１を改善する。本明細書において提供される方法の使用は、ＦＥＶ１を、５６週間の期間にわたって、少なくとも０．０５Ｌ、少なくとも０．１Ｌ、少なくとも０．１３Ｌ、少なくとも０．１５Ｌ、少なくとも０．２０Ｌ、少なくとも０．２１Ｌ、少なくとも０．２２Ｌ、少なくとも０．２３Ｌ、少なくとも０．２４Ｌ、または少なくとも０．２５Ｌ、少なくとも０．３０Ｌ、少なくとも０．３５Ｌ、少なくとも０．４０Ｌ、少なくとも０．４５Ｌ、または少なくとも０．５０Ｌ増加させることができる。
【0071】
本明細書において提供される方法は、ＣＯＰＤ患者における努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させることができる。増加は、投与前の、大きな患者集団に基づく期待ＦＶＣに、コントロール集団において測定されるＦＶＣに、または個々の患者のＦＶＣに基づいて測定することができる。ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、患者のベースラインＦＶＣと比較して、ＦＶＣを増加させることができる。いくつかの実施形態では、増加したＦＶＣが、気管支拡張薬前のＦＶＣである。いくつかの実施形態では、増加したＦＶＣが、気管支拡張薬後のＦＶＣである。いくつかの実施形態では、増加したＦＶＣが、気管支拡張薬前のＦＶＣおよび気管支拡張薬後のＦＶＣである。ＦＶＣ（たとえば、気管支拡張薬前のおよび／または気管支拡張薬後のＦＶＣ）は、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に増加させることができる。
【0072】
ある態様では、本明細書において提供される方法が、ＦＶＣを少なくとも３％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のＦＶＣを少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％、または少なくとも１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬後のＦＶＣを少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％、または少なくとも１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法が、気管支拡張薬前のおよび気管支拡張薬後のＦＶＣを少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも５％、または少なくとも１０％増加させることができる。ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、ＦＶＣを増加させる。
【0073】
ある事例では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、たとえば、Ｂａｓｅｌｉｎｅ／Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｎｅａ Ｉｎｄｅｘ（ＢＤＩ／ＴＤＩ）および／またはＥｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｏｌ−Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（Ｅ−ＲＳ）によって測定されるように、ＣＯＰＤ患者における呼吸器症状を改善する。
【0074】
Ｂａｓｅｌｉｎｅ／Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｎｅａ Ｉｎｄｅｘ（ＴＤＩ）によって測定されるように、呼吸器症状を改善するための方法もまた、本明細書において提供される。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、ＣＯＰＤ患者のＢＤＩスコアを少なくとも１、少なくとも２、もしくは少なくとも３改善することができる（増加させることができる）および／または正のＴＤＩスコアをもたらすことができる。ＢＤＩ／ＴＤＩスコアは、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に改善することができる。
【0075】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、ＢＤＩ／ＴＤＩスコアを改善する。
【0076】
Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｏｌ−Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（Ｅ−ＲＳ）によって測定されるように、呼吸器症状を改善するための方法もまた本明細書において提供される。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、ＣＯＰＤ患者のＥ−ＲＳスコアを少なくとも３、少なくとも４、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０改善することができる（減少させることができる）。Ｅ−ＲＳスコアは、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に改善することができる。
【0077】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、Ｅ−ＲＳスコアを改善する。
【0078】
ある事例では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、たとえばＳａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）、ＣＯＰＤ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）、および／またはＣＯＰＤ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ（ＣＡＴ）によって測定されるように、ＣＯＰＤ患者における健康状態および／または健康関連クオリティーオブライフ（ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を改善する。
【0079】
たとえば、Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）などのＣＯＰＤ質問票を使用して判断されるように、ＣＯＰＤ症状を改善するための方法が、本明細書において提供される。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、患者のＳＧＲＱスコアを少なくとも３、少なくとも４、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０改善することができる。ＳＧＲＱスコアは、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に改善することができる。
【0080】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、ＳＧＲＱスコアを改善する。ある態様では、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与の５２週間以内にＳＧＲＱスコアを改善する。
【0081】
たとえば、ＣＯＰＤ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）などのＣＯＰＤ質問票を使用して判断されるように、ＣＯＰＤ症状を改善するための方法もまた、本明細書において提供される。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、ＣＯＰＤ患者のＳＧＲＱ−Ｃ（症状）スコアを少なくとも３、少なくとも４、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０改善することができる。ＳＧＲＱ−Ｃ（症状）スコアは、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に改善することができる。
【0082】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、ＳＧＲＱ−Ｃ（症状）スコアを改善する。
【0083】
たとえばＣＯＰＤ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏｏｌ（ＣＡＴ）を使用して判断されるように、ＣＯＰＤ症状を改善するための方法もまた、本明細書において提供される。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、ＣＯＰＤ患者のＣＡＴスコアを少なくとも３、少なくとも４、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０改善することができる（減少させることができる）。ＣＡＴスコアは、たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に改善することができる（減少させることができる）。
【0084】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、４週間以内に、８週間以内に、１２週間以内に、１６週間以内に、２０週間以内に、２４週間以内に、２８週間以内に、３２週間以内に、３６週間以内に、４０週間以内に、４４週間以内に、４８週間以内に、５２週間以内に、または５６週間以内に、またはそれを超える週以内に、ＣＡＴスコアを改善する（減少させる）。
【0085】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、夜間中途覚醒を低下させる。
【0086】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、救急薬の使用を低下させる。
【0087】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯにより定義されるイベントの重症度、頻度、および／または継続期間を低下させる。
【0088】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、ＣＯＰＤ特異的な資源活用を低下させる。たとえば、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与は、予定外の医師訪問、医師への予定外の電話、および／または他のＣＯＰＤ医薬の使用を低下させることができる。
【0089】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちＣＯＰＤ患者へのベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、１秒量（ＦＥＶ１）を増加させ、努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させ、ＣＯＰＤ増悪率を低下させ、および／またはＣＯＰＤ質問票スコア（たとえばＣＯＰＤコントロール質問票）を改善する。
【0090】
ある態様では、本明細書において提供される方法の使用、すなわちＣＯＰＤ患者へのベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を減少させる、ＳＧＲＱスコアを改善する、およびＦＥＶ１を増加させる（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有するＣＯＰＤ患者において）。
【0091】
ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に、コルチコステロイド（たとえば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ））、長時間作用性のβ−アゴニスト（ＬＡＢＡ、たとえば長時間作用性のβ２アゴニスト）、およびチオトロピウムを処方されていたか、または使用していた。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、コルチコステロイド（たとえばＩＣＳ）、ＬＡＢＡ（たとえば長時間作用性のβ２アゴニスト）、チオトロピウム、およびベンラリズマブまたはその抗原結合断片により治療されている。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＩＣＳおよびＬＡＢＡにより治療されている。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＬＡＢＡおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）により治療されている。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＩＣＳおよびＬＡＢＡによりまたはＬＡＢＡおよびＬＡＭＡにより治療されている。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＩＣＳ、ＬＡＢＡ、およびＬＡＭＡにより治療されている。
【0092】
本明細書において提供される方法のある態様では、患者が、ＣＯＰＤ増悪の病歴を有する。ある態様では、増悪の病歴が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前の年の少なくとも１回の増悪を含む。ある態様では、患者が、投与前に予測値の８０％未満の努力呼気容量（ＦＥＶ１）を有する。ある態様では、患者が、投与前に０．７０未満のＦＥＶ１／ＦＶＣを有する。
【0093】
ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、たとえばベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に、特定の血液好酸球数を有する。血液好酸球数は、たとえば、細胞分類（ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）と共に全血球算定（ＣＢＣ）を使用して測定することができる。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に少なくとも２００細胞／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に少なくとも３００細胞／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に１５０好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に３００好酸球／μＬ未満の血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に１５０〜３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に３００〜４５０好酸球／μＬの血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に４００好酸球／μＬを超える血液好酸球数を有する。ある態様では、患者が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の投与前に４５０好酸球／μＬを超える血液好酸球数を有する。
【0094】
ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）によって定義される重度のＣＯＰＤ、すなわちＧＯＬＤ ＩＩＩを有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＧＯＬＤによって定義される非常に重度のＣＯＰＤ、すなわちＧＯＬＤ ＩＶを有する。ある態様では、ＣＯＰＤ患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度または非常に重度のＣＯＰＤ、すなわちＧＯＬＤ ＩＩＩまたはＩＶを有する。
【実施例】
【0095】
実施例１：患者および方法（ａ）対象
この研究における対象は、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ），Ｇｌｏｂａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ｕｐｄａｔｅｄ ２００９）によって定義される中程度〜重度のＣＯＰＤ、すなわちＧＯＬＤ ＩＩ〜ＩＶを有する４０〜８５歳であることが必要とされた。対象はまた、１日目の前の２〜１２か月以内に全身性コルチコステロイドおよび／または抗生物質による治療を必要とした、ＣＯＰＤの１回以上の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）の病歴の記録または入院をも有していなければならなかったが、１日目の８週間前には臨床的に安定しており、ＡＥＣＯＰＤがない状態でなければならなかった。対象はまた、検査前の１２か月以内にまたはスクリーニング時に、≧３．０％の痰好酸球数をも有していなければならなかった。対象はまた、スクリーニング時に気管支拡張薬後の一秒量（ＦＥＶ１）／努力肺活量（ＦＶＣ）＜０．７０および気管支拡張薬後のＦＥＶ１＜予測の８０％をも有していなければならなかった。対象はすべて、≧１０パックイヤーの喫煙歴を有する喫煙者または元喫煙者であった（１パックイヤー＝１年間１日当たり２０本のたばこを喫煙）。アレルギー免疫療法を受けている対象は、１日目の直前の９０日間、一定の用量を服用していなければならなかった。
【0096】
対象は、対象が一次診断として他の深刻な肺疾患（たとえば嚢胞性線維症、気管支拡張症、アルファ−１抗トリプシン欠乏症、間質性肺疾患；肺性心以外の肺高血圧症）を有したか、または対象が研究への登録時に長期的な酸素療法（１日当たり最低１５時間の酸素の使用）を受けていた場合、参加する資格がなかった。対象はまた、対象がスクリーニング前の１２か月間に現在喘息と診断されていたか、または肺容量減少術を受けていた場合、参加する資格がなかった。対象はまた、対象が、過去５年以内に、深刻なまたは不安定な虚血性心疾患、不整脈、心筋症、心不全もしくは腎不全、コントロール不良の高血圧症、または悪性疾患（スクリーニングの１年超前の、適切に治療された、皮膚の非侵襲性基底細胞癌および扁平上皮癌ならびに明らかな成功を伴って治療された上皮子宮頸がん以外）を有した場合、参加する資格がなかった。無作為化（１日目）前の２８日以内に吸入（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）以外）、局所、眼球、経鼻、もしくは直腸コルチコステロイドまたは全身性ステロイドを含む免疫抑制性の医薬を使用していた対象もまた、参加する資格がなかった。
【0097】
（ｂ）研究のデザイン研究は、複数回の用量のベンラリズマブをＣＯＰＤ患者に皮下投与した第２ａ相無作為化、二重盲検、プラセボコントロール多施設研究とした。ベンラリズマブは、４８週間、１００ｍｇの用量で投与され、その後３２週間、継続して経過観察した。研究フローチャートを図１に示す。
【0098】
対象は、−５６日目〜−２９日目にスクリーニングした。無作為化の前に、すべての対象に、２８日間の導入期間（−２８日目〜−１日目）を設け、この間、対象の使用中のＩＣＳおよび／または長時間作用性のβ−アゴニスト複合薬をＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニド／フマル酸ホルモテロール）２００／６μｇ／吸入：ＦＥＶ１が＜予測の５０％であった場合、毎日２度の２回の吸入または予測の５０％≦ＦＥＶ１＜予測の８０％であった場合、毎日１回、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）（チオトロピウム臭化物一水和物（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ））１８μｇ／吸入と交換した。対象に、研究の間、症状緩和のために短時間作用性のβ２アゴニストを提供した（硫酸テルブタリン、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））。２８日間の導入期間の間、臨床的に安定したままであり、適格性の基準を満たした対象は、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）またはＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）による維持療法を継続し、４８週間、アドオン療法（ａｄｄ−ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）として治験薬を受けるための研究に無作為化することができた。
【0099】
複数のサイト由来の合計１０１人の対象は、１：１の比で無作為化し、１００ｍｇ皮下（ＳＣ）ベンラリズマブまたはプラセボを受けた。治験薬（ベンラリズマブまたはプラセボ）を、最初の３回の用量について、２８日（４週間）ごとに、次いで、次の５回の用量について５６日（８週間）ごとに、３３７日目まで（合計８回の用量の）まで、外来患者の設定で皮下に投与した。治験薬の第１の用量の処方の日を、１日目と見なした。対象をさらに合計３２週間（５６１日目まで）経過観察した。５６１日目の後、対象は、末梢血好酸球数が５０細胞／μＬまたはベースラインの２０％に戻るまで継続した。
【0100】
スクリーニング時のベースライン測定は、疾患活性の評価；肺機能検査（努力肺活量（ＦＶＣ）、ＦＥＶ１）；患者によって報告される転帰；好酸球生成タンパク質の分析；細胞数を含めるための分析用の喀痰誘発法；医学的評価、およびパルスオキシメトリーを含んだ。患者が報告した転帰は、ＣＯＰＤ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）およびＣｈｒｏｎｉｃ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｆｏｒｍａｔ（ＣＲＱ−ＳＡＳ）を含んだ。
【0101】
研究の過程の間、評価は、疾患活性の評価；肺の機能試験；ＣＯＰＤおよび急性期反応に関連する炎症マーカー；増悪の評価；併用薬の使用；ならびに患者によって報告される転帰（ＳＧＲＱ−Ｃ、ＣＲＱ−ＳＡＳ）を含んだ。すべての評価がそれぞれの訪問時に行われたわけではなかった。中程度〜重度の増悪の場合には、さらなる評価を実行した。
【0102】
（ｉ）ＣＯＰＤの急性増悪の評価ＣＯＰＤの増悪の重症度は、以下のように定義した。軽度の増悪は、通常の療法を増加させる治療を必要とする、たとえば、短時間作用性気管支拡張薬の使用が増加する。中程度の増悪は、全身性コルチコステロイドおよび／または抗生物質による治療を必要とする。重度の増悪は、入院を必要とする。症状が変化したか、または増悪が生じた場合、対象には、調査者とすぐに連絡をとり、十分な軽減がなかった場合、クリニックにできるだけ早く（３日以内に）報告するように指示した。
【0103】
対象からの連絡の際に、研究サイトは、ＡＥＣＯＰＤのＡｎｔｈｏｎｉｓｅｎ定義に基づいて簡単な増悪評価を行うことによって、増悪発症を確認した：２つ以上の重大な症状（呼吸困難、痰の量、および痰の膿）の悪化または下記の軽症の症状のいずれか１つに加えたいずれか１つの重大な症状の悪化：少なくとも２日間続く咽頭炎、風邪（鼻汁および／もしくは鼻閉）、他の原因がない発熱、ならびに咳もしくはぜん鳴の増加。Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１０６：１９６−２０４（１９８７）。
【0104】
ＡＥＣＯＰＤの継続期間は、発症および回復の間の時間（日）の長さとして定義した。回復は、対象が、観測期間の間に、後日のいずれかの日に、最大観測値（ＭＯＶ）からのＥＸＡＣＴスコア≧９ポイントの減少を伴うそれらのイベントにおける持続性の改善を経験する時点である。７日間続く改善の最初の日を回復の第１の日と指定する。
【0105】
ＡＥＣＯＰＤの再発は、初めの改善の後であるが、最低１４日間の一定の慢性ＣＯＰＤ治療レジメンを実行し、かつ全身性コルチコステロイドまたは入院を伴う再治療を必要とする前のＡＥＣＯＰＤ症状の悪化として定義した。この研究のために、ＡＥＣＯＰＤの再発は、ＡＥＣＯＰＤの率の分析に関して、ＡＥＣＯＰＤの新たなエピソードと同じとは見なさなかった。Ａａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １２１：６８８−９６（２００２）。対象は、ＡＥＣＯＰＤのエピソードの消失の後にそれらの以前のレベルの機能に戻らないことがあり得ることに注意すべきである。
【0106】
対象によって報告されるＡＥＣＯＰＤエピソードの他に、ＡＥＣＯＰＤの頻度もまた、２日間続く、対象の平均ベースラインを１２ポイント上回る増加または３日間続く、対象平均ベースラインを９ポイント上回る増加として定義される、報告されていないＡＥＣＯＰＤエピソードについてＥＸＡＣＴ−ＰＲＯスコアの変化を使用して判断した。
【0107】
（ｉｉ）肺機能検査ＣＯＰＤ評価はまた、気流制限（努力肺活量（ＦＶＣ）、一秒量（ＦＥＶ１）、およびＦＥＶ１／ＦＶＣによる肺活量測定）によっても判断した。アルブテロール／サルブタモール（４パフ）または均等な用量の他の吸入短時間作用性β２アゴニストの前および後の肺活量測定を、指定される訪問時に調査者または資格のある被指名人によって研究サイトで実行した。気管支拡張薬後の評価は、アルブテロール／サルブタモール後１０〜３０分以内に一般に実行した。肺活量測定試験前に、対象は、少なくとも６時間、短時間作用性のβ２アゴニスト（軽減のための医薬を含む）、少なくとも１２時間、長時間作用性のβ２アゴニストおよびカフェイン入りの飲料を含むカフェイン入りの食品、ならびに少なくとも４８時間、エフェドリン／プソイドエフェドリンを含有するあらゆる医薬を控えることが必要とされた。対象に、肺活量測定試験の１時間以内に喫煙していない、４時間以内にアルコールを摂取していない、２時間以内に激しく運動していない、または２時間以内に多量の食事を摂取していないことも尋ねた。
【0108】
複数回の強制呼気努力（少なくとも３回であるが、８回以下）をそれぞれの診察所での肺活量測定セッションで実行し、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＴＳ）またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）の合格および再現性の基準を満たす２つの最大の努力を記録した。最大の努力は、最も高いＦＥＶ１に基づくものとする。２つの最大の努力についての最大のＦＥＶ１を分析に使用した。絶対測定値（ＦＥＶ１およびＦＶＣについて）ならびに予測正常値のうちのパーセンテージの両方を記録した。最も高いＦＶＣもまた、最大のＦＥＶ１が生じた努力に関係なく報告した（たとえその努力が最も高いＦＥＶ１をもたらさなかったとしても）。鼻クリップを診察所での肺活量測定に使用した。
【0109】
診察所での肺活量測定は、−５６日目、１日目、２９日目、５７日目、１１３日目、１６９日目、２２５日目、２８１日目、３３７日目、および３９３日目に実行した。さらなる診察所での肺活量測定を、４７７日目および５６１日目に実行する。
【0110】
（ｉｉｉ）ＣＯＰＤ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）気道閉塞性疾患を有する対象の健康全般ステータスを、ＣＯＰＤ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ−Ｃ）、４０項目の患者によって報告される転帰により判断した。Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．８５：Ｓｕｐｐｌ Ｂ：２５−３１（１９９１）およびＭｅｇｕｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １３２：４５６−６３（２００７）。応答は、症状の影響、活動、および日常生活に対する影響を判断する、はいまたはいいえおよび３〜５ポイントスケールを含んだ。総スコアおよびドメインスコア（症状、活動、および日常生活に対する影響）を、０〜１００でスコア化した。ここで、より低いスコアは、より良好な健康状態を示す。総スコアにおける４ポイントの変化は、臨床的に意味のある変化であることが実証され、８ポイントの変化および１２ポイントの変化は、それぞれ、健康状態における中程度のおよび大きな変化として解釈された。
【0111】
ＳＧＲＱ−Ｃ評価は、−５６日目、１日目、２９日目、５７日目、１１３日目、１６９日目、２２５日目、２８１日目、３３７日目、および３９３日目に実行した。ＳＧＲＱ−Ｃ評価はまた、４７７日目および５６１日目にも実行する。
【0112】
（ｉｖ）Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＲＱ）慢性気流制限を有する患者における、健康関連クオリティーオブライフ（ＨＲＱＯＬ）について広く使用される手段であるｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＲＱ）は、個別化された呼吸困難のドメインを含む。Ｇｕｙａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ ４２：７７３−８（１９８７）。対象は、５つの重要な活動を特定し、７ポイントスケールで呼吸困難の程度を報告する。本来のＣＲＱは、インタビューアが行う質問票となるようにデザインされた。ｐａｔｉｅｎｔ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＣＲＱ（ＣＲＱ−ＳＡＳ）を、この研究において検証し、実施した。Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ ５６：９５４−９（２００１）。ＣＲＱおよび続くＣＲＱ−ＳＡＳは、呼吸困難、情緒機能、疲労、および制御に関する４つの特徴から構成される。合計で２０の質問があり、すべての質問について、１〜７でスコア化する一連の応答がある。特徴は、疲労、情緒機能、および制御を含み、これらは１〜７でスコア化される。それぞれの特徴で、スコアが低いほど、機能不全の程度が大きくなる。
【0113】
ＣＲＱ−ＳＡＳ評価は、−５６日目、１日目、２９日目、５７日目、１１３日目、１６９日目、２２５日目、２８１日目、３３７日目、および３９３日目に実行した。ＣＲＱ−ＳＡＳ評価はまた、４７７日目および５６１日目にも実行する。
【0114】
（ｖ）Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎの定義に基づく増悪症状評価一度、対象が、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標）使用頻度を増加させても緩和されないＣＯＰＤ症状の増加により研究サイトと連絡をとったら、研究サイトは、Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ定義に基づく重大なおよび軽症の症状を使用して、対象の増悪症状を判断した。重大な症状は、呼吸困難、痰の膿、および痰の量を含み、軽症の症状は、咳／ぜん鳴、発熱、咽頭炎、および風邪（鼻汁／うっ血）を含む。Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ １０６：１９６−２０４（１９８７）。呼吸困難、痰の膿および量、ならびに咳／ぜん鳴は、それらの通常の状態と比較して評価し、他のものは、過去２日間のそれらの非存在または存在に基づいて評価した。対象は、３ポイントスケールを使用して、それらの症状を評価した。
【0115】
ＣＯＰＤ増悪は、２つ以上の重大な症状または１つの重大な症状および２日間以上続く１つの軽症の症状の悪化として定義した。研究の調査者またはコーディネーターは、対象の増悪を確認した。
【0116】
Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ定義に基づくＡＥＣＯＰＤの評価は、−５６日目、１日目、２９日目、５７日目、１１３日目、１６９日目、２２５日目、２８１日目、３３７日目、および３９３日目に実行した。Ａｎｔｈｏｎｉｓｅｎ定義に基づくＡＥＣＯＰＤの評価はまた、３４１日目、４７７日目、および５６１日目にも実行する。
【0117】
（ｃ）安全性評価有害事象は、プラセボまたはベンラリズマブの投与後、モニターした。他の評価として、血液採取（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、化学的性質、および尿検査を含む理学的検査、生命徴候モニタリング、および検査室での測定値を含んだ。
【0118】
実施例２：結果（ａ）登録およびベースライン特性
Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団は、無作為化して研究に含めたすべての対象を含む。治療グループは、対象が任意の治験薬を受けたか、対象が無作為化されたものと異なる治験薬を受けたかどうかに関係なく、初めの無作為化によって割り当てた。ＩＴＴの集団の１０１人の対象のうち、５０人はプラセボを受け、５１人はベンラリズマブ（１００ｍｇ）を受けた。
【0119】
ＩＴＴの集団のベースライン特性を、下記表１に提供する。
【0120】
【表1】
【0121】
Ｐｅｒ−Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＰ）集団は、重大なプロトコール違反をせず、合計８回の用量のうち少なくとも６回（１および２９日目の最初の２回の用量のうちの少なくとも２回ならびに５７、１１３、１６９、２２５、２８１、および３３７日目の最後の６回の用量のうちの少なくとも４回）の治験薬を受け、３９３日目までの研究を完了したすべての対象を含む。ＰＰ集団は、データベースのロック前に同定した（すなわち、既知のデータ処理機能が完了した後、臨床研究データベースへのアクセスを制限する前に）。ＰＰ集団の８４人の対象のうち、４４人はプラセボを受け、４０人はベンラリズマブ（１００ｍｇ）を受けた。
【0122】
（ｂ）効能様々な集団のＣＯＰＤの中程度〜重度の急性増悪（ＡＥＣＯＰＤ）に対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表２および図２に示す。
【0123】
【表2】
【0124】
ＰＰ集団では、Ｇｏｌｄ ＩＩＩまたはＩＶであり、プラセボを受けた対象のうちの９人は、≧２００細胞／μＬを有し、Ｇｏｌｄ ＩＩＩまたはＩＶであり、プラセボを受けた対象のうちの４人は、≧３００細胞／μＬを有した。ＰＰ集団では、Ｇｏｌｄ ＩＩＩおよびＩＶであり、ベンラリズマブ（１００ｍｇ）を受けた対象のうちの１０人は、≧２００細胞／μＬを有し、Ｇｏｌｄ ＩＩＩおよびＩＶであり、ベンラリズマブ（１００ｍｇ）を受けた対象のうちの７人は、≧３００細胞／μＬを有した。
【0125】
様々な集団でのＦＥＶ１に対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表３〜８および図３〜５に示す。
【0126】
【表3】
【0127】
【表4】
【0128】
【表5】
【0129】
【表6】
【0130】
【表7】
【0131】
【表8】
【0132】
予測ＦＥＶ１のパーセンテージに対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表９に提供する。
【0133】
【表9】
【0134】
ＦＶＣおよび予測ＦＶＣのパーセンテージに対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表１０および１１に提供する。
【0135】
【表10】
【0136】
【表11】
【0137】
ＦＥＶ１／ＦＶＣに対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表１２に提供する。
【0138】
【表12】
【0139】
ＳＧＲＱ−Ｃに対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表１３ならびに図６および７に示す。
【0140】
【表13】
【0141】
ＣＲＱ−ＳＡＳに対するベンラリズマブの投与の効果を、下記表１４に示す。
【0142】
【表14】
【0143】
（ｃ）安全性安全性集団は、少なくとも１回の用量の治験薬を受けるすべての対象を含む。安全性の集団の１０１人の対象のうち、５０人はプラセボを受け、５１人はベンラリズマブ（１００ｍｇ）を受けた。重度の有害事象（ＳＡＥ）の要約を、表１５に示す。そのうえ、ある期間にわたる好酸球および好塩基球の数を、図８〜１０に示す。
【0144】
【表15】
【0145】
（ｄ）考察この研究は、ベンラリズマブが、≧２００好酸球／μＬを有するＣＯＰＤ患者において（３４％の低下；ｐ＝０．１９９）、≧３００好酸球／μＬを有するＣＯＰＤ患者において（５７％の低下；ｐ＝０．１９７）、ならびにＧｏｌｄ ＩＩＩおよびＩＶ（重度のおよび非常に重度の）ＣＯＰＤ患者において（４７％の低下；ｐ＝０．１．０３）、増悪率を減少させたことを実証する。そのうえ、ベンラリズマブはまた、気管支拡張薬前および後の測定値の両方についてのＦＥＶ１を改善し、ＳＧＲＱ−Ｃ症状スコアを改善した。
【0146】
実施例３：年間のＣＯＰＤ増悪率を減少させるためのベンラリズマブの使用（ａ）対象
この研究における対象は、ＣＯＰＤの診断および気管支拡張薬後のＦＥＶ１＜予測正常値の５０％を有する４０〜８５歳であることが必要とされる。
【0147】
対象はまた、≧１のＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ（ｍＭＲＣ）スコアを有していなければならなかった。ｍＭＲＣ呼吸困難スケールは、知覚される息切れについての５つの記載からなる呼吸困難の対象のレベルを判断するための単純な評点方式を使用する。それは、重症度が増加していく５つの評点によって、対象が対象の呼吸困難を定める、インタビューアにより行われる序数スケールである（スコアは、０（なし）〜４（非常に重度）の範囲にわたる）。
【0148】
対象はまた、前年に≧１ ＣＯＰＤ増悪の病歴を有していなければならない。前年（無作為化の８〜５２週間前）以内のＣＯＰＤ増悪は、全身性コルチコステロイドによる治療（最低３日間のコースの経口コルチコステロイド治療もしくは単一のデポーコルチコステロイド注射）または入院（救急科もしくは国および医療システムに依存して他の均等な施設における観察エリアでの入院患者としての滞在もしくは＞２４時間の滞在として定義される）を必要としなければならなかった。抗生物質により排他的に治療された増悪の病歴は、研究への包含に適切であると見なされない。
【0149】
対象はまた、２重（ＩＣＳ／ＬＡＢＡもしくはＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）または３重（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）療法による維持療法を必要としなければならない。
【0150】
対象はまた、スクリーニング時に気管支拡張薬後のＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７０を有する。
【0151】
これらの基準は、増悪リスクカテゴリーＣおよびＤを有するＧＯＬＤ ３および４の患者の入院を確実にする（Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯＰＤ，Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＧＯＬＤ）２０１３）。
【0152】
個人は、ＣＯＰＤ以外に臨床的に重要な肺疾患（たとえば活性な肺感染症、臨床的に深刻な気管支拡張症、肺線維症、嚢胞性線維症、肥満に関連する低換気症候群、肺癌、アルファ１抗トリプシン欠乏症、もしくは原発性線毛機能不全）または末梢好酸球数の上昇に関連する別の診断された肺もしくは全身性疾患（たとえばアレルギー性気管支肺アスペルギルス症／真菌症、チャーグ−ストラウス症候群、もしくは好酸球増加症候群）を有する場合、参加する資格がない。個人はまた、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）ガイドラインまたは他の容認されるガイドラインによって個人が一次または主要な診断として喘息を有する場合、参加する資格がない。しかしながら、喘息（たとえば小児期または青年期）の既応歴を有する個人は、含むことができる。不安定な虚血性心疾患、不整脈、心筋症、心不全、腎不全、コントロール不良の高血圧症、または任意の他の関連する心血管系障害を有する個人は、参加する資格がない。１回目の訪問前の６か月以内に肺容量減少術をした個人は、参加する資格がない。無作為化前の８週間または登録前の４週間以内にＣＯＰＤ増悪のために全身性コルチコステロイド、抗生物質、および／または入院を使用した個人は（その後に何が生じたとしても、ステロイドの最後の用量または入院の最後の日に基づく）、参加する資格がない。肺性心、右心不全、または中程度〜重度の肺高血圧症の心エコー図もしくは肺動脈カテーテル法による根拠のサインおよび／または症状を有する長期酸素療法（ＬＴＯＴ）を受けている個人は、参加する資格がない。
【0153】
（ｂ）研究のデザイン（ｉ）２用量研究
２用量研究は、複数回の用量のベンラリズマブをＣＯＰＤ患者に皮下投与する無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、並行グループ間、多施設、第ＩＩＩ相研究とする。ベンラリズマブは、最初の３回の用量について４週間ごとに、次いでその後８週間ごとに、３０ｍｇおよび１００ｍｇの用量で投与する。研究フローチャートを図１１に示す。
【0154】
約１７４３人の対象を募集し、国ならびに血液好酸球数（≧３００／μＬおよび＜３００／μＬ）によって層別化する。対象を、１：１：１の比（ベンラリズマブ３０ｍｇ：ベンラリズマブ１００ｍｇ：プラセボ）で３つの治療グループに無作為化する。
【0155】
（ｉｉ）３用量研究３用量研究は、複数回の用量のベンラリズマブをＣＯＰＤ患者に皮下投与する無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボコントロール、並行グループ間、多施設、第ＩＩＩ相研究とする。ベンラリズマブは、最初の３回の用量について４週間ごとに、次いでその後８週間ごとに、１０ｍｇ、３０ｍｇ、および１００ｍｇの用量で投与する。研究フローチャートを図１２に示す。
【0156】
約２３２４人の対象を募集し、国ならびに血液好酸球数（≧３００／μＬおよび＜３００／μＬ）によって層別化する。対象を、１：１：１：１の比（ベンラリズマブ１０ｍｇ、ベンラリズマブ３０ｍｇ：ベンラリズマブ１００ｍｇ：プラセボ）で４つの治療グループに無作為化する。
【0157】
（ｉｉｉ）２および３用量研究初めの登録および登録基準の確認の後に、２用量および３用量研究の対象は、１週間の登録期間に入り、次いで、３週間のスクリーニング／導入期間に進み、適格性基準のすべてについて適切な時間、評価するのを可能にする。導入期間の間に、肺機能は、肺機能が研究適格性基準を満たすかどうかを決定するために評価し、絶対的な血中好酸球についての検査室検査を行う（２および３回目の訪問）。
【0158】
４回目の訪問時に、適格性基準を満たす対象を、５６週間の治療期間に無作為化し、第１の用量のベンラリズマブまたはプラセボを投与する。対象は、７回目の訪問まで４週間の間隔で、次いで１９回目の訪問まで８週間の間隔で訪問が予定される。最後の用量のベンラリズマブ／プラセボは、４８週目（１７回目の訪問）に投与される。治療訪問の終了（ＥＯＴ）は、５６週目に生じる。対象は、登録から導入および治療期間の全体にわたって、対象が現在処方されている維持療法で維持される。最終の経過観察訪問は、６０週目に行われる。
【0159】
（ｃ）安全性有害事象は、プラセボまたはベンラリズマブの投与後、モニターする。他の評価として、血液採取、化学的性質、および尿検査を含む理学的検査、生命徴候モニタリング、および検査室での測定値を含んだ。
【0160】
（ｄ）効能（ｉ）ＣＯＰＤ増悪
この研究では、ＣＯＰＤ増悪は、以下のもののいずれかに至る症状の悪化として定義する：
− 少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用（コルチコステロイドの単一デポー注射液の用量は、３日間のコースの全身性コルチコステロイドに均等であると考えられる）；
− 抗生物質の使用；および／または
− ＣＯＰＤのための治療のための入院。
【0161】
増悪の開始は、全身性コルチコステロイドもしくは抗生物質治療または入院の開始日のいずれか早く生じた方として定義される。終了日は、全身性コルチコステロイドもしくは抗生物質治療または病院退院の最後の日のいずれか遅く生じた方として定義される。全身性ステロイド（経口、ＩＭ、ＩＶ）または抗生物質の最後の用量の≦７日に生じるＣＯＰＤ増悪は、同じ増悪イベントとして数えられるであろう。
【0162】
対象当たりの年間の増悪率は、下記の式により５６週間の期間当たりで計算し、標準化する：年間の増悪率＝増悪の数＊３６５．２５／（最後の経過観察日−４回目の訪問日＋１）。
【0163】
２つのベンラリズマブ用量グループのそれぞれにおける年間の増悪率を、治療グループ、国、バックグラウンドグループ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ、ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、またはＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）、および研究の前の年の増悪の数の共変数（ｃｏｖａｒｉａｔｅ）を含む負の二項モデル（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｉｎｏｍｉａｌ ｍｏｄｅｌ）を使用して、プラセボグループにおける年間の増悪率と比較する。経過観察時間の対数を、そのモデルにおけるオフセット変数（ｏｆｆｓｅｔ ｖａｒｉａｂｌｅ）として使用する。
【0164】
無作為化から第１のＣＯＰＤ増悪までの時間は、補助的な変数として使用し、以下のように計算する：第１のＣＯＰＤ増悪の開始日−無作為化の日＋１。
【0165】
治療期間にＣＯＰＤ増悪を経験しない対象についての第１のＣＯＰＤ増悪までの時間は、５６週間の二重盲検治療期間の対象の最後の訪問の日にまたは増悪を判断することができなかった時点で（追跡不能対象について）削除されるであろう。
【0166】
この分析は、ベンラリズマブの投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させることができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0167】
（ｉｉ）肺活量測定肺機能（ＦＥＶ１およびＦＶＣ）は、肺活量測定によって測定する。対象は、予定された肺活量測定の１２時間以内は対象のＩＣＳ／ＬＡＢＡ、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ医薬をまたは６時間以内は対象の救出ＳＡＢＡ医薬（アルブテロール／サルブタモール）を使用しないよう指示される。
【0168】
肺活量測定試験は、６：００ＡＭ〜１１：００ＡＭの午前中に開始される。無作為化後の肺活量測定評価はすべて、無作為化肺活量測定を実行した時間の±１．５時間以内に実行する。
【0169】
ＢＤ後の肺活量測定は、すべての対象について２回目の訪問時に実行する。エンドポイント最大気管支拡張は、最終のＢＤ前肺活量測定法の３０分±１５分以内に最大４回の吸入までスペーサーデバイスありでまたはなしで、アルブテロール（９０μｇの測定用量）またはサルブタモール（１００μｇの測定用量）を使用して誘発する。ＢＤ後の肺活量測定は２０〜３０分後に実行する。対象の通常のＣＯＰＤ午前維持療法は、初めの前投薬、気管支拡張薬前／後の呼吸曲線が完成するまで与えられない。
【0170】
Ｇｌｏｂａｌ Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＧＬＩ）方程式は、対象正常予測（ＰＮ）値を決定するために使用する。Ｑｕａｎｊｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉ ｅｔｈｎｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ３−９５ ｙｅａｒ ａｇｅ ｒａｎｇｅ：ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ２０１２ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＧＬＩ），ＥＲＳ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｔｏ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｌｕｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｖａｌｕｅｓ．（２０１２）ｄｏｉ：１０．１１８３／０９０３１９３６．０００８０３１２。ＰＮ値のパーセントとして表現されるＦＥＶ１は、以下のように計算される：ＰＮのＦＥＶ１％＝測定されたＦＥＶ１／ＦＥＶ１ＰＮ×１００。
【0171】
５６週間の二重盲検治療訪問の終了（１９回目の訪問）までの無作為化後（４回目の訪問の後）の訪問のそれぞれへのベースラインからの変化を測定する。４回目の訪問時に記録された気管支拡張薬前の測定値を、ベースラインＦＥＶ１として使用する。４回目の訪問の気管支拡張薬前の測定値が欠乏している場合、４回目の訪問前の最後の欠乏していない気管支拡張薬前の値を、その代わりにベースラインとして使用する。
【0172】
５６週目の投与前／気管支拡張薬前のＦＥＶ１におけるベースラインからの変化（ベンラリズマブまたはプラセボの第１の用量の投与の５２週間後）を、反復測定分析を使用して、２ベンラリズマブ用量レジメングループのそれぞれおよびプラセボの間で比較する。治療グループを、説明変数として適合させる。国、バックグラウンド療法（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ、ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、またはＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）、およびベースライン気管支拡張薬前ＦＥＶ１を、共変数として適合させる。
【0173】
この分析は、ベンラリズマブの投与が、ＦＥＶ１を増加させることができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0174】
（ｉｉｉ）患者報告に基づくアウトカム（ＰＲＯ）（１）Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）
ＳＧＲＱは、気道閉塞疾患を有する対象の健康状態を測定するために開発された、５０項目の患者報告に基づくアウトカム（ＰＲＯ）の手段である（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．８５：Ｓｕｐｐｌ Ｂ：２５−３１（１９９１））。質問票は、２つのパートに分割される：パート１は、前の４週間の呼吸器症状の重症度に関係する８つの項目からなる；パート２は、毎日の活動および個人の呼吸器系の状態の心理社会的な影響に関係する４２の項目からなる。ＳＧＲＱは、総スコアならびに３つのドメインスコア（症状、活動、および影響）をもたらす。総スコアは、健康全般ステータスに対する疾患の影響を示す。この総スコアは、全体的な機能障害のパーセンテージとして表現され、１００は、可能性のある最悪の健康状態を示し、０は、可能性のある最良の健康状態を示す。同様に、ドメインスコアは、０〜１００の範囲にわたり、より高いスコアはより大きな機能障害を示す。スコア化アルゴリズムについての具体的な詳細は、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ３４：６４８−６５４（２００９）において提供される。
【0175】
５６週目のベースラインＳＧＲＱからの変化（ベンラリズマブまたはプラセボの第１の投与の５２週間後）を、反復測定分析を使用して、それぞれの２つのベンラリズマブ用量レジメングループおよびプラセボの間で比較する。応答者は、５６週目のＳＧＲＱ総スコアにおける≧４ポイントの減少（改善）を有する個人として定義される。
【0176】
この分析は、ベンラリズマブの投与が、ＳＧＲＱスコアを改善する（減少させる）ことができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0177】
（２）Ｂａｓｅｌｉｎｅ／Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｎｅａ Ｉｎｄｅｘ（ＢＤＩ／ＴＤＩ）ＢＤＩ／ＴＤＩは、日常生活動作に関しての呼吸困難の多次元的測定を提供するために開発された手段である。Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ８５：７５１−７５８（１９８４）。Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｄｙｓｐｎｅａ Ｉｎｄｅｘ（ＢＤＩ）は、それぞれの状態、ベースラインでの呼吸困難の尺度を提供し、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｎｅａ Ｉｎｄｅｘ（ＴＤＩ）は、ベースライン状態からの呼吸困難における変化を評価する。この手段は、３つの構成成分からなる：機能障害、仕事の大きさ、および労力の大きさ。ＢＤＩについて、これらの３つの構成成分のそれぞれは、０（重度）〜４（未障害）の５つの評点で評価され、０〜１２のベースライン総スコアを形成するために合計される。ＢＤＩは、ベースラインでのみ取られる。ＴＤＩについて、呼吸困難の変化は、−３（大幅な増悪）〜＋３（大幅な改善）の７つの評点によってそれぞれの構成成分について評価し、−９〜＋９の総ＴＤＩスコアを形成するために加算される。正のスコアは、改善を示し、１ポイントのＢＤＩからの変化または治療間の差異は、臨床的に重要な最低の差異（ｍｉｎｉｍｕｍ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（ＭＣＩＤ）を構成すると推測された。Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＯＰＤ ２：９９−１０３（２００５）。
【0178】
ＢＤＩおよびＴＤＩのスコアは、ベンラリズマブの投与が、呼吸器症状を改善することができることを実証するために計算する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0179】
（３）ＣＯＰＤ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ（ＣＡＴ）ＣＡＴは、健康状態に対するＣＯＰＤの影響を測定するために開発された８項目のＰＲＯである。Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ３４：６４８−６５４（２００９）。この手段は、ＣＯＰＤの影響を捕らえるために対照的な形容詞によって定義される意味差判別（ｓｅｍａｎｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）６ポイント応答スケールを使用する。内容は、咳、啖、胸苦しさ、丘／段を上る際の息切れ、家での活動制限、家を出る自信、睡眠、およびエネルギーに関係する項目を含む。ＣＡＴ総スコアは、項目応答の合計である。スコアは０〜４０の範囲にわたり、より高いスコアは、健康状態に対してＣＯＰＤの影響がより大きいことを示す。
【0180】
ＣＡＴスコアは、ベンラリズマブの投与が、健康関連クオリティーオブライフを改善することができることを実証するために計算される（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0181】
（４）Ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｏｌ−Ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ）およびＥＸＡＣＴ−Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（Ｅ−ＲＳ）ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯは、ＣＯＰＤ増悪の頻度、重症度、および継続期間を判断するために開発された１４項目のＰＲＯ手段である。Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １３９：１３８８−１３９４（２０１１）；Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８３：３２３−３２９（２０１１）。この手段は、手持ち型電子デバイスを使用する、毎日の自宅での投与のために開発された。応答者は、応答者の経験を「今日」と見なして、就寝時刻の直前に毎晩、日誌を完了し、質問に答えるように指示される。毎日のＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ総スコアは、０〜１００の範囲を有し、より高いスコアはより大きな重症度を示す。総スコア変化は、発症およびＥＸＡＣＴ−ＰＲＯにより定義される増悪イベントからの回復を同定するために使用する。イベント発症および回復を同定する際に、ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯは、イベント頻度および継続期間ならびにイベント重症度についての情報を提供することができる。
【0182】
ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯの毎日の総スコアおよびドメインスコアを計算する。総スコアは、イベント発症および回復ならびにイベントの大きさ（重症度）を同定するために使用される。ベースライン総スコアは、無作為化前の７日間にわたる対象スコア内の平均である。最低４日間のデータが、ベースライン総スコアを計算するために必要とされる。治験の過程にわたる疾患状態における改善または増悪を考慮に入れるために、ベースライン総スコアは、ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯにより定義されるイベントがない状態において４週間ごとにリセットされる。イベント頻度は、毎日の総スコアとベースラインを比較することによって計算する。イベント継続期間の計算は、下記の５つのパラメーターの同定を必要とする：１）発症；２）３日間の時差的な平均；３）最大観測値；４）改善についての閾値；および５）回復。イベントの重症度は、イベントの間の最悪の（最も高い）ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ総スコアによって示される。
【0183】
ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯスコアは、ベンラリズマブの投与が、ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯにより定義されるイベントを減少させることができることを実証するために計算する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0184】
Ｅ−ＲＳは、ＣＯＰＤの呼吸器症状の重症度を評価するために開発された１１項目のＰＲＯである（Ｓｅｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ，．ＰＲＯ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｄｏｓｓｉｅｒ ｔｏ ｓｕｐｐｏｒｔ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅ−ＲＳ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ．Ｕｎｉｔｅｄ ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：Ｍａｙ ２０１０；Ｓｅｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ＣＯＰＤ：ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｄｉａｒｙ．Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｍａｙ ２０１１：Ｄｅｎｖｅｒ，ＣＯ）。Ｅ−ＲＳは、ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ由来の項目のサブセットである。Ｅ−ＲＳは、毎日のＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ評価の一部として捕らえられるためにデザインされた。Ｅ−ＲＳ項目応答の合計は、０〜４０の範囲にわたる総スコアを生成し、より高いスコアはより大きな重症度を示す。総スコアに加えて、症状ドメインスコアは、それぞれのドメイン内の項目の応答を合計することによって、息切れ（５つの項目；スコア範囲：０〜１７）、咳および痰（３つの項目；スコア範囲：０〜１１）、ならびに胸部症状（３つの項目；スコア範囲：０〜１１）について計算することができる。総スコアと同様に、より高いドメインスコアは、より大きな重症度を示す。
【0185】
５６週目のＥ−ＲＳ総スコアおよびドメインスコアにおけるベースラインからの変化は、投与前／気管支拡張薬前のＦＥＶ１におけるベースラインからの変化についてのモデルと同様のモデルを使用して分析する。Ｅ−ＲＳ総スコアのＡＵＣは、ＡＮＣＯＶＡモデルを、共変数としての治療、国、ベースライン値、およびバックグラウンド療法（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ、ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、またはＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）と適合することによって分析する。
【0186】
個々の毎日のＥ−ＲＳの合計およびサブスケールスコアは、隔週の（１４日）平均として、計算し、要約する。無作為化の２週間前に収集されたデータは、個々のＥ−ＲＳの合計およびサブスケールベースライン平均を計算するために使用する。
【0187】
Ｅ−ＲＳスコアは、ベンラリズマブの投与が、呼吸器症状を改善することができることを実証するために計算する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0188】
症状は、症状悪化警戒のために毎朝判断する。毎朝、対象は、悪化イベントの重大な症状（呼吸困難、痰の量、および痰の色）に関係する３つの質問を完了する。これらの症状の１つ以上の悪化を報告する対象は、悪化イベントの軽症の症状（咽頭炎、風邪、他の原因を伴わない発熱、咳、およびぜん鳴）の評価のきっかけとなる。質問はすべて、２４時間のリコール期間を有するであろう。質問は、症状の重症度対対象の通常の状態および症状の存在または非存在に関係する。
【0189】
警戒は、２つ以上の重大な症状（呼吸困難、痰の量、および痰の色）が、２日連続して悪化する場合または１つの重大な症状および１つの軽症の症状（咽頭炎、風邪、他の原因を伴わない発熱、咳、およびぜん鳴）が少なくとも２日連続して悪化する場合、引き起こされる。これらの基準のどちらかを満たす場合、対象は、さらなる評価のためにできるだけ早く研究センターと連絡をとるように警告される。同様に、対象がさらなる評価のためにまだセンターと連絡をとっていない場合、研究センターは、およそ２４〜４８時間以内に対象と連絡をとるように警告されるであろう。
【0190】
（５）夜間中途覚醒対象は、毎朝、ＣＯＰＤ症状により夜間中途覚醒の存在を報告する。はい／いいえの応答の選択肢を有する単一の質問を使用する。
【0191】
ＣＯＰＤにより覚醒し、救急薬の必要とする夜の数を、ＡＮＣＯＶＡモデルをデータに適合させることによって応答変数として分析する。治療グループは、説明変数として適合させ、国、ベースライン値、およびバックグラウンド療法（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ、ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、またはＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）は、共変数として適合させる。この計算は、ベンラリズマブの投与が、ＣＯＰＤによる覚醒を減少させることができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0192】
（６）救急薬使用軽減のための吸入器およびネブライザーの使用を含む救急薬使用頻度は、毎日２度取られる。吸入器使用頻度は、所与の期間におけるパフの数として報告され、ネブライザー使用は、回数として報告される。夜の救急薬使用頻度は、午前中に判断し、日中に使用される救急薬は、夜に判断される。
【0193】
救急薬使用（平均パフ／日）は、夜間中途覚醒について上記に記載されるのと同様のモデルを使用して分析する。この分析は、ベンラリズマブの投与が、救急薬使用を減少させることができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0194】
（７）維持投薬使用維持投薬遵守は、単一のはい／いいえの質問を介して、毎晩判断する。対象は、対象が定期的に予定された吸入器を利用した場合（はい／いいえ）、この質問に答える時に、救急吸入器使用頻度の事例を考慮しないように指示される。この分析は、ベンラリズマブの投与が、維持投薬使用を減少させることができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0195】
（８）医療資源活用広い領域にわたる医療活用イベント情報を収集する。
【0196】
たとえば、緊急処置室訪問または入院に関連するＣＯＰＤ増悪の年間の率を、収集する。統計分析において、５６週間の二重盲検治療期間の間に対象が経験する緊急処置室訪問または入院に関連するＣＯＰＤ増悪の数は、応答変数として使用し、対象の対応する経過観察時間の対数は、イベントが生じる異なる暴露時間を有する対象について調節するために分析においてオフセットとして使用する。最大経過観察時間は、およそ５６週間とする。この分析は、ベンラリズマブの投与が、緊急処置室または入院に関連するＣＯＰＤ増悪を減少させることができることを実証するために使用する（たとえばベースライン血液好酸球数≧３００／μＬを有する対象において）。
【0197】
当業者は、ルーチン的な実験のみを使用して、本明細書において記載される開示の特定の態様に対する多くの均等物について認識するであろうまたは確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
【0198】
様々な刊行物は、本明細書において引用され、それらの開示は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【0199】
前述の発明は、理解の明瞭さのために例証および実施例として詳細に記載されたが、変更形態および修飾形態が、添付の請求項の範囲内で実施することができることは、明白であろう。
【0200】
配列表配列番号１
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿１ 特許米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列１ 生物：ホモサピエンス
【化1】
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿２ 特許米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列２ 生物：ホモサピエンス
【化2】
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿３ 特許米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列３ 生物：ホモサピエンス
【化3】
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿４ 特許米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列４ 生物：ホモサピエンス
【化4】
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿５ 特許米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列５ 生物：ホモサピエンス
【化5】
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿６ 米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列６ 生物：ハツカネズミ
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】2021年5月14日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも２回の１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を、少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔でヒトＣＯＰＤ患者に投与することによりヒトＣＯＰＤ患者における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含む医薬であって、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、医薬。
【請求項2】
少なくとも２回の１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を、少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔でヒトＣＯＰＤ患者に投与することによりＣＯＰＤの増悪率を低下させるための、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含む医薬であって、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、医薬。
【請求項3】
少なくとも２回の１００ｍｇの用量のベンラリズマブまたはその抗原結合断片を、少なくとも１回の４週間の投薬間隔で、次いで、少なくとも１回の８週間の投薬間隔でヒトＣＯＰＤ患者に投与することによりヒトＣＯＰＤ患者における１秒量（ＦＥＶ1）を増加させるための、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片を含む医薬であって、前記患者が、前記投与前に少なくとも２００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、医薬。
【請求項4】
前記患者が、前記投与前に少なくとも３００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項5】
前記患者が、前記投与前に少なくとも４００好酸球／μＬの血液好酸球数を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項6】
前記患者が、ＧＯＬＤによって定義される重度のまたは非常に重度のＣＯＰＤを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項7】
前記増悪率が少なくとも３０％低下する、請求項２に記載の医薬。
【請求項8】
前記増悪率が、前記ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の第１の投与から１年以内に低下する、請求項２に記載の医薬。
【請求項9】
前記投与が、前記患者のＦＥＶ1を増加させる、請求項３に記載の医薬。
【請求項10】
前記投与が、前記患者の努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させる、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項11】
前記投与が、ＣＯＰＤ症状を判断するＣＯＰＤ質問票スコアを改善する、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項12】
ベンラリズマブまたはその抗原結合断片の前記投与が、年間のＣＯＰＤ増悪率を低下させる、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項13】
前記患者が、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）および長時間作用性のベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）を使用している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項14】
前記患者が、ＬＡＢＡおよび長時間作用性のムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）を使用している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項15】
前記投与が皮下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。