特開 2021-107431 アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-107431(P2021-107431A)

(43)【公開日】2021年7月29日

(54)【発明の名称】アレナウイルス科およびコロナウイルス科のウイルス感染を処置するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/675 20060101AFI20210702BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20210702BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20210702BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20210702BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20210702BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20210702BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/675

   A61K31/407

   A61P31/12

   A61K48/00

   C07F9/6561 Z

   C07D487/04 140

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】197

(21)【出願番号】特願2021-69068(P2021-69068)

(22)【出願日】2021年4月15日

(62)【分割の表示】特願2020-45662(P2020-45662)の分割

【原出願日】2016年9月16日

(31)【優先権主張番号】62/219,302

(32)【優先日】2015年9月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/239,696

(32)【優先日】2015年10月9日

(33)【優先権主張国】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マイケル オニール ハンラハン クラーク

(72)【発明者】

【氏名】ジョイ ヤン フェン

(72)【発明者】

【氏名】ロバート ジョーダン

(72)【発明者】

【氏名】リチャード エル． マックマン

(72)【発明者】

【氏名】エードリアン エス． レイ

(72)【発明者】

【氏名】ダスティン シーゲル

【テーマコード（参考）】

4C050

4C084

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC07

4C050EE03

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH02

4C084AA13

4C084NA14

4C084ZB33

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086DA38

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4H050AA03

4H050AB20

4H050AB29

4H050WA15

4H050WA23

(57)【要約】      （修正有）

【課題】アレナウイルス科、およびコロナウイルス科のウイルスの感染を処置するための方法を提供する。
【解決手段】糖の１’位が複素環の炭素原子に置換されている疑似ヌクレオシド、ならびにそのプロドラッグを投与することによる、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの感染、ならびにＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの感染を処置するための方法が提供される。提供されている化合物、組成物、および方法は、ラッサウイルスの感染、およびフニンウイルスの感染の処置に、特に、有用である。
【選択図】図１

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

ウイルス感染。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１５年９月１６日に出願された米国仮特許出願６２／２１９，３０２号および２０１５年１０月９日に出願された米国仮出願６２／２３９，６９６号の利益を主張する。前述の出願は、その全体が参照により組み込まれる。

【0002】

本発明は、一般に、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するための方法および化合物、特にラッサウイルスおよびフニンウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドおよびそのプロドラッグに関する。本発明は、一般に、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するための方法および化合物、特にＳＡＲＳウイルスおよびＭＥＲＳウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドおよびそのプロドラッグに関する。

【背景技術】

【0003】

ラッサウイルスは、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーに属する、分節ネガティブセンスＲＮＡウイルスである。アレナウイルスは、血清学的交差反応性、系統関係および地理的分布に基づいて、旧世界および新世界ウイルス群にさらに分類される（Wulff、１９７８年；Bowen、１９９７年）。新世界アレナウイルス群は、北米（すなわち、ホワイトウォーターアロヨ（ＷＷＡＶ）ウイルス、タミアミ（ＴＡＭＶ）ウイルスおよびベアキャニオン（ＢＣＮＶ）ウイルス）および南米（すなわち、タカリベ（ＴＡＣＶ）ウイルス、フニン（ＪＵＮＶ）ウイルス、マチュポ（ＭＡＣＶ）ウイルス、ガナリト（ＧＴＯＶ）ウイルスおよびサビア（ＳＡＢＶ）ウイルス）に蔓延しているウイルスを含む。旧世界の群は、アフリカ、欧州およびアジアに蔓延しているアレナウイルスを含む（すなわち、リンパ球性脈絡髄膜炎（ＬＣＭＶ）ウイルスおよびラッサ（ＬＡＳＶ）ウイルス）。世界中に移動しているＭｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓおよびＭ．ｍｕｓｃｕｌｕｓとの関連性のために世界中に分布しているＬＣＭＶを除くと、アレナウイルスの地理的発生は保有宿主となるげっ歯類の種の範囲により限定されている（Salazar-Bravo、２００２年）。ＬＡＳＶの保有宿主は、サハラ以南のアフリカにおける風土病性の、Ｍａｓｔｏｍｙｓ属のげっ歯類である（Ｓａｌａｚａｒ−Ｂｒａｖｏ、２００２年）。少なくとも７種のアレナウイルスが、ヒトにおいて重症な出血性発熱を引き起こすことが公知であり、それらの中には、それぞれ、西アフリカ、アルゼンチン、ボリビア、ベネズエラおよびブラジルにおいて流行している、ＬＡＳＶ、ＪＵＮＶ、ＭＡＣＶ、ＧＴＯＶおよびＳＡＢＶ、ならびにそれぞれザンビアおよびボリビアを起源とする最近発見されたルジョ（ＬＵＪＶ）ウイルスおよびチャパレ（ＣＨＡＰＶ）ウイルスがある（Breise、２００９年；Delgado、２００８年）。

【0004】

ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）は西アフリカに特有であり（endemic）、年間、推定で３００，０００〜５００，０００人が感染している（McCormick、１９８７年）。伝播は、感染したげっ歯類（Ｍａｓｔｏｍｙｓ ｎａｔａｌｅｎｓｉｓ）またはウイルスが混入しているげっ歯類の排泄物との接触により起こり、ヒトからヒトへの伝播が、とりわけ病院の環境内で、立証されている（McCormick、１９８７年）。ＬＡＳＶにより引き起こされる疾患は、潜在性感染から、多臓器不全と関連する中程度から重症な出血性発熱の範囲に及ぶ。ＬＡＳＶ感染に伴う死亡率は様々であり、入院した場合、約２％〜１５％の範囲となり、ある大流行するシナリオでは５０％を超える恐れがある（McCormick、１９８７年；Fisher-Hoch、１９９５年）。出現率および関連罹患率および死亡率が高いにもかかわらず、ヒトにおけるＬＡＳＶ感染を処置するための承認を受けている治療法は存在しない。支持療法およびリバビリンの早期投与が、現在の標準治療である。

【0005】

ＬＡＳＶは、最初に単球、マクロファージおよび樹状細胞に感染し、全身的に広がり、内臓の感染に至る一次ウイルス血症をもたらす。ウイルスの複製は、炎症性サイトカインレベルの上昇および凝固障害の発症をもたらし、血管漏出、血液量減少性ショックおよび多臓器不全を生じる（Hensley、２０１１年）。

【0006】

アレナウイルスの複製は、ウイルスヌクレオカプシドタンパク質ＮＰによってカプシド封入され、かつウイルスリボヌクレオタンパク質（ＲＮＰ）を含むゲノムＲＮＡからなるウイルスＲＮＡ鋳型を利用するＬポリメラーゼタンパク質によって触媒される（Buchmeier、２００７年）。複製は、宿主細胞へウイルスが進入してから開始され、宿主細胞において、ウイルスＲＮＰに会合するＬポリメラーゼが、各ゲノムＲＮＡ分節ＬおよびＳの３’−末端に位置しているゲノムプロモーターから転写を開始する。一次転写事象により、それぞれ、ＮＰおよびＳ分節およびＬ分節からアンチゲノム配向でコードされるＬポリメラーゼｍＲＮＡが合成される。転写は、ゲノム間領域（ＩＧＲ）内のステム−ループ（ＳＬ）構造の遠位部で終了する。アレナウイルスは、細胞ｍＲＮＡのキャップ構造を獲得するキャップスナッチング（ｃａｐ ｓｎａｔｃｈｉｎｇ）戦略を利用して翻訳を促進する。キャップスナッチングは、ＮＰのキャップ結合活性を補因子とするＬポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性によって媒介され、キャップされた非ポリアデニル化ｍＲＮＡを産生する。続いて、Ｌポリメラーゼは、レプリカーゼモードを採り、ＩＧＲを通過して移動し、完全長相補的アンチゲノムＲＮＡ（ａｇＲＮＡ）を生成する。このａｇＲＮＡは、それぞれ、ＧＰＣおよびＳ分節およびＬ分節からのゲノム配向でコードされるＺ ｍＲＮＡの合成、および完全長ゲノムＲＮＡ（ｇＲＮＡ）の合成のための鋳型として働く（Buchmeier、２００７年；Franze-Fernandez、１９８７年；Meyer、１９９３年；Qi、２０１０年；Lelke、２０１０年；Morin、２０１０年）。

【0007】

１９６０年代半ばに最初に同定されたヒトコロナウイルスは、生涯のある時に大部分のヒトに感染する共通ウイルスであり、一般に、軽度から中程度の上気道および胃腸管の疾病を引き起こす。「中東呼吸器症候群コロナウイルス」（ＭＥＲＳ−ＣｏＶまたはＭＥＲＳ）と呼ばれる新規なコロナウイルスが、２０１２年にサウジアラビアで最初に報告され、他の国のいくつかに広がっている。重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因となるコロナウイルスであるＳＡＲＳ−ＣｏＶは、２００２年に中国で最初に認知され、２００２年および２００３年に世界中での大流行をもたらした。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーによって引き起こされる感染を処置するための方法および化合物が提供される。

【0009】

治療有効量の式Ｉの化合物：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであるか、
または隣接炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になった場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、もしくはそれらが結合している環炭素原子と一緒になった場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）；ならびに
ｄ）以下の式の基：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^９またはＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい］
を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0010】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬多形体、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。

【0011】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそ
の塩もしくはエステルを投与することにより、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するステップを含む。

【0012】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することにより、ラッサウイルス感染を処置することを必要とするヒトにおいて、ラッサウイルス感染を処置するステップを含む。

【0013】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することにより、フニンウイルス感染を処置することを必要とするヒトにおいて、フニンウイルス感染を処置するステップを含む。

【0014】

別の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。

【0015】

別の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。

【0016】

別の実施形態では、本方法は、
ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む第１の医薬組成物、および
ｂ）感染性Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して活性な少なくとも１つの追加の治療剤を含む第２の医薬組成物
を含む、治療有効量の組合せ医薬品（pharmaceutical agent）を投与するステップを含む。

【0017】

別の実施形態では、本出願は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染している細胞を有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルと接触させるステップを含む方法を提供する。

【0018】

別の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用が提供される。

【0019】

治療有効量の式Ｉの化合物：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであるか、
または隣接炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になった場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、もしくはそれらが結合している環炭素原子と一緒になった場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化9】

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ｃ）

【化10】

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（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化11】

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から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）；ならびに
ｄ）以下の式の基：

【化12】

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（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化13】

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であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化14】

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であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^９またはＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい］
を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0020】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物のラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬多形体、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。

【0021】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することにより、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置す
ることを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するステップを含む。

【0022】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することにより、ＭＥＲＳウイルス感染を処置することを必要とするヒトにおいて、ＭＥＲＳウイルス感染を処置するステップを含む。

【0023】

別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与することにより、ＳＡＲＳウイルス感染を処置することを必要とするヒトにおいて、ＳＡＲＳウイルス感染を処置するステップを含む。

【0024】

別の実施形態では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。

【0025】

別の実施形態では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて含む、治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。

【0026】

別の実施形態では、本方法は、
ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む第１の医薬組成物、および
ｂ）感染性Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスに対して活性な少なくとも１つの追加の治療剤を含む第２の医薬組成物
を含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与するステップを含む。

【0027】

別の実施形態では、本出願は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染している細胞を有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルと接触させるステップを含む方法を提供する。

【0028】

別の実施形態では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされるウイルス感染を処置するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１は、ビヒクル処置マウスおよび化合物３２処置マウスにおける、感染後の体重変化を示すグラフである。

【0030】

【図2】図２Ａおよび図２Ｂは、ビヒクル処置マウスおよび化合物３２処置マウスにおける、感染後、２日目および５日目における肺組織のウイルス負荷を示すグラフである。

【0031】

【図3】図３Ａ〜Ｆは、ＳＡＲＳ−ＣｏＶに感染したマウスの全身プレチスモグラフィーを示すグラフである。

【0032】

【図4-1】図４Ａは、ビヒクル処置サルおよび化合物３２処置サルにおける、感染後の体重変化を示すグラフである。

【0033】

【図4-2】図４Ｂは、ビヒクル処置サルおよび化合物３２処置サルにおける、感染後の体温変化を示すグラフである。

【0034】

【図4-3】図４Ｃは、ビヒクル処置サルおよび化合物３２処置サルにおける、感染後の呼吸数変化を示すグラフである。

【0035】

【図5】図５は、処置群による、組織におけるウイルスＲＮＡの濃度を示すグラフである。ウイルス負荷は、ｑＲＴ−ＰＣＲにより測定した。

【発明を実施するための形態】

【0036】

Ｉ．定義
別段明記しない限り、本明細書で使用する以下の用語および句は、以下の意味を有することが意図されている。

【0037】

商標名が本明細書において使用されている場合、本出願人らは、商標名の製品およびその商標名の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図している。

【0038】

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関すると、句「式（数字）の化合物」は、その式の化合物および薬学的に許容されるその塩を意味する。

【0039】

「アルキル」は、ノルマル、二級、三級または環式炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。好適なアルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が含まれる。

【0040】

「アルコキシ」は、上で定義されているアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１
〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）を有することができる。好適なアルコキシ基の例には、以下に限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＥｔ）、およびｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＯｔＢｕ）などが含まれる。

【0041】

「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置きかえられている、上記で定義したアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。好適なハロアルキル基の例には、以下に限定されないが、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、および−ＣＨ_２ＣＦ_３などが含まれる。

【0042】

「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を有するノルマル、二級、三級または環式炭素原子を含有する、炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。好適なアルケニル基の例には、以下に限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が含まれる。

【0043】

「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有するノルマル、二級、三級または環式炭素原子を含有する、炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン（alkyne））または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。好適なアルキニル基の例には、以下に限定されないが、アセチレン（acetylenic）（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。

【0044】

「アルキレン」とは、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から、２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、飽和の分岐鎖または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルには、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが含まれる。

【0045】

「アルケニレン」とは、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から、２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の分岐鎖または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルには、以下に限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。

【0046】

「アルキニレン」とは、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から、２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する、不飽和の分岐鎖または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜
２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルには、以下に限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が含まれる。

【0047】

「アミノ」とは、一般に、式−Ｎ（Ｘ）_２を有するアンモニアの誘導体と見なすことができる窒素ラジカルを指し、「Ｘ」はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換または無置換アルキル、置換または無置換カルボシクリル、置換または無置換ヘテロシクリルなどである。窒素のハイブリダイゼーションは、ほぼｓｐ^３である。アミノの非限定タイプには、−ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）_２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが含まれる。用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アミノ基の非限定例には、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）_２などが含まれる。置換アルキルアミノとは、一般に、本明細書で定義されている少なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している、上で定義されているアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定例には、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）_２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）_２などが含まれる。

【0048】

「アリール」は、親の芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、以下に限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなどから誘導されるラジカルが含まれる。

【0049】

「アリールアルキル」とは、炭素原子、通常、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子に結合している水素原子の１個が、アリールラジカルで置きかえられている、非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0050】

「アリールアルケニル」とは、炭素原子、通常、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子、それだけではなくｓｐ^２炭素原子にも結合している水素原子の１個が、アリールラジカルで置きかえられている、非環式アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0051】

「アリールアルキニル」とは、炭素原子、通常、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子、それだけではなくｓｐ炭素原子にも結合している水素原子の１個が、アリールラジカルで
置きかえられている、非環式アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0052】

アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどに関連する用語「置換されている」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１個または複数の水素原子が、非水素置換基でそれぞれ独立して置きかえられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、以下に限定されないが、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ_２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ_３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ_２が含まれ、Ｘは、それぞれ独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基もまた同様に置換されていてもよい。別段示さない限り、用語「置換されている」が、２つまたはそれより多い置換可能な部分を有するアリールアルキルなどの基と共に使用される場合、この置換基は、アリール部分、アルキル部分またはそれらの両方に結合することができる。

【0053】

「プロドラッグ」は、ヒト身体へ投与されると、ある化学的経路または酵素経路により、生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として、製薬分野で定義されている。

【0054】

当業者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の置換基および他の部分は、許容される安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物をもたらすのに十分に安定な化合物を提供するために選択されるべきであることを認識している。このような安定性を有する式Ｉ〜ＩＶの化合物は、本発明の範囲内に収まるものとして企図される。

【0055】

「ヘテロアルキル」とは、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子で置きかえられている、アルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置きかえられている場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２など）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ_３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置きかえられている場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２など）またはチオアルキルエーテル（例えば，−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置きかえられている場合、生じたヘテロアルキル基は、
それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。

【0056】

「複素環」または「ヘテロシクリル」には、本明細書で使用する場合、例として、および非限定的に、Paquette, Leo A.; PrinciplesofModern Heterocyclic Chemistry（W.A.
Benjamin、New York、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７および９章；TheChemistry of HeterocyclicCompounds、ASeries of Monographs（John Wiley & Sons、NewYork、１９５０年から現在）、特に１３、１４、１６、１９および２８巻；およびJ.Am.Chem. Soc.（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されている、そのような複素環が含
まれる。本発明の特定の一実施形態では、「複素環」は、１個または複数（例えば１個、２個、３個または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置きかえられている、本明細書で定義されている「炭素環」を含む。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」には、飽和環、部分不飽和環、および芳香族環（すなわち、複素芳香族環）が含まれる。置換ヘテロシクリルには、例えば、カルボニル基を含む、本明細書において開示されている置換基のいずれかで置換されている複素環式環が含まれる。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定例は、

【化15】

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である。

【0057】

複素環の例には、例として、および非限定的に、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（indazoly）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：

【化16】

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が含まれる。

【0058】

例として、および非限定的に、炭素が結合している複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位において結合している。さらに一層、典型的には、炭素が結合している複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが含まれる。

【0059】

例として、および非限定的に、窒素が結合している複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合している。さらに一層、典型的には、窒素が結合している複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが含まれる。

【0060】

「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、通常、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子に結合している水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカルで置きかえられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）、非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、以下に限定されないが、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−、および２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロシクリル」部分は、PrinciplesofModern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めた、上記
のヘテロシクリル基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができるが、但し、生じる基は化学的に安定であることを条件とすることをやはり理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例には、例として、および非限定的に、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環（例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、６員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環（例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が含まれる。

【0061】

「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、通常、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子、それだけではなくｓｐ^２炭素原子にも結合している水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカルで置きかえられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン部分）、非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、PrinciplesofModern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めた、本明
細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合することができるが、但し、生じる基は化学的に安定であることを条件とすることをやはり理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。

【0062】

「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、通常、末端炭素原子またはｓｐ^３炭素原子、それだけではなくｓｐ炭素原子にも結合している水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカルで置きかえられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン部分）、非環式アルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、PrinciplesofModern Heterocyclic Chemistryに記載されているものを含めた、本明細
書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合することができるが、但し、生じる基は化学的に安定であることを条件とすることをやはり理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えばヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。

【0063】

「ヘテロアリール」は、環中の少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香族環に含まれ得る好適なヘテロ原子の非限定例は、酸素、硫黄および窒素を含む。ヘテロアリール環の非限定例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含めた、「ヘテロシクリル」の定義に列記されているそのような芳香族環のすべてが含まれる。

【0064】

「炭素環」または「カルボシクリル」とは、飽和環（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和環（例えば、シクロアルケニル（cycloakenyl）、シクロアルカジエニルなど）
または単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子および多環として最大で約２０個までの炭素原子を有する芳香族環を指す。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、さらに一層典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列されている７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列されている９個もしくは１０個の環原子を有するか、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルおよびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン（tetrahydronapthalene）およびデカリンが含まれる。

【0065】

「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書に記載されているカルボシクリルラジカルで置きかえられている、非環式アルキル（akyl）ラジカルを指す。典型的であるが非限定的な、カルボシクリルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。

【0066】

「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のどちらかに結合され得る）が、本明細書で定義されているアリール基で置きかえられている、本明細書で定義されているヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてもよいが、但し、生じるアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定な部分をもたらすことを条件とする。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式である、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有することができる。さらに、上記の一般式中のアルキレン部分のいずれも、本明細書において定義されているかまたは例示されている置換基のいずれかでさらに置換され得る。

【0067】

「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が本明細書において定義されているヘテロアリール基で置きかえられた、本明細書で定義されているアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−インドリル、−ＣＨ_２−イソインドリル、−ＣＨ_２−プリニル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−ベンゾフラニル、−ＣＨ_２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ_２−カルバゾリル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−キノリル、−ＣＨ_２−イソキノリル、−ＣＨ_２−ピリダジル、−ＣＨ_２−ピリミジル、−ＣＨ_２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジルなどが含まれる。

【0068】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の部分（例えば、任意選択で置換されているアリール基）に関連する用語「任意選択で置換されている」とは、ある部分であって、すべての置換基が水素であるか、またはその部分の水素の１個または複数が、「置換されている」の定義で列記されているものなどの置換基によって置きかえられてもよい部分を指す。

【0069】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の部分（例えば、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの炭素原子が、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−により置きかえられていてもよい）に関連する用語「任意選択で置きかえされている」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのメチレン基の１つまたは複数が、指定した基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−）の０、１つ、２つまたはそれよりも多くにより置きかえられていてもよいことを意味する。

【0070】

アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分に関連する用語「非末端炭素原子（複数可）」とは、その部分の第１の炭素原子とその部分の最後の炭素原子との間に介在している部分の炭素原子を指す。したがって、例として
、および非限定的に、アルキル部分−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_３またはアルキレン部分−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_２−において、Ｃ^＊原子は、非末端炭素原子と見なされる。

【0071】

ある特定のＱおよびＱ^１選択肢は、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などの窒素酸化物である。この場合に、炭素原子に結合して示されているこれらの窒素酸化物は、それぞれ、

【化17】

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などの電荷分離基（charge separated group）によって表すこともでき、本発明を記載する目的の場合、前述の表示と等価であることを意図している。

【0072】

「連結基」または「連結」は、共有結合または原子鎖を含む化学部分を意味する。連結基には、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびに二酸エステルおよびアミド（コハク酸エステル、コハク酸アミド、ジグリコ−ル酸エステル、マロン酸エステルおよびカプロアミドを含む）の繰り返し単位が含まれる。

【0073】

「酸素連結している」、「窒素連結している」、「炭素連結している」、「硫黄連結している」または「リン連結している」などの用語は、２つの部分の間の結合が、ある部分における１つより多いタイプの原子を使用することによって形成され得る場合、それらの部分間に形成される結合が指定された原子を介したものであることを意味する。例えば、窒素連結しているアミノ酸は、アミノ酸の酸素原子または炭素原子を介するのではなく、アミノ酸の窒素原子を介して結合している。

【0074】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｚ^１またはＺ^２の１つまたは複数は、独立して、窒素連結している天然に存在するα−アミノ酸エステルのラジカルである。天然に存在するアミノ酸の例には、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびタウリンが含まれる。これらのアミノ酸のエステルは、置換基Ｒに関して記載されているもの、特にＲが、任意選択で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるもののいずれかを含む。

【0075】

用語「プリン」または「ピリミジン」塩基は、以下に限定されないが、アデニン、Ｎ^６−アルキルプリン、Ｎ^６−アシルプリン（アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル）である）、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレンプリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−アリルアミノプリン、Ｎ^６−チオアリルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン（mercaptopyrmidine）、ウラシル、５−ハロウ
ラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ^５−アルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジルピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−アセチレンピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ^５−アミドピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−５−ヨードピリミジン、Ｃ^６−ヨード−ピリミジン
、Ｃ^５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ^６−Ｂｒ−ビニルピリミジン（pyriniidine）、Ｃ
^５−ニトロピリミジン、Ｃ^５−アミノ−ピリミジン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを含む。プリン塩基は、以下に限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンを含む。式Ｉ〜ＩＩＩのプリン塩基およびピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介して、リボース糖またはその類似体に連結している。塩基上の官能性酸素基および窒素基は、必要に応じてまたは所望に応じて保護され得る。好適な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、および
アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルを含む。

【0076】

別段の指定がない限り、式Ｉ〜ＩＶの化合物の炭素原子は、価数４を有することが意図されている。炭素原子が、結合して価数４を提示する十分な数の可変物を有していない一部の化学構造の表示では、価数４を提示するのに必要な残りの炭素置換基は、水素と仮定するべきである。例えば、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

と同じ意味を有する。

【0077】

「保護基」とは、全体として、官能基の特性または化合物の特性をマスクするまたは改変する化合物の部分を指す。保護基の化学部分構造は、幅広く様々である。保護基の機能の１つは、親原薬（parentaldrugsubstance）の合成における中間体として働くことで
ある。保護／脱保護のための化学保護基および戦略は、当分野において周知である。「Protective Groups in Organic Chemistry」、TheodoraW.Greene（JohnWiley & Sons, Inc.、New York、１９９１年）を参照されたい。保護基は、所望の化学反応、例えば、化学
結合の順番通りのおよび計画的な作製および開裂の効率を支援するため、ある特定の官能基の反応性をマスクするために利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、一般的
な分析手段によって測定することができる、極性、脂溶性（疎水性）および他の特性などの保護官能基の反応性に加えて、他の物理特性を改変する。化学的に保護されている中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であってもよい。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の保護に有用な、そうした保護基を指す。

【0078】

保護化合物はまた、改変された特性、および一部の場合、細胞膜を介する通過、および酵素分解または隔離（sequestration）に対する抵抗性などのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉ
ｎ ｖｉｖｏでの最適化特性を示し得る。この役割では、所期の治療効果を有する保護化合物は、プロドラッグと呼ばれることがある。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、これにより、この親薬物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、プロドラッグの変換の際に放出される。活性なプロドラッグは、親薬物よりも有効に吸収され得るので、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、親薬物よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはプロドラッグの場合、ｉｎ ｖｉｖｏでのどちらかで除去される。化学中間体では、一般に生成物が生理学的に無害である場合にはより望ましいが、脱保護後に得られる生成物、例えばアルコールが生理学的に許容され得るかということは特に重要ではない。

【0079】

用語「キラルの」とは、その鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ね合わせることが可能な分子を指す。

【0080】

用語「立体異性体」とは、同一の化学組成（chemical constitution）を有するが、原
子または基の空間配列に関して、異なる化合物を指す。

【0081】

「ジアステレオマー」とは、２つまたはそれよりも多いキラル中心を有する立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、反応性および生物特性を有する。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、Ｒ^７が、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｚ^１およびＺ^２が異なる場合、キラルなリン原子を有することができる。Ｚ^１またはＺ^２のどちらかの少なくとも一方もやはり、キラル中心を有する場合、例えば、Ｚ^１またはＺ^２が窒素連結しているキラルな天然に存在するα−アミノ酸エステルである場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、分子中に２つのキラリティーの中心が存在するので、ジアステレオマーとして存在する。このようなジアステレオマーのすべて、および本明細書に記載されているその使用が、本発明により包含されている。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、結晶化および／またはクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離することができる。ジアステレオマーは、以下に限定されないが、溶解度、化学安定性および結晶化度などの異なる物理属性を有することができ、以下に限定されないが、酵素安定性、吸収および代謝安定性などの異なる生物特性をやはり有し得る。

【0082】

「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

【0083】

量に関して使用される修飾語（modifier）「約」は、確定された値を含み、その文脈に
よって示されている意味を有する（例えば、特定の量の測定に伴う誤差程度を含む）。

【0084】

用語「処置する」は、本明細書で使用する場合、別段示さない限り、このような用語が該当する障害または状態、あるいはこうした障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を好転させる、緩和する、阻害する、またはそれらを予防することを意味する。用語「処置」とは、本明細書で使用する場合、「処置する」が直前に定義されている通り、処置行為を指す。

【0085】

用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載されている組成物中に存在している式Ｉ〜ＩＶの化合物の量であって、こうした組成物を選択した投与経路により投与した場合、処置される被験体の気道および肺の分泌物および組織における、または代替として血流における薬物の所望のレベルを実現して、予期される生理学的応答または所望の生物学的効果をもたらすのに必要な量である。正確な量は、多数の要因、例えば具体的な式Ｉ〜ＩＶの化合物、組成物の比活性、用いられる送達デバイス、組成物の物理的特徴、その所期の使用、および疾患状態の重症度、患者の協力などの患者の考えなどに依存し、本明細書において提供されている情報に基づいて、当業者により容易に決定することができる。

【0086】

用語「ノーマルセーライン」は、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有している水溶液を意味する。

【0087】

用語「高張食塩水」は、０．９％（ｗ／ｖ）超のＮａＣｌを含有している水溶液を意味する。例えば、３％の高張食塩水は、３％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する。

【0088】

「反応混合物を形成する」とは、少なくとも２つの個別の化学種が一緒に混じり、反応することができるよう、それらが接触するプロセスを指す。しかし、得られた反応生成物は、添加した試薬間の反応から、または反応混合物中で生成することができる添加した試薬のうちの１つもしくは複数からの中間体から、直接、生成することができることを理解すべきである。

【0089】

「カップリング剤」とは、２つの異なる化合物をカップリングすることができる作用剤を指す。カップリング剤は、触媒的または化学量論的とすることができる。例えば、カップリング剤は、リチウムをベースとするカップリング剤、またはグリニャール試薬などのマグネシウムをベースとするカップリング剤とすることができる。例示的なカップリング剤には、以下に限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌまたはそれらの組合せが含まれる。

【0090】

「シラン」とは、式ＳｉＲ_４を有するケイ素含有基を指し、Ｒ基はそれぞれ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルまたは他のケイ素含有基とすることができる。シランが別の化合物に連結している場合、このシランは、「シリル」と称され、式−ＳｉＲ_３を有する。

【0091】

「ハロ−シラン」とは、ケイ素原子に連結している少なくとも１つのハロゲン基を有するシランを指す。代表的なハロ−シランは、式ハロ−ＳｉＲ_３を有しており、Ｒ基はそれぞれ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルまたは他のケイ素含有基とすることができる。特定のハロ−シランには、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３およびＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌが含まれる。

【0092】

「非求核性塩基」とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルア
ミノピリジンおよびキヌクリジンを含む窒素塩基などの、電子供与体であるルイス塩基を指す。

【0093】

「脱離基」とは、不均一結合開裂の間に、結合性電子対を維持する基を指す。例えば、脱離基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。好適な脱離基には、以下に限定されないが、クロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシなどが含まれる。当業者は、本発明において有用な他の脱離基を認識している。

【0094】

「脱保護剤」は、保護基を除去することができる任意の作用剤を指す。脱保護剤は、使用される保護基のタイプに依存する。代表的な脱保護剤は、当分野において公知であり、ProtectiveGroupsin Organic Chemistry、PeterG. M. WutsおよびTheodora W. Greene
、第４版、２００６年に見出すことができる。
ＩＩ．本発明の化合物

【0095】

本発明のある特定の実施形態の詳細をここで参照し、その例は、添付の説明、構造および式に例示されている。本発明は、列挙した実施形態と関連して記載されるが、それらは、本発明をそうした実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されよう。それどころか、本発明は、代替、修正および均等物のすべてに及ぶことが意図されており、これらが本発明の範囲内に含まれ得る。

【0096】

治療有効量の式Ｉの化合物：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであるか、
または隣接炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になった場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、もしくはそれらが結合している環炭素原子と一緒になった場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）
カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化23】

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（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化24】

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から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）；ならびに
ｄ）以下の式の基：

【化25】

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（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化26】

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であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化27】

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であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^９またはＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（
Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい］
を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0097】

別の実施形態では、式ＩＩによって表される、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式Ｉに関して上で定義されている通りであり、
Ｒ^２はそれぞれ、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである）
を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0098】

式ＩＩの化合物を投与することによる、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の一実施形態では、式ＩＩのＲ^１は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^５は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態
の別の態様では、式ＩＩのＲ^３は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^９は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化29】

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である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^７は、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0099】

式ＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ラッサウイルスまたはフニンウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ラッサウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、フニンウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、Ｊｏｓｉａｈ、ＮＬ、ｚ１４８、Ｍａｃｅｎｔａ、ＡＶおよびＣＳＦから選択される株によって引き起こされるラッサウイルスによって引き起こされる。

【0100】

この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、Ａｌｌｐａｈｕａｙｏウイルス（ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス、チャパレウイルス、Ｃｕｐｉｘｉウイルス（ＣＰＸＶ）、ダンデノンウイルス、フレクサルウイルス（ＦＬＥＶ）、ガナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、アイピーウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、コドコウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ラチノウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ルジョウイルス、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス、モペイアウイルス（ＭＯＰＶ）、オリベロスウイルス（ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（ＰＡＲＶ）、ピキンデウイルス（ＰＩＣＶ）、ピンハルウイルス、ピリタルウイルス（ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス、タカリベウイルス（ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（ＴＡＭＶ）またはホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）によって引き起こされる。

【0101】

別の実施形態では、式ＩＩＩによって表される、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
（式中、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式ＩＩに関して上で定義されている通りであり、
Ｒ^２はそれぞれ、ＯＲ^ａまたはＦであり、
Ｒ^３はそれぞれ、ＯＲ^ａである）
を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0102】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の一実施形態では、式ＩＩＩのＲ^６は、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0103】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、式ＩＩＩのＲ^６は、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0104】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^８はＮＨ_２であり、Ｒ^９はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式
ＩＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0105】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ラッサウイルスまたはフニンウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ラッサウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、フニンウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、Ｊｏｓｉａｈ、ＮＬ、ｚ１４８、Ｍａｃｅｎｔａ、ＡＶおよびＣＳＦから選択される株によって引き起こされるラッサウイルスによって引き起こされる。

【0106】

この実施形態の別の態様では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染（infectoin）は、Ａｌ
ｌｐａｈｕａｙｏウイルス（ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス、チャパレウイルス、Ｃｕｐｉｘｉウイルス（ＣＰＸＶ）、ダンデノンウイルス、フレクサルウイルス（ＦＬＥＶ）、ガナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、アイピーウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、コドコウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）、ラチノウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ルジョウイルス、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス、モペイアウイルス（ＭＯＰＶ）、オリベロスウイルス（ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（ＰＡＲＶ）、ピキンデウイルス（ＰＩＣＶ）、ピンハルウイルス、ピリタルウイルス（ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス、タカリベウイルス（ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（ＴＡＭＶ）またはホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）によって引き起こされる。

【0107】

別の実施形態では、式ＩＶによって表される、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
（式中、Ｒ^７は式Ｉに関して上で定義されている通りである）
を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0108】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈとすることができる。式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、式Ｉについて定義されているａ）、ｂ）またはｃ）の基から選択される。

【0109】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化40】

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を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である。

【0110】

式ＩＶの化合物を投与するステップ含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である。

【0111】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３ｂはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である）である。別の実施形態では、Ｑ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して

【化44】

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（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）である。

【0112】

一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルとすることができる。一部の実施形態（embodments）では、Ｒ^ｅ１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはベンジルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈ、メチルまたはベンジルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈま
たはメチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈまたはメチルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、メチルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈまたはベンジルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。

【0113】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化45】

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である。

【0114】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0115】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される（selectedfromthegroup of from））である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
ルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、２−エチルブチルである。

【0116】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）である。

【0117】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される）である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、２−エチルブチルである。

【0118】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0119】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される。

【0120】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0121】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ、

【化53】

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とすることができる。

【0122】

別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法であって、Ｒ^１１またはＲ^１２が独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである方法が提供される。別の実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜
７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられ得る。したがって、例として、および非限定的に、部分である−ＮＲ^１１Ｒ^１２は、複素環：

【化54】

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などによって表すことができる。

【0123】

別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法であって、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されている方法が提供される。したがって、例として、および非限定的に、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、例えば、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｎ_３）ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６ＮＨ_２などの部分を表すことができる。

【0124】

別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法であって、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい方法が提供される。したがって、例として、および非限定的に、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６Ｎ（ＣＨ_３）_２などの部分を表すことができる。

【0125】

式Ｉの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0126】

式Ｉの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0127】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0128】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0129】

式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0130】

式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0131】

治療有効量の式Ｉの化合物：

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アル
キニルであるか、
または隣接炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になった場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、もしくはそれらが結合している環炭素原子と一緒になった場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化66】

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ｃ）

【化67】

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（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化68】

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から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）；ならびに
ｄ）以下の式の基：

【化69】

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（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化70】

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であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^９またはＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換
アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい］
を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0132】

別の実施形態では、式ＩＩによって表される、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式Ｉに関して上で定義されている通りであり、
Ｒ^２はそれぞれ、ＯＲ^ａまたはハロゲンであり、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである）
を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0133】

式ＩＩの化合物を投与することによる、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の一実施形態では、式ＩＩのＲ^１は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^５は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^２
は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^３は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^８は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^９は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ^７は、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0134】

式ＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ＭＥＲＳウイルスまたはＳＡＲＳウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ＭＥＲＳウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ＳＡＲＳウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、公知の株から選択される株によって引き起こされるＭＥＲＳウイルスによって引き起こされる。

【0135】

別の実施形態では、式ＩＩＩによって表される、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
（式中、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式ＩＩに関して上で定義されている通りであり、
Ｒ^２はそれぞれ、ＯＲ^ａまたはＦであり、
Ｒ^３はそれぞれ、ＯＲ^ａである）
を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0136】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の一実施形態では、式ＩＩＩのＲ^６は、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^８は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0137】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、式ＩＩＩのＲ^６は、Ｎ_３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、Ｒ^８は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＲ^１１Ｒ^１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^９は、ＮＨ_２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0138】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮ、メチル、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ^８はＮＨ_２であり、Ｒ^９はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、ＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^６は、メチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＲ^ａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^２は、Ｆである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^３は、ＯＨである。この実施形態の別の態様では、
式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１または

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、Ｈである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ^７は、

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0139】

式ＩＩＩの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ＭＥＲＳウイルスまたはＳＡＲＳウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ＭＥＲＳウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ＳＡＲＳウイルスである。この実施形態の別の態様では、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、公知の株から選択される株によって引き起こされるＭＥＲＳウイルスによって引き起こされる。

【0140】

別の実施形態では、式ＩＶによって表される、治療有効量の式Ｉの化合物：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
（式中、Ｒ^７は式Ｉに関して上で定義されている通りである）
を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法が提供される。

【0141】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈとすることができる。式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、式Ｉについて定義されているａ）、ｂ）またはｃ）の基から選択される。

【0142】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である。

【0143】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である。

【0144】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３ｂはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である）である。別の実施形態では、Ｑ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）である。

【0145】

一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはベンジルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈ、メチルまたはベンジルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈまたはメチルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、メチルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ１は、Ｈまたはベンジルとすることができ、Ｒ^ｅ２は、Ｈまたはメチルとすることができる。

【0146】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0147】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0148】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される）である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、２−エチルブチルである。

【0149】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）である。

【0150】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置す
る方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される）である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、２−エチルブチルである。

【0151】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）である。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0152】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される。

【0153】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｒ^７は、

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0154】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができる。

【0155】

別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法であって、Ｒ^１１またはＲ^１２が独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである方法が提供される。別の実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられ得る。したがって、例として、および非限定的に、部分である−ＮＲ^１１Ｒ^１２は、複素環：

【化99】

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などによって表すことができる。

【0156】

別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏ
ｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法であって、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルは、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されている方法が提供される。したがって、例として、および非限定的に、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（Ｎ_３）ＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６ＮＨ_２などの部分を表すことができる。

【0157】

別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法であって、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい方法が提供される。したがって、例として、および非限定的に、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_６ＯＣＨ_３、および−（ＣＨ_２）_６Ｎ（ＣＨ_３）_２などの部分を表すことができる。

【0158】

式Ｉの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0159】

式Ｉの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0160】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0161】

式ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0162】

式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0163】

式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法の別の実施形態では、本化合物は、

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

【0164】

本明細書における処置の方法は、新型コロナウイルス２０１２およびＨＣｏＶ−ＥＭＣとして既に公知である、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ−２２９Ｅ）およびＮＬ６３（ＨＣｏＶ−ＮＬ６３、ニューヘイブンコロナウイルス）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ−ＯＣ４３）、ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群またはＳＡＲＳの原因であるコロナウイルス）およびＭＥＲＳ−ＣｏＶ（中東呼吸器症候群の原因であるコロナウイルス）により引き起こされる感染を含めた、ヒトにおけるコロナウイルス感染を処置する方法を含む。

【0165】

本開示の化合物の名称は、化学化合物を命名するためのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、カナダ）を使用して与えられる。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的または非体系的名称を用いて命名することができる。本開示の化合物の命名および番号付けは、代表的な式Ｉの化合物を用いて例示する：

【化110】

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これは、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートと命名される。他の本発明の化合物は、以下を含む：

【化111】

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これは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートと命名され、

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

これは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートと命名される。

【0166】

本明細書に記載されている本発明の化合物への言及はいずれも、生理学的に許容されるその塩への言及も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋２およびＭｇ^＋２）、アンモニウムおよびＮＲ_４^＋（式中、Ｒは、本明細書において定義されている）などの、適切な塩基から誘導される塩を含む。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチ
オン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどの有機酸と形成される塩、および（ｃ）元素陰イオン、例えば、塩素、臭素およびヨウ素から形成される塩を含む。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、Ｎａ^＋およびＮＲ_４^＋などの好適な陽イオンと組み合わせた、前記化合物の陰イオンが含まれる。

【0167】

式Ｉ〜ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形体または擬多形体として存在することがある。本明細書で使用する場合、結晶多形とは、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在することができることを意味する。結晶多形は、結晶充填の差異（充填多形）、または同じ分子の異なるコンホーマー間の充填の差異（配座多形）に起因し得る。本明細書で使用する場合、結晶擬多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在することができることを意味する。本発明の擬多形体は、結晶充填の差異（充填擬多形）により、または同じ分子の異なるコンホーマー間の充填の差異（配座擬多形）により、存在することができる。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の多形体および擬多形体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩のすべてを含む。

【0168】

式Ｉ〜ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として存在することがある。本明細書で使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置の長距離規則度が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートルまたはそれ未満である場合にも同様に当てはまる。溶媒を含めた添加物を使用すると、本発明のアモルファス形態を作製することができる。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物のアモルファス形態、およびそれらの薬学的に許容される塩のすべてを含む。

【0169】

治療的使用の場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容される。すなわちそれらは、生理学的に許容される酸または塩基から誘導される塩である。しかし、生理学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製において使用が見出され得る。生理学的に許容される酸または塩基から誘導されたか否かに関わらず、すべての塩が本発明の範囲内にある。

【0170】

最終的に、本明細書における組成物は、本発明の化合物を、その非イオン化形態および両性イオン形態で、ならびに水和物の場合のように化学量論量の水と組み合わせて含むことを理解されたい。

【0171】

式Ｉ〜ＩＶおよび薬学的に許容されるそれらの塩の範囲内の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物、互変異性体、多形体、擬多形体のすべてが、本発明によって包含されることに留意されたい。そのような鏡像異性体およびジアステレオマーのすべての混合物が、本発明の範囲内にある。

【0172】

式Ｉ〜ＩＶによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子またはキラルリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含めた、すべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、いずれかのまたはすべての不斉キラル原子において、富化されたまたは分割された光学異性体を含む。言いかえると、記述から明白なキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物の両方、およびその鏡像異性体またはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない、単離または合成された個々の光学異性体がすべて、本発明の範囲内にある。ラセミ混
合物は、例えば、光学活性な付加物、例えば、酸または塩基と形成されたジアステレオマー塩の分離とその後の光学活性な物質に変換して戻すなどの周知の技法により、実質的に光学的に純粋な、それらの個々の異性体に分離される。大部分の場合、所望の出発原料の適切な立体異性体で開始し、立体特異的反応によって、所望の光学異性体を合成する。

【0173】

本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary ofChemicalTerms（１９８４年）McGraw-Hill Book Company、New York；ならびにEliel, E.およびWilen, S.、StereochemistryofOrganic Compounds（１９９４年）JohnWiley & Sons, Inc.、New Yorkに従う。多くの有機化合物が光学活性な形態で存在する。すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために用いられ、Ｓ、（−）または１は、この化合物が左旋性である一方、Ｒ、（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称されてもよく、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これらは、化学反応またはプロセスにおける、立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。

【0174】

本発明の化合物はまた、ある場合、互変異性体として存在することができる。非局在化共鳴構造の１つしか図示されていないことがあるが、このような形態のすべてが、本発明の範囲内にあると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系の場合に存在することができ、それらの可能なすべての互変異性形態が、本発明の範囲内にある。

【0175】

式Ｉの化合物を含めた、本明細書において与えられている式または構造のいずれも、本化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことがやはり意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられていることを除くと、本明細書において与えられている式によって示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例は、以下に限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射活性同位体が組み込まれているもの。このような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究、反応速度研究、ポジトロン放射断層法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出技法または画像化技法において、あるいは患者の放射活性処置に有用であり得る。

【0176】

本開示は、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素が重水素によって置きかえられている式Ｉの化合物も含み、ここで、ｎはその分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝への抵抗性が向上していることを示し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与した場合に、式Ｉのいずれかの化合物の半減期を向上させるのに有用である。例えば、Foster、「DeuteriumIsotopeEffects in Studiesof Drug Metabolism」、Trends Pharmacol.
Sci. ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような
化合物は、当分野において周知の手段により、例えば、１個または複数の水素が重水素により置きかえられている出発原料を用いることにより合成される。

【0177】

本開示の重水素標識したまたは置換した治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減、および／または治療指数の改善を結果として生ずる、ある特定の治療的利点をもたらすことができる。^１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用となり得る。この開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬に代えて、容易に入手可能な同位体標識されている試薬を用いることによって、スキーム中、または以下に記載されている実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、一般に調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物中の置換基とみなされることが理解される。

【0178】

このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。この開示の化合物では、特定の同位体として具体的に表示されていないいずれの原子も、その原子の安定なあらゆる同位体を表すことが意図されている。別段明記しない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」として具体的に表示されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、この開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に表示されているいずれの原子も重水素を表すことが意図されている。

【0179】

本明細書に記載されている化合物が、２つ以上の、同じ表示基（designatedgroup）、
例えば、「Ｒ」または「Ｒ^１」で置換されている場合はいつでも、その基は、同じであってもよく、または異なっていてもよいこと、すなわち基のそれぞれが独立して選択されることが理解されよう。波線

【化112-2】

[この文献は図面を表示できません]

は、隣接している部分構造、基、部分または原子への共有結合による結合の部位を示している。

【0180】

式Ｉ〜ＩＶの化合物を含めた選択した置換基は、再帰的程度で存在する。本文脈において、「再帰置換基（recursive substituent）」は、ある置換基がそれ自体の別の例を列
挙することができることを意味する。そのような置換基の再帰的性質のため、理論的には、任意の所与の実施形態において、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒ^ｘは、Ｒ^ｙ置換基を含む。Ｒ^ｙは、Ｒとすることができる。Ｒは、Ｚ^３とすることができる。Ｚ^３は、Ｚ^４とすることができ、Ｚ^４は、Ｒとすることができるか、またはＲ^ｙを含む置換基を含むことができる。あるいは、Ｚ^３はＺ^５とすることができ、Ｚ^５は、Ｒ^ｙを含む置換基を含むことができる。このような置換基の総数は、所期の化合物の所望の特性により合理的に制限されることを医薬品化学の当業者は理解している。このような特性には、例として、および非限定的に、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ、所期の標的に対する活性などの用途特性、および合成の容易さなどの実用的特性などの物理特性が含まれる。

【0181】

例として、および非限定的に、Ｚ^３およびＲ^ｙは、ある特定の実施形態では、再帰置換基である。通常、再帰置換基はそれぞれ、独立して、所与の実施形態において、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０回、出現し得る。さらに典型的には、再帰置換基はそれぞれ、所与の実施形態において、１２回またはそれ未満の回数、独立して出現し得る。さらに一層典型的には、再帰置換基はそれぞれ、所与の実施形態において、３回またはそれ未満の回数、独立して出現し得る。例えば、所与の実施形態において、Ｚ^３は、０〜８回、出現し、Ｒ^ｙは、０〜６回、出現する。さらに一層典型的には、所与の実施形態において、Ｚ^３は
、０〜６回、出現し、Ｒ^ｙは、０〜４回、出現する。

【0182】

再帰置換基は、本発明の所期の態様である。医薬品化学の当業者は、このような置換基が多用途であることを理解する。再帰置換基が本発明の一実施形態で存在している程度まで、その総数が上記の通り決定される。

【0183】

本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、米国特許第８，００８，２６４号および米国出願公開第２０１２／００２７７５２号に記載されている方法に従って調製することができる。
Ａ．化合物の置換形態

【0184】

式Ｉ〜ＩＶの化合物は、Ｒ^７としてリン酸基を含んでもよく、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）および
ｄ）以下の式の基：

【化116】

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（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成
し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｑ^３は、それぞれ独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化118】

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であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）。

【0185】

Ｚ^５炭素環およびＺ^５複素環は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されていてもよい。Ｚ^５は、単環式もしくは二環式炭素環または単環式もしくは二環式複素環を含む、飽和環、不飽和環または芳香族環とすることができる。Ｚ^５は、３〜１０個の環原子、例えば３〜７個の環原子を有することができる。Ｚ^５環は、３個の環原子を含有する場合、飽和であり、４個の環原子を含有する場合、飽和もしくは一不飽和であり、５個の環原子を含有する場合、飽和、もしくは一不飽和もしくは二不飽和であり、６個の環原子を含有する場合、飽和、一不飽和もしくは二不飽和、もしくは芳香族である。

【0186】

Ｚ^５複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳか
ら選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環とすることができる。Ｚ^５複素環式単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有するか、または５または６個の環原子（３〜５個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有することができる。Ｚ^５複素環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配列される、７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される、９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｚ^５複素環は、安定な共有結合によって、炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＱ^２に結合していてもよい。

【0187】

Ｚ^５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが含まれる。Ｚ^５はまた、以下に限定されないが、

【化119】

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などの例も含む。

【0188】

Ｚ^５炭素環および複素環は、上で定義されている通り、０〜３つのＲ基で独立して置換されていてもよい。例えば、置換Ｚ^５炭素環は、

【化120】

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を含む。

【0189】

置換フェニル炭素環の例は、

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

を含む。

【0190】

別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物のＺ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｚ基で独立して置換されており、Ｒ^ｚは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、または−ＯＲである。

【0191】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

の実施形態は、

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３ｂはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である）などの部分構造を含む。この実施形態の別の態様では、Ｑ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して

【化124】

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（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）である。この実施形態の別の態様では、一方のＱ^３ｂ−Ｒ^ｘは、ＮＨ（Ｒ）であり、もう一方のＱ^３ｂ−Ｒ^ｘは、Ｏ−Ｒ^ｘであり、Ｒ^ｘは、

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｍ１２ｃは２である）である。この実施形態の別の態様では、Ｑ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｍ１２ｃは２である）である。この実施形態の別の態様では、Ｑ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｑ^３は、結合、ＯまたはＣＲ_２である）である。

【0192】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

の他の実施形態は、

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である）などの部分構造を含む。この実施形態の別の態様では、Ｑ^３はそれぞれ、Ｏである。この実施形態の別の態様では、部分構造は、

【化130】

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（式中、Ｒ^ｙは、本明細書で定義されているＺ^５である）である。

【0193】

式Ｉ〜ＩＶの

【化131】

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の別の実施形態は、以下の部分構造：

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^２ｃはそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙ）またはＳである）を含む。

【0194】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の

【化133】

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の別の実施形態は、Ｚ^１またはＺ^２の一方が、Ｒ^３またはＲ^４の一方と一緒になって、−Ｑ^３−となり、Ｚ^１またはＺ^２の他方は、式Ｉａである部分構造を含む。このような実施形態は、

【化134】

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から選択される式Ｉｂの化合物によって表される。

【0195】

式Ｉｂの実施形態の別の態様では、ＱおよびＱ^３はそれぞれ、Ｏである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｚ^１またはＺ^２は、Ｑ^３ｂ−Ｒ^ｘであり、Ｑ、Ｑ^３およびＱ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘは、

【化135】

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（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）である。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｚ^１またはＺ^２は、Ｑ
^３ｂ−Ｒ^ｘであり、Ｑ、Ｑ^３およびＱ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘは、

【化136】

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（式中、Ｍ１２ｃは２である）である。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｚ^１またはＺ^２は、Ｑ^３ｂ−Ｒ^ｘであり、Ｑ、Ｑ^３およびＱ^３ｂはそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘは、

【化137】

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（式中、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｑ^３は、結合、ＯまたはＣＲ_２である）である。

【0196】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の

【化138】

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の別の実施形態は、以下の部分構造：

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^５は、フェニルまたは置換フェニルなどの炭素環である）を含む。この実施形態の別の態様では、部分構造は、

【化140】

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（式中、Ｑ^３ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３つのＲ基で置換されている）である。部分構造のこの実施形態の別の態様では、Ｒ^ｘは、

【化141】

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（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）である。

【0197】

式Ｉ〜ＩＶの

【化142】

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の別の実施形態は、以下の部分構造：

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

を含む。

【0198】

アミノ酸およびラクテート部分のキラル炭素は、ＲまたはＳ立体配置のいずれか、またはラセミ混合物とすることができる。

【0199】

式Ｉ〜ＩＶの

【化144】

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の別の実施形態は、以下の部分構造：

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である）である。この実施形態の別の態様では、Ｒ^ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（
Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ^ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、Ｒは、ＣＨ_３である。この実施形態の別の態様では、Ｒ^ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであり、Ｒは、ＣＨ_３であり、Ｑ^３はそれぞれ、−ＮＨ−である。この実施形態の別の態様では、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、窒素連結している、天然に存在するアミノ酸または天然に存在するアミノ酸エステルである。この実施形態の別の態様では、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸または天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに連結している。

【0200】

式Ｉ〜ＩＶの

【化146】

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の別の実施形態は、以下の部分構造：

【化147】

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である。

【0201】

この実施形態の一態様では、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールまたはＣ_６〜Ｃ_２０置換アリールである。

【0202】

好ましい実施形態では、

【化148】

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は、

【化149】

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から選択される。

【0203】

Ｒ^ｘの実施形態は、エステル、カルバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよびウレア基：

【化150】

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を含む。
Ｂ．本発明の化合物の代謝物

【0204】

同様に、本明細書において記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物が、こうした産物が新規であり、かつ従来技術と比べ自明なものではない限り、本発明の範囲内に収まる。このような産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間、哺乳動物と接触させるステップを含むプロセスにより生成される、新規かつ自明でない化合物を含む。こうした産物は、通常、放射標識されている（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）本発明の化合物を調製する、該化合物をラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口投与する、代謝が起こるのに十分な時間を与える（通常、約３０秒から３０時間）、および尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物を単離することよって同定される。これらの産物は標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝物中で生き残るエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、従来的な様式、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別段ｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、それら自体が抗ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ活性を有していない場合でさえも、本発明の化合物を治療投与についての診断的アッセイにおいて有用である。

【0205】

代用胃腸分泌液中での化合物の安定性を決定するための処方および方法が公知である。化合物は、本明細書では、代用腸液または胃液中、３７℃で１時間、インキュベーションすると、保護基の約５０モルパーセント未満しか脱保護されないという、胃腸管中で安定なものとして定義される。単に、本化合物が胃腸管に安定であるから、それらがｉｎ ｖｉｖｏで加水分解され得ないということを意味しない。本発明のプロドラッグは、通常、消化器系において安定であるが、消化管腔、肝臓もしくは他の代謝臓器中、または一般に細胞内において、親薬物へと実質的に加水分解され得る。
ＩＩＩ．医薬製剤

【0206】

本発明の化合物は、通常の作業に従って選択される、慣用的な担体および添加剤と共に製剤化される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外により送達するよう意図されている場合、一般に、等張である。製剤はすべて、「HandbookofPharmaceutical Excipients」（１
９８６年）において説明されている添加剤などの添加剤を任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなどの炭水化物およびステアリン酸などが含まれる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。一部の実施形態では、製剤のｐＨは、約２〜約５の範囲であるが、通常、約３〜４である。

【0207】

活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが好ましいことがある。獣医学的使用およびヒト使用のどちらの場合の、本発明の製剤も、上で定義されている少なくとも１種の活性成分を、上記の製剤のための１種または複数の許容可能な担体、および任意選択で他の治療成分、特に、本明細書において議論されているそのような追加の治療成分と一緒に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントにとって生理学的に無害であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

【0208】

製剤には、上記の投与経路に好適な製剤が含まれる。製剤は、単位剤形で提供することが好都合なことがあり、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。技法および製剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences(MackPublishing Co.、Easton、PA)において一般に見出される。このような方法は、活性成分と、１種または複数の
補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微細化固体担体、またはそれらの両方とを均一かつ密接に合わせ、次に、必要に応じて製品に成形することにより調製される。

【0209】

経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として提供されてもよく、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、あるいは水中油型液状エマルションまたは油中水型液状エマルションとして、所定量の活性成分を含有している。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。

【0210】

錠剤は、任意選択で１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形により作製される。圧縮錠剤は、任意選択で、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態にある活性成分を、好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液状賦形剤により湿潤させた粉末の活性成分の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択で、コーティングまたは刻印がされていてもよく、任意選択で、錠剤からの活性成分の遅延放出または制御放出がもたらされるよう、製剤化される。

【0211】

眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の感染の場合、本製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗ増分で、０．１％〜２０％の間の範囲の活性成分（複数可）を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で、活性成分（複数可）を含有している局所用軟膏剤またはクリーム剤として、好ましくは適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン混和性または水混和性の軟膏用基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム用基剤とともにクリーム剤に製剤化することができる。

【0212】

所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物などの、２個またはそれよりも多いヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用製剤は、皮膚または他の患部から活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましいことがある。こうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。

【0213】

本発明のエマルション剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は、単なる乳化剤（他には、エマルジェント（emulgent）としても公知である）を含むことができるが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪と油の両方との混合物を含むのが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。安定化剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）は、まとめて、いわゆる乳化性ワックスを構成し、油および脂肪と一緒になったワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。

【0214】

本発明の製剤において使用するのに好適なエマルジェントおよびエマルション安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。本発明の製剤における使用に好適な、さらなるエマルジェントおよびエマルション安定化剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を含む。

【0215】

製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の審美的特性の実現に基づく。クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに好適な粘ちょう性を有する、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、かつ洗い流しが可能な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、あるいはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンなどの融点の高い脂質、または他の鉱物油が使用される。

【0216】

本発明による医薬製剤は、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒にした本発明による組合せを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、所期の投与方法に好適な任意の形態とすることができる。経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤・散剤（dispersiblepowder）または粒剤、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル
剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を意図した組成物は、医薬
組成物の製造についての技術分野に公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた、１種または複数の作用剤を含有していてもよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容可能である。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤とすることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる作用持続を実現するための、マイクカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、単独またはワックスと共に用いられてもよい。

【0217】

経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として、提供されてもよい。

【0218】

本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な添加剤との混合物中に活性物質を含有する。こうした添加剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤、および天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピルなどの１種または複数の保存剤、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有してもよい。さらに、懸濁化剤の非限定例には、シクロデキストリンおよびＣａｐｔｉｓｏｌ（＝スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン；ＳＥＢ−ベータ−ＣＤ）が含まれる。

【0219】

油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。経口懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上記のものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。

【0220】

水を添加することによる、水性懸濁剤の調製に好適な本発明の分散性粉剤・散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上で開示されているものによって例示される。さらなる添加剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在してもよい。

【0221】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態とすることができる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムおよびトラガカントガ
ムなどの天然に存在するガム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸から誘導されるエステルまたは部分エステル、モノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物、およびこれらの部分エステルとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。エマルション剤はまた、甘味剤および着香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤または着色剤を含有してもよい。

【0222】

本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの、無菌の注射可能な調製物の形態であってもよい。この懸濁剤は、上で言及した、そのような好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、公知技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中の溶液などの、非毒性の非経口として許容される賦形剤または溶媒中の、注射用滅菌液剤または懸濁剤であってもよく、または凍結乾燥粉剤として調製されてもよい。用いることができる、許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられ得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製において使用することができる。用いることができる、許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および高張性塩化ナトリウム溶液がある。

【0223】

単一剤形を生成するための担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて、様々である。例えば、ヒトへの経口投与用の徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る、適量かつ好都合な量の担体物質を混ぜ合わせた活性物質を約１〜１０００ｍｇ含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を供給するよう調製することができる。例えば、静脈内注入用の水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な容量の注入を行うことができるために、液剤１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。

【0224】

眼への局所投与に好適な製剤には、活性成分にとって好適な担体中、とりわけ水性溶媒中に、活性成分が溶解しているかまたは懸濁している、点眼剤も含まれる。活性成分は、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で、このような製剤中に好ましくは存在している。

【0225】

口腔における局所投与に好適な製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

【0226】

直腸投与用製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む好適な基剤を含む坐剤として提供され得る。

【0227】

肺内または鼻腔の投与に好適な製剤は、例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなどの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有しており、この製剤は、肺胞嚢に到達するよう、鼻道からの急速吸入によってまたは口腔からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾール剤または乾燥粉剤・散剤（drypowder）の投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以
下に記載されている、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置または予防において、これまで使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達することができる。

【0228】

膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当分野において適切であることが公知であるこうした担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供されてもよい。

【0229】

非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。

【0230】

製剤は、単位用量または複数回用量の容器中、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中で提供され、使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射液剤および懸濁剤が、既に記載されている種類の無菌の粉剤・散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上で列挙されている、活性成分の日用量もしくは単位日部分用量（unitdailysub-dose）、またはその適切な分割量を含有するものである。

【0231】

特に上で言及された成分に加え、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関して、当分野で慣用的な他の作用剤を含むことができ、例えば、経口投与に好適な作用剤は着香剤を含んでもよいことを理解すべきである。

【0232】

本発明は、上で定義されている少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む獣医学組成物をさらに提供する。

【0233】

獣医学的担体は、組成物を投与する目的にとって有用な物質であり、別段不活性または獣医学的技術分野おいて許容可能であり、かつ活性成分と適合可能な、固体、液体または気体の物質であってもよい。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。

【0234】

本発明の化合物を使用して、１つまたは複数の本発明の化合物を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）であって、活性成分の放出を制御および調節してより少ない投与頻度を可能にするか、または所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルが改善される、制御放出医薬製剤を提供する。
ＩＶ．投与経路

【0235】

１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書では、活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により様々になり得ることが理解されよう。本発明の化合物の利点は、それらが経口で生体利用可能であること、および経口投与することができることである。

【0236】

Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための本発明の方法において、本発明の化合物は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に罹患しているヒト、またはＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に既に罹患しているヒトと接触する恐れがあるヒトに、いずれかの時点に投与することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に罹患しているヒトと接触するヒトに予防的に投与することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物の投与は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の試験に陽性であるが、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状をまだ示していないヒトに行うことができる。一部の実施形態では、本発明の化合物の投与は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状の開始の際にヒトに行うことができる。

【0237】

活性成分の有効用量は、処置されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量）または活動中のウイルス感染に対して使用されているのかどうか、送達方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増試験を使用して、臨床医により決定される。有効用量は、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、一般には、１日あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般には、１日あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も一般には、１日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重となることが予期され得る。例えば、約７０ｋｇの体重の成人用の毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの間の範囲となり、単回または複数回用量の形態をとることができる。

【0238】

Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための本発明の化合物の有効用量は、その用量が予防的に使用されることになるか、またはＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に既に罹患しているヒトを処置するために使用されることになるかどうかに依存し得る。さらに、この用量は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に罹患しているヒトが、まだ症状を示していないか、またはＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状を既に示しているかどうかに依存し得る。予防的処置を受けているヒトと比較して、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の試験に陽性のヒトを処置する場合、およびＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状を示しているヒトを処置する場合、より多量の用量が必要であり得る。

【0239】

本発明の化合物を投与するための任意の好適な期間が企図される。例えば、投与は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０日間を含む、１日間〜１００日間とすることができる。投与はまた、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４週間を含む、１週間〜１５週間とすることができる。より長い期間の投与も企図される。投与時間は、本化合物が予防的に投与されているか、またはＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に罹患しているヒトを処置するために投与されているかに依存し得る。例えば、予防的投与は、ヒトがＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に罹患している他のヒトと定期的に接触している間の期間、およびＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に罹患しているヒトと最後に接触した後の好適な期間とすることができる。Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に既に罹患しているヒトの場合、投与期間は、患者を処置するために必要な任意の長さの時間、およびＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に逆戻りしないことを確実とするため、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の試験に陰性であった後の好適な期間とすることができる。
Ｖ．併用療法

【0240】

本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染、特にラッサウイルス感染およびフニンウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定例は、リバビリン、ファビピラビル（Ｔ−７０５またはアビガンとしても公知である）、Ｔ−７０５一リン酸塩、Ｔ−７０５二リン酸塩、Ｔ−７０５三リン酸塩、ＳＴ−１９３、およびそれらの混合物である。本発明の化合物および組成物はまた、非経口流体（デキストロース食塩水および乳酸リンゲル液を含む）および栄養、抗生物質（メトロニダゾールおよびセフトリアキソンおよびセフロキシムなどのセファロスポリン抗生物質を含む）、および／または抗真菌予防剤、抗発熱および鎮痛薬、鎮吐薬（メトクロプラミドなど）、および／または抗下痢剤、ビタミンおよびミネラルサプリメント（ビタミンＫおよび硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、ならびに抗マラリア剤（アルテメテルおよびアルテスネート−ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロライド抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン抗生物質、またはアンピシリンなどのアミノペニシリンを含む）、または細菌性赤痢など、患者
集団における他の日常病のための医薬を含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を有する患者に与えられる一般的ケアと一緒に使用することも意図されている。

【0241】

患者への同時または逐次投与のため、単位剤形中に、任意の本発明の化合物を１種または複数の追加の活性治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または逐次レジメンとして投与されてもよい。逐次投与の場合、組合せは、２回またはそれよりも多い投与で投与されてもよい。

【0242】

本発明の化合物と１種または複数の他の活性治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本発明の化合物と１種または複数の他の活性治療剤とが患者の体内にどちらも存在するよう、本発明の化合物と１種または複数の他の活性治療剤とを同時または逐次投与することを指す。

【0243】

共投与には、単位投与量の１種または複数の他の活性治療剤を投与する前またはその後に、単位投与量の本発明の化合物を投与すること、例えば、１種または複数の他の活性治療剤を投与した数秒、数分または数時間以内に、本発明の化合物を投与することが含まれる。例えば、単位用量の本発明の化合物が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の１種または複数の他の活性治療剤が投与され得る。あるいは、単位用量の１種または複数の他の治療剤が最初に投与され、次いで、数秒または数分以内に、単位用量の本発明の化合物を投与することができる。一部の場合、最初に単位用量の本発明の化合物を投与し、ある時間の期間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、単位用量の１種または複数の他の活性治療剤を投与することが望ましいことがある。他の場合、最初に単位用量の１種または複数の他の活性治療剤を投与し、ある時間の期間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましいことがある。

【0244】

併用療法は、「相乗作用」および「相乗性」を実現することがある。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に実現される効果が、化合物を個別に使用して生じる効果の総和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化されて投与される、もしくは組合せ製剤で同時に送達される場合、（２）個別の製剤として交互に、もしくは並行して送達される場合、または（３）一部の他のレジメンによるものである場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、本化合物が、例えば、個別の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または個別のシリンジ中での異なる注射により、逐次に投与または送達される場合に達成することができる。一般に、交互療法中、有効投与量の各活性成分が逐次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投与量の２種またはそれよりも多い活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組合せの個々の化合物の、予想される純粋に相加効果よりも大きな抗ウイルス効果があることを意味する。

【0245】

さらに別の実施形態では、本出願は、細胞におけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを阻害する方法であって、アレナウイルスに感染している細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルと接触させ、これにより、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害されることを含む方法を提供する。

【0246】

さらに別の実施形態では、本出願は、細胞におけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを阻害する方法であって、アレナウイルスに感染している細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加的な活性治療剤と接触させて、これにより、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害されることを含む方法を提供する。

【0247】

さらに別の実施形態では、本出願は、細胞におけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを阻害する方法であって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスに感染している細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに選択された少なくとも１つの追加的な活性治療剤と接触させることを含む方法を提供する。

【0248】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0249】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療剤を患者に投与して、これにより、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害されることを含む方法を提供する。

【0250】

さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療剤を患者に投与するステップを含む方法を提供する。

【0251】

同様に、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるそのエステル、その立体異性体、その立体異性体もしくは互変異性体の混合物を含むキットが提供される。個別の実施形態では、提供される個々のキットは、式ＩＩ、式ＩＩ、式ＩＶ、ならびに個々の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１および３２（化合物１〜３２）、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるそのエステル、その立体異性体、その立体異性体もしくは互変異性体の混合物を含めた、本明細書における式のそれぞれならびにその部分群および実施形態のそれぞれの群から選択される化合物を含む、個々のキットが提供される。一態様では、本キットは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。本明細書に記載されている個々のキットのそれぞれは、疾患または状態の処置を必要としている被験体（例えば、ヒト）における疾患または状態の処置における本化合物の使用に関するラベルおよび／または指示を含んでもよい。一部の実施形態では、疾患または状態は、ラッサウイルス感染またはフニンウイルス感染を含む、ヒトのＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染である。他の実施形態では、個別のキットのそれぞれはまた、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）における疾患または状態の処置における、式Ｉの化合物と組み合わせて追加の医薬品を使用することに関する指示を含有してもよい。これらの実施形態のある種において、疾患または状態は、ラッサウイルス感染またはフニンウイルス感染を含む、ヒトのＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染である。本明細書におけるキットの各々では、キットが、本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬多形体、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物の個別の用量単位を含む、さらなる実施形態が存在する。個々の投与量単位の例は、丸剤、錠剤、カプセル剤、プレフィルドシリンジまたはシリンジカートリッジ、ＩＶバッグなどを含んでもよく、これらはそれぞれ、治療有効量の対象となる化合物、または薬学的に許容されるその塩、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、擬多形体、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を含む。一部の実施形態では、本キットは、単回投与量単位を含有してもよく、他の場合、指
定されるレジメンまたは期間に必要とされる数の投与量単位などの、複数回投与量単位が存在する。

【0252】

同様に、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容されるそのエステル、その立体異性体、その立体異性体もしくは互変異性体の混合物を含む、製造物品、ならびに容器も提供される。一態様では、製造物品は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ、式ＩＶおよび個々の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１および３２（化合物１〜３２）、または薬学的に許容されるその塩、および容器を含む。個別の実施形態では、製造物品の容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、事前ロードされたシリンジ（preloadedsyringe）、ブリスター包装、ブリキ
板製容器、缶、ボトル、箱または静脈内バッグとすることができる。
同様に、ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置に使用するための医薬の調製における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、あるいは化合物１〜３２、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含めた本明細書における実施例の具体的な化合物の１つの群から選択される化合物を含めた、本明細書における式のそれぞれならびに各部分群およびその実施形態から選択される化合物の使用も、個別の実施形態として提供される。
ＶＩ．Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの阻害方法

【0253】

本発明の別の態様は、本発明の化合物または組成物を用いて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅを含有していることが疑われる試料を処置するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。

【0254】

本発明の方法を使用して処置することができるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅは、通常、霊長類に感染する、一本鎖ネガティブセンスＲＮＡウイルスである。アレナウイルスは、実質的にすべての細胞タイプにおいて増殖することができる。
ラッサウイルスに感染している非ヒト霊長類における研究に基づいて、感染した最初の細胞は、リンパ組織中の樹状細胞であるようである。感染は、肝臓中のクッパ−細胞、ならびに肝臓および副腎中の実質細胞、神経組織を含めた様々な組織中の内皮細胞の感染に進行し、最終的に上皮の感染に進行する。肝炎に至るヒトにおける肝臓感染の証拠も立証されている）（Hensley,L.、２０１１年、VirologyJournal;Yun,N.E.、２０１２年、Viruses）。
３０種の同定されたアレナウイルス属が存在している：Ａｌｌｐａｈｕａｙｏウイルス（ＡＬＬＶ）、アマパリウイルス（ＡＭＡＶ）、ベアキャニオンウイルス（ＢＣＮＶ）、カタリナウイルス、チャパレウイルス、Ｃｕｐｉｘｉウイルス（ＣＰＸＶ）、ダンデノンウイルス、フレクサルウイルス（ＦＬＥＶ）、ガナリトウイルス（ＧＴＯＶ）、アイピーウイルス（ＩＰＰＹＶ）、フニンウイルス（ＪＵＮＶ）、コドコウイルス、ラッサウイルス（ＬＡＳＶ；６種の株、すなわち、Ｊｏｓｉａｈ、ＮＬ、ｚ１４８、Ｍａｃｅｎｔａ、ＡＶおよびＣＳＦ）、ラチノウイルス（ＬＡＴＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、ルジョウイルス、マチュポウイルス（ＭＡＣＶ）、モバラウイルス（ＭＯＢＶ）、モロゴロウイルス、モペイアウイルス（ＭＯＰＶ）、オリベロスウイルス（ＯＬＶＶ）、パラナウイルス（ＰＡＲＶ）、ピキンデウイルス（ＰＩＣＶ）、ピンハルウイルス、ピリタルウイルス（ＰＩＲＶ）、サビアウイルス（ＳＡＢＶ）、スキナータンクウイルス、タカリベウイルス（ＴＣＲＶ）、タミアミウイルス（ＴＡＭＶ）またはホワイトウォーターアロヨウイルス（ＷＷＡＶ）。
アレナウイルスのビリオンは、脂質エンベロープによって囲まれているヌクレオカプシドからなる、直径が４０から２００ｎｍを超えるサイズの不均一なものである。ビリオン内部の電子顕微鏡写真は、構築している間に、ウイルス粒子中に宿主細胞リボソームを組み込むことにより、特有の粒状外観を示す。アレナウイルスのゲノムは、２つの一本鎖Ｒ
ＮＡ分節、すなわち小分節（Ｓ）および大分節（Ｌ）からなる。どちらのゲノム分節も、アンビセンス遺伝子構成を有しており、反対の配向の２つの遺伝子をコードする。Ｌ ＲＮＡ（約７ｋｂ）は、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（Ｌ）および小ＲＩＮＧジンクフィンガー結合タンパク質（Ｚ）をコードする。Ｓ ＲＮＡ（約３．４ｋｂ）は、糖タンパク質前駆体タンパク質（ＧＰＣ）および核タンパク質（ＮＰ）をコードする。ＧＰＣは、翻訳後に開裂して、２つのエンベロープ糖タンパク質ＧＰ１およびＧＰ２、ならびに安定シグナルペプチド（ＳＳＰ）を生じる（Yun,N.E.、２０１２年、Viruses）。

【0255】

本発明の組成物は、アレナウイルスポリメラーゼの阻害剤として、そのような阻害剤の中間体として働くことができるか、または下記の通り他の利用性を有することができる。この阻害剤は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼに固有の形状を有するＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの表面またはその空洞にある位置に結合する。Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆的度合いで結合することができる。実質的に不可逆に結合するそのような化合物は、本発明のこの方法における使用にとって理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に不可逆に結合する組成物は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの検出用プローブとして有用である。したがって、本発明は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有していることが疑われる試料中のＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを検出する方法であって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有していることが疑われる試料を標識に結合した本発明の化合物を含む組成物により処理するステップ、および標識の活性に及ぼす試料の影響を観察するステップを含む方法に関する。好適な標識は、診断領域において周知であり、安定な遊離ラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体を含む。本明細書における化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフィドリルまたはアミノなどの官能基を使用して、従来の様式で標識される。

【0256】

本発明の文脈内では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの含有が疑われる試料には、天然または人工の物質、例えば生きている生物、組織または細胞培養物、生物物質の試料などの生物試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織試料など）、実験室試料、食物、水または空気の試料、細胞の抽出物などのバイオ生成物試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞などが含まれる。通常、これらの試料は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを産生する生物、多くの場合、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスなどの病原性生物を含有していることが疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合物を含む、いかなる媒体中にも含有され得る。試料には、ヒトなどの生きている生物、および細胞培養物などの人工物質が含まれる。

【0257】

本発明の処置ステップは、本発明の組成物を試料に添加するステップを含むか、または組成物の前駆体を試料に添加するステップを含む。追加のステップは、上記の任意の投与方法を含む。

【0258】

所望の場合、本組成物を施用した後のＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの活性は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的な方法を含めた、任意の方法によって観察することができる。Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ活性を決定する、定量的、定性的および半定量的方法のすべてが企図される。通常、上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、生きている生物の生理的特性の観察など、他のいかなる方法も適用可能である。

【0259】

Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼを含有する生物は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置または予防において有用である。

【0260】

しかし、ヒトＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果が、細胞培養物アッセイと相間しないことがあることに留意しておくべきである。したがって、細胞をベースとするアッセイは、一次スクリーニング手段であるべきである。

【0261】

別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを患者に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、フニンウイルスによって引き起こされる。一部の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、ラッサウイルス株である、Ｊｏｓｉａｈ、ＮＬ、ｚ１４８、Ｍａｃｅｎｔａ、ＡＶまたはＣＳＦによって引き起こされる。一部の実施形態では、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害される。

【0262】

本発明の化合物は、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に既に罹患しているヒトの処置において使用することができるか、またはＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の機会を低減もしくは予防するために予防的に投与することができる。アレナウイルスに感染した患者の身体検査は、発熱の発生後に、多くの場合、化膿性咽頭炎、両眼の結膜出血、顔の浮腫および全身性腹部圧痛を呈する。肉眼的病理変化は、胸水、肺浮腫、腹水、および胃腸粘膜の出血症状を含むことができる。入院患者に対する死亡率は、５〜１０％の間で様々である。ＶＩＩ．Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング。

【0263】

本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来の技法のいずれかによって、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内では、通常、組成物は、まず、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼの阻害をｉｎ ｖｉｔｒｏでスクリーニングし、次に、阻害活性を示す組成物をｉｎ ｖｉｖｏの活性についてスクリーニングする。約５×１０^−６Ｍ未満、好ましくは約１×１０^−７Ｍ未満のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、ｉｎ ｖｉｖｏ使用に好ましい。

【0264】

有用なｉｎ ｖｉｔｒｏでのスクリーニングが詳細に記載されており、本明細書では、詳細に記載しない。しかし、本実施例は、好適なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを記載している。

ＶＩＩＩ．化合物の調製

【0265】

本発明の化合物は、様々な手段によって調製することができる。例えば、式Ｖの保護ヌクレオシドは、好適なカップリング条件下、保護ラクトンとヨード置換された塩基との反応によって調製することができる。次に、ヌクレオシドは、部分保護されているヌクレオシドと好適なプロドラッグ部分との反応によりプロドラッグ部分で修飾されて、次に、保護基を除去すると本発明の化合物を得ることができる。
Ａ． ヨード塩基によるヌクレオシドの調製

【0266】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供する。式Ｖの化合物を作製する方法は、式Ｖの化合物を調製するのに好適な条件下で、カップリング剤、ハロ−シラン、式ＶＩの化合物：

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を形成するステップを含み、式中、ＰＧはそれぞれ、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは隣接炭素上の２つのＰＧ基は合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成することができ、Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。

【0267】

式Ｖの化合物を作製する方法では、任意の好適なカップリング剤を使用することができる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、ナトリウムカップリング剤、マグネシウムカップリング剤または他のものとすることができる。例えば、カップリング剤は、例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、および水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ_４）などの脱プロトン化剤とすることができる。カップリング剤はまた、以下に限定されないが、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌまたはそれらの組合せなどの、マグネシウムをベースとするカップリング剤とすることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤とすることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌまたはそれらの組合せとすることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ｎ−ＢｕＬｉとすることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ＰｈＭｇＣｌおよびｉＰｒＭｇＣｌとすることができる。

【0268】

カップリング剤は、任意の好適な量で存在することができる。例えば、カップリング剤は、約１．０、２、３、４、５、６、７、８、９または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの、式Ｖの化合物に対して少なくとも１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。カップリング剤はまた、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式Ｖの化合物に対して、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式Ｖの化合物に対して、約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）量で存在することができる。

【0269】

式Ｖの化合物を作製する方法では、任意の好適なハロ−シランを使用することができる。例えば、ハロ−シランは、フルオロ−シラン、クロロ−シラン、ブロモ−シランまたはヨード−シランとすることができる。シラン部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはフェニルなどの任意の好適な置換基を有することができる。例示的なハロ−シランには、以下に限定されないが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌが含まれる。一部の実施形態では、ハロ−シランは、クロロ−シランとすることができる。一部の実施形態では、ハロ−シランは、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌとすることができる。一部の実施形態では、ハロ−シランは、ＴＭＳ−Ｃｌとすることができる。

【0270】

Ｒ^１０のシリル基は、任意の好適な基とすることができるが、ハロ−シランの選択に依存し得る。例えば、ハロ−シランがＴＭＳ−Ｃｌである場合、シリル基は、トリメチルシリルとすることができる。

【0271】

ハロ−シランは、任意の好適な量で存在することができる。例えば、ハロ−シランは、約１．０、２、３、４、５、６、７、８、９または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの、式Ｖの化合物に対して少なくとも１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。ハロ−シランはまた、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ハロ−シランは、式Ｖの化合物に対して、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ハロ−シランは、式Ｖの化合物に対して、約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0272】

ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に好適な任意の保護基とすることができる。代表的なヒドロキシ保護基には、以下に限定されないが、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）またはｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）などのシラン、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルなどのエーテル、およびアセチル、ピバロイルまたはベンゾイルなどのエステルが含まれる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルとすることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、ベンジルとすることができる。

【0273】

１，２−ヒドロキシ基と称される、隣接炭素上のヒドロキシ基は、ケトンとジエーテルとの反応による、アセトニドと呼ばれる環式保護基を形成することができる。例示的なアセトニドには、以下に限定されないが、アセトニドおよびベンジリデンアセタールが含まれる。一部の実施形態では、隣接炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基を組み合わせて、アセトニドを形成することができる。

【0274】

Ｒ^１９基が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（sec-buty）、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基は、メチルとすることができる。

【0275】

任意の好適な溶媒も、本発明の方法において使用することができる。代表的な溶媒には
、以下に限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン類、シクロヘキサン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン（クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼンなど）、塩化メチレン、クロロホルムアセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランとすることができる。さらに、代表的な溶媒（solvennt）には、以下に限定されないが、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン類（１．４ジオキサン）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはそれらの組合せが含まれる。

【0276】

本方法の反応混合物は、任意の好適な温度とすることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃または約−５０℃〜約１００℃または約−２５℃〜約５０℃または約−１０℃〜約２５℃または約０℃〜約２０℃とすることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃とすることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−３０℃〜約−１０℃とすることができる。

【0277】

本方法の反応混合物は、任意の好適な圧力とすることができる。例えば、本反応混合物は、大気圧にあることができる。反応混合物はまた、大気ガス、または窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスなどの任意の好適な環境に曝露され得る。

【0278】

本発明の方法は、任意の好適な収率で式Ｖの化合物を提供することができる。例えば、式Ｖの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0279】

本発明の方法は、任意の好適な純度で式Ｖの化合物を提供することができる。例えば、式Ｖの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。

【0280】

一部の実施形態では、本方法は、
式Ｖの化合物：

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

を調製するステップを含み、
ここで、この方法は、式Ｖの化合物を調製するのに好適な条件下で、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、式ＶＩの化合物：

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を形成するステップを含む。

【0281】

一部の実施形態では、本発明は、以下の化合物：

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。
Ｂ．プロドラッグ部分の付加

【0282】

本発明はまた、プロドラッグ部分をヌクレオシドにカップリングさせて、本発明の化合物を得る方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、
式ＶＩＩＩの化合物：

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

（本方法は、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに好適な条件下で、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を形成するステップを含む）
を調製する方法を提供し、式中、Ｒ^ａはそれぞれ、ＨまたはＰＧであり、ＰＧ基はそれぞれ、ヒドロキシ保護基であるか、または両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベ
ンジルであり、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたは−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは、脱離基である。

【0283】

式Ｖの化合物を作製する方法に関して上で記載した通り、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の好適なカップリング剤を使用することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、マグネシウムカップリング剤とすることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌまたはそれらの組合せとすることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ＭｇＣｌ_２とすることができる。

【0284】

式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法では、任意の好適な非求核性塩基を使用することができる。代表的な非求核性塩基には、以下に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジンおよびキヌクリジンが含まれる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とすることができる。

【0285】

式Ｖの化合物を作製する方法に関して上で記載した通り、保護基ＰＧは、任意の好適なヒドロキシ保護基とすることができる。例示的な保護基ＰＧは、ベンジルとすることができるか、またはＰＧ基を合わせて、アセトニドを形成することができる。例示的なアセトニドには、以下に限定されないが、アセトニドおよびベンジリデンアセタールが含まれる。一部の実施形態では、隣接炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基を組み合わせて、アセトニドを形成することができる。一部の実施形態では、ＰＧ基を合わせて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成する。一部の実施形態では、Ｒ^ａはそれぞれ、保護基ＰＧであり、ＰＧ基を合わせて、−Ｃ（Ｍｅ）_２−を形成する。

【0286】

Ｒ^ｅ基が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^ｅはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｅ基はそれぞれ、メチルとすることができる。

【0287】

Ｒ^ｆ基が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^ｆは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｆ基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはイソ−ヘキシルとすることができる。Ｒ^ｆ基が、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである場合、Ｒ^ｆは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｆは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルとすることができる。

【0288】

Ｒ^１９基が、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基は、メチルとすることができる。

【0289】

脱離基は、任意の好適な脱離基とすることができる。好適な脱離基ＬＧには、以下に限定されないが、クロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニト
ロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシなどが含まれる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは、４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシとすることができる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは、４−ニトロフェノキシとすることができる。

【0290】

一部の実施形態では、Ｒ^ａはそれぞれ、ＰＧであり、ＰＧ基は合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、Ｒ^ｆは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、脱離基ＬＧは、４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。

【0291】

一部の実施形態では、カップリング剤は、ＭｇＣｌ_２であり、非求核性塩基は、ジ−イソプロピルエチルアミンである。

【0292】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができる。

【0293】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、式ＶＩＩＩの化合物：

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに好適な条件下で、
ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、式ＩＸの化合物：

【化165】

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および式Ｘの化合物：

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を形成するステップを含む。

【0294】

式ＶＩＩＩの化合物のＲ^ａ基が、ヒドロキシ保護基ＰＧである場合、本方法は、Ｒ^ａのそれぞれがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含むことができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、Ｒ^ａがそれぞれＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに好適な条件下で、脱保護剤、およびＲ^ａ基がそれぞれ保護基ＰＧである式ＶＩＩＩの化合物を含む第２の反応混合物を形成するステップを含む。脱保護剤は、水素および水素化触媒、または酸などの、保護基ＰＧを除去するための任意の好適な作用剤とすることができる。例えば、保護基ＰＧがベンジルである場合、脱保護剤は、水素および炭素担持白金とすることができる。あるいは、保護基ＰＧが、アセトニドである場合、脱保護剤は酸とすることができる。代表的な酸には、以下に限定されないが、酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、および濃塩酸などが含まれる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、Ｒ^ａがそれぞれＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに好適な条件下で、酸、およびＲ^ａ基が合わされて−Ｃ（Ｒ^１９）_２−が形成されている式ＶＩＩＩの化合物を含む第２の反応混合物を形成するステップを含む。一部の実施形態では、酸は、塩酸とすることができる。

【0295】

任意の適切な溶媒を、本発明の方法において使用することができる。代表的な溶媒には、以下に限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン類、シクロヘキサン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン類（クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼンなど）、塩化メチレン、クロロホルムアセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルとすることができる。

【0296】

本方法の反応混合物は、任意の好適な温度とすることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃または約−５０℃〜約１００℃または約−２５℃〜約５０℃または約−１０℃〜約２５℃または約０℃〜約２０℃とすることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃とすることができる。

【0297】

本方法の反応混合物は、任意の好適な圧力とすることができる。例えば、本反応混合物は、大気圧とすることができる。反応混合物はまた、大気ガス、または窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスなどの任意の好適な環境に曝露され得る。

【0298】

本発明の方法は、任意の好適な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0299】

本発明の方法は、任意の好適な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。

【0300】

一部の実施形態では、本発明は、以下の化合物：

【化167】

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を提供する。
ＩＸ．

【実施例】

【0301】

実験の詳細を記載する際に、ある特定の略語および頭字語が使用されている。これらの大部分は、当業者によって理解されるが、表１は、これらの略語および頭字語の多くを一覧表示したものを含んでいる。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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Ａ．化合物の調製
（実施例１）
（２Ｓ）−エチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＡ）

【化168】

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【0302】

エチルアラニンエステル塩酸塩（１．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、Ｎ_２（ｇ）下で０℃に冷却しながら撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１０分間かけてＥｔ_３Ｎを滴下して加えた。次に、この反応混合物を室温にゆっくりと温め、１２時間撹拌した。無水Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間、撹拌した。形成した固体を濾過により除去して、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜５０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、中間体Ａ（１．１３ｇ、３９％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.27 (m, 3H), 1.52 (m,3H),1.32 (m, 3H). ³¹PNMR (121.4 MHz, CDCl₃) δ 8.2, 7.8.
（実施例２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＢ）

【化169】

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【0303】

２−エチルブチルアラニンクロロホスホルアミデートエステルＢは、エチルアラニンエステルの代わりに２−エチルブチルアラニンエステルを使うことを除いて、クロリデートＡと同じ手順を使用して調製した。この物質を粗製にて次の反応に使用した。メタノール
またはエタノールによる処理により、必要なＬＣＭＳシグナルを有する置換生成物を形成する。
（実施例３）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＣ）

【化170】

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【0304】

イソプロピルアラニンクロロホスホルアミデートエステルＣは、エチルアラニンエステルの代わりにイソプロピルアラニンエステルを使うことを除いて、クロリデートＡと同じ手順を使用して調製した。この物質を粗製にて次の反応に使用した。メタノールまたはエタノールによる処理により、必要なＬＣＭＳシグナルを有する置換生成物を形成する。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１）

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0305】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製を以下に記載する。

【化172】

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【0306】

市販のラクトール（１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＮ_２（ｇ）下で、無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した。Ａｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で４８時間、撹拌した。この反応混合物を氷Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、この混合物を２０分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出し、次に、合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）により洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサン中、２５％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、ラクトン（９．５５ｇ、９６％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO) δ 7.30-7.34 (m,
13H), 7.19-7.21 (m, 2H), 4.55-4.72 (m, 6H),4.47 (s,2H), 4.28 (d, J = 3.9Hz,1H), 3.66 (m, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］、４３５．２［Ｍ＋ＯＨ
］− Ｔｒ＝２．８２分。ＨＰＬＣ Ｔｒ＝４．５９［Ｈ２中、２〜９８％ＡＣＮ）、
２ｍｌ／分の流速で５分間。

【化173】

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【0307】

ブロモピラゾール（ＷＯ２００９／１３２１３５に従って調製）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２（ｇ）下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を撹拌し、ＴＭＳＣｌ（０．６７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間、撹拌し、次に、−７８℃に冷却して、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（６ｍＬ、ヘキサン中、１．６Ｎ、９．６ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を−７８℃で１０分間、撹拌し、次に、ラクトン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。ＬＣＭＳによって測定して、この反応が完了すると、ＡｃＯＨを加えて、この反応をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの混合物（１００ｍＬ、１：１）に溶解した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層を無水ＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜５０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、生成物が１：１のアノマー混合物（３４５ｍｇ、２６％収率）として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］。

【化174】

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【0308】

ヒドロキシヌクレオシド（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下、撹拌しながら、この溶液を０℃に冷却した。ＴＭＳＣＮ（０．９３１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに、１０分間、撹拌した。この反応物（thereaction）にＴＭＳＯＴｆ（１．６３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加
え、この混合物を１時間、撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３（１２０ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチした。この反応混合物をさらに１０分間、撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して、０〜７５％のＥｔＯＡｃおよびヘキサンからなるグラジエントにより溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーに供すると、トリベンジルシアノヌクレオシドがアノマー混合物として得られた。（０．９ｇ、８０％）。¹HNMR(300 MHz, CD₃CN) δ 7.94 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.29-7.43(m,13H), 7.11-7.19 (m,1H), 6.82-6.88 (m,1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.41 (bs,2H),5.10 (d, J = 3.9 Hz,0.5H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.31-4.85 (m, 7H),
4.09-4.18 (m, 2H),3.61-3.90 (m, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２［Ｍ＋Ｈ］。

【化175】

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【0309】

トリベンジルシアノヌクレオシド（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下、−７８℃に冷却した。ＢＣｌ_３溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｎ、０．５０６ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。この反応が、ＬＣ／ＭＳによって完了すると、ＭｅＯＨを加えて、この反応をクエンチした。この反応混合物を室温（roomRT）に温め、溶媒を減圧下で除
去した。残留物をＣ１８逆相ＨＰＬＣに供し、Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）により５分間、次いで、Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中、３５分間かけて、０〜７０％ＭｅＣＮからなるグラジエントにより溶出させ、α−アノマー（２０ｍｇ、３７％）およびβ−アノマー１（２０ｍｇ、３７％）を溶出させた。(α-アノマー)¹HNMR(300 MHz, D₂O) δ 7.96 (s, 1H), 7.20 (d,J = 4.8 Hz,1H), 6.91 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56-4.62(m, 1H),4.08-4.14 (m, 1H), 3.90(dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J =13.2, 4.5 Hz,1H). (β-アノマー) ¹HNMR (400 MHz, DMSO) δ7.91 (s, 1H), 7.80-8.00 (br s,2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.07(d, J = 6.0 Hz,1H), 5.17 (br s, 1H), 4.90 (br s,1H), 4.63 (t, J = 3.9 Hz, 1H),4.02-4.06 (m,1H), 3.94 (br s, 1H), 3.48-3.64
(m,2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］、２９０．０［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．３５分。13C NMR (400 MHZ, DMSO), 156.0,148.3,124.3, 117.8, 117.0, 111.2,101.3, 85.8, 79.0, 74.7, 70.5, 61.4.ＨＰＬＣ Ｔｒ＝１．３２分
（実施例５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物２）

【化176】

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【0310】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製を、以下に記載する。

【化177】

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【0311】

２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース。ＴＦＡ
（１３．５ｍＬ）中の１’−メトキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）により処理し、得られた混合物を５時間、撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で処理した。この有機層を分離し、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄して、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ）に供すると、２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（６９５ｍｇ、７２％）が白色固体として得られた：Ｒ_ｆ＝０．５２（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (m, 10H), 5.35 (m, 1H), 4.68-4.29 (m,7H),3.70 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H).
¹⁹F NMR (282.2 MHz, CDCl₃)δ-207 (m), -211 (m).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ
_２Ｏ］。

【化178】

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【0312】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。２−デオキシ−２−フルオロ−４、５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（４．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍＬ）に溶解し、４Å ＭＳ（１０ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（１４．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を２４時間、撹拌し、次に、セライトバッドにより濾過した。溶出物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが濁りのない油状物として得られた（３．５ｇ、８３％）：Ｒ_ｆ＝０．２５（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.37
(m, 10H), 5.45 (dd, J = 49, 5.7, Hz,1H), 4.85 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.52 (m, 4
H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz,2H). ¹⁹FNMR(282.2 MHz, CDCl₃) δ-216.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％
のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、０．０５％ＴＦＡ改変剤（modifier））ｔ_Ｒ＝５．２９分。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｍ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ８０Ａ、５０×４．６０ｍｍ、４ミクロン；２ｍＬ／分の流速

【化179】

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【0313】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール。ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン（６８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）
をＴＭＳＣｌ（８９μＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を２時間、撹拌した。次に、この混合物を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．０９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）により処理した。この溶液を３０分間、撹拌し、次に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）により、滴下して処理した。得られた混合物を３０分間、撹拌し、次に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（８３μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応をクエンチした。この混合物を室温に温め、次に、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％のグラジエント（ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ）により溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オールが白色固体（６８ｍｇ、４４％、α／β異性体の６０／４０混合物）として得られた。Ｒ_ｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃)
δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),7.64 (s, 1H), 7.26 (m,10H), 6.95 (m,
1H), 6.71 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.34 (m,1H), 4.65 (m, 6H),4.71 (m, 2H). ¹⁹F
NMR (282.2 MHz, CDCl₃) δ-211 (m).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ
（６〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、０．０５％ＴＦＡ改変剤）ｔ_Ｒ＝４．３７分。（α−異性体）、４．５４分。（β−異性体）。

【化180】

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【0314】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣＮ（３３６μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＩｎ（ＯＴｆ）_３（７０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）により処理した。この溶液を７０℃で１８時間、撹拌し、次に、０℃に冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０滴）により処理し、次に室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈した。この有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）により洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供すると、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリルが白色固体（１１０ｍｇ、５５％、α／β異性体の６０／４０混合物）として得られた。両方の異性体のデータ：Ｒ_ｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),
7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz,1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J =
5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 (dd,
J = 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m,7H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, 2H). ¹⁹FNMR(282.2 MHz,
CDCl₃)δ-196 (m), -203 (m).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、０．０５％ＴＦＡ改変剤）ｔ_Ｒ＝４．９８分。

【化181】

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【0315】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（２）。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この反応混合物をＢＣｌ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ、７６６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）により処理し、２時間、撹拌した。次に、この混合物を−７８℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）により処理した後、室温に温めた。この反応物（thereaction）を減圧下で濃縮し、次に、ＭｅＯＨ（３×
５ｍＬ）により共蒸発させた。次に、この残留物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させて、ＮａＨＣＯ_３（１ｇ）により処理した。この溶液を１０分間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。この残留物を濾過し、フリットガラス漏斗（粗い）上でＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）により洗浄し、溶出物を減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ改変剤を含むＨ_２Ｏ中での６〜９８％ＭｅＣＮのグラジエント）に供すると、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル２が白色固体（１６．８ｍｇ、２５％）として、およびα−異性体として得られた。β異性体のデータ：Ｒ_ｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）。¹HNMR(300 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17(d, J= 5.1 Hz, 1H),5.42 (dd, J = 53, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J =3.6 Hz,
1H), 3.77 (d,J = 3.6 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (282.2 MHz, CDCl₃)δ-197(m).ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（２〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、０．０５％ＴＦＡ改変剤）ｔ_Ｒ＝１．４９分。
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（化合物３）

【化182】

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【0316】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−オールの調製を以下に記載する。

【化183】

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【0317】

出発のヌクレオシド（化合物２の合成において記載した通り調製した）（０．３５５ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌しながら０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中、３Ｎ）溶液を加え、得られた混合物を一晩、撹拌した。酢酸（７ｍｍｏｌ）を加えて、この反応をクエンチし、次に、溶媒を減圧下で回転により除去した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、この溶液をシリカゲルのプラグに供して、生成物（０．３５５ｇ）を粗製混合物として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：４８０、Ｍ^＋１）。この粗製物質を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下に置いた。この溶液を撹拌して、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で、１２時間、撹拌し、次に、Ｅｔ_３Ｎ（３．５ｍｍｏｌ）を加えることによりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、メチル置換ヌクレオシド（０．１７４ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、４４％収率）が、それぞれ、ベータ−アノマーおよびアルファ−アノマーの４：１混合物として得られた。¹HNMR(300
MHz, CD₃CN) 主アノマーδ 7.87 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 10 H), 6.77(d, J =4.5 HZ,
1H),6.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 5.53 (dd, J =55, 3.3 Hz,1H),4.42-4.75 (m, 4H), 4.19-4.26 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 3H), 1.74(d, J = 3.9Hz,3H). ¹⁹F NMR (282.2 MHz, CD₃CN) 主アノマー δ-207 (m, 1F).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６
３［Ｍ＋Ｈ］。

【化184】

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【0318】

ベンジル化ヌクレオシド物質（０．１３４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ触媒（０．２６８ｇ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を一緒に混合した。この反応の雰囲気にＨ_２（ｇ）を投入し、この反応物（thereaction）を２時間、撹拌した。触媒を濾過に
より除去して、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を最少量のＨ_２Ｏに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ^１８ ｈｙｄｒｏ ＲＰカラム）に供して、β−アノマー３（０．０８６ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、５７％収率）を単離した。¹HNMR(300 MHz, D₂O) δ 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87(d, J =4.8 Hz,1H), 5.35 (dd, J = 54, 3.6 Hz, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.81 (dd,J =12.6,2.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 4.2 Hz,3H).¹⁹FNMR (282.2 MHz, CD₃CN) δ-207 (m, 1F).

【0319】

少量のアルファアノマーは以下の通り、特徴付けられた。¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ7.86(s,1H),7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J =54,
3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00 - 4.05 (m,1H),3.90(dd,
J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s,3H). ¹⁹FNMR(282.2
MHz, CD₃CN) δ-198 (dd, J = 54, 26 Hz, 1F).
（実施例７）
（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物４）

【化185】

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【0320】

ヌクレオシド３（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物をＮ_２（ｇ）の雰囲気下で撹拌し、１−メチルイミダゾール（０．３２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、次いでアラニニルモノイソプロピル、モノフェノールホスホロクロリデート（phosphorchloridate）Ｃ（０．２４０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間、撹拌し、次に、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングしながら、室温にゆっくりと温めた。ＬＣＭＳによって完了すると、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）により処理し、次に、減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。この生成物画分を採集して濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣに供すると、アラニンイソプロピルモノアミデートプロドラッグ４が、異性体の混合物として得られた（４．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、６％）。¹HNMR(300 MHz, CD3CN)
δ 7.87 (s, 1H), 7.17-7.44 (m, 5 H), 6.71-6.83 (m, 2H),6.14 (br, s,2H), 5.38(dd, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92-5.01 (m, 1H), 3.86-4.46(m, 6H), 3.58(m, 1H),1.73 (m, 3H), 1.18-1.34 (m, 9H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８）
（２Ｒ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物５）

【化186】

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【0321】

ヌクレオシド３（０．０２６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物をＮ_２（ｇ）下で撹拌し、１−メチルイミダゾール（０．０６２ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）、次いでクロリデートＡ（０．１６０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間、撹拌し、次に、室温にゆっくりと温めた。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチし、次に、この混合物
を減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。この生成物画分を採集して濃縮した。粗生成物をヘキサン中、０〜１００パーセントのＥｔＯＡｃを使用して溶出した。粗生成物を採集し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣに供すると、５（２．０ｍｇ、４％収率）が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（化合物６）

【化187】

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【0322】

ヌクレオシド３（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌した。オキシ塩化リン（０．０６７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間、撹拌した。分析用イオン交換カラムによりモニタリングして、８０パーセント超のモノホスフェートを形成する時点を決定した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した、トリブチルアミン（０．４４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびピロリン酸トリエチルアンモニウム（０．３２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０分間、撹拌し、次に、Ｈ_２Ｏ中の１Ｎ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物をＨ_２Ｏ中に再溶解した。この溶液をイオン交換クロマトグラフィーに供すると、表題生成物６（１．７ｍｇ、６％収率）が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．４１。ＨＰＬＣイオン交換ＴＲ＝９．４０分
（実施例１０）
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物７）

【化188】

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【0323】

（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製を、以下に記載する。

【化189】

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【0324】

（（３αＲ，５Ｓ，６αＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール。アセテート材料（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（J.Org.Chem. １９８５年、５０巻、３５４７頁、De Bernardoら）をＭｅＯＨ
とＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶解した。ｐＨが１３になるまで、ＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）の１Ｎ溶液を加えた。この反応混合物を２時間、撹拌し、次に、ＡｃＯＨを加えることによりｐＨ８〜９に中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、所望の生成物（８６６ｍｇ、９０％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 5.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.5Hz,1H),
4.38 (m,1H), 3.93-3.54 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.33(s, 3H).

【化190】

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【0325】

（３αＲ，５Ｓ，６αＲ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール。水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下、室温で撹拌した。アルコール（８６６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム混合物に、５分間かけて小分けにして加えた。得られた混合物を２０分間、撹拌し、次に、臭化ベンジル（８９２μＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間、撹拌し、次に、氷冷水性ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、次に、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により再抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜４０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、ベンジルエーテル生成物（９１２ｍｇ、６９％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 5.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H),4.74(t, J = 4.2 Hz,1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 2H),2.10-2.04 (m,1H),1.83-1.77
(m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

【化191】

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【0326】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２，３−ジオール。ベンジルエーテル（９１０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を１：１のＡｃＯＨおよびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）混合物に溶解し、６０℃で７時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物を、ヘキサン中、０〜７０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、ジオール生成物（７０５ｍｇ、９１％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.40 (d, J = 3.9 Hz,0.5H),5.17 (s,
0.5H),4.67-4.56 (m, 3H), 4.33 (m, 0.5H), 4.24 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H),3.71-3.67(m,1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H).

【化192】

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【0327】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ジオール（７０５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸銀セライト混合物（３．４６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、８０℃で２時間、撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却し、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜７０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、ラクトン生成物（６００ｍｇ、８６％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 4.75-4.68
(m, 1H),4.60-4.49 (m, 2H), 3.74-3.54(m, 2H), 2.61-2.35 (m, 2H), 2.38-2.28 (m,
1H).

【化193】

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【0328】

（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ラクトン（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、酸化銀（６２６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（３８７μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）により処理した。次に、この反応混合物を、Ｎ_２（ｇ）下、５０℃で、８時間、撹拌した。次に、追加の酸化銀（３００ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間、撹拌した。追加の臭化ベンジル（５０ｕＬ）および酸化銀（１５０ｍｇ）を加え、この混合物をさらに８時間、撹拌した。この反応混合物を冷却して濾過し、次に、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、表題生成物（７４２ｍｇ、８８％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.27 (m, 10H), 4.99 (d, J = 11.4
Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.56(m, 2H), 4.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72-3.51 (m,2H),2.42-2.25 (m, 2H).

【化194】

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【0329】

（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−オール。７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ａｒ（ｇ）下、室温で撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１．１ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を２時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、次に高真空下で乾燥させた。この残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させて、Ａｒ（ｇ）下、−７８℃で撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて、滴下して加え、得られた混合物を６０分間、撹拌した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に
溶解したラクトン（７４２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に２０分間かけて加えた。この反応混合物を２時間、撹拌し、次に、ｐＨが５〜６になるまで、ＡｃＯＨによりクエンチした。この混合物を室温に温め、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜８０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、表題生成物（２５０ｍｇ、２４％）が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］、４４５．１［Ｍ−Ｈ］。

【化195】

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【0330】

（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。アルコール（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、−１５℃でＡｒ（ｇ）下で撹拌した。ＴＭＳＣＮ（４４８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を１０分間、撹拌した。１０分間かけて、ＴＭＳＯＴｆ（４６６μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を−１５℃で９０分間、撹拌した。追加のＴＭＳＣＮ（２２４μＬ、３当量）およびＴＭＳＯＴｆ（２０２μＬ、２当量）を加え、撹拌を５時間、継続した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて、この反応をクエンチし、この混合物を１０分間、撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜７０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、表題生成物（１５０ｍｇ、５９％）が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］、４５４．１［Ｍ−Ｈ］。

【化196】

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【0331】

（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（７）。ベンジルエーテル（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、この混合物をＡｒ（ｇ）下、−２０℃で撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｍ ＢＣｌ_３溶液（７２４μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を２時間、撹拌した。追加のＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｍ ＢＣｌ_３（７２４μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、２時間、撹拌を継続した。次に、この混合物を−７８℃に冷却し、Ｅｔ_３ＮとＭｅＯＨの２：１混合物（３ｍＬ）によりゆっくりと処理した。この混合物を１０分間、撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により処理した。この反応物を室温に温め、次に、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮した。残留物を再度、ＭｅＯＨに溶解し、固体ＮａＨＣＯ_３により処理した。この混合物を５分間、撹拌し、次に、この固体を濾過により除去した。この溶液を減圧下で濃縮し、
分取ＨＰＬＣに供すると、所望の生成物７（１０ｍｇ、１１％）が得られた。¹HNMR (300
MHz, D₂O) δ7.71 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 4.8Hz, 1H),4.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.67-3.47 (m, 2H), 2.18(m, 2H).ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］、２７４．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１１）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物８）

【化197】

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【0332】

ヌクレオシド１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水リン酸トリメチル（０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液をＮ_２（ｇ）下、０℃で撹拌した。メチルイミダゾール（３６μＬ、０．４５ｍｍｏｌをこの溶液に加えた。クロロホスホルアミデートＣ（６９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、ヌクレオシド混合物に滴下して加えた。この反応がＬＣＭＳによって完了すると、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０〜５％のＭｅＯＨにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣに供すると、生成物（２０．９ｍｇ、２５％）が得られた。¹HNMR(300 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (m, 1H), 7.31-6.97 (m, 7H), 4.94 (m,1H),4.78 (m, 1H), 4.43(m, 3H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.30-1.18 (m, 9H). ³¹PNMR(121.4MHz, CD₃OD) δ 3.8.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
５６１．０［Ｍ＋Ｈ］、５５９．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物９）

【0333】

化合物９は、以下に記載されているいくつかの方法により調製することができる。
手順１

【化198】

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【0334】

化合物８の調製に関する方法と同じ方法に従って、化合物１およびクロリデートＢから調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ7.87 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.92-6.89 (
m, 2H), 4.78 (m, 1H),4.50-3.80(m, 7H), 1.45-1.24 (m, 8H), 0.95-0.84 (m, 6H). ³¹PNMR(121.4 MHz, CD₃OD)δ 3.7.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．１［Ｍ＋Ｈ］、６０１
．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２

【化199】

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【0335】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１．０８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この反応混合物に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次に、この反応物に、ＴＨＦ中の塩化ｔ−ブチルマグネシウム溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。この反応物を２時間、撹拌し、この時点で、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１５ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３１１ｍｇ、４３％、リンにおいて、１：０．４のジアステレオマー混合物）が白色固体として得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 -
7.23 (m, 2H), 7.21 -7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.84(m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H),
4.46 - 4.33 (m,2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H),4.18 (m, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 3H), 1.52
- 1.39 (m,1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H),0.85 (m, 6H). ³¹P NMR (162 MHz,CD₃OD)δ 3.71, 3.65.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．１［Ｍ＋Ｈ］、６００．９［Ｍ−Ｈ］。ＨＰＬＣ（８．５分間かけて、０．１％ＴＦＡ改変剤を含む２〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６ｘ１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．５４４分、５．６０１分
（Ｓ）および（Ｒ）ジアステレオマーの分離

【0336】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートをアセトニトリルに溶解した。得られた溶液をＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２キラルカラムにロードし、アセトニトリル中で平衡にして、定組成のアセトニトリル／メタノール（９５：５体積／体積）により溶出した。最初に溶出したジアステレオマーは、１７．４分の保持時間を有しており、２番目に溶出したジアステレオマーは、２５．０分の保持時間を有した。

【0337】

最初に溶出したジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：

【化200】

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である。
¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.36 (d, J= 4.8Hz,1H), 7.29 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.11 (d, J =4.8 Hz,1H),4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m,1H), 4.17 (t,J =5.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.94
(m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 1.48(sep, J = 12.0, 6.1Hz, 1H), 1.34 (p, J = 7.3Hz, 4H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz,3H), 0.87 (t, J = 7.4Hz, 6H). ³¹PNMR(162 MHz, CD₃OD)δ 3.71 (s).ＨＰＬＣ（８．５分間かけて、０．１％ＴＦＡ改変剤を含む２〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６ｘ１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．５８５分。

【0338】

２番目に溶出したジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：

【化201】

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である。
¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.36 - 7.28(m,3H),7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz,1H),4.45 -4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 -3.94(m,2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 1.47 (sep, J = 6.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.26 (m,7H),0.87(t, J = 7.5 Hz, 6H). ³¹PNMR (162 MHz, CD₃OD)δ 3.73(s).ＨＰＬＣ（８．５分間かけて、０．１％ＴＦＡ改変剤を含む
２〜９８％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏグラジエント、１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＫｉｎｅｔｅｘＣ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６ｘ１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．６２９分。
（実施例１３）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物１０）

【化202】

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【0339】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。
手順１。クロリデートＡによる調製

【化203】

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【0340】

化合物８の調製に関する方法と同じ方法を使用して、化合物１およびクロリデートＡから調製した。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ7.95(m, 1H), 7.32-6.97 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 4.43-4.08 (m,6H), 3.83 (m,1H),1.31-1.18 (m, 6H). ³¹P NMR (121.4 MHz, CD₃OD)δ 3.7.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４７．０［Ｍ＋Ｈ］、５４５．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２。ニトロ−ベンゼン化合物Ｌによる調製

【化204】

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【0341】

化合物１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ−ＴＨＦ（１：１ｍＬ）に溶解し、氷浴により冷却した。次に、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．２５７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られた混合物を室温に温め、３０分間、撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｌ（ＵＳ２０１２０００９１４７に従い調製、７４．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、この反応混合物をＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル１０〜８０％）によって精製すると、化合物２９が黄色固体として得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ０〜２０％のＤＣＭ）によりさらに精製すると、化合物２９（２３ｍｇ、２．５：１のジアステレオマー混合物として２４％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m,
2H), 7.11 - 6.99 (m, 3H),6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 4.20 (dddd,J = 9.7, 7.9, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J =12.8,5.5
Hz, 1H), 4.06 - 3.91(m, 2H), 3.72 (ddq, J = 14.3, 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.17 (dd, J
= 7.1, 1.0 Hz, 1H),1.14 - 1.06 (m, 5H). ³¹P NMR (162 MHz, CD₃OD)δ3.73 , 3.68.
ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）^＋。
（実施例１４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物１１）

【化205】

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【0342】

化合物１１は、化合物８の調製に関する方法と同じ方法を使用して、化合物２およびクロリデートＡから調製した。¹H NMR (300MHz,CD₃OD) δ 7.91 (m, 1H), 7.33-7.16 (m,
5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59 (m, 1H),4.50-4.15 (m, 4H), 4.12-3.90 (m,3H),1.33-1.18 (m, 6H). ³¹PNMR (121.4 MHz, CD₃OD) δ 3.8.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４９．０［
Ｍ＋Ｈ］、５４７．１［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１５）
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジエチル２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル）ジプロパノエート（化合物１２）

【化206】

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【0343】

ヌクレオシド１（１４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水リン酸トリメチル（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下、室温で撹拌した。ＰＯＣｌ_３（９．２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０分間、撹拌した。アラニンエチルエステル塩酸塩（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次に、Ｅｔ_３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間、撹拌した。次に、追加のＥｔ_３Ｎ（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨ９〜１０の溶液を得た。この混合物を２時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム）に供すると、生成物１２（５．５ｍｇ、１６％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18(d, J= 4.8 Hz, 1H),4.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 7H),3.83(m, 2H),1.33-1.23 (m, 12H). ³¹P NMR (121.4 MHz, CD₃OD)δ13.8.ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７０．０［Ｍ
＋Ｈ］、５６８．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１６）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物１３）

【化207】

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【0344】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの調製を、以下に記載する。

【化208】

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【0345】

ヌクレオシドアルコール（０．６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（化合物１合成において記載されている通り調製）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下に置いた。この反応混合物を撹拌して０℃に冷却し、次に、ＴＨＦ中の０．５Ｎのエチニルマグネシウムブロミド溶液（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解した。この溶液を、ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルのプラグに供すると、粗製混合物として表題生成物が得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］。

【化209】

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【0346】

粗製エチニルアルコール（０．６２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下に置いた。この混合物を撹拌し、スルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１２時間、撹拌した。ＬＣＭＳによって完了すると、Ｅｔ_３Ｎ（０．５６ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチした。この反応物を減圧下で濃縮し、この残留物を、ヘキサン中、０〜７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、エチニルヌクレオシドがアノマー混合物として得られた（０．２００ｇ、３３％、２ステップ通算）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
５６１［Ｍ＋Ｈ］。

【化210】

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【0347】

トリベンジルヌクレオシド（０．６５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｎ、５．５ｍＬ）溶液を加え、この反応混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液を加えてこの反応をクエンチし、この混合物を室温に昇温させた。この混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣに供すると、α−アノマー（２０ｍｇ）およびβ−アノマー１３（１１０ｍｇ）が得られた。(β-アノマー)¹HNMR(300 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H),6.80-6.85 (m,2H), 5.11 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82(dd, J = 7.2, 4.8 Hz,1H), 4.62 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H),3.85-3.91 (dd, J = 11.4, 5.7Hz, 1H),
3.61-3.67 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H),3.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H). (α-アノマ
ー) ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.80(s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 6.80 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H),5.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J=4.8 Hz, 1H),
4.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H),4.58 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.88 (m,1H),3.64-3.72 (m, 1H),3.51-3.59 (m, 1H), 3.48 (d, J = 0.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオール（化合物１４）

【化211】

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【0348】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオールの調製を以下に記載する。

【化212】

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【0349】

化合物１の合成に由来するトリベンジルアルコール（０．２５０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌した。この反応混合物を０
℃に冷却し、次に、ＴＨＦ中の３．０Ｎの塩化メチルマグネシウム溶液（１．２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。酢酸（１．５ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチし、次に、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、ヘキサン中、０〜８０％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルのプラグに供した。次に、粗生成物（０．４５２ｇ）をさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］。

【化213】

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【0350】

粗製メチルヌクレオシド（０．４５２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌した。メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１２時間、撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．５６ｍＬ）を加えて、この反応をクエンチし、次に、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中、０〜７５％のＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーに供すると、生成物がアノマー混合物（０．２０ｇ、４６％、２ステップ通算）として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］。

【化214】

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【0351】

トリベンジルヌクレオシド（０．２０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（４００ｍｇ）を投入した。この撹拌混合物に、Ｎ_２（ｇ）を３回、勢いよく流し、次に、Ｈ_２（ｇ）を導入して、この反応物をＨ_２（ｇ）下で２時間、撹拌した。次に、触媒を濾過によって除去した。この溶液を減圧下で濃縮し、この残留物をＨ_２Ｏに再溶解した。この溶液を中性条件下、分取ＨＰＬＣに供すると、α−アノマーおよびβ−アノマー１４が８１％収率で得られた。(α-アノマー)¹HNMR
(300 MHz, D₂O) δ 7.81 (s, 1H), 7.22 (d,1H), 6.75(d, 1H), 4.47 (d,1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.95 (m, 1H),3.58-3.86 (dd, 2H),1.50 (s, 3H). (β-アノマー)
¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.91 (s, 1H), 7.26 (d, 1H),6.90(d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.00-4.09(m, 2H), 3.63-3.82 (dd, 2H), 1.67 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１［
Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１８）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１５）

【化215】

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【0352】

ヌクレオシド１（０．０２８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（１ｍＬ）に溶解した。この反応物をＮ_２（ｇ）下で撹拌し、次に、１Ｈ−テトラゾール（０．０２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、ホスファン（NucleosideNucleotides,Nucleic acids；１４巻；３〜５号；１９９５年；７６３〜
７６６頁。Lefebvre、Isabelle；Pompon、Alain；Perigaud、Christian；Girardet、Jean-Luc；Gosselin、Gillesら）（８７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間、撹拌し、次に、３０％過酸化水素（０．１２０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物を３０分間、室温で撹拌し、次に、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（１ｍＬ）により処理した。この混合物を１０分間、撹拌した。次に、減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣに供し、表題生成物１５を単離した。¹HNMR(300 MHz, CD₃CN) δ 7.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (d, 1H),6.44(bs, 2H), 4.82 (m,2H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (bs,1H),3.11 (m, 4H),1.24 (s, 9H). ³¹P NMR (121.4
MHz, CD₃CN) δ -1.85 (s).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１９）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１６）

【化216】

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【0353】

化合物１６は、出発のヌクレオシドとして化合物１３を使用することを除き、化合物１５と同じ方法を使用して調製した。¹H NMR(300MHz, CD₃CN) δ 7.91 (s, 1H), 6.86 (d,
J = 4,8 Hz, 1H), 6.76 (d, J =4.5 Hz, 1H),6.29 (bs, 2H), 4.69 (t, J = 2.7 Hz,1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H),4.14-4.33(m, 5H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.53 (d, J =
5.4 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 5.7 Hz, 4H),1.22 (s, 18H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５８．
９［Ｍ＋］。Ｔｒ＝２．３１
（実施例２０）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（化合物１７）

【化217】

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【0354】

化合物１７は、化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物１から調製した。生成物は、ナトリウム塩として単離された。¹H NMR(400MHz, D₂O) δ 7.76 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J =4.4Hz, 1H),4.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (m,
1H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (m,1H). ³¹P NMR (121.4 MHz, D₂O)δ-5.4 (d, 1P), -10.8 (d, 1P), -21.1 (t, 1P).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０［Ｍ−Ｈ］、５３１．９［Ｍ＋Ｈ］ Ｔｒ＝０．２２分。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝９．９５分。
（実施例２１）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（化合物１８）

【化218】

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【0355】

化合物１８は、化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物１３から調製した。生成物は、ＴＥＡ塩として単離した。¹H NMR(300MHz, D₂O) δ 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J
= 4.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.7Hz, 1H),4.23 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.06 (q, J
= 7.4 Hz, 20H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz,30H). ³¹P NMR (121.4 MHz, D₂O)δ-10.8 (d, 1P), -11.2 (d, 1P), -23.2 (t, 1P).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝
０．４６。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝９．４０分。
（実施例２２）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（化合物１９）

【化219】

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【0356】

化合物１９は、化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物１４から調製した。¹HNMR (400 MHz, D₂O)δ 7.78 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.04 (m,4H), 1.54 (s,3H). ³¹P NMR (161 MHz, D₂O)δ -10.6 (m), -23.0 (m).ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２３）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラハイドロジェントリホスフェート（化合物２０）

【化220】

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【0357】

化合物２０は、化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物２から調製した。¹H NMR (400 MHz, D₂O)δ7.78(s,1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J =53,4.4Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H). ³¹P NMR(161MHz, D₂O)δ -5.7 (d, 1P), -11.0 (d, 1P),-21.5 (t, 1P).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
５３３．９．０［Ｍ＋Ｈ］、５３２．０［Ｍ−Ｈ］ Ｔｒ＝１．２５分。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝１１．０分。
（実施例２４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（２１）

【化221】

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【0358】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエートの調製を以下に記載する。
（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩の調製。

【化222】

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【0359】

Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。この反応物に室温でＴＭＳＣｌ（６．９１５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に還流コンデンサを取付け、この反応物を８０℃の浴中に置いた。この反応物を、一晩、撹拌した。翌日、この反応物を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔ
_２Ｏに溶解した。得られたスラリーを濾過して、単離した固体をさらにＥｔ_２Ｏにより洗浄した。洗浄した固体を高真空下に置くと、実施例の（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（６．８６ｇ、９９％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 3H), 7.30 (m, 5H), 4.24 (ABX,J_AX= 7.8Hz, J_BX = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.17, 3.05(ABX, J_AB=-14 Hz, J_BX = 5.8 Hz, J_AX =7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J=6.8Hz, 3H).
（２Ｓ）−エチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｄ）の調製

【化223】

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【0360】

（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ_２（０．６５６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、次いで５分間かけてＥｔ_３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、この反応物を室温に温め、８０分間かけて撹拌した。ｐ−ＮＯ_２ＰｈＯＨ（０．５８３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、次いでさらなるＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行は、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応が完了すると、Ｅｔ_２Ｏにより希釈し、得られた固体を濾過により除去した。この濾液を濃縮し、化合物Ｄ（１．２５ｇ、６０％、ジアステレオマーの混合物として）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇのドライロードカートリッジ、１２０ｇカラム；溶離液：１００％ヘキサンからヘキサン中５５％のＥｔＯＡｃへの勾配）によって単離した。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.17 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.09-7.25 (m,10H),4.17 (m, 1H), 4.07(m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.14 (m, 3H). ³¹PNMR(162MHz, DMSO-d₆) δ -1.479 (s), -1.719
(s).ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．０１［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物２１）の調製

【化224】

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【0361】

化合物１（０．０３０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。激しく撹拌しながら、この反応物に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ／ＴＨＦ、１５４．５μＬ、０．１５４μｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた白色スラリーを室温で３０分間、撹拌した。この反応物に、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｄ（０．０５８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応の進行は、
ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応が５０％の変換率まで進行すると、この反応物を氷浴中で冷却し、氷酢酸（７０μＬ）によりクエンチした。この反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって、化合物２１（２２ｍｇ、３４％、２．６：１のジアステレオマーの混合物として）を残留物から単離した。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (brs,2H),7.09-7.30 (m, 8H), 7.01,(t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.27(m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.34(m,1H),
4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H),3.78-4.01 (m, 6H), 2.92 (m, 1H),2.78 (m,
1H), 1.04 (m, 3H). ³¹PNMR (162 MHz, DMSO-d₆) δ3.69 (s),3.34 (s).ＭＳ ｍ／ｚ
＝６２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２５）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２２）

【化225】

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【0362】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メチルブタノエートの調製を以下に記載する。
（２Ｓ）−エチル３−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（化合物Ｅ）の調製

【化226】

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【0363】

（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−メチルブタノエート（０．３５１ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ_２（０．２８７ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで５分間かけてＥｔ_３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去して、この反応物を室温に温め、１時間かけて撹拌した。ｐ−ＮＯ_２ＰｈＯＨ（０．２５５ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加え、反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。反応が完了すると、この混合物をＥｔ_２Ｏにより希釈し、得られた固体を濾過によって除去した。この濾液を濃縮し、化合物Ｅ（０．６４２ｇ、７９％、ジアステレオマーの混合物として）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇのドライロードカートリッジ、８０ｇカラム；溶離液：１００％ヘキサンからヘキサン中５５％のＥｔＯＡｃへの勾配）によって単離した。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 9.6Hz,2H),
7.40 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 6.60 (四重線, J = 11.6Hz,1H), 4.01 (m,2H), 3.61 (m, 1H), 1.93 (m , 1H), 1.11 (m, 3H), 0.79 (m,6H). ³¹PNMR(16
2 MHz, DMSO-d₆) δ -0.342 (s), -0.578 (s).ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メチルブタノエート（化合物２２）の調製

【化227】

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【0364】

化合物１（０．０４０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解し、次に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ／ＴＨＦ、４２５．７μＬ、０．４２６μｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、得られた白色スラリーを室温で１５分間、撹拌した。この反応物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｅ（０．０８１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下して加えた。反応の進行は、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応が５０％の変換率まで進行すると、この反応物を氷浴中で冷却し、氷酢酸（７０μＬ）によりクエンチした。この反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって、化合物２２（２２ｍｇ、３４％）を残留物から半精製した。この半精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇのドライロードカートリッジ、４０ｇのカラム；溶離液：１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨに増加）によってさらに精製すると、化合物２２（０．０３４ｇ、４３％、１．８：１のジアステレオマー混合物として）が得られた。¹HNMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (brs, 2H),7.32(m, 2H), 7.15 (m,3H), 6.90 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H),6.26(dd, J = 13.4,6.2 Hz, 1H), 5.87 (四重線. J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H),4.64(m,1H), 4.25 (m, 2H), 3.93-4.15 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H),1.09-1.16(m,3H), 0.70-0.83 (m ,6H). ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d₆)δ4.59(s), 4.47 (s).ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０
２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２６）
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２３）

【化228】

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【0365】

（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。

【化229】

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【0366】

化合物１（６０．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２８ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温でＴＨＦ（０．２ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、０．３０９ｍＬ）を加えた。２０分後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の化合物Ｆ（Cho,A.ら J.Med.Chem. ２０１４年、５７巻、
１８１２〜１８２５頁に従って調製、８１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を５０℃に温めた。３時間後、この反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＲ ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、５〜１００％アセトニトリル／水のグラジエント）により直接、精製すると、化合物２３（４４ｍｇ、単一ジアステレオマーとして３８％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.21 -7.12 (m,3H), 6.91 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 (七重線, J=6.3 Hz,1H), 4.80
(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m,1H), 4.18 (t, J =5.6Hz, 1H), 3.82 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 2H), 1.27 (dd, J =7.1, 1.0 Hz, 3H),1.18(dd, J
= 6.3, 4.8 Hz, 6H). ³¹P NMR (162MHz, CD₃OD) δ 3.72(s).ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝
１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．１１［Ｍ＋Ｈ］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０ｘ４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むＡＣＮ、０．１％酢酸を含む水；グラジエント：２μｌ／分で、０分〜２．０分、２〜１００％のＡＣＮ、２．０分〜３．０５分、１００％のＡＣＮ、３．０５分〜３．２分、１００％〜２％のＡＣＮ、３．２分〜３．５分、２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５２３分；ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ｓｅｒｉｅｓ．；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０ｘ４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ、０．１％ＴＦＡを含む水：グラジエント：２ｍＬ／分で、０分〜５．０分、２〜９８％のＡＣＮ、５．０分〜６．０分、９８％のＡＣＮ
（実施例２７）
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２４）

【化230】

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【0367】

（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｇ）の調製

【化231】

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【0368】

ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、氷浴中、大気圧の窒素下で撹拌した。Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次に、トリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１時間、撹拌した。さらなるトリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を４５分間、撹拌した。ｐ−ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）を１回で加え、３０分間、撹拌した。トリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間、撹拌した。次に、追加のｐ−ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＥｔＯＡｃにより希釈し、５％クエン酸水溶液により２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜２０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物Ｇ（１．４８ｇ、ジアステレオマーの混合物として７０％の収率）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 4H),7.33 -7.17 (m, 3H), 4.96- 4.85
(m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.83 -1.70 (m,
1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.32 (m, 3H). ³¹P NMR (162MHz, CD₃OD)δ-1.36, -1.59.
ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物２４）の調製

【化232】

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【0369】

無水ＤＭＦ２ｍＬ中、化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を化合物Ｇ（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この反応混合物を５０℃に加熱した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、５％クエン酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜２〜５％のＭｅＯＨ）により精製すると、化合物２４（４２ｍｇ、ジアステレオマーの混合物として３７％の収率）が得られた。¹H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H),7.22 - 7.08 (m,3H),6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H),4.46 - 4.34 (m,2H),
4.34 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.27 (m,2H), 2.01 (m,2H), 1.84
- 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m,3H). ³¹P NMR(162 MHz,cd₃od)
δ 3.70, 3.65.ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２８）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（２５）

【化233】

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【0370】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエートの調製を以下に記載する。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｈ）の調製

【化234】

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【0371】

ジクロロリン酸フェニル（７１８μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、氷浴中、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。無水ＤＣＭをさらに１０ｍＬ加えた。トリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、追加のトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を１５分間、撹拌した。次に、ｐ−ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、冷浴を除去し、この反応混合物を室温に温め、２時間、撹拌した。さらなるｐ−ニトロフェノール（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間、撹拌した。

【0372】

次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈して、５％クエン酸水溶液により２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物Ｈ（１．５７ｇ、ジアステレオマーの混合物として６８％収率）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (m, 2H), 7.3
8 - 7.13 (m, 10H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 4.95 (m,1H), 4.31 (m, 1H), 3.69 (m,1H),
3.02 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 1.21 - 1.08(m, 6H). ³¹P NMR (162MHz,cdcl3)
δ-2.96, -2.98.ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物２５）の調製

【化235】

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【0373】

化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と化合物Ｈ（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を混合し、無水ＤＭＦ２ｍＬを加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＨＦ中の１Ｍ ｔＢｕＭｇＣｌ（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して加え、次に、この反応混合物を１６時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製すると、化合物２５（４０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物として３２％収率）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 8H), 7.08 -6.97 (m,2H),
6.88 (m,2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.04(m,2H), 4.04- 3.91 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 1.06(m,3H).
³¹PNMR (162 MHz, CD₃OD) δ 3.63, 3.25.ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２９）
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２６）

【化236】

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【0374】

（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。

【化237】

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【0375】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴により冷却した。次に、１Ｍ ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉ（ＷＯ２０１２１４２０８５に従って調製、２１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、得られた混合物を室温で２４時間、撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、氷水浴下で冷却し、水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）により洗浄し、ブラインにより洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ ０〜２０％）および分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル１０〜８０％）により精製すると、化合物２６（１２ｍｇ、単一ジアステレオマーとして６．６％）が得られた。1HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.86(s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H),7.21- 7.09 (m, 3H),
6.94 - 6.81 (m,2H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (ddq, J = 10.8, 5.3, 2.7 Hz,
2H), 4.33 -4.23 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (dq, J = 9.9, 7.1Hz,1H), 3.62(s, 3H), 1.27 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３０）
（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２７）

【化238】

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【0376】

（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。

【化239】

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【0377】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で冷却した。次に、１Ｍ ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。次に、化合物Ｊ（ＷＯ２０１２０７５１４０に従い調製、２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、得られた混合物を２４時間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、氷水浴下で冷却し、水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）により処理し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ０〜２０％）および分取ＨＰＬＣ（水中、１０〜８０％のアセトニトリル）により精製すると、化合物２７（１２ｍｇ、単一ジアステレオマーとして１０％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.23 -7.10 (m,3H), 6.96 - 6.85(m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.38 (tdd, J =10.0, 4.9, 2.5Hz, 2H), 4.32- 4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (dq,J = 9.8, 7.1Hz, 1H), 3.81(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.31(dd, J = 7.2,1.1 Hz,3H), 0.89 (s, 9H).ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３１）
（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２８）

【化240】

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【0378】

（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。

【化241】

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【0379】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で冷却した。次に、１Ｍ ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｋ（ＷＯ２０１２０７５１４０に従い調製、２４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、得られた混合物を２４時間、室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、氷水浴下で冷却し、水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）により処理し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜２０％のＭｅＯＨ）および分取ＨＰＬＣ（水中、１０〜８０％のアセトニトリル）により精製すると、実施例２８（４７ｍｇ、２７：１のジアステレオマー混合物として２３％）が得られた。1HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.85(s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (tdd,J =7.6, 2.1, 1.1 Hz, 3H), 6.95 - 6.87(m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.78 (d, J= 5.4Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H),4.30
(ddd, J = 10.6, 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78 (dq, J=9.2,7.1
Hz, 1H), 1.81 (dtd, J = 12.5, 5.9, 2.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 6H),1.21(dd,
J = 7.1, 1.2 Hz, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３２）
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２９）

【化242】

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【0380】

（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。

【化243】

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【0381】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ（ＵＳ２０１３０１４３８３５に従って調製、９３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＭｇＣｌ_２（２４．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を５０℃で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物を氷水浴により冷却し、１Ｍクエン酸（０．５ｍＬ）により処理して、分取ＨＰＬＣ（水中のＡＣＮ０〜７０％）によって直接、精製すると、化合物２９（２０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物として１９％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.18
- 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.87(m, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (td, J =8.7,4.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.35(m, 2H), 4.30 (ddd, J = 10.8, 5.7, 3.7 Hz, 1H),4.20 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.88- 3.71 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.58 - 1.46(m, 1H),1.46 - 1.24 (m, 5H),1.24 (s, 3H). ³¹P NMR (162 MHz, CD₃OD)δ3.75.ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３３）
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（３０）

【化244】

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【0382】

エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製が以下に記載されている。
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製

【化245】

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【0383】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中にトリフェニルホスフィン（６．１８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）
を溶解する。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１０分間、撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５．０８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を溶解し、この反応混合物に加え、次いでエタノール（２．１９ｍＬ、３７．４９ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を１：１のＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１２０ｍＬ）に溶解した。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜５０％）により精製すると、エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（２．７１ｇ、４７％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49
(s,6H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製

【化246】

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【0384】

エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（２．７１ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌した。１時間で、この反応は、ＴＬＣによって完了したことが決定された。この溶媒を減圧下で除去し、この粗製物をＥｔ_２Ｏと２回、共蒸発させて、次に、高真空下に置くと、エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（２．０２ｇ、１０２％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H),1.46 (s,6H), 1.21 (t, J =7.1
Hz, 3H).
エチル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｎ）の調製

【化247】

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【0385】

ジクロロリン酸フェニル（０．９７ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解する。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．７５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。冷却浴を除去し、この反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、アミノ酸の付加が完了したことを^３１Ｐ ＮＭＲによって決定した。ｐ−ニトロフェノール（０．８６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を投入し、次いでＴＥＡ（０．８７、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で、撹拌した。２時間後、この反応は、ＬＣＭＳによって完了したことが決定された。この反応物をＥｔ_２Ｏにより希釈し、ＴＥＡ^＊ＨＣｌ塩を濾別した。粗製物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、化合物Ｎ（１．７９ｇ、６８％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 - 8.21 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H),
7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30- 7.09 (m, 3H), 6.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.39 (s,6H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ³¹P NMR (162MHz,DMSO-d₆
)δ -2.87.ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．６５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．９７［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０ｘ３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；グラジエント：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分が２〜１００％のＡＣＮ、２．４分〜２．８０分が１００％のＡＣＮ、２．８分〜２．８５分が１００％〜２％のＡＣＮ、２．８５分〜３．０分が２％ＡＣＮ。
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（化合物３０）の調製

【化248】

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【0386】

ＮＭＰ（２．０ｍＬ）に化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解する。この混合物を０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した化合物Ｎ（１３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。冷却浴を除去し、予め加熱した５０℃の油浴中に反応物を置く。２時間後、この反応物を室温に冷却し、酢酸およびメタノールによりクエンチした。この粗製物を濃縮し、改変剤を含まない逆相ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３０（３２ｍｇ、ジアステレオマーの混合物として２５％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (m, 3H), 7.31 (q, J
= 8.1 Hz, 2H),7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.87(d, J = 4.5, 1H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz,
1H), 6.27 (d, J = 11.7, 1H), 5.81 (d, J= 9.7, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz,1H),4.64
(dt, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m,2H), 4.11 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H),1.39- 1.23 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.1,3H). ³¹P NMR (162 MHz, DMSO-d₆)δ2.45, 2.41.ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０３［Ｍ＋１］；ＬＣシス
テム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０ｘ３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；グラジエント：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分が２〜１００％のＡＣＮ、２．４分〜２．８０分が１００％のＡＣＮ、２．８分〜２．８５分が１００％〜２％のＡＣＮ、２．８５分〜３．０分が２％ＡＣＮ。
（実施例３４）
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（３１）

【化249】

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【0387】

イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製が以下に記載されている。
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製

【化250】

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【0388】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を溶解する。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１０分間、撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５．０７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を溶解し、この反応混合物に加え、次いでイソプロパノール（１．９１ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を１：１のＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１２０ｍＬ）に溶解した。固体トリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％）により精製すると、イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（４．０９ｇ、６７％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.03 (p, J = 6.2 Hz, 1H),
1.48 (s,6H), 1.40 (d, J =6.2 Hz, 9H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製

【化251】

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【0389】

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（４．０９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で撹拌する。１時間で、この反応は完了したことがＴＬＣによって決定された。この溶媒を減圧下で除去し、この粗製物をＥｔ_２Ｏと２回、共蒸発させて、次に、高真空下に置くと、イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（３．０６ｇ、１０１％）が得られた。¹HNMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 3H), 4.96 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.44(s,6H), 1.22 (d, J =6.2 Hz, 6H).
イソプロピル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｏ）の調製

【化252】

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【0390】

ジクロロリン酸フェニル（０．８３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解する。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．６１ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。冷却浴を除去し、この反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、アミノ酸の付加が完了したことを^３１Ｐ ＮＭＲによって決定した。ｐ−ニトロフェノール（０．７４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を投入し、次いでＴＥＡ（０．８１、５．８４ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で、撹拌する。２時間後、この反応は完了したことがＬＣＭＳによって決定された。この反応物をＥｔ_２Ｏにより希釈し、ＴＥＡ^＊ＨＣｌ塩を濾別した。粗製物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、化合物Ｏ（１．４５ｇ、６２％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H),7.39(dd, J = 8.6, 7.2Hz, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H),4.82 (七重線,J = 6.3 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.3, 6H). ³¹PNMR(162MHz, DMSO-d₆) δ -2.84.ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．７３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９２［
Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０ｘ３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；グラジエント：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分が２〜１００％のＡＣＮ、２．４分〜２．８０分が１００％のＡＣＮ、２．８分〜２．８５分が１００％〜２％のＡＣＮ、２．８５分〜３．０分が２％ＡＣＮ。
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（化合物３１）の調製

【化253】

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【0391】

ＮＭＰ（２．０ｍＬ）に化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解する。この混合物を０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した化合物Ｏ（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。冷却浴を除去し、予め加熱した５０℃の油浴中に反応物を置く。２時間後、この反応物を室温に冷却し、酢酸およびメタノールによりクエンチした。この粗製物を濃縮し、改変剤を含まない逆相ＨＰＬＣにより精製すると、化合物３１（４８ｍｇ、ジアステレオマーの混合物として３７％）が得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (m, 3H), 7.30 (td,
J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H),6.87 (d, J = 4.5, 1H), 6.80 (d, J=4.5
Hz, 1H), 6.27 (d, 6.1 Hz, 1H), 5.75 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.7Hz,1H), 4.81 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 -4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.11 (m,1H),4.03 - 3.83 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m,6H), 1.18 - 1.04 (m, 6H). ³¹PNMR(162 MHz, dmso) δ 2.47, 2.43.ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０６［Ｍ＋１］；ＬＣシステム：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳシステム：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０ｘ３．００ｍｍ；溶媒：０．１ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；グラジエント：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分が２〜１００％のＡＣＮ、２．４分〜２．８０分が１００％のＡＣＮ、２．８分〜２．８５分が１００％〜２％のＡＣＮ、２．８５分〜３．０分が２％ＡＣＮ。
（実施例３５）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３２）

【化254】

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【0392】

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製を以下に記載する。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製。

【化255】

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【0393】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１５．０ｇ）をＭＴＢＥ（６０．０ｍＬ）、ＫＢｒ（４２４．５ｍｇ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（２．５Ｍ、１４．３ｍＬ）およびＴＥＭＰＯ（５６ｍｇ）と合わせた。この混合物を約１℃に冷却した。デンプン／ヨウ素試験により示される、出発原料の完全な消費まで、水性漂白溶液（７．９％重量）をゆっくりと小分けにして投入した。層を分離し、水層をＭＴＢＥにより抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４により乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物が固体として得られた。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）の調製

【化256】

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【0394】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．２７ｇ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン（１０．０３ｇ；７４．８ｍｍｏｌ）の冷溶液に、内容物を約０℃に維持しながら、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７．０１ｇ；７５．６ｍｍｏｌ）を小分けにして投入した。反応が完了（約０℃で約３時間）すると、内容物を約２０〜３０℃に維持しながら、この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｇのＮａＯＨおよび２７６ｍＬの水）に移した。得られたスラリーを約２２℃で１．５時間、撹拌し、次に、濾過した。固体を水（５０ｍＬ）によりすすぎ、真空下、約５０℃で乾燥させると、４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンが固体として得られた。¹HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 6.98 (d, J
= 4.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.4 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ155.7,149.1, 118.8, 118.1, 104.4, 71.9.ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．９７［Ｍ＋Ｈ］。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）による（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化257】

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【0395】

窒素雰囲気下、反応器に、ヨード塩基（iodobase）２（８１ｇ）およびＴＨＦ（１．６ＬＶ）を投入した。得られた溶液を約５℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（６８ｇ）を投入した。次に、内部温度を約５℃以下に維持しながら、ＰｈＭｇＣｌ（３４５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．８Ｍ）をゆっくりと投入した。この反応混合物を約０℃で３０分間、撹拌し、次に、約−１５℃に冷却した。内部温度を約−１２℃未満に維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（３１１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．１Ｍ）をゆっくりと投入した。約−１５℃で約１０分間、撹拌した後、この反応混合物を約−２０℃に冷却し、ラクトン１（１３０ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を投入した。次に、この反応混合物を約−２０℃で約１時間、撹拌し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）によりクエンチした。この反応混合物を約０℃に温め、水性ＮａＨＣＯ_３（５重量％、１３００ｍＬ）によりｐＨ７〜８に調整した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）により希釈し、有機層および水層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１３００ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ_３（５重量％、１３００ｍＬ）およびブライン（１３００ｍＬ）により洗浄し、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させて濃縮乾固させた。ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃとの混合物からなるグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、生成物が得られた。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート）（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：

【化258】

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【0396】

Ｌ−アラニン２−エチルブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を約
−７８ ℃に冷却した塩化メチレン（４０ｍＬ）と合わせて、ジクロロリン酸フェニル（
３．６５ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．６８ｍｍｏｌ）を約−７８℃で約６０分間かけて加え、得られた混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物を約０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（４．４ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を約６０分間かけて加えた。この混合物を周囲温度で約３時間、撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液により数回、洗浄して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンのグラジエント（０〜３０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮すると、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（パーフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートが固体として得られた。¹HNMR(400 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.17 (m,6H), 4.24 - 4.16 (m, 1H),4.13 -4.03 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 1.59 - 1.42(m, 8H), 1.40 - 1.31 (m,8H), 0.88(t, J = 7.5 Hz, 12H). ³¹P NMR(162 MHz, クロロホルム-d) δ-1.52. ¹⁹FNMR
(377 MHz, クロロホルム-d) δ-153.63, -153.93 (m), -160.05 (td, J = 21.9, 3.6Hz),-162.65 (qd, J= 22.4, 20.5, 4.5 Hz).ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］。
表題化合物（ＳｐとＲｐとの混合物）の調製：

【化259】

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【0397】

ヌクレオシド（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびホスホンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を周囲温度で合わせた。ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。約１時間後、この反応物を酢酸エチルにより希釈し、クエン酸水溶液（５％重量）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ブライン溶液により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールおよびＣＨ_２Ｃｌ_２のグラジエント（０〜５％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮すると、生成物が得られた。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：

【化260】

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【0398】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（５．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロ
パン（１１．５９ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）およびアセトン（１４５ｍＬ）の混合物に、周囲温度で硫酸（１８Ｍ、１．４４ｍＬ）を加えた。この混合物を約４５℃に温めた。約３０分後、この混合物を周囲温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５．８ｇ）および水（５．８ｍＬ）を加えた。１５分後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルが得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (s, 1H), 6.93
(d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 4.6 Hz, 1H),5.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.00(dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H),4.48 - 4.40 (m, 1H),3.81 - 3.72 (m, 2H), 1.71 (s,3H),
1.40 (s, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．２３［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製：

【化261】

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【0399】

周囲温度で、アセトニトリル（１００ｍＬ）を（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（９．６ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）、基質アルコール（６．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．９ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を約１５分間、撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６７ｍＬ、４９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、約０℃に冷却して、クエン酸水溶液（５％重量、１００ｍＬ）と合わせた。有機相をクエン酸水溶液（５％重量、１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０％重量、２×１００ｍＬ）、および飽和ブライン水溶液（１００ｍＬ）により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。¹HNMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.17 -7.09 (m,3H), 6.93 - 6.84(m, 2H), 5.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 6.6,3.5 Hz,1H), 4.59 - 4.50(m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 5.7Hz, 1H),
3.91 (dd, J =10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (s,3H),1.50 - 1.41(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 7H), 0.86 (t, J = 7.4Hz,6H).
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３．２１［Ｍ＋１］。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化262】

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【0400】

粗製アセトニド（１２．８５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と合わせて、減圧下で濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却して、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を周囲温度に温めた。ＨＰＬＣ分析により示される通り出発のアセトニドが消費された後、水（１００ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出し、有機相を飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルのグラジエント（０〜２０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮すると、生成物が得られた。
Ｂ．抗ウイルス活性

【0401】

本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法であって、こうした阻害が必要と疑われる試料または被験体を本明細書の組成物により処置するステップを含む方法に関する。

【0402】

本発明の文脈内では、ウイルスの含有が疑われる試料には、生きている生物などの天然または人工の物質、組織または細胞培養物、生物物質の試料などの生物試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、および組織試料など）、実験室試料、食物、水または空気の試料、細胞の抽出物などのバイオ生成物試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞などが含まれる。通常、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、多くの場合、腫瘍ウイルスなどの病原性生物を含有していることが疑われる。試料は、水および有機溶媒＼水混合物を含む、いかなる媒体中にも含有され得る。試料には、ヒトなどの生きている生物、および細胞培養物などの人工物質が含まれる。

【0403】

所望の場合、本組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、こうした活性を検出する直接的および間接的な方法を含めた、いかなる方法によって観察してもよい。このような活性を決定する、定量的、定性的および半定量的方法のすべてが企図される。通常、上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、生きている生物の生理学的特性の観察など、他のいかなる方法も適用可能である。

【0404】

本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的なスクリーニングプロトコールを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコールを使用して測定することができる。

【表6】

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（実施例３６）
ラッサウイルスおよびフニンウイルスの抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ

【0405】

ラッサウイルス（ＬＡＳＶ）およびフニンウイルス（ＪＵＮＶ）に対する、化合物１、化合物９および化合物３２の抗ウイルス活性を測定した。野生型ウイルスを用いて行った研究はすべて、米国陸軍伝染病医学研究所（ＵＳ Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ＵＳＡＭＲＩＩＤ）における、バイオセーフティレベル４の封じ込め（ＢＳＬ−４）で実施した。ＪＵＮＶの弱毒化株を用いて行った抗ウイルスアッセイは、Ｕｔａｈ Ｓｔａｔｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＢＳＬ−２実験室において行った。ラッサウイルスの抗ウイルスアッセイは、ＨｅＬａ細胞で行った。フニンウイルスの抗ウイルスアッセイは、Ｖｅｒｏ細胞およびＨｅＬａ細胞で行った。

【0406】

抗ウイルスアッセイは、ウイルス複製の尺度として、ウイルス抗原の産生を定量するハイコンテントイメージングシステムを使用して、ＢＳＬ−４封じ込め内の３８４または９６ウェルプレートで行った。それぞれ０％および１００％のウイルスの複製シグナルを決定するために、各プレートに「ウイルスなし」である対照（カラム２）および「１％ ＤＭＳＯ」である対照（カラム３）を含めだ。ウイルス抗原の検出に使用した一次抗体は、ｍｍ Ｌ５２−１６１−６抗ＧＰ；ＬＡＳＶおよびｍｍ Ｙ−ＧＱＣ０３＿ＢＦ１１抗ＧＰであり、ＪＵＮＶおよびＤｙＬｉｇｈｔ ４８８抗マウス−ＩｇＧは、二次検出抗体として使用した。一次抗体は、ブロッキング緩衝液（３％のＢＳＡを含む１ｘＰＢＳ）中で１０００倍に希釈し、アッセイプレートの各ウェルに加えた。アッセイプレートを室温で６０分間、インキュベートした。一次抗体を除去し、細胞を１ｘＰＢＳで３回洗浄した。二次抗体をブロッキング緩衝液で１０００倍に希釈し、アッセイプレートの各ウェルに加えた。これらのアッセイプレートを室温で６０分間、インキュベートした。核は、１ｘＰＢＳで希釈したＤｒａｑ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ、Ｓｈｅｐｓｈｅｄ Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、英国、カタログ番号ＤＲ０５５００）を使用して染色した。細胞画像は、１０ｘの空気対物レンズを使用する、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ共焦点顕微鏡（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して取得し、ウェルあた
り５枚の画像を収集した。ウイルス特異的抗原は、４８８ｎｍの波長における蛍光発光を測定することにより定量し、核は、６４０ｎｍの波長における蛍光発光を測定することにより定量した。すべての抗ウイルスアッセイのＺ’値は、０．３超であった。

【0407】

これらの阻害百分率は、各試験濃度について、０％および１００％の阻害対照に対して算出し、各化合物のＥＣ_５０値は、ウイルスの複製を５０％阻害する化合物の有効濃度として非線形回帰により決定した。
（実施例３７）
フニンウイルスアッセイ−Ｖｅｒｏ

【0408】

Ｖｅｒｏ細胞またはＶｅｒｏ Ｅ６細胞は、１００ｕＬのＭＥＭ＋２％ＦＢＳ中、ウェルあたり２０，０００個の細胞で９６ウェルプレートに播種した。ＤＭＳＯ中で希釈した化合物は、１２０ｕＬのＭＥＭ＋２％ＦＢＳと混合した。各試験化合物１００ｕＬを９６ウェルプレートの２つのウェルに移した。ＭＥＭ＋２０％ＦＢＳ中のウイルス溶液２０ｕＬを加え、最終試験濃度を４７、４．７、０．４７、０．０４７ｕＭとし、感染多重度は０．００３ｐｆｕ／細胞であった。未処理のウイルス対照が最大細胞変性効果（ＣＰＥ）（５〜７日間）に接近するまで、試験プレートをインキュベートした。次に、プレートをニュートラルレッド色素で２時間、染色し、次に、クエン酸塩／エタノール緩衝液中に溶出し、５４０ｎｍで、分光光度計で読み取った。ニュートラルレッド染色により測定される、ウイルス誘発性ＣＰＥを５０％低減するために必要な試験化合物の濃度として、ＥＣ５０値を回帰分析により算出する。
（実施例３８）
フニンウイルスアッセイ−ＨｅＬａ

【0409】

ＨｅＬａ細胞は３８４ウェルプレートにウェルあたり２０００個の細胞を播種し、項目３．２．１に記載されているとおりアッセイプレートに化合物を加えた。アッセイプレートをＢＳＬ−４スイートに移し、４８時間の期間でウイルス抗原を発現する細胞が約５０％になる、ＪＵＮＶ細胞あたり、０．３ｐｆｕで感染させた。アッセイプレートを４８時間、インキュベートし、ウイルスの複製は、ウイルス糖タンパク質を認識する抗体を使用する免疫染色により定量した。
（実施例３９）
ラッサウイルスアッセイ

【0410】

ＨｅＬａ細胞は３８４ウェルプレートにウェルあたり２０００個の細胞を播種し、項目３．２．１に記載されているとおりアッセイプレートに化合物を加えた。アッセイプレートをＢＳＬ−４スイートに移し、４８時間の期間でウイルス抗原を発現する細胞が６０％超になる、ＬＡＳＶ細胞あたり、０．１ｐｆｕで感染させた。アッセイプレートを４８時間、インキュベートし、ウイルスの複製は、ウイルス糖タンパク質を認識する抗体を使用する免疫染色により定量した。
表２：ラッサウイルスおよびフニンウイルスの抗ウイルスアッセイ

【表2】

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（実施例４０）
ＭＥＲＳ−ＣｏＶおよびＳＡＲＳ−ＣｏＶ抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ

【0411】

化合物９および化合物３２の抗ウイルス活性は、ＭＥＲＳウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）およびＳＡＲＳウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）に対して測定した。

【0412】

抗ウイルスアッセイは、ＵＳＡＭＲＩＩＤ、およびＣｈａｐｅｌ ＨｉｌｌのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａで行った。
（実施例４１）
ＭＥＲＳ−ＣｏＶ抗ウイルスアッセイ（ＵＳＡＭＲＩＩＤ）

【0413】

３８４ウェルプレートに播種されたＶｅｒｏＥ６細胞、および化合物（Comound）３２
または化合物９の段階希釈液をＨＰ Ｄ３００Ｄｉｇｉｔａｌ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用する、直接滴定によってアッセイプレートに加えた。プレートをＢＳＬ−４スイートに移し、細胞あたり、０．５プラーク形成単位（ｐｆｕ）の感染多重度で、ＭＥＲＳ−ＣｏＶ（Ｓｔｒａｉｎ Ｊｏｒｄａｎ Ｎ３）を感染させた。この感染培養物を４８時間、インキュベートした。化合物処理培養物および対照となるビヒクル処理培養物におけるウイルスの複製レベルをＭＥＲＳ−ＣｏＶスパイク（Ｓ）タンパク質に対する抗体を用いて免疫染色した後、ウイルス特異的抗原のレベルを定量することにより決定した。一次抗体（４００６９−ＲＰ０２
ｒｂ−ＨＣｏＶ−ＥＭＣ／２０１２スパイク（Ｓ）タンパク質）は、ブロッキング緩衝液（３％ＢＳＡを含む、１ｘリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））で１０００倍に希釈し、アッセイプレートの各ウェルに加えた。これらのアッセイプレートを室温で６０分間、インキュベートした。一次抗体を除去し、細胞を１ｘＰＢＳで３回洗浄した。二次検出抗体は、Ｄｙｌｉｇｈｔ４８８（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、カタログ番号４０５３１０）とコンジュゲートした、抗ウサギＩｇＧとした。二次抗体をブロッキング緩衝液で１０００倍に希釈し、アッセイプレートの各ウェルに加えた。これらのアッセイプレートを室温で６０分間、インキュベートした。核は、１ｘＰＢＳに希釈したＤｒａｑ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ、Ｓｈｅｐｓｈｅｄ Ｌｅｉｃｅｓ
ｔｅｒｓｈｉｒｅ、英国、カタログ番号ＤＲ０５５００）を使用して染色した。細胞は、細胞質区画の検出を増強する、ＣｅｌｌＭａｓｋ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、カタログ番号Ｃ１００４６）により対比染色した。細胞画像は、１０ｘの空気対物レンズを使用する、Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｅｒａ共焦点顕微鏡（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して取得し、ウェルあたり５枚の画像を収集した。ウイルス特異的抗原は、４８８ｎｍの波長における蛍光発光を測定することにより定量し、核は、６４０ｎｍの波長における蛍光発光を測定することにより定量した。感染細胞および細胞生存率の割合を定量するために、ハイコンテント画像分析を実施した。ＥＣ５０値を決定するための用量応答の分析は、曲線当てはめ戦略のための、レーベンバーグ−マーカートアルゴリズムを適用する、ＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して実施した。
（実施例４２）
ＭＥＲＳ−ＣｏＶおよびＳＡＲＳ−ＣｏＶ抗ウイルスアッセイ

【0414】

肺組織から単離したＨＡＥ細胞培養物を、空気と液体界面で６週間、培養して、分化を促進した。ＨＡＥ培養物の頂端表面は、２４時間および感染させる前の１時間に、３７℃で１時間超、１×ＰＢＳで洗浄した。組換えＭＥＲＳ−ＣｏＶ発現赤色蛍光タンパク質（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ ＲＦＰ）およびＳＡＲＳ−ＣｏＶ発現緑色蛍光タンパク質（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ ＧＦＰ）を使用して、細胞あたり０．１ｐｆｕの感染多重度で、分化したＨＡＥ培養物に頂端で感染させた。ＨＡＥ培養物に感染させるために、頂端の洗液を除去し、ウイルス接種材料を加え、接種した培養物を３７℃で２．５時間、インキュベートした。接種材料を除去し、ＨＡＥ培養物の頂端表面を５００μＬの１ｘＰＢＳで３回、洗浄し、残留ウイルスを除去した。１０μＭから開始する化合物９の５つの３倍段階希釈液を三連で調製し、感染の約３０分前に、培養物の基底面側のＨＡＥ ＡＬＩ培地に加えた。ウイルスの複製は、４８時間のインキュベーション後に、細胞培養物の蛍光をイメージングすることにより評価した。さらに、ウイルスの複製は、Ｖｅｒｏ細胞単層におけるプラークアッセイによるＨＡＥ頂端洗液中の感染性ウイルスの産生を測定することにより、およびリアルタイムＰＣＲアッセイによる全細胞ＲＮＡからのウイルスＲＮＡ産生を定量することにより定量した。
表３：ＭＥＲＳ抗ウイルスアッセイ

【表3】

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（実施例４３）
ＭＥＲＳ−ＣｏＶおよびＳＡＲＳ−ＣｏＶのリアルタイムＰＣＲアッセイ

【0415】

感染の４８時間後では、上記の抗ウイルスアッセイに由来する一次ＨＡＥ培養物を５００μＬのＴＲＩｚｏｌ中で収穫した。ＲＮＡは、Ｄｉｒｅｃｔ−ｚｏｌ ＲＮＡ ＭｉｎｉＰｒｅｐキット（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ、米国）を使用して精製した。一本鎖ｃＤＮＡは、５５℃でインキュベートした、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ
Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、米国）を使用し、各試料について生成した。一本鎖ｃＤＮＡの生成後、ＯＲＦ１（ゲノムＲＮＡ）およびＯＲＦ８またはＯＲＦ９（それぞれ、ＭＥＲＳ−ＣｏＶおよびＳＡＲＳ−ＣｏＶサブゲノムＲＮＡ）を以下のプライマー：ＭＥＲＳ−ＣｏＶ：リーダーフォワード（５’−ＧＡＡ ＴＡＧ ＣＴＴ ＧＧＣ ＴＡＴ ＣＴＣ ＡＣ−３’）、ＯＲＦ１リバース（５’−ＣＡＣ ＡＡＴ ＣＣＣ ＡＣＣ ＡＧＡ ＣＡＡ−３’）、ＯＲＦ８リバース（５’−ＴＴＧ ＴＴＡ ＴＣＧ ＧＣＡ ＡＡＧ ＧＡＡ ＡＣ−３’）；およびＳＡＲＳ−ＣｏＶ：リーダーフォワード（５’−ＡＧＣ ＣＡＡ ＣＣＡ ＡＣＣ ＴＣＧ ＡＴＣ ＴＣＴ ＴＧＴ−３’）、ＯＲＦ１リバース（５’−ＴＧＡ ＣＡＣ ＣＡＡ ＧＡＡ ＣＡＡ ＧＧＣ ＴＣＴ ＣＣＡ−３’）、ＯＲＦ９リバース（５’−ＡＴＴ ＧＧＴ ＧＴＴ ＧＡＴ ＴＧＧ ＡＡＣ ＧＣＣ ＣＴＧ−３’）を使用して、リアルタイムＰＣＲにより定量した。読取り値は、以下のプライマー：ＧＡＰＤＨフォワード（５’−ＴＧＣ ＡＣＣ ＡＣＣ ＡＡＣ ＴＧＣ ＴＴＡ
ＧＣ−３’）およびＧＡＰＤＨリバース（５’−ＧＧＣ ＡＴＧ ＧＡＣ ＴＧＴ ＧＧＴ ＣＡＴ ＧＡＧ−３’）を使用して、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。結果は、ΔΔＣｔ方法｛１０４３１｝を使用した、処理細胞における、ウイルスＯＲＦ１およびＯＲＦ８をコードするＲＮＡ（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）／およびＯＲＦ９をコードするＲＮＡ（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）のコピー数の、未処理細胞における該コピー数に対するＬｏｇ１０倍率変化として表す。
（実施例４４）
Ｃａｌｕ−３ ２Ｂ４細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性

【0416】

感染の４８時間前に、Ｃａｌｕ−３ ２Ｂ４細胞を、５ｘ１０^４細胞／ウェルで、９６ウェル黒色壁クリアボトムプレート中でプレート培養した。感染の２４時間前に、培養培地を交換した。化合物３２の２０ｍＭストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中で、３倍刻みで段階希釈し、１０点の希釈シリーズを得た。ＭＥＲＳ−ｎＬＵＣをＤＭＥＭ１０％ＦＢＳおよび１％抗生物質／アンチマイシンで希釈し、０．０８の感染多重度（ＭＯＩ）を実現した。細胞に１時間、薬物希釈液あたり、三連で感染させ、その後に、ウイルスを吸引して、培養物を１回すすぎ、薬物またはビヒクルを含有する新しい培地を加えた。感染の４８時間後に、ウイルスの複製を、製造業者のプロトコールに従って、ナノ−ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によってＳｐｅｃｔｒａｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーで定量した。本発明者らの１００％阻害対照の場合、希釈したＭＥＲＳ−ｎＬＵＣを６分間、短波長ＵＶ光（ＬＬＣ、Ｕｐｌａｎｄ、ＣＡ）に曝露させ、ウイルスが複製する能力を阻害した。本発明者らの０％の阻害対照の場合、細胞は、ビヒクルの存在下で感染させた。ＤＭＳＯを０．０５％の体積基準（ｖ／ｖ）ですべての条件で一定に維持した。状態あたり三連のウェルからの値を平均して対照と比較し、各薬物希釈液に関する、パーセント阻害値を生成した。ウイルスの複製が５０％低下した濃度として、ＥＣ_５０値を定義した。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して分析した。ＥＣ_５０値およびＣＣ_５０値は、用量−応答（可変勾配）式（４パラメータロジスティック式）：Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ_５０−Ｘ）^＊Ｈｉｌｌ勾配））を使用する、非線形回帰分析によって算出した。「底部」および「上部」の値は、最小および最大のＹ値によって定義される。ヒル勾配は、用量−応答曲線の急勾配を定義するために使用されるパラメータである。ＥＣ_５０値およびＣＣ_５０値は、２から４つの独立した実験の平均として算出した。

【表4-1】

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（実施例４５）
エステラーゼ欠損（Ｃｅｓ１ｃ−／−）マウスにおける重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）に対する皮下での化合物３２の評価

【0417】

雄および雌のマウス（２５〜２８週）は、カルボキシルエステラーゼ１Ｃが遺伝学的に欠失している（Ｃｅｓ１ｃ−／−）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの株０１４０９６）。げっ歯類は他の動物種に比べて、血漿中で高いレベルのカルボキシルエステラーゼ活性を発現し、化合物３２の血漿での半減期を低減させるので、（Ｃｅｓ１ｃ−／−）マウスを使用した。カルボキシルエステラーゼ１Ｃの遺伝的欠失により、化合物３２の血漿中での安定性が改善され、ヒトおよび他の動物種において観察されるものに類似した薬物動態プロファイルが生じた。

【0418】

この研究デザインは、表４におさめられている。有効性研究は、動物バイオセーフティレベル３（ＡＢＳＬ３）設備で実施した。作業はすべて、実験動物管理評価・認定協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ）（ＡＡＡＬＡＣ）および米国農務省（ＵＳＤＡ）によって設定されているガイドラインに従い、ＵＮＣ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌの施設内動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ
Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認を受けたプロトコールの元で行った。

【表4-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0419】

群１（ビヒクル）、群２（化合物３２ ＢＩＤ２５ｍｇ／ｋｇ）および群３（化合物３２ ＱＤ５０ｍｇ／ｋｇ）は、ケタミン／キシラジンにより麻酔をかけ、鼻内経路により、１０^４ｐｆｕのＳＡＲＳ−ＣｏＶ／５０ｕｌに曝露させた。群４（ビヒクル）および群５（化合物３２ ＢＩＤ２５ｍｇ／ｋｇ）は、未感染のままであり、全身プレチスモグラフィー評価の対照として使用した。ビヒクルは、水中の１２％のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（cyclodextin）を含んだ（ＨＣｌ／ＮａＯＨによりｐＨ５．０
とした）。０日目に、動物はウイルスに曝露された。感染後、２日目および５日目に、動物の群をイソフルラン（isofluorane）の過量により安楽死させ、肺の大きな左葉を、ガ
ラス製ビーズを含む１ｍＬのＤＰＢＳを含む２ｍＬのスクリューキャップ管に入れて、プラークアッセイによって分析するまで、−８０℃に凍結した。右肺の下葉を１０％緩衝ホルマリンに入れ、組織学的分析まで、４℃で保管した。

【0420】

肺機能の変化は、全身プレチスモグラフィー（ＷＢＰ、Ｂｕｘｃｏ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）によって決定した。プレチスモグラフチャンバ内で、３０分間の順化後に、１１回の呼吸応答およびいくつかの品質管理メトリクス（qualitycontrolmetrics）を合計１５０のデータポイントについて、５分間、２秒毎に連続測定した。各パラメ
ータの平均値をＤＳＩ Ｆｉｎｅｐｏｉｎｔソフトウェア内で決定した。

【0421】

組織学的分析は、ホリマリン固定試料およびパラフィンを埋包した５μｍの組織で実施
した。肺病理を評価するため、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。肺中のウイルス抗原は、ポリクローナル抗ヌクレオカプシド抗体（Ｉｍｇｅｎｅｘ）を使用して染色した。スライドは、評価者に対して盲検とし、ウイルス関連肺病理、およびウイルス抗原の空間位置および罹患率（prevalence）を評価した。画像は、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＤＰ７１カメラを装備したＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１顕微鏡を使用してキャプチャーした。

【0422】

ウイルスプラークアッセイを使用して、凍結肺組織から感染性ウイルスを定量した。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を５×１０^５細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。肺組織を解凍して、Ｒｏｃｈｅ Ｍａｇｎａｌｙｚｅｒによりホモジナイズし、組織懸濁物を段階希釈し、この希釈液を使用して、ＶｅｒｏＥ６細胞に感染させた。感染の７２時間後に、プレートを固定して染色し、プラーク数を目視検査により定量した。

【0423】

この研究に関する主要評価項目は、感染後の５日目の肺組織におけるウイルス負荷であった。追加の評価項目には、動物の体重および肺機能の変化を含めた。動物の体重は、生活相（in-lifephase）の期間にわたって、毎日記録した。接種後、−１日目、１日目、
２日目、３日目および５日目に、全身プレチスモグラフィーを実施し、肺機能を評価した。５日目に、予定した剖検を残りの動物すべてに実施した。全体的な肺病理は、認定獣医病理学者によって評価された。組織病理学的およびウイルス学的分析用に、肺組織を収集した。

【0424】

体重およびウイルス負荷：各研究群の体重の変化および５日目における組織ウイルス負荷を図１、図２Ａおよび図２Ｂに示している。図１に示される通り、化合物３２により処置された動物は、ビヒクル処置動物と比べて、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染に関連する体重減少の証拠を示さなかった。感染性ウイルスは、プラークアッセイによって剖検の際に収集された肺組織で測定した。図２Ａおよび図２Ｂに示されている通り、感染性ウイルスは、ビヒクル処置動物に比べて、感染後の２日目および５日目に、化合物３２処置動物では有意に低下した。これらのデータは、化合物３２が、肺中のＳＡＲＳ−ＣｏＶの複製を低減することを示唆している。

【0425】

肺機能測定：ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染マウスにおける肺機能に及ぼす化合物３２処置の効果を、全身プレチスモグラフィー（ＷＢＰ）によって評価した（図３Ａ〜Ｆ）。ＷＢＰは、ビヒクル処置マウスでは、エンハンスドポーズ値が増加したことを示しており、肺におけるウイルスの複製は、気道抵抗性を増加させたことを示唆している。化合物３２を１日２回、２５ｍｇ／ｋｇ、または化合物３２を１日１回、５０ｍｇ／ｋｇのどちらか一方で処置された動物では、エンハンスドポーズ値は、ビヒクル処置動物と比べて低く、ｍｏｃｋ感染動物とより一層、類似していた。

【0426】

ＳＡＲＳ−ＣｏＶを感染させたビヒクル処置マウスでは、ＷＢＰにより測定される、一息を吐き出す時間の長さ（呼気時間）または息の間の時間（呼気終末休止）は増加しており、苦しい呼吸を示している。図３Ａ〜Ｆにおいて示されている通り、これらの呼吸パラメータは、化合物３２処置動物において低減しており、ｍｏｃｋ感染動物から得られた値に近い。
（実施例４６）
アカゲザルにおける、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）に対する、静脈内化合物３２の盲検の無作為化、ビヒクル対照評価

【0427】

試験設備において、ＭＥＲＳ−ＣｏＶ分離株であるＨＣｏＶ−ＥＭＣ／２０１２をチャレンジウイルスに使用した。ＭＥＲＳ−ＣｏＶ分離株ＨＣｏＶ−ＥＭＣ／２０１２は、Ｖｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｅｒａｓｍｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ、オランダ）により提供され、２％（体積／体積）ＦＣＳ
（Ｌｏｇａｎ）、１ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｌｏｎｚａ）、５０Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充した、ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）中のＶｅｒｏＥ６細胞で増殖させた。実験的にナイーブな雄のアカゲザルを処置群に無作為に割り当て、体重によりバランスをとった。

【0428】

この研究デザインは、表５におさめられている。

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0429】

動物はすべて、接種用の０．９％塩化ナトリウムで希釈した、７×１０^６プラーク形成単位の目標用量のＭＥＲＳ−ＣｏＶウイルスに曝露した。動物を、鼻内、眼および気管内投与を含めた、複数の経路により接種した。動物がチャレンジされた日を０日目として表した。

【0430】

バイアスを制御する方法に、実験的盲検化を含めた。具体的には、化合物３２もしくはビヒクル処置を施行したか、または日常的に動物の健康を評価した研究職員を、生活相の期間にわたって、すべての動物の群割り当てに実験的に盲検とした。動物の健康の評価を担わない非盲検者は、スポンサーにより提供されたバルクの即時使用製剤から個々の用量を調製した。ビヒクルおよび化合物３２の製剤は、物理的外見が同一であった。

【0431】

群１および２において、毎日１回のビヒクル処置を−１日目（ウイルス曝露の１日前）に開始し、７日間、施行した。化合物３２またはビヒクルの用量はそれぞれ、１〜２分間の経過で２．０ｍＬ／ｋｇ体重という容量で伏在静脈に単回のボーラスのゆっくりとしたＩＶ注射として投与した。用量は、０．１ｍＬ／ｋｇ体重の容量でケタミン（１００ｍｇ／ｍＬ）およびアセプロマジン（１０ｍｇ／ｍＬ）を含有する溶液のＩＭ注射を使用して麻酔をかけた動物に投与した。各動物の体重は、−７日目に得て、これらの体重を化合物３２またはビヒクルの投与されるすべての用量に対する、投与容量決定に使用した。

【0432】

この研究に関する主要評価項目は、感染後の６日目の肺組織におけるウイルス負荷であった。生活相の期間にわたって、動物の健康を少なくとも毎日２回、モニタリングし、臨床疾患の徴候を記録した。接種後−７、０、１、３、５および６日目に、臨床検査をすべての動物に対して実施し、体重、体温、呼吸数／分（麻酔下）を決定し、Ｘ線、鼻および咽喉のスワブを収集した。血液学、生化学およびサイトカイン分析用に、全血および血清を収集した。６日目に、予定した剖検をすべての動物に実施した。認定獣医病理学者により、全体的な肺病理が点数にされ（病変全体により罹患された肺葉の％として）、肺重量を記録して、肺重量／身体重量比を決定した。組織病理学的およびウイルス学的分析用に、１９の組織を収集した。

【0433】

ビヒクル処置動物における疾患徴候は、ＭＥＲＳ−ＣＯＶ感染に起因した。化合物３２処置動物と比較して、ビヒクル処置動物では、累積的な臨床点数は、かなり一層、高かった。これらの疾患症状は、化合物３２処置動物において、それほど顕著ではなかった。

【0434】

体重およびウイルス負荷：体重、体温および呼吸数の変化が、図４Ａ〜Ｃに示されている。体重および体温は、化合物３２処置の存在下または非存在下で、感染の経過中に著しく変化しなかった。呼吸速度は、感染の経過中に増加し、化合物３２処置動物に比べて、ビヒクル処置動物では、６日目に一層高くなる傾向があった。

【0435】

組織ウイルス負荷：ウイルスＲＮＡを、剖検時において収集した肺組織および他の器官で測定した。６日目における、各研究群の組織ウイルスＲＮＡ濃度の変化を図５に示している。ウイルスは、ビヒクル処置動物においてすべての気道組織に検出された。気道におけるウイルスＲＮＡは、化合物３２処置動物において、有意に低減した。ウイルスＲＮＡは、処置動物および未処置動物において、肝臓、脾臓、腎臓および膀胱組織中では、検出限界未満であった。ウイルスＲＮＡは、すべての動物の縦隔リンパ節中で検出されたが、下顎リンパ節中では、たった一匹のビヒクル処置動物でしか検知されなかった。

【0436】

鼻のスワブおよび咽喉のスワブでは、ウイルスは、感染後、１、３、５および６日目に検出された。ビヒクル処置動物と化合物３２処置動物との間のウイルス負荷間に差異はなかった。６日目に収集した尿中では、一匹のビヒクル処置動物でウイルスＲＮＡが検出された。白血球数、好中球およびリンパ球の変化は、図５に示されている。

【0437】

本明細書の上で引用されているすべての刊行物、特許および特許文献が、個々に参照により組み込まれているかのごとく、本明細書において参照により組み込まれている。

【0438】

本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、当業者は、本発明の精神および範囲内にとどまりながら多数の変更および修正を行うことができることを理解する。

【0439】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
治療有効量の式Ｉの化合物：

【化263】

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または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アル
キニルであるか、
または隣接炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になった場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、もしくはそれらが結合している環炭素原子と一緒になった場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）；ならびに
ｄ）以下の式の基：

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化268】

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であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^９またはＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ
（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい］
を投与するステップを含む、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法。
（項２）
前記化合物が、式ＩＶの化合物：

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カル
ボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）および
ｄ）以下の式の基：

【化274】

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（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、-Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化275】

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であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択される］
である、上記項１に記載の方法。
（項３）
Ｒ^７がＨである、上記項１に記載の方法。
（項４）
Ｒ^７が、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｂ）

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

および
ｃ）

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）
からなる群から選択される、上記項１に記載の方法。
（項５）
Ｒ^７が、

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である、上記項１に記載の方法。
（項６）
Ｒ^７が、

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である、上記項１、３または４のいずれかに記載の方法。
（項７）
Ｒ^７が、

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３ｂはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である）
である、上記項１に記載の方法。
（項８）
Ｑ^３ｂがそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘがそれぞれ、独立して

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）
である、上記項７に記載の方法。
（項９）
Ｒ^７が、

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１または４から７のいずれかに記載の方法。
（項１０）
Ｒ^７が、

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１、４または６のいずれかに記載の方法。
（項１１）
Ｒ^７が、

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される）
である、上記項１または４のいずれかに記載の方法。
（項１２）
Ｒ^ｆが、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
Ｒ^７が、

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）
である、上記項１または４のいずれかに記載の方法。
（項１４）
Ｒ^７が、

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される）
である、上記項１、４または１３のいずれかに記載の方法。
（項１５）
Ｒ^ｆが、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである、上記項１４に記載の方法。
（項１６）
Ｒ^ｆが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、上記項１４に記載の方法。
（項１７）
Ｒ^７が、

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、
−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）
である、上記項１、４または１３に記載の方法。
（項１８）
Ｒ^ｇが、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
Ｒ^ｇが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
Ｒ^７が、

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、上記項１、４、６、１０または１３のいずれかに記載の方法。
（項２１）
Ｒ^７が、

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１、４、６、１０または１３のいずれかに記載の方法。
（項２２）
式ＩＶの前記化合物が、

【化296】

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または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項１に記載の方法。
（項２３）
式ＩＶの前記化合物が、

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項１に記載の方法。
（項２４）
式ＩＶの前記化合物が、

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項１に記載の方法。
（項２５）
式ＩＶの前記化合物が、

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項２４に記載の方法。
（項２６）
薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含む、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項２７）
コルチコステロイド、抗炎症シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動薬、粘液溶解剤、高張食塩水、およびＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するための他の薬物、またはそれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤またはその組成物を投与するステップをさらに含む、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項２８）
前記少なくとも１つの他の治療剤が、リバビリン、ファビピラビル（Ｔ−７０５またはアビガンとしても公知である）、Ｔ−７０５一リン酸塩、Ｔ−７０５二リン酸塩、Ｔ−７０５三リン酸塩、ＳＴ−１９３、およびそれらの混合物である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項３０）
前記Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、ラッサウイルスによって引き起こされる、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項３１）
前記Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、フニンウイルスによって引き起こされる、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項３２）
前記Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、Ｊｏｓｉａｈ、ＮＬ、ｚ１４８、Ｍａｃｅｎｔａ、ＡＶおよびＣＳＦから選択される株によって引き起こされるラッサウイルスによって引き起こされる、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項３３）
Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害される、上記項１から２５のいずれかに記載の方法。
（項３４）
ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に使用するための、上記項１から２５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項３５）
ヒトにおけるラッサウイルス感染の処置に使用するための、上記項１から２５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項３６）
ヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に有用な医薬の調製に使用
するための、上記項１から２５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの使用。
（項３７）
ヒトにおけるラッサウイルス感染の処置に有用な医薬の調製に使用するための、上記項１から２５のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの使用。
（項３８）
上記項１から２５に記載されている化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、立体異性体、水和物、溶媒和物、立体異性体の混合物もしくは互変異性体の、１つまたは複数の個々の投与量単位、およびヒトにおけるＡｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置においてそれらを使用するための指示を含むキット。
（項３９）
治療有効量の式Ｉの化合物：

【化302】

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または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^１はそれぞれ、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルであるか、
または隣接炭素原子上のいずれか２つのＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５は、一緒になった場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、もしくはそれらが結合している環炭素原子と一緒になった場合、二重結合を形成し、
Ｒ^６は、ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）
アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）および
ｄ）以下の式の基：

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、−Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ^８は、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^９またはＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｎ_３、ＮＯ、ＮＯ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ^１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ^１１）、−ＣＨ（ＯＲ^１１）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、Ｒ^１１、ＯＲ^１１またはＳＲ^１１であり、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）置換
アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）置換ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたは置換（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１または２であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい］
を投与するステップを含む、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置することを必要とするヒトにおいて、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法。
（項４０）
前記化合物が、式ＩＶの化合物：

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
［式中、
Ｒ^７は、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）または−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２
（式中、
Ｒ^１１またはＲ^１２はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらのどちらも結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられることができ、
Ｒ^ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_４〜Ｃ_８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）または−ＳＯ_２ＮＲ_２であり、
式中、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）置換アルキ
ル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）置換アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、Ｃ_６〜Ｃ_２０置換アリール、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
Ｒ^１１またはＲ^１２のそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルはそれぞれ、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ_３、Ｎ（Ｒ^ａ）_２またはＯＲ^ａで、任意選択で置換されており、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのそれぞれの非末端炭素原子の１個または複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置きかえられていてもよい）、
ｂ）

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）；ならびに
ｄ）以下の式の基：

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であり、
Ｚ^１およびＺ^２は、一緒になった場合、-Ｑ^１（Ｃ（Ｒ^ｙ）_２）_３Ｑ^１−であり、
式中、
Ｑ^１はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、
Ｒ^ｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）_２、−^＋Ｎ（Ｒ）_３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−ＳＣ（＝Ｑ^２）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｑ^２）（Ｎ（Ｒ）_２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｑ^２）Ｎ（Ｒ）_２、−ＳＯ_２ＮＲ_２、−ＣＮ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＯＲ、またはＺ^３であるか、または一緒になった場合、同じ炭素原子上の２つのＲ^ｙは、３〜７個の炭素原子からなる炭素環式環を形成し、
Ｑ^２はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ_２であるか、または
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、式Ｉａの基：

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２、ＮＲ、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ_２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
Ｒ^ｘはそれぞれ、独立して、Ｒ^ｙ、または以下の式：

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄはそれぞれ、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、
Ｚ^３は、Ｚ^４またはＺ^５であり、
Ｚ^４は、Ｒ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｒ^ｙ、−Ｃ（Ｑ^２）Ｚ^５、−ＳＯ_２Ｒ^ｙまたは−ＳＯ_２Ｚ^５であり、
Ｚ^５は、炭素環または複素環であり、Ｚ^５は、０〜３つのＲ^ｙ基で独立して置換されている）
からなる群から選択される］
である、上記項３９に記載の方法。
（項４１）
Ｒ^７がＨである、上記項３９に記載の方法。
（項４２）
Ｒ^７が、
ａ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１１）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１１）、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｂ）

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

および
ｃ）

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｃは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^ｄは、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択され、
ｎ’は、１、２、３および４から選択される）
からなる群から選択される、上記項３９に記載の方法。
（項４３）
Ｒ^７が、

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である、上記項３９に記載の方法。
（項４４）
Ｒ^７が、

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、以下の構造：

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

を有する基であり、Ｚ^３はＺ^５である）
である、上記項３９、４１または４２のいずれかに記載の方法。
（項４５）
Ｒ^７が、

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ^３ｂはそれぞれ、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である）
である、上記項３９に記載の方法。
（項４６）
Ｑ^３ｂがそれぞれ、Ｏであり、Ｒ^ｘがそれぞれ、独立して

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、Ｑ^３はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ_２またはＳである）
である、上記項４５に記載の方法。
（項４７）
Ｒ^７が、

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項３９または４２から４５のいずれかに記載の方法。
（項４８）
Ｒ^７が、

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項３９、４２または４４のいずれかに記載の方法。
（項４９）
Ｒ^７が、

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される）
である、上記項３９または４２のいずれかに記載の方法。
（項５０）
Ｒ^ｆが、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである、上記項４９に記載の方法。
（項５１）
Ｒ^７が、

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）
である、上記項３９または４２のいずれかに記載の方法。
（項５２）
Ｒ^７が、

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される）
である、上記項３９、４２または５１のいずれかに記載の方法。
（項５３）
Ｒ^ｆが、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである、上記項５２に記載の方法。
（項５４）
Ｒ^ｆが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、上記項５２に記載の方法。
（項５５）
Ｒ^７が、

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣＦ_３から選択される）
である、上記項３９、４２または５１に記載の方法。
（項５６）
Ｒ^ｇが、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである、上記項５５に記載の方法。
（項５７）
Ｒ^７が、

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、上記項３９、４２、４４、４８または５１のいずれかに記載の方法。
（項５８）
Ｒ^７が、

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項３９、４２、４４、４８または５１のいずれかに記載の方法。
（項５９）
式ＩＶの前記化合物が、

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項３９に記載の方法。
（項６０）
式ＩＶの前記化合物が、

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項３９に記載の方法。
（項６１）
式ＩＶの前記化合物が、

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項３９に記載の方法。
（項６２）
式ＩＶの前記化合物が、

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、上記項６１に記載の方法。
（項６３）
薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含む、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項６４）
コルチコステロイド、抗炎症シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン作動薬、粘液溶解剤、高張食塩水、およびＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するための他の薬物、またはそれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つの他の治療剤またはその組成物を投与するステップをさらに含む、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項６５）
前記Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項６６）
前記Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３およびＨＫＵ１から選択されるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスによって引き起こされる、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項６７）
前記Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、ＳＡＲＳウイルスによって引き起こされる、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項６８）
前記Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ感染が、ＭＥＲＳウイルスによって引き起こされる、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項６９）
Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅポリメラーゼが阻害される、上記項３９から６２のいずれかに記載の方法。
（項７０）
ヒトにおけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に使用するための、上記項３９から６２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項７１）
ヒトにおけるＳＡＲＳウイルス感染の処置に使用するための、上記項３９から６２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項７２）
ヒトにおけるＭＥＲＳウイルス感染の処置に使用するための、上記項３９から６２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
（項７３）
ヒトにおけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置に有用な医薬の調製に使用するための、上記項３９から６２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの使用。
（項７４）
上記項３９から６２に記載されている化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、立体異性体、水和物、溶媒和物、立体異性体の混合物もしくは互変異性体の、１つまたは複数の個々の投与量単位、およびヒトにおけるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置においてそれらを使用するための指示を含むキット。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4-1】

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【図4-2】

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【図4-3】

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【図5】

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【外国語明細書】

2021107431000001.pdf