特開 2021-11495 抗増殖性化合物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-11495(P2021-11495A)

(43)【公開日】2021年2月4日

(54)【発明の名称】抗増殖性化合物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20210108BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20210108BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20210108BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20210108BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210108BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20210108BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210108BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210108BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210108BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20210108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210108BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210108BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   C07D401/14

   C07D413/14

   C07D403/14

   A61K45/00

   A61K31/454

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61K31/506

   A61K31/501

   A61P35/00

   A61P35/02

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】306

(21)【出願番号】特願2020-173475(P2020-173475)

(22)【出願日】2020年10月14日

(62)【分割の表示】特願2017-522462(P2017-522462)の分割

【原出願日】2015年7月10日

(31)【優先権主張番号】62/023,775

(32)【優先日】2014年7月11日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】509307635

【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】ジョシュア ハンセン

(72)【発明者】

【氏名】マシュウ ダニエル コレア

(72)【発明者】

【氏名】ラジェ ラヘジャ

(72)【発明者】

【氏名】アントニア ロペズ‐ジロナ

(72)【発明者】

【氏名】ホン‐ワフ マン

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ ダブリュー．ミューラー

(72)【発明者】

【氏名】エハブ エム．クハリル

(72)【発明者】

【氏名】カイル マクベス

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン イー．キャザース

(72)【発明者】

【氏名】マイケル ポウルデフナド

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC11

4C063CC12

4C063CC28

4C063CC29

4C063CC34

4C063CC54

4C063DD07

4C063EE01

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC22

4C086BC41

4C086BC42

4C086BC50

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】がんを治療し、予防し、または管理するための化合物、当該化合物を投与することを含む、白血病などのがんを治療し、予防し、または管理する方法の提供。
【解決手段】下記の一般式で表される構造を有する化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体。式中、Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロである。

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【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］。

【請求項2】

Ｒ^１は、任意に置換されたアリールであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換さ
れたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、
存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、−
Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合また
はアルキレンであり、各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシまたはハロアルキルであり、かつＲ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１は、任意に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合
、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅ
ｒｔブチル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）
であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ^５は、独立して、水
素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、かつＲ^６及びＲ^７は、それぞれ独
立して、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

式ＩＩＩ

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
［式中、
各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、かつ
ｎは、０〜３である。］。

【請求項6】

式ＩＶ

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
［式中、
Ｑ^２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。］。

【請求項7】

式Ｖ

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
［式中、
Ｑ^３及びＱ^４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。］。

【請求項8】

式ＶＩ

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
［式中、
Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］。

【請求項9】

Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−
Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレン
であり、Ｒ^５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、かつＲ^６及びＲ^７は、それ
らが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、請求項８に記載の
化合物。

【請求項10】

式ＶＩＩ

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
［式中、
Ｑ^５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ
^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４
Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］。

【請求項11】

Ｑ^５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）また
は−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、かつＲ^５は、水素、
アルキルまたはハロアルキルであり、かつＲ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原
子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

式ＶＩＩＩ

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体
［式中、
Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^６及びＲ
^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。］。

【請求項13】

Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任
意に置換されたアリールまたは−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレン
であり、かつＲ^５は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１２に記載の化
合物。

【請求項14】

以下：
2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-p-トリルアセトアミド;
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-フェニルアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-o-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-m-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-モルホリノフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オ
キソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-ブロモフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(3
-エトキシピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロペンチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-エトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(3-(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(5-tert-ブチルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ
イソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチルチオ)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-4-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(ピリミジン-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトア
ミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アセトアミド; 及び
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

以下：
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 及び
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,
2-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,
2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。

【請求項21】

請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項22】

請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、がんを治療するための医薬組成
物。

【請求項23】

前記がんが白血病である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病また
は急性骨髄性白血病である、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、請求項２３〜２５の
いずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記化合物が別の第２の活性薬剤または支持療法剤と組み合わせて投与されるように用
いられる、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記他の第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、
サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コル
チコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、請求項２７に記載の医
薬組成物。

【請求項29】

下記化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

と反応させて、下記式ＩＩの化合物：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、若しくは水和物を合成する方法
［式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］。

【請求項30】

下記化合物

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下の工程を含む方法により得られる、請求項２９に記載の方法：
工程(i)：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

を酸の存在下でＲＯＨ［式中、Ｒはアルキルである］と反応させて

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒはアルキルである］
を得ること、
次いで、工程(ii)：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒはアルキルである］
を臭素化して

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒはアルキルである］
を得ること、
次いで、工程(iii)：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒはアルキルである］
を

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

及び塩基と接触させて、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を得ること、
次いで、工程(iv)：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

をシアン化亜鉛及びパラジウムと接触させて、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を得ること、
次いで、工程(v)：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

を還元して、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

を得ること。

【請求項31】

3-(5-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンメタン
スルホネートを2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸と反応させて2-(4-クロロフェ
ニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル
)-2,2-ジフルオロアセトアミドを得ることを含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

前記反応させる工程を、溶媒中の1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリア
ゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェートの存在下で実施する、
請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

工程(v)において、前記還元を、溶媒中のメタンスルホン酸、１０％乾燥パラジウム炭
素を使用して行う、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

前記溶媒が乾燥ジメチルアセトアミドである、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

工程(iv)において、前記接触を、溶媒中の1,1’ ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセ
ン、シアン化亜鉛、及び酢酸亜鉛の存在下で、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
パラジウムを加えて実施する、請求項３０に記載の方法。

【請求項37】

前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

工程(iii)において、メチル-4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートを3-アミノピペ
リジン-2,6-ジオン塩酸塩と接触させて、3-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)
ピペリジン-2,6-ジオンを得ることを含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項39】

工程(ii)において、前記臭素化を、N-ブロモスクシネート及びアゾ-イソブチロニトリ
ルを使用して行う、請求項３０に記載の方法。

【請求項40】

工程(i)において、前記反応を、酸の存在下4-ブロモ-2-メチル安息香酸をメタノールと
接触させることにより行う、請求項３０に記載の方法。

【請求項41】

前記酸が濃硫酸である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

式ＩＶの化合物：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
２９に記載の方法であって：
Ｑ^２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、前記方法。

【請求項43】

式Ｖの化合物：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
２９に記載の方法であって：
Ｑ^３及びＱ^４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、前記方法。

【請求項44】

式ＶＩの化合物：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
２９に記載の方法であって：
Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、前記方法。

【請求項45】

式ＶＩＩの化合物：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
２９に記載の方法であって：
Ｑ^５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ
^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４
Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、前記方法。

【請求項46】

式ＶＩＩＩの化合物：

【化27】

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またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項
２９に記載の方法であって：
Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
かつ
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^６及びＲ
^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、前記方
法。

【請求項47】

式ＩＩの化合物が：
2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-p-トリルアセトアミド;
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-フェニルアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-o-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-m-トリルアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイン
ドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロヘキシル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-モルホリノフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド;
2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オ
キソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(4-ブロモフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(3
-エトキシピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2
-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-シクロペンチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-
イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-クロロ-2-エトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(2-(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)
-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(3-(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド;
2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド;
2-(5-tert-ブチルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ
イソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチルチオ)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)アセトアミド;
2-(2-アミノピリミジン-4-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(ピリミジン-4-イル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトア
ミド;
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アセトアミド; 及び
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-
ジフルオロ-2-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月１１日出願の米国特許仮出願第６２／０２３，７７５号の利
益を主張するものであり、その開示全体を参考として本明細書に援用する。
がんを治療し、予防し、または管理するための化合物が本明細書にて提供される。当該
化合物を含む医薬組成物並びに当該化合物及び組成物の使用方法についても提供される。
ある特定の実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物を用いて、固形腫
瘍及び血液性腫瘍を含むがんを治療し、予防し、または管理することを包含する。

【背景技術】

【0002】

がんの病理生理学
がんは、ある任意の正常組織に由来する異常細胞の数が増加し、これらの異常細胞が隣
接する組織に浸潤するか、または悪性細胞がリンパ液若しくは血液を介して所属リンパ節
及び遠位に広がること（転移）により、主に特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学
的研究では、がんが多段階プロセスであり、ある特定の状況下で新形成に進行し得る、新
生物発生前の軽微な変化から開始することが示されている。新生物性病変は、特に新生細
胞が宿主の免疫監視を免れる状況下において、クローン的に進化し、浸潤、増殖、転移及
び不均一性のための能力を強めていくことができる。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆ
ｆ，Ｊ及びＫａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（第３版、Ｍ
ｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３）。

【0003】

医学文献に詳述されているがんには、膨大な種類のがんが存在する。例としては、肺癌
、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。がんの発生率は、一
般集団の年齢が進み、新たながんが発現し、感受性集団（例えば、ＡＩＤＳ感染者または
日光への過度な曝露を受けた者）が増大するにつれ、上昇し続ける。そのため、がん患者
の治療に使用することができる新しい方法及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在
する。

【0004】

多くの種類のがんが、新血管形成（血管新生として知られるプロセス）と関係する。腫
瘍誘発性血管新生に関与する機構のいくつかが解明されている。これらの機構で最も直接
的なものは、血管新生特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらの
サイトカインの例には、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａ、ｂ−ＦＧＦ）、アンギ
オゲニン、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及びＴＮＦ−αが挙げられる。あるいは、
腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生と、複数のサイトカイン（例えば、ｂ−ＦＧＦ）が貯蔵
されている細胞外マトリックスのその後の分解とにより、血管新生ペプチドを放出するこ
とができる。血管新生はまた、炎症性細胞（特にマクロファージ）が動員され、続いて血
管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）が放出されることにより、間接
的に誘発され得る。

【0005】

リンパ腫は、リンパ系に由来するがんを指す。リンパ腫は、リンパ球のＢリンパ球及び
Ｔリンパ球（すなわち、Ｂ細胞及びＴ細胞）の悪性新生物によって特徴付けられる。リン
パ腫は、一般に、リンパ節において、あるいは限定するものではないが、胃または腸を含
む器官中のリンパ組織の集合体において開始する。リンパ腫は、場合により、骨髄及び血
液を含み得る。リンパ腫は、身体のある部位から他の部分に広がり得る。

【0006】

種々の形態のリンパ腫に関する治療法は、例えば、米国特許第７，４６８，３６３号に
記載されており、この特許全体を参考として本明細書に援用する。このようなリンパ腫に
は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ
腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、濾胞中心細胞性リンパ腫、形質転換リンパ腫、中分化型リンパ球性リンパ腫、中間型リ
ンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細
胞性リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リン
パ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及びマントル帯リンパ腫及び低悪性濾胞性リンパ
腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0007】

非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、米国の男女双方において、５番目に最も多いがんで
あり、２００７年の新症例は６３，１９０件、死亡例は１８，６６０件と推定されている
。Ｊｅｍａｌ Ａら、ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ２００７；５７（１）：４３
−６６。ＮＨＬを発症する確率は年齢とともに上昇し、高齢者におけるＮＨＬの発症率は
過去１０年で一貫して増加していることから、米国人口の高齢化傾向に帯する懸念が生じ
ている。（同上。）Ｃｌａｒｋｅ Ｃ Ａら、Ｃａｎｃｅｒ ２００２；９４（７）：２
０１５−２０２３。

【0008】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫のおよそ３分
の１を占める。一部のＤＬＢＣＬ患者は従来の化学療法で治癒するが、残りは当該疾患に
より死亡する。抗がん薬により、おそらくは、成熟Ｔ細胞及びＢ細胞における直接的なア
ポトーシス誘導によって、リンパ球の急速かつ持続的な枯渇が生じる。Ｋ．Ｓｔａｈｎｋ
ｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ ２００１，９８：３０６６−３０７３を参照されたい。リンパ球絶
対数（ＡＬＣ）が濾胞性非ホジキンリンパ腫の予後因子であることが示されており、近年
の結果では、診断におけるＡＬＣがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の重要な予後因子で
あることが示唆されている。Ｄ．Ｋｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅ
ｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ．Ｖｏｌ ２５，Ｎｏ．１８Ｓ（６月２０日、補遺）、２００
７：８０８２を参照されたい。

【0009】

白血病は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病の種々の形態については、例えば、米
国特許第７，３９３，８６２号及び米国特許仮出願第６０／３８０，８４２号（２００２
年５月１７日出願）に記載されており、これらの全体を参考として本明細書に援用する。
動物ではウイルスが一部の形態の白血病を引き起こすことが報告されているが、ヒトにお
ける白血病の原因は大部分が不明である。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，９４４−
９５２（第１７版、１９９９）。悪性腫瘍への形質転換は、典型的には、２つ以上の段階
を通じて１つの細胞中にて生じ、それに続いて増殖及びクローン増大が生じる。いくつか
の白血病では、特定の染色体転座と白血病細胞の形態学及び特有の臨床的特徴との一致が
特定されている（例えば、慢性骨髄性白血病では９番と２２番の転座及び急性前骨髄球性
白血病では１５番と１７番の転座）。急性白血病は大部分が未分化細胞集団であり、慢性
白血病はより成熟した細胞形態である。

【0010】

急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）と非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）のタイプに分け
られる。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，９４６−９４９（第１７版、１９９９）。
これらは、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類または分化
の種類及び程度に従った、その形態学的及び細胞化学的外観により、更に細分化すること
ができる。分類化には、特定のＢ細胞及びＴ細胞と骨髄抗原モノクローナル抗体の使用が
最も役立つ。ＡＬＬは主に小児の疾患であり、これは実験結果及び骨髄検査で証明されて
いる。ＡＮＬＬは、急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）としても知
られ、全ての年齢で発生し、成人ではより一般的な急性白血病である。ＡＮＬＬは、原因
物質として通常は放射線が関連付けられている形態である。

【0011】

慢性白血病は、リンパ球性（ＣＬＬ）または骨髄性（ＣＭＬ）として説明される。Ｔｈ
ｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，９４９−９５２（第１７版、１９９９）。ＣＬＬは、血
液、骨髄及びリンパ系器官中の成熟リンパ球の外観によって特徴付けられる。ＣＬＬの特
徴は、持続した絶対的リンパ球増加（＞５，０００／μＬ）及び骨髄におけるリンパ球の
増加である。ほとんどのＣＬＬ患者は、Ｂ細胞の特徴を有するリンパ球のクローン増大も
有している。ＣＬＬは、中高年層の疾患である。ＣＭＬの場合、その特性は、血液、骨髄
、肝臓、脾臓及び他の器官において、全分化段階の顆粒球細胞が優性になることである。
診断時に症状を示す患者において、総白血球（ＷＢＣ）数は、通常、約２００，０００／
μＬであるが、１，０００，０００／μＬに達する場合もある。ＣＭＬは、フィラデルフ
ィア染色体の存在により、診断が比較的容易である。

【0012】

急性及び慢性の分類に加えて、新生物はまた、このような異常を前駆または末梢に生じ
させる細胞に基づいて、分類することもできる。例えば、その開示全体を参考として本明
細書に援用する、米国特許出願公開第２００８／００５１３７９号を参照されたい。前駆
性新生物には、ＡＬＬ及びリンパ芽球性リンパ腫が挙げられ、リンパ球にて、リンパ球が
Ｔ細胞またはＢ細胞のいずれかに分化する前に生じる。末梢性新生物は、Ｔ細胞またはＢ
細胞のいずれかに分化したリンパ球にて生じるものである。このような末梢性新生物には
、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞
リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺
縁帯リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ
細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＬＬ症
例の９５％超において、クローン増大は、Ｂ細胞系の増大である。Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉ
ｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第３版）（１９８９）（
ｐｐ．１８４３−１８４７）を参照されたい。ＣＬＬ症例の５％未満において、腫瘍細胞
は、Ｔ細胞の表現型を有する。しかしながら、これらの分類にかかわらず、正常な造血の
病理学機能障害が全ての白血病の特徴である。

【0013】

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中における形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、
抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞が無
秩序に成長すると、骨の痛み及び骨折、貧血、感染症並びに他の合併症に至る。多発性骨
髄腫は、２番目に最も多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は依然とし
て不明である。多発性骨髄腫は、限定するものではないが、Ｍタンパク質及び他の免疫グ
ロブリン（抗体）、アルブミン及びβ２−ミクログロブリンを含むタンパク質のレベルが
血液、尿及び器官中で高くなる。モノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、
パラプロテインとしても知られるが、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタン
パク質であり、ほとんど全ての多発性骨髄腫患者の血液中または尿中に認めることができ
る。

【0014】

骨の痛みを含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も重要な臨床症状の１つである。悪性形
質細胞は、カルシウムを骨から浸出させる破骨細胞刺激因子（ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴ
ＮＦを含む）を放出することで、溶解性病変を引き起こす。高カルシウム血症は、別の症
状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子はまた、骨髄腫細胞のアポトーシ
スまたは死を妨げることがある。患者の５０％が診断時にＸ線で検出可能な骨髄腫に関連
する骨病変を有する。多発性骨髄腫に関する他の一般的な臨床症状には、多発性神経障害
、貧血、過粘稠、感染症及び腎不全が挙げられる。

【0015】

固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を含み得るが、通常は含まない、組織の異常な塊であ
る。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がんである）であり得る。異なる種
類の固形腫瘍は、その腫瘍を形成している細胞の種類から名付けられる。固形腫瘍の種類
の例には、悪性黒色腫、副腎癌、乳癌、腎細胞癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
及び原発不明癌が挙げられるが、これらに限定されない。様々なタイプまたはステージの
固形腫瘍を有する患者に一般的に投与される薬物には、セレブレックス、エトポシド、シ
クロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン（ａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＩＦＮ、
タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わせが挙げられるが、こ
れらに限定されない。

【0016】

初期治療後に完全寛解に至る患者は、治癒の好機があるが、応答しない者または再発す
る者では、治癒または３年を超えて継続する応答に達するのは１０％未満である。Ｃｅｒ
ｎｙ Ｔら、Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００２；１３ Ｓｕｐｐｌ ４：２１１−２１６を
参照されたい。

【0017】

リツキシマブは、正常な宿主Ｂ細胞を枯渇させることが知られている。Ｍ．Ａｋｌｉｌ
ｕら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １５：１１０９−１１１４，２００４を
参照されたい。リンパ腫患者における、リツキシマブによるＢ細胞枯渇の長期的免疫作用
及び再構成Ｂ細胞プールの特徴は、この療法が広く使用されているにもかかわらず、十分
に定義されていない。Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｈ．Ａｎｏｌｉｋら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１２２巻、第２号、２００７年２月、１３９−１４５頁を参照され
たい。

【0018】

再発性または難治性疾患の患者へのアプローチは、実験的治療に続く幹細胞移植に大き
く依存しており、パフォーマンスステータスが乏しいか、または高齢である患者には適切
でない場合がある。そのため、ＮＨＬ患者の治療に使用することができる新しい方法に対
して、かなり大きな期待が存在する。

【0019】

がんと細胞代謝の改変との関連は、十分に証明されている。Ｃａｉｒｎｓ，Ｒ．Ａ．ら
、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，２０１１，１１：８５−９５を参照されたい。腫瘍細胞の代
謝と、それに関連する遺伝子変化を理解することは、がん治療法の改善の特定につながり
得る。（同上。）例えば、グルコース代謝の増加を介した腫瘍細胞の生存及び増殖は、Ｐ
ＩＫ３経路と関連付けられており、それにより、ＰＴＥＮなどのがん抑制遺伝子が変異す
ると、腫瘍細胞の代謝が活性化される。（同上。）ＡＫＴ１（別名、ＰＫＢ）は、ＰＦＫ
ＦＢ３、ＥＮＴＰＤ５、ｍＴＯＲ及びＴＳＣ２（別名、ツベリン）との様々な相互作用に
より、腫瘍細胞成長と関連したグルコース代謝を促進する。（同上。）

【0020】

転写因子ＨＩＦ１及びＨＩＦ２は、しばしば腫瘍と関連付けられる低酸素状態への細胞
応答に大きな役割を果たす。（同上。）ＨＩＦ１は、一旦活性化すると、腫瘍細胞の解糖
を行う能力を向上させる。（同上。）したがって、ＨＩＦ１を阻害すると、腫瘍細胞の代
謝が遅くなるか、または逆転し得る。ＨＩＦ１の活性化は、ＰＩ３Ｋ、ＶＨＬなどのがん
抑制タンパク質、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）及びフマル酸ヒドラターゼと関連
付けられている。（同上。）腫瘍形成性転写因子ＭＹＣもまた、腫瘍細胞の代謝、特に解
糖作用と関連付けられている。（同上。）ＭＹＣはまた、グルタミン代謝経路によって細
胞増殖を促進する。（同上。）

【0021】

ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、腫瘍細胞が増殖するために克服しな
ければならない代謝チェックポイントとして機能する。（同上。）腫瘍細胞においてＡＭ
ＰＫシグナル伝達を抑制するいくつかの変異が特定されている。Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ
，Ｄ．Ｂ．＆Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，９
：５６３−５７５を参照されたい。ＳＴＫ１１がＡＭＰＫの役割に関するがん抑制遺伝子
として特定されている。Ｃａｉｒｎｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，２０１１
，１１：８５−９５を参照されたい。

【0022】

がん抑制因子の転写因子ｐ５３もまた、細胞代謝の調節において重要な役割を有してい
る。（同上。）腫瘍細胞中のｐ５３の欠失は、腫瘍細胞の代謝を解糖系に変化させる重要
な寄与因子であり得る。（同上。）化学療法の別の潜在的標的である転写因子ＯＣＴ１は
、腫瘍細胞の代謝の調節において、ｐ５３と協働し得る。（同上。）

【0023】

ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）は、細胞増殖を支援することによって、がん細胞
に代謝優位性を付与するように細胞代謝の変化を促進する。（同上。）例えば、ＰＫＭ１
よりもＰＫＭ２を多く発現する肺癌細胞がこのような優位性を有することがわかっている
。（同上。）クリニックにおいて、ＰＫＭ２は、多数のがん種で過剰発現していることが
特定されている。（同上。）そのため、ＰＫＭ２は、腫瘍の早期検出に有用なバイオマー
カーである場合がある。

【0024】

イソクエン酸デヒドロゲナーゼＩＤＨ１及びＩＤＨ２の変異は、腫瘍形成、特に膠芽腫
及び急性骨髄性白血病と関連付けられている。Ｍａｒｄｉｓ，Ｅ．Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ
．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００９，３６１：１０５８−１０６６；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｄ．Ｗ．ら
、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３２１：１８０７−１８１２を参照されたい。

【0025】

がんの発生率は、一般集団の年齢が進み、新たながんが発現し、感受性集団（例えば、
ＡＩＤＳ感染者、高齢者または日光への過度な曝露を受けた者）が増大するにつれ、上昇
し続ける。そのため、がんを有する患者、例えば、限定するものではないが、リンパ腫、
ＮＨＬ、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、白血病及び固形腫瘍を有する患者を治療するために使用
できる、新しい方法、治療及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在する。

【0026】

したがって、望ましくない血管新生を制御及び／または阻害するか、あるいはある特定
のサイトカイン（ＴＮＦ−αを含む）の産生を阻害することができる化合物が、種々の形
態のがんの治療及び予防に有用であり得る。

【0027】

がんを治療する方法
現在のがん療法は、患者の新生細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法及び
／または放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ、第３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａｎ編、第１２章、セクションＩ
Ｖ参照）。近年、がん治療は、生物学的療法または免疫療法も含み得る。これらのアプロ
ーチの全てが患者に大きな欠点を呈し得る。手術は、例えば、患者の健康上、禁忌である
場合があり、患者にとって容認できない場合もある。更に、手術は、新生物組織を完全に
除去できないこともある。放射線療法は、新生物組織が正常組織よりも高い放射線感受性
を示す場合にのみ有効である。放射線療法は、多くの場合、重い副作用を誘発し得る。ホ
ルモン療法は、単一薬剤で投与されるのはまれである。ホルモン療法は有効であり得るが
、この療法は、他の治療でがん細胞の大部分を除去した後のがんの再発を予防するか、ま
たは遅らせるために使用されることが多い。ある種の生物学的療法及び他の療法は、数が
限られており、発疹または腫脹、風邪様症状（発熱、悪寒及び疲労感を含む）、消化管異
常またはアレルギー反応などの副作用を引き起こし得る。

【0028】

化学療法に関しては、がんの治療に利用できる化学療法剤が多数ある。がん化学療法薬
の多くは、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害して、ＤＮＡ複製及
びそれに付随する細胞分裂を妨げることによって、直接的または間接的にＤＮＡ合成を阻
害することで作用する。Ｇｉｌｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：
Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ、第１０版（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。

【0029】

様々な化学療法剤を使用できるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔ
ｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａ
ｎ編、第１２章、セクション１０、１９９８。ほとんど全ての化学療法剤が毒性であるた
め、化学療法は、激しい悪心、骨髄抑制及び免疫抑制を含む、重大かつ危険なこともある
副作用を引き起こす。更に、化学療法剤を組み合わせて投与する場合であっても、多くの
腫瘍細胞は、化学療法剤に対して抵抗性であるか、または抵抗性をもつようになる。実際
、治療プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤に対して抵抗性のある細胞は、
他の薬物に対して、これらの他の薬剤が特定治療で使用した薬物の機構とは異なる機構で
作用する場合であっても、抵抗性を示すことが多い。この現象は、多剤耐性とも呼ばれる
。この薬剤耐性のために、多くのがんが標準的な化学療法治療プロトコールに対して抵抗
性を示している。

【0030】

従来の治療法と関係する毒性及び／または副作用を低減または回避しつつ、手術、放射
線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に抵抗性であるがんを含む、がん
を治療し、予防し、管理するための安全かつ有効な化合物及び方法が大いに必要とされて
いる。

【発明の概要】

【0031】

化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがん
の治療におけるその使用方法が本明細書にて提供される。一実施形態において、本明細書
にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合物は、式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
ルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５−Ｒ^４ＯＲ^５、−
Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＯＲ
^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^８であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0032】

化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがん
の治療におけるその使用方法が本明細書にて提供される。

【0033】

一実施形態において、本明細書にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合
物は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であ
り、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−
Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。

【0034】

一実施形態において、本明細書にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合
物は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であ
り、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
リルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^６及びＲ
^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキル
で任意に置換される。

【0035】

一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物である。一実施
形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩
である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和
物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の水和
物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の包接
化合物である。

【0036】

また、有効濃度の、本明細書にて提供される化合物、またはそのエナンチオマー若しく
はエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結
晶、包接化合物若しくは多形体のうちの１つ以上を含有し、かつ少なくとも１つの薬学的
担体を任意に含み、適切な経路及び手段による投与ために製剤化された医薬組成物につい
ても提供される。

【0037】

一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの治療に有効
な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むが
んの予防に有効な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液
性腫瘍を含むがんの改善に有効な量を送達する。

【0038】

また、本明細書にて提供される１つ以上の化合物若しくは組成物、またはそのエナンチ
オマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、ある治療法、例えば、がんまたはその症
状に対して活性を有する別の医薬品と組み合わせて使用する、併用療法についても本明細
書にて提供される。当該方法の範囲内である治療法の例には、手術、化学療法、放射線療
法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法及びこれらの組み合わせが挙げられるが、こ
れらに限定されない。

【0039】

本明細書にて提供される化合物若しくは組成物、またはその薬学的に許容される誘導体
は、上記の治療法のうちの１つ以上の適用と同時に、適用前に、または適用後に投与する
ことができる。本明細書にて提供される化合物と、上記の薬剤のうちの１つまたは複数と
を含有する医薬組成物についても提供される。

【0040】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血液性腫瘍
を含むがんまたはその１つ以上の症状若しくは原因を治療し、予防し、または改善する方
法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血
液性腫瘍を含むがんまたはその１つ以上の症状若しくは原因を予防する方法である。ある
特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含む
がんまたはその１つ以上の症状若しくは原因を改善する方法である。ある特定の実施形態
において、血液性腫瘍は白血病である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供
される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄
性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を治療する方法を包含する
。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、
慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病な
どの様々な形態の白血病を予防する方法を包含する。ある特定の実施形態において、本明
細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血
病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を管理する方
法を包含する。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の
治療を含む。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の予
防を含む。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の管理
を含む。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療
する方法を包含する。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性
白血病を予防する方法を包含する。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は
、急性骨髄性白血病を管理する方法を包含する。

【0041】

当該方法を実施する際には、有効量の当該化合物または治療上有効な濃度の当該化合物
を含有する組成物を、治療対象である疾患または障害の症状を呈する個体に投与する。こ
の量は、当該疾患または障害の１つ以上の症状を改善または排除するのに有効である。

【0042】

当該医薬組成物の成分のうちの１つまたは複数が充填された１つ以上の容器を含む、医
薬品パックまたはキットが更に提供される。任意に、このような容器には、医薬品または
生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、ヒ
トへの投与のための製造、使用または販売に関する当該機関からの承認を示す注意書きを
添付することができる。パックまたはキットは、投与方法、投薬の順序（例えば、別個に
、逐次的にまたは同時に）などに関する情報のラベルを貼り付けてもよい。

【0043】

本明細書に記載する主題のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照する
ことにより、明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0044】

本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物である。本明細書にて提供されるのは、式
Ｉの化合物のエナンチオマーである。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナ
ンチオマーの混合物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容
される塩である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される溶媒
和物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される水和物で
ある。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される共結晶である。
本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される包接化合物である。本
明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される多形体である。固形腫瘍
、血液性腫瘍を含むがんを治療する方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が
更に提供される。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを予防する方法、並びに当該方法に有
用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを改善する
方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。当該化合物、方法
及び組成物について、以下のセクションで詳細に説明する。

【0045】

Ａ．定義
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者によって一
般的に理解される意味と同一の意味を有する。全ての特許、出願、公開出願及び他の公開
物は、その全体を参考として援用する。本明細書において、ある用語に関して複数の定義
が存在する場合は、別途の指示がない限り、本セクションの定義が優先される。

【0046】

「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜１０個
、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分
に結合する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチ
ルエチル（ｔ−ブチル）などである。

【0047】

「アルキレン」及び「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和結合を含ま
ず、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば
、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、鎖中の
任意の２個の炭素を介して分子の残りの部分に結合し得る。

【0048】

「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素原子と水素原子のみからなり、２
〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の不飽和基であって、不飽和結合は
二重結合のみが存在し、この二重結合は鎖中の任意の２個の炭素原子の間に存在すること
ができる基を指し、例えば、エテニレン、プロパ−１−エニレン、ブタ−２−エニレンな
どである。アルケニレン鎖は、鎖中の任意の２個の炭素を介して分子の残りの部分に結合
し得る。

【0049】

「アルコキシ」は、式−ＯＲを有する基を指し、式中、Ｒは、アルキルまたはハロアル
キルである。「任意に置換されたアルコキシ」は、式−ＯＲを有する基を指し、式中、Ｒ
は、任意に置換され得る、本明細書に定義するアルキルである。

【0050】

「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指し、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞ
れ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである。「任意に置換されたアミノ」は
、式−ＮＲ’Ｒ’’を有する基であって、式中、Ｒ’及びＲ’’のうちの一方または両方
は、任意に置換され得る、本明細書に定義するアルキルである基を指す。

【0051】

「アリール」は、単環式、二環式、三環式、四環式Ｃ_６〜Ｃ_１８環系を含み、その環の
うちの少なくとも１つが芳香族である、炭素環系の基を指す。アリールは、完全に芳香族
であってもよく、その例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、
アズレニル、フルオレニル、インデニル及びピレニルである。アリールはまた、芳香環と
非芳香族環とを組み合わせて含んでもよく、その例は、アセナフェン（ａｃｅｎａｐｈｅ
ｎｅ）、インデン及びフルオレンである。

【0052】

「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、３〜１０個の炭素原子を有
し、飽和である、安定した一価の単環式または二環式炭化水素基を指し、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン
、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどである。

【0053】

「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

【0054】

「ハロアルキル」は、アルキル基を指し、ある特定の実施形態において、水素原子の１
つ以上がハロゲンによって置き換えられている、Ｃ_１〜６アルキル基である。このような
基には、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロプロパン−２−イル、２，２
，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロ−２−メチ
ルプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピ
ル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチ
ル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

「複素環」または「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群
から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、安定した３〜１５員非芳香族環基を指
す。一実施形態において、複素環系基は、単環式、二環式または三環式環または四環式環
系であってよく、縮合または架橋環系を含み得、複素環系基中の窒素原子または硫黄原子
は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、またヘテロシク
リル基は、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。複素環系は、安定した化合物の生
成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。例示的な複素環基
には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、オキセタ
ニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジ
ニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル
、イソインドリニル、インドリニルなどが挙げられる。

【0056】

「ヘテロアリール」は、上に定義したヘテロシクリル基であって、芳香族であるものを
指す。ヘテロアリール基は、限定するものではないが、単環、二環及び三環基を含み、安
定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。
このようなヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾ
イミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル
、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルなどが挙げ
られるが、これらに限定されない。

【0057】

「ＩＣ_５０」は、本明細書に記載されるインビトロまたは細胞系アッセイのいずれかを
介して測定した細胞成長または細胞増殖などの最大応答の５０％の阻害率を達成する、特
定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。

【0058】

薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロ
キシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベン
ジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル
−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン塩；限定するものではないが、リチウム
、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属塩；限定するものではないが、バリウム、
カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；限定するものではないが、亜鉛
などの遷移金属塩；並びに限定するものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二
ナトリウムなどの他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されず、また限定するもので
はないが、塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩、限定するものではないが、酢酸塩、乳酸塩
、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸
塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定さ
れない。

【0059】

本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「水和物」という用語は、本明細書に
て提供される化合物またはその塩であって、非共有結合性の分子間力によって結合した水
の化学量論的量または非化学量論的量を更に含むものを意味する。

【0060】

本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「溶媒和物」という用語は、１つ以上
の溶媒分子が本明細書にて提供される化合物に会合することから形成される溶媒和物を意
味する。「溶媒和物」という用語は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、
四水和物など）を含む。

【0061】

本明細書にて別途明記されない限り、置換は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれの原子にも生
じ得ることを理解されたい。

【0062】

所定の置換基の数が明記されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換
基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロゲンを
含み得る。

【0063】

本明細書に記載される基（アルキル基は除く）が「置換」されると記載される場合、そ
れらの基は、１つまたは複数の任意の適切な置換基で置換され得る。置換基の説明として
示す例としては、本明細書にて開示される例示的な化合物及び実施形態にて見出される基
の他に、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル
；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シ
アノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；ア
ミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィ
ニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；ウレア；ウレタン；
オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アリールオキシアミン、アラルコキ
シアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネー
ト；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）_２、
Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であってよ
いシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル）または単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であってよいヘテロシクリ
ル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）
；単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フ
ェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル
、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）、ア
リールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキ
シである。本明細書に記載されるアルキル基が「置換」されると記載される場合、それら
の基は、本明細書にて開示される例示的な化合物及び実施形態にて見出される基の他に、
ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコ
キシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チ
オール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカル
ボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；ス
ルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；ウレア；ウレタン；オキシム
；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アリールオキシアミン、アラルコキシアミン
；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソ
チオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）_２またはＯ（アルキル）アミ
ノカルボニルなどの任意の１つまたは複数の置換基によって置換され得る。

【0064】

別途明記されない限り、化合物は、代替的な互変異性体、位置異性体及び／または立体
異性体を取ることができ、全ての代替的異性体は、特許請求する主題の範囲内に包含され
ることが意図される。例えば、化合物が２つの互変異性体のうちの１つを有する旨が記載
される場合、両方の互変異性体が本発明に包含されることが意図される。

【0065】

したがって、本明細書にて提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか、ま
たは立体異性体若しくはジアステレオマーの混合物であり得る。

【0066】

本明細書にて提供される化合物は、キラル中心を含み得ることを理解されたい。このよ
うなキラル中心は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置のいずれかであるか、またはその混合物で
あり得る。本明細書にて提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け
得ることを理解されたい。したがって、当業者であれば、インビボでエピマー化を受ける
化合物の場合、（Ｒ）型の化合物の投与は、（Ｓ）型の化合物の投与と等しいことを認識
するであろう。

【0067】

光学的に活性のある（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−または（Ｄ）−及び（Ｌ
）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができ、または
キラル固定相上のクロマトグラフィーなどの従来技術を用いて分割することができる。

【0068】

本明細書の説明において、化学名と化学構造との間に何らかの不一致がある場合は、構
造が支配する。

【0069】

本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「治療する」「治療すること」及び「
治療」という用語は、治療対象の疾患または病態に関連する症状の重症度を緩和または低
減することを指す。

【0070】

「予防」という用語は、特定の疾患または障害の症状の阻害を含む。いくつかの実施形
態において、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの家族歴を有する患者が予防レジメンの
候補者である。一般に、「予防すること」という用語は、特に、固形腫瘍及び血液性腫瘍
を含むがんのリスクがある患者に対して、症状が発現する前に薬物を投与することを指す
。

【0071】

本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「管理すること」という用語は、特定
の疾患若しくは障害を有した患者においてその疾患若しくは障害の再発を防ぐこと、疾患
若しくは障害を有した患者の寛解維持時間を長くすること、患者の死亡率を低減すること
、及び／または管理対象の疾患若しくは病態に関連する重症度の低減若しくは症状の回避
を維持することを包含する。

【0072】

本明細書で使用するとき、「対象」は、動物であり、典型的には、ヒト患者などのヒト
を含む哺乳動物である。

【0073】

本明細書で使用するとき、「腫瘍」という用語は、悪性または良性のいずれかにかかわ
らず、全ての新生細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織
を指す。「新生」とは、本明細書で使用するとき、悪性または良性のいずれかにかかわら
ず、異常な組織成長をもたらす、あらゆる形態の調節不全または無秩序な細胞成長を指す
。したがって、「新生細胞」には、調節不全または無秩序な細胞成長を有する、悪性細胞
及び良性細胞が含まれる。

【0074】

本明細書で使用するとき、「血液悪性腫瘍」は、身体の造血・免疫系である骨髄及びリ
ンパ組織のがんを指す。このようながんには、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）
、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫が挙げられる。

【0075】

「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病には、慢性リンパ性白
血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球
性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発性、難治性または従来
の治療法に抵抗性であり得る。

【0076】

本明細書で使用するとき、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は、
骨髄細胞系列で成熟血液細胞が欠乏し、前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞が過剰に存在する
、骨髄の悪性腫瘍を指す。これは、通常、１５番染色体と１７番染色体の領域の相互入れ
替えによって特徴付けられる。

【0077】

本明細書で使用するとき、「急性リンパ芽球性白血病」としても知られる「急性リンパ
性白血病（ＡＬＬ）」は、初期の非顆粒性白血球またはリンパ球の異常成長及び発達によ
り引き起こされる悪性疾患を指す。

【0078】

本明細書で使用するとき、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリ
ンパ系の特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルス感染細胞、外来
細胞及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を産生することができる白血球であ
る。

【0079】

「再発性」という用語は、治療後に白血病の寛解に至った患者が、骨髄中の白血病細胞
の再発及び正常な血液細胞の減少を有する状況を指す。

【0080】

「難治性または抵抗性」という用語は、集中治療の後でさえ、患者がその骨髄中に残留
した白血病細胞を有する状況を指す。

【0081】

本明細書で使用するとき、別途の記載がない限り、化合物の「治療上有効な量」及び「
有効量」という用語は、疾患の治療、予防及び／または管理において、治療上の利益をも
たらし、治療対象の疾患または障害に関連する１つ以上の症状を遅延するか、または最小
限にするのに十分な量を指す。「治療上有効な量」及び「有効量」という用語は、治療全
体を改善し、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を減じるか、若しくは回避し、または
別の治療薬の治療的有効性を高める量を包含し得る。

【0082】

「共投与」及び「組み合わせ」という用語は、２つの治療薬剤（例えば、本明細書にて
提供される化合物と別の抗がん剤）を、同時に、並行にまたは具体的な時間制限なく逐次
的に投与することを含む。一実施形態において、２つの薬剤は、細胞内若しくは患者の体
内に同時に存在するか、またはその生物学的効果若しくは治療効果を同時に発揮する。一
実施形態において、２つの治療薬剤は、同一の組成物または単位剤形である。別の実施形
態において、２つの治療薬は、個別の組成物または単位剤形である。

【0083】

「支持療法剤」という用語は、式Ｉの化合物での治療に由来する有害反応を治療、予防
または管理する任意の物質を指す。

【0084】

「生物学的療法」という用語は、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療薬の投
与を指す。

【0085】

「約」という用語は、本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、この用語によっ
て修飾される値の上下１０％以内である値を指す。例えば、「約１０ｍｇ／ｍ^２」という
用語は、９ｍｇ／ｍ^２〜１１ｍｇ／ｍ^２の範囲を意味する。

【0086】

「抗がん剤」は、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、
フルダラビン）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカ
アルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば
、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア
及びヒドロキシウレアなどのニトロソウレア）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カル
ボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６またはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、
アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例
えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソ
メラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生薬（例えば、Ｓｕ
ｔｅｎｔ（登録商標）及びベバシズマブ）または任意の他の細胞傷害性薬剤（リン酸エス
トラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン類若しくはホルモン作動薬、拮抗薬、部分
作動薬若しくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害薬及び放射線治療を指す。

【0087】

本明細書で使用するとき、あらゆる保護基、アミノ酸及び他の化合物に関する略称は、
特に指定のない限り、その一般的な使用法、認知されている略称またはＩＵＰＡＣ−ＩＵ
Ｂ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１：９４２−９４４参照）に従う。

【0088】

Ｂ．化合物
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

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またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0089】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式
中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0090】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナンチ
オマーであり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0091】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナンチ
オマーの混合物であり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0092】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に
許容される塩であり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0093】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の溶媒和物
であり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0094】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の水和物で
あり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0095】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の共結晶で
あり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0096】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の多形体で
あり、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリ
ルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0097】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換され
たアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルで
あり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ
^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。

【0098】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
式中、Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0099】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
式中、Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0100】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式
中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0101】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナチオ
マー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0102】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナチオ
マー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）の混合物であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0103】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に
許容される塩であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0104】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の溶媒和物
であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0105】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の水和物で
あり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0106】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の包接化合
物であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0107】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の共結晶で
あり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0108】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の多形体で
あり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ^ａ基であり、ここで、各Ｑ^ａは、
独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル
またはアルコキシであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。

【0109】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＩの化合物：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0110】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物である。

【0111】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物のエナンチオマーである。

【0112】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0113】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0114】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物の溶媒和物である。

【0115】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物の水和物である。

【0116】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物の包接化合物である。

【0117】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物の共結晶である。

【0118】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｉの化合物の多形体である。

【0119】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたアリールであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0120】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルま
たは任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合
、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、任意に置換され
たシクロアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ^５は、独立
して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0121】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまた
は任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３
個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ
^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロア
ルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリル環を形成する。

【0122】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまた
は任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３
個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、イソ
プロピル、ｔｅｒｔブチル、トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、メト
キシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メトキシエトキシ、イソプロピルオキシエトキシ
、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはピペリジニルである。

【0123】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたアリールであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であ
り、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５またはＲ
^４ＯＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合またはアル
キレンであり、各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。

【0124】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたアリールであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であ
り、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（
Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各
Ｒ^４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ^５は、独立して、水素、メチル
、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素ま
たはメチルである。

【0125】

一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ^１は、任意に置換
されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であ
り、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ^４Ｏ
Ｒ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ^５は、独立し
て、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ
独立して、水素またはメチルである。

【0126】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＩＩの化合物：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
ｎは、０〜３である。

【0127】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物である。

【0128】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物のエナンチオマーである。

【0129】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0130】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0131】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物の溶媒和物である。

【0132】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物の水和物である。

【0133】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物の包接化合物である。

【0134】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物の共結晶である。

【0135】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
ＩＩの化合物の多形体である。

【0136】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＩＩの化合物またはそのエナ
ンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意
に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換さ
れたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルを形成し、
ｎは、０〜３である。

【0137】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、各Ｑ^１は、
独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、
シクロプロピル、−ＣＦ_３、ＯＨ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、−Ｏ
ＣＨ３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−
Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（
ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−モルホリニ
ル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−
ジフルオロ−１−ピペリジルまたはｐ−フルオロフェニルである。

【0138】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＶの化合物：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ^２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。

【0139】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物である。

【0140】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物のエナンチオマーである。

【0141】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0142】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0143】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物の溶媒和物である。

【0144】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物の水和物である。

【0145】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物の包接化合物である。

【0146】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物の共結晶である。

【0147】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｖの化合物の多形体である。

【0148】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＩＶのものであり、式中、Ｑ^２は、水素
、ハロ、アルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）であり、Ｒ^４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素、ア
ルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアル
キルである。いくつかの実施形態において、Ｑ^２は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ
、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３またはｐ−フルオロフェニルである
。

【0149】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｖの化合物：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ^３及びＱ^４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。

【0150】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物である。

【0151】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物のエナンチオマーである。

【0152】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0153】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物の薬学的に許容される塩である。

【0154】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物の溶媒和物である。

【0155】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物の水和物である。

【0156】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物の包接化合物である。

【0157】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物の共結晶である。

【0158】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
の化合物の多形体である。

【0159】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式Ｖのものであり、式中、Ｑ^４及びＱ^３は
、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５または−
Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水
素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素また
はアルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｑ^４及びＱ^３は、それぞれ
独立して水素、Ｆ、メチル、−ＣＦ_３、ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（
ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３または−ＮＨＣＨ_３である。

【0160】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式Ｖのものであり、式中、Ｑ^４は、水素で
あり、Ｑ^３は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）
または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素、
アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはア
ルキルである。

【0161】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＶＩの化合物：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0162】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物である。

【0163】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物のエナンチオマーである。

【0164】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0165】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0166】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物の溶媒和物である。

【0167】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物の水和物である。

【0168】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物の包接化合物である。

【0169】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物の共結晶である。

【0170】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
Ｉの化合物の多形体である。

【0171】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＶＩのものであり、式中、Ｑ^４及びＱ^５
は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）
（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は
、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒
素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態におい
て、Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、−ＣＦ_３、−
ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−
ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２
、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２−モルホリニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニルまたは−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオ
ロ−１−ピペリジルである。

【0172】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＶＩＩの化合物：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ^５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ
^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４
Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。

【0173】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物である。

【0174】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物のエナンチオマーである。

【0175】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0176】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0177】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物の溶媒和物である。

【0178】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物の水和物である。

【0179】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物の包接化合物である。

【0180】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物の共結晶である。

【0181】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩの化合物の多形体である。

【0182】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＶＩＩのものであり、式中、Ｑ^５は、水
素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ
^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素、アルキルまたはハ
ロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテ
ロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、Ｑ^５は、水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、メチル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ_２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ
（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３または−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルで
ある。

【0183】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＶＩＩＩの化合物：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^６及びＲ
^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。

【0184】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物である。

【0185】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物のエナンチオマーである。

【0186】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0187】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0188】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物の溶媒和物である。

【0189】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物の水和物である。

【0190】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物の包接化合物である。

【0191】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物の共結晶である。

【0192】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖ
ＩＩＩの化合物の多形体である。

【0193】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＶＩＩＩのものであり、式中、Ｑ^２及び
Ｑ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任意に置換さ
れたアリールまたは−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ
^５は、水素、アルキルまたはハロアルキルである。いくつかのこのような実施形態におい
て、Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル
、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、ｐ−フルオロフェニル、シクロプロピル、−Ｎ（Ｃ
Ｈ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２
）_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２
ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、−Ｓ
ＣＦ_３、モルホリニル、ピペリジルまたはＣＨ_２−モルホリニルである。

【0194】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＸの化合物：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル；任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５−Ｒ^４ＯＲ^５、
−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４Ｏ
Ｒ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは
ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキルま
たはハロから選択される１〜３個のＱ^１基で任意に置換され、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２であり、
ｎは、０〜３である。

【0195】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物である。

【0196】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物のエナンチオマーである。

【0197】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物のエナンチオマーの混合物である。

【0198】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物の薬学的に許容される塩である。

【0199】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物の溶媒和物である。

【0200】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物の水和物である。

【0201】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物の包接化合物である。

【0202】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物の共結晶である。

【0203】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｉ
Ｘの化合物の多形体である。

【0204】

一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＩＸのものであり、式中、各Ｑ^１は、独
立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキ
シアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｑ^１は、独立して、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ
−ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはシクロプロピルである。

【0205】

一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、次式からなる群から選択され
る。

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

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。

【0206】

一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、表１の化合物である。

【0207】

本明細書にて提供される化合物の同位体濃縮類似体もまた本明細書にて提供される。薬
物動態学（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）及び毒性プロファイルを改善するための医薬
品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬物ですでに実証されている
。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｆｏｏｄ Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３
９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，６９
：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．３０８：３３
（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９
（１９８７）；Ｚｅｌｌｏら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａ
ｔｅｌｙら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ Ｄ，Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい。

【0208】

いかなる特定の理論に制限されるものではないが、薬物の同位体濃縮は、例えば、（１
）不必要な代謝産物を低減若しくは排除すること、（２）親薬物の半減期を増大させるこ
と、（３）所望の効果を達成するのに必要な投与回数を減らすこと、（４）所望の効果を
達成するのに必要な投与量を減らすこと、（５）もし何かしら形成されるのであれば、活
性代謝産物の形成を高めること、並びに／または（６）特定組織における有害な代謝産物
の産生を減少させること、及び／または併用療法が意図的であるかそうでないかにかかわ
らず、その併用療法にとってより有効な薬物及び／またはより安全な薬物を生じさせるこ
とに使用することができる。

【0209】

ある原子をその同位体のうちの１つで置き換えると、多くの場合、化学反応の反応速度
が変わり得る。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られている。例
えば、化学反応の律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを伴う段階）中にＣ
−Ｈ結合が切断される場合、その水素を重水素で置換すると、反応速度の減少が生じ、そ
の進行は減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知ら
れている（例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、第１４巻、ｐｐ．１
−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．、第７７巻、ｐｐ．７９−８８（１９９９）参照）。

【0210】

ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が切断される所与の反応速度と、水素を重水素に置き
換えた同じ反応との間の比率として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果な
し）から５０以上などの非常に大きな数の範囲で変動し得、これは、水素を重水素に置き
換えた場合、反応が５０倍以上遅くなり得ることを意味している。特定の理論に制限され
るものではないが、高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル効果として知
られる現象に一因し得る。トンネル効果は、質量の小さい水素原子に起因し、プロトンを
伴う遷移状態が、場合により、必要とされる活性化エネルギーの不在状態で形成されるた
めに生じる。重水素は水素よりも質量が大きいので、統計的に、この現象が起こる可能性
はかなり低い。

【0211】

トリチウム（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装
置及び放射性医薬品に使用されている。トリチウムは、核に２個の中性子を有し、３に近
い原子量を有する、水素原子である。環境中では極めて低濃度で自然発生し、Ｔ_２Ｏとし
て認められることが最も多い。トリチウムは、ゆっくりと減衰し（半減期＝１２．３年）
、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーβ粒子を放出する。内部曝露がこの同位
体に関連する主な危険要因であるが、重大な健康リスクが生じるには、大量に摂取しなけ
ればならない。トリチウムは、危険なレベルに達する前に、重水素と比較してより少ない
量が消費されるはずである。水素をトリチウム（「Ｔ」）に置き換えると、重水素よりも
なお強い結合が生じ、数値的により大きな同位体効果が得られる。

【0212】

同様に、他の元素の同位体への置換は、限定するものではないが、炭素については^１３
Ｃまたは^１４Ｃ、硫黄については^３３Ｓ、^３４Ｓまたは^３６Ｓ、窒素については^１５Ｎ、
また酸素については^１７Ｏまたは^１８Ｏへの置換を含め、同様の速度論的同位体効果がも
たらされる。

【0213】

動物の体は、治療薬などの外来物質をその循環系から排除するために、種々の酵素を発
現する。このような酵素の例には、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラー
ゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ及びモノアミンオキシダーゼが挙げ
られ、これらの外来物質と反応し、腎排泄のためにより極性のある中間体または代謝産物
に変換する。最も一般的な医薬化合物の代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結
合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの酸化反応を
伴う。結果として生じる代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定である場合があ
り、親化合物と比較して、実質的に異なる薬物動態学、薬力学的及び急性かつ長期間の毒
性プロファイルを有し得る。多くの薬物に関して、このような酸化反応は迅速である。そ
の結果、これらの薬物は、１日に複数回またはより高用量の投与を必要とすることが多い
。

【0214】

本明細書にて提供される化合物のある特定の位置での同位体濃縮は、天然同位体組成を
有する同様の化合物と比較して、本明細書にて提供される化合物の薬物動態学、薬理学的
及び／または毒物学的プロファイルに影響を与える検出可能なＫＩＥをもたらし得る。一
実施形態において、重水素濃縮は、代謝中にＣ−Ｈ結合が開裂する位置に対して行われる
。

【0215】

Ｃ．治療法及び予防法
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを治療及び予防する方法であり
、この方法は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナ
ンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者に投与することを含む。

【0216】

別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを管理する方法であり、こ
の方法は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチ
オマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、
水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者に投与することを含む。

【0217】

以前にがん治療を受けたが標準療法に不応性である患者のみならず、以前に治療を受け
ていない患者を治療する方法についても本明細書にて提供される。本発明はまた、一部の
疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、患者の年齢に関係なく、患者
を治療する方法も包含する。本発明は、問題の疾患または病態を治療するために手術を受
けた患者のみならず、手術を受けていない患者を治療する方法を更に包含する。がん患者
の臨床症状は均一でなく、様々な臨床転帰を有するので、患者に施される治療は、その患
者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々のがん患者の
治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬物以外の標
準治療の種類を容易に決定できるであろう。

【0218】

本明細書で使用するとき、「がん」という用語は、限定するものではないが、固形腫瘍
及び血液性腫瘍を含む。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液及び血管の疾患を
指し、限定するものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸、胸部、結腸、子宮
内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、
直腸、胃、精巣、咽喉及び子宮のがんが挙げられる。具体的ながんとしては、進行悪性腫
瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽
腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫
、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆
Ｄ大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、
ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、び
まん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性
胸膜滲出中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、
皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホ
ルモン抵抗性前立腺癌、切除後高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンスト
レームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲ
ン依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立
腺癌、化学療法不応性前立腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌及び平滑
筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0219】

ある特定の実施形態において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、
固形腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は薬剤抵抗性である。
ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌または膠芽腫で
ある。

【0220】

ある特定の実施形態において、がんは血液性腫瘍である。ある特定の実施形態において
、血液性腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態において、血液性腫瘍は薬剤抵抗性で
ある。ある特定の実施形態において、がんは白血病である。

【0221】

一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することによって
、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血
病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの
様々なタイプの白血病を治療し、予防し、または管理することを包含する。

【0222】

いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の急性白血を治療
し、予防し、または管理することを包含する。いくつかの実施形態において、急性白血病
は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、限定するものではないが、未分化型ＡＭＬ（Ｍ
０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３
またはＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４亜型
［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）
を含む。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）である。一
実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態
において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態において
、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）である。一
実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴
うＭ４亜型［Ｍ４Ｅ］）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、単球性白血
病（Ｍ５）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である
。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。したが
って、対象の急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理する方法は、急性骨髄性白
血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物ま
たはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含
む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせて、
急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工
程を含む。

【0223】

いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の急性リンパ性白
血病（ＡＬＬ）を治療し、予防し、または管理することを包含する。いくつかの実施形態
において、急性リンパ性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）及びリンパ節の芽細
胞に由来する白血病を含む。急性リンパ性白血病は、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−
Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
Ｓｃｈｅｍｅに従って、Ｌ１：成熟様リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２：
未成熟多形性（様々な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）及びＬ３：リンパ芽
球（Ｂ細胞；バーキット細胞）に分類することができる。一実施形態において、急性リン
パ性白血病は、骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に由来する。一実施形態において、急性リンパ性
白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、リ
ンパ節に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、成熟様リンパ芽球（Ｔ
細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態において、急性リンパ性
白血病は、未成熟多形性（様々な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴と
するＬ２型である。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞；
バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。ある特定の実施形態において、急性リンパ
性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態において、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞
白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病であ
る。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態に
おいて、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。したがって、対象の急性リンパ性白
血病を治療し、予防し、または管理する方法は、急性リンパ性白血病を治療し、予防し、
または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー
若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、単独で、または第２の活性薬剤と組み合わせて
、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供
される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬
学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の
活性薬剤と組み合わせて、急性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有
効な量で、対象に投与する工程を含む。

【0224】

いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の慢性骨髄性白血
病（ＣＭＬ）を治療し、予防し、または管理することを包含する。方法は、慢性骨髄性白
血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物ま
たはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含
む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせて、
慢性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工
程を含む。

【0225】

いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の慢性リンパ性白
血病（ＣＬＬ）を治療し、予防し、または管理することを包含する。方法は、慢性リンパ
性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合
物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程
を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそ
のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、
溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせ
て、慢性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与
する工程を含む。

【0226】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、腎機能が低下した患者の
疾患を治療し、予防し、及び／または管理する方法である。ある特定の実施形態において
、本明細書にて提供されるのは、腎機能が低下した患者のがんを治療し、予防し、及び／
または管理する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは
、限定するものではないが、疾患、加齢または他の患者の因子に起因して腎機能が低下し
た患者に、適切な用量調整を提供する方法である。

【0227】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、非ホジキンリンパ腫を含
むリンパ腫を治療し、予防し、及び／または管理する方法である。いくつかの実施形態に
おいて、本明細書にて提供されるのは、予後因子を用いた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療ま
たは管理のための方法である。

【0228】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、腎機能の低下またはその
症状を有する患者において、再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療し、
予防し、及び／または管理する方法であり、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物を、腎機能
の低下を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む。

【0229】

ある特定の実施形態において、化合物の治療上または予防上有効な量は、約０．００５
〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／
日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００
ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍ
ｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／
日、約０．０５〜約１０ｍｇ／日、約０．０５〜約５ｍｇ／日、約０．１〜約５ｍｇ／日
または約０．５〜約５ｍｇ／日である。

【0230】

ある特定の実施形態において、治療上または予防上有効な量は、約０．１、約０．２、
約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、
約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、
約１００または約１５０ｍｇ／日である。いくつかのこのような実施形態において、治療
上または予防上有効な量は、約２、約３、約４、約５、約６または約７ｍｇ／日である。

【0231】

一実施形態において、本明細書に記載される病態のための式Ｉの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の推奨される１日当たりの用量範囲は
、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲内であり、好ましくは、１日１回の単回用量で投
与されるか、または分割用量で１日を通じて投与される。いくつかの実施形態において、
用量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態において、用量は、約０
．５〜約５ｍｇ／日の範囲である。１日当たりの具体的用量としては、０．１、０．２、
０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２
、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇ／日が挙げられる。

【0232】

特定の実施形態において、推奨される開始用量は、０．５、１、２、３、４、５、１０
、１５、２０、２５または５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態において、推奨される
開始用量は、０．５、１、２、３、４または５ｍｇ／日であり得る。この用量は、１５、
２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日に漸増させてもよい。具体的な実
施形態において、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に
投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で、Ａ
ＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合
物は、約５ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。
特定の実施形態において、化合物は、約４ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する
患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約３ｍｇ／日の量で
、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。

【0233】

ある特定の実施形態において、治療上または予防上有効な量は、約０．００１〜約１０
０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ
／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１
〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ
／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１
〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ
／日または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0234】

投与量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表現することもできる。例えば、非経口的投与
のための用量は、ｍｇ／ｍ^２／日で表現することができる。当業者は、対象の身長若しく
は体重のいずれかまたは両方が与えられれば、ｍｇ／ｋｇ／日の用量からｍｇ／ｍ^２／日
の用量にどのように変換するのかを容易に認識しているであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏ
ｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍ参照）。例えば、６５ｋ
ｇのヒトの１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ^２／日にほぼ等しい。

【0235】

ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０
．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１
〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μ
Ｍ、約０．５〜約２０μＭまたは約１〜約２０μＭの範囲である、定常状態における化合
物の血漿中濃度をもたらすのに十分なものである。

【0236】

他の実施形態において、化合物の投与量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、
約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭまたは約５０〜約１００ｎＭの範囲である、
定常状態における化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分なものである。

【0237】

本明細書で使用するとき、「定常状態における血漿中濃度」という用語は、本明細書に
て提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナン
チオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接
化合物若しくは多形体の投与の一定期間後に到達した濃度である。一旦定常状態に到達す
ると、化合物の血漿中濃度の時間依存性曲線上には、小さなピークとトラフがみられる。

【0238】

ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０
．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１
〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μ
Ｍ、約０．５〜約２０μＭまたは約１〜約２０μＭの範囲である、化合物の最高血漿中濃
度（ピーク濃度）をもたらすのに十分なものである。

【0239】

ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０
．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１
〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０
μＭ、約０．０２〜約２０μＭまたは約０．０１〜約２０μＭの範囲である、化合物の最
低血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分なものである。

【0240】

ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ^＊
ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，
０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬまたは約５，０００〜約１０，０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの範囲で
ある、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分なものである。

【0241】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法のうちの１つで治療される
患者は、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
の投与前に、抗がん療法の治療を受けたことがない。ある特定の実施形態において、本明
細書にて提供される方法のうちの１つで治療される患者は、式Ｉの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与前に、抗がん療法の治療を受け
たことがある。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法のうちの１つ
で治療される患者は、抗がん療法に対して薬剤耐性をもっている。

【0242】

一部の疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、本明細書にて提供さ
れる方法は、患者の年齢に関係なく、患者を治療することを包含する。

【0243】

治療対象の疾患及び対象の病態に応じて、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若
しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、
共結晶、包接化合物若しくは多形体は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内
、持続静注、大槽内注射または注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、経膣、
経直腸、舌下または局所（例えば、経皮的または局部）の投与経路により投与することが
できる。式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、ま
たはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
は、好適な用量単位で、単独で、または各投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、
担体、補助剤及びビヒクルとともに、製剤化され得る。

【0244】

一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマ
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、経口投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、非経口投与される。更に別の実
施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体は、静脈内投与される。

【0245】

式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、例
えば、単回ボーラス注入または経口用錠剤若しくは丸剤などの単回投与にて、あるいは、
例えば、時間をかけた連続注入若しくは時間をかけた分割ボーラス投与にて、送達するこ
とができる。化合物は、必要に応じて、例えば、患者が安定した疾患または低減を感じる
まで、あるいは、患者が疾患の進行または許容できない毒性を感じるまで、繰り返し投与
することができる。例えば、固形腫瘍に関する安定した疾患とは、一般に、測定可能な病
変の垂直方向の直径が、最後の測定から２５％以上増大していないことを意味する。Ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏ
ｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９２（３）：２０５−２１６（２０００
）。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状評価、理学的検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥ
ＴまたはＭＲＩスキャン及び他の一般的に認められている評価モダリティを使用して画像
化した腫瘍の視覚化などの当該技術分野において知られている方法によって判定される。

【0246】

式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日
１回（ＱＤ）で投与してもよいし、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）及び１日４
回（ＱＩＤ）などのように１日量を複数回に分けてもよい。更に、投与は、連続的（すな
わち、連続した複数日の間の毎日（ｄａｉｌｙ）または毎日（ｅｖｅｒｙ ｄａｙ））で
あってもよいし、断続的、例えば、周期的（すなわち、薬物を使用しない休止の日、週ま
たは月を含む）であってもよい。本明細書で使用するとき、「毎日」という用語は、式Ｉ
の化合物などの治療用化合物が、例えば、一定期間に、各日１回または２回以上投与され
ることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、式Ｉの化合物などの治療
用化合物が、少なくとも１０日〜５２週間の中断しない期間に毎日投与されることを意味
することが意図される。本明細書で使用する「断続的」または「断続的に」という用語は
、一定の間隔または不規則な間隔のいずれかでの停止及び開始を意味することが意図され
る。例えば、式Ｉの化合物の断続的投与は、１〜６日／週での投与、周期的な投与（例え
ば、連続する２〜８週間の毎日の投与、次いで最大１週間の投与なしの休止期間）または
隔日の投与である。本明細書で使用する「サイクル」という用語は、式Ｉの化合物などの
治療用化合物が、毎日または連続的であるが、休止期間を伴って投与されることを意味す
ることが意図される。いくつかのこのような実施形態において、投与は、１日１回で２〜
６日間、次いで、５〜７日間の投与なしの休止期間でなされる。

【0247】

いくつかの実施形態において、投与の頻度は、１日用量前後〜月間用量前後の範囲内で
ある。ある特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回
、２日に１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回または４週に１回である。一実
施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体は、１日１回投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日２回投与される。更に別の実
施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体は、１日３回投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそ
のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、
溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日４回投与される。

【0248】

ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナ
ンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包
接化合物若しくは多形体は、１日１回、１日〜６ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜４週間
、１週間〜３週間または１週間〜２週間投与される。ある特定の実施形態において、式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１日１回、１週間、２週
間、３週間または４週間投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエ
ナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、４日間投与される。一
実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの
混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若し
くは多形体は、１日１回、５日間投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物、また
はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される
塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、６日間投与さ
れる。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチ
オマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化
合物若しくは多形体は、１日１回、１週間投与される。別の実施形態において、式Ｉの化
合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に
許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、２
週間投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー
若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、３週間投与される。更に別の実施形
態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多
形体は、１日１回、４週間投与される。

【0249】

Ｃ−１．第２の活性薬剤との併用療法
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、本明
細書に記載されるがんの治療及び／または予防に有用な他の治療薬と合わせることもでき
、または組み合わせて使用することもできる。

【0250】

一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを治療し、予防し、または管
理する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナ
ンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包
接化合物若しくは多形体を、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ放射線療法
、輸血または手術と任意に組み合わせて、患者に投与することを含む。第２の活性薬剤の
例は、本明細書にて開示されている（例えば、セクション５．４参照）。

【0251】

本明細書で使用するとき、「組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療法（例えば、
１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を包含する。ただし、「組み合わせ」とい
う用語の使用は、治療法（例えば、予防薬及び／または治療薬）が、疾患または障害を有
する患者になされる順番を制限するものではない。第１の治療法（例えば、本明細書にて
提供される化合物、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはその
エナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体などの予防薬または治療薬）は、第
２の治療法（例えば、予防薬または治療薬）の実施の前（例えば、５分、１５分、３０分
、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間
、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間
前）、それと同時に、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、
２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間
、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に患者に対して
行うことができる。三種併用療法もまた本明細書にて企図される。

【0252】

式Ｉの化合物及び１つ以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同じまたは異なる投与
経路により、同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性薬剤について採用され
る具体的な投与経路の適切性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することな
く、経口投与できるかどうか）及び治療対象のがんによって決まるであろう。

【0253】

式Ｉの化合物の投与経路は、第２の治療法の投与経路に依存しない。一実施形態におい
て、式Ｉの化合物は、経口投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、静脈内
投与される。したがって、これらの実施形態によれば、式Ｉの化合物は、経口または非経
口的に投与され、第２の治療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下
、筋肉内、経直腸、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテル若しく
はステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内または持続放出性剤形により
投与することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物及び第２の治療法は、同一の
投与方法で（経口または静脈内）投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
ある投与方法、例えば、静脈内投与されるのに対し、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投
与方法、例えば、経口により投与される。

【0254】

一実施形態において、第２の活性薬剤は、１日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ
、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇまたは約５０〜約２００ｍｇの量で、静脈
内または皮下投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療
または管理対象の疾患タイプ、疾患の重症度及び病期、並びに本明細書にて提供される式
Ｉの化合物の量及び患者に同時投与される任意選択の追加の活性薬剤の量に依存するであ
ろう。

【0255】

１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書にて提供される方法及び組成物の式
Ｉの化合物とともに使用することができる。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパ
ク質）または小分子（例えば、合成の無機分子、有機金属分子または有機分子）であって
よい。

【0256】

大分子活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル及びポリ
クローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が挙げられるが、これらに限定され
ない。典型的な大分子活性薬剤は、天然または合成または組み換えタンパク質などの生物
学的分子である。本明細書にて提供される方法及び組成物にて特に有用であるタンパク質
は、造血前駆細胞及び免疫学的に活性な形成細胞（ｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）の生存
及び／または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質を包含する。他の有
用なタンパク質は、細胞のなかで赤芽球系にコミットした前駆細胞の分裂及び分化をイン
ビトロまたはインビボで刺激する。具体的なタンパク質には、ＩＬ−２（組み換えＩＬ−
ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩ
Ｌ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２
ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ
及びインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；
並びにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。

【0257】

ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、４
週または６週のサイクルで約５日間、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ^２／日、約２５〜約５００
ｍｇ／ｍ^２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ^２／日または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ^２／
日の範囲の量で、皮下投与される。ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦは、約６
０〜約５００ｍｃｇ／ｍ^２の量で静脈内に２時間かけて投与してもよいし、約５〜約１２
ｍｃｇ／ｍ^２／日を皮下投与してもよい。ある特定の実施形態において、Ｇ−ＣＳＦは、
初めに約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与され得、顆粒球の総数の上昇に応じて調整さ
れ得る。Ｇ−ＣＳＦの維持投与量については、約３００（低年齢の患者）または４８０ｍ
ｃｇの量が投与され得る。ある特定の実施形態において、ＥＰＯは、週３回、１０，００
０単位の量で皮下投与され得る。

【0258】

本方法及び組成物にて使用することができる特定のタンパク質には、米国内で商品名Ｎ
ｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）で上市
されているフィルグラスチム；米国内で商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎ
ｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）で上市されているサルグラモスチム；及び米国内で商品名
Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）で上市さ
れている組み換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。

【0259】

組み換え型及び変異型のＧＭ−ＣＳＦは、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，
３９３，８７０号及び同第５，２２９，４９６号の記載に従って調製することができ、こ
れらの特許の全てを参考として本明細書に援用する。組み換え型及び変異型のＧ−ＣＳＦ
は、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８
２３号及び同第５，５８０，７５５号の記載に従って調製することができ、これらの特許
全体を参考として本明細書に援用する。

【0260】

本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体と組み合わせて使用するための未変性、天然及び組み換えタンパク質についても
記載する。更に、天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾型）であって、その
元となるタンパク質の薬理活性のうちの少なくともいくつかをインビボで示すものも包含
される。変異体の例には、タンパク質であって、そのタンパク質の天然型に対応する残基
とは異なる、１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定
されない。また、「変異体」という用語には、その天然型には通常存在する炭水化物部分
が欠けているタンパク質（例えば、非グリコシル化型）が含まれる。誘導体の例には、Ｐ
ＥＧ化誘導体及び融合タンパク質（ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を目的のタンパク質またはそ
のタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質など）が挙げら
れるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．及びＭｏｒｒｉｓ
ｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：９１−１０１（２００
１）を参照されたい。

【0261】

本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル及びポリクロー
ナル抗体が含まれる。抗体の例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）
）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商
標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登
録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））及びＧ２５０が挙げられる
が、これらに限定されない。本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若
しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、
共結晶、包接化合物若しくは多形体はまた、抗ＴＮＦ−α抗体及び／または抗ＥＧＦＲ抗
体（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブなど）と合わせることもで
き、または組み合わせて使用することもできる。

【0262】

大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与することができる。例えば、ＩＬ−２
、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌するか、またはこれらの分泌を
引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物にて使用することができる。例え
ば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）
：７７−８４（２００１）を参照されたい。

【0263】

小分子である第２の活性薬剤は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオ
マー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与と関係した有害作用を軽減するために使
用することもできる。ただし、一部の大分子と同様に、その多くは、本明細書にて提供さ
れる化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学
的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体とともに（例
えば、前、後または同時に）投与する場合、相乗効果が得られると考えられている。小分
子の第２の活性薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤及びステロイドが挙げら
れるが、これらに限定されない。

【0264】

ある特定の実施形態において、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、
ＦＬＴ３阻害薬またはＴＯＲキナーゼ阻害薬である。

【0265】

本明細書に記載の方法または組成物にて使用される抗がん剤の例には、アシビシン；ア
クラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；ア
ルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール
；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾ
トマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；メシル
酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリ
ミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カ
ルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セ
レコキシブ（ＣＯＸ−２阻害薬）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；ク
ラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒａ−
Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマ
プラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソル
ビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロ
ピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン
；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン
塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムス
チンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸フ
ァドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸
エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム
；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホス
ファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；ランレオ
チド酢酸塩；レトロゾール；リュープロレリン酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキ
ソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシ
ン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン
；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メ
トプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミト
マルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェ
ノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オルマプラチン；オキシス
ラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロ
マイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン
塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン
；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸
塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；
シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルフォセート二ナトリウム；スパルソマイシン；スピ
ロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレ
プトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テ
ガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テス
トラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；ト
レミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；
グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマス
タード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリ
スチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫
酸塩；硫酸ビンロイロシン；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン
硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が挙げられる
が、これらに限定されない。

【0266】

本方法または組成物内に包含される他の抗がん薬物には、２０−ｅｐｉ−１，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシ
ルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；
アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；ア
ムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血
管新生阻害薬；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側形態形成タンパク質１；
抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンス
オリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン酸塩；アポトーシス遺伝子調節薬；アポト
ーシス制御薬；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ
；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチ
ン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩ
ＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベ
ンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツ
リン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン
；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタ
ン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシ
ン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドト
リアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨組織由来阻害薬；カルゼレシ
ン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロ
レリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポル
フィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；
コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；
クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導
体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ
−Ｃオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒ
ドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキ
サン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペル
ミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジ
フェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジ
ン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エ
ブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；
エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作
動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファ
ドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラ
ボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシ
ン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリ
ニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害
薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレン
ビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イド
ラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登
録商標））；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害薬；イ
ンターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨード
ドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾ
ール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；
ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レン
チナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻止因子；白血球αインターフ
ェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾー
ル；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リ
ソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキ
サントロン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；
細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコー
ル；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテナーゼ阻害薬；メノガリ
ル；メルバロン；メテレリン；メチオニン分解酵素；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；
ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイ
トマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミト
キサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性ゴナドト
ロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞
壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん薬；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア
細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレ
リン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグ
ラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一
酸化窒素調節薬；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓ
ｅ（登録商標））；Ｏ^６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌク
レオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイ
トカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシ
ン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パ
ルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチ
ン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；
ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコ
ール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；ピロ
カルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラス
ミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィ
マーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリジン；プロ
スタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａに基づく免疫調節薬；プロテ
インキナーゼＣ阻害薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガル；プロテインチロ
シンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピ
ラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗
薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲ
ｅ１８６エチドロン酸塩；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；
ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピ
ン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣物質；セム
スチン；老化細胞由来阻害物質１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シ
ゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソル
ベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ
；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミ
ド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチド拮抗薬；スラ
ジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロ
ムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメ
ラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン
；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物質；サイ
マルファシン；チモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチル
エチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフ
ェン；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキ
サート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チ
ロホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受
容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン（ｖｅｒ
ｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾ
ール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げ
られるが、これらに限定されない。

【0267】

方法または組成物にて特に有用である具体的な第２の活性薬剤には、リツキシマブ、オ
ブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコ
キシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド
、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テ
モダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン
、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウ
ラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、
ＰＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シ
スプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、
Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−Ｃ
ＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブ
スルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソル
ビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシ
ン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク及びエ
トポシドが挙げられるが、これらに限定されない。

【0268】

本明細書にて提供される方法の特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合
物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と組み合わせた第２の
活性薬剤の使用は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエ
ナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、
包接化合物若しくは多形体の投与中または投与のすぐ後に、当業者の判断に応じて適宜変
更してもよいし、遅らせてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供され
る化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的
に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体が単独で、また
は他の治療法と組み合わせて投与される対象は、必要に応じて、制吐薬、骨髄増殖因子及
び血小板輸血などの支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に
て提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体が投
与される対象は、当業者の判断により、第２の活性薬剤として、成長因子が投与され得る
。いくつかの実施形態において、提供されるのは、エリスロポエチンまたはダルベポエチ
ン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わせた、本明細書にて提供される化合物またはそのエナン
チオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与である。

【0269】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビン及び
シスプラチナムともに、局所進行性または転移性移行細胞膀胱癌の患者に投与される。

【0270】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、次のような第２の
活性成分と組み合わせて投与される。再発性若しくは進行性脳腫瘍または再発神経芽細胞
腫の小児患者にテモゾロミド；再発性または進行性ＣＮＳがんにセレコキシブ、エトポシ
ド及びシクロホスファミド；再発性若しくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫
、多発性脳転移、再発性脳腫瘍または初発多形性膠芽腫の患者にテモダール；再発性膠芽
腫の患者にイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者にカルボプラチン；進行性悪性神経膠
腫の小児患者にプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、初発または再発性多形性膠芽腫
の患者にシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫にＧｌｉａｄｅｌ（登録商
標）；退形成性星細胞腫にテモゾロミド及びタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽腫
、退形成性星細胞腫または退形成性乏突起膠腫にトポテカン。

【0271】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、メトトレキサート
、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマタ
ーゼ阻害薬、選択的エストロゲン調節薬、エストロゲン受容体拮抗薬及び／またはＰＬＸ
３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに、転移性乳癌の患者に投与される。

【0272】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、テモゾロミドとと
もに、神経内分泌腫瘍の患者に投与される。

【0273】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビンとと
もに、再発性または転移性の頭部癌または頸部癌の患者に投与される。

【0274】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビンとと
もに、膵臓癌の患者に投与される。

【0275】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ＡＲＩＳＡ（登録
商標）、アバスチン、タキソール及び／またはタキソテールと組み合わせて、大腸癌の患
者に投与される。

【0276】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カペシタビン及び
／またはＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに、難治性大腸癌の患者または第
一選択の治療法に失敗したか、若しくは状態の芳しくない結腸若しくは直腸腺癌の患者に
投与される。

【0277】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、フルオロウラシル
、ロイコボリン及びイリノテカンと組み合わせて、デュークスＣ＆Ｄ大腸癌の患者または
転移性大腸癌の治療を以前に受けたことがある患者に投与される。

【0278】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、難治性大腸癌の患
者に、カペシタビン、ゼローダ及び／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて投与される。

【0279】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カペシタビン及び
イリノテカンとともに、難治性大腸癌の患者または切除不能若しくは転移性の大腸癌の患
者に投与される。

【0280】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはイ
ンターフェロンα若しくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能若しくは転移性の肝細
胞癌の患者に、あるいはシスプラチン及びチオテパとともに、原発性若しくは転移性肝臓
癌の患者に投与される。

【0281】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ＰＥＧ化インター
フェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫の患者に投与される。

【0282】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、フルダラビン、カ
ルボプラチン及び／またはトポテカンと組み合わせて、難治性または再発性または高リス
クの急性骨髄性白血病の患者に投与される。

【0283】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、リポソーム化ダウ
ノルビシン、トポテカン及び／またはシタラビンと組み合わせて、予後不良核型急性骨髄
芽球性白血病の患者に投与される。

【0284】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビン、ア
ブラキサン、エルロチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）及び／またはイリノテカン
と組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0285】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カルボプラチン及
びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0286】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ドキセタキソール
（ｄｏｘｅｔａｘｏｌ）とともに、カルボ／ＶＰ１６及び放射線治療を以前に受けたこと
がある非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0287】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カルボプラチン及
び／若しくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル及び
／若しくは胸部放射線治療と組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0288】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、タキソテールと組
み合わせて、ＩＩＩＢまたはＩＶ期の非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0289】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、オブリメルセン（
Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて、小細胞肺癌の患者に投与される。

【0290】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ＡＢＴ−７３７（
Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−
０７０）と組み合わせて、リンパ腫及び他の血液がんの患者に投与される。

【0291】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはビ
ンブラスチン若しくはフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて、限定するもの
ではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞
リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性若しくは難治性の低悪性濾胞性
リンパ腫を含む、様々なタイプのリンパ腫の患者に投与される。

【0292】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、タキソテール、Ｉ
Ｌ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）及び／またはダ
カルバジンと組み合わせて、様々なタイプまたはステージの黒色腫の患者に投与される。

【0293】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはビ
ノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫または胸膜播種若しくは悪性胸膜滲出中皮腫症候
群のあるＩＩＩＢ期の非小細胞肺癌の患者に投与される。

【0294】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの多発性骨髄腫の患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート
、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホ
スファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシ
ブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチンまたはこれらの組み合わせ
と組み合わせて投与される。

【0295】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、再発性または難治
性の多発性骨髄腫の患者に、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチ
ン及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて投与さ
れる。

【0296】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、腹膜癌、漿液性乳
頭状癌、難治性卵巣癌または再発性卵巣癌などの様々なタイプまたはステージの卵巣癌患
者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼ
ローダ、パクリタキセル、デキサメタゾンまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与
される。

【0297】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの前立腺癌患者に、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカンと
ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、
セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ド
セタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン（ｄｅｎｄｅｒｏｎ）またはこ
れらの組み合わせと組み合わせて投与される。

【0298】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの腎細胞癌患者に、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ
−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与
される。

【0299】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの婦人科、子宮または軟部組織の肉腫の患者に、ＩＦＮ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（
登録商標）などのＣＯＸ−２阻害薬及び／またはスリンダクと組み合わせて投与される。

【0300】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまた
はステージの固形腫瘍の患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ド
セタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこ
れらの組み合わせと組み合わせて投与される。

【0301】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、強皮症または皮膚
血管炎の患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、ア
ペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わ
せと組み合わせて投与される。

【0302】

本発明にはまた、患者（例えば、ヒト）に、またはそのエナンチオマー若しくはエナン
チオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接
化合物若しくは多形体を投与することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することがで
きる抗がん薬物または抗がん剤の用量を増やす方法も包含される。この方法から利益を得
られる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、
副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸またはこれらの組み合わせの特定のがんを治療する
ための抗がん薬物と関係した有害反応を受けるおそれのある患者である。本明細書にて提
供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオ
マーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合
物若しくは多形体の投与は、それなしでは抗がん薬物の量を制限しなければならないほど
重いものである有害作用を緩和または軽減する。

【0303】

一実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、または
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、抗がん薬物の投与に伴う有
害反応が現れる前、その間、またはその後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍ
ｇまたは約２〜約２５ｍｇの範囲の量で、患者に毎日経口投与される。ある特定の実施形
態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナン
チオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物
、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ヘパリン、アスピリン、クマジンまた
はＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて、抗がん薬物に伴う有害作用、例えば、限
定するものではないが、好中球減少症または血小板減少症を回避するために投与される。

【0304】

一実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、または
そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩
、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、好ましくない血管新生に関
係するか、またはこれを特徴とする疾患及び障害の患者に、限定するものではないが、抗
がん薬物、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質及びステロイドを含む、追加の活性成分
と組み合わせて投与される。

【0305】

別の実施形態において、本発明には、限定するものではないが、がんの治療、予防若し
くは管理に現在使用されている手術、免疫療法、生物学的療、放射線療法または薬物によ
らない他の治療法を含む、従来の治療法とともに（例えば、その前、その間、またはその
後）、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、また
はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を
投与することを含む、がんを治療し、予防し、及び／または管理する方法が包含される。
本明細書にて提供される化合物と従来の治療法との併用により、ある特定の患者に予想外
に有効である他にはない治療レジメンが提供され得る。理論に制限されるものではないが
、式Ｉの化合物は、従来の治療法と同時に投与すると、相加効果または相乗効果をもたら
すことができると考えられる。

【0306】

本明細書にて別途記載したように、本発明には、限定するものではないが、手術、化学
療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含む、従来の治療法に伴
う有害作用または好ましくない作用を軽減し、治療し、及び／または予防する方法が包含
される。本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオ
マー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水
和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及び他の活性成分は、従来の治療法に伴う有害
反応が現れる前、その間、またはその後に患者に投与することができる。

【0307】

一実施形態において、式Ｉの化合物は、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇま
たは約２〜約１０ｍｇの範囲の量で、単独で、または本明細書にて開示する第２の活性薬
剤（例えば、セクション５．４参照）と組み合わせて、従来の治療法の前、その間、また
はその後に毎日経口投与することができる。

【0308】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及びドキセタキソール
は、カルボ／ＶＰ１６及び放射線治療を以前に受けたことがある非小細胞肺癌の患者に投
与される。

【0309】

Ｃ−２．移植療法との併用
本明細書にて提供される式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマ
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するために使用すること
ができる。したがって、本発明には、移植療法とともに、式Ｉの化合物、またはそのエナ
ンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することを含む、がんを治療し、
予防し、及び／または管理する方法が包含される。

【0310】

当業者が認識するように、がんの治療は、疾患の病期及び機序に基づいて行われること
が多い。例えば、がんの特定の病期に回避不能な白血病性形質転換が生じた場合、末梢血
幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要になる場合がある。本明細書にて提供
される式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、また
はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と
移植療法の併用により、他にない予想外の相乗効果がもたらされる。特に、式Ｉの化合物
、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容
される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、がん患者に移植療
法と同時に投与すると、相加効果または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を呈する。

【0311】

式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはそ
の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、移
植療法と併用することにより、移植の侵襲的処置に伴う合併症及びＧＶＨＤリスクを低減
することができる。本発明には、臍帯、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または
骨髄を移植する前、その間、またはその後に、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー
若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む、が
んを治療し、予防し、及び／または管理するための方法が包含される。本明細書にて提供
される方法で使用するのに適した幹細胞のいくつかの例は、米国特許第７，４９８，１７
１号に記載されており、その全体を参考として本明細書に援用する。

【0312】

一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマ
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前、その間、又その後に、多発性
骨髄腫の患者に投与される。

【0313】

一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマ
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前、その間、又その後に、ＮＨＬ
（例えば、ＤＬＢＣＬ）の患者に投与される。

【0314】

Ｃ−３．サイクル療法
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される予防薬または治療薬は、患者に
周期的に投与される。サイクル療法は、一定期間にわたる活性薬剤の投与と、それに続く
一定期間の休止を伴い、この順次投与を繰り返すものである。サイクル療法により、複数
の治療法の１つ以上に対する耐性の発現が低減し、複数の治療法のうちの１つの副作用が
回避若しくは軽減し、及び／または治療の有効性が改善し得る。

【0315】

したがって、ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される式Ｉの化合物、ま
たはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、約１週間または２週間
の休止期間を伴う４〜６週間のサイクルで、単回用量または分割用量にて、毎日投与され
る。サイクル方法により、投薬サイクルの頻度、数及び長さを増やすことが更に可能とな
る。したがって、本発明には、特定の実施形態において、単独で投与されるときの典型的
なサイクル数よりも多いサイクル数で、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの
化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的
に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与すること
が包含される。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその
薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、第２
の活性成分も投与されていない患者にて、通常であれば用量制限毒性を引き起こすであろ
うサイクル数よりも多いサイクル数で投与される。

【0316】

一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマ
ーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物
若しくは多形体は、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間にわたって
連続して毎日投与され、その後、１週間または２週間中断される。

【0317】

別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオ
マーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合
物若しくは多形体及び第２の活性成分は、４〜６週間のサイクル中、経口投与され、式Ｉ
の化合物の投与は、第２の活性成分の３０〜６０分前に投与される。ある特定の実施形態
において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形
体と第２の活性成分との組み合わせは、１サイクルごと約９０分にわたる静脈内注入によ
り投与される。ある特定の実施形態において、１サイクルは、約０．１〜約１５０ｍｇ／
日の式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、または
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と、
約５０〜約２００ｍｇ／ｍ^２／日の第２の活性成分の３〜４週間にわたる毎日の投与と、
１週間または２週間の休止からなる。ある特定の実施形態において、組み合わせ治療が患
者に行われる間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクルまたは約
４〜約３サイクルの範囲である。

【0318】

Ｄ．患者集団
本明細書にて提供される方法のある特定の実施形態において、対象は動物であり、好まし
くは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施形態において、対象はヒ
トである。対象は、オスまたはメスの対象であり得る。

【0319】

本明細書にて提供される方法が特に有用な対象には、ヒトがん患者、例えば、急性骨髄
性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む、白血病
と診断された人が含まれる。ある特定の実施形態において、対象は、前骨髄球性白血病と
診断されていない。

【0320】

いくつかの実施形態において、対象は、正常よりも多い芽球集団を有する。いくつかの
実施形態において、対象は、少なくとも１０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態
において、対象は、１０〜１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対
象は、少なくとも１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、１
５〜２０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも２０
％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、１０〜１５％、約１５〜
２０％または約２０〜２５％の芽球集団を有する。他の実施形態において、対象は、１０
％未満の芽球集団を有する。本明細書に記載の方法との関係において、芽球集団が１０％
未満である有用な対象は、当業者の判断に基づく任意の理由により、本明細書にて提供さ
れる化合物を単独で、または第２の活性薬剤と組み合わせて治療する必要のある対象を包
含する。

【0321】

いくつかの実施形態において、対象は、白血病に関する対象の米国東海岸がん臨床試験
グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアに基づいて治療がなされる。ＥＣ
ＯＧパフォーマンスステータスは、０〜５のスコアで評価することができ、０は無症候性
、１は症候性であるが完全に歩行可能、２は症候性であり就床は日中の５０％未満、３は
症候性であり５０％を超える就床だが終日就床ではない、４は終日就床、５は死亡である
。いくつかの実施形態において、対象は、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータ
ススコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は、０のＥＣＯＧパフォーマンス
ステータススコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は、１のＥＣＯＧパフォ
ーマンスステータススコアを有する。他の実施形態において、対象は、２のＥＣＯＧパフ
ォーマンスステータススコアを有する。

【0322】

ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、白血病に関する治療を
以前に受けたことがない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態において、対象は、
同種異系骨髄移植を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、幹細胞移植を
受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けてい
ない。いくつかの実施形態において、対象は、白血病に関する治験薬でのいかなる治療も
受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、グルココルチコイドの全身投与に
よる治療を受けていない。

【0323】

他の実施形態において、方法は、白血病に関する治療を以前に受けたことがあるか、ま
たは現在治療を受けている対象の治療を包含する。例えば、対象は、白血病の標準治療レ
ジメンによる治療を以前に受けたことがあってもよく、または現在治療を受けている。対
象は、当業者に知られている任意の標準的な白血病治療レジメンによる治療を受けたこと
があってもよい。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１つの導入／再導入
または地固めのＡＭＬレジメンでの治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態
において、対象は、地固めレジメンの一部として、自己由来骨髄移植または幹細胞移植を
受けたことがある。いくつかの実施形態において、骨髄または幹細胞移植は、本明細書に
て提供される方法による治療の少なくとも３ヶ月前に行われたものである。いくつかの実
施形態において、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けたことがある。いくつかの実施形
態において、ヒドロキシウレア治療は、本明細書にて提供される方法による治療前の２４
時間以内に行われたものである。いくつかの実施形態において、対象は、シタラビン（Ａ
ｒａ−Ｃ）の導入または地固め療法を事前に受けたことがある。いくつかの実施形態にお
いて、対象は、グルココルチコイドの全身投与による治療を受けたことがある。いくつか
の実施形態において、グルココルチコイド治療は、本明細書に記載の方法による治療前の
２４時間以内に行われたものである。他の実施形態において、方法は、がん治療を以前に
受けたことがあるが、標準療法に不応性である対象の治療を包含する。

【0324】

また、再発性または難治性白血病を有する対象を治療する方法も包含される。いくつか
の実施形態において、対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）の定義に基づき、再発性または難
治性のＡＭＬサブタイプであると診断されている。再発性または難治性疾患は、ｄｅ ｎ
ｏｖｏ ＡＭＬまたは二次性ＡＭＬ、例えば、治療関連ＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）であり得る
。

【0325】

いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、薬剤耐性の白血病、例
えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するために使用される。したがって、本明細書
にて提供される化合物による治療は、他の治療法に応答しない患者に対して代替法を提供
し得る。いくつかの実施形態において、このような他の治療法には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登
録商標）（イマチニブメシル酸塩）での治療が包含される。いくつかの実施形態において
、本明細書にて提供されるのは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋
ＣＭＬ）の治療法である。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供されるのは、
Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）に耐性のあるフィラデルフィア染
色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療法である。

【0326】

また、一部の疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、対象の年齢に
関係なく、対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態において、対象は、少
なくとも１８歳である。いくつかの実施形態において、対象は、１８、２５、３５、４０
、４５、５０、５５、６０、６５または７０歳超である。他の実施形態において、対象は
、６５歳未満である。いくつかの実施形態において、対象は、１８歳未満である。いくつ
かの実施形態において、対象は、１８、１５、１２、１０、９、８または７歳未満である
。

【0327】

いくつかの実施形態において、方法は、より若い対象も本方法から同様に利益を得るこ
とができるが、少なくとも５０歳の対象における使用を見出すことができる。他の実施形
態において、対象は、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳及び少な
くとも７０歳である。別の実施形態において、対象は、有害な細胞遺伝を有している。「
有害な細胞遺伝」とは、任意の非二倍体核型または３つ以上の染色体異常と定義される。
別の実施形態において、対象は、少なくとも６０歳であり、有害な細胞遺伝を有する。別
の実施形態において、対象は、６０〜６５歳であり、有害な細胞遺伝を有する。別の実施
形態において、対象は、６５〜７０歳であり、有害な細胞遺伝を有する。

【0328】

ある特定の実施形態において、治療される対象は、本明細書にて提供される方法による
治療の３ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、対象
は、本明細書にて提供される方法による治療の３ヶ月以内に脳血管発作または一過性虚血
発作の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書にて提供さ
れる方法による治療の２８日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む血栓塞栓事象
をいかなるものも患っていない。他の実施形態において、対象は、制御不能な播種性血管
内凝固症候群を経験したことがないか、または経験していない。

【0329】

がん対象の臨床症状は均一でなく、様々な臨床転帰を有するので、患者に施される治療
は、その患者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々の
がん対象の治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬
物以外の標準治療の種類を容易に決定できるであろう。

【0330】

本明細書にて提供される化合物と、上記化合物のうちの１つ以上及び場合により１つ以
上の更なる薬理学活性物質とのあらゆる好適な組み合わせが本明細書にて企図されること
が理解されよう。

【0331】

Ｅ．医薬組成物の製剤化
本明細書にて提供される医薬組成物は、治療上有効な量の１つ以上の本明細書にて提供さ
れる化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有する。

【0332】

化合物は、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、
徐放性製剤若しくはエリキシル剤などの好適な医薬品、または眼科若しくは非経口的投与
用の滅菌した液剤若しくは懸濁剤、並びに経皮パッチ製剤及びドライパウダー吸入器とし
て製剤化することができる。典型的には、上記の化合物は、当該技術分野においてよく知
られた技術及び手順を使用して、医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎ
ｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ
ｓ、第７版、１９９９参照）。

【0333】

組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩が好適な薬
学的担体またはビヒクルとともに混合される。ある特定の実施形態において、組成物中の
化合物の濃度は、投与すると、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの症状及び／または進
行のうちの１つ以上を治療し、予防し、または改善する量を送達するのに有効なものであ
る。

【0334】

典型的には、組成物は、一回用量投与用に製剤化される。組成物を処方するには、化合
物の重量分率を、治療すべき病態が軽減または改善するような有効濃度で、選択したビヒ
クル中に溶解、懸濁、分散または別の方法により混合する。本明細書にて提供される化合
物の投与に適した薬学的担体またはビヒクルには、特定の投与方法に適した、当業者に知
られた任意の担体が挙げられる。

【0335】

加えて、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化されてもよいし、他
の活性成分と合わせてもよい。腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポ
ソーム懸濁剤もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者
に知られた方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分
野に知られている通りに調製することができる。簡潔に述べれば、多重層小胞（ＭＬＶ）
などのリポソームは、卵由来ホスファチジルコリンと脳由来ホスファチジルセリン（７：
３のモル比）を乾燥させることによって、フラスコの内側に形成することができる。二価
カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書にて提供される化合物
の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄して封
入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸
濁させる。

【0336】

活性化合物は、治療患者に対して、望ましくない副作用がなく、治療上有効な作用を示
すのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療的上有効な濃度は、本明
細書に記載されるインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって実験的に決
定し、次いで、そこからヒトに対する用量を推定することができる。

【0337】

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、失活及び排泄速度
、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール及び投与量、並びに当業者に既知の他の要
因によって決まるであろう。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むが
んの症状のうちの１つ以上を改善するのに十分なものである。

【0338】

ある特定の実施形態において、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０−１
００μｇ／ｍＬの活性成分の血清中濃度をもたらすものである必要がある。一実施形態に
おいて、医薬組成物は、１日当たり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重の化合
物の用量を提供する。薬剤の単位剤形は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを提供するように調
製され、ある特定の実施形態では、単位剤形当たり約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分
または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。

【0339】

活性成分は、一度に投与してもよいし、時間間隔で投与される多数の小用量に分割して
もよい。正確な用量及び治療期間は、治療対象の疾患に応じて変化し、既知の試験プロト
コールを用いて実験的に、またはインビボ若しくはインビトロでの試験データからの推測
により決定することができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、緩和すべき
病態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、
具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または指示する人の専門
的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は、
単なる例示であり、特許請求する組成物の範囲または実施を制限することを意図しないこ
とも更に理解されたい。

【0340】

したがって、有効濃度または量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され
る塩のうちの１つ以上は、全身、局所または局部投与に適した薬学的担体またはビヒクル
と混合されて、医薬組成物が形成される。化合物は、１つ以上の症状を改善するか、また
は治療、進行遅延若しくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃
度は、活性化合物の吸収、組織分布、失活、排出速度、投薬スケジュール、投与量、具体
的な処方及び他の当業者に既知の要因によって決まるであろう。

【0341】

組成物は、限定するものではないが、経口、非経口、経直腸、局所及び局部を含む、好
適な経路によって投与されることが意図される。経口投与用には、カプセル剤及び錠剤が
処方され得る。組成物は、液体、半液体または固体の形態であり、各投与経路に好適な方
法で処方される。

【0342】

非経口、皮内、皮下または局所適用に使用される液剤または懸濁剤には、次の成分：注
射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
、ジメチルアセトアミドまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコール及び
メチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤
；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩及びリン
酸塩などの緩衝液；並びに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調節のための
剤のいずれかを含めることができる。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の好
適な材料で作られたアンプル、ペン、使い捨てシリンジまたは単回若しくは多用量バイア
ル中に封入することができる。

【0343】

化合物が十分な溶解度を示さない場合、化合物を可溶化するための方法を用いてもよい
。このような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの
共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用または重炭酸ナトリウム
水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。

【0344】

１つまたは複数の化合物を混合または添加すると、結果として得られる混合物は、溶液
、懸濁液、乳濁液などになり得る。得られた混合物の形態は、目的の投与方法及び選択し
た担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を含む、多数の要因により決定される。有効濃
度は、治療する疾患、障害または病態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に
決定することができる。

【0345】

医薬組成物は、ヒト及び動物への投与のために、好適な量の化合物またはその薬学的に
許容される塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌した非経口液剤
または懸濁剤及び経口液剤または懸濁剤、並びに油水乳剤などの単位剤形で提供される。
薬学的に治療上活性のある化合物及びその塩は、単位剤形または多用量剤形に製剤化され
、投与される。本明細書で使用する単位用量形態とは、ヒト及び動物対象に適し、当該技
術分野において知られている通りに個別に包装された、物理的に別個の単位を指す。それ
ぞれの単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤とともに、所望の治
療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療的活性化合物を含む。単位用量形態の例には
、アンプルとシリンジ及び個別包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位用量
形態は、その分数または倍数で投与することができる。多用量形態は、分離した単位用量
形態で投与される、１つの容器中に包装された複数の同一単位剤形である。多用量形態の
例には、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、またはパイント若しくはガロンの瓶が
挙げられる。したがって、多用量形態は、包装で分離されていない複数の単位用量である
。

【0346】

徐放性製剤もまた調製することができる。徐放性製剤の好適な例には、本明細書にて提
供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、この
マトリックスが成形物品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルとなる。徐放
性マトリックスの例には、イオン導入パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ
（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラ
クチド、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン−
酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及びリ
ュープロレリン酢酸塩からなる注入可能なミクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコー
ル酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢
酸ビニル及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは、１００日を超えて分子を放出するこ
とができるのに対し、いくつかのヒドロゲルは、より短い期間でタンパク質を放出する。
封入した化合物が体内に長期間残存する場合、３７℃の水分に曝される結果として変性ま
たは凝集することがあり、これにより、生物活性を失い、その構造が変化する可能性があ
る。関係する作用機序に応じて、安定化のための合理的な手法を考案することができる。
例えば、凝集のメカニズムがチオ−ジスルフィド交換による分子間Ｓ−−Ｓ結合形成であ
ることが明らかであれば、スルフヒドリル残基を改変し、酸性溶液から凍結乾燥し、含水
量を調整し、適切な添加剤を使用し、特定のポリマーマトリックス組成物を作ることによ
って安定化することができる。

【0347】

活性成分を０．００５％〜１００％の範囲で含み、残部が非毒性担体から構成される剤
形または組成物を調製することができる。経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性組
成物は、通常使用される賦形剤、例えば、製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナト
リウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの
いずれかを組み込むことによって形成される。このような組成物には、液剤、懸濁剤、錠
剤、カプセル剤、散剤及び徐放性製剤、例えば、限定するものではないが、インプラント
及びマイクロカプセル化送達系、並びにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、
ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーが
挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は
、約０．００１％〜１００％の活性成分、ある特定の実施形態において、約０．１８５％
または約７５〜９５％の活性成分を含み得る。

【0348】

活性化合物または薬学的に許容される塩は、徐放性製剤またはコーティング剤などのよ
うに、体から急速に排出されないように化合物を保護する担体とともに、調製され得る。

【0349】

組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含んでもよい。本
明細書にて提供される化合物または本明細書にて記載されるその薬学的に許容される塩は
また、治療または予防目的で、酸化ストレスに関連する疾患などの上述した疾患または医
学的状態のうちの１つ以上を治療するのに有用である一般的な技術分野で知られている別
の薬理学的物質とともに有利に投与することもできる。このような併用療法は、本明細書
にて提供される組成物及び治療方法の更なる態様を構成することを理解されたい。

【0350】

本明細書にて提供されるラクトース不含組成物は、当該技術分野において知られている
、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）
に列挙されている賦形剤を含有し得る。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結
合剤／充填剤、及び潤滑剤を、薬学的に適合性があり、かつ薬学的に許容される量で含有
する。例示的なラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプ
ン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0351】

更に、本明細書にて提供される化合物を含有する無水の医薬組成物及び剤形も包含され
る。例えば、水の添加（例えば、５％）は、長期保存をシミレーションする手段として、
貯蔵期間または製剤の経時安定性などの特徴を決定するために、薬学分野にて広く受け入
れられている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌ
ｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際、水及び熱は、一
部の化合物の分解を加速する。そのため、水分及び／または湿気は、製剤の製造、取り扱
い、包装、貯蔵、発送及び使用の間に通常遭遇するものであるので、製剤に対する水の影
響は、極めて重要であり得る。

【0352】

本明細書にて提供される無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び
低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、一級または二級
アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装及
び／または貯蔵の間に水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水と
する。

【0353】

無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、保存する必要がある
。したがって、無水組成物は、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装
され、これを好適な規定のキット中に含めることができる。好適な包装の例には、密封し
たホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びス
トリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。

【0354】

Ｅ−１．経口剤形
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固形剤形は、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤及び混合散剤である。経口錠剤の種類には、圧縮されたチュアブルロゼンジ剤
及び錠剤が挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティング
されていてもよい。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってよく、
顆粒剤及び散剤は、当業者に知られている他の成分と組み合わせて、非発泡性または発泡
性形態で提供され得る。

【0355】

ある特定の実施形態において、製剤は、カプセル剤または錠剤などの固形剤形である。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促
進剤、甘味剤及び風味剤の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る。

【0356】

結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシアゴ
ム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプン糊が挙げられる。潤滑剤には、タルク、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げら
れる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニ
トール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素
が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、
デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデン
プン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げら
れる。着色剤には、例えば、認定許可された水溶性ＦＤ及びＣ色素、その混合物；並びに
アルミナ水和物に懸濁させた非水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれかが含まれる。甘味剤には
、スクロース、ラクトース、マンニトール及びサッカリンなどの人工甘味剤並びに多くの
噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。風味剤には、果実などの植物から抽出した天然フレー
バー並びに好ましい感覚をもたらす化合物、限定するものではないが、ペパーミント及び
サリチル酸メチルなどの合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピ
レングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンラウラル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる。催吐性コーティン
グ材には、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア化セラック及び酢酸フタル酸
セルロースが挙げられる。フィルムコーティング材には、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタ
ル酸セルロースが挙げられる。

【0357】

経口投与が望ましい場合、化合物は、胃の酸性環境から化合物を保護する組成物中に提
供され得る。例えば、組成物は、胃中ではその完全な状態を維持し、腸内で活性化合物を
放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤または
他の同様の成分と組み合わせて製剤化してもよい。

【0358】

単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体
を含み得る。さらに、単位剤形は、用量単位の物理的形態を変更する他の様々な材料、例
えば、糖及び他の腸溶物質のコーティング材を含み得る。化合物はまた、エリキシル剤、
懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与す
ることができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ある
種の保存剤、色素及び着色料及び風味料を含み得る。

【0359】

活性材料はまた、所望の作用を減じない他の活性材料または制酸剤、Ｈ２遮断薬及び利
尿薬などの所望の作用を補足する材料と混合することができる。活性成分は、本明細書に
記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である。濃度のより高い、最大約９８％ま
での活性成分を含めることができる。

【0360】

錠剤に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤
、風味剤及び湿潤剤である。腸溶錠は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用を受けず
、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物
質が異なる層で適用される圧縮錠である。フィルムコーティング剤は、ポリマーまたは他
の好適なコーティング材でコーティングされた圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に言及し
た薬学的に許容される物質を使用して、２回以上の圧縮サイクルにより製造される圧縮錠
である。着色剤も上記の剤形に使用することができる。風味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖
衣錠、多重圧縮錠及び咀嚼錠に使用される。風味剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤
の形成に特に有用である。

【0361】

液体経口剤形には、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される液剤及
び／または懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。水性液
剤には、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型または油
中水型のいずれかである。

【0362】

エリキシル剤は、甘味のある透明な水アルコール性製剤である。エリキシル剤に使用さ
れる薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロ
ースの濃縮水溶液であり、保存剤を含み得る。乳剤は、二相系であり、一方の液体が他方
の液体全体に小さな球の形で分散しているものである。乳剤に使用される薬学的に許容さ
れる担体は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁
化剤及び保存剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒剤に使用される薬
学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再
構成される発泡性顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭
素源が挙げられる。着色剤及び風味剤は、上述剤形の全てに使用される。

【0363】

溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。
保存剤の例には、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸
ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳剤に使用される非水性液体の例には、鉱油及
び綿実油が挙げられる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナ
イト及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が挙げられる。
懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビー
ガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが挙げられる。
甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンなどの人工甘味剤が挙げ
られる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタ
ン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙
げられる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、重炭酸ナ
トリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、認定許可された水溶性ＦＤ及び
Ｃ色素並びにこれらの混合物のいずれかが含まれる。風味剤には、果実などの植物から抽
出した天然フレーバー及び好ましい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。

【0364】

固形剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液また
は懸濁液をゼラチンカプセルに封入する。このような溶液並びにその調製及びカプセル化
については、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号及び同第４，
４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール
中の溶液を、投与のために簡単に計量される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例
えば、水で希釈することができる。

【0365】

あるいは、液体または半固形の経口製剤は、活性化合物または塩を植物油、グリコール
、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他の
類似の担体中に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチ
ンカプセルシェル中に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤には、
本明細書にて提供される化合物と、限定するものではないが、１，２−ジメトキシメタン
、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエ
ーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール
−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールの
おおよその平均分子量を示す）を含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコ
ールと、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノール
アミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チ
オジプロピオン酸及びそのエステル並びにジチオカルバメートなどの１つ以上の抗酸化剤
とを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0366】

他の製剤には、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられる
が、これらに限定されない。これらの製剤に使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロ
キシル基を有する、任意の薬学的に許容される水混和性溶媒であり、限定するものではな
いが、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられる。アセタールには、アセトアル
デヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセター
ルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0367】

全ての実施形態において、錠剤及びカプセル剤の製剤は、活性成分の溶解を変更するか
、または持続させるために、当業者に知られている通りにコーティングされてもよい。し
たがって、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースなどの腸
内で消化可能な従来のコーティング材で被覆されてもよい。

【0368】

Ｅ−２．注射剤、液剤及び乳剤
非経口的投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注入を特徴とし、こ
れもまた本明細書にて企図される。注射剤は、液体の溶液若しくは懸濁液、注入前に液体
中に溶解若しくは懸濁するのに適した固体形態、または乳濁液のいずれかの従来の形態で
調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グ
リセロールまたはエタノールである。加えて、投与される医薬組成物は、所望により、少
量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤
及び他の類似の剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン及びシクロデキストリンなどを含んでもよい。一定レベルの用量が維
持されるような持続放出性または徐放性システムの埋め込みもまた本明細書にて意図され
る。簡潔に述べれば、本明細書にて提供される化合物を固体の内側マトリックス、例えば
、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されたまたは可塑化さ
れていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然
ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−
酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネ
ートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリ
マー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解した架橋ポリ酸酢ビ
ニル中に分散し、外側のポリマー膜、例えば、体液に不要であるポリエチレン、ポリプロ
ピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エ
チレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレン
ゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及
びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチ
ルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢
酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポ
リマーによって取り囲む。化合物は、放出速度が制御された段階で、外側のポリマー膜を
通って拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは
、その具体的な性質のみならず、化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。

【0369】

組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のた
めの製剤には、すぐに注入可能な滅菌液剤、使用前に溶媒と合わせればすぐに注入可能な
凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性製品（皮下注入用錠剤を含む）、すぐに注入可能な滅
菌懸濁剤、使用前にビヒクルと合わせればすぐに注入可能な滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌
乳剤が挙げられる。溶液は、水性または非水性のいずれでもよい。

【0370】

静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）並びにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール及びこ
れらの混合物などの粘稠化剤及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。

【0371】

非経口製剤に使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル
、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、金属
イオン封鎖剤またはキレート剤及び他の薬学的に許容される物質が挙げられる。

【0372】

水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射液
、滅菌水注射液、ブドウ糖加乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルに
は、直物由来の固形油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる
。多用量容器中に包装される非経口製剤には、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を添加しな
ければならず、これらには、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール
、クロロブタノール、ｐヒドロキシ安息香酸のメチルエステル及びプロピルエステル、チ
メロサール、塩化ベンザルコニウム並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張化剤に
は、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン
酸塩が挙げられる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤には、プ
ロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる
。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属
イオン封鎖剤または金属イオンキレート剤には、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体には
また、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピ
レングリコール並びにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も
含まれる。

【0373】

薬学的活性化合物の濃度は、注入により所望の薬理作用がもたらされるのに有効な量を
提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野において知られている通り、患
者または動物の年齢、体重及び病態に左右される。

【0374】

単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針付きシリンジ中に包装される。
非経口投与用の全ての製剤は、当該技術分野において知られ実施されている通り、滅菌状
態でなければならない。

【0375】

例示として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投
与方法である。別の実施形態は、所望の薬理作用をもたらすために必要に応じて注入され
る活性物質を含有する滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液である。

【0376】

注射剤は、局所投与用及び全身投与用に設計される。典型的には、治療上有効な用量は
、治療される組織に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、
例えば１％ｗ／ｗを超える濃度の活性化合物を含むように処方される。活性成分は、一度
に投与してもよいし、時間間隔で投与される多数の小用量に分割してもよい。正確な用量
及び治療期間は、治療対象の組織に応じて変化し、既知の試験プロトコールを用いて実験
的に、またはインビボ若しくはインビトロでの試験データからの推測により決定すること
ができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、治療される個体の年齢によって
変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、具体的な投薬レジメン
は、個々の必要性及び製剤の投与を管理または指示する人の専門的判断に従って経時的に
調整されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は、単なる例示であり、特許
請求する製剤の範囲または実施を制限することを意図しないことも更に理解されたい。

【0377】

化合物は、微紛化若しくは他の好適な形態で懸濁させてもよいし、またはより可溶性で
ある活性製品の作製若しくはプロドラッグの作製のために誘導体化してもよい。得られた
混合物の形態は、目的の投与方法及び選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を
含む、多数の要因により決定される。有効濃度は、病態の症状を改善するのに十分なもの
であり、実験的に決定することができる。

【0378】

Ｅ−３．凍結乾燥粉末
溶液、乳濁液及び他の混合物として投与するために再構成することができる、凍結乾燥粉
末もまた本発明の対象である。これらは、再構成され、固体またはゲルとして製剤化され
てもよい。

【0379】

滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩
を好適な溶媒中に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末またはその粉末から調
製して再構成される溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有しても
よい。使用することができる賦形剤には、デキストロース、ソルビタール（ｓｏｒｂｉｔ
ａｌ）、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スク
ロースまたは他の好適な剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、クエン
酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウムなどの緩衝剤または当業者に知られた他の類似
の緩衝剤を含んでもよく、一実施形態において、ほぼ中性のｐＨである。その後、溶液を
滅菌濾過し、次いで、当業者に知られた標準条件下で凍結乾燥すると、所望の製剤が得ら
れる。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアル中に分配される。各バイアルは、
一回用量（限定するものではないが、１０〜１０００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇ）ま
たは複数回用量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温などの適切な条件下
で保存することができる。

【0380】

この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与にて使用される製剤が得られ
る。再構成には、約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇまたは約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末
が滅菌水または他の好適な担体１ｍＬ当たり添加される。正確な量は、選択する化合物に
よる。このような量は、実験的に決定することができる。

【0381】

Ｅ−４．局所投与
局所用混合物は、局所投与及び全身投与に関しての記載の通りに調製することができる。
得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏
剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、
エアゾール剤、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、絆創膏、経皮パッチ剤または局所投与に適した任
意の他の製剤として製剤化される。

【0382】

化合物またはその薬学的に許容される塩は、吸入などの局所適用のためのエアゾール剤
として製剤化され得る（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２
０９号及び同第４，３６４，９２３号参照；炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロ
イドを送達するためのエアゾール剤について記載されている）。気道に投与するためのこ
れらの製剤は、単独またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、エアゾール剤若
しくはネブライザのための液剤の形態または吹入のための超微粒子粉末であってよい。こ
のような場合、製剤の粒子の直径は、５０マイクロメートル未満または１０マイクロメー
トル未満である。

【0383】

化合物は、局部または局所適用のために、例えば、皮膚及び粘膜への局所適用、眼内へ
の適用などのために、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態で、また眼への適用ま
たは大槽内若しくは髄腔内適用のために製剤化され得る。局所投与は、経皮的送達につい
ても企図され、眼若しくは粘膜への投与または吸入療法も企図される。活性化合物単独ま
たは他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻溶液もまた投与することができる
。

【0384】

これらの溶液、特に眼科用途が意図される溶液は、適切な塩との０．０１％〜１０％等
張溶液（ｐＨ約５〜７）として製剤化され得る。

【0385】

Ｅ−５．他の投与経路のための組成物
局所適用、経皮パッチ剤及び直腸投与などの他の投与経路もまた本明細書にて企図される
。

【0386】

例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身作用のための肛門坐剤、カプセル剤及び錠
剤である。本明細書にて使用される肛門坐剤とは、直腸へ挿入するための固形体であって
、体温で溶けるか、または軟化し、１つ以上の薬理活性または治療活性成分を放出するも
のを意味する。肛門坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル及
び融点を挙げるための剤である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン
ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ、ジ及
びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせを用いることが
できる。坐剤の融点を上げるための剤には、鯨蝋及びワックスが挙げられる。肛門坐剤は
、圧縮方法または成形のいずれかにより調製することができる。肛門坐剤の例示的な重量
は、約２〜３グラムである。

【0387】

直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容される物
質を使用して、経口投与用製剤と同じ方法によって製造される。

【0388】

Ｅ−６．徐放性組成物
本明細書にて提供される活性成分は、当業者によく知られた制御放出手段または送達デバ
イスによって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、同
第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号及び同
第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第
５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５
，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，
７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９
２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９
３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３
，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，
９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９
６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５０
０号及び同第６，７４０，６３４号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない
。これらの各特許は、参考として本明細書に援用する。このような剤形は、所望の放出プ
ロファイルをもたらす、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリ
ックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロ
スフェアまたはこれらの組み合わせを様々な比率で使用して、１つ以上の活性成分の徐放
または制御放出を提供するために使用することができる。当業者に知られている好適な制
御放出製剤は、本明細書に記載のものも含め、本明細書にて提供される活性成分とともに
使用するために、容易に選択することができる。

【0389】

全ての制御放出医薬製品は、制御されていない同等物によって達成される薬物療法をよ
り改善するという共通の目標を持つ。一実施形態において、医療処置における最適に設計
された制御放出製剤の使用は、最少量の薬剤物質を使用して最小限の時間で病態を治療ま
たは制御することを特徴とする。ある特定の実施形態において、制御放出製剤の利点には
、薬物活性の延長、投薬頻度の減少及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加え
て、制御放出製剤を使用すると、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特徴に
変化をもたらすことができ、これにより、副作用（例えば、有害作用）の発現に影響を与
えることができる。

【0390】

ほとんどの制御放出製剤は、まず、所望の治療効果をすぐに生じる量の薬物（活性成分
）を放出した後、この治療または予防効果レベルを長期間にわたって維持する他の量の薬
物を徐々にかつ絶えず放出するように設計される。この薬物の一定濃度を体内で維持する
ために、代謝されて体内から排出される薬物の量を置き換える速度で、剤形から薬物が放
出される必要がある。活性成分の制御放出は、限定するものではないが、ｐＨ、温度、酵
素、水または他の生理学的条件若しくは化合物を含む、様々な条件によって刺激すること
ができる。

【0391】

ある特定の実施形態において、薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経
皮パッチ剤、リポソームまたは他の投与方法を使用して投与してもよい。一実施形態にお
いて、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ
．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５
０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９
８９）参照）。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる。更に別
の実施態様において、制御放出システムを治療標的の近くに置くことができ、すなわち、
これにより、全身投与用量の何分の１の用量しか必要とならない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏ
ｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌ
ｅａｓｅ、第２巻、ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。

【0392】

いくつかの実施形態において、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化または腫瘍の
部位の近くに、対象に導入される。他の制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒによ
る報告にて考察されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）
。活性成分を固体の内側マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル
メタクリレート、可塑化されたまたは可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロ
ン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン
、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、
ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリ
ル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコ
ール及び部分的に加水分解した架橋ポリ酸酢ビニル中に分散することができ、外側のポリ
マー膜、例えば、体液に不要であるポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレ
ンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマ
ー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、
ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニル
コポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴ
ム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール
ターポリマー並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲む。こ
れにより、放出速度が制限された段階で、活性成分が外側のポリマー膜を通って拡散する
。このような非経口組成物中に含有される活性成分のパーセンテージは、その具体的な性
質のみならず、対象の必要性に大きく左右される。

【0393】

Ｅ−７．標的化製剤
本明細書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、特定の組織、受
容体または治療する対象の体の他の領域に対して標的化するように製剤化することもでき
る。このような標的化方法は、多数、当業者によく知られている。本組成物にて使用する
ためのこのような標的化方法の全てが本明細書にて企図される。標的化方法の非限定的な
例は、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，
２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１
３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６
０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４
，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，
２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号及び同第５，７０９，
８７４号を参照されたい。

【0394】

一実施形態において、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム
懸濁剤もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に知ら
れた方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５
２２，８１１号の記載に従って調製することができる。簡潔に述べれば、多重層小胞（Ｍ
ＬＶ）などのリポソームは、卵由来ホスファチジルコリンと脳由来ホスファチジルセリン
（７：３のモル比）を乾燥させることによって、フラスコの内側に形成することができる
。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書にて提供される
化合物の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄
して封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、ＰＢＳ中
に再懸濁させる。

【0395】

Ｅ−８．製造品
化合物または薬学的に許容される塩は、パッケージ材料と、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含
むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防または改善のために使用される、本明細
書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩と、当該化合物またはその薬学
的に許容される塩が固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治
療、予防または改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製造品としてパッケ
ージ化することができる。

【0396】

本明細書にて提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬製品を包装するのに使
用されるパッケージ材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５，３２３
，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。
医薬品パッケージ材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バ
ッグ、バイアル、容器、シリンジ、ペン、瓶、並びに選択する製剤及び目的の投与方法及
び治療方法に適した任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明
細書にて提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が企図される。

【0397】

Ｆ．化合物の活性評価
所望の抗増殖活性を有する化合物を特定するための化合物の試験については、標準的な生
理学的、薬理学的及び生化学的手順を使用することができる。

【0398】

このようなアッセイには、例えば、結合アッセイ、放射能取り込みアッセイ及び種々の
細胞系アッセイなどの生化学的アッセイが挙げられる。

【0399】

Ｇ．化合物の調製
本明細書にて提供される化合物は、当業者に知られた方法により、また本明細書の実施例
のセクションに記載の手順と類似の手順及びその慣用的変更に従って、調製することがで
きる。

【0400】

化合物を調製するための例示的な反応スキームを以下に示す。

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

上述の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示にすぎず、主題の範囲を限定するも
のではないことを理解されたい。開示する実施形態に対する様々な変更及び修正について
は、当業者には明白であろう。かかる変更及び修正は、限定するものではないが、本明細
書にて提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合及び／または使用方法
に関するものも含め、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、行うことができる。
本明細書にて参照する米国特許及び公開物は、参考として援用される。

【実施例】

【0402】

本発明のある特定の実施形態について、以下の非限定的な実施例により説明する。

【0403】

実施例１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
の合成

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル：４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、
４６５．０２ｍｍｏｌ）、濃硫酸（５２ｍＬ）をメタノール（１Ｌ）中で合わせ、６５℃
まで１８時間、加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥
させて、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ、収
率９５％）を赤色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ_１
） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３０ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）．

【0404】

メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート：４−ブロモ−２−メチル安
息香酸メチル（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７９．２ｇ、４４５．２７
ｍｍｏｌ）、アゾ−イソブチロニトリル（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（６００ｍＬ）中で合わせ、８５℃で１８時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣にジク
ロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し
た。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させて、メチ
ル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ
、収率７２．９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジ
メチルスルホキシド−ｄ_６） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８
２ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ
）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0405】

３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン：メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１００ｇ、３２４．７０
ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン・塩酸塩（５３．２ｇ、３２４．７
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１３．２９ｍＬ、８１１．７５ｍｍｏｌ）及び乾燥
ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を合わせ、室温で不活性雰囲気下にて１８時間攪拌
した。反応物を５℃まで冷却し、水（４００ｍＬ）、酢酸（１１５ｍＬ）、ジエチルエー
テル（３００ｍＬ）で希釈し、室温で２時間、攪拌し続けた。得られた固体を濾過し、エ
ーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で更に乾燥させて、３−（５−ブロモ−１−オ
キソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍ
ｍｏｌ、収率４３．８％）を薄青色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．
０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0406】

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カ
ルボニトリル：３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−
２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン（７８８ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｇ、２１３
．５２ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（７．８３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルム
アミド（３６０ｍＬ）を合わせ、脱気後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）（０．３６４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、アルゴンで
３回置換し、次いで、１２０℃で２０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、
シリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し
た。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、高真空下
で更に乾燥させて、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイ
ンドリン−５−カルボニトリル（２２ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を茶色
固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６８．０ ［Ｍ−Ｈ^＋］．

【0407】

３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２
，６−ジオン：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−カルボニトリル（１０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２．６
ｍＬ、４０．８５ｍｍｏｌ）、１０％乾燥パラジウム炭素（４ｇ）及びジメチルアセトア
ミド（３２０ｍＬ）を合わせ、水素添加容器中で振盪させ、５０Ｐｓｉ、４０℃で２０時
間保持した。水素雰囲気を排気し、混合物をセライトパッドに通して濾過し、水（１００
ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣に１％メタノール−ジクロロメタンを加えた後
、濾過し、高真空下で乾燥させて、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインド
リン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、収率４
０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．０ ［Ｍ−１］
．

【0408】

Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン
−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミ
ド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２
−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍ
ｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−
（４−メトキシフェニル）酢酸（０．１０９ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エ
チル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）
を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですす
ぎ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキ
シフェニル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を白
色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０
．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．５７ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６９ （ｄ
， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ −
７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０７ （ｍ， Ｊ＝８．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１１ （
ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ − ４．５０ （ｍ， ３
Ｈ） ４．２３ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８５ − ２
．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ − ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝
１２．９３， ４．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0409】

実施例２
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの
合成

【化14】

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２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ
）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）−
２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−
Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加え
た。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真
空下で乾燥させて、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド（．０９０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を白色固体とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ
， １ Ｈ） ９．７０ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ − ７．７１ （ｍ
， ５ Ｈ） ７．３２ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０
， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ − ４．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２５ − ４．
３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ − ２．６８ （
ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０８， ４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５
− ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0410】

実施例３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
の合成

【化15】

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Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏ
ｌ）にＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（４
−フルオロフェニル）酢酸（０．１０３ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル
−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加
えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、
真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフ
ェニル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を白色固
体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９
８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ９．６６ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８
− ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ − ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ，
Ｊ＝１３．４０， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ − ４．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ４
．２４ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ２．８１ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６
− ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｑｄ， Ｊ＝１３．１９， ４．５７ Ｈｚ， １
Ｈ） １．９１ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．

【0411】

実施例４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミドの合成

【化16】

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Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミド。ＤＭＦ（
３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペ
リジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、Ｈ
ＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル
）酢酸（０．１０１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル
プロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６
時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて
、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン
−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミド（．１１
０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．５９ （ｔ
， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．
４８ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ − ７．４３ （ｍ， ４ Ｈ） ５．
１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３７ − ４．５０ （ｍ
， ３ Ｈ） ４．２２ − ４．３４ （ｍ， １ Ｈ） ２．８４ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ
） ２．５６ − ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３１ − ２．４５ （ｍ， ４ Ｈ） １．
９３ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ＋１］^＋
．

【0412】

実施例５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミドの合成

【化17】

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２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−
２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍ
ｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１３０ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃ
ですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロアセトアミド（．１１０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率４０．９
％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐ
ｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．７１ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７
９ − ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５
９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ （ｓ， １ Ｈ） ７．
３８ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０８， ５．
２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ − ４．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２６ − ４．３７ （
ｍ， １ Ｈ） ２．８６ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１８．９２
Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９
５ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0413】

実施例６
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの
合成

【化18】

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２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（０．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏ
ｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）
−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル
−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加
えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、
真空下で乾燥させて、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド（．０９０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を白色固体と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （
ｓ， １ Ｈ） ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ − ７．７９ （
ｍ， ２ Ｈ） ７．５６ − ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４９ − ７．５６ （ｍ， ２
Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２
４， ５．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ − ４．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２７ − ４
．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．５０， １３．７１， ５．３６
Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３２ − ２．４
６ （ｍ， １ Ｈ） １．９４ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４
６２．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0414】

実施例７
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの
合成

【化19】

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２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ
）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）−
２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−
Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加え
た。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真
空下で乾燥させて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド（．０８０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を白色固体とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ
， １ Ｈ） ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．
８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．６６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３３ − ７．４４ （
ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９
− ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ − ２．
９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）
２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．９３， ４．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０７
（ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0415】

実施例８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル
）アセトアミドの合成

【化20】

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Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル
）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイ
ンドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０
．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフ
ルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１３０ｇ、０．５４１
ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２
ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、
濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジ
フルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（．０８０ｇ、０
．１６１ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍ
Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．７０ （ｔ， Ｊ＝
６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ − ７．８１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４７ − ７．５９
（ｍ， ３ Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１２ （ｄｄ， Ｊ
＝１３．４０， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ − ４．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ４．
２７ − ４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ −
２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３５ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ） １．９４ − ２．０７
（ｍ， １ Ｈ）．

【0416】

実施例９
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミドの合成

【化21】

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２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイン
ドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（０．２００ｇ、０
．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（４−（
ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１２４ｇ、０．５４１ｍ
ｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍ
Ｌ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾
過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フ
ェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイ
ンドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０９５ｇ、０．
１９６ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．６１ （ｔ， Ｊ＝５
．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ − ７
．６０ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３３ − ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝
１３．２４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３７ − ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２
４ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．８６ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ − ２
．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）
１．９２ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） １．２２ − １．３６ （ｍ， ９ Ｈ）．ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0417】

実施例１０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミドの合成

【化22】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド。３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸（０．０２３ｇ、０．１３５ｍｍ
ｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−
［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏ
ｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を
ジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋
０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有する
フラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド（０．０３９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６
７．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．６２ （ｍ， ５Ｈ）
， ７．３４ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， １３
．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ − ４．３１
（ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．６４ （ｍ
， １Ｈ）， ２．３２ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．
３４， ５．２５， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．２ ［
Ｍ＋１］^＋．

【0418】

実施例１１
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミドの合成

【化23】

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Ａ．２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル
）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０３０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）
メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中に
いれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に
取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１
％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮
発性有機物質を減圧下で除去し、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｔ， Ｊ
＝ ６．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ７．２３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．６５ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．
１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， １３．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．４８
（ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
５．４７， １３．７７， １７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．６４ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３１ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）
．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0419】

実施例１２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミドの合成

【化24】

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Ａ．２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペ
リジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，２−
ジフルオロ酢酸（０．０２８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（
０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ
ホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応
混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セ
ミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０
分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質
を減圧下で除去し、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロアセトアミド（０．０３９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を白
色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８
（ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．
７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６７， ９．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１
１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９
− ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７１，
１７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ
， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３
６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．２ ［Ｍ
＋１］^＋．

【0420】

実施例１３
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミドの合成

【化25】

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Ａ．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル
）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０３２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）
メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中に
いれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に
取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１
％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮
発性有機物質を減圧下で除去し、２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０４４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収
率６６．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６
） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８４
， ８．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．３５ （
ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３
．７１， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４
０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．２６， １３．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ
＝ ２．５２， ５．３２， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２
．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0421】

実施例１４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル
）アセトアミドの合成

【化26】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）酢酸（０．０３０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミ
ノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシ
ドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル
中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド
中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０
．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ
、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（
５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（０．０４３ｇ、０．０９０ｍｍｏ
ｌ、収率６６．８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ），
７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．１３ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １
３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．３
５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２，
１３．６４， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２
．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．１０， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ，
Ｊ ＝ ２．２１， ５．３４， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４
７６．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0422】

実施例１５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）アセトアミドの合成

【化27】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）アセトアミド。３−
（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−
ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）酢酸（０．０２５ｇ、０
．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏ
ｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．
１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。
反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセ
トニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成
物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（０．０３８ｇ、０．０８
６ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．５
３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ − ７．３４ （
ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
４１ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７
− ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ
， Ｊ ＝ ４．４１， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００
（ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．３２， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0423】

実施例１６
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成

【化28】

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Ａ．２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、
０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（４−（
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（
０．０３７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、
０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０
．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１
８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（
５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製
した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し
、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０２１ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率
２９．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６３， ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．５０
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ − ７．０４ （ｍ，
２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９
（ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ − ４．３１ （ｍ
， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８
４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４３ （
ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．１８， １２．４９ Ｈｚ，
１Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0424】

実施例１７
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミドの合成

【化29】

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Ａ．２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペ
リジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，２−
ジフルオロ酢酸（０．０３１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（
０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ
ホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応
混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セ
ミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０
分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質
を減圧下で除去し、２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロアセトアミド（０．０４３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白
色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７
（ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．４６ （
ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．
２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９
− ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １３．５６， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．
５７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １３．２４
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．３０， １２．５７ Ｈｚ
， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0425】

実施例１８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
の合成

【化30】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトア
ミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）酢
酸（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍ
Ｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温
で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて
精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除
去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセト
アミド（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９
．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．６１ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４
０ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３
１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ −
４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １３．６４， １７
．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ
＝ ４．７３， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６，
５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．２ ［Ｍ＋１
］^＋．

【0426】

実施例１９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
の合成

【化31】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢
酸（０．０２９ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍ
Ｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温
で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて
精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除
去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド（０．０４５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９
．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５８， ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７
− ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ０．７９， ７
．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．４２ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ），
３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ
）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．４１， １
３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．０８， １２．
５３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４７２．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0427】

実施例２０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）アセトアミドの合成

【化32】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（２−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（０．０３５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチル
アミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オ
キシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイ
アル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキ
シド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水
＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合
わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２
−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（０．０４７ｇ、０．０９２
ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５８， ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８
− ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ，
Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７９， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ −
２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．２６， １３．１９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）
．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0428】

実施例２１
２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミドの合成

【化33】

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Ａ．２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイン
ドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５
ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（３−ブロモ−４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０４５ｇ、０．１
３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）
及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４
９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応
混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニ
トリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を
含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（３−ブロモ−
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド（０．０４８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を白色固体として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ），
９．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．
５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
４１ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２
（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７１， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ −
２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．４１， １３．２４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．２０， １２．６１ Ｈｚ， １Ｈ）
．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９２．０ ［Ｍ＋２］^＋．

【0429】

実施例２２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロプロパンアミドの合成

【化34】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド。３−（５−（アミノメチ
ル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（
０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）
、２，２−ジフルオロプロパン酸（０．０１５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミ
ノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシ
ドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル
中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド
中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０
．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ
、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロプロパン
アミド（０．０１６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９
．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ −
４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ
， Ｊ ＝ ５．５２， １３．６４， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．６４
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ），
２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．１６， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
７４ − １．８４ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0430】

実施例２３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミドの合成

【化35】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド。３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１．０ｍＬ）、２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（０．０２０ｇ、０．１３５
ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ
］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍ
ｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合
物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリ
ル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有
するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド（０．０１３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収
率２３．９３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．
４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．８９ （ｍ， １Ｈ），
５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ），
４．２９ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５
７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １３．２４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．２４， １２．５３ Ｈｚ，
１Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0431】

実施例２４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロブタンアミドの合成

【化36】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロブタンアミド。３−（５−（アミノメチル
）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０
．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、
２，２−ジフルオロブタン酸（０．０１７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）
メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中に
いれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に
取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１
％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮
発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロブタンアミド
（０．０２７ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を白色固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７
（ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ），
５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．４
８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ ５．３６， １３．６４， １７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ
， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９
７ − ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）．Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0432】

実施例２５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの
合成

【化37】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミ
ド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−
２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン
酸（０．０２１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍ
Ｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温
で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬ
Ｃ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて
精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除
去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンア
ミド（０．０４９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７
（ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， １Ｈ），
５．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８６ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ
）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ
ｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６
Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0433】

実施例２６
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化38】

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Ａ．１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エタノン：ベンゼン（２５ｍＬ）中の３−
クロロ−４−メチルベンゾニトリル（３ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メ
チルマグネシウム（６．６ｍＬ、１９．８６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を室温
で加え、８０℃で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸（２
５ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（
３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−クロロ−４−メチルフェ
ニル）エタノン（２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイト固体として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２
．４０ （ｓ， ３Ｈ）．

【0434】

Ｂ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（５
ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．９７ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（６６０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃
で１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッ
ドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（２ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ
酢酸エチル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４５％）を茶色液体として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．
７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．
１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
３Ｈ）．

【0435】

Ｃ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−
（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．３２ｍ
ｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反
応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２
，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、６１％）を茶色液体と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６３ − ７．５２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３
２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）．

【0436】

Ｄ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール
／テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４−メチル
フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の冷（
０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１６９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和
し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色半固
体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６１ − ７．
５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２
．３９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0437】

Ｅ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（５−（アミノ
メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンス
ルホン酸塩（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に２−（３−クロ
ロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）
、続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１
−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］
ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カ
ラムにより、７０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（
３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．１８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５０ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．
３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．
８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．２７ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．０６−１．９３ （ｍ， １Ｈ）．

【0438】

実施例２７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェ
ニル）アセトアミド

【化39】

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Ａ．１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタノン。排気した攪拌丸底フラ
スコ中にリン酸カリウム（１９．３８ｇ、９１．４４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（
５ｇ、４Å）、硫黄−８（２．９２ｇ、９１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１６．８０ｇ、
６０．９６ｍｍｏｌ）、（４−アセチルフェニル）ボロン酸（５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ
）、チオシアン酸銅（１）（３７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナント
ロリン（１．０９ｇ、６．０９）を取った。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ
Ｌ）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２１．６７ｇ、１５２．４３ｍｍｏ
ｌ）を丸底フラスコに加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通
して濾過し、冷水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）に
より、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−（トリフルオロメ
チルチオ）フェニル）エタノン（２．８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、４５％）を薄黄色液体
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０３ − ７．８９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．４
２ （ｍ， ３Ｈ）．

【0439】

Ｂ．２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル。ピリ
ジン（５０ｍＬ）中の１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタノン（２．
５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．６１ｇ、２３．５８ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希
釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にジクロロメタン（３０ｍＬ）、続けて、
クロロギ酸エチル（５ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物のｐＨを１Ｎ塩
酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸
エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル
チオ）フェニル）酢酸エチル（２．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、６２％）を液体として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１２ − ８．０４ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．８４ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ），
１．４９ − １．３４ （ｍ， ３Ｈ）．

【0440】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチ
ル。２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（２．０
ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４ｍＬ、１０．７９ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２
，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（２．
０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、９５％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ
＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0441】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸。メ
タノール水溶液（１０ｍＬ、８０％）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオ
ロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌冷（０℃）溶
液に水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×
２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）
フェニル）酢酸（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率７３％）を茶色固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１．２２ ［Ｍ−１］^＋．

【0442】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ
）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
メタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に２，２−
ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸（５２０ｍｇ、１．
９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ
）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９２０ｍｇ、２
．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈
し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラ
ムにより、７０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ア
セトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８．０７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．６１ （
ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３
．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５−２
．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２６
（ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0443】

実施例２８
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド

【化40】

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Ａ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１
５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２ｇ、１０．８３ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応
混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジ
クロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（６ｍＬ）を濾液に０℃で加え
、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．４５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率５５％
）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４２．１ ［Ｍ］^＋．

【0444】

Ｂ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２
−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．４５ｇ、５．９
９ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．３５ｍＬ）に０℃で分割して加え、室
温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル
（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し
て、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ
、３．７８ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２
６４．１ ［Ｍ］^＋．

【0445】

Ｃ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒ
ドロフラン：エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４−メト
キシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に水酸化リチウム一水和物（４８０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間
攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、
酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル
（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率６１％）を半固体化合物
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５７ − ７．５
２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ，
３Ｈ）．

【0446】

Ｄ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（５−（ア
ミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸
塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−（３−クロロ−４−メトキシフェ
ニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビ
ス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジ
ニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び
ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１
６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解
させ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅ
ｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリ
ル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）
−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン
−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ
、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２．４７
［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ
， １Ｈ）， ９．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．
２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４
２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４
− ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １
．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0447】

実施例２９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｍ−トリル）アセトアミド

【化41】

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Ａ．２−オキソ−２−ｍ−トリル酢酸エチル。ピリジン（５０ｍＬ）中の１−ｍ−トリル
エタノン（３．０ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．９６ｇ、４
４．７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン
（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６
ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し（ｐＨ４まで）、
酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブ
ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸エチル／石油エ
ーテルを使用して精製し、２−オキソ−２−ｍ−トリル酢酸エチル（２．０ｇ、１０．４
１ｍｍｏｌ、４６．６％）を液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９２．
２．

【0448】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸エチル。２−オキソ−２−ｍ−トリル酢
酸エチル（２．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（
３．４１ｍＬ、２６．０２ｍｍｏｌ）を反応させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸エチル（１
．２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、５２．４％）を液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ ２１４．１．

【0449】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸 テトラヒドロフラン−メタノール−水
の溶媒混合液（４５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸エ
チル（１．２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（１．８５
ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を
１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２
、２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸（９００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率８６．５
％）を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８５．２１ ［Ｍ−１］⁻．

【0450】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｍ−トリル）アセトアミド。ピ
リジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸（２１６．６ｍｇ、０
．９７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に三塩化リン（０．３ｍＬ、２．９１２ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物に（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、室温で１時間、攪拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮した。粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフ
ィーにより、４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（
（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イ
ル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｍ−トリル）アセトアミド（６３ｍｇ、０．
１４７ｍｍｏｌ、収率１４．７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ ４４２．２５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ５
．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．２２ （
ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５３ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４５ − ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）
．

【0451】

実施例３０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセト
アミド

【化42】

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Ａ．１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．５ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に炭酸カリウム（６．３４ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化イソプロピル（４
．５９ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、１００℃で１６時間加熱した。
反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得
られた粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、
２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（４−イソプロポキシフェニル
）エタノン（２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を液体として得た。ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ １７９．１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0452】

Ｂ．２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍ
Ｌ）中の１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に二酸化セレン（４．６７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１
６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（６ｍＬ）で処理し、室温で
４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−イソプロポキシフェニル）
−２−オキソ酢酸エチル（３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色液体として得
た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．２ ［Ｍ］^＋．

【0453】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。２−（４
−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）に三
フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．９ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シ
リカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２
−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率６１％）
を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0454】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフ
ラン：エタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イ
ソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム一水和物（１．６ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２
×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢
酸（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率６７％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１ − ４．６３ （ｍ， １Ｈ
）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0455】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）
アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ
フェニル）酢酸（２６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に塩化ホスホリル（０．２
７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３０分間攪拌した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×
１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ
Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液０
．１％）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプ
ロポキシフェニル）アセトアミド（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６％）をオフホワ
イト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．０９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （
ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３
， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．
２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５８
（ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ，
１Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0456】

実施例３１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド

【化43】

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Ａ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ
）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に二酸化セレン（１．７ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１０
０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン
（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時
間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２
−オキソ酢酸エチル（７５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色液体として得
た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．１ ［Ｍ］^＋．

【0457】

Ｂ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（３
，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（７５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．３７ｍＬ）に窒素雰囲気下、０℃で加え、室温で１６
時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５２０ｍｇ、２．２
０ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．１
［Ｍ］^＋．

【0458】

Ｃ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフ
ラン：エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸
化リチウム一水和物（２６７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×
１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフ
ルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率６８％）を半固体化合物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０８．１ ［Ｍ］^＋．

【0459】

Ｄ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（５−（アミノメ
チル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３
００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，
２−ジフルオロ酢酸（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチル
アミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オ
キシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸
エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−
１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／０．１％
ギ酸水溶液により精製して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
−２，２−ジフルオロアセトアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１７％）をオフ
ホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３．９９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９
（ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７
．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （
ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ
＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２
．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９０
（ｍ， １Ｈ）．

【0460】

実施例３２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド

【化44】

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Ａ．２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の
１−（３−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸
化セレン（４．０１ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で
１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０
ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（６ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌
した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸
エチル（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率５３％）を無色液体として得た。ＭＳ （Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｚ １９６．１ ［Ｍ］^＋．

【0461】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸エチル。２−（３−フル
オロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエ
チルアミノ硫黄（３ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得
られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０
％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオ
ロフェニル）酢酸エチル（８５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色液体とし
て得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．１ ［Ｍ］^＋．

【0462】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：
エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ
フェニル）酢酸エチル（８５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一
水和物（４９１ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×
１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸（５０
０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率６７％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ １９０．１ ［Ｍ］^＋．

【0463】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセト
アミド。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）
−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２０３ｍ
ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル
）酢酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチ
レン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサ
フルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（３７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチ
ル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製化合物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ
Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水
溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−
オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ
フェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト固体
として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．０４ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝
５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （
ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ
）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．
３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４
２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４６ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

【0464】

実施例３３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）アセトアミド

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−２−イル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍ
ｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸（０．０３３ｇ、０．１３５ｍｍ
ｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−
［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏ
ｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を
ジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋
０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有する
フラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（
０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を白色固体として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９
（ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２６， ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ４．７３， ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６３， ７．８８
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．９７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．５８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ
）， ２．０２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．１６， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0465】

実施例３４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトア
ミド

【化46】

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Ａ．２−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２５ｍＬ）
中の１−（４−イソプロピルフェニル）エタノン（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に二酸化セレン（３．４２ｇ、３０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間
攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して
濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合
物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、２−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．０ｇ、
９．０９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２１．２９ ［Ｍ＋
１］^＋．

【0466】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸エチル。２−（４−
イソプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）に三フ
ッ化ジエチルアミノ硫黄（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニ
ル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／
ｚ） ２４２．２ ［Ｍ］^＋．

【0467】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸。テトラヒドロフラ
ン：メタノール：水（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソ
プロピルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム（８６８ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を
濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（７００ｍ
ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２１３．３３ ［Ｍ−１］^＋．

【0468】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）ア
セトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフ
ェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル
（４２９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この
反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペ
リジン−２，６−ジオン塩酸塩（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分
間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エ
チル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅ
ｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／
ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−
２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１
９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．２１ ［Ｍ＋１］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．
６０ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５
．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．２２ （ｍ
， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．５４ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ），
１．３−１．１２ （ｍ， ６Ｈ）．

【0469】

実施例３５
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド

【化47】

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Ａ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２０ｍＬ）
中の１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（３．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に二酸化セレン（３．５ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪
拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾
過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応
混合物を１Ｎ塩酸で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３
．０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。^１ＨＮＭＲは合致する。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ
）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ），

【0470】

Ｂ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び三
フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪
拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た
。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６８ ［Ｍ］^＋．

【0471】

Ｃ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラ
ン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水
酸化リチウム一水和物（９４０．２ｍｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢
酸（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率８９％を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４
１ ［Ｍ＋２］^＋．

【0472】

Ｄ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジ
フルオロ酢酸（２７９．６ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホス
ホリル（０．３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで
、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル
）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢
酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２
５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅ
ｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセト
ニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（２，４−ジクロロフェニル
）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９６．０
３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （
ｍ， １Ｈ）， ９．７０ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．６５ （
ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ − ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （
ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ
＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ），
２．９９ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４
４ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0473】

実施例３６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド

【化48】

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Ａ．２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２５ｍＬ）中の
１−（２−メトキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
二酸化セレン（３．７ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。
濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水（３
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、
収率７２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２０８．２ ［Ｍ］^＋．

【0474】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸エチル。２−（２−メト
キシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエ
チルアミノ硫黄（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸エチ
ル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３０．
２ ［Ｍ^＋］．

【0475】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：
メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−
メトキシフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム一水和物（９１３ｍｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（７０
０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０１．２
９ ［Ｍ−１］^＋．

【0476】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセト
アミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）
酢酸（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４５４
ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（ア
ミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸
塩（３０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラム
クロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使
用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイ
ソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル
）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト固体として
得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８．１５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｔ， Ｊ＝５．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４１
（ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．
０， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ
， ３Ｈ）， ３．０１ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５４ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）

【0477】

実施例３７
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド

【化49】

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Ａ．１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン。水：１，４−ジオキサン（１：１０
、５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の攪
拌脱気溶液にシクロプロピルボロン酸（５１９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、続けて、リン
酸カリウム（３．２ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２０５ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱気し、１００℃で８時間加熱した。反応
混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水（５０ｍＬ）を
加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、２０％酢酸エチル／石油エ
ーテルを使用して精製し、１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン（７００ｍｇ、
４．３７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １６０．２ ［Ｍ］^＋．

【0478】

Ｂ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍ
Ｌ）中の１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン（７００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６
時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通
して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（２ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した
。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチ
ル（８９０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１８
．２ ［Ｍ］^＋

【0479】

Ｃ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（４
−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８９０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）
及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６
時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（
３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−シクロプロピル
フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９２０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率９４
％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２４０．２ ［Ｍ］^＋

【0480】

Ｄ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフ
ラン−メタノール−水（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−シクロプロピルフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９２０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸
化リチウム一水和物（４８３ｍｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した
。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ
酢酸（７５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１
２．１ ［Ｍ］^＋．

【0481】

Ｅ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２
−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホス
ホリル（０．４ｍＬ、２．８３０ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間攪拌した。次い
で、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３５９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、
酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（
２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌ
ｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル
／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、
収率２０．０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８．１
３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （
ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８
．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ − ７．
３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ
， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．００ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５
− ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ − ０
．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0482】

実施例３８
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド

【化50】

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Ａ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３
０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ、１１．５
８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．５７ｇ、２３．１７６ｍｍｏｌ）を加え
、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（４ｍＬ）を０℃で加え、２時
間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００
シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（４−ク
ロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．７１ｇ、７．４３４ｍｍｏ
ｌ、収率６４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２３０．１．

【0483】

Ｂ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２
−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．７１ｇ、７．４
３４ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．４５ｍＬ、１８．５８５ｍｍｏｌ）
と反応させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２
−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、
４．０８７ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２
５２．１．

【0484】

Ｃ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒ
ドロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−
２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４．０８７ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（０．８５ｇ、２０．４３６ｍｍｏｌ
）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸（１０ｍＬ）
で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−フルオロ
フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、２．４５５ｍｍｏｌ、収率６２％）
を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２２４．０．

【0485】

Ｄ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド。ピリジン中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２
−ジフルオロ酢酸（２１７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩
化リン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。こ
の反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピ
ペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３
０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢
酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅ
ｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５５％アセトニトリ
ル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニ
ル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５９ｍｇ、０．１２３ｍ
ｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０
．０７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９
９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１，
７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５５ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１６−５．０９
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．
００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２
．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0486】

実施例３９
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド

【化51】

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Ａ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２
０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ、１１．６
２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を加え、１０
０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライト
パッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時
間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ酢酸エチル（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＧＣ
ＭＳ （ｍ／ｚ） ２３０ ［Ｍ］^＋．

【0487】

Ｂ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２
−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．３４
ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を
室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８ま
で）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、
ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．５７ｍ
ｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２５２．１ ［Ｍ］^＋．

【0488】

Ｃ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒ
ドロフラン：メタノール：水の混合液（２０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−
３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７９８ｍｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中
和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェ
ニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２３．１ ［Ｍ−１］^＋．

【0489】

Ｄ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２６１ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶
液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間攪拌
した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ
８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、
ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、５０〜
５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−
３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０
ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４８０．０５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６
） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ
ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ −
７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．４９ − ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ），
２．９９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），
２．４４ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ −１．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0490】

実施例４０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）
アセトアミド

【化52】

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Ａ．１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（２０ｍＬ）中の３
−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ
化メチルマグネシウム（９．０ｍＬ、２６．６４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を
０℃で加え、８０℃で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸
（２５ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して、８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し
、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−フ
ルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（９２０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率２７％）
を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １５２．２ ［Ｍ］^＋

【0491】

Ｂ．２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（
２５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（９００ｍｇ、５．
９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を加え、１
００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライ
トパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で２
時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＧＣＭＳ
（ｍ／ｚ） ２１０．２ ［Ｍ］^＋

【0492】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル。２
−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、５．７１
ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．３ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を
室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８ま
で）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフル
オロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３１ｍｍ
ｏｌ、７６％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３２．２ ［Ｍ］^＋

【0493】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸。メタノー
ル：テトラヒドロフラン：水（１：１：１、３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（
３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の冷（
０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５４３ｍｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中
和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フル
オロ−２−メチルフェニル）酢酸（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た
。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２０４．１ ［Ｍ］^＋

【0494】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液
に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌
した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ
８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、
ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセ
トニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−
ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ、収率１８．０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ４６０．１０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０
（ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０
（ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ
）， ３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ），
２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ −
１．９２ （ｍ， １Ｈ）．

【0495】

実施例４１
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化53】

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Ａ．１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（３０ｍＬ）中の３−
クロロ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．２４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨ
ウ化メチルマグネシウム（３Ｍ）ジエチルエーテル溶液（５．３ｍＬ、１５．８９ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）
で０℃にて処理し、７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブラ
イン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜８％酢酸エチル／石油エー
テルを使用して精製し、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．４ｇ、
８．３３３ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
．１６８．１．

【0496】

Ｂ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３
０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．４ｇ、８．３３３
ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に二酸化セレン（１．８５ｇ、１６．６６６ｍｍｏｌ）を加え
、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、２時
間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ
）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ、収率５
８．５％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２２６．１．

【0497】

Ｃ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−
（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍ
ｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．６ｍＬ、１２．１６８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８ま
で）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロ
ロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７１０ｍｇ、２．８６２ｍ
ｍｏｌ、収率５８％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２４８．１
．

【0498】

Ｄ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒド
ロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−２
−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７１０ｍｇ、２．８６２ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（０．６ｇ、１４．３１４ｍｍｏｌ）を加え、
室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中
和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３８２ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．１７ ［Ｍ−１］⁻．

【0499】

Ｅ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。ピリジン中の２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジ
フルオロ酢酸（２１３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リ
ン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ
−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液
（０．１％）を使用して精製し、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率１３
％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．０７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６
８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７
．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ −
７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．５２ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２
．６６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４−１
．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0500】

実施例４２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アセトアミド

【化54】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）中の４−フルオロ−１−ヨード−２−
（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（３
２９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４１８
ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８７ − ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ −
７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．
３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0501】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル
）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２
，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エ
チル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（１３２ｍｇ、３．
１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸
カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジ
フルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２２０ｍ
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１ ［Ｍ
−１］^＋．

【0502】

Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．７
８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（３５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）
を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソ
イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０２ｍｇ、０．７８
ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより
、５５〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．０７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ − ９．６２ （ｍ，
１Ｈ）， ７．９６ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．４９ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．７７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ
）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）

【0503】

実施例４３
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化55】

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Ａ．１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（３０ｍＬ）中の４−
クロロ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．１９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨ
ウ化メチルマグネシウム（３Ｍ）ジエチルエーテル溶液（５．２７ｍＬ、１５．８３ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ塩
酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、７５℃で４時間、攪拌し続けた。反応混合物を水でク
エンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ
）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル
／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（
１．５ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ．１６８．１．

【0504】

Ｂ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３
０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．９２８
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２ｇ、１７．８５７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃
で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈
し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え
、２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００
シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（４−ク
ロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ、
収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２２６．２．

【0505】

Ｃ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−
（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍ
ｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．６ｍＬ、１２．１６８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８ま
で）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロ
ロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６９２ｍｇ、２．７９０ｍ
ｍｏｌ、収率５７％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２４８．１
．

【0506】

Ｄ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒド
ロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２
−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６９２ｍｇ、２．７９０ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（５８５ｍｇ、１３．９５１ｍｍｏｌ）を加え
、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で
中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４４６ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、収率７２％）を茶色
液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．２９ ［Ｍ−１］⁻．

【0507】

Ｅ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド ピリジン中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジ
フルオロ酢酸（２１３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リ
ン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ
−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液
（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率１９
．５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．０９ ［Ｍ＋
１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ
）， ９．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３
１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．５２ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５
−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ − １．
９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0508】

実施例４４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）
アセトアミド

【化56】

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Ａ．１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（３０ｍＬ）中の４
−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．８０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
にヨウ化メチルマグネシウム（３Ｍ）ジエチルエーテル溶液（５．９２ｍＬ、１７．７６
４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、
６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、７５℃で４時間、攪拌し続けた。反応混合物を
水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２
０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸
エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エ
タノン（１．６ｇ、１０．５２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色液体として得た。ＧＣＭ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．１５２．２．

【0509】

Ｂ．２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（
３０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．６ｇ、１０．
５２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．３ｇ、２１．０５２ｍｍｏｌ）を加え
、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３．２ｍＬ
）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（
１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し
、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．３７ｇ、６
．５２３ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．
２１０．１．

【0510】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル。２
−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．３７ｇ、６．５２
３ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．１ｍＬ、１６．３０７ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ
８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ
）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジ
フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（８６０ｍｇ、３．７
０６ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２３
２．２．

【0511】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸。テトラヒ
ドロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−
２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８６０ｍｇ、３．７０６ｍｍｏ
ｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９３３ｍｇ、２２．２４１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１
０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２
−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（６８４ｇ、２．９４８ｍｍｏｌ、収率７
２％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０３．３７ ［Ｍ−１］^−
ｖｅ．

【0512】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチ
ルフェニル）酢酸（１９７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩
化リン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次
いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８ま
で）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜６０％アセ
トニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−
ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（７９ｍｇ、０．
１７２ｍｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
４６０．１０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０
（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．２５ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．８６ （
ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．２８ （ｍ， ４
Ｈ）， ２．０８−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0513】

実施例４５
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド

【化57】

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Ａ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢
酸エチル。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１−ヨード−２−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（５３９ｍｇ
、８．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９９４ｍｇ、４
．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフル
オロ酢酸エチル（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ
） ３０２．０ ［Ｍ］^＋．

【0514】

Ｂ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ
酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−ク
ロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００
ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（３７５ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ
）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム（
２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ
−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（７００ｍｇ、２．
５５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７４．１ ［Ｍ］^＋．

【0515】

Ｃ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−
（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．７２ｍ
ｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（３３６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴
加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２２６ｍｇ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、８０
〜９０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ
−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ，収率２１％）をオフホワイト固体として得た
。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３０．０５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５
．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３
− ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２
．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９
４ （ｍ， １Ｈ）

【0516】

実施例４６
２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化58】

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Ａ．２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。エチル−２−シクロヘキシル
−２−オキソアセテート（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２
．５ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶
液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（
２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた
粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石
油エーテル）により精製して、２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９
００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６
− ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ − １
．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ − １．１９ （ｍ， ３Ｈ）．

【0517】

Ｂ．２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール
：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢
酸エチル（９００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５５
０ｍｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で
蒸発させ、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で
洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、溶媒を蒸発させて、２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、３．
０８ｍｍｏｌ、収率７０％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７
８ ［Ｍ］^＋．

【0518】

Ｃ．２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピ
リジン（６ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸（２０７ｍｇ、１．
１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し
、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−
オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０
．９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１
５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を
蒸発させた。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィ
ー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−シクロヘ
キシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイン
ドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５３ｍｇ、０．１２２
ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．０７
［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ
， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ
， １Ｈ ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５
（ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １
Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ），
２．１０ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．
２３ − １．０８ （ｍ， ５Ｈ）．

【0519】

実施例４７
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロアセトアミド

【化59】

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Ａ．４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。６６％硫酸水溶
液（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２ｇ、１０．
０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７６０ｍｇ、１１．０
２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、０℃で２０分間攪拌した。次いで、水（１ｍＬ）中
の尿素（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、同温度で１０分間攪拌した。
次いで、水（５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．４９ｇ、２１．０５２ｍｍｏｌ）の溶液
を０℃で加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え
、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００）クロマトグラフィーにより、
溶離液にペンタンを使用して精製し、４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメト
キシ）ベンゼン（２．１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色のシロップとして得
た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ） ７．７９ （ｄ， Ｊ
＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ，
Ｊ＝２．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0520】

Ｂ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオ
ロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−ヨード−２−
（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．１ｇ、６．５２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅粉末
（１．０３ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（
１．２５ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００）クロマトグラフィー
により、溶離液に５％ジエチルエーテル／ペンタンを使用して精製し、２−（４−クロロ
−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．８ｇ
、５．６６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ （ｐｐｍ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３２ （
ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝７
．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0521】

Ｃ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオ
ロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２
−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（
１．８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７７４ｍｇ、１８
．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫
酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４
−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１．２
ｇ、４．１３７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９．１４
［Ｍ−１］^＋．

【0522】

Ｄ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−２−（トリ
フルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏ
ｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ、２．９
１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４８
０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間、攪拌し続けた。反応混合物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）を使用し
て精製し、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率１３％
）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４５．９７ （Ｍ＋１） ^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ （ｐｐｍ） １０．９５ （ｂｒ ｓ，
１Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９
．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）
， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１
， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２
．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３０
（ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

【0523】

実施例４８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド

【化60】

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Ａ．１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸
カリウム（３．１３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）、続けて、１−ブロモ−２−メトキシエタ
ン（１．５１ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応
混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シ
リカゲル）により、溶離液に１５％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−ヨ
ード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率５２
％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９．０４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0524】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベ
ンゼン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチ
ル（０．６９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）及び銅（０．５９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、セライトパッドに
通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１
５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（
０．６０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、６１％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ２７４．１ ［Ｍ］^＋．

【0525】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸。メタ
ノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフル
オロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．９
３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３７０ｍｇ、８．７９ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製物を水（１
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸水溶液（１
０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、２，２
−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、３．
４７ｍｍｏｌ、収率８３％）を茶色半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．３７ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１５ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒｓ， １Ｈ），
４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）．

【0526】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）
フェニル）アセトアミド。ピリジン（３ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２
−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（２８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪
拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時
間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル
）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し（ｐＨ８まで
）、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライ
ン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣
をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％ア
セトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（４８ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ５０１．９６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７
（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．
１６ − ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．４５ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．９１ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ），
２．４４ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）．

【0527】

実施例４９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド

【化61】

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Ａ．（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。ジクロロメタン（１
００ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−
ブチルクロロジメチルシラン（１４．５ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１
０ｇ、１６１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濃縮して、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８
ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色液体として得た。

【0528】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン。Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ジメチルシラン（５．１９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（６．
２７ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３４ｇ、３．６
３ｍｍｏｌ）、続けて、３−ヨードフェノール（４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を室温で加
え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチ
ル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムク
ロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１５％酢酸エチル／石油エーテル）によ
り精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラ
ン（３．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２８ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （
ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２
− ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．

【0529】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸メチ
ル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−ヨードフェノ
キシ）エトキシ）ジメチルシラン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及び銅（０．４３ｇ、６
．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチ
し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）
フェニル）酢酸メチル（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２９％）を茶色液体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０．２ ［Ｍ］^＋．

【0530】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸。メ
タノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０
．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（９７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（６ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）
で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（
２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８４％
）を茶色半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４９
− ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ − ３
．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．７０ （ｍ，
２Ｈ）．

【0531】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［
ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を
加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３
×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗製物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相
カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトア
ミド（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．０８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （
ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５
− ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．２７ （ｍ，
４Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ４
．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５６
（ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９７ （ｍ，
１Ｈ）．

【0532】

実施例５０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド

【化62】

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Ａ．１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２５ｍＬ）中の４−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−
ブロモ−２−メトキシエタン（１．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルア
ンモニウム（６７０ｍｇ，１．８１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１３ｇ、２２．
７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（４０ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１
−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収
率２４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７７．９ ［Ｍ＋１］^＋．

【0533】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベン
ゼン（５００ｍｇ，１．７９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ
酢酸エチル（０．３４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、銅（２９７ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）
を反応させ、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中
和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフル
オロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．４
３７ｍｍｏｌ、２４％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７４ ［Ｍ］＋

【0534】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸。エタ
ノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフル
オロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチルエチル（１ｇ、３．６
４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４６０ｍｇ、１０．９４
ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水
溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフル
オロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、２．４３ｍｍ
ｏｌ、収率６６％）を茶色半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の
工程に使用した。

【0535】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキ
シエトキシ）フェニル）酢酸（５７３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に
オキシ塩化リン（０．５４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し
、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリ
ジン−２，６−ジオン塩酸塩（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間
攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチ
ル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒ
ｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５５％アセトニトリル／ギ
酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２
−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍ
ｏｌ、収率４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．０８ ［Ｍ＋
１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １０．９８ （ｓ， １
Ｈ）， ９．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．
７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３２
（ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ
＝１３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ −４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０
−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．００−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２
．４５−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0536】

実施例５１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）アセトアミド

【化63】

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Ａ．２−（３−ヨードフェニル）エタノール：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−
（３−ヨードフェニル）酢酸（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にボランジメチルス
ルフィド錯体（１ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。
反応混合物を４Ｎ塩酸塩酸（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−ヨードフェニル）エタノール（０．９ｇ
、３．６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0537】

Ｂ．酢酸３−ヨードフェネチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の２−（３−ヨードフェニル
）エタノール（９００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に無水酢酸（１．１１ｇ、１
０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸塩水
溶液（１０ｍＬ）で室温にてクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、酢酸３−ヨードフェネチル（７００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率６６％
）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６
６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）．

【0538】

Ｃ．２−（３−（２−アセトキシエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の酢酸３−ヨードフェネチル（１ｇ、３．４６ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０５ｇ、５．１
９ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（０．５７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃
で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（
３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−（２−アセトキシエチル）フ
ェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５５％）を
茶色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．４９
− ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４
．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （
ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0539】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸。エタ
ノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−（２
−アセトキシエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｇ、２．７７
ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（３４９ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸
エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、酢
酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２
−ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率７５％）を
茶色半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５６
− ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７
８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）．

【0540】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）
フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（
アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩
酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒド
ロキシエチル）フェニル）酢酸（２０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス
（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ
ウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相
カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミ
ド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．１１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．４１ （ｍ
， ５Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝
５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ），
４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｑ， Ｊ
＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２
．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

【0541】

実施例５２
２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化64】

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Ａ．３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン。エタノール（１０ｍＬ）中の３−ヨードア
ニリン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にホルムアルデヒド（８２ｍｇ、２
．７３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（１ｇ）及び酢酸（２ｍＬ）を０℃で加え、室温
で８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００
ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化
し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製
化合物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチ
ル／石油エーテル）により精製して、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１０ｍ
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率７４％）を液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ_３） δ ７．０３ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ − ６．６４ （
ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0542】

Ｂ．２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメ
チルスルホキシド（１０ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５０ｍｇ
、１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１
９ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１６７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を室温
で加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通して
濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、３３％）を茶色液体とし
て得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４３．２ ［Ｍ］^＋

【0543】

Ｃ．２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール
／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−（ジメチル
アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）
の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（２６０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で
４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し
、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−（ジメチルアミノ）フ
ェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶
色半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６４
− ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ，
６Ｈ）．

【0544】

Ｄ．２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノ
メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（
３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２
−ジフルオロ酢酸（２０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルア
ミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキ
シドヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６
時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗製物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラム（５０％
アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−（ジメチルアミノ）
フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６３ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４
７０．８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．
９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．５７ − ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８
（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １
Ｈ）， ２．７３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ），
２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．

【0545】

実施例５３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニ
ル）アセトアミド

【化65】

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Ａ．１−（３−ヨードフェニル）ピペリジン。トルエン（５０ｍＬ）中の３−ヨードアニ
リン（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
２０ｍＬ、１１４．１ｍｍｏｌ）、続けて、１，５−ジブロモペンタン（４．０６ｍＬ、
２９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５
％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（３−ヨードフェニル）ピペリジン
（２．８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ２８７．９０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0546】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−（３−ヨードフェニル）ピペリジン（５００
ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６
９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（２９０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を室
温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通
して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０
ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した
。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エ
ーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フ
ェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率４１％）を無色液体として得
た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８３．２ ［Ｍ］^＋．

【0547】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸。テト
ラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオ
ロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．８８
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍ
Ｌ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶
液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ
−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ
、収率８８％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３
） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．３９ （ｍ，
４Ｈ）， ２．１２ − ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）
．

【0548】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）
フェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピ
ペリジン−１−イル）フェニル）酢酸（２０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオ
キシ塩化リン（３７１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。
次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温
で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル
（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅ
ｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１
％ギ酸水溶液により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（
ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１
５％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．８１ ［Ｍ＋１］^＋．^１
Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．
５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ），
５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝
６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７
（ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．
９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０
− ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １
．５４ （ｍ， ５Ｈ）．

【0549】

実施例５４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミ
ド

【化66】

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Ａ．ジメタンスルホン酸２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）。ジクロロメ
タン（２０ｍＬ）中の２，２’−オキシジエタノール（２．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液にメタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（１３ｍＬ、９４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混
合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、ジメタンスルホン酸２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）（４．０ｇ、１
５．２６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６３．１．

【0550】

Ｂ．４−（３−ヨードフェニル）モルホリン。トルエン（２０ｍＬ）中の３−ヨードア
ニリン（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジメタンスルホン酸２，２’−オキ
シビス（エタン−２，１−ジイル）（２．１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（４ｍＬ、２２．８２ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１６時間攪拌した。反応混
合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４
−（３−ヨードフェニル）モルホリン（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得
た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９０．１６ ［Ｍ＋１］^＋．

【0551】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸エチル。ジメチルスル
ホキシド（５０ｍＬ）中の４−（３−ヨードフェニル）モルホリン（１．２ｇ、４．１５
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６ｍＬ、４．
９８ｍｍｏｌ）、銅（６８６ｍｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で６時間攪拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニ
ル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ
／ｚ） ２８５．２．

【0552】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン
−メタノール−水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホ
リノフェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水
酸化リチウム一水和物（３０９ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した
。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エ
チル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニ
ル）酢酸（５５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ２５８．１２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0553】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセ
トアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル
）酢酸（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．
４ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−
（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−
ジオン塩酸塩（３６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カ
ラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）
を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフ
ェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体
として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２．９５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｂｒ
ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
５２ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０７ −６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ − ３．６６ （ｍ，
４Ｈ）， ３．１４ − ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）
， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２
．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）

【0554】

実施例５５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド

【化67】

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Ａ．１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシシクロヘキシル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタ
ノン（３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモプロパン（５．９４ｇ、４８
．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．０６ｇ５８．４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１
６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ
フェニル）エタノン（２．５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、収率６５％）を茶色液体として得
た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．３３ ［Ｍ］^＋

【0555】

【0556】

Ｂ．２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピ
リジン（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタノン（
２．０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．８３ｇ、２５．５１ｍ
ｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ
）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をクロロギ酸エチル（６ｍＬ）で０
℃にて処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４ま
で）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）
、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、１
００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニ
ル）−２−オキソ酢酸エチル（８００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率３２％）を茶色液体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．３３ ［Ｍ］^＋

【0557】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸エ
チル。２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４
５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７１４ｍｇ、
４．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液でｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）
酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、収率４０％）を茶色液体として得た。Ｇ
Ｃ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ］^＋

【0558】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸。
テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジ
フルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（３５０ｍｇ
、１．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．８０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１０％塩酸
水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフ
ルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８
０６ｍｍｏｌ、収率６３％）を茶色半固体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２２４．０ ［Ｍ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．
６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ），
６．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５
（ｂｒｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ
， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0559】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポ
キシフェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４
−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸（２８９ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の
氷冷溶液にＰＯＣｌ_３（４４６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌
した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−
２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）で処
理し、０〜３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し
（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１
０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生
成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラム（４５〜５５％アセトニトリル／０．１
％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−
フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ
、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．９５ ［
Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８
（ｓ， １ Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ
＝ ７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｂ
ｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１ （
ｄｄ， Ｊ ＝１３．６， ４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．
３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ − ４．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．００ − ２．８１
（ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ
， １ Ｈ）， ２．０７ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．
５ Ｈｚ， ０．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0560】

実施例５６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）アセトアミド

【化68】

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Ａ．１−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．３４ｍＬ、１３．６３ｍｍ
ｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（３．７６ｇ２．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時
間攪拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）ベンゼン（１．６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色液体として得た。Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．０ ［Ｍ］^＋．

【0561】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル
）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ヨード−２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロ
モ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０
．９２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ
、２４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ］^＋．

【0562】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル
）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジ
フルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４
００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１６９ｍｇ、４．
０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた
粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を
１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して
、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢
酸（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率５９％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）
， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0563】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２’−ジフルオロ−
２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（２６２ｍｇ、１．１
６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、
０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインド
リン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し
、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン
（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニト
リル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５
２５．８９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０
．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （
ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９
（ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），
５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｑ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５
（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ２．９２ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２
．４２ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．

【0564】

実施例５７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド

【化69】

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Ａ．１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３ｇ、
１９．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にブロモエタン（５．３０ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（８．０６ｇ５８．４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタノン（２
．６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、収率７４％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ １８３．１７ ［Ｍ］^＋

【0565】

Ｂ．２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン
（１５ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、５
．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．５２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加え
、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、室温
で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（
２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、１００〜２００メッシ
ュシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル−石油エーテ
ルで溶出して精製し、２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エ
チル（８８０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率６７％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ２４１．１４ ［Ｍ］^＋

【0566】

Ｃ．２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。
２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８００ｍｇ、３
．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．３４ｇ、８．３３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中
和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０
ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率５１％）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ２６２ ［Ｍ］^＋

【0567】

Ｄ．２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラ
ヒドロフラン／メタノール／水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−エトキ
シ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４８０ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室
温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和
し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エトキシ−４−フルオロフェ
ニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率６７％）を茶色
半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の工程に使用した。

【0568】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジ
フルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−４−フルオロフ
ェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１８１ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪
拌溶液に塩化ホスホリル（２９４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜５℃で１時間
攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイン
ドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加え、攪拌しながら１時間かけて室温まで加温した。反応混合物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムにより、４
５〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．９５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８
．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．
７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （
ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３， ５．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ＝６．９
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４４−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １
．１１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0569】

実施例５８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセト
アミド

【化70】

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Ａ．１−ヨード−２−イソプロポキシベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ
Ｌ）中の２−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモプロ
パン（３．３８ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．
２７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブラ
イン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード
−２−イソプロポキシベンゼン（２．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色液体
として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２１ ［Ｍ］^＋．

【0570】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。ジメチル
スルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ヨード−２−イソプロポキシベンゼン（２ｇ、７．６
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５ｍＬ、１１
．４５ｍｍｏｌ）、続けて、銅（１．２６ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５
℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−
ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（１．３ｇ、５．０３ｍｍ
ｏｌ、６６％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５９．２３ ［Ｍ＋１
］^＋．

【0571】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフ
ラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−イ
ソプロポキシフェニル）酢酸エチル（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチ
ウム一水和物（０．４９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発
性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（
２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル
）酢酸（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率６７％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５
（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （Ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0572】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）
アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシ
フェニル）酢酸（２６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２
７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（
アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩
酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマ
トグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセトア
ミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４８５．９８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４５ （ｍ， ４Ｈ）
， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２，
７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．４６ （Ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝
１７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．
４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４
（ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0573】

実施例５９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド

【化71】

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Ａ．１−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３
００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化イソプロピル（３９７ｍｇ、２．３３
ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（６７２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で
１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色液体として得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0574】

Ｂ．２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピ
リジン（３ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３
００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト
パッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で十分洗浄した。クロロギ酸エチル
（０．６４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエ
ンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液
（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（
２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ２５５．２８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0575】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エ
チル。２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２
００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４ｍＬ）に０℃で
加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）に
より精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル
）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色液体として得た。Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７６．１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0576】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸。
テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジ
フルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ
、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９１ｍｇ、２．１７ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水
（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩
水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフル
オロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（１６０ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ、収率８９％）を半固体化合物として得た。

【0577】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポ
キシフェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（２８９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷
溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪
拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）
ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加
え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢
酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉ
ｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ
酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フル
オロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率
１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．９９ ［Ｍ＋１］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９
．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝
１３．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （
ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５８ （ｍ
， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９９ （ｍ， １
Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0578】

実施例６０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）
アセトアミド

【化72】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸エチル。エタ
ノール（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル
（１．２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にモルホリン（０．９１ｇ、１０．５２ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（０．６３ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し、次い
で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６１ｇ１０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で
３時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメ
チル）フェニル）酢酸エチル（０．８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率５１％）を茶色液体と
して得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．０．

【0579】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸。メタノー
ル／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ
−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸エチル（０．８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３３７ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液
（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ
−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収
率８２％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．

【0580】

Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェ
ニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオ
ロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸酸（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ
）及び３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、続けて、１−［
ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５５３．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（
２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１
８逆相カラムにより、４０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し
、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン
−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル
）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得
た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ Ｍ
Ｈｚ， ＴＦＡ−ｄ_４） δ ＝ ８．０３ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ
ｓ，１Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ），
５．６４−５．０ （ｍ，１Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ
ｓ，２Ｈ）， ４．６ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．４（ｓ，２Ｈ）， ４．０８ （ ｔ， Ｊ
＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１
（ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９
２ − ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ ｓ， １Ｈ）．

【0581】

実施例６１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド

【化73】

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Ａ．１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エタノ
ン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキ
シフェニル）エタノン（１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，１，１−トリフルオ
ロ−２−ヨードエタン（０．６４ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（２
．６８ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水
（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（
２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒
を濃縮して、１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル
）エタノン（３２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率２０％）を無色液体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝
２．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （
ｓ， ３Ｈ）．

【0582】

Ｂ．２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２
−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニル）エタノン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に二酸化セレン（３７６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１
００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（０．６４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室
温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−フルオロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．
０２ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ_３） δ ７．９９ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ − ６．８９ （ｍ，
１Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４
．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0583】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）酢酸エチル。２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を三フッ
化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、０．９ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した
。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ
ゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（
４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（２５
０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７１ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．
８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４
．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0584】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、１：１：１）
中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェニル）酢酸エチル（３９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウ
ム一水和物（１５５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２
×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収
率７９％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ ７．７２ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６
．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３９
− ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）．

【0585】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−
ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル
）酢酸（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、
２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメ
チル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３
００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー
（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．０３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｔ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２
（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ０．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｑ， Ｊ
＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４
（ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ
）， ２．９３ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ），
２．４５ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．

【0586】

実施例６２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェ
ニル）アセトアミド

【化74】

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Ａ．１−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（２．
０ｇ、１３．３３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（５．５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ
）、続けて、ヨウ化イソプロピル（２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間
攪拌した。反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により
、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、１−（４−イソプロポキシ−２−
メチルフェニル）エタノン（１．５８ｇ、８．２２９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９３．４８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0587】

Ｂ．２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリ
ジン（３０ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）エタノン（１．
５８ｇ、８．２２９ｍｍｏｌｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．８２ｇ、１６．
４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４
０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ
）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸エチル／石油エーテ
ルを使用して精製し、２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢
酸エチル（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、４９％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ２５１．４０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0588】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチ
ル。２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０
ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．３２ｍＬ、１０
．０２５ｍｍｏｌ）を反応させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル
）酢酸エチル（９９０ｍｇ、３．６３９ｍｍｏｌ、９１％）を液体として得た。ＧＣ−Ｍ
Ｓ （ｍ／ｚ） ２７２．２ ［Ｍ］^＋．

【0589】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸。テ
トラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１：１：１、１０ｍＬ）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（９９０ｍｇ、３
．６９４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（９１６ｍｇ、２１．８３８
ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶
液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオ
ロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸（７１９ｍｇ、２．６１８ｍ
ｍｏｌ、収率８１％）を茶色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
_３） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ，
１ Ｈ） ６．５８ − ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４１ − ４．６７ （ｍ， １ Ｈ）
２．４１ （ｓ， ３ Ｈ） １．３４ （ｍ， ， ６Ｈ）．

【0590】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチ
ルフェニル）アセトアミド。ピリジン（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−
イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸（２３６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪
拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピ
ペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（
５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌ
ｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４０〜５０％アセ
トニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−
ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（７９ｍｇ
、０．１５８ｍｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ５００．２３２９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．２８
（ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．２０，
５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ＝１２．１０， ６．０５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．５１ − ４．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９９ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）
， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ），
２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０７ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．２６ （ｍ，
６Ｈ）．

【0591】

実施例６３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェ
ニル）アセトアミド

【化75】

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Ａ．１−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（３．
０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８．３ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ
）、ヨウ化イソプロピル（４．０ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４
時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（４−イソプロポキシ−３−メチルフ
ェニル）エタノン（３．２ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９３．３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0592】

Ｂ．２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリ
ジン（１５ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）エタノン（３．
２ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．６ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ
）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希
釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（９ｍＬ）を０℃で加
え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸
エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−イソプロポキ
シ−３−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率
６０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．２８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0593】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸エチ
ル。２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（５００
ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｇ、１５．
２６ｍｍｏｌ）を反応させ、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢
酸エチル（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ）
２７２．２ ［Ｍ］^＋．

【0594】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸。テ
トラヒドロフラン−メタノール−水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−
２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．６５ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２０８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え
、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（５ｍＬ）で中
和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソ
プロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率５０％）
を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４３．３４ ［Ｍ−１］^＋．

【0595】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチ
ルフェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イ
ソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃
）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時
間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、
酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（
２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌ
ｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル
／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ、収率２２．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ５００．５７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．０６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２０ （ｍ
， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４４ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ −
１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0596】

実施例６４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）アセトアミド

【化76】

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Ａ．１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（
３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８．０ｇ、５８．３８ｍｍ
ｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（３．９ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃
で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−フルオロ−４−イソプロポ
キシフェニル）エタノン（３．１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0597】

Ｂ．２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピ
リジン（１５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（
３．１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．６ｇ、３９．５４ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）
で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（９ｍＬ）を０℃
で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、
酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−フルオロ
−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ
、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．２８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0598】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エ
チル。２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１
．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．１ｇ、１９
．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）
酢酸エチル（９００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ
） ２７６．２ ［Ｍ］^＋．

【0599】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸。
テトラヒドロフラン−メタノール−水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ
−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．２
６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４１０ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（５ｍＬ）
で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−
フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率８
７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４７．５２ ［Ｍ−１］^＋．

【0600】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポ
キシフェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３
−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の冷
（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃
で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−
２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８ま
で）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブラ
イン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅ
ｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、３５〜４０％アセトニ
トリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ、収率１３．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ５０４．５６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２６ （ｍ， ５
Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５０ − ４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２
．０４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0601】

実施例６５
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド

【化77】

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Ａ．１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．
５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨードプロパン（２．９８ｇ、１７．５４
ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフ
ェニル）エタノン（２．３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色液体として得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１３．２３ ［Ｍ］^＋．

【0602】

Ｂ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリ
ジン（３０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（２ｇ
、８．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．６９ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド
に通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（６ｍＬ）
を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロ
メタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（３０ｍＬ）、ブ
ライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３
−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｇ、６．６６
ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ
ｌ_３） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．７１ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ
， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0603】

Ｃ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチ
ル。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４７ｍＬ）を２−（３−クロロ−４−イソプロポ
キシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、室温で
１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３
×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１０
０〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（３−
クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、
３．０８ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９
３．１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0604】

Ｄ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テ
トラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４
−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．４５ｇ、１．５４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１９５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ
）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性
化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−イソ
プロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率
７４％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ
８．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４
７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１
， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0605】

Ｅ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−イソプロポ
キシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にオキシ塩化リン（０．２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌
した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピ
ペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時
間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×
１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ
Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸
水溶液）により精製して、２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１４
％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．０１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６
２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７
， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７， １Ｈ）， ２．９３ − ２
．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．３０
（ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
７ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0606】

実施例６６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド

【化78】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）中の１−ヨード−２−メチル−４−（ト
リフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（５４６
ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６３８
ｍＬ４．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６５−７．５８ （ｄ， １Ｈ），
７．１８−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３
（ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２９ （ｍ， ３Ｈ）．（^１Ｈ ＮＭＲでは酢酸エチ
ルの痕跡が生成物とともに示された）

【0607】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２
，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エ
チル（９００ｍｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（６３４
ｍｇ、１５．１０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残
渣を飽和重硫酸カリウム（２５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
酢酸（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６５−７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
２０−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0608】

Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（２−メ
チル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２６１ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加
し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）
−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍ
ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製
し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロ
メトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率１１％）をオ
フホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．５２ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６
５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３８ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３１ （ｍ， ４Ｈ
）， ２．０８ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0609】

実施例６７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）アセトアミド

【化79】

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Ａ．２−フルオロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。１，４−ジオ
キサン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベン
ゼン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（５７９ｍｇ、３
．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’
−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で
加え、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし
、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−
１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収
率６８％）を茶色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７
．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８
．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0610】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−１−ヨード−４
−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロ
モ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０．
５４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エ
チル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−
（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率
８１％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．１ ［Ｍ］^＋．

【0611】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の
２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢
酸エチル（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３３
３ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄
した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）酢酸（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率６２％）を半固体化合物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ
ｌ_３） δ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）．

【0612】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２７４ｍｇ、１．
５５ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．３６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を
滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）
−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍ
ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー
（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液により精製して、Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９％）を白色固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ
＝ １２．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４
， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４２ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．

【0613】

実施例６８
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド

【化80】

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Ａ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチル
スルホキシド（１１ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．１８ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（６９０ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−
ジフルオロ酢酸エチル（１．０１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間
攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル（７００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＧＣＭＳ
（ｍ／ｚ） ２３５．１ ［Ｍ］^＋．

【0614】

Ｂ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロ
フラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−クロロピリジ
ン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４２９ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４
時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、
酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２
，２−ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０８．３０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0615】

Ｃ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２
，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホ
スホリル（４４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次
いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し（ｐＨ８まで）
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅ
ｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニ
トリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（５−クロロピリジン−２−イ
ル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ、収率１４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．
６９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １０．９
９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ
＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．２７ （ｍ，
４Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４５ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）．

【0616】

実施例６９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ア
セトアミド

【化81】

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Ａ．５−フルオロ−２−ヨードピリジン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロ
モ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウ
ム（４．２６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、続
けて、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２４ｍＬ
、１．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３
０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（
２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、５−フルオロ−２−ヨードピリジン（２．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、収率７１％）
を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２２４．３ ［Ｍ^＋］．

【0617】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメ
チルスルホキシド（３．４ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヨードピリジン（３００ｍｇ、
１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４０９ｍ
ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、続けて、銅（２２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６
０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エ
チル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２
，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７
８ ［Ｍ］^＋．

【0618】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸。テトラヒド
ロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に一水和物（１４４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３
×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン
−２−イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率６９％）を半固体化合物として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８
．３７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）．

【0619】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イ
ル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピ
リジン−２−イル）酢酸（２２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン
（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３
−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６
−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カ
ラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液により精製
して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イ
ル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．８９ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）
， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５
， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７
（ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１， １Ｈ），
２．９８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４
３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0620】

実施例７０
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド

【化82】

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Ａ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルス
ルホキシド（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（８００ｍｇ、３
．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０１ｇ
、４．９９ｍｍｏｌ）、銅（５５０ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で６時間攪
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−
ジフルオロ酢酸エチル（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、５１％）を茶色液体として得た
。ＧＣＭＳ：２３６．１［Ｍ］^＋．

【0621】

Ｂ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。エタノール：テ
トラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、１：１：１）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸
化リチウム（２１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ
酢酸（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２０７．４３ ［Ｍ−１］^＋

【0622】

Ｃ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチ
ル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０
０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌冷（０℃）溶液に２−（２，４−ジフルオロフェニル
）−２，２−ジフルオロ酢酸（２０２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、続けて、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メ
チレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキ
サフルオロホスフェート（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌
した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテ
ル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ
）により、溶離液に４％メタノール／ジクロロメタンを使用して精製し、２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−
オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍ
ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４６３．６８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．７８ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ），
７．２９ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ − ２．８０ （
ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．０６ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

【0623】

実施例７１
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化83】

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Ａ．２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシ
ド（３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（３００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）
、続けて、銅粉末（１７５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌
した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（４−ブロモフェニ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率２５％）を
無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８．１ ［Ｍ］^＋

【0624】

Ｂ．２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メ
タノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−ブロモフェニル）−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウ
ム一水和物（９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質
を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０
ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、溶媒を濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１
５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率８４％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ２５１．４３ ［Ｍ−Ｈ］^＋

【0625】

Ｃ．２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（
２９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−
１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ
、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグ
ラフィー（５０〜５５％０．１％アセトニトリル／ギ酸水溶液）により精製して、２−（
４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−
オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０ｍ
ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
５０５．６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０
．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６
（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝
１８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９
６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ −
２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0626】

実施例７２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニ
ル）アセトアミド

【化84】

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Ａ．１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸
カリウム（１．８８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化カリウム（０．０７ｇ、
０．４５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４６ｍＬ、４．９９ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエン
チし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブラ
イン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード
−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率８４％）
を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７８．１ ［Ｍ^＋］．

【0627】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベ
ンゼン（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ
酢酸エチル（０．４２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（４７０ｍｇ、７．４
６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、セ
ライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸
エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、
２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４６
０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ２７４．２ ［Ｍ］^＋．

【0628】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸。テト
ラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフル
オロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．６
４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２０６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を
加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１０
ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液
で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−
２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（２９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、
収率７２％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４７．２８ ［Ｍ＋
Ｈ］^＋．

【0629】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）
フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（２
−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（２６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオ
キシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。
次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＲｅ
ｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル
／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２
−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．３４ ［Ｍ＋
１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ
）， ９．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２
− ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１
５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．
８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ，
３Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0630】

実施例７３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセ
トアミド

【化85】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピ
ペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（０．０５
０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）酢酸（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．
０ｍＬ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。反応混
合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニト
リル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含
有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−
２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（０．０４１
ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝
６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５
０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ
， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
０ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ −
２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ，
Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．０５，
５．２８， １２．６１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．４５ − １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）
， １．００ − １．１３ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．２ ［Ｍ＋
１］^＋．

【0631】

実施例７４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセ
トアミド

【化86】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）
アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピ
ペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（０．０５
０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペン
チル）酢酸（０．０２４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．
０ｍＬ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。反応混
合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニト
リル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含
有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−
２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（０．０４４
ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｔ， Ｊ ＝
６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４
９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ
， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （
ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７９， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２
．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．２９ Ｈｚ， １Ｈ
）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ），
１．８８ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ − １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５
２ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0632】

実施例７５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド

【化87】

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Ａ．４−ヨード−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。１，４−ジオキ
サン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．１７ｇ、７．８４ｍｍ
ｏｌ）、ヨウ化銅（３７．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチ
ルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６１．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え
、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ヨード−２−メチル−１−（
トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、８４％）を茶色液体と
して得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２ ［Ｍ^＋］．

【0633】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メチル−１−（
トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロ
モ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８０２ｍｍ、３．９７ｍｍｏｌ）、銅（５４７ｍｇ
、８．６１ｍｍｏｌ）を反応させ、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
酢酸エチル（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、７０％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ
（ｍ／ｚ） ２９８．１ ［Ｍ］^＋．

【0634】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）酢酸。エタノール：テトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジ
フルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７
００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（２９６ｍｇ、７．０５ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム
（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ
−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．
４８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６９．４５ ［Ｍ−１］
^＋．

【0635】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．７
４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（３４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）
を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソ
イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２２９ｍｇ、０．７４
ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより
、４０〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．２６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，
ＤＭＳ）−ｄ_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）
， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ，
Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．４９ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ），
２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３
３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0636】

実施例７６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化88】

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Ａ．３−エトキシ−２−ヨードピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中
の２−ヨードピリジン−３−オール（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウ
ム（０．９３６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。この反応混合
物にヨウ化エチル（１．４１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間攪拌
した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル１００〜２００）により、溶離液に１００％ヘキサンを使用して精製し、３−エトキシ
−２−ヨードピリジン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８８．８％）を茶色液体として得た
。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．１ ［Ｍ］^＋．

【0637】

Ｂ．２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメ
チルスルホキシド（２０ｍＬ）中の３−エトキシ−２−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．
０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．６ｍＬ、
８．０３ｍｍｏｌ）、銅（０．６６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間
攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−エトキシピリジン−２−イル）
−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８１％）を茶色液体
として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４６．１ ［Ｍ］^＋．

【0638】

Ｃ．２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール
：テトラヒドロフラン：水（９ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−エトキシピリジン−２
−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の冷（０℃
）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４１０ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）
で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−エトキシピリジン−２
−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率８８％）を茶
色半固体として得た。反応混合物を更に精製することなく、次の工程に用いた。

【0639】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（３−エトキシピリジン−２−イル）
−２，２−ジフルオロ酢酸（２５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩
化ホスホリル（４４６．４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌
した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリ
ン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を
加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ
８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ
）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残
渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４
５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６
０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７３．２９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ，
Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．
５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ
， Ｊ＝５．６， １３．２ Ｈｚ ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ），
４．０８ （ｑ， Ｊ＝７．２， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．
７０ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５
− １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0640】

実施例７７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセ
トアミド

【化89】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチル
スルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチルピリジン（０．７ｇ、３．１９ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｍＬ、６．３
９ｍｍｏｌ）、銅（０．５２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−
イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、７３％）を茶色液体として得た。Ｇ
ＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１５．２．

【0641】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸。メタノール／
テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−
（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の冷（
０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍ
Ｌ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（
３−メチルピリジン−２−イル）酢酸（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率８８％）を
茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８．３１．

【0642】

Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル
）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリ
ジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホ
スホリル（７３５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次
いで、反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル
）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢
酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅ
ｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリ
ル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオ
ロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ
、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．３０ ［
Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ，
１Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ
＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７
２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ
， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ −
４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ − ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５
４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − １．９２ （
ｍ， １Ｈ）．

【0643】

実施例７８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセ
トアミド

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ．２−ヨード−５−メチルピリジン。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ
−５−メチルピリジン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（３
．４ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎ
ｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８０ｍｇ、１．２６ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２
−ヨード−５−メチルピリジン（１．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率５２％）を茶色液体
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２ （ｓ， １Ｈ），
７．６ − ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．１２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．３ − ２．２５（ｓ， １Ｈ）．

【0644】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチ
ルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メチルピリジン（１ｇ、４．５６ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．２ｍＬ、９．１３
ｍｍｏｌ）、銅（０．７５ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した
。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−
イル）酢酸エチルエチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、６０％）を茶色液体として得
た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１５．０

【0645】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸。メタノール／
テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−
（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の冷（
０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍ
Ｌ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（
５−メチルピリジン−２−イル）酢酸（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８７％）を
茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８．３９．

【0646】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル
）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリ
ジン−２−イル）酢酸（１８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホ
スホリル（０．２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次
いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅ
ｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニ
トリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（６４ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．
３０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９
（ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｓ
， １Ｈ）， ７．８８ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｔ， Ｊ＝
８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ
）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．２
１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （
ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ − １．９７ （ｍ，
１Ｈ）．

【0647】

実施例７９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド

【化91】

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Ａ．１−エトキシ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ
）中の２−ブロモ−１−エトキシ−３−フルオロベンゼン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．３７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４３．６ｍ
ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジ
アミン（７１．２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６
時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−エトキシ−３−フルオロ−２−ヨードベン
ゼン（１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率５２％）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｚ ２６６．

【0648】

Ｂ．２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−エトキシ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼ
ン（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
（１．５３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、銅（０．６２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、５０
℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エトキシ−６−フルオ
ロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、８１％
）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２

【0649】

Ｃ．２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。エタノ
ール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−エトキシ
−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍ
ｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水
溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エト
キシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏ
ｌ、収率５６％）を茶色半固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３３．４ ［
Ｍ−１］⁻．

【0650】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル
）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリ
ジン−２−イル）酢酸（２７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホ
スホリル（０．３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次
いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅ
ｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０
％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２
，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ ４９０．３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．７１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７
．４５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５
．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２７
（ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．２８ （ｍ，
１Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ，
１Ｈ）．

【0651】

実施例８０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル
）アセトアミド

【化92】

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Ａ．１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン。トルエン／エタノール（（
１０ｍＬ、２：１）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２ｇ、１０．０５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（１．６８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、続け
て、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気した。反応
混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｍｇ、１．
００５ｍｍｏｌ）を更に充填し、更に１０分間脱気し、密閉管中、８０℃で６時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を冷水で希釈
し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン
）により精製して、１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン（１ｇ、４．
６７ｍｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２１５．２７ ［Ｍ＋１］^＋．

【0652】

Ｂ．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン
（１０ｍＬ）中の１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン（１．５ｇ、７
．００９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．９４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに
通して濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（１５ｍＬ）
を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロ
メタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩（１５ｍＬ）、ブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４’−
フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．３０８ｍｍ
ｏｌ、収率４７％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７３．５１ ［Ｍ
＋１］^＋．

【0653】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸エチル。
２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、３．６７
６ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４ｍＬ）に０℃で分割して加え、室温
で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（
３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー［（
１００〜２００）シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用］により精製して
、２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸エチル（８０
０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0654】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸。テトラ
ヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１２ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオ
ロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．０６ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３８５ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加え
、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）
中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性
化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（
４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸（４００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率４４
％）を半固体化合物として得た。粗製物を更に精製することなく、次の工程に使用した。

【0655】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４
−イル）アセトアミド。ピリジン（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４’−フ
ルオロビフェニル−４−イル）酢酸（２６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキ
シ塩化リン（４４５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次
いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で
１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（
３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆
相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によ
り精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニ
ル−４−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体
として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２．４６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６８ （ｔ
， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２
− ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ − ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １
７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５３
（ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３− １．９０ （ｍ，
１Ｈ）．

【0656】

実施例８１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド

【化93】

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Ａ．１−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５００
ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にエチルブロミド（６０７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ
）、続けて、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間
攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）エタノ
ン（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率２０％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ １８３．３４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0657】

Ｂ．２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン
（１０ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、１０．
９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３．０５ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を室温で
加え、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジク
ロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル４ｍＬを濾液に０℃で加え、室温
で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−エトキシ−５−フルオロ
フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色
液体として得た。更に精製することなく、次の工程に使用した。

【0658】

Ｃ．２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。
２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、４．１６
ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌
した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シ
リカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（２−エトキシ−５
−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ
、収率７３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２ ［Ｍ］^＋．

【0659】

Ｄ．２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラ
ヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１２ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−エトキ
シ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６００ｍｇ、２．２９ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２８８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ
）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸
性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２−（２−エトキシ
−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、
収率８７％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）
δ ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ，
Ｊ ＝ １１．２， ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２
， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８
（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0660】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジ
フルオロアセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−５−フルオロフェ
ニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ
塩化リン（０．１８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次
いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で
１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（
３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆
相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）によ
り精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０．１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ
， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３４ （
ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３
．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．
４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７， １Ｈ
）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）
， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ
）．

【0661】

実施例８２
２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化94】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸エチル。テトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）中のシクロペンタノン（１ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、活性化亜鉛
末（０．９３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
（２．０１ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混
合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸
エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシ
クロペンチル）酢酸エチル（０．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色液体と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ５．４８ （ｓ， １Ｈ
）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ − １．８１ （ｍ， ２
Ｈ）， １．７５ − １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，
３Ｈ）．

【0662】

Ｂ．２−シクロペンテニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ピリジン（１．７ｍＬ）
中の２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸エチル（５０ｍｇ
、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を
０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油
エーテル）により精製して、２−シクロペンテニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２
５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ １９０．１ ［Ｍ］^＋．

【0663】

Ｃ．２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。酢酸エチル（１０ｍＬ）中
の２−シクロペンテニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％水酸化パラジウム（３０ｍｇ）のスラリーを窒
素流下で加え、水素バルーン圧力下、室温で４時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応
混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−シクロペンチル−２，２
−ジフルオロ酢酸エチル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色液体として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．５５ （ｍ
， ８Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0664】

Ｄ．２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール
：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢
酸エチル（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２９
５ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し
た。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸（２８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、
収率７２％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ８．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８
４ − １．５９ （ｍ， ８Ｈ）．

【0665】

Ｅ．２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピ
リジン（９ｍＬ）中の２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸（１５９ｍｇ、０．
９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し
、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイ
ンドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏ
ｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニト
リル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色
固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．１７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （
３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４
７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １
７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．５７
（ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ
， １Ｈ）， １．７０ − １．５３ （ｍ， ８Ｈ）．

【0666】

実施例８３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメト
キシ）フェニル）アセトアミド

【化95】

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Ａ．２−クロロ−４−ヨード−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。Ｈ_２ＳＯ_４（１
０ｍＬ）水溶液中の３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．５ｇ、１
１．７９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム（８９４ｍｇ、１２．９６
ｍｍｏｌ）、尿素（１０６ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．１ｇ、
２４．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナト
リウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して、２−クロロ−４−ヨード−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン及
び粗製物（２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色液体として得、これをいかなる
精製も行うことなく、次の工程に使用した。

【0667】

Ｂ．２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオ
ロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−１−（
トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロ
モ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１３８ｇ６．８４ｍｍｏｌ）、銅（７５３ｍｇ、１
１．８５ｍｍｏｌ）を反応させ、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（
２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢
酸エチル（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率７８％）を茶色液体として得た。ＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0668】

Ｃ．２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオ
ロ酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２
−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エ
チル（２ｇ、６．２８９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７
９２ｍｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
、残渣を１，４−ジオキサン中の１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（
２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸及び粗製物（８００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４４％
）を茶色半固体として得、これをいかなる精製も行うことなく、次の工程に使用した。

【0669】

Ｄ．２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及び２−（３−クロロ−４−（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２３４ｍｇ、０．９７０ｍ
ｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２
．４２ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（
６１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムにより、６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（
０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（
２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収
率８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．２６ ［Ｍ＋
１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ−ｄ_６，） δ １０．９８ （ｓ， １
Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ，
１Ｈ）， ７．８２ −７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ），
５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．２４ （ｍ
， ４Ｈ）， ２．９９−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４５−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９３ （ｍ， １Ｈ）．

【0670】

実施例８４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニル）アセトアミド

【化96】

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Ａ．１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（
２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３９８ｍｇ、１６．５９ｍｍ
ｏｌ）を０℃で分割して加え、室温で３０分間攪拌した。この反応塊にヨウ化メチル（６
７１ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水
（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）に
より、溶離液に１００％ヘキサンを使用して精製し、１−ブロモ−４−メトキシ−２−（
トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率５７％）をオフホワ
イト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５４．１ ［Ｍ］^＋．

【0671】

Ｂ．１−ヨード−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。１，４−ジオ
キサン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼ
ン（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．７６ｇ、１１．７９
ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、続けて、ｔｒａｎｓ−Ｎ，
Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を
室温で加え、マイクロ波により１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）
でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５
０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−
ヨード−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｇ、２．６５ｍｍ
ｏｌ、収率６８％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．０ ［Ｍ］
^＋．

【0672】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル
）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ヨード−４−メトキシ−２−
（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨ
ード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）、銅（４３８
ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（
２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢
酸エチル（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、７６％）を茶色液体として得た。ＭＳ （Ｅ
ＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ］^＋．

【0673】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル
）酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水（９ｍＬ、１：１：１）中の２、２−ジフ
ルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（６０
０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２５３ｍ
ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１
０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル
）酢酸（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率８３％）を茶色半固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６９．３０ ［Ｍ−１］^＋．

【0674】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３１４ｍｇ、１．１
６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）
を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。これに、３−（５−（アミノメチル）−１−オ
キソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．
９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによ
り、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．２１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．５９
（ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ −７．６０ （ｍ， ２ Ｈ），
７．５６ −７．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．３９， ４
．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５６ −４．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３
Ｈ）， ３．０２ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １ Ｈ）
， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １ Ｈ）．

【0675】

実施例８５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド

【化97】

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Ａ．（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。ジクロロメタン（１
００ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−
ブチルクロロジメチルシラン（１４．５ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１
０ｇ，１６１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（８ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色液体として得た。

【0676】

Ｂ．Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン。Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（３ｇ、１３．６ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３
．８９ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１ｇ２．７２
ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６９ｇ３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で１６時
間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヨードフェノキシ）エ
トキシ）ジメチルシラン（２．５ｇ、６．６１３ｍｍｏｌ、収率４９％）を無色液体とし
て得た。

【0677】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸エチ
ル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヨードフェノ
キシ）エトキシ）ジメチルシラン（３ｇ、７．９３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ
−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．４１ｇ１１．９０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．３．
ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル
（９００ｍｇ、３．４０６ｍｍｏｌ、４５％）を茶色液体として得た。

【0678】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸。エ
タノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．２ｇ、３．
２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（４０４ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサ
ン中の１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（６５
０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率６５％）を茶色半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），
６．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９
９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0679】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ
）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−
ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（２２５ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−
［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（
２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆
相カラム（６０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセト
アミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得た。Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．１２．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
： δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７０ （ｄ， Ｊ ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）
， ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．０１ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （
ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８
（ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ），
３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．
４５ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0680】

実施例８６
２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
アセトアミド

【化98】

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Ａ．１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２ｇ、１１
．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化エチル（２．８ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）、続けて
、炭酸カリウム（４．８７ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した
。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン（１．７
ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
１９９．４１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0681】

Ｂ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（
１０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン（１．７ｇ、８．５
８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．３８ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加
え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（３．４ｍＬ）を濾液に０℃で加え
、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−クロロ−２−エト
キシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率５４％）を
無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．１ ［Ｍ］^＋．

【0682】

Ｃ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２
−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、３．９ｍｍｏ
ｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．８９ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、
室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチ
ル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、
２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５７０ｍ
ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１
（ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ
， ３Ｈ）．

【0683】

Ｄ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒ
ドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−エト
キシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６
時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解
させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢
酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２−（４−クロロ−２−エトキ
シフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６１％）
を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５８
（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３
９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0684】

Ｅ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２−（４クロロ−２−エトキシフェニル）
−２，２−ジフルオロ酢酸（１７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リ
ン（０．１８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間
攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラ
ムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製
して、２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝
８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）
， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0685】

実施例８７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド

【化99】

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Ａ．１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の
２−ヨードフェノール（３ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプロピルエチル
アミン（７．２ｍＬ、４０．８９ｍｍｏｌ）、続けて、クロロメチルメチルエーテル（１
．６３ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を
氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢
酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベン
ゼン（２．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を茶色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝
８．８， ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ
， ３Ｈ）．

【0686】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジ
メチルスルホキシド（１１．５ｍＬ）中の１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼ
ン（３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
（２．６７ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１．３１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ
）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし
、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸
エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメ
トキシ）フェニル）酢酸エチル（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０．２ ［Ｍ］^＋．

【0687】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸。メタノー
ル：テトラヒドロフラン：水の混合液（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ
−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の
０℃攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９７０ｍｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（２０ｍＬ）で
希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化
し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２
−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸（１．２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、収率６３％）を
茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４６．３ ［Ｍ］^＋．

【0688】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ
）フェニル）酢酸（２５８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．
２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマト
グラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−
（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−
イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（
３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ４４４．３５ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｂｓ， １Ｈ）
， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４
７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．９１ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５，
５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （
ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２
．４２ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．

【0689】

実施例８８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセ
トアミド

【化100】

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Ａ．２−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）
、水（１０ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（３ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にク
ロロギ酸ベンジル（２．７９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌
した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して、２−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル（３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ
、収率６２％）を無色液体として得た。

【0690】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．４８ − ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ
ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）．

【0691】

Ｂ．２−ヨードフェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５ｍＬ）中の２−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ、４．２４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸セシウム（４．１３ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ）、続けて、ヨー
ドメタン（０．９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応
混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３０％
酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−ヨードフェニル（メチル）カルバミン
酸ベンジル（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６８．０１ ［Ｍ＋１］^＋

【0692】

Ｃ．２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨードフェニル
（メチル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０．４
５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水で
クエンチし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽
出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２
０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（２−（（ベンジルオキシカルボ
ニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．７２ｇ、１
．９８ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３
．１ ［Ｍ］^＋．

【0693】

Ｄ．２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，
２−ジフルオロ酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１
：１）中の２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に
水酸化リチウム一水和物（２４２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し
た。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル
（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（
メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ
、収率９７％）を半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６．４ ［Ｍ＋１］^＋
．

【0694】

Ｅ．２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェ
ニル（メチル）カルバミン酸ベンジル。ピリジン（９ｍＬ）中の２−（２−（（ベンジル
オキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３２５ｍ
ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）
を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９
７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られ
た残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％ア
セトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（２−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）
−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル（
１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ５９１．６２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0695】

Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル
）アセトアミド。メタノール（１５ｍＬ）中の２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１
−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル（０．１ｇ
、０．１６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール中の１０％水酸化パラジウム（１０ｍ
ｇ）のスラリーを窒素流下で加え、６０ｐｓｉの水素圧力下、室温で６時間攪拌した。水
素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得ら
れた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％
アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−
ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１３
ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２３
［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ
， １Ｈ）， ９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ
）， ６．７０ − ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）
， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ
）， ２．４３ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）．

【0696】

実施例８９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフル
オロメチル）フェニル）アセトアミド

【化101】

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Ａ．１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノ
ール（５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８．６ｇ、６２．４９ｍ
ｍｏｌ）、続けて、ヨウ化イソプロピル（３．１ｍＬ、３１．２４ｍｍｏｌ）を加え、８
０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×
６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シ
リカ）により、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、１−ブロモ−４−イ
ソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、
収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８４．３８ ［Ｍ＋２］^＋．

【0697】

Ｂ．１−ヨード−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。１，４
−ジオキサン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンゼン（３．５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（５．
５８ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４７１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎ
ｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５２９ｍｇ、３．７２ｍｍ
ｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
１−ヨード−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、９．０
９ｍｍｏｌ、収率７３％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３１．０
［Ｍ］^＋．

【0698】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の１−ヨード−４−イソプロポキシ
−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（１
．５ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．０
０５ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−
２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（２．５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、８４
％）を得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２６．２．

【0699】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，
２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢
酸エチルエチル（２．５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム
（１．６ｇ、３８．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し
、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）酢酸（１．８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、収率７８％）を茶色液体として得た。粗製
物を更に精製することなく、次の工程に用いた。

【0700】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（ト
リフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（
４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３８０ｍｇ、１．１
６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＰＯＣｌ_３（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）
を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソ
イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６
８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、攪拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）アセトアミド（４８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率１０％）をオ
フホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５４．０３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５
８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１（
ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ
）， ３．００ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ），
２．４４ − ２．３５ （ｍ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （
ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）．

【0701】

実施例９０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトア
ミド

【化102】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチ
ル。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキサノン（１ｇ、８．９２
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に触媒量の無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．２２ｇ、０．８９ｍ
ｍｏｌ）、続けて、活性化亜鉛末（０．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２
，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で
１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２
−（１−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（０．９ｇ、３．８１ｍｍ
ｏｌ、収率４１％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δ ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝
７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），
２．１８ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．
７８ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６
（ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．８， ５．６ Ｈ
ｚ， ３Ｈ）．

【0702】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル。
ピリジン（１８ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルシク
ロヘキシル）酢酸エチル（１．８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チオニル（９
ｍＬ、７６．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（
２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより、２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２，２−ジフ
ルオロ−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル（１ｇ、４．２３ｍｍ
ｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．２ ［Ｍ］
^＋．

【0703】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル。酢酸エチル
（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）酢
酸エチル（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％水酸化
パラジウム（２００ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加え、水素バルーン圧力下、室温で４
時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液
を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（５０
０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２２０．２ ［Ｍ］^＋．

【0704】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸。テトラヒドロフラ
ン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（
４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
水酸化リチウム一水和物（２８６ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し
た。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩で酸性化し、酢酸エチル（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキ
シル）酢酸（２８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６４％）を半固体化合物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．
０４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ −１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ −
１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ − ０．
８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0705】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）ア
セトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキ
シル）酢酸（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍ
Ｌ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミ
ノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフ
ィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（４５
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
４４８．１９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １
０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０
（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．
８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３６
（ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．６５ （ｍ，
３Ｈ）， １．４８ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ
）， ０．９９ − ０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ６．
３ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0706】

実施例９１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）
フェニル）アセトアミド

【化103】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸エ
チル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシ
フェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸
ジイソプロピル（３７３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、続けて、トリフェニルホスフィン（
４８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシエタノール（９６．２ｍｇ、０
．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチ
し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製
物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して
、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸エチ
ル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．６ ［Ｍ］^＋．

【0707】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸
。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−
ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（２１０
ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ、２．０
８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた
残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×６ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫
酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，
２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸（１８０ｍ
ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率９５％）を半固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （
ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0708】

Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエト
キシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３
−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸（２２１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の
氷冷溶液にオキシ塩化リン（３７１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時
間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イ
ル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物
に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し
、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉ
ｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ
酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２
−イソプロポキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、
収率１５％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．９ ［Ｍ＋１］^＋
．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ），
９．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ），
７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）
， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２
７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ５
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５６
（ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ，
１Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0709】

実施例９２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド

【化104】

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Ａ．１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の
３−ヨードフェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）、続けて、クロロメチルメチルエーテ
ル（０．５ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物
を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏ
ｌ、収率８３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６４．０ ［Ｍ］^＋．

【0710】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジ
メチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（
８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチ
ル（７３８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、続けて、銅（５０１ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を
加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ
−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏ
ｌ、収率８９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６０．２ ［Ｍ］^＋．

【0711】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸。メタノー
ル−テトラヒドロフラン−水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ
−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３３９ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸
性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−
（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率６４
％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３１．３１ ［Ｍ−１］⁻．

【0712】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェ
ニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキ
シメトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に
塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、
次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（
３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．５
１ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．３９ ［Ｍ＋１
］^＋．

【0713】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を滴加し、室
温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブラ
イン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅ
ｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニ
トリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、
収率３３．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４
．１３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ＝ １０．９８ （
ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ − ９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．
６７ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．
０２ − ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ２．６８ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）
， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）．

【0714】

実施例９３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−
イル）メチル）フェニル）アセトアミド

【化105】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキ
シド（５０ｍＬ）中の４−ヨードベンズアルデヒド（５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６．０ｍＬ、４３．１１ｍｍｏｌ）
、銅（４．０ｇ、５６．０３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（３．５ｇ、
１５．３５ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２２８．２．

【0715】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）
フェニル）酢酸エチル。エタノール（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ホ
ルミルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−メチルピ
ペラジン（８７８ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、酢酸（５２６ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を
加え、０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（５５１ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１
００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３．５３ ［Ｍ＋１］^＋

【0716】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）
フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１：１：１、３０ｍＬ
）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）
フェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リ
チウム一水和物（４０３ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応
混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル
（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（７５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８２％
）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８４．９ ［Ｍ＋１］^＋．

【0717】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン
−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフル
オロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（３５
０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、３．
６９ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル
）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３８１
ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６％）を淡黄
色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４０．４０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （
ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ − ７．５
５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４
．９， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ −
３．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０１ − ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．
５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ − １．８２
（ｍ， １Ｈ）．

【0718】

実施例９４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）アセトアミド

【化106】

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Ａ．１−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。１，４−ジオキサ
ン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１
．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．３ｇ、８．３６ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化銅（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシク
ロヘキサン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中
、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチ
ル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−４−メチル−２
−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得
た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２８６．

【0719】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１−ヨード−４−メチル−２−（ト
リフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ
−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、銅（５２０ｍｇ、８
．１８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２
，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチ
ル（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２８２．１
．

【0720】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）
酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（８００
ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３５７ｍｇ
、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０
％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢
酸（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２５３．３２ ［Ｍ−１］⁻．

【0721】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−
（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．５７ｍｍ
ｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を滴加
し、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オ
キソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４８７ｍｇ、１．
５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーによ
り、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６．０％）をオフホワイト固体
として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．２８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （
４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｒ
ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５
（ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ
＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９
８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ −
２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）．

【0722】

実施例９５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシ）フェニル）アセトアミド

【化107】

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Ａ．１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の
３−ヨードフェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）、続けて、クロロメチルメチルエーテ
ル（０．５ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物
を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水
（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ
、収率８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６４．０ ［Ｍ］^＋．

【0723】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジ
メチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（
８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチ
ル（７３８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、続けて、銅（５０１ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を
加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１
５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ
−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏ
ｌ、収率８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０．２ ［Ｍ］^＋．

【0724】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル。１，４−ジオ
キサン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）
酢酸エチル（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（５ｍ
Ｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精
製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（０．７ｇ、
３．２４ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１
６．１ ［Ｍ］^＋．

【0725】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェ
ニル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３
−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカル
ボン酸ジイソプロピル（１．８７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２
．４２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．５５
ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を順に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水
でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ
）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得
られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル
）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ）フェニル）酢酸エチル（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色液体
として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８．６ ［Ｍ］^＋．

【0726】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェ
ニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中
の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル
）酢酸エチル（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（
１９８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で
除去し、得られた粗生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×８ｍＬ）で
洗浄した。次いで、水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を半固体
として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９．３６ ［Ｍ−１］^＋．

【0727】

Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ
−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（３７５ｍｇ、
１．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（５９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴
加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイ
ソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍ
ｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残
渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセト
ニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド（
４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ５４６．０６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１０．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６
７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．１６ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２，
５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （
ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝
５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．８３ （ｍ， １
Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ），
２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0728】

実施例９６
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩

【化108】

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Ａ．２−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン。アセトン（２０ｍ
Ｌ）中の３−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−クロロ−Ｎ
，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１．５７ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
（５．０７ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を
水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）
により、溶離液に１００％ヘキサンを使用して精製し、２−（３−ヨードフェノキシ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率５７％）を茶色液体
として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ］^＋．

【0729】

Ｂ．２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ
酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．３６ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０
．８６ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−
ジフルオロ酢酸エチル（粗製１．５ｇ）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２８８．４ ［Ｍ］^＋．

【0730】

Ｃ．２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ
酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−（
２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０
ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４３８．４ｍ
ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を
１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオ
ロ酢酸（６００ｍｇ）を茶色半固体として得、これを更に精製することなく、次の工程に
用いた。

【0731】

Ｄ．２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（３−エトキ
シピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の
冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４４６．４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、
０〜５℃で３０分間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイン
ドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（
ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０
ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られ
た残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５
０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（３−（２−（ジ
メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセト
アミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７．５％）をオフホワイト固体として
得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１５．１３ ［Ｍ＋１^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ９．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３３
（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．
９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ −
４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７
０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６７− ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２５
（ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0732】

実施例９７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル
）アセトアミド

【化109】

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Ａ．５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン。１，４−ジオキサン／
水（１：１、４０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（３．５ｇ、２０．３４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌脱気溶液にリン酸カリウム（１２．９４ｇ、６１．０４ｍｍｏｌ）を加え
、１０分間、脱気し続けた。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１
−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．２１ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ
）、続けて、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）（１．４７ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１０分間脱気し
、１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して
濾過した。濾液に冷水を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（
２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー
により、４０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、５−（プロパ−１−エン−
２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色
固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １３５．１８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0733】

Ｂ．５−イソプロピルピリジン−２−アミン。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の２０％水酸
化パラジウム（１ｇ）のスラリーに５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−
アミン（２．５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーン下（１ａｔｍ）、室温で
２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、５−イソプロピルピリジン−２−アミン（２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、収
率７９％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １３７．１５ ［Ｍ＋１］^＋
．

【0734】

Ｃ．２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン。４７％臭化水素酸水溶液（２０ｍＬ）中
の５−イソプロピルピリジン−２−アミン（２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪
拌溶液に亜硝酸ナトリウム溶液（２．６３ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、水５ｍＬ中）を加え
、同温度で３０分間攪拌した。この反応混合物に臭素（２．２７ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ
）を−５℃で滴加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナト
リウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン（１．８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、
収率６２％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ２００．２３ ［Ｍ＋
１］^＋．

【0735】

Ｄ．２−ヨード−５−イソプロピルピリジン。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ブ
ロモ−５−イソプロピルピリジン（１．８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化カ
リウム（３．７５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．４２ｇ、１８．０８
ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水
溶液で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムク
ロマトグラフィーにより、溶離液に５％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２
−ブロモ−５−イソプロピルピリジン（８５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率３９％）を
得た。ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ２４８．２４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0736】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル。
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の２−ヨード−５−イソプロピルピリジン（８００
ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０
．６２ｍＬ、４．８４５ｍｍｏｌ）、続けて、銅（５３４ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え
、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸
エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２
−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ
、８２％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４４．２８ ［Ｍ＋１］^＋
．

【0737】

Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル。
メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２．４
６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３１０ｍｇ、７．４０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリ
ウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−
ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、２
．０９ｍｍｏｌ、収率８５％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１
６．３０ ［Ｍ−１］^＋．

【0738】

Ｇ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２
−イル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−イソ
プロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（３３３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の冷（０℃
）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３
０分間攪拌した。これに、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２
−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで
）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィーにより、溶離液に３〜４％メタノール／ジクロロメタンを使用し
て精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイ
ンドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン
−２−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイ
ト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．１０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６
１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１
（ｄｄ， Ｊ＝８．０７， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０７
Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈ
ｚ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．５７， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ），
４．５５ − ４．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１０ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ２
．９５ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ − ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）
， １．３０ − １．２０ （ｍ， ６ Ｈ）．

【0739】

実施例９８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エト
キシ）フェニル）アセトアミド

【化110】

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Ａ．（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン。テトラヒドロフラ
ン（６０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．９ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）、続けて、トリフェ
ニルホスフィン（１１．９ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）及び２−（メチルチオ）エタノール
（１．９７ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合
物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／
石油エーテル）により精製して、（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）（メチル）ス
ルファン（２．５ｇ、８．５０３ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色液体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ （ｐｐｍ） ７．３３ − ７．２４ （ｍ
， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８３ （ｍ， １
Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）．

【0740】

Ｂ．１−ヨード−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ベンゼン。ジクロロメタ
ン（２５ｍＬ）中の（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン（２
．５ｇ、８．５０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（４．４ｇ、２５．５
ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（２
００ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製して、１−ヨード−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ベンゼン（１．２ｇ
、３．６８ｍｍｏｌ、収率４３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ ３４９．２６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0741】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル
）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の１−ヨード−３−（２−（メチル
スルホニル）エトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（７０
８ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１
ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）
エトキシ）フェニル）酢酸エチル（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た
。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４５．４ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0742】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル
）酢酸。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（
メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸エチル（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に４Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、有機相を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスル
ホニル）エトキシ）フェニル）酢酸（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８４％）をオ
フホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0743】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル
）エトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸（２５０ｍｇ、０．８
５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）
を滴加し、０℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３９４ｍｇ、１．０２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×
５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０
〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）
アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９．８１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６） δ （ｐｐｍ） １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ
＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ −
７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１
３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ），
３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ），
２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．
０４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）．

【0744】

実施例９９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロ
ピル）フェニル）アセトアミド

【化111】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキ
シド（２０ｍＬ）中の３−ヨードベンズアルデヒド（４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５．２５ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）
、続けて、銅粉末（２．８４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で５時間攪
拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×４０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（２．３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、５８
％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２８．１ ［Ｍ］^＋．

【0745】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチル。テトラヒドロフラ
ン／ジエチルエーテル混合液（３０ｍＬ、２：１）中のメチルトリフェニルホスホニウム
ブロミド（１．５８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、２
．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３０分間攪拌した。次いで、２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を反
応混合物に−７８℃で加え、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム
水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を
濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石
油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ビニルフェニル）酢酸エ
チル（０．３２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４
８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ
， Ｊ ＝ １７．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0746】

Ｃ．３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エン。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のア
リル（メチル）スルファン（５ｇ、５６．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメタ−クロロペル
オキシ安息香酸（１９．６５ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間
攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−（メチル
スルホニル）プロパ−１−エン（２．５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固
体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．９８ （ｄｄｔ，
Ｊ ＝ １７．２， １４．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７
．２， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．
８８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0747】

Ｄ．（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロパ−１
−エニル）フェニル）酢酸エチル。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ
−２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エン（２６５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、続け
て、第２世代グラブス触媒（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で１６
時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（Ｅ）−２，２−ジ
フルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エニル）フェニル）酢酸
エチル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４
２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ − ６
．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （
ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝
６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0748】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル
）酢酸エチル。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（
３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エニル）フェニル）酢酸エチル（２２０ｍｇ、０
．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）の
スラリーを窒素流下で加えた。反応混合物を水素バルーン圧力下、室温で１６時間攪拌し
た。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過後濃縮して
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル
）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピ
ル）フェニル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （
ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３
− ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0749】

Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル
）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２
，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸エ
チル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５９ｍｇ
、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得
られた粗生成物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×６ｍＬ）で洗浄した。
水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２
，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸（
１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率９４％）を半固体化合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．５０ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．
３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ，
２Ｈ）．

【0750】

Ｇ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル
）プロピル）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（３
−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ
）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１
．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し
、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＲｅｖｅｌｅ
ｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製
して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル
）プロピル）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１２％）をオ
フホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．１１ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６
３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４４ ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．
１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ，
Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７， １Ｈ）， ３．１
１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ ２．
８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２
．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９２
（ｍ， ３Ｈ）．

【0751】

実施例１００
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イ
ル）フェニル）アセトアミド

【化112】

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Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２
−イル）フェニル）アセトアミド。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ア
セトアミド（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に三フッ化ジエチル
アミノ硫黄（０．０６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムにより、６５％アセトニ
トリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（７０
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４８６．２３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）
， ７．４０ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ − ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．３
Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．５４ − ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９
− ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２
．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ
）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0752】

実施例１０１
２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化113】

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Ａ．１−ベンジル−５−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５０ｍＬ）中の５−ヨードピリジン−２−オール（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に炭酸カリウム（９．３６ｇ、６７．８６ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジルブ
ロミド（２．９５ｍＬ、２４．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で４時間攪拌した。
反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、溶離液
に３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、１−ベンジル−５−ヨードピリジン−
２（１Ｈ）−オン（４．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１１．９８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0753】

Ｂ．５−アセチル−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１２ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．
２ｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−（ビニルオキシ）ブタン（１．９３ｇ、１
９．２９ｍｍｏｌ）、続けて、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．４ｍＬ、１１．５７ｍｍｏ
ｌ）を加え、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、続けて、１，３−
ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４７７ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を加え、８
０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加
え、４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢
酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（１００〜２００シリカ）により、３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し
、５−アセチル−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．０８ｍｍ
ｏｌ、収率８０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２８．２４
［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0754】

Ｃ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−
オキソ酢酸エチル。ピリジン（７ｍＬ）中の５−アセチル−１−ベンジルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（８５５ｍｇ
、７．７０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン（１４ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（
２．１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中
和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、
２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ
酢酸エチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色シロップとして得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0755】

Ｄ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に三フッ化ジ
エチルアミノ硫黄（１．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピ
リジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、
収率８４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６５．０７ ［Ｍ＋１］^＋．

【0756】

Ｅ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１
：１）中の２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４００ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化
リチウム一水和物（１１２ｍｇ、３．９０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２
×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３５０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、収率９６
％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０．３２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0757】

Ｆ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−
（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−
イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（１
−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ
酢酸（２７９ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．
３６ｍＬ、３．８９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（
アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩
酸塩（４００ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を
使用して精製し、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．１４８ｍ
ｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３５
．０９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ （ｐｐｍ）
１０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （
ｄｄ， Ｊ＝２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ −
７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４
．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ），
４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５６
（ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ，
１Ｈ）．

【0758】

実施例１０２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）ア
セトアミド

【化114】

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Ａ．２−ヨード−５−メトキシピリジン。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロ
モ−５−メトキシピリジン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム
（３．３ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｒ
ａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、１．１６
ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２
０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（
２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して
、２−ヨード−５−メトキシピリジン（１．１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率４７％）を茶
色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．０ ［Ｍ］^＋．

【0759】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメ
チルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メトキシピリジン（１ｇ、４．３２
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｍＬ、８．
６５ｍｍｏｌ）、銅（０．７３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌
した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン
−２−イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、７１％）を茶色液体として得
た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３１．１．

【0760】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸。エタノール
／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２
−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の
冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え
、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１
０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２
−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（４５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率８５
％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４．２３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0761】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イ
ル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ
−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジ
メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（６７０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムにより、５
７％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−
２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（５８ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ４５９．２０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
１０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ − ９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ
ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １１．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝２．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ，
Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．
８９ （ｓ， ３Ｈ） ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５６ （
ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９５ （ｍ，
１Ｈ）．

【0762】

実施例１０３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド

【化115】

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Ａ．６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド。テトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシニコチン酸（１０ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
にＥＤＣ・ＨＣｌ（１３．０１ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．３９ｇ、６
７．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（５．２９ｇ、６７．
８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．５５ｍＬ、１８０．９９
ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈
し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（１００〜２００シリカ）により、５％メタノール：ジクロロメタンを使用して精製
し、６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８ｇ、４３．９５ｍｍ
ｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８３．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0763】

Ｂ．Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
カルボキサミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルニコチンアミド（８ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチル（３．
０１ｍＬ、４８．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．１９ｇ、１３１．８６ｍｍｏｌ
）を室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル
（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜
２００シリカ）により、４％メタノール：ジクロロメタンを使用して精製し、Ｎ−メトキ
シ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（
６ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７
．２９ ［Ｍ＋１］^＋．

【0764】

Ｃ．５−アセチル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。乾燥テトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキサミド（６ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチルエーテ
ル（２．６７ｍＬ）中のメチルリチウム１．６Ｍを０℃で３時間加えた。反応混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、７〜１０％メ
タノール：ジクロロメタンを使用して精製し、５−アセチル−１−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン（４ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ １５２．１４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0765】

Ｄ．２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オ
キソ酢酸エチル。ピリジン（５０ｍＬ）中の５−アセチル−１−メチルピリジン−２（１
Ｈ）−オン（４ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（７．３５ｇ、６６
．２２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（
５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（１２
ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。得られた反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢
酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１５〜２０％酢酸エチル／石
油エーテルを使用して精製し、２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た
。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．２９ ［Ｍ＋１］^＋．

【0766】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
−３−イル）酢酸エチル。２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−
３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄（３．２ｍＬ、２３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキ
ソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸エチル（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、４５
％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３２．３３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0767】

Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン
−３−イル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：
１）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）酢酸エチル（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リ
チウム（０．９０９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）酢酸（５００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイ
ト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４．３５ ［Ｍ＋１］^＋．

【0768】

Ｇ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２
−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸（１９６．６
ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２
．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（５−
（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相
Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液
（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、
０．１３１ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ
／ｚ ４５９．１６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８５ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）
， ７．５８ − ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝９．５０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１６， ５．１２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５ ４
．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３５ − ４．２５ （ｄ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４
５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ − ２．５２
（ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ
， １ Ｈ）．

【0769】

実施例１０４
２−（５−Ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフ
ルオロアセトアミド

【化116】

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Ａ．５−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ジクロロメタン（２
００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（２０ｇ、１１６．３０ｍｍｏｌ）の冷
（０℃）攪拌溶液にトリエチルアミン（３４ｍＬ、２５５．８７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍＬ、１５１．１９ｍｍｏｌ）、続けて、４−ジメチルアミノピ
リジン（１．４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を
水でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（
２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した
。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に５％酢酸エチル／石油エー
テルを使用して精製し、５−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
２５．０ｇ、９１．９１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２１９．０８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0770】

Ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。乾燥テ
トラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中のシアン化銅（３３ｇ、３６７．６４ｍｍｏｌ）の
冷（−７８℃）攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン
中２．０Ｍ）（３６２ｍＬ、７３５．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間攪拌した。
この反応混合物に５−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．
０ｇ、９１．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した
。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１
０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２
−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、収率６５％）
を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．４８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0771】

Ｃ．２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン。臭化水素酸水溶液（１５０ｍＬ）中
の５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ
、５２．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム（９．３ｇ、１３５．
２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１５分間攪拌した。この反応混合物に液体臭素（８．０ｍ
Ｌ、１５６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリ
ウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、５％酢酸エチル／石油エーテル
の溶離液で精製して、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３．２ｇ、１５．０
２ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．１１ ［Ｍ＋１
］^＋．

【0772】

Ｄ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードピリジン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中
の２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３．２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液にヨウ化ナトリウム（４．５ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４５ｍｇ，０
．７５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン
（２３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１００℃で１６時間攪拌し
た。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードピリジン（３．５ｇ、
１３．４０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６１．０．

【0773】

Ｅ．２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチ
ル。ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードピリジン
（３．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エ
チル（５．４ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）、続けて、銅（２．２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）
を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、
酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライ
ン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（５−
ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．８ｇ、１
０．８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．１７ ［
Ｍ＋１］^＋．

【0774】

Ｆ．２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メ
タノール−テトラヒドロフラン−水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．８ｇ、１０
．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１．４ｇ、３２．６８ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重硫酸カリウ
ム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（５−ｔ
ｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２．０ｇ、８．７３ｍ
ｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．３２ ［Ｍ＋１］^＋
．

【0775】

Ｇ．２−（５−Ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２
−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジ
ン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ（３００ｍｇ、
１．３１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．８７ｍｍ
ｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−
オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４０４ｍｇ、１
．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，
２−ジフルオロアセトアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイ
ト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５．１７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ １０．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９
．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ，
Ｊ＝２．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ
＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５３ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．
６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６
− １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．

【0776】

実施例１０５
２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド

【化117】

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Ａ．５−シクロプロピルピリジン−２−アミン。１０％水：トルエン混合液（１００ｍＬ
）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液に
シクロプロピルボロン酸（３．７３ｇ、４３．３５ｍｍｏｌ）、続けて、リン酸カリウム
（１２．２５ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７９４ｍｇ、
２．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間、脱気し続けた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）
（６５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分間脱気し、１１０℃で３時間加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水（１
００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２
×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て、５−シクロプロピルピリジン−２−アミン（３．０ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ、収率７
７％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １３４．１ ［Ｍ］^＋．

【0777】

Ｂ．２−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン。４７％臭化水素酸水溶液（２５ｍＬ）
中の５−シクロプロピルピリジン−２−アミン（３．０ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）の冷（
０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム溶液（４．０ｇ、５８．２１ｍｍｏｌ）を加え、同温
度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に臭素（１０．７５ｇ、６７．１６ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をコンビカラムクロマトグラフィーに
より、１５〜２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−ブロモ−５−シク
ロプロピルピリジン（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＧＣＭＳ （
ｍ／ｚ） １９７．０ ［Ｍ］^＋．

【0778】

Ｃ．５−シクロプロピル−２−ヨードピリジン。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の
２−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
ヨウ化ナトリウム（１．８３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５８ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９５
ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水
（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、５−シクロプロピル−２−ヨードピリジン（１．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ
、８１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２４５．０ ［Ｍ］^＋．

【0779】

Ｄ．２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−ヨードピリジン（１
．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（８０９ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）及び２
−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．４８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を室温で加
え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を
加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ
）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５
−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４
．１５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８
．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９１
（ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ − １．０９ （ｍ，
２Ｈ）， ０．８４ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0780】

Ｅ．２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テト
ラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−シク
ロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４．１５
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５２３ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２５ｍ
Ｌ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−シクロプロピルピ
リジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率５
０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．３ ［Ｍ−１］^−ｖｅ．

【0781】

Ｆ．２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−
ジフルオロアセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−シクロプロピルピリジン
−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）
攪拌溶液に塩化ホスホリル（６４６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０
分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４３５ｍｇ、１．４１ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１
００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、６
０〜６５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（５−シク
ロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミ
ド（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．０６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
６６ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．５６ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７
− ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １
．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．７９
（ｍ， ２Ｈ）．

【0782】

実施例１０６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イ
ル）アセトアミド

【化118】

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Ａ．２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ
Ｌ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２
−ヨードプロパン（１．４ｍＬ、１３．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４
．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（
２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロ
ポキシピリジン（１．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１６．２０

【0783】

Ｂ．２−ヨード−５−イソプロポキシピリジン。密閉管中、１，４−ジオキサン（３０
ｍＬ）中の２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．９ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６１ｍｇ，
０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミ
ン（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応
混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、２−ヨード−５−イソプロポキシピリジン（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、
収率５８％）を茶色固体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６３．０．

【0784】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２−ヨード−５−イソプロポキシピリジン（１
ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｍ
Ｌ、７．６０ｍｍｏｌ）、銅（０．６ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時
間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×４０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポ
キシピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６０％）を茶色
液体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５９．１．

【0785】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸。メタ
ノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオ
ロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏ
ｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２８０ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶
液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオ
ロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏ
ｌ、収率７９％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３２．２４

【0786】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−
２−イル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（６−（
（メチルアミノ）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６
−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（５−
イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷（０℃
）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）、
続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７３５ｍｇ、１．９
３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、
酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１
８逆相カラムにより、５８％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し
、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン
−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−
イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体と
して得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２０ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ
＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ −
７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ
＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ），
４．８０ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．
０２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６
− ２．３０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｍ
， ６Ｈ）．

【0787】

実施例１０７
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセ
トアミド

【化119】

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Ａ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチル
スルホキシド（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（３ｇ、１０．５６ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．１３ｇ、１５．８
４ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１．７４ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５
℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチ
ル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（５−ブ
ロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５ｇ、５．３５ｍｍｏ
ｌ、６０％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０．２ ［Ｍ＋１］^＋
．

【0788】

Ｂ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロ
フラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−ブロモピリジ
ン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に水酸化リチウム一水和物（６７７ｍｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時
間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗生成物を水（１５ｍＬ）中に溶解
させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢
酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率６９％）を半固体化合物とし
て得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0789】

Ｃ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオ
ロアセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸（２４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の冷溶液にオキシ塩化リン（１．
８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（
アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩
酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマト
グラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−
（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトア
ミド（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ５０７．８ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ），
８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），
４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８
７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （
ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）．

【0790】

実施例１０８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）アセトアミド

【化120】

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Ａ．（２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン。乾燥
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベン
ゼン（２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１．３ｍＬ、１１．１１ｍｍｏ
ｌ）の冷（−７８℃）攪拌溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、
８ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。この反応混合物にトリメチルシリルクロリド（１．８
１ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を塩
化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、（２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチル
シラン（１．８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨ
ｚ， ＣＤＣｌ_３） δ （ｐｐｍ） ７．３５ （ｄｔ， Ｊ＝６．６， ８．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．０５ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １
Ｈ）， ０．４１ − ０．３３ （ｍ， ９Ｈ）．

【0791】

Ｂ．（６−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチ
ルシラン。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン（８９７ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）攪拌溶液にｎ−ブチルリチウ
ム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２．５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続けて
、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）トリメチルシラン（１．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌
した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）
をこの反応混合物に−７８℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニ
ウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
して、（６−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチ
ルシラン（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３
７８．１．

【0792】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）酢酸エチル。密閉管中、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の（６−フルオロ−３
−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン（２．０ｇ、５．
２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．１ｇ、１
０．５８ｍｍｏｌ）、続けて、銅（８７４ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で
１６時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（
４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、４．９
６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２．１．

【0793】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の
２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢
酸エチル（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１．４
ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）
で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）酢酸（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ２７３．２６ ［Ｍ−１］⁻．

【0794】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．
０９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ
）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソ
インドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３３８ｍｇ、１．０９ｍｍ
ｏｌ）をこの反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイ
ソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６
％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３０．０７ ［Ｍ＋
１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ （ｐｐｍ） １０．９８
（ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ，
Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３
（ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５
．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４０
（ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ２．８
３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （
ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）．

【0795】

実施例１０９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）アセト
アミド

【化121】

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Ａ．８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン。ピリジン（１２
０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２ｇ、７６．９２
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、
酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマ
トグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精
製して、８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（６．５ｇ、
４１ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５８．
１ ［Ｍ］^＋．

【0796】

Ｂ．８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン。酢酸エチル（１５ｍＬ
）中の８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１ｇ、３．５
３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）のスラ
リーを窒素流下で加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下にて４時間攪拌した。水素雰
囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、８−フルオ
ロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率３７
％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６０．１ ［Ｍ］^＋．

【0797】

Ｃ．４−フルオロシクロヘキサノン。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の８−フルオ
ロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．５ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に２０ｍＬの４Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を水
（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−フルオロシクロヘキサノン（１．２ｇ、１０．
３４ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １１６．
１ ［Ｍ］^＋

【0798】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸
エチル。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−フルオロシクロヘキサノン（１．６ｇ
、１３．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３４０ｍｇ１．３
７ｍｍｏｌ）、続けて、亜鉛（１．０７ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル（３．３５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１
６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エ
チル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−１−
ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチル（１．１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率３４％）を
無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ５．６０
（ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２
９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６４ （ｍ， ８Ｈ）， １．
２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0799】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル
。ピリジン（２２．６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−１−ヒドロ
キシシクロヘキシル）酢酸エチル（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チ
オニル（３．７２ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反
応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル
（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−
ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル（０．３ｇ、１
．３５ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２１
．９ ［Ｍ］^＋．

【0800】

Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）酢酸エチル。酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキサ−１−エニル
）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％酸化
白金（２０ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加えた。反応混合物を６０ｐｓｉの水素圧下、
室温で１６時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾
過し、濾液を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）酢酸
エチル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色液体として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４９．２， ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ − １．９
８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ − １．４１ （
ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0801】

Ｇ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）酢酸。テトラヒドロフ
ラン：メタノール：水の混合液（６ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（
４−フルオロシクロヘキシル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に水酸化リチウム一水和物（５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌
した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸
エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３
×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシ
ル）酢酸（５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率５９％）を半固体化合物として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４２．２，
６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − １．２０ （ｍ， １０Ｈ）．

【0802】

Ｈ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）
アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロ
ヘキシル）酢酸（１９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（４４５
ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（
アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩
酸塩を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を
Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニト
リル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ
−２−（４−フルオロシクロヘキシル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、
収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２．１５ ［Ｍ＋１］^＋
．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ），
９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），
５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝
４８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ２．９６ − ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ），
２．４０ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６
２ − １．４１ （ｍ， ６Ｈ）．

【0803】

実施例１１０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド

【化122】

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１−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゼン。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の
１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２ｇ、８．５０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液にヨウ化ナトリウム（２．５５ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８０ｍｇ，０．
４２ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１
３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。
反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．８ｇ、６
．３８ｍｍｏｌ、収率７５％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２
８３．１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0804】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル。ジ
メチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５
００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
（０．３２ｍＬ、２．３１３ｍｍｏｌ）、銅（１０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチ
ル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（
１００〜２００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２，２−ジフ
ルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．８９
９ｍｍｏｌ、５０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９
．２６ ［Ｍ＋１］^＋．

【0805】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸。メタノー
ル／テトラヒドロフラン／水（６ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の冷
（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７５ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０
ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（
５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率８０
％）をゴム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４９．２６ ［Ｍ−１］^＋．

【0806】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２ ２，２−ジフルオロ−２−（４−（
メチルスルホニル）フェニル）酢酸（１９４ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪
拌溶液に塩化ホスホリル（０．１８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０
分間攪拌した。これに、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）
、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をｇｒ
ａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に５２％ＡＣＮ／０．１％ギ酸水溶液を
使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ
イソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（メチルスルホ
ニル）フェニル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率２１％）をオフホ
ワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．０６ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （
ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４２ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３
．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３− ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ＝１
７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ
）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ），
２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0807】

実施例１１１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド

【化123】

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Ａ．１−ヨード−３−（メチルスルホニル）ベンゼン。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）
中の１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液にヨウ化ナトリウム（１．９２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８１ｍｇ，０
．４２５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミ
ン（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌し
た。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（９００ｇ
、３．１９ｍｍｏｌ、収率７５％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２８２．８５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0808】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル。ジ
メチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の１−ヨード−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（
９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチ
ル（０．５６ｍＬ、４．１４７ｍｍｏｌ）、銅（５２７ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エ
チル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（
５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
（１００〜２００メッシュ、１２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２，２−ジ
フルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル（８５０ｍｇ、３．０
５ｍｍｏｌ、９５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２０
．３２ ［Ｍ＋１］^＋（ＡＣＮ（＋４１）付加）

【0809】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸。メタノー
ル／テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（
３−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の冷
（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３６１ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（２０
ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（
５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−
（３−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（６５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率７０
％）をゴム状固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．０７ ［Ｍ＋１］^＋．

【0810】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェ
ニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２ ２，２−ジフルオロ−２−（３−（
メチルスルホニル）フェニル）酢酸（２９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌
溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分
間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイ
ンドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し
（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５
０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得ら
れた残渣をｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に５２％ＡＣＮ−０．１
％ギ酸／水を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（
メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（７２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率１５
％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．０１ ［Ｍ＋１］
^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ，
１ Ｈ） ９．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２ − ８．０９
（ｍ， ２ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ − ７．８
０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｓ
， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝
１３．１６， ５．１２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５４ − ４．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３
．３０ （ｄ， Ｊ＝８．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．０１ − ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）
， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４７ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ），
２．０６ − １．９２ （ｍ， １ Ｈ）．

【0811】

実施例１１２
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化124】

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Ａ．２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチ
ルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−ヨードピリミジン−２−アミン（１ｇ、４．５２ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｍＬ、９．０
４ｍｍｏｌ）、銅（０．７５ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を反応させ、５０℃で１６時間攪
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、６１％）を茶色液体として
得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１７．１．

【0812】

Ｂ．２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。エタノール
／テトラヒドロフラン／水（１２ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−アミノピリミジン−
５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の冷（０
℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２９０ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ
）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−アミノピリミジン−
５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６９％）を
茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９０．２２．［Ｍ＋１］^＋．

【0813】

Ｃ．２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−（２−アミノピ
リミジン−５−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，
６−ジオン塩酸塩（９１５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（
ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウ
ム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２．４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムによ
り、４０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（２−アミ
ノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（４
５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ４４５．４４ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４
３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２
Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．２， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．
２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４
（ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９５ （ｍ，
１Ｈ）．

【0814】

実施例１１３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリ
ジン−２−イル）アセトアミド

【化125】

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Ａ．６−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ジクロロメタン（７
０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−アミン（７ｇ、４０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５８ｍＬ、４８．５５ｍｍｏｌ）、続けて、４−
ジメチルアミノピリジン（０．９９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９
９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を水（５０
ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製
して、６−ブロモピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、２２．０５
ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７３．２２
［Ｍ＋１］^＋．

【0815】

Ｂ．２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）−２，
２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン
−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２
−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４．８９ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）、続け
て、銅粉末（２．６５ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間攪拌した
。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３
×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４ｇ、１２
．６５ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ
＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７
（ｂｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ，
９Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0816】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−チオシアナトピリジン−２−イル）酢酸エチル。
６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）中の２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリ
ジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液を０℃で、室温で３０分間攪拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム（０．８７ｇ、１２
．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続けて、チオシアン酸銅（Ｉ）（０．７７ｇ、６
．３２ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（０．９９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を−５℃で
加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸
エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ
−２−（５−チオシアナトピリジン−２−イル）酢酸エチル（０．７ｇ、２．７１ｍｍｏ
ｌ、収率２１％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５９．２３ ［Ｍ＋
１］^＋．

【0817】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イル
）酢酸エチル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−チ
オシアナトピリジン−２−イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（７７０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、続けて、
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加
え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸
エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、２％酢酸エチル／石油エーテル）により精
製して、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イ
ル）酢酸エチル（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率２１％）を無色液体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．２７ ［Ｍ＋１］^＋．

【0818】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イル
）酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水（５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（１７
０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７１ｍｇ、１．６９
ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製
物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×４ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カ
リウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフ
ルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イル）酢酸（１４０ｍｇ
、０．５１ｍｍｏｌ、収率９１％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２７４．１８ ［Ｍ＋１］^＋．

【0819】

Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチルチオ
）ピリジン−２−イル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２
−（５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イル）酢酸（２２０ｍｇ、０．８１
ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（３７１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、０
〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインド
リン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）
を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅ
ｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０
．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（
５−（トリフルオロメチルチオ）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０
８ｍｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５
２９．０３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０
．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （
ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８
（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１
（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ
＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２
．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − ２．００
（ｍ， １Ｈ）．

【0820】

実施例１１４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルアミノ）エトキシ
）フェニル）アセトアミド塩酸塩

【化126】

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Ａ．２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エトキシ）フ
ェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，２
−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３
ｇ１３．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８７ｇ
９．２５ｍｍｏｌ）、続けて、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）
を室温で加え、５０〜５５℃で１６時間攪拌した。反応塊を直接濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により、溶離液に３０％酢酸
エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、４．
０ｍｍｏｌ、収率２９％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７４．２
［Ｍ−１００］^＋．

【0821】

Ｂ．２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エトキシ）
フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水（１５ｍＬ
、１：１：１）中の２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ
）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ
）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２２４．５ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水
溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−（２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−
ジフルオロ酢酸エチル（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率６５％）を茶色半固体とし
て得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４３．８ ［Ｍ−１］^＋．

【0822】

Ｃ．２−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル
）フェノキシ）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）中の２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）
アミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４４７．８ｍｇ、１．
４４ｍｍｏｌ）の溶液に（３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２
−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、
ジイソプロピルエチルアミン（５６１．８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジ
メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８２５．９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温で
順に加え、反応を室温で２時間続けた。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）中に注ぐと、オ
フホワイト固体が認められた。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラム
クロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使
用して精製し、２−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１−ジフルオロ−２−オキ
ソエチル）フェノキシ）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、
０．３３ｍｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ５０１ ［Ｍ−１００］^＋（脱Ｂｏｃ質量）。

【0823】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルアミノ）エ
トキシ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，
１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェノキシ）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／ジオキサン（５ｍＬ）を加え
、室温で４時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄して、３−
（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−
ジオン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４２％）をオフホワイト固体として得
た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．５９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ − ９．５８ （
ｍ， １Ｈ）， ８．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．５３ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ），
７．３９ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．
２４ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４８ − ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ − ４．２４ （ｍ， ３Ｈ
）， ３．４０ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ），
２．６７ − ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｄｑ， Ｊ＝４．４， １３．２ Ｈ
ｚ， ４Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．

【0824】

実施例１１５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリダジン−３−イル）アセトアミド

【化127】

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Ａ．２−（６−クロロピリダジン−３−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
。マロン酸１−Ｔｅｒｔ−ブチルエチル（２６．６ｍＬ、１４０．５４ｍｍｏｌ）を、ジ
オキサン中の水素化ナトリウムの懸濁液（１２．９ｇ、３２４．３２ｍｍｏｌ）に１０℃
で滴加した。反応物を１０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで加温した。次いで、３，
６−ジクロロピリダジン（２０ｇ、１３５．１３ｍｍｏｌ）を反応物に２５℃で分割して
加え、２時間還流させた。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５
×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２０
０シリカ）により、６％ＥｔｏＡｃ：ヘキセンを使用して精製し、２−（６−クロロピリ
ダジン−３−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１６ｇ，５３．３３ｍｍ
ｏｌ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０１．３１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0825】

Ｂ．２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フルオロマロン酸１−ｔｅｒｔ−
ブチル３−エチル。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−（６−クロロピリダジン
−３−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１６ｇ、５３．３３ｍｍｏｌ）
の溶液に水素化ナトリウム（２．３１ｇ、５８．１３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分
間攪拌した。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏ
ｒ（２０．５ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の濁った溶液を０℃で２０分間にわたって滴加し
、次いで、反応物を室温で２時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でク
エンチし、酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（１００〜２００シリカ）により、５％ＥｔｏＡｃ：ヘキサンを使用して精製
し、２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フルオロマロン酸１−ｔｅｒｔ−ブ
チル３−エチル（１１ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ２１９．２７ ［Ｍ＋１］^＋．

【0826】

Ｃ．２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フルオロ酢酸エチル。トリフルオ
ロ酢酸：ジクロロメタン混合液（１：１、６０ｍＬ）中の２−（６−クロロピリダジン−
３−イル）−２−フルオロマロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１１ｇ、３４．５
４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにより
濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮乾固し、２−（６−ク
ロロピリダジン−３−イル）−２−フルオロ酢酸エチル（６ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ、収
率７９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．０６ ［Ｍ＋１］^＋．この物質
を更に精製することなく、次の工程に用いた。

【0827】

Ｄ．２−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）酢酸エチル。酢酸（
２０ｍＬ）中の２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−フルオロ酢酸エチル（６
ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に酢酸ナトリウム（２２．５６ｇ、２７５．５２ｍ
ｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（１００〜２００シリカ）により、３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し
、２−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）酢酸エチル（４ｇ、２０
．００ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０１．２２ ［Ｍ
＋１］^＋．

【0828】

Ｅ．２−フルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３
−イル）酢酸エチル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−２
−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）酢酸エチル（４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液にヨウ化メチル（１．８６ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２
８ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ
）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（１００〜２００シリカ）により、４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して
精製し、２−フルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−
３−イル）酢酸エチル（３ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１５．６６ ［Ｍ＋１］^＋．

【0829】

Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジ
ン−３−イル）酢酸エチル。乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−２
−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸エチル（３
ｇ１４．０１ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１４ｍＬ、１６．８
２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、１５分間攪拌した。これに、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（５．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の
懸濁液を１０分間にわたって滴加した。添加が完了したら、反応物を３０分間かけて室温
まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、有機フラクシ
ョンを留去した。得られた残渣を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×５０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（１
００〜２００シリカ）により、４２％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、２，２−
ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）
酢酸エチル（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ２３３．３３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0830】

Ｇ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジ
ン−３−イル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１
：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ダジン−３−イル）酢酸エチル（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に
水酸化リチウム一水和物（１．０８ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリダジン−３−イル）酢酸（７００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフ
ホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５．３１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0831】

Ｈ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリダジン−３−イル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−
２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸（１９７
．６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ
、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（
５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジ
オン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、攪拌し続けた
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ
−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液
（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）アセトアミド（７０ｍｇ
、０．１５２ｍｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ４６０．５２ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
７．７９ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ，
Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１
（ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ
）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ −
２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９
３ （ｍ， １Ｈ）．

【0832】

実施例１１６
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロア
セトアミド

【化128】

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Ａ．４−ヨードピリミジン−２−アミン。ヨウ化水素酸（１００ｍＬ）中の４−クロロピ
リミジン−２−アミン（５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にヨウ化ナトリウム（１７
．２ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液で０℃にて慎重にクエンチし、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ヨードピリミジン−２−アミン（１．５
５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、収率１８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２２２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0833】

Ｂ．２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメ
チルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−ヨードピリミジン−２−アミン（５ｇ、２２．６
０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４．５３ｍＬ、
３３．９２ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（３．７ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を加え、５０
℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（
３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−アミノピリミジン−４
−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．４ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、２８％）を
茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0834】

Ｃ．２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒド
ロフラン中の２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に１Ｎ塩酸を加え、室温で１２
時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をトルエンで共蒸留して、２−（２−
アミノピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏ
ｌ、収率８２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８ ［Ｍ−Ｈ］^＋
．

【0835】

Ｄ．２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフル
オロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（６−（（メチ
ルアミノ）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン・塩酸塩（６８３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び２−（２−アミノピリミジン−４−イ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）、続けて、１−
［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピ
リジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え
、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムにより
、５８％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（２−アミノ
ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５２
ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、収率５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝
１７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．
５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９８
（ｍ， １Ｈ）．

【0836】

実施例１１７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド

【化129】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸エチル
。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（
５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（
８ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（５．９３ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を室温
で加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し
、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン
（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗
製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／石油エーテルを
使用して精製し、２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（３ｇ
、１２．００ｍｍｏｌ、３８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４
９．６６ ［Ｍ＋１］^＋．

【0837】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）酢酸エチル。テトラヒドロフ
ラン中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）酢酸エ
チル（２．８ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）をトリメチルシラン（５．３ｍＬ）に０℃で加え
、１０％Ｐｄ／Ｃ（６２２ｍｇ）を加え、次いで、室温で５時間攪拌した。反応混合物を
セライトパッドに通して濾過し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製
して、２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）酢酸エチル（８００ｍｇ、３
．９６ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０３
．６５ ［Ｍ＋１］^＋．

【0838】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）酢酸。テトラヒドロフラン：
エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−
４−イル）酢酸エチル（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物
（６２４ｍｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減
圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）酢酸（８００ｍｇ
、４．５９ｍｍｏｌ、収率９２％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
１７５ ［Ｍ＋１］^＋．

【0839】

Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）アセト
アミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）
酢酸（２０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２
．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（６−（アミノメチ
ル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０
０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー
（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
４３０．４７ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １
０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１
（ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝５．１ Ｈｚ ，１Ｈ） ７．９５ （ｄｄ， Ｊ
＝ ５．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ ，１Ｈ），
７．５２（ｓ， １Ｈ），７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （
ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ
＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ） ２．９６ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．
５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９８
（ｍ， １Ｈ）．

【0840】

実施例１１８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）アセトアミド

【化130】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル。ジクロロメタン
（１３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢
酸エチル（１３．０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（６５ｍＬ
）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、
ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）
、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジ
フルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（８．０ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ
、収率７４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１６．１．

【0841】

Ｂ．１−（２−クロロエチル）ピペリジン。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（ピ
ペリジン−１−イル）エタノール（４．０ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チ
オニル（７．０ｍＬ、９２．８７）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を
水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮して、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（１．８ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、収
率４０％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １４７．１．

【0842】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェ
ニル）酢酸エチル。アセトン（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキ
シフェニル）酢酸メチル（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−（２−クロロ
エチル）ピペリジン（８８５ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３
．８８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物をセライト床）を用いて
濾過し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フ
ェニル）酢酸エチル（１．４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ （
ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２８．０．

【0843】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェ
ニル）酢酸。メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合液（２０ｍＬ、１：１：１）中
の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル
）酢酸エチル（１．４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一
水和物（５３９ｍｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×
４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イ
ル）エトキシ）フェニル）酢酸（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．０。

【0844】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−
イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）
中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）酢酸（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３−（５−（アミノメチル）−１−オキ
ソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３１０ｍｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８９ｍｇ
、３．０１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト（５７２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（
５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生
成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラムにより、４０％アセトニトリル／ギ酸水
溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（
３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド（５６ｍｇ、０
．０９ｍｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ５５５．２３ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ
（ｐｐｍ） １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １
Ｈ）， ９．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （
ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （
ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．２１ （ｍ， ６
Ｈ）， ３．６１ − ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ − ２．８３ （ｍ， ３Ｈ），
２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．
０８ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０
− １．３０ （ｍ， １Ｈ）．

【0845】

実施例１１９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェ
ニル）アセトアミド

【化131】

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Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）酢酸エチル
。アセトン（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸
メチル（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリ
ン塩酸（２．２３ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８３ｇ２７．７７ｍｍ
ｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、
酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−
２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、４．５５ｍｍ
ｏｌ、収率４９％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０．０ ［
Ｍ＋１］^＋．

【0846】

Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）酢酸。メ
タノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフ
ルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、４．
５５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３８２ｍｇ、９．１１
ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カ
リウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２
−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノエトキシ）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、１．９
９ｍｍｏｌ、収率４４％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２
．０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0847】

Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−モルホリノエトキシ
）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２−ジ
フルオロ−２−（３−（モルホリノエトキシ）フェニル）酢酸（５１３ｍｇ、１．６６ｍ
ｍｏｌ）及び３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペ
リジン−２，６−ジオン塩酸塩（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液
にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４３．８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、続けて
、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９４６．４ｍｇ、２．４９
ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸
エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ
Ｃ−１８逆相カラムにより、４０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用し
て精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイ
ンドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノエトキシ
）フェニル）アセトアミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４．４％）をオフ
ホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５７．２ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９９ （ｓ， １Ｈ），
１０．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
２５ − ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４８ − ４．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｔ
， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４８ −
３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．
５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９５
（ｍ， １Ｈ）．

【0848】

実施例１２０
２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド

【化132】

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Ａ．２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン
（４５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロピペリジン・塩化水素（２ｇ、１２．０４８ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ酢酸エチル（２．８３ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（６．５１ｍＬ、４８．１９ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化トラブチルアンモニウ
ム（２．２ｇ、６．０２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で１６時間攪拌した。反応物
を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４，４−ジフル
オロピペリジン−１−イル）酢酸エチル（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、収率６０％）を無
色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０７ ［Ｍ］^＋．

【0849】

Ｂ．２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノール：テトラヒドロフラ
ン（１５ｍＬ）中の２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）酢酸エチル（２ｇ
、９．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化リチウムアルミニウム（９．６ｍＬ、１９．３
２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、セラ
イト／硫酸ナトリウム・水和物（４：１）でクエンチし、室温で１時間攪拌した。白色ス
ラリーをセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で十分洗浄した。
濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１
−イル）エタノール（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．４５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．
５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ ２．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．
００ − １．８７ （ｍ， ４Ｈ）．

【0850】

Ｃ．メタンスルホン酸２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル。テト
ラヒドロフラン中の２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタノール（１ｇ
、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．７０６ｍＬ）を０℃で加え
、室温で１時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチ
ル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸２−（４，４−ジフルオロ
ピペリジン−１−イル）エチル（８００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液
体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の工程に使用した。

【0851】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１５ｍＬ、１：１：１）中の３−ヨードフェノール（５ｇ、２２．７ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．２ｍＬ、２７．２４ｍ
ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）中に注
ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨード
フェノキシ）ジメチルシラン（１０ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、収率８０％）を半固体化合
物として得、これを更に精製することなく、次の工程に用いた。

【0852】

Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル。ジメチルスル
ホキシド（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（
１０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅粉末（３．５ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ）、
続けて、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４．３ｍＬ３３．４９ｍｍｏｌ）
を室温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、セラ
イトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有
機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、
２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（３．５ｇ、１６．２
０ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１５．３
４ ［Ｍ−１］^＋．

【0853】

Ｆ．２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。トルエン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−
２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液にメタンスルホン酸２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル（６１９
ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）
、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌
した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、
２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−
２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色液
体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４．１４ ［Ｍ＋１］^＋．

【0854】

Ｇ．２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：
１：１）中の２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）
フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水
酸化リチウム一水和物（３４８ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した
。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エ
チル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×
１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（８００ｍｇ、２．３８ｍｍ
ｏｌ、収率８６％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３４．０４
［Ｍ］^＋．

【0855】

Ｈ．２−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２７６ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及び２−
（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２，
２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス
（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ
ウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４０８ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ−１８逆相カラム（６０％
アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−（２−（４，４−ジ
フルオロピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−
ジフルオロアセトアミド（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固
体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９１．１７． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝
１７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９
５ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．６５ − ２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３
− １．８８ （ｍ， ５Ｈ）．

【0856】

実施例１２１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド

【化133】

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Ａ．４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１００ｍＬ）中の４，５−ジクロロピリダジン−３−オール（２０ｇ、０．
１２１ｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（４２ｇ、０．３０３ｍｏｌ）、続けて、ヨウ
化メチル（１８．９ｇ、０．１３３ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、濾液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリ
カ）により、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、４，５−ジクロロ−
２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５ｇ、０．０８３７ｍｏｌ、収率６９％）
を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７９．０３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0857】

Ｂ．５−ヨード−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン。４，５−ジクロロ−２−
メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５ｇ、８３．７９ｍｍｏｌ）に４７％ヨウ化水
素酸水溶液（１８５ｍＬ）を加え、１４０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物に飽和
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）によ
り、３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、５−ヨード−２−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オン（８．５ｇ、３６．０１６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。Ｍ
Ｓ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３７．２２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0858】

Ｃ．２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）マロン
酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル。１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）中の水素化ナトリ
ウム（２．０７ｇ、８６．４４ｍｍｏｌ）の１０℃の懸濁液にマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エチル（７ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を滴加し、攪拌しながら、２５℃まで１時間にわた
って加温した。次いで、５−ヨード−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８．５
ｇ、３６．０１６ｍｍｏｌ）を２５℃で分割して加え、２時間還流させた。反応混合物を
氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、２
０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、２−（１−メチル−６−オキソ−１
，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（７ｇ
、２３．６４ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．９７ ［
Ｍ＋１］^＋．

【0859】

Ｄ．２−フルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４
−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）
中の２−（６−クロロピリダジン−３−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
（７ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に水素化ナトリウム（１．２ｇ、２５．７７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（乾燥２
０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（９．１２ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）の濁った溶液
を０℃で１０分間にわたって滴加し、室温で２時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム
（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した
。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、２５〜３
５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、２−フルオロ−２−（１−メチル−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）マロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチ
ル（５ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３
１５．４０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0860】

Ｅ．２−フルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４
−イル）酢酸エチル。２５ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）中の２−
フルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）マ
ロン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（５ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を室温で４時間攪
拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３×７０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００
〜２００シリカ）により、２５〜３５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、２−フ
ルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）酢酸
エチル（３ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２１５．１３ ［Ｍ＋１］^＋．

【0861】

Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジ
ン−４−イル）酢酸エチル。乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−２
−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）酢酸エチル（３
ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヘキサメチルジシリルアジド（１６．８ｍＬ
、３９．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分間にわたって滴加した。同温度で１５分間攪
拌した後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ
（５．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴加した。添加が完了した
ら、反応物を攪拌しながら３０分間室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）
でクエンチした。ロータリーエバポレーターで有機フラクションを蒸発させた後、反応混
合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮した。得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００
シリカ）により、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、２，２−ジフル
オロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）酢酸エ
チル（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２３３．３９ ［Ｍ＋１］^＋．

【0862】

Ｇ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジ
ン−４−イル）酢酸。１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）酢酸エチル（１．２
ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に３Ｎ塩酸水溶液（２４ｍＬ）を５℃で加
え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×
３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）酢酸（７００ｍｇ、３．４３ｍｍｏ
ｌ、収率６６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５
．０２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0863】

Ｈ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−
２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）酢酸（１９７
．６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ
、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物
に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２
，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ
Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶
液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１
−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アセトアミド（７０ｍ
ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ
） ｍ／ｚ ４５９．１６ ［Ｍ＋１］＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．８０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６６ Ｈｚ
， １ Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝２．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．
６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４７ （ｓ， １ Ｈ） ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．０４ Ｈｚ，
１ Ｈ） ７．１５ （ｓ， １ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１６， ５．１２ Ｈ
ｚ， １ Ｈ） ４．５５ − ４．２３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．６９ （ｓ， １ Ｈ） ３．０
１ − ２．８２ （ｍ， １ Ｈ） ２．６８ −２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．４６ − ２
．３１ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）．

【0864】

実施例１２１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−
５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アセトアミド

【化134】

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Ａ．２−（３−ブロモフェニル）酢酸エチル。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２−（３
−ブロモフェニル）酢酸（２５ｇ、１１６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２
０ｍＬ、２３２．２５ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を
０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、この得られた残渣にメタノー
ル（２５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応塊を濃縮し、得られた残渣を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（２０ｇ
、８７．７１ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／
ｚ ２７０．２９ ［Ｍ＋４２］^＋．（ＡＣＮ付加）。

【0865】

Ｂ．２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル。トルエン
（２５０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（２０ｇ、８７．７１ｍｍｏ
ｌ）の脱気溶液に１−メチルピペラジン（１０．５２ｇ、１０５．５２ｍｍｏｌ）、炭酸
セシウム（４０ｇ、１２２．７９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間脱気した。次いで、この反
応混合物に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８１８
ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ
）を加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、
濾液を濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮し、粗製残渣を得、これをコンビフラッシュカラム
クロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、２１〜２４％メタノール／ジクロ
ロメタンを使用して精製し、２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
酢酸エチル（４．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、収率１９％）を茶色固体として得た。ＬＣ
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４９．２６ ［Ｍ＋１］^＋．

【0866】

Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
酢酸エチル。乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−（３−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル）酢酸エチル（４ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヘ
キサメチルジシラミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２４ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）
を−７８℃で滴加し、１５分間攪拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）
中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（７．６ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を
１０分間にわたって滴加した。添加が完了したら、反応物を３０分間かけて室温まで加温
し、室温で１時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、
氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２
−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル（
２．２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を薄茶色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ
２８５．４０ ［Ｍ＋１］^＋．

【0867】

Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１：１：１、３０ｍＬ）中の２，
２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル
（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５０
４ｍｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残
渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１
０％重硫酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で中和し、凍結乾燥させて、２，２−ジフルオロ
−２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸（１．２ｇ、４．４４
ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７０．１１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0868】

Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２
−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸（５２４ｍｇ、１．９４ｍ
ｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を
０〜５℃で加え、同温度で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−
オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５００ｍｇ、１
．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣
をＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（（Ａｔｌａｎｔｉｓ−Ｔ_３カラム）、アセトニトリル−０．１％
重炭酸アンモニウム／水を溶離液として使用）により精製した。凍結乾燥後、ＬＣＭＳは
、所望のｍ／ｚが８４％であることを示し、開環のｍ／ｚが１６％であることが観察され
た。これを、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、６〜７％メタノール／
ジクロロメタンを使用して更に精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−
（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（３５ｍ
ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ５２６．３９ ［Ｍ＋１］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
_６） δ ＝ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２９ （ｍ， ３
Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ），
６．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．
１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ −
４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ
， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．６６ （ｍ， １
Ｈ）， ２．４２ − ２．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．２， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ），
２．２７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．

【0869】

実施例１２３
試験化合物のＫＧ−１細胞増殖に対する効果

【0870】

試験化合物の抗増殖活性を、処置後７２時間のＫＧ−１細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔ
ｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ［ＡＴＣＣ］：カタログ番号ＡＴＣＣ（
登録商標）ＣＣＬ−２４６（商標））にて評価した。ＫＧ−１の播種密度は、３８４ウェ
ルプレートにおけるアッセイの直線性を確保するように最適化した。

【0871】

漸増濃度の試験化合物（０．５ｎＭ〜１０μＭ）を、１０点連続希釈法（３倍希釈）に
てデュプリケートで、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ ＡＴＳ−１００）によ
り、空の３８４ウェルプレートにスポッティングした。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）濃度は、最終のアッセイ濃度が０．１％ＤＭＳＯになるように一定に維持した。試験前
に、ＫＧ−１細胞を１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清：ＨｙＣｌｏｎｅ）含有ＲＰＭＩ−１６
４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−１６４０）
培地中で成長させ、培養フラスコで増殖させて、十分な量の出発物質を得た。次いで、細
胞を５０μＬ体積中５０００細胞／ウェルに希釈し、化合物をスポッティングした３８４
ウェルプレートに直接加えた。細胞を５％ＣＯ_２中、３７℃で７２時間成長させた。細胞
の化合物への曝露開始時（ｔ_０）に、最初の生細胞数をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（
登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙにより
、１容量：２容量の比で、製造者の説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に従って、生細胞中に存在するアデノシン−５’−トリホスフェ
ート（ＡＴＰ）が発する発光レベルを定量することによって、評価した。７２時間後、ｔ
−処置した細胞の細胞生存率をＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）により評価し
、発光を読み取った。代表的な化合物のＩＣ_５０値を表１に示す。

【0872】

表１に、以下、ＩＣ_５０値を示す。
Ａ：０．０１μＭ未満、Ｂ：０．０１〜０．０５μＭ、Ｃ：０．０５μＭ超〜０．１μＭ
、及びＤ：０．１μＭ超〜１０μＭ。
表１

【表1】

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【0873】

上記の実施形態は、単なる例示であることが意図され、当業者であれば、日常的な実験
を行うだけで、具体的な化合物、材料及び手順の多数の等価物を認識または確認すること
ができよう。このような等価物は全て、本発明の範囲内にあるとみなされ、添付する特許
請求の範囲により包含される。

【0874】

本発明の化合物は、医薬に使用するためのものである。

【0875】

本発明の化合物は、本明細書にて提供される治療方法に使用するためのものである。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Ｉの化合物：
（化１）

[この文献は図面を表示できません]

またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体。
［式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、
アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキ
ル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^５
−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）、−Ｒ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ^９またはＲ^４Ｓ（Ｏ）_ｔ
Ｒ^８であり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシ
クリルアルキルであり、ここで、Ｒ^５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまた
はヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ^１基で任意に置換され
、ここで、各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。］
（構成２）
式中、Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に
置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである、構成１に記載
の化合物。
（構成３）
式ＩＩ：
（化２）

[この文献は図面を表示できません]

を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
Ｒ^１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換され
たヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］
（構成４）
式中、Ｒ^１は、任意に置換されたアリールであり、
ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独
立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換された
シクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール
、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ
^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される、
構成１に記載の化合物。
（構成５）
式中、Ｒ^１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に
置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ^１上の置換
基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキ
ル、−Ｒ^４ＯＲ^５または−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結
合またはアルキレンであり、各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、
ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリル環を形成する、
構成１に記載の化合物。
（構成６）
式中、Ｒ^１は、任意に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ^１上の置換基は、存在す
る場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル
、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）であり、各Ｒ^４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ^５は、独立し
て、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ
独立して、水素またはメチルである、構成１に記載の化合物。
（構成７）
式ＩＩＩ
（化３）

[この文献は図面を表示できません]

を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
各Ｑ^１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキ
シアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換され、
ｎは、０〜３である。］
（構成８）
式ＩＶ
（化４）

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を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
Ｑ^２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたア
リール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。］
（構成９）
式Ｖ
（化５）

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を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
Ｑ^３及びＱ^４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。］
（構成１０）
式ＶＩ
（化６）

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を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６
）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］
（構成１１）
式中、Ｑ^４及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキ
ル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアル
キレンであり、Ｒ^５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、そ
れらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、構成１０に記載
の化合物。
（構成１２）
式ＶＩＩ
（化７）

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を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
Ｑ^５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換
されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ
^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４
Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシ
クリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルま
たはハロアルキルで任意に置換される。］
（構成１３）
式中、Ｑ^５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７
）または−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ^５は、水素
、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ^６及びＲ^７は、それらが置換している窒素原子
と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、構成１２に記載の化合物。
（構成１４）
式ＶＩＩＩ
（化８）

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を有する、構成１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しく
は多形体。
［式中、
Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルア
ルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ^４ＯＲ^５、−Ｒ^４ＳＲ^５、−Ｒ^４Ｎ（Ｒ^６）（
Ｒ^７）、Ｒ^４ＯＲ^４Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）またはＲ^４ＯＲ^４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）で
あり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ^６及びＲ
^７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。］
（構成１５）
式中、Ｑ^２及びＱ^５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキ
ル、任意に置換されたアリールまたは−Ｒ^４ＯＲ^５であり、Ｒ^４は、直接結合またはアル
キレンであり、Ｒ^５は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、構成１４に記載の化
合物。
（構成１６）
表１から選択される、構成１に記載の化合物。
（構成１７）
がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の構成１〜１６のいずれか一項に記載の化合
物を投与することを含む、がんを治療する方法。
（構成１８）
がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の構成１６に記載の化合物を投与することを
含む、がんを治療する方法。
（構成１９）
前記がんが白血病である、構成１７に記載の方法。
（構成２０）
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病また
は急性骨髄性白血病である、構成１９に記載の方法。
（構成２１）
前記白血病が急性骨髄性白血病である、構成１９に記載の方法。
（構成２２）
前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、構成１９に記載の方
法。
（構成２３）
治療上有効な量の別の第２の活性薬剤または支持療法剤を投与することを更に含む、構
成１７に記載の方法。
（構成２４）
前記他の第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、
サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コル
チコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、構成２３に記載の方法
。
（構成２５）
薬剤として使用するための構成１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（構成２６）
がんを有する哺乳動物に治療上有効な量の化合物を投与することを含む、がんを治療す
る方法にて使用するための構成１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（構成２７）
前記がんが白血病である、構成２６に記載の使用のための化合物。
（構成２８）
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病また
は急性骨髄性白血病である、構成２７に記載の使用のための化合物。
（構成２９）
前記白血病が急性骨髄性白血病である、構成２７に記載の使用のための化合物。
（構成３０）
前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、構成２７〜２９のい
ずれか一項に記載の使用のための化合物。
（構成３１）
治療上有効な量の別の第２の活性薬剤または支持療法剤を投与することを更に含む、構
成２６〜３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（構成３２）
前記他の第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、
サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コル
チコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、構成３１に記載の使用
のための化合物。

【手続補正書】

【提出日】2020年11月11日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。