特開 2021-130702 治療用複素環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-130702(P2021-130702A)

(43)【公開日】2021年9月9日

(54)【発明の名称】治療用複素環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20210813BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210813BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20210813BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   C07D471/04CSP

   C07D471/04 108X

   A61K31/437

   C07D487/04 144

   C07D487/04 145

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/5025

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P37/04

   A61P31/12

   A61P31/18

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K39/395 U

【審査請求】未請求

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】235

(21)【出願番号】特願2021-92335(P2021-92335)

(22)【出願日】2021年6月1日

(62)【分割の表示】特願2020-510612(P2020-510612)の分割

【原出願日】2018年8月20日

(31)【優先権主張番号】62/649,052

(32)【優先日】2018年3月28日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/548,616

(32)【優先日】2017年8月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/556,748

(32)【優先日】2017年9月11日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】マーク ジェイ． バートレット

(72)【発明者】

【氏名】ブリットン ケネス コーキー

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー リー コスマン

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーナ エム． エルベル

(72)【発明者】

【氏名】エルファティー エルゼイン

(72)【発明者】

【氏名】ラオ ブイ． カーラ

(72)【発明者】

【氏名】ドミトリー コルタン

(72)【発明者】

【氏名】シャオフェン リー

(72)【発明者】

【氏名】エリック キュー． パークヒル

(72)【発明者】

【氏名】タオ ペリー

【テーマコード（参考）】

4C050

4C065

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB08

4C050CC05

4C050CC06

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF05

4C050FF10

4C050GG01

4C050HH01

4C050HH04

4C065AA03

4C065BB03

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH06

4C065JJ01

4C065KK06

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP16

4C084AA19

4C084BA44

4C084DA01

4C084DC50

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB08

4C084ZB09

4C084ZB26

4C084ZB33

4C084ZC20

4C084ZC55

4C084ZC75

4C085AA03

4C085AA14

4C085BA51

4C085BB01

4C085BB31

4C085CC23

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB08

4C086ZB09

4C086ZB26

4C086ZB33

4C086ZC20

4C086ZC55

4C086ZC75

(57)【要約】      （修正有）

【課題】ＩＤＯ１の阻害剤として機能する化合物を提供する。
【解決手段】以下の式Ｉおよび／または式ＩＩの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

[この文献は図面を表示できません]

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

分野
本開示は一般に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）活性の阻害剤、ならびにその使用方法および製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
必須アミノ酸であるトリプトファンの、誘導ヘム含有酵素であるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）による異化は、多くのがんにおいて、免疫抑制微小環境を維持する中心的な経路である。ＩＤＯ１は、トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒し、そしてその免疫抑制に対する影響は、低下したトリプトファン利用能およびトリプトファン代謝産物の生成に起因し、細胞傷害性Ｔリンパ球に対する多方面にわたる負の影響、および免疫抑制性調節Ｔ細胞の拡張をもたらす。ＩＤＯ１は、複数のがんにおいて上昇し、そして化学療法、標的化療法、または免疫療法によって誘導される。腫瘍の微小環境におけるＩＤＯ１発現は、種々のがんにおける乏しい予後に相関付けられる。ＩＤＯ１阻害剤は、複数の腫瘍学治療法（免疫療法、標的化剤、および化学療法が挙げられる）の効力を増強するように配置される。実際に、強力かつ選択的なＩＤＯ１阻害剤であるエパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）は臨床治験に入っており、そして黒色腫において、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）（抗ＣＴＬＡ４）と合わさった活性を実証している。

【0003】

上記のことに加えて、ＩＤＯ１は、慢性感染症（ＨＩＶおよびＡＩＤＳ）、自己免疫疾患または障害（例えば、慢性関節リウマチ）、ならびに免疫学的寛容、例えば子宮における胎児拒絶の防止において、役割を果たすことが示されている。ＩＤＯ１の阻害はまた、神経学的または神経精神医学的な疾患または障害（例えば、うつ病）を有する患者のための、重要な処置ストラテジーであり得る。

【0004】

ＩＤＯ１によって媒介される増殖性の障害または疾患を処置するために有用なさらなる治療剤が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

要旨
本開示は、ＩＤＯ１の阻害剤として機能する化合物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、ＩＤＯ１によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本開示はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本開示は、ＩＤＯ１によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本開示は、ＩＤＯ１によって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。

【0006】

いくつかの実施形態において、式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉにおいて、
式Ｉ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、ＣＨ、ＣＸ^Ｒ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでｎは０〜５であり、そしてｎが１より大きい場合、Ｒ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0007】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ａ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ａにおいて、
式Ｉａの各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉａの各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、また
は−ＣＦ_３であり；
Ｒ^２は、Ｘ^２がＮである場合には存在しないか；あるいはＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0008】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｂ：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ｂにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0009】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｃ：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0010】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｄ：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ｄにおいて、
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0011】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｅ：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ｅにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリール
もしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0012】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｆ：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ｆにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、非存在、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり、ここで各Ｒ^７は、互いに同じであり得るか、または異なり得る。

【0013】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｇ：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ｇにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルであり；そして
Ｒ^３は、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換で
あるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されている。

【0014】

別の実施形態は、以下の式Ｉ_ｈ：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ_ｈにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、５員〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルである。

【0015】

いくつかの実施形態において、式Ｉｉ：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉｉにおいて、
式Ｉｉ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉｉ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり、ここでｎは０〜５であり、そしてＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、も
しくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；そして
Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。

【0016】

いくつかの実施形態において、式ＩＩ：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩにおいて、
式ＩＩ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式ＩＩ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、ＣＨ、ＣＸ^Ｒ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでｎは０〜４であり、そしてｎが１より大きい場合、Ｒ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0017】

いくつかの実施形態において、式ＩＩａ：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式ＩＩａにおいて、
式ＩＩａの各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式ＩＩａの各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、Ｘ^２がＮである場合には存在しないか；あるいはＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0018】

いくつかの実施形態において、式ＩＩｂ：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、本明細書中で提供され、式ＩＩｂにおいて、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0019】

いくつかの実施形態において、式ＩＩｃ：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が、本明細書中で提供され、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0020】

いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を用いて、ＩＤＯ１活性の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置する方法が提供される。

【0021】

いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を用いて、ＩＤＯ１活性の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置する方法が提供される。

【0022】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質を式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させることによって、ＩＤＯ１タンパク質の活性を阻害する方法が提供される。

【0023】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質を式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させることによって、ＩＤＯ１タンパク質の活性を阻害する方法が提供される。

【0024】

いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによる、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法が提供される。

【0025】

いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩薬学的に受容可能な塩を投与することによる、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法が提供される。

【0026】

いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによる、被験体における免疫抑制を阻害する方法が提供される。

【0027】

いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩薬学的に受容可能な塩を投与することによる、被験体における免疫抑制を阻害する方法が提供される。

【0028】

いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによる、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、このウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。いくつかの実施形態において、このがんは、黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および膀胱がんからなる群より選択される。

【0029】

いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃのいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩薬学的に受容可能な塩を投与することによる、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、このウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。いくつかの実施形態において、このがんは、黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および膀胱がんからなる群より選択される。

【0030】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、治療有効量の抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療、チェックポイント阻害剤（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与する工程をさらに包含する。

【0031】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、治療有効量のＨＢＶ阻害剤またはＨＩＶ
阻害剤を投与する工程をさらに包含する。

【0032】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、治療有効量のチェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに包含し、このチェックポイント阻害剤は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＴＩＭ−３およびＰＤ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、またはＬＡＧ−３およびＰＤ−１阻害剤である。いくつかの実施形態において、このチェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、このチェックポイント阻害剤は低分子である。いくつかの実施形態において、このチェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、もしくはＢＭＳ−９８６０１６、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0033】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、以下の群：誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻止抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、造血前駆キナーゼ（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅ）（ＨＰＫ１）阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（ＴＩＭ−３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様レセプター（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインレセプター４型（ＣＸＣＲ−４）阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、ならびにＣＤ７３阻害剤から選択される治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。

【0034】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、ＰＤ１阻害剤の、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、もしくはＴＳＲ−００１、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の群から選択される、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。

【0035】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、ＰＤ−Ｌ１阻害剤の、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブ、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の群から選択される、治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。

【0036】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいは
ウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、治療有効量のＴｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニストを投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニストは、ベサトリモド（ｖｅｓａｔｏｌｉｍｏｄ）である。

【0037】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、治療有効量のＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストを投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、治療有効量のＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストならびに治療有効量のプログラム細胞死１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １）（ＰＤ−１）阻害剤および／またはプログラム細胞死リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ
Ｌｉｇａｎｄ １）（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤を投与する工程をさらに包含する。

【0038】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、Ｔ細胞免疫調節薬から選択される治療有効量のさらなる治療剤を、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、もしくはＩｈの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、このＴ細胞免疫調節薬は、抑制性ＲＮＡ、ＨＰＫ１阻害剤、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、およびＧＩＴＲアゴニストからなる群より選択される。

【0039】

いくつかの実施形態において、ＩＤＯ１タンパク質活性を阻害する方法、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法、免疫抑制を阻害する方法、がんを処置する方法、あるいはウイルス感染を処置する方法は、上記被験体に、Ｔ細胞免疫調節薬から選択される治療有効量のさらなる治療剤を、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与する工程をさらに包含する。いくつかの実施形態において、このＴ細胞免疫調節薬は、抑制性ＲＮＡ、ＨＰＫ１阻害剤、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、およびＧＩＴＲアゴニストからなる群より選択される。

【0040】

いくつかの実施形態は、哺乳動物（特にヒト）における、ＩＤＯ１阻害剤による処置に耐えられる疾患または状態（例えば、がん、ＨＢＶなど）の処置において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、または全体に記載されるさらなる式の化合物を使用する方法を提供する。

【0041】

いくつかの実施形態は、哺乳動物（特にヒト）における、ＩＤＯ１阻害剤による処置に耐えられる疾患または状態（例えば、がん、ＨＢＶなど）の処置において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃ、または全体に記載されるさらなる式の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩を使用する方法を提供する。

【0042】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、または全体に記載され
るさらなる式の化合物）、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。

【0043】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃ、もしくは全体に記載されるさらなる式の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。

【0044】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、または全体に記載されるさらなる式の化合物）の単位投薬量を含む製品を提供する。

【0045】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃ、または全体に記載されるさらなる式の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩）の単位投薬量を含む製品を提供する。

【0046】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、医学的治療において使用するための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉ_ａ、Ｉ_ｂ、Ｉ_ｃ、Ｉ_ｄ、Ｉ_ｅ、Ｉ_ｆ、Ｉ_ｇ、Ｉ_ｈ、または全体に記載されるさらなる式の化合物）を提供する。

【0047】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、医学的治療において使用するための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃ、または全体に記載されるさらなる式の化合物）を提供する。

【0048】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、哺乳動物、特にヒトにおける、ＩＤＯ１阻害剤による処置に耐えられる疾患または状態（例えば、がん、ＨＢＶなど）の処置のための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、または全体に記載されるさらなる式の化合物）を提供する。

【0049】

いくつかの実施形態において、本明細書中の開示は、哺乳動物、特にヒトにおける、ＩＤＯ１阻害剤による処置に耐えられる疾患または状態（例えば、がん、ＨＢＶなど）の処置のための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃ、または全体に記載されるさらなる式の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩）を提供する。

【0050】

本開示の本発明は、全体に記載される。さらに、本発明の特定の実施形態は、本明細書中に開示されるとおりである。

【発明を実施するための形態】

【0051】

詳細な説明
定義および一般パラメータ
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。

【0052】

以下の単語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用され
る文脈によって別段に示される場合を除き、下記の意味を有することを企図する。

【0053】

２つの文字または記号の間に存在していないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基の最前部または終端部のダッシュ記号は便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたはそれより多くのダッシュと共にまたはダッシュなしで図示することができる。構造内で１本の線を通過して描かれている波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれているまたは命名される順序により、方向性が示されることも、暗示されることもない。

【0054】

接頭辞「Ｃ_ｕ〜ｖ」は、以下の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。

【0055】

本明細書の「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は示された量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別途指示されていない限り複数への言及を含む。したがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数の当該化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。

【0056】

「アルキル」は、非分枝または分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するあらゆる位置異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）を含み、そして「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を含む。

【0057】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0058】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。

【0059】

「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」とは、１個またはより多くの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義されたようなアルコキシ基をいう。

【0060】

「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」を指し、上記水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、本明細書で定義されたように、必要に応じて置換されていてもよい。アシルの例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。

【0061】

「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚを指す「Ｃ−アミド」基と、基−ＮＲ^ｙＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて置換されていてもよい。

【0062】

「アミノ」は、基−ＮＲ^ｙＲ^ｚ（式中、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じて置換されていてもよい）を指す。

【0063】

「アリール」は、単一の環（例えば単環式）または複数の環（例えば二環式または三環式）（縮合系を含む）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６〜２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６〜１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６〜１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを全く包含もせず、それと重複もしない。１つまたはそれより多くのアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、得られた環系はヘテロアリールである。

【0064】

「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。

【0065】

「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分的に飽和した環式アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【0066】

「架橋」とは、環上の隣接しない原子が二価置換基（例えば、アルケニルもしくはヘテロアルキレニル基）または１個のヘテロ原子によって結合されている、環縮合をいう。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、架橋環系の例である。

【0067】

用語「縮合」とは、隣接環に結合している環をいう。

【0068】

「スピロ」とは、同じ炭素原子の２個の結合によって結合している環置換基をいう。スピロ基の例としては、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが挙げられ、ここでシクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。

【0069】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような、非分枝または分枝状アルキル基を指す。例えば、残基が、１個超のハロゲンで置換されている場合、その残基は、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基（同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでなくともよい）で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ_２）、およびトリフルオロメチル（−ＣＦ_３）が挙げられる。

【0070】

「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個または複数が、同じまたは異なるヘテロ原子の基でそれぞれ独立に置き換えられているアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する、非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例えば、１、２または３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原子の基で独立に置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の基として、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−等が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのそれぞれは、必要に応じて置換されていてもよい）である。ヘテロアルキル基の例として、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＮＲＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは、必要に応じて置換されていてもよい）である。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。

【0071】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｕｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１２ヘテロアリール）、または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_３〜８ヘテロアリール）、および窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義されたアリールを包含もせず、それと重複もしない。

【0072】

「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはより多くの環ヘテロ原子を有する、不飽和非芳香族環式アルキル基をいう。本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、他に示されない限り、飽和または部分飽和である環をいう。例えば、いくつかの実施形態において、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、特定される場合、部分飽和である環をいう。用語「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、ヘテロシクロアルケニル
基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、ここでこれらの複数の環は、縮合していても、橋架けしていても、スピロであってもよい。本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリルは、２個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜２０ヘテロシクリル）、２個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜１２ヘテロシクリル）、２個〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜１０ヘテロシクリル）、２個〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜８ヘテロシクリル）、３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１２ヘテロシクリル）、３個〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜８ヘテロシクリル）、または３個〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される、１個〜５個の環ヘテロ原子、１個〜４個の環ヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルの２個の隣接しない原子で、１個またはより多く（例えば、１個または２個）の４員〜１０員の環状部分（少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される）と結合している、４員〜１０員の環状部分をいう。本明細書中で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、二環式および三環式の環系を含む。また本明細書中で使用される場合、用語「スピロヘテロシクリル」とは、３員〜１０員のヘテロシクリルが１個またはより多くのさらなる環を有する環系をいい、ここでこの１個またはより多くのさらなる環は、３員〜１０員のシクロアルキルまたは３員〜１０員のヘテロシクリルであり、この１個またはより多くのさらなる環の１個の原子はまた、この３員〜１０員のヘテロシクリルの原子でもある。スピロヘテロシクリルの例としては、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの、二環式および三環式の環系が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用される。

【0073】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。

【0074】

「オキソ」は基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。

【0075】

「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである）を指す。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。

【0076】

他に示されない限り、ある基の図による表現が単結合した窒素原子で終わる場合は常に、この基は−ＮＨ基を表す。同様に、他に表されない限り、水素原子（単数または複数）は、原子価を満たすため、または安定性を提供するために、当業者の知識の観点から必要である場合、存在することが含意され、考えられる。

【0077】

ある特定の一般的に使用されている代替の化学名を使用することができる。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ呼んでもよい。また、他に明示的に示されない限り、基の組み合わせが本明細書で１つの部分として、例えばアリールアルキルと言及された場合、最後に記述されている基が、その部分を分子の残りに結合させている原子を含有する。

【0078】

用語「必要に応じた」または「必要に応じて」は、続いて記載されている事象または状
況が生じても、生じなくてもよく、この記載は、当該事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。また、用語「必要に応じて置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていてもいなくてもよいことを指す。

【0079】

用語「置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１つまたはそれより多くの置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたはそれより多くの置換基として、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。さらなる置換基が無限に追加された置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換ヘテロアルキル基等でさらに置換されている置換アリール基でそれ自体が置換されている置換アルキルを有する置換アリール）は、本明細書に包含されることを企図しない。別途明示されていない限り、本明細書に記載の化合物の連続的な置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを企図しない。このような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換されている」は、本明細書で定義された他の化学基を記載してもよい。例えば、用語「置換アリール」は、以下に限定されないが、「アルキルアリール」を含む。他に特定されていない限り、基が必要に応じて置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基それ自体は非置換である。

【0080】

いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、１個またはより多くの置換基（ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる）を有するアルキル基をいう。さらなる実施形態において、「置換シクロアルキル」とは、１個またはより多くの置換基（アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルが挙げられる）を有するシクロアルキル基をいう。「置換ヘテロシクリル」とは、１個またはより多くの置換基（アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルが挙げられる）を有するヘテロシクリル基をいう。「置換アリール」とは、１個またはより多くの置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノが挙げられる）を有するアリール基をいう。「置換ヘテロアリール」とは、１個またはより多くの置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノが挙げられる）を有するヘテロアリール基をいい、そして「置換スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる１個またはより多くの置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの１個またはより多くの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、これらの各々は、置換されている。他の実施形態において、これらの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよく、これらの各々は、置換されている。

【0081】

これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡で存在し得る。どの互変異性体が示されているかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を含むことが、当業者によって理解される。従って、アミド含有化合物は、これらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、これらのアミド互変異性体を含むと理解される。

【0082】

本明細書中に与えられる任意の式または構造はまた、これらの化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個またはより多くの原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書中に与えられる式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、^２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉであるが、これらに限定されない。本開示の種々の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物）。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ））において、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。

【0083】

本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素がジュウテリウムで置き換えられている、式Ｉの化合物を包含し、ここでｎは、この分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し、従って、哺乳動物（特にヒト）に投与される場合の、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。

【0084】

本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素がジュウテリウムで置き換えられている、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃの化合物を包含し、ここでｎは、この分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増大した抵抗性を示し、従って、哺乳動物（特にヒト）に投与される場合の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。

【0085】

ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求、
および／または治療指数の改善）を与え得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、スキームまたは実施例に記載される手順、および以下に記載される調製を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより実施することによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。

【0086】

ジュウテリウムで標識または置換された、本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えば、増大したインビボ半減期、減少した投薬量要求、および／または治療指数の改善）を与え得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、スキームまたは実施例に記載される手順、および以下に記載される調製を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより実施することによって、調製され得る。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃの化合物における置換基とみなされることが理解される。

【0087】

このようなより重い同位体（特にジュウテリウム）の濃縮は、同位体富化因子によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体であることが具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、この位置は、水素を、その自然の存在率の同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、具体的にジュウテリウム（Ｄ）と指定されている任意の原子は、ジュウテリウムを表すことを意味する。

【0088】

多くの場合において、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらと類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。

【0089】

与えられる化合物の「薬学的に受容可能な塩」との用語は、与えられる化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、そして生物学的にも他の方法でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノシクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、トリシクロアルキルアミン、モノアリールアミン、ジアリールアミンまたはトリアリールアミン、あるいは混合アミンなど）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体的な例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0090】

薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。
有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。

【0091】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗微生物剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。従来の媒体または剤のいずれかが活性成分と不適合性である場合以外には、その治療用組成物における使用が想定される。追加の活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。

【0092】

「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の、ａ）疾患もしくは状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態に起因して生じる１つもしくはそれより多くの症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの臨床症候の発症の緩徐もしくは抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または延命の提供）、のうちの１つまたはそれより多くを含むことができる。

【0093】

「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険にあるまたは家族歴がある被験体（ヒトを含む）に投与することができる。

【0094】

「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっている、またはなるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用に有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。

【0095】

本明細書に記載される化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与して処置を行って、症状の緩和または疾患進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＩＤＯ１活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、被験体、および治療対象となる疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得る。

【0096】

用語「阻害」は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。「ＩＤＯ１の活性の阻害」またはその変形は、本願の化合物がない状態のＩＤＯ１の活性と比較して、本願の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、ＩＤＯ１の活性の低下を指す。「ＩＤＯ１の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の化合物がない状態のＩＤＯ１の活性と比較して、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、ＩＤＯ１活性の低下を指す。一部の実施形態では、ＩＤＯ１活性の阻害は、処置前の同じ被験体において、または処置を受けていない他の被験体において比較することができる。

【0097】

化合物
ＩＤＯ１の阻害剤として機能する化合物が、本明細書中で提供される。１つの局面において、式Ｉ：

【化15】

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の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。

【0098】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：

【化16】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0099】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0100】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：

【化18】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0101】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄ：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0102】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｅ：

【化20】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0103】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｆ

【化21】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0104】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｇ：

【化22】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0105】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｈ：

【化23】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0106】

いくつかの実施形態において、式Ｉｉ：

【化24】

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の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式Ｉｉにおいて、
式Ｉｉ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉｉ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり、ここでｎは０〜５であり、そしてＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；そして
Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。

【0107】

下に列挙される具体的な値は、式Ｉおよび全ての関連する式（例えば、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、およびＩｈ）の化合物についてのものである。下に列挙される具体的な値は、式Ｉおよび全ての関連する式（例えば、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、およびＩｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩についてのものである。２つまたはそれより多くの値が組み合わせられ得ることが理解されるべきである。従って、式Ｉの化合物についての任意の可変物は、可変物の各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、式Ｉの化合物についての他の任意の可変物と組み合わせられ得ることが理解されるべきである。例えば、式Ｉの化合物について本明細書中で詳述される、Ｒ^１の任意の特定の値は、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、可変物Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４のうちの１つまたはそれより多くについての他の任意の特定の値と組み合わせられ得ることが理解される。

【0108】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^１が、Ｘ^Ｒと表される基にさらに結合している、窒素、メチン（−ＣＨ）、または炭素から選択される、化合物である。式Ｉの化合物の特定の群は、Ｘ^Ｒが、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ
_１〜６アルキルから選択される、化合物である。

【0109】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^１が、窒素または−ＣＨ基のいずれかである、化合物である。

【0110】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルを置換基として有する炭素である、化合物である。

【0111】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^２が、Ｒ^２によって表される置換基でさらに置換されている、窒素、−ＣＨ基、または炭素から選択される、化合物である。

【0112】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^２が窒素である、化合物である。

【0113】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^２が、Ｒ^２に結合している炭素である、化合物であり、ここでＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択される。

【0114】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^２が、ブロモ、クロロ、またはフルオロである、化合物である。

【0115】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、化合物である。

【0116】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ^２が存在しない化合物である。

【0117】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^４が、窒素、−ＣＨ基、またはＸ^１で置換された炭素から選択される、化合物である。

【0118】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^４が、水素で置換された炭素、またはＸ^Ｒで置換された炭素から選択され、ここでＸ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルのいずれかである、化合物である。

【0119】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^５が、窒素、−ＣＨ基、またはＲ^１で置換された炭素から選択される、化合物である。

【0120】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、１個のＲ^１基で置換されている、化合物である。

【0121】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、１個より多くのＲ^１基で置換されている、化合物であり、ここでこれらのＲ^１基は、互いに同じであっても、異なっていても、いずれでもよい。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、−ＯＣ（Ｒ^７）_３、−ＯＣＨ（Ｒ^７）_２、または−Ｃ（Ｒ^７）_３であり、ここで
Ｒ^７はハロゲンであり、そして１個より多くのＲ^７基が結合している場合、Ｒ^７は、互いに同じであっても異なっていてもよい。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、フルオロ、ブロモ、またはクロロである。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロメトキシである。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである。

【0126】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＯＣＦ_３である。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＯＣＨＦ_２である。

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＦ_３である。

【0130】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＮである。

【0131】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されている、化合物である。

【0132】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３において、Ｒ^５およびＲ^６が、これらが結合している原子と一緒になって、結合して、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し、ここでこのＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｘ^Ｒでさらに置換され得る、化合物である。

【0133】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３において、Ｒ^５およびＲ^６が、これらが結合している原子と一緒になって、結合して、Ｃ_３〜６複素環を形成し、ここでこのＣ_３〜６複素環は、Ｘ^Ｒでさらに置換され得る、化合物である。

【0134】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、化合物である。

【0135】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである、化合物である。

【0136】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３がオキサゾールである、化合物である。

【0137】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３がオキサジアゾールである、化合物である。

【0138】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が１，３，４−オキサジアゾールである、化合物である。

【0139】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルで置換されたオキサジアゾールである、化合物である。

【0140】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、メチルで置換された１，３，４−オキサジアゾールである、化合物である。

【0141】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、化合物である。

【0142】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルで置換されたイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、化合物である。

【0143】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、メチルで置換されたピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである、化合物である。

【0144】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、フェニル、１個〜３個のハロで置換されたフェニル、Ｃ_１〜３アルキルで置換されたフェニル、またはＣ_１〜３ハロアルキルで置換されたフェニルである、化合物である。

【0145】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３がジハロ置換フェニルであり、ここでこれらのハロ原子は、同じかまたは異なるかのいずれかであり得る、化合物である。

【0146】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、単一のハロで置換されたＣ_１〜３ハロアルキルフェニルである、化合物である。

【0147】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、二重にハロ置換されたＣ_１〜３ハロアルキルフェニルであり、ここでこれらのハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい、化合物である。

【0148】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、三重にハロ置換されたＣ_１〜３ハロアルキルフェニルであり、ここでこれらのハロ原子は、同じであっても異なっていてもよい、化合物である。

【0149】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、ハロおよびＣ_１〜３アルキルで置換されたフェニルである、化合物である。

【0150】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、ハロおよびＣ_１〜３ハロアルキル基で置換されたフェニルである、化合物である。

【0151】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである、化合物である。

【0152】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、ハロで置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである、化合物である。

【0153】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜３アルキルで置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである、化合物である。

【0154】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、シアノで置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである、化合物である。

【0155】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３がナフチルまたはヘテロ−ナフチルである、化合物である。

【0156】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、窒素で置換されたナフチルである、化合物である。

【0157】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^３が、キノロンまたはイソキノロンである、化合物である。

【0158】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、以下のもの：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0159】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、化合物である。

【0160】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、クロロ、フルオロ、またはブロモである、化合物である。

【0161】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、またはトリクロロメチルである、化合物である。

【0162】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、またはジブロモメチルである、化合物である。

【0163】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、フルオロメチル、クロロメチル、またはブロモメチルである、化合物である。

【0164】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４がハロメトキシである、化合物である。

【0165】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである、化合物である。

【0166】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４が、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、化合物である。

【0167】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４がアゼチジンである、化合物である。

【0168】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４がピロリジンである、化合物である。

【0169】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の群は、Ｒ^４がピペリジンである、化合物である。

【0170】

上記実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^Ｒが、フルオロ、ブロモ、またはクロロである、化合物である。

【0171】

上記実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^Ｒが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、化合物である。

【0172】

上記実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^Ｒが、フルオロメチル、ブロモメチル、またはクロロメチルである、化合物である。

【0173】

上記実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^Ｒが、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、またはジクロロメチルである、化合物である。

【0174】

上記実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｉの化合物の群は、Ｘ^Ｒが、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、またはトリクロロメチルである、化合物である。

【0175】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ^４が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールのいずれかであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択される、化合物である。

【0176】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ^４がメチルまたはエチルである、化合物である。

【0177】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、またはブロモである、化合物である。

【0178】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ^４が存在しない、化合物である。

【0179】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、水素、またはＣ_１〜６アルキルから選択される。

【0180】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はメチルである。

【0181】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、水素、またはＣ_１〜６アルキルから選択される。

【0182】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７はハロゲンである。

【0183】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７はフルオロである。

【0184】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0185】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0186】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0187】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0188】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0189】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0190】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0191】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0192】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0193】

１つの実施形態において、本開示の化合物は、

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に受容可能な塩のいずれかである。

【0194】

いくつかの実施形態において、下記の構造：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0195】

いくつかの実施形態において、下記の構造：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0196】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0197】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0198】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、２−（ジフルオロメチル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0199】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、３−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0200】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0201】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0202】

いくつかの実施形態において、下記の構造

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0203】

いくつかの実施形態において、構造

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、６−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0204】

いくつかの実施形態において、構造

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、２−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0205】

いくつかの実施形態において、式ＩＩ：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供され、式ＩＩにおいて、
式ＩＩ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式ＩＩ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、ＣＨ、ＣＸ^Ｒ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでｎは０〜４であり、そしてｎが１より大きい場合、Ｒ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員複素環である。

【0206】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩａにおいて、
式ＩＩａの各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式ＩＩａの各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、Ｘ^２がＮである場合には存在しないか；あるいはＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0207】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩｂにおいて、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0208】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩｃ：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩｃにおいて、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である。

【0209】

下に列挙される具体的な値は、式ＩＩおよび全ての関連する式（例えば、ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩についてのものである。２つまたはそれより多くの値が組み合わせられ得ることが理解されるべきである。従って、式ＩＩの化合物についての任意の可変物は、可変物の各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、式ＩＩの化合物についての他の任意の可変物と組み合わせられ得ることが理解されるべきである。例えば、式ＩＩの化合物について本明細書中で詳述されている、Ｒ^１の任意の特定の値は、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同様に、可変物Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４のうちの１つまたはそれより多くについての他の任意の特定の値と組み合わせられ得ることが理解される。

【0210】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^１が、Ｘ^Ｒと表される基にさらに結合している、窒素、メチン（−ＣＨ）、または炭素から選択される、化合物である。式ＩＩの化合物の特定の群は、Ｘ^Ｒが、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルから選択される、化合物である。

【0211】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^１が窒素または−ＣＨ基のいずれかである、化合物である。

【0212】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルを置換基として有する炭素である、化合物である。

【0213】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^２が、Ｒ^２によって表される置換基でさらに置換されている、窒素、−ＣＨ基、または炭素から選択される、化合物である。

【0214】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^２が−ＣＨ基である、化合物である。

【0215】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^２が、Ｒ^２に結合した炭素である、化合物であり、ここでＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択される。

【0216】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^２が水素である、化合物である。

【0217】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^２が、ブロモ、クロロ、またはフルオロである、化合物である。

【0218】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、化合物である。

【0219】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^４が、窒素、−ＣＨ基、またはＸ^１で置換された炭素である、化合物である。

【0220】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^４が−ＣＨ基である、化合物である。

【0221】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^４が、水素で置換された炭素、またはＸ^Ｒで置換された炭素であり、ここでＸ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルのいずれかである、化合物である。

【0222】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^５が、窒素、−ＣＨ基、およびＲ^１で置換された炭素から選択される、化合物である。

【0223】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｘ^５が、−ＣＨ基、およびＲ^１で置換された炭素から選択される、化合物である。

【0224】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、１個のＲ^１基で置換された化合物である。

【0225】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、１個より多くのＲ^１基で置換された化合物であり、ここでこれらのＲ^１基は、互いに同じであっても、異なっていても、いずれでもよい。

【0226】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^１が、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、−ＯＣ（Ｒ^７）_３、−ＯＣＨ（Ｒ^７）_２、または−Ｃ（Ｒ^７）_３である、化合物であり、ここでＲ^７はハロゲンであり、そして１個より多くのＲ^７基が結合している場合、Ｒ^７は、互いに同じであっても異なっていてもよい。

【0227】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^１が、水素、フルオロ、ブロモ、またはクロロである、化合物である。

【0228】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^１が水素である、化合物である。

【0229】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^１がフルオロである、化合物である。

【0230】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されている、化合物である。

【0231】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３において、基Ｒ^５およびＲ^６が、これらが結合している原子と一緒になって、結合して、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成し、ここでこのＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｘ^Ｒでさらに置換され得る、化合物である。

【0232】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３において、Ｒ^５およびＲ^６が、これらが結合している原子と一緒になって、結合して、Ｃ_３〜６複素環を形成し、ここでこのＣ_３〜６複素環は、Ｘ^Ｒでさらに置換され得る、化合物である。

【0233】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、化合物である。

【0234】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が、フェニル、１個〜３個のハロで置換されたフェニル、Ｃ_１〜３アルキルで置換されたフェニル、またはＣ_１〜３ハロアルキルで置換されたフェニルである、化合物である。

【0235】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３がジハロ置換フェニルであり、ここでこれらのハロ原子は、同じかまたは異なるかのいずれかであり得る、化合物である。

【0236】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が、１個のハロで置換されたフェニルである、化合物である。

【0237】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである、化合物である。

【0238】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が、ナフチルまたはヘテロ−ナフチルである、化合物である。

【0239】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、化合物である。

【0240】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^３が

【化63】

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から選択される、化合物である。

【0241】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、化合物である。

【0242】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、またはＣ_１〜３ハロアルコキシである、化合物である。

【0243】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、クロロ、フルオロ、またはブロモである、化合物である。

【0244】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４がクロロである、化合物である。

【0245】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４がＣ_１〜６アルキルである、化合物である。

【0246】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４がＣ_１〜３アルキルである、化合物である。

【0247】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４がメチルまたはエチルである、化合物である。

【0248】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、またはトリクロロメチルである、化合物である。

【0249】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４がトリフルオロメチルである、化合物である。

【0250】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、またはジブロモメチルである、化合物である。

【0251】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、フルオロメチル、クロロメチル、またはブロモメチルである、化合物である。

【0252】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである、化合物である。

【0253】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の群は、Ｒ^４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、化合物である。

【0254】

いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ^４が存在しない、化合物である。

【0255】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、

【化64】

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またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0256】

いくつかの実施形態において、構造：

【化65】

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を有する、２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0257】

いくつかの実施形態において、構造：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、２−（２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0258】

いくつかの実施形態において、構造：

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0259】

いくつかの実施形態において、構造：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0260】

いくつかの実施形態において、構造：

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールまたはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中で提供される。

【0261】

炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子すなわちＤで置き換えられ得る、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、あるいはその混合物もまた提供され、ここでｎは、この分子内の水素原子の数である。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子とは、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、哺乳動物に投与される場合に、代謝に対する抵抗性を増大させ得、従って、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、あるいはその混合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。

【0262】

本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多型、およびプロドラッグもまた提供される。「薬学的に受容可能な」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的またはヒト薬学的使用に適切である薬学的組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に受容可能な塩」または「生理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に受容可能な付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣例的手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用され得る、種々の合成方法を認識する。

【0263】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物もまた提供される。

【0264】

「プロドラッグ」とは、薬物の生物学的に不活性な誘導体であって、人体への投与時に、何らかの化学経路または酵素経路に従って、生物学的に活性な親薬物に変換されるものである。

【0265】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物もしくはその薬学的に受容可
能な塩または混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはその他の混合物が提供される。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成によって、またはラセミ体の分割によって、得られ得る。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの、従来の方法によって達成され得る。さらに、本明細書中に記載されるヒドロキシアミジン化合物の、Ｚ形およびＥ形（またはシス形およびトランス形）もまた提供される。具体的には、Ｚ形およびＥ形は、炭素−炭素二重結合とヒドロキシアミジン結合との両方について１つのみの指定が命名される場合でさえも、含まれる。

【0266】

キラリティーが特定されていないが存在する場合、その実施形態は、このような化合物（単数または複数）の特定のジアステレオマーまたはエナンチオマーが富化された形態、あるいはラセミ混合物またはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物のいずれかに関することが理解される。

【0267】

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比のエナンチオマーの混合物は、「スケールミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像ではない、立体異性体である。

【0268】

本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物を含有する、本明細書中で提供される組成物は、ラセミ混合物、もしくはエナンチオマー過剰の一方のエナンチオマーを含む混合物、または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物の、全てのこのような異性体形態は、ありとあらゆる異性体形態があたかも具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じく、本明細書に明確に含まれる。

【0269】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の結晶形態および非晶質形態、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物もまた本明細書に提供されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物のキレート、非共有結合性の錯体、およびこれらの混合物もまた提供される。「キレート」は、２つ（またはそれより多く）の点において、化合物が金属イオンに配位されることによって形成される。「非共有結合性の錯体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成されるが、該化合物と該分子の間には、共有結合が形成されない。例えば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。

【0270】

化合物の治療的使用
本明細書に記載の方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト体内などの生体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体体内で治療のために使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生体外部を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的な流体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈では、本発明は、治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、本発明は、ｅｘ ｖｉｖｏで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、および他のパラメータに合った最
適なスケジュールおよび／またはＩＤＯ１阻害剤投与の投与量を決定することができる。このような使用から得られた情報は、ｉｎ ｖｉｖｏ処置のためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本発明が適合し得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されているか、または当業者に明らかになる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。

【0271】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＩＤＯ１活性の阻害に応答性であるかまたは応答性であると考えられる、疾患状態、障害、および状態（まとめて「適応症」とも称される）を有するかまたは有すると疑われる被験体を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ＩＤＯ１ポリペプチドの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、過度の免疫反応もしくは破壊的な免疫反応、または細胞（例えば、がん細胞）の成長もしくは増殖を阻害するため、または免疫抑制を阻害するために使用され得る。

【0272】

本明細書に記載される化合物での処置に適した例示的な適応症としては、限定されないが、がん、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染、他の感染症（例えば、皮膚感染、ＧＩ感染、尿路感染症、性器尿路感染、および全身性感染））、うつ病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびハンティングトン病）、外傷、加齢性白内障、器官移植（例えば、器官移植拒絶）、ならびに自己免疫疾患が挙げられる。

【0273】

自己免疫疾患の例としては、喘息、膠原病（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Ｓｈａｒｐ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レーノー症候群、食道不整律、強指症、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、脈管炎（ヴェーゲナー病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ））およびシェーグレン症候群）、腎臓疾患（例えば、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎およびＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎、内分泌性疾患（例えば、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症・カンジダ症・外胚葉ジストロフィー（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｙ−ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ−ｅｃｔｏｄｅｒｍａｌ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫副甲状腺炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、悪性貧血、性腺機能不全（ｇｏｎａｄ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、突発性アジソン病（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｏｒｂｕｓ Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ）、甲状腺機能亢進、橋本甲状腺炎および原発性粘液水腫）、皮膚病（例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠性疱疹、表皮水疱症および多形性紅斑大（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ ｍａｊｏｒ））、肝臓疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型）、原発性硬化性胆管炎、神経性疾患（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力性ランバート−イートン症候群、後天性神経性筋硬直（ａｃｑｕｉｒｅｄ ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｍｙ）、ギヤン−バレー症候群（ミラー−フィッシャー症候群（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｆｉｓｃｈｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、スティッフマン症候群、小脳変性、運動失調、眼球クローヌス、感覚ニューロパシー（ｓｅｎｓｏｒｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）およびアカラシア）、血液疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ヴェルルホフ病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｒｌｈｏｆ）））、関連する自己免疫反応を伴う感染症（例えば、ＡＩＤＳ、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス、マラリアおよびシャーガス病）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0274】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、がん、ウイルス感染、うつ病、神経変性障害、外傷、加齢性白内障、器官移植拒絶、または自己免疫疾患を処
置するために使用され得る。

【0275】

他の実施形態において、処置されるべき疾患は、固形腫瘍である。特定の実施形態において、この固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成型希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫、および成人未分化神経膠星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫に由来する。いくつかの実施形態において、この固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、または乳がんに由来する。

【0276】

いくつかの実施形態において、処置されるべき疾患は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態において、処置されるべき疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（ＢＡＬＬ））、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、またはヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）である。

【0277】

いくつかの実施形態において、この疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態において、この自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。他の実施形態において、この疾患は炎症である。なお他の実施形態において、この疾患は、過度の免疫反応または破壊的な免疫反応、例えば、喘息、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および狼瘡である。

【0278】

ＩＤＯ１活性の阻害に応答性であるかまたは応答性であると考えられる疾患または状態を有するかまたは有すると疑われる被験体を、この被験体に、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物を投与することによって、処置する方法が提供される。ＩＤＯ１ポリペプチドのキナーゼ活性を、このポリペプチドを、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによって、阻害する方法もまた提供される。造血起源のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法もまた提供され、この方法は、これらのがん細胞を、有効量の、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物と接触させる工程を包含する。

【0279】

１つの実施形態において、本願の化合物は、がんまたは炎症性障害を処置するために使用および／または開発される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維症剤、抗血管新生剤、治療用抗体、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。

【0280】

この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、および／またはＰＩ３Ｋα）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）（例えば、ＢＲＤ４）、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）（例えば、ＬＯＸＬ１−５）、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）（例えば、ＭＭＰ １〜１０）、アデノシンＡ２Ｂレセプター（Ａ２Ｂ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）（例えば、ＩＤＨ１）、アポトーシスシグナル調
節キナーゼ（ＡＳＫ）（例えば、ＡＳＫ１）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）（例えば、ＤＤＲ１およびＤＤＲ２）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、あるいはこれらの任意の組み合わせに対する阻害剤であり得る。

【0281】

本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維症剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲ（キメラ抗原レセプター）Ｔ細胞免疫療法剤、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）免疫療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストのうちの１つまたはそれより多く、あるいはこれらの任意の組み合わせと一緒に使用され得るか、または組み合わせられ得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。１つの実施形態において、本願は、本明細書中に記載される化合物およびさらなる治療剤を、治療における同時、別個、または逐次の使用のための併用調製物として備える製品を提供する。

【0282】

いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維症剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲ（キメラ抗原レセプター）Ｔ細胞免疫療法剤、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）免疫療法剤のうちの１つまたはそれより多く、あるいはこれらの任意の組み合わせと一緒に使用され得るか、または組み合わせられ得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、生存細胞（例えば、細胞療法）、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。いくつかの実施形態において、本願は、本明細書中に記載される化合物およびさらなる治療剤を、治療における同時、別個、または逐次の使用のための併用調製物として備える製品を提供する。

【0283】

いくつかの実施形態において、上記ＣＡＲ（キメラ抗原レセプター）Ｔ細胞免疫療法剤は、ＹＥＳＣＡＲＴＡ^ＴＭ（アキシカブタゲン シロロイセル（ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ））およびＫＹＭＲＩＡＨ^ＴＭ（チサゲンレクロイセル（ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ））から選択される。

【0284】

いくつかの実施形態において、上記ＣＡＲ（キメラ抗原レセプター）Ｔ細胞免疫療法剤は、ＹＥＳＣＡＲＴＡ^ＴＭ（アキシカブタゲン シロロイセル）である。

【0285】

いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤の投与前または投与後、約３０分間またはより長時間、約１時間またはより長時間、約２時間またはより長時間、約４時間またはより長時間、約６時間またはより長時間、約１２時間またはより長時間、約２４時間またはより長時間、約４８時間またはより長時間、あるいは約７２時間またはより長時間で、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、
１つまたはそれより多くのさらなる治療剤の投与前または投与後、約３０分間またはより短時間、約１時間またはより短時間、約２時間またはより短時間、約４時間またはより短時間、約６時間またはより短時間、約１２時間またはより短時間、約２４時間またはより短時間、約４８時間またはより短時間、あるいは約７２時間またはより短時間で、投与される。

【0286】

いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、または操作された免疫細胞（例えば、キメラ抗原レセプターを有するＴ細胞（すなわち、ＣＡＲ Ｔ細胞）もしくは操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を有するＴ細胞を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより長時間、約１時間またはより長時間、約２時間またはより長時間、約４時間またはより長時間、約６時間またはより長時間、約１２時間またはより長時間、約２４時間またはより長時間、約４８時間またはより長時間、あるいは約７２時間またはより長時間で、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより短時間、約１時間またはより短時間、約２時間またはより短時間、約４時間またはより短時間、約６時間またはより短時間、約１２時間またはより短時間、約２４時間またはより短時間、約４８時間またはより短時間、あるいは約７２時間またはより短時間で、投与される。

【0287】

いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、低分子阻害剤である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａレセプター（Ａ２ａＲ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｖ−Ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７−Ｈ４としても公知）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（Ｔ−ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ Ｍｕｃｉｎ−Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ３）（ＴＩＭ−３）、またはＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）を阻害する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、およびＢＭＳ−９８６０１６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0288】

いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、
治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストの投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、または誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）のアゴニストである。

【0289】

いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、操作された免疫細胞の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、異種の操作された免疫細胞、例えば、異種の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、自己由来の操作された免疫細胞、例えば、自己由来の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。

【0290】

いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の、ＹＥＳＣＡＲＴＡ^ＴＭとの商標で販売されているアキシカブタゲン シロロイセルと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の、ＫＹＭＲＩＡＨ^ＴＭとの商標で販売されているチサゲンレクロイセルと組み合わせて投与する工程を包含する。

【0291】

いくつかの実施形態において、被験体における疾患を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞、および（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。

【0292】

いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、または操作された免疫細胞（例えば、キメラ抗原レセプターを有するＴ細胞（すなわち、ＣＡＲ Ｔ細胞）もしくは操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を有するＴ細胞）を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投
与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより長時間、約１時間またはより長時間、約２時間またはより長時間、約４時間またはより長時間、約６時間またはより長時間、約１２時間またはより長時間、約２４時間またはより長時間、約４８時間またはより長時間、あるいは約７２時間またはより長時間で、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより短時間、約１時間またはより短時間、約２時間またはより短時間、約４時間またはより短時間、約６時間またはより短時間、約１２時間またはより短時間、約２４時間またはより短時間、約４８時間またはより短時間、あるいは約７２時間またはより短時間で、投与される。

【0293】

いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、低分子阻害剤である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａレセプター（Ａ２ａＲ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７−Ｈ４としても公知）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ−３）、またはＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）を阻害する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、およびＢＭＳ−９８６０１６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0294】

いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストの投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、または誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）のアゴニストである。

【0295】

いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、操作された免疫細胞の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いく
つかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、異種の操作された免疫細胞、例えば、異種の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、自己由来の操作された免疫細胞、例えば、自己由来の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞（例えば、操作されたＴ細胞）は、腫瘍抗原を標的とする。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞（例えば、操作されたＴ細胞）は、ＣＤ７、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＧＤ２、ＨＥＲ２、ＥｐＣＡＭ、ＰＳＡ、ＭＵＣ１、ＣＥＡ、Ｂ細胞変異抗原（ＢＣＭＡ）、グリピカン３、メソセリン（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、またはＥＧＦＲｖＩＩＩを標的とする。

【0296】

いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の、ＹＥＳＣＡＲＴＡ^ＴＭとの商標で販売されているアキシカブタゲン シロロイセルと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の、ＫＹＭＲＩＡＨ^ＴＭとの商標で販売されているチサゲンレクロイセルと組み合わせて投与する工程を包含する。

【0297】

いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞、および（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞、および（２）治療有効量の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、および（２）治療有効量の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞、（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、および（３）治療有効量の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0298】

ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）は、ホスホイノシチド３−キナーゼ酵素（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、およびＰＩ３Ｋαが挙げられるが、これらに限定されない）のうちの１つまたはより多くを阻害することによって、機能する。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、Ｌ
Ｙ２９４００２、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５３０、ＴＧＲ １２０２、ＩＮＫ１１１７、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８としても公知）、ＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９としても公知）、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＣＡＬ２６３、ＲＰ６５０３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７およびＡＥＺＳ−１３６が挙げられる。いくつかの実施形態において、このＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤（例えば、イデラリシブ、ＩＰＩ−１４５、ＲＰ６５３０、およびＲＰ６５０３）、ならびに米国特許第８，５６９，２９６号ならびに国際公開第２０１４／００６５７２および同第２０１５／００１４９１号に開示されるものである。

【0299】

いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤、またはＭＭＰ９の発現および／もしくは活性を阻害する剤であり得る。ＭＭＰ９についての代表的なタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４９８５である。この阻害剤は、低分子または生物学的であり得る。例えば、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２５（２７）：６４０１−６４０８（２００５）は、特異的なＭＭＰ９阻害剤であるＳＢ−３ＣＴ（ＣＡＳ
２９２６０５−１４−２）を開示する。さらに、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよび抗体もまた、ＭＭＰ９の発現または活性を阻害することが実証されており、本開示の範囲内である。１つの実施形態において、ＭＭＰ９阻害剤は、モノクローナル抗ＭＭＰ９抗体である。いくつかの実施形態において、この１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤、およびゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体を含む。

【0300】

上記治療剤（例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＤＤＲ１阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤）のうちの１つ、２つ、３つ、またはより多くは、さらに使用され得るか、または化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗線維症剤、抗血管新生剤、治療用抗体、もしくはこれらの任意の組み合わせと合わせられ得る。

【0301】

化学療法剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類することができる。代謝拮抗物質／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する阻害剤である抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および
（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤であるタクロリムス シロリムス アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシンレセプター遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン。

【0302】

本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法性」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）を含む、エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、
例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン抑制剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フ
ルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、１つまたはそれより多くの化学療法剤が使用されるか、または含まれる。例えば、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、およびゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルは、過剰増殖障害を処置するために、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤と一緒に使用される。

【0303】

また、「化学療法剤」の定義には、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ^ＴＭを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセタート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体が含まれる。

【0304】

抗血管新生剤として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、Ｄ，Ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン（ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ）、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５巻：１３５９〜１３６４頁参照。

【0305】

抗線維症剤として、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉ
ｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的な線維性状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Ｋａｇａｎらに対する「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ
ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｕｓｉｎｇ ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ ｄｉａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは参考として本明細書に援用される）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されている（これらは参考として本明細書に援用される）。また、例示的な抗線維症剤として、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴によって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維症剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミンまたはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。

【0306】

免疫療法剤として、患者を処置するのに適した治療用抗体、例えばアバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシツマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃ
ｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イマガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１で標識するか、またはそれらと組み合わせることができる。

【0307】

また本願は、１つまたはそれより多くの標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがって、１つまたはそれより多くの治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組み合わせの実施の前、最中または後に投与され得る。

【0308】

特定の実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して実質的に治療不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法での処置後に再発しているか、または（ｉ）と（ｉｉ）との両方である、ヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、この被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法剤を含めて）に対して治療不応性である。

【0309】

特定の実施形態において、この被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（過剰分画（ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソル
ビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）およびリツキシマブ；テムシロリムスおよびベルケイド（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法剤を含めて）に対して治療不応性である。

【0310】

化学療法処置の他の例（標準的または実験的な化学療法を含む）を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ
Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Ｍｏｒｔｏｎ，Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。

【0311】

リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えばリツキサン）、アレムツズマブ（例えばキャンパス、マブキャンパス）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシツマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９である（ＭｙＶａｘ（登録商標））。

【0312】

リンパ腫または白血病を処置する化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチ
ン１０、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス） オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（リツキシマブ−ＭＣＰ）が挙げられる。

【0313】

いくつかの実施形態において、上記がんは黒色腫である。本明細書中に記載される化合物と合わせて使用するために適切な剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）であって、必要に応じてカルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンなどの他の化学療法薬物と一緒のもの；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチンと、ビンブラスチンと、ＤＴＩＣまたはテモゾロミドまたはＹＥＲＶＯＹ^ＴＭとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明による化合物はまた、黒色腫の処置において、サイトカイン（例えば、インターフェロンアルファ、インターロイキン２）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる、免疫療法薬物と合わせられ得る。

【0314】

記載される化合物はまた、黒色腫の処置において、ワクチン療法と合わせられ得る。抗黒色腫ワクチンは、ある点では、ポリオ、麻疹、およびムンプスなどのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために使用される抗ウイルスワクチンと類似している。弱化黒色腫細胞、または抗原と呼ばれる黒色腫細胞の一部分は、黒色腫細胞を破壊するように身体の免疫系を刺激するために、患者に注入され得る。

【0315】

腕または脚に制限された黒色腫はまた、本明細書中に記載される１つまたはより多くの化合物を含む剤の組み合わせ物を用いて、高温の隔離された肢体還流技術を使用して、処置され得る。この処置プロトコルは、関与する肢体の循環を身体の残りの部分から一時的に分離し、そして高用量の化学療法剤を、この肢体に血液を送る動脈に注入し、これによ
って、この高用量を曝露すると重篤な副作用を引き起こし得る用量に内部器官を曝露することなく、腫瘍の領域に高用量を提供する。通常、この流体は、１０２°〜１０４°Ｆに加温される。メルファランは、この化学療法手順において最も頻繁に使用される薬物である。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の剤と一緒に与えられ得る。

【0316】

治療的処置は、幹細胞の移植または処置による前述の治療のいずれかで補充するか、またはそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体がインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。

【0317】

他の治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。

【0318】

抗ＨＢＶ併用療法
特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0319】

特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＢＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0320】

１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物が提供される。

【0321】

１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて含む、キットが提供される。

【0322】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１
０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈａｉｒｐｉｎ ＲＮＡ）（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（ＤＡＲＴ）（登録商標）、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）（登録商標）、バイト（Ｂｉｔｅ）（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（ＴａｎｄＡｂ）（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａ
ｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、に開示されるもののような化合物、およびＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0323】

特定の実施形態において、上記１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）モジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）モジュレーターは、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストである。いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、米国特許第９，６７０，２０５号に開示される化合物であり、これは、その全体が、ならびに開示される化合物（例えば、実施例５９、６１、６２、６３、６５、６６、８０、９８、１０１、１１４、および１１６の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であるが、これらに限定されない）、ならびにこれらを作製および使用する方法に関して、本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。いくつかの実施形態にお
いて、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0324】

いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。

【0325】

いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0326】

いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0327】

いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0328】

いくつかの実施形態において、上記１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤および／またはプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、このプログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、およびＴＳＲ−００１、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブ、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される。

【0329】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を有するヒトにおいて、この感染を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、
（ｉ）

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、
（ｉｉ）

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、治療有効量のＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
（ｉｉｉ）必要に応じて、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。１つのこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与される。１つのこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。

【0330】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を有するヒトにおいて、この感染を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、
（ｉ）治療有効量の、

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、
（ｉｉ）

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される治療有効量のＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
（ｉｉｉ）必要に応じて、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つのこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与される。１つのこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。

【0331】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を有するヒトにおいて、この感染を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、
（ｉ）治療有効量の、

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、
（ｉｉ）治療有効量の、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
（ｉｉｉ）必要に応じて、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わ
せて投与する工程を包含する。１つのこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与される。１つのこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。

【0332】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を有するヒトにおいて、この感染を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、
（ｉ）治療有効量の、

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

である化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、
（ｉｉ）治療有効量の、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

であるＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
（ｉｉ）必要に応じて、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つのこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与される。１つのこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。

【0333】

特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を有するヒトにおいて、この感染を処置するための方法が提供され、この方法は、このヒトに、
（ｉｉｉ）治療有効量の、

【化86】

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である化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、
（ｉｉ）治療有効量の、

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

であるＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
（ｉｉｉ）必要に応じて、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つのこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投与される。１つのこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。別のこのような方法において、ＰＤ−１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される。

【0334】

併用療法のための組成物およびキットもまた提供される。いくつかの実施形態において、
（ｉ）

【化88】

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【化89】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物が、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、この組成物は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに含有する。

【0335】

特定の実施形態において、
（ｉ）

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその
薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物が提供される。いくつかの実施形態において、この組成物は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに含有する。

【0336】

いくつかの実施形態において、
（ｉ）

【化94】

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からなる群より選択される、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物が提供される。いくつかの実施形態において、この組成物は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに含有する。

【0337】

特定の実施形態において、
（ｉ）

【化96】

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である、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物が提供される。いくつかの実施形態において、この組成物は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに含有する。

【0338】

特定の実施形態において、
（ｉ）

【化98】

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である、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

である、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物が提供される。いくつかの実施形態において、この組成物は、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに含有する。

【0339】

いくつかの実施形態において、
（ｉ）

【化100】

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【化101】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を備えるキットが、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに備える。いくつかの実施形態において、このキットは、ヒトにおけるＨＢＶ感染の処置において使用するための指示書をさらに備える。

【0340】

特定の実施形態において、
（ｉ）

【化104】

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からなる群より選択される、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
（ｉｉ）

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を備える、キットが提供される。いくつかの実施形態において、このキットは、ＰＤ−１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに備える。いくつかの実施形態において、このキットは、ヒトにおけるＨＢＶ感染の処置において使用するための指示書をさらに備える。

【0341】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体が挙げられる）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0342】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＢＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分（例えば、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ｔｌｒ７のモジュレーター、ｔｌｒ８のモジュレーター、ｔｌｒ７およびｔｌｒ８のモジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせ）を含有し得る。

【0343】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、免疫療法剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、または操作された免疫細胞（例えば、キメラ抗原レセプターを有するＴ細胞（すなわち、ＣＡＲ Ｔ細胞）もしくは操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を有するＴ細胞）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより長時間、約１時間またはより長時間、約２時間またはより長時間、約４時間またはより長時間、約６時間またはより長時間、約１２時間またはより長時間、約２４時間またはより長時間、約４８時間またはより長時間、あるいは約７２時間またはより長時間で、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより短時間、約１時間またはより短時間、約２時間またはより短時間、約４時間またはより短時間、約６時間またはより短時間、約１２時間またはより短時間、約２４時間またはより短時間、約４８時間またはより短時間、あるいは約７２時間またはより短時間で、投与される。

【0344】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、低分子阻害剤である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａレセプター（Ａ２ａＲ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７−Ｈ４としても公知）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ−３）、またはＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）を阻害する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、およびＢＭＳ−９８６０１６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0345】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストの投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ
）、または誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）のアゴニストである。

【0346】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、操作された免疫細胞の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、異種の操作された免疫細胞、例えば、異種の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、自己由来の操作された免疫細胞、例えば、自己由来の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞（例えば、操作されたＴ細胞）は、ＨＢＶ抗原、例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＢ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする。

【0347】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）、および（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ
Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞、および（２）治療有効量の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＢＶ剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、および（２）治療有効量の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＢＶ剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＢＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞、（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、および（３）治療有効量の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＢＶ剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0348】

特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。

【0349】

特定の実施形態において、さらなる治療剤は：
（１）フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））；アデホビル＋クレブジン、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、ＡＢＸ−２０３＋アデホビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、およびＧＢＶ−０１５から選択される併用薬物；
（２）ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキ
シル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、フマル酸テノホビルジピボキシル、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）（登録商標））、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）、クレブジン、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、フォスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フソリン（ｆｕｓｏｌｉｎ）、ＡＧＸ−１００９およびメタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）からなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトロミド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩、インガロン（Ｉｎｇａｒｏｎ）、デルマビル（ｄｅｒｍａＶｉｒ）、プラケニル（ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン）、プロリューキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節薬；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモッド、レシキモッド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Ｌｉｍｔｏｐ）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター７モジュレーター；
（５）モトリモッド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモッド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター８モジュレーター；
（６）リンタトロミド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、リボキソン（Ｒｉｂｏｘｘｏｎ）、リボキシム（Ｒｉｂｏｘｘｉｍ）およびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター３モジュレーター；
（７）インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、ベルドナ（Ｖｅｌｄｏｎａ）、インフラデュア（Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ）、ロフェロン−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ａ）、Ｐ−１１０１、アルゲロン（Ａｌｇｅｒｏｎ）、アルファロナ（Ａｌｆａｒｏｎａ）、インガロン（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、ビオフェロン（Ｂｉｏｆｅｒｏｎ）、ノバフェロン（Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ）、インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標））、シャフェロン（Ｓｈａｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ラフェロナム（Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ）、ビペグ（Ｖｉｐｅｇ）、ブラウフェロン（ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ）−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα（Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ）、レアルジロン（Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ）、ランスチオン（Ｌａｎｓｔｉｏｎ）、ペガフェロン（Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ）、ＰＤフェロン−Ｂ（ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ）ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ（ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ ２ｂ）、カルフェロン（Ｋａｌｆｅｒｏｎ）、ペグナノ（Ｐｅｇｎａｎｏ）、フェロンスレ（Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ）、ペギヘプ（ＰｅｇｉＨｅｐ）、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ（Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ）、レアルファ２Ｂ（Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ）、レリ
フェロン（Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ（Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ）、プロキフェロン（Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ）、ユニフェロン（Ｕｎｉｆｅｒｏｎ）、ウリフロン（Ｕｒｉｆｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン（Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、シャンフェロン（Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ）、ライフェロン（Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ）、シャン・シェン・レイ・タイ（Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ）、インテフェン（ＩＮＴＥＦＥＮ）、シノゲン（ＳＩＮＯＧＥＮ）、フカンタイ（Ｆｕｋａｎｇｔａｉ）、ペグスタット（Ｐｅｇｓｔａｔ）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮα−２ｂおよびインテラポ（Ｉｎｔｅｒａｐｏ）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンαセレプターリガンド；
（８）アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）からなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０の調節因子；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ ９ＡＣ、ＲＥＰ−９ＣおよびＲＥＰ ９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤、
（１１）ＣＹＴ００３から選択されるＴｏｌｌ様レセプター９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）ヘキサキシム（Ｈｅｘａｘｉｍ）、ヘプリサブ（Ｈｅｐｌｉｓａｖ）、モスキリックス（Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、ヘベルペンタＬ（Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、テトラブハイ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、ヘパトロール−０７（Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７）、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、エンゲリックスＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ）（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、ビームゲン、ユーフォラバク（Ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ユートラバク（Ｅｕｔｒａｖａｃ）、アンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ（ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ）、インファンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ（Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ）、ペンタビオバクシン（Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ）ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、コンバク（Ｃｏｍｖａｃ）４、ツインリックス（Ｔｗｉｎｒｉｘ）、ユーバックス−Ｂ（Ｅｕｖａｘ−Ｂ）、トリタンリックス（Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ）ＨＢ、インファンリックスＨｅｐ Ｂ、コンバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、イ・タイ（Ｙｉ Ｔａｉ）、ヘベルビオバク（Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ）ＨＢ、トリバク（Ｔｒｉｖａｃ）ＨＢ、ゲルバックス（ＧｅｒＶａｘ）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、ビリベ（Ｂｉｌｉｖｅ）、ヘパバックス−ジーン（Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ）、スーパーバックス（ＳＵＰＥＲＶＡＸ）、コンバク５、シャンバク−Ｂ（Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ）、ヘブスリン（Ｈｅｂｓｕｌｉｎ）、レコンビバックス（Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ）ＨＢ、レバク（Ｒｅｖａｃ）Ｂ ｍｃｆ、レバクＢ＋、フェンドリックス（Ｆｅｎｄｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、アビ−ＨＢ（ａｂｉ−ＨＢ）（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、テトラブハイ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ−４４）、ヘパトロール−０７、ＮＡＳ
ＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ベバク（ＢＥＶＡＣ）、レバクＢ ｍｃｆ、レバクＢ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＮＯ−１８００、組換えＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択される、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）トリミドックス（Ｔｒｉｍｉｄｏｘ）からなる群より選択されるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択される、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）ズテクトラ（Ｚｕｔｅｃｔｒａ）、シャン・シェン・ガン・ディ（Ｓｈａｎｇ
Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ）、ユーマンビッグ（Ｕｍａｎ Ｂｉｇ）（Ｂ型肝炎超免疫）、オムリ−Ｈｅｐ−Ｂ（Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ）、ナビ−ＨＢ（Ｎａｂｉ−ＨＢ）、ヘパテクト（Ｈｅｐａｔｅｃｔ）ＣＰ、ヘパガム（ＨｅｐａＧａｍ）Ｂ、イガンチベ（ｉｇａｎｔｉｂｅ）、ニウリバ（Ｎｉｕｌｉｖａ）、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびフォベプタ（Ｆｏｖｅｐｔａ）（ＢＴ−０８８）からなる群より選択される、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含めたＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）シマルファシン（Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）からなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択される、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化サイモシンα１からなる群より選択される組換えチモシンα−１；
（３０）イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびキシンガンチー（Ｘｉｎｇａｎｔｉｅ）からなる群より選択されるＢ型
肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート（ＣＡＩ ｏｒｏｔａｔｅ）、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）ゲンチオピクリン（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｉｎ）（ゲンチオピクロシド（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｏｓｉｄｅ））、ニタゾキサニド、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチレート（Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フエロン、レバミゾール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン（Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、ヘプバルナ（Ｈｅｐｂａｒｎａ）、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、ヘプインフェン（Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ）、ダスクロスター（ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ）００１４−０１、ジアンガンタイ（Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ）（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＧＡ５ ＮＭ−ＨＢＶ、ダスクロスター−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元グルタチオンおよびＺＨ−２Ｎからなる群より選択される、ＨＢＶを処置するための他の薬物；ならびに
（３７）ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８
５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示される化合物
のうちの１つまたはより多くから選択される。

【0350】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。

【0351】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに：免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチンＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レ
セプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる）））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。

【0352】

別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0353】

別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0354】

別の特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびに：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（Ｈ
ＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。

【0355】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフエロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。

【0356】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。

【0357】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。

【0358】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））
、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９が挙げられる））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0359】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン
、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフエロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0360】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0361】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第二のさらなる治療剤と合わせられる。

【0362】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェ
ナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。

【0363】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。

【0364】

特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１００〜１５０ｍｇ；１００〜２００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ；１００〜３００ｍｇ；１００〜３５０ｍｇ；１５０〜２００ｍｇ；１５０〜２５０ｍｇ；１５０〜３００ｍｇ；１５０〜３５０ｍｇ；１５０〜４００ｍｇ；２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２００〜４００ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇまたは３００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシ
ルと合わせられる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＩ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。

【0365】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上記のような１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる場合、この組成物の成分は、同時または逐次的な投薬計画として投与される。逐次投与される場合、この組み合わせ物は、２回または２回より多い投与で投与され得る。

【0366】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与のためのユニタリ剤形に（例えば、経口投与のための固体剤形として）、１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。

【0367】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与は一般に、本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与または逐次投与と呼ばれ、その結果、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との両方が、患者の身体内に存在する。

【0368】

同時投与は、単位投薬量の、本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の、本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、単位用量の、本明細書中に開示される化合物の投与が、数秒以内または数分以内に行われる。いくつかの実施形態において、単位用量の、本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の、本明細書中に開示される化合物の投与が行われる。

【0369】

抗ＨＩＶ併用療法
ある特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を有するか、またはＨＩＶ感染を有する危険があるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0370】

ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染を処置するために適切な１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0371】

１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物が提供される。

【0372】

１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて含有するキットが提供される。

【0373】

上記実施形態において、このさらなる治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤（ｆｕｓｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））およびＣＤ４結合阻害剤（ＣＤ４ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶキャプシドを標的とする化合物（「キャプシド阻害剤（ｃａｐｓｉｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」；例えば、キャプシド重合阻害剤またはキャプシド分断化合物（例えば、ＷＯ ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、およびＷＯ
２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示されるもの）、薬物速度論エンハンサー（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。

【0374】

さらなる実施形態において、このさらなる治療剤は、以下のうちの１つまたは１つより多くから選択される：
（１）アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、およびＡＧ １８５９からなる群より選択される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビレン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、レルシビリン（ｌｅｒｓｉｖｉｒｉｎｅ）（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害
剤またはＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、アムドキシビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、フォスファジド、フォジブジンジドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびフォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）（以前はＨＤＰ ９９．０００３）、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、フマル酸テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｆｕｍａｒａｔｅ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（４）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ ０１１、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドルテグラビル（ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）およびＧＳＫ−７４４からなる群より選択される、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（５）ＨＩＶ非触媒部位、アロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）（ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、ＷＯ ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない）；
（６）エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４からなる群より選択される、ｇｐ４１阻害剤；
（７）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（８）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（９）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤であるイムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１１）アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群より選択される、ＣＣＲ５阻害剤；
（１２）イダリツマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群より選択される、ＣＤ４結合阻害剤；
（１３）コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）およびＳＰＩ−４５２からなる群よ
り選択される、薬物速度論エンハンサー；および
（１４）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ １１９、ＡＬＧ ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ。

【0375】

特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、モトリモッド、レシキモッド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、 ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、ＵＳ２０１６０２８９２２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、米国特許出願第１５／６９２１６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、および米国特許出願第１５／６９２０９３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）に開示されるものからなる群より選択される、Ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーターである。

【0376】

特定の実施形態において、この１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）モジュレーターを含む。いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）モジュレーターは、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストである。いくつかの実施形態において、このＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストは、米国特許第９，６７０，２０５号に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0377】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１種、２種、３種、４種、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２種のさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３種のさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４種のさらなる治療剤と合わせられる。これらの２種、３種、４種、またはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得るか、またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオ
チド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物速度論エンハンサーと合わせられる。別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と合わせられる。

【0378】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、または半フマル酸テノホビルアラフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ ｈｅｍｉｆｕｍａｒａｔｅ）と合わせられる。

【0379】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、または半フマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせられる。

【0380】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、および半フマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）およびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、および半フマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と合わせられ、ここでこの第二のさらなる治療剤はエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）である。

【0381】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、または操作された免疫細胞（例えば、キメラ抗原レセプターを有するＴ細胞（すなわち、ＣＡＲ Ｔ細胞）もしくは操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を有するＴ細胞）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより長時間、約１時間またはより長時間、約２時間またはより長時間、約４時間またはより長時間、約６時間またはより長時間、約１２時間またはより長時間、約２４時間またはより長時間、約４８時間またはより長時間、あるいは約７２時間またはより長時間で、投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、１つまたはそれより多くの免疫療法剤の投与前または投与後、約３０分間またはより短時間、約１時間またはより短時間、約２時間またはより短時間、約４時間またはより短時間、約６時間またはより短時間、約１２時間またはより短時間、約２４時間またはより短時間、約４８時間またはより短時間、あるいは約７２時間またはより短時間で、投与される。

【0382】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に
、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、低分子阻害剤である。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント阻害剤は、アデノシンＡ_２Ａレセプター（Ａ２ａＲ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７−Ｈ４としても公知）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ−３）、またはＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）を阻害する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、およびＢＭＳ−９８６０１６が挙げられるが、これらに限定されない。

【0383】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の１つまたはそれより多くの免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストの投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、抗体またはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、この免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連タンパク質（ＧＩＴＲ）、または誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）のアゴニストである。

【0384】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、被験体に、操作された免疫細胞の投与前、投与後、または投与と同時に、投与される。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、異種の操作された免疫細胞、例えば、異種の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。いくつかの実施形態において、これらの操作された免疫細胞は、自己由来の操作された免疫細胞、例えば、自己由来の操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）である。

【0385】

いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）、および（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において
、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ
Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）、および（２）治療有効量の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、および（２）治療有効量の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、被験体におけるＨＩＶを処置する方法は、この被験体に、治療有効量の、本明細書中に記載される化合物のいずれか（例えば、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を、（１）治療有効量の操作された免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞または操作されたＴＣＲを有するＴ細胞）、（２）治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤または免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニスト、および（３）治療有効量の抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。

【0386】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上記のような１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる場合、この組成物の成分は、同時または逐次的な投薬計画として投与される。逐次投与される場合、この組み合わせ物は、２回またはそれより多い投与で投与され得る。

【0387】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与のためのユニタリ剤形に（例えば、経口投与のための固体剤形として）、１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。

【0388】

特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与は一般に、本明細書中に開示される化合物と１つまたはより多くのさらなる治療剤との同時投与または逐次投与と呼ばれ、その結果、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との両方が、患者の身体内に存在する。

【0389】

同時投与は、単位投薬量の、本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の、本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、単位用量の、本明細書中に開示される化合物の投与が、数秒以内または数分以内に行われる。いくつかの実施形態において、単位用量の、本明細書中に開示される化合物が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与が行われる。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が先に投与され、その後、ある時間（例えば、１時間〜１２時間）の後に、単位用量の、本明細書中に開示される化合物の投与が行われる。

【0390】

キット
また本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩、立体異性体、プロ
ドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示を含む。

【0391】

また本明細書ではまた、式ＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式ＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示を含む。

【0392】

また本明細書では、本明細書に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物を、適切な容器内に含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得る。

【0393】

薬学的組成物および投与様式
本明細書に提供されている化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、また本明細書では、本明細書に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物のうちの１つまたはそれより多く、ならびにキャリア、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なビヒクルを含有する薬学的組成物も提供される。適切な薬学的に受容可能なビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，第１７編（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，第３編（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）参照。

【0394】

薬学的組成物は、単回または複数回用量で投与することができる。薬学的組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与することができる。

【0395】

１つの投与様式は、例えば、注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載の薬学的組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる、水性もしくは油性懸濁液、または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の医薬品用ビヒクルが挙げられる。

【0396】

経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体もしくは混合物を含む薬学的組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。したがって、組
成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。

【0397】

適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。

【0398】

本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いる被験体への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法における使用のための別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的注入を提供することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス的、またはオンデマンド式送達に合わせて構成されてよい。

【0399】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用の賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なものと言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させられてよく、したがって組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割されてよい。

【0400】

本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を付与する剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、またはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬構成成分および外部の投薬構成成分を含むことができ、外部の投薬構成成分は、内部の投薬構成成分の上に外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷で十二指腸へと通過させるか、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。

【0401】

吸入または吹送のための組成物として、薬学的に受容可能な水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに散剤を挙げることができる。液体または固体組成物は、前述の通り、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされてもよい。霧状にされた溶液は、霧化デバイ
スから直接吸入され得るか、または霧化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または散剤組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。

【0402】

投与量
任意の特定の被験体に合った本願の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たり数ミリグラムの本明細書に記載の化合物（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。例えば、子どもおよび成人の両方に薬物を使用する場合またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に対して適した投与量に変換する場合に生じるように、大きさが著しく異なる被験体の間で投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。

【0403】

また、１日投与量は、１用量または１日当たり投与される本明細書に記載の化合物の総量と説明することができる。式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の１日投与量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。

【0404】

経口投与される場合、ヒト被験体の１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。

【0405】

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の１日の投薬量（これは、経口投薬量であり得る）は、約４０ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日の間、約６０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の間、または約８０ｍｇ／日である。

【0406】

本願の化合物またはその組成物は、前述の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、これらの化合物の投与またはそれらによる処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日、１４日、または２８日間継続される。処置サイクルは、がん化学療法で周知であり、サイクル間で約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休止期間が交互に頻繁に設けられる。また処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。

【0407】

特定の一実施形態では、方法は、被験体に、１日の初期用量が約１〜５００ｍｇの本明細書に記載の化合物を投与すること、および臨床有効性が達成されるまで一定量ずつ用量を増大させることを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増大させることができる。投与量は、毎日、一日おき、週２回、または週１回増大させることができる。

【0408】

式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成
化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかとなるそれらの日常的な改変を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法を使用することができる。本明細書に
記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合には、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給者から試薬を市販で購入してもよい。

【0409】

一般合成
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料で置き換えることによって変更され、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料がどのように変わるかの数々の例を提供する合成の説明は、以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が提供される。最終生成物の独自性によって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料の独自性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、通常、室温でおよび気圧で安定し、単離可能である。

【0410】

合成反応パラメータ
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順により決定され得る。

【0411】

さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するために、従来の保護基が必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびそこに引用される参考文献に記載されている。

【0412】

さらに、本開示の化合物は、１つまたはより多くのキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、他に示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物が、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して分離され得る。

【0413】

以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの市販供給源から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻〜第１５巻（Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１巻〜第５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明らかな変更によって、調製され得る。

【0414】

用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」、または「不活性な溶媒」は、これらと共に記載されている反応条件の下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール等を含む）。本発明の反応に使用される溶媒は、逆のことが定められていない限り、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素の下で実施される。

【0415】

用語「適量」は、記載の機能を達成するのに十分な、例えば溶液を所望の体積（すなわち１００％）にするのに十分な量を添加することを意味する。

【0416】

式Ｉおよび式ＩＩの化合物
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物は、下に示されるスキームによって調製され得る。

【0417】

下記スキーム中の中間体の各々は、その後の工程の前に単離および／または精製され得るか、あるいは精製および／または単離なしに次の工程で使用され得る。任意の置換基の付加は、多数の異性体生成物の生成をもたらし得、これらの任意の全てのものが、従来の技術を使用して単離および精製され得ることもまた、理解される。

【実施例】

【0418】

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例中に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能することが本発明者によって発見された技術を代表するものであり、従って、その実施のための具体的な様式を構築すると解釈され得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得、依然として、同様または類似の結果を得ることができることを、理解する。

【表A-1】

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【表A-2】

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【表A-3】

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【表A-4】

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【表A-5】

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式Ｉの一般合成順序

【化106】

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式Ｉの一般合成

【化107】

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実施例１： ５−（３−（２−カルバモイルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化108】

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【0419】

実施例１を、実施例９の合成について説明した手順に従って、（２−シアノフェニル）ボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、このニトリルをアミドに転換した。C27H20FN5O2; 466.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.83 - 7.71 (m, 5H), 7.66 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.00 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
実施例２： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化109】

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【0420】

この化合物を、実施例４８の合成において使用した方法と類似の方法で、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸を使用して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化110】

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【0421】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＳｕｚｕｋｉをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて行って、合成した。C24H19FN6O。427.1 (M+H)。¹H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 - 7.51 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 6.89 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
実施例４： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化111】

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【0422】

実施例４を、実施例９の合成について説明した手順に従って、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。C26H20FN5O; 438.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 4.5, 2.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J =
6.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 3H), 7.62 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
実施例５： ５−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化112】

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【0423】

実施例５を、実施例９の合成について説明した手順に従って、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。C27H20F2N4O;
455.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.33 (d,
J = 7.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
実施例６： ２−（８−（３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）イソニコチンアミド

【化113】

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【0424】

実施例６を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、３−シアノ安息香酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。Ｓｕｚｕｋｉ条件下で、このニトリルをアミドに転換した。C27H17F4N5O2。520.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.89 - 8.78 (m,
1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H),
7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H)。
実施例７： ５−（３−（１，２，３−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化114】

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【0425】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＳｕｚｕｋｉをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて行って、合成した。C23H16FN5O2。414.1 (M+H)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz,
3H), 7.21 - 6.98 (m, 7H), 2.60 (s, 3H)。
実施例８： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化115】

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【0426】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C24H16F4N6O。481.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.84 (m,
4H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.16 - 6.93 (m, 4H), 4.34 (s, 3H)。
実施例９： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化116】

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【0427】

８−ブロモ−３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を約８０℃で約２時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。その濾液を水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0428】

５−（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に約１４０℃で約１５分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、４５％の収率）を得た。C26H19FN4O; 423.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.19 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 3H),
7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J
= 7.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
実施例１０： ５−（３−（４−シアノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化117】

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【0429】

実施例１０を、実施例３３の合成について説明した手順に従って、２−ヨードイソニコチノニトリルを２−ヨードピリジンの代わりに使用して合成した。C27H15F4N5O。502.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.92 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.96 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H)。
実施例１１： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化118】

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【0430】

実施例１１を、実施例９の合成について説明した手順に従って、ピリジン−３−イルボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。C25H18FN5O; 424.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 2.48 (s,
3H)。
実施例１２： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ｏ−トリル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化119】

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【0431】

実施例１２を、実施例９の合成について説明した手順に従って、ｏ−トリルボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。C27H21FN4O; 437.1 (M+1); 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.45 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
実施例１３： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化120】

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【0432】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C25H17F4N5O。480.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 11.51 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.09 - 8.58 (m, 7H), 8.57 - 8.44 (m, 2H), 8.10 - 7.75 (m, 5H), 4.63 (s, 3H)。
実施例１４： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化121】

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【0433】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＳｕｚｕｋｉをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて行って、合成した。C25H20FN5O。426.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz,
2H), 7.81 - 7.36 (m, 6H), 7.17 - 6.93 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
実施例１５： ５−（３−（３−シアノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化122】

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【0434】

実施例１５を、実施例３３の合成について説明した手順に従って、２−ヨードニコチノニトリルを２−ヨードピリジンの代わりに使用して合成した。Ｃ２７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ。５０２．１ （Ｍ＋１）。
実施例１６： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ニコチンアミド

【化123】

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【0435】

実施例１６を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C27H18F4N4O。492.2 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 4H),
7.78 (ddt, J = 7.7, 4.8, 2.4 Hz, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.15
(d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例１７： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化124】

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【0436】

（３−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピリダジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸ｎ−ブチル（５ｍＬ）中の懸濁物に、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物。酢酸エチル中５０重量％；２ｍＬ）を添加し、そして室温で約３０分間撹拌した。この反応混合物を約１００℃で約４８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、環化化合物である８−ブロモ−３−（ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（６５ｍｇ、６４％の収率）を得た。２７５．１ （Ｍ＋１）。

【0437】

８−ブロモ−３−（ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９７ｍｇ、０．０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に約１２０℃で約２０分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相カラムを使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、６２％の収率）を得た。C25H15F4N5O。478.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.99 (dt, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m,
2H), 7.37 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.08 (m, 3H)。
実施例１８： ５−（３−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチ
ルニコチンアミド

【化125】

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【0438】

実施例１８を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドを（５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに使用して作製した。C27H17F5N4O。459.3 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 2H), 7.85
(s, 1H), 7.77 (ddt, J = 8.8, 6.1, 2.9 Hz, H), 7.56 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例１９： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化126】

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【0439】

実施例１９を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、３−フルオロピコリン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドで置き換えて合成した。C25H17F2N5O。442.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.98 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例２０： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化127】

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【0440】

実施例２０を、実施例９の合成について説明した手順に従って、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。C26H17F3N4O; 459.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.40 (dd, J
= 7.0, 3.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7,
5.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 2.48 (s, 2H)。
実施例２１： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（キノリン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化128】

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【0441】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、キノリン−４−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C30H18F4N4O
。427.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.11 - 7.78 (m, 11H)。
実施例２２： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ニコチンアミド

【化129】

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【0442】

実施例２２を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチ
ンアミド）と同様に、３−メチル安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C27H21FN4O。438.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64
(s, 1H), 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
実施例２３： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化130】

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【0443】

実施例２３を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、４−フルオロピコリン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドで置き換えて合成した。C25H17F2N5O。442.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.97 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.9
Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.35 (ddd, J = 8.5, 5.7, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例２４： ５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化131】

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【0444】

（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（２００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ安息香酸（１．３当量）、ポリホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液）（５．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を酢酸ブチル（２．０ｍＬ）に溶解させ、そして約１１０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（５．０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｆ ４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０．４）により精製して、８−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得た。８−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（５５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、（５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．０当量）を脱気ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解させ、そして約１１０℃で約４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、そして逆相ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。C26H17F3N4O。460.1 (M+1)。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.0
Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 -
7.16 (m, 3H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例２５： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ニコチンアミド

【化132】

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【0445】

実施例２５を、実施例３４の合成について説明した手順に従って、ピリミジン−２−カルボン酸を２，３−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの代わりに使用して合成した。C24H17FN6O。425.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J =
4.9 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 3H), 2.69 (s, 3H)。
実施例２６： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化133】

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【0446】

実施例２６を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、ピリミジン−４−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C25H15F4N5O。478.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.05 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H)。
実施例２７： ５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化134】

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【0447】

実施例２７を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、３，５−ジフルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C26H17F3N4O。460.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.1 Hz,
1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 3H),
6.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
実施例２８： ２−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド

【化135】

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【0448】

実施例２８を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C26H14F6N4O。513.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77
- 7.70 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (t, J
= 7.0 Hz, 1H)。
実施例２９： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ニコチンアミド

【化136】

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【0449】

実施例２９を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２−メチル安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C27H21FN4O。438.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64
(s, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.60
- 7.41 (m, 4H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H),
2.69 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
実施例３０： ５−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化137】

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【0450】

実施例３０を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２，５−ジフルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C26H17F3N4O。460.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 8.11 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 3H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
実施例３１： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化138】

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【0451】

実施例３１を、実施例３３の合成について説明した手順に従って、３−ヨードピリジンを２−ヨードピリジンの代わりに使用して合成した。C26H16F4N4O。477.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.73 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.38
(dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 3H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例３２： ５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化139】

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【0452】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C24H15F4N5O。466.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.81 (s, 1H),
δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 - 7.51 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 6.89 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
実施例３３： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化140】

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【0453】

８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン［１，５−ａ］ピリジン（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を約１１０℃で約６０分間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９０ｍｇ、６６％の収率）を得た。400.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74
(s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。

【0454】

マイクロ波バイアルに、試薬Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびパラジウム錯体であるＰｄ（ｐｈｅｎ）２（ＰＦ６）２ビス（１，１０−フェナントロリン）パラジウムヘキサフルオロホスフェート（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で添加し、そして約１５０
℃で約２０時間加熱した。この反応混合物を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（２８ｍｇ、４７％の収率）。C26H16F4N4O。477.1
(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.79 - 8.67 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16
- 8.09 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例３４： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化141】

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【化142】

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【0455】

２，３−ジフルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３２２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡを添加し、そして室温で約２時間撹拌した。この反応混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、約３０分間撹拌し、そして生成物であるＮ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミドを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させた（５２０ｍｇ、５９％の収率）。２８３．０ （Ｍ＋１）。

【0456】

Ｎ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の溶液を１００℃で約３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして氷浴内にゆっくりと注ぎ、そして約４５分間撹拌した。生成物は析出しなかった。その水性部分をジクロロメタン（５０ｍＬずつ）で
２回抽出した。その有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、環化生成物である８−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３５５ｍｇ、７３％の収率）を得、そして次の工程に使用した。２６５．０ （Ｍ＋１）。

【0457】

８−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に約１４０℃で約１５分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、アセトニトリル（ＡＣＮ）および０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１５ｍｇ、４５％の収率）。C27H18F3N3O。458.1 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
10.48 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 5H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s,
3H)。
実施例３５： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化143】

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【0458】

実施例３５を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、３−フルオロ安息香酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドで置き換えて合成した。C26H18F2N4O。441.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.50 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17
(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 10.2, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (t,
J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 - 6.61 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)。
実施例３６： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

【化144】

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【0459】

実施例３６を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、ピラジン−２−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C25H15F4N5O。478.1
(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz,
1H), 8.61 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.35 (d,
J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 3H)。
実施例３７： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化145】

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【0460】

実施例３７を、実施例３４の合成について説明した手順に従って、ピリミジン−２−カルボン酸を２，３−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して合成した。C25H18FN5O。424.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 3H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 2.48 (s, 3H)。
実施例３８： ６−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド

【化146】

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【0461】

実施例３８を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C26H14F6N4O。513.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93
(s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 -
7.73 (m, 3H), 7.66 (dtd, J = 9.9, 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J
= 8.1, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例３９： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化147】

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【0462】

実施例３９を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、３−フルオロ安息香酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C27H16F5N3O。494.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d,
J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.56 (m, 5H), 7.35 (td, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例４０： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（オキサゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド

【化148】

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【0463】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、オキサゾール−２−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＳｕｚｕｋｉをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを用いて行って、合成した。C24H17FN4O2。428.2 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.61 - 9.34
(m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.66 (d, J =
7.9 Hz, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 6.93 (m, 4H), 2.59 (s,
3H)。
実施例４１： ２−（ジフルオロメチル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド

【化149】

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【0464】

実施例４１を、実施例４８の合成について説明した手順に従って、２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの代わりに使用して合成した。C27H16F5N3O。494.1
(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 6.1, 2.1 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (dtd, J = 10.0, 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.14 (m,
3H), 6.96 (t, J = 6.9 Hz, 1H)。
実施例４２： ３−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミド

【化150】

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【化151】

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【0465】

マイクロ波管に、８−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（２８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、この管をＡｒでフラッシュし、次いで密封し、そして約２時間加熱還流させた。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。その結果得られたボロン酸（２２０ｍｇ、８０％の収率）を次の工程に使用した。２７５．０ （Ｍ＋１）。

【0466】

３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミド（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に約１４０℃で約２０分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相カラムを使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（２６ｍｇ、５０％の収率）。C27H17F4N3O。476.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz,
1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.44 (tt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
実施例４３： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化152】

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【0467】

実施例４３を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C26H17F3N4O。459.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.96
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H),
7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43
(td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
実施例４４： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化153】

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【0468】

実施例４４を、実施例４８の合成について説明した手順に従って、１−（３−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−アミンを（３−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミンの代わりに使用して合成した。C28H17F6N3O。526.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.12 (ddd, J = 6.1, 4.1, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (tt, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48
- 7.37 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.71 (m, 2H),
2.11 (s, 3H)。
実施例４５： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化154】

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【0469】

実施例４５を、実施例４８の合成について説明した手順に従って、ピリミジン−２−カルボン酸を２，３−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して合成した。C25H15F4N5O。478.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.91 (d, J =
7.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.22 - 7.97 (m, 4H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H),
7.30 - 7.14 (m, 3H)。
実施例４６： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（オキサゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化155】

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【0470】

この化合物を、実施例１７の合成において使用した方法と類似の方法で、オキサゾール−２−カルボン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用して合成した。C24H14F4N4O2。426.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.71 - 7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 4H)。
実施例４７： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

【化156】

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【0471】

実施例４７を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C26H14F6N4O。513.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86
(s, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 (t,
J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例４８： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

【化157】

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【化158】

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２，３−ジフルオロ安息香酸（７０８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４１９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（３−ブロモピリジン−２
−イル）メタンアミン臭化水素酸塩（１０００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で約２時間撹拌した。この反応混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、約３０分間撹拌し、そして生成物であるＮ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミドを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させた（１１００ｍｇ、９０％の収率）。３２９．０ （Ｍ＋１）。

【0472】

Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（１１００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の溶液を１００℃で約３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして氷浴内にゆっくりと注ぎ、そして約４５分間撹拌した。生成物は析出しなかった。その水性部分をジクロロメタン（５０ｍＬずつ）で２回抽出した。その有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、環化した８−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（１０２０ｍｇ、８８％の収率）を得、そして次の工程に使用した。３１０．９ （Ｍ＋１）。

【0473】

８−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に約１２０℃で約２０分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５０ｍｇ、８０％の収率）。C27H15F6N3O。512.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
10.75 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 2H), 7.66 (dtd, J
= 9.8, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.9, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 3H),
6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例４９： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化159】

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【0474】

実施例４９を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、２−フルオロ安息香酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドで置き換えて合成した。C26H18F2N4O。441.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 3H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
実施例５０： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化160】

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【0475】

ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、（５−（エトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（５３５．３ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２５．１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６３５．３ｍｇ、４．５９７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波に１２０℃で２０分間当てた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ニコチン酸エチル（２９６ｍｇ）を得た。

【0476】

２−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ニコチン酸エチル（２９６ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）中で約９０℃で約２時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣にＨ２ＯおよびＭｅＯＨを添加し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（２１０ｍｇ）を得た。

【0477】

５−（３−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（９０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１ｍＬ）中で１００℃で２時間撹拌し、そして濃縮した。この粗製の５−（３−ヒドラジニルピリダジン−４−イル）−２−メチルニコチン酸エチルを次の工程に直接使用した。

【0478】

５−（３−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（８８．６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６３．９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を氷浴内で添加し、その後、２，３−ジフルオロベンジルクロリド（１１４．４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で約０．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（２−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（２５ｍｇ）を得た。

【0479】

酢酸（３ｍＬ）中の５−（３−（２−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ヒドラジニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルニコチン酸エチル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波に１４０℃で３０分間当て、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド（５ｍｇ）を得た。
実施例５１： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化161】

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【0480】

２，３−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で約２時間撹拌した。この反応混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、約３０分間撹拌し、そして生成物であるＮ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミドを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させた（２５０ｍｇ、７０％の収率）。２８４．０ （Ｍ＋１）。

【0481】

Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４ｍＬ）中の溶液を約１００℃で約３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして氷浴内にゆっくりと注ぎ、そして約４５分間撹拌した。生成物は析出しなかった。その水性部分をジクロロメタン（５０ｍＬずつ）で２回抽出した。その有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、環化した８−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，
５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、２１％の収率）を得、そして次の工程に使用した。２６６．０ （Ｍ＋１）。

【0482】

８−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ））のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に約１４０℃で約１５分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物である５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（５０ｍｇ、８０％の収率）。C26H17F3N4O; 459.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.6,
4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.2,
3.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。
実施例５２： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ｏ−トリル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ベンズアミド

【化162】

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【0483】

実施例５２を、実施例５５の合成について説明した手順に従って、１−ヨード−２−メチルベンゼンを２−ヨードピリジンの代わりに使用して合成した。C27H21FN4O; 437.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 7.41
(td, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
実施例５３： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ｍ−トリル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ベンズアミド

【化163】

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【0484】

実施例５３を、実施例６０の合成について説明した手順に従って、１−ヨード−３−メチルベンゼンを２−ヨードピリジンの代わりに使用して合成した。C27H21FN4O; 437.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50
(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
実施例５４： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ベンズアミド

【化164】

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【0485】

８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を約１１０℃で約６０分間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−２−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ、３７％の収率）を得た。３４７．１
（Ｍ＋１）。

【0486】

マイクロ波バイアルに、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の試薬Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−２−メチルベンズアミド（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびパラジウム錯体であるＰｄ（ｐｈｅｎ）２（ＰＦ６）２ビス（１，１０−フェナントロリン）パラジウムヘキサフルオロホスフェート（８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加し、そして約１５０℃で約２０時間加熱した。この反応混合物を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物であるＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（１０ｍｇ、４５％の収率）。C25H18FN5O; 424.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.71 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 8.79 (dd
d, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.11 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 8.02 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H)。
実施例５５： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド

【化165】

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【0487】

実施例５５を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C27H15F6N3O2。528 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 4H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.37
(m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H)。
実施例５６： ２−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソニコチンアミド

【化166】

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【0488】

実施例５６を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソニコチンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₇F₃N₄O。459 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.68 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
実施例５７： ６−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピコリンアミド

【化167】

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【0489】

実施例５７を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピコリンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₇F₃N₄O。459 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.30 (s, 1H),
8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.52
(m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (t, J =
7.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H)。
実施例５８： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

【化168】

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【0490】

８−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（４７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ニコチン酸メチル（５１２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を約１１０℃で約２時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから沈殿させて、生成物である５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチン酸メチル（４７０ｍｇ、８０％の収率）を得た。380.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz,
1H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)。

【0491】

５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチン酸メチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｎの水酸化ナトリウム（１０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして約８０℃で約２時間加熱し、この時間の間に、この反応混合物は均質になり、そして加水分解が完了した。この反応混合物を濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、そして１ＮのＨＣｌで酸性にした。生成物は沈殿しなかった。その溶媒を留去し、そして生成物である５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチン酸（４５０ｍｇ、９３％の収率）を次の工程に
使用した。366.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dtd, J = 9.8, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82
(s, 3H)。

【0492】

５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、そして室温で約２時間撹拌した。完了後、この反応混合物を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物である５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（４０ｍｇ、７０％の収率）を得た。C27H17F5N4O2。525.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.00 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (dtd, J = 9.9, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例５９： Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化169】

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【0493】

実施例５９を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C28H16F5N5O。534.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.9
Hz, 3H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H)。
実施例６０： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化170】

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【0494】

実施例６０を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、５−フルオロピリジン−２−アミンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C25H16F3N5O。460.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.6, 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H).0。
実施例６１： Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化171】

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【0495】

実施例６１を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、４−クロロアニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₇ClF₂N₄O
。475 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.97 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 751 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz,
1H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H)。
実施例６２： ２−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド

【化172】

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【0496】

実施例６２を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、５−ブロモ−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₉H₂₀F₃N₃O。484 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.78
(t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 2H),
0.93 - 0.84 (m, 3H)。
実施例６３： Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化173】

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【0497】

実施例６３を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、３−ブロモ−４−フルオロアニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₆BrF₃N₄O。538 (M+1)。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.72 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
実施例６４： Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化174】

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【0498】

実施例６４を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、４−クロロ−２−フルオロアニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₆ClF₃N₄O。493 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 -
7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m,
2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 6.7, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H)。
実施例６５： ２−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキサミド

【化175】

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【0499】

実施例６５を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキサミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₅H₁₆F₃N₅O。460 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
実施例６６： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミド

【化176】

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【0500】

実施例６６を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、アニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₈F₂N₄O。441 (M+1)
。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.4, 3.5 Hz, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
実施例６７： Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化177】

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【0501】

実施例６７を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、４−（ジフルオロメトキシ）アニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C₂₇H₁₈F₄N₄O₂。507 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H),
8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 3H),
7.00 - 6.83 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)。
実施例６８： Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド

【化178】

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【化179】

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【0502】

実施例６８を、実施例４８の合成について説明した手順に従って、（５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸をＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₆F₄N₄O。477 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s,
1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.1, 3.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14
(d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)。
実施例６９： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ニコチンアミド

【化180】

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【0503】

実施例６９を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、ピリジン−４−アミンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C25H17F2N5O
。442.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.73 - 8.62 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz,
1H), 7.74 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (dq, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 6.9, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。
実施例７０： ２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド

【化181】

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【0504】

実施例７０を、実施例４８の合成について説明した手順に従って、（４−クロロ−３−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸をＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₅ClF₃N₃O。478 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 4H), 7.66 -
7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H)。
実施例７１： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）ニコチンアミド

【化182】

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【0505】

実施例７１を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、２−メチルピリジン−４−アミンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C₂₆H₁₉F₂N₅O。456.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.52 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J
= 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
実施例７２： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド

【化183】

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【0506】

実施例７２を、実施例５８の合成について説明した手順に従って、３−（トリフルオロメトキシ）アニリンを４−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに使用して合成した。C27H17F5N4O2。525.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H),
7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.51
(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H),
2.68 (s, 3H)。

【0507】

実施例７３： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２−メチルニコチンアミド

【化184】

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【0508】

２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチン酸（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロベンゼン−２，３，５，６−ｄ４−アミン（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして室温で約２時間撹拌した。この反応混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、約３０分間撹拌し、そして生成物であるＮ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジフルオロベンズアミドを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させた（２８０ｍｇ、４５％の収率）。２７９．１ （Ｍ＋１）。

【0509】

８−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／水（９：１）中の懸濁物に、パラジウム触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射に１４０℃で約２０分間供した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣を、Ｌｕｎａカラムを使用して、ＡＣＮおよび０．１％のＴＦＡを含む水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相を使用するｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１３５ｍｇ、３３％の収率）。C26H13D4F3N4O。463.2 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dtd, J = 9.9, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.5, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例７４： ５−（３−シクロペンチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化185】

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【0510】

実施例７４を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、シクロペンタンカルボン酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₅H₂₃FN₄O。415.4 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ
10.61 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.21
(q, J = 12.7, 10.8 Hz, 3H), 6.98 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.75 (s,
1H), 2.66 (s, 3H), 2.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.66 (m, 6H)。
実施例７５： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ニコチンアミド

【化186】

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【0511】

実施例７５を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₅H₂₃FN₄O₂。431.4 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.59 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d,
J = 7.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 1.87 (td, J = 10.0, 8.8, 3.8 Hz, 3H)。
実施例７６： Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ニコチンアミド

【化187】

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【0512】

実施例７６を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₄H₂₁FN₄O₂。417.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H),
7.19 - 7.10 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 3H), 3.96 (dt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (dddd, J = 12.9, 9.1, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H)。
実施例７７： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化188】

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【化189】

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【0513】

（２，３−ジフルオロフェニル）メタンアミン（４６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチルピコリンアルデヒド（１．０当量）、および臭化銅（Ｉ）（０．２当量）をＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、そして一晩加熱還流させた。この反応を、氷水中に注ぐことによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させ、次いでＦＣＣにより精製して、８−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを得た。次いで、（５−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を、先に記載したカップリング条件により導入して、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。C₂₇H₁₉F₃N₄O。¹H NMR (400
MHz, メタノール-d₄) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.51 -
7.40 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。473.3 (M+1)。
実施例７８： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化190】

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【0514】

実施例７８を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩の代わりに使用し、そして
２，３−ジフルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₇H₁₉F₃N₄O。473.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.64 (s, 1H),
9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m,
2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
実施例７９： ５−（１−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化191】

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【0515】

実施例７９を、５−（３−クロロ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドについての下記の合成と同様に、ただし５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミドを５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの代わりに使用して、作製した。C₂₆H₁₆ClF₃N₄O。493.3/495.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.68 (s,
3H)。

【0516】

下記の合成は、５−（３−クロロ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドについてのものである。

【化192】

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【0517】

５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１．０ｍＬ）に溶解させ、そしてＰａｌ
ａｕ’Ｃｈｌｏｒ（１．２当量）を添加し、そしてこの反応物を室温で約２時間２０分撹拌した。この反応物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させ、そして逆相ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−クロロ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。
実施例８０： ５−（３−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化193】

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【0518】

実施例８０を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２−クロロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₈ClFN₄O。457.3/459.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 10.63 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.67 (dtd, J = 9.7, 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例８１： ５−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化194】

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【0519】

実施例８１を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、３−クロロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₈ClFN₄O。457.3/459.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 10.64 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz,
1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (dt, J
= 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例８２： ２−シクロプロピル−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド

【化195】

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【0520】

実施例８２を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、５−ブロモ−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₈H₁₉F₃N₄O。485 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H),
8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 - 8.16 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.46
- 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H),
2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.14 - 108 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 2H)。
実施例８３： ６−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド

【化196】

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【0521】

実施例８３を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₅H₁₅F₃N₄O。445
(M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.32 - 8.14 (m,
5H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60
(m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。
実施例８４： ６−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミド

【化197】

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【0522】

実施例８４を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₇H₁₇F₄N₃O。476 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H) 7.80 - 7.70 (m, 4H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H),
6.94 - 6.89 (m, 1H), 2.45 - 1.78 (m, 3H)。
実施例８５： ５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルベンズアミド

【化198】

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【0523】

実施例８５を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピコリンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C₂₅H₁₄ClF₃N₄O。479 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 1H),
8.34 - 8.07 (m, 3H), 7.83 - 7.36 (m, 6H), 7.20 - 6.91 (m, 4H)。
実施例８６： ５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化199】

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【0524】

実施例８６を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２，３−ジクロロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₇Cl₂FN₄O。491.2/493.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.63 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 3H), 7.82 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J
= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例８７： ５−（３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化200】

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【0525】

実施例８７を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２−クロロ−３−フルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₇ClF₂N₄O。475.3/477.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.63 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 -
7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例８８： ５−（３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化201】

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【0526】

実施例８８を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₇ClF₂N₄O。475.3/477.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.64 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)。
実施例８９： ５−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化202】

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【0527】

実施例８９を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、２，４−ジフルオロ安息香酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₇F₃N₄O。459.4 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.64 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.09 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.57 (ddd, J = 10.6, 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
実施例９０： ５−（３−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化203】

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【0528】

実施例９０を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、シクロプロパン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドで置き換えて合成した。C₂₃H₁₉FN₄O。387.1 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 2H)。
実施例９１： ５−（３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化204】

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【0529】

実施例９１を、実施例１７の合成について説明した手順に従って、シクロブタン酸をピリダジン−３−カルボン酸の代わりに使用し、そしてＮ−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをＮ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミドで置き換えて合成した。C₂₄H₂₁FN₄O。401.2 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.32 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz,
1H), 4.39 - 4.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.15 (dt, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 7.1, 3.3 Hz, 1H)。
実施例９２： ５−（１−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化205】

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【0530】

実施例９２を、実施例８０の（５−（１−クロロ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、Ｎ−ブロモスクシンイミドをＰａｌａｕ’塩化物の代わりに使用して作製した。C₂₆H₁₆BrF₃N₄O。537.3/539.3 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H),
7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。
実施例９３： ５−（３−シクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド

【化206】

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【0531】

実施例９３を、実施例２４の（５−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド）と同様に、シクロヘキサンカルボン酸を２，６−ジフルオロ安息香酸の代わりに使用して作製した。C₂₆H₂₅FN₄O。429.4 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ
10.66 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H),
7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 3.59 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 1H)。
実施例９４： ２−（アゼチジン−１−イル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド

【化207】

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【0532】

実施例９４を、実施例４２の合成について説明した手順に従って、２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミドを３−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチルベンズアミドの代わりに使用して合成した。C28H20F3N5O。500.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz,
1H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H),
7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.30 (p, J = 7.5 Hz, 2H)。
式ＩＩの一般合成順序

【化208】

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式ＩＩの一般合成

【化209】

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実施例９５： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化210】

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【0533】

Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成： Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、実施例９７と同様に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（４２７ｍｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、１当量）を５−ボロノ−２−メチルニコチン酸の代わりに使用して調製した。Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、そして白色固体として単離した（４０８ｍｇ、６８％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３７７．６ （Ｍ＋１）。

【0534】

２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成： ２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例９７と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１当量）をＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドの代わりに使用して調製した。２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、そして白色固体として単離した（１３８ｍｇ、７６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ： ３５９．７ （Ｍ＋１）。

【0535】

（３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の合成：２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（１４６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（９４ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、２．５当量）の、密封したマイクロ波バイアル内の混合物に、脱気したばかりのジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでＤＭＦ／水で希釈した。その粗生成物をＨＰＬＣ（１０〜１００％のＡＣＮ／水）により精製した。（３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を白色固体として単離した（６５ｍｇ、５２％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３２５．１ （Ｍ＋１）。

【0536】

２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例９７と同様に、（３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）を（５−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに使用して調製した。２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固体として単離した（１９ｍｇ、５０％の収率）。C₂₇H₁₄F₆N₄。509.5 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (td, J =
11.5, 11.0, 2.5 Hz, 3H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J =
1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.1, 3.9
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.9, 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -57.47 (s, 3F), -75.36 (s, 6F), -120.04 (m ,1F), -137.81 - -138.17 (m, 2F)。
実施例９６： ２−（２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化211】

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【0537】

（３−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−クロロフェニル）ボロン酸の合成： （３−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−クロロフェニル）ボロン酸を、実施例９７と同様に、５−ボロノ−２−クロロ安息香酸（３４９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）を５−ボロノ−２−メチルニコチン酸の代わりに使用して調製した。（３−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−クロロフェニル）ボロン酸をＨＰＬＣ（２０〜１００％のＡＣＮ／水）により精製し、そして白色固体として単離した。

【0538】

Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミドの合成： Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミドを、実施例９７と同様に、（３−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−４−クロロフェニル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、１当量）を（５−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに使用して調製した。表題化合物をＨＰＬＣ（２０〜１００％のＡＣＮ／水）により精製し、そして白色固体として単離した（４０ｍｇ、４３％の収率）。

【0539】

２−（２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成： ２−（２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例９７と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアミド（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）をＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドの代わりに使用して調製した。２−（２−クロロ−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固体として単離した（１４ｍｇ、４５％の収率）。C₂₆H₁₄ClF₃N₄。475.7 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.2,
3.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.66 (dtd, J = 9.8, 8.2,
1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (td, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J = 6.9 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.25 (s, 3F), -119.54 (m, 1F), -137.44 (m, 2F)。
実施例９７： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化212】

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【0540】

（５−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸の合成：５−ボロノ−２−メチルニコチン酸（０．３１６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）、４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．９０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、０．４１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。その後、この反応混合物をＤＭＦ／水で希釈し、そしてＨＰＬＣ（１０〜７０％のＡＣＮ／水）により精製した。（５−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を白色固体として単離した（０．２５ｇ、３９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２９０．１ （Ｍ＋１）。

【0541】

Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドの合成：（５−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、８−ブロモ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＫ_２ＣＯ_３（２４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２当量）の、密封したマイクロ波バイアル内の混合物に、脱気したばかりのＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ、９：１）を添加した。この反応物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＭＦ／水で希釈し、そしてＨＰＬＣ（１０〜１００％のＡＣＮ／水）により精製した。Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドを白色固体として単離した（４０ｍｇ、７８％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４７４．５ （Ｍ＋１）。

【0542】

２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を１００
℃で一晩撹拌した。その後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、ＤＭＦ／水で希釈し、そしてＨＰＬＣにより精製した。２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固体として単離した（１５ｍｇ、３９％の収率）。C₂₆H₁₆F₃N₅。456.5 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H),
7.67 (dtd, J = 10.2, 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.45
(td, J = 7.8, 7.4, 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (t, J
= 6.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -75.31
(s, 6F), -119.66 (m, 1F), -138.01 (m, 2F)。
実施例９８： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化213】

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【0543】

Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成： Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、実施例９７と同様に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２１４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、１当量）を５−ボロノ−２−メチルニコチン酸の代わりに使用して調製した。Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、そして白色固体として単離した（２８９ｍｇ、９６％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３７８．７
（Ｍ＋１）。

【0544】

２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成： ２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例９７と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２８６ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１当量）をＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドの代わりに使用して調製した。Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、そして白色固体として単離した（２４３ｍｇ、８９％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３６０．７ （Ｍ＋１）。

【0545】

（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の合成： （５−（５−フルオロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を、実施例９５と同様に、２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１当量）を２−（５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに使用して調製した。（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を白色固体として単離した（１２５ｍｇ、５７％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ３２６．１ （Ｍ＋１）。

【0546】

２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例９７と同様に、（５−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を（５−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに使用して調製した。２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固体として単離した（１１ｍｇ、１８％の収率）。C₂₆H₁₃F₆N₅。510.6 (M+1)。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.28 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H),
7.72 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (ddd,
J = 8.2, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.45
(td, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (ddd,
J = 9.9, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -62.23 (s, 3F), -75.30 (s, 3F), -120.16 (m, 1F),
-138.01 (m, 1F)。
実施例９９： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化214】

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【0547】

Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドの合成： Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドを、実施例９７と同様に、５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチン酸（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）およびベンゼン−１，２−ジア
ミン（９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２当量）を５−ボロノ−２−メチルニコチン酸および４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに使用して調製した。Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドをＨＰＬＣ（２０〜９０％のＡＣＮ／水）により精製し、そして白色固体として単離した（１６ｍｇ、８４％の収率）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５６．５ （Ｍ＋１）。

【0548】

２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成： ２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、実施例９７と同様に、Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミド（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）をＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルニコチンアミドの代わりに使用して調製した。２−（５−（３−（２，３−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色固体として単離した（３ｍｇ、１４％の収率）。C₂₆H₁₇F₂N₅。438.6 (M+1)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.64 (q, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H),
6.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.76 (s, 3F), -138.07 (m, 1F)。

【0549】

生物学的実施例
活性試験を、以下の実施例において、本明細書中に記載される方法および当業者に周知である方法を使用して実施した。

【0550】

実施例５０９。ＩＤＯ１阻害の測定のための細胞ベース（ＨｅＬａ）アッセイ
組織培養におけるＩＤＯ１阻害を測定するために、ＨｅＬａ細胞を、ＩＤＯ１発現を誘導するＩＦＮγの存在下で試験化合物で処理した。インキュベーション後、細胞上清を、ＩＤＯ１活性の指標であるキヌレニンレベルについてアッセイした。

【0551】

Ｈ１−ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１９５８）を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃８２０５１−２８２）中に、１０％ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５−０１１−ＣＶ）および１％Ｐ／Ｓ／Ｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３０−００９−ＣＬ）を補充したＤＭＥＭ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃１５−０１８−ＣＭ）中の５０μＬ／ウェルの体積で、１，２５０細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２／１００％湿度で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を種々の濃度でＤＭＳＯ（０．５％最終）中に添加し、そして細胞プレート培養培地中に、５０ｕＬ／ウェルの５０ｎｇ／ｍＬのＩＮＦγ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ＃３００−０２）を添加することにより、ＩＤＯ１を誘導的に発現させた。陽性対照として、ＩＦＮγを含まない５０ｕＬの細胞プレート培養培地を数個のウェルに加えた。４８時間のインキュベーション後、これらのプレートを１，２００ＲＰＭにて１０℃で５分間スピンダウンした。次いで、６５μＬ／ウェルの上清を、１０ｕＬ／ウェルの３０％ＴＣＡ（Ｓｉｇｍａ＃ＴＯ６９９）を含有する新しい３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ＃２６２１６０）に移し、これらのプレートをシールし、６０℃で３０分間インキュベートした。次いで、これらのプレートを、１０℃で２，０００ＲＰＭにて１５分間遠心分離した。４０μＬ／ウェルの上清を新しい３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ ＃２
６２１６０）に移し、４０μＬ／ウェルの、氷酢酸（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ６２８３）中２％（ｗ／ｖ）のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ ＃１５６４１７）と反応させた。この反応物を室温で１０分間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて４８０ｎｍにおける吸光度を読み取った。

【0552】

表１のデータを、陽性（−ＩＦＮγ）対照および陰性（＋ＩＦＮγ）対照に基づいて正規化し、ＥＣ５０値を、４パラメータ式への用量−反応曲線の当てはめから算出した。全てのＥＣ_５０値は、最低４つの測定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告された平均値の２倍以内の結果を生じた。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【0553】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：

【化215】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて、
式Ｉ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、ＣＨ、ＣＸ^Ｒ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでｎは０〜５であり、そしてｎが１より大きい場合、Ｒ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２）
式Ｉ_ａ：

【化216】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ａにおいて、
式Ｉａの各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉａの各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、Ｘ^２がＮである場合には存在しないか；あるいはＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３）
式Ｉ_ｂ：

【化217】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｂにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４）
式Ｉ_ｃ：

【化218】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｃにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項５）
式Ｉ_ｄ：

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｄにおいて、
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６）
式Ｉ_ｅ：

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｅにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項７）
式Ｉ_ｆ：

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｆにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項８）
式Ｉ_ｇ：

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｇにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルであり；そして
Ｒ^３は、５員〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項９）
式Ｉ_ｈ：

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ_ｈにおいて、
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、５員〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｃ_１〜３アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１０）
式Ｉｉ：

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉｉにおいて、
式Ｉｉ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式Ｉｉ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり、ここでｎは０〜５であり、そしてＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、または単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^６）から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環であり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；そして
Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜６アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１１）
Ｒ^１が、フルオロ、クロロ、またはブロモである、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１２）
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜３アルキルである、上記項１〜３、６〜７もしくは９〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１３）
Ｒ^２が水素である、上記項１〜３、６〜７もしくは９〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１４）
Ｒ^２がメチルである、上記項１〜３もしくは５〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１５）
Ｒ^３が、５員〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、上記項１〜１４のいずれか１項
に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１６）
Ｒ^３が、

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、上記項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１７）
Ｒ^４が、メチル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、またはＣ_４〜６複素環である、上記項１〜７もしくは１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１８）

【化226】

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【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１９）

【化230】

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からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２０）

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２１）

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２２）

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２３）

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、上記項１〜２、４、１０〜１７、もしくは１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２４）

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、上記項１〜２、５、１０〜１７、もしくは２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２５）

【化240】

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【化241】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、上記項１〜３、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２６）
前記化合物が、

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、７、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２７）
前記化合物が、

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜３もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２８）
前記化合物が、

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜３、１０〜１７、もしくは２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２９）
前記化合物が、

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜３、１０〜１７、もしくは２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３０）
前記化合物が、

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜３、１０〜１７、もしくは２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３１）
前記化合物が、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜３、１０〜１７、もしくは２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３２）
前記化合物が、

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、１０〜１７、もしくは２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３３）
前記化合物が、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、５、１０〜１７、２０、もしくは２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３４）
前記化合物が、

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、５、１０〜１７、２０、もしくは２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３５）
前記化合物が、

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、５、１０〜１７、２０、もしくは２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３６）
前記化合物が、

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、６、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３７）
前記化合物が、

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、６、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項３８）
前記化合物が、

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、８、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項３９）
前記化合物が、

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、７、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４０）
前記化合物が、

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

である、上記項１〜２、もしくは１０〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項４１）
上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項４２）
ＩＤＯ１活性の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬
学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項４３）
ＩＤＯ１タンパク質の活性を阻害する方法であって、該タンパク質を、上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させることによる、方法。
（項４４）
がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項４５）
被験体における免疫抑制を阻害する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項４６）
被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項４７）
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群より選択される、上記項４６に記載の方法。
（項４８）
前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および膀胱がんからなる群より選択される、上記項４６に記載の方法。
（項４９）
前記被験体に、治療有効量の抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療、チェックポイント阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項５０）
前記被験体に、治療有効量のＨＢＶ阻害剤またはＨＩＶ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項４６、４７、および４９のいずれか１項に記載の方法。
（項５１）
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＴＩＭ−３およびＰＤ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、またはＬＡＧ−３およびＰＤ−１阻害剤である、上記項４９に記載の方法。
（項５２）
前記チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、上記項５１に記載の方法。
（項５３）
前記チェックポイント阻害剤が低分子である、上記項５１に記載の方法。
（項５４）
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ−０４２、およびＢＭＳ−９８６０１６、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、上記項５１または５２に記載の方法。
（項５５）
前記被験体に、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻止抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、造血前駆キナーゼ（ＨＰＫ１）阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ２７アゴ
ニスト、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（ＴＩＭ−３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様レセプター（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインレセプター４型（ＣＸＣＲ−４）阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、抑制性ＲＮＡ、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ならびにＭＫＮＫ１／２阻害剤からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、上記項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項５６）
前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、ＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤からなる群より選択される、上記項５５に記載の方法。
（項５７）
前記ＰＤ１阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、もしくはＴＳＲ−００１、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブ、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、上記項５６に記載の方法。
（項５９）
Ｔｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニストがベサトリモドである、上記項５５に記載の方法。
（項６０）
被験体においてＴ細胞免疫応答を促進する方法であって、被験体に、治療有効量の上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項６１）
治療有効量のＴ細胞免疫調節薬を投与する工程をさらに包含し、該Ｔ細胞免疫調節薬は、抑制性ＲＮＡ、ＨＰＫ１阻害剤、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、およびＧＩＴＲアゴニストからなる群より選択される、上記項６０に記載の方法。
（項６２）
がんまたはウイルス感染を処置する方法において使用するための、上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６３）
がんまたはウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、上記項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項６４）
式ＩＩ：

【化257】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩにおいて、
式ＩＩ中の各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式ＩＩ中の各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^５は、ＣＨ、ＣＸ^Ｒ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでｎは０〜４であり、そしてｎが１より大きい場合、Ｒ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６５）
式ＩＩａ：

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩａにおいて、
式ＩＩａの各位置のＸ^１は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＸ^Ｒであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣであり、ここでＸ^２がＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
式ＩＩａの各位置のＸ^４は独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１であり；
Ｘ^Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキル、またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、ここでＲ^１は独立して、互いに同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ^２は、Ｘ^２がＮである場合には存在しないか；あるいはＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ここで単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜６ハロアルキル、およびＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６６）
式ＩＩｂ：

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩｂにおいて、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６７）
式ＩＩｃ：

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩｃにおいて、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または非置換、もしくは１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６複素環、単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで単環式もしくは二環式のアリールもしくはヘテロアリールの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜３ハロアルキル、およびＣ_１〜３アルキルから独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、または４員〜１２員の複素環である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６８）

【化261】

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からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項６９）
上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項７０）
ＩＤＯ１活性の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項７１）
ＩＤＯ１タンパク質の活性を阻害する方法であって、該タンパク質を、上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させることによる、方法。
（項７２）
がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項７３）
被験体における免疫抑制を阻害する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項７４）
被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項７５）
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群より選択される、上記項７４に記載の方法。
（項７６）
前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および膀胱がんからなる群より選択される、上記項７４に記載の方法。
（項７７）
前記被験体に、治療有効量の抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療、チェックポイント阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項７８）
前記被験体に、治療有効量のＨＢＶ阻害剤またはＨＩＶ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項７４、７５、または７７のいずれか１項に記載の方法。
（項７９）
前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＴＩＭ−３およびＰＤ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、またはＬＡＧ−３およびＰＤ−１阻害剤である、上記項７７に記載の方法。
（項８０）
前記チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、上記項７９に記載の方法。
（項８１）
前記チェックポイント阻害剤が低分子である、上記項７９に記載の方法。
（項８２）
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、およびアテゾリズマブ、ＰＤＲ００１、
ＴＳＲ−０４２、ＢＭＳ−９８６０１６、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、上記項７９または８０に記載の方法。
（項８３）
前記被験体に、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻止抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、造血前駆キナーゼ（ＨＰＫ１）阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（ＴＩＭ−３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサ（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様レセプター（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインレセプター４型（ＣＸＣＲ−４）阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、抑制性ＲＮＡ、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ならびにＭＫＮＫ１／２阻害剤からなる群より選択される治療有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、上記項７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項８４）
前記少なくとも１つのさらなる治療剤が、ＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤からなる群より選択される、上記項８３に記載の方法。
（項８５）
前記ＰＤ１阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、もしくはＴＳＲ−００１、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、上記項８４に記載の方法。
（項８６）
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブ、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、上記項８４に記載の方法。
（項８７）
Ｔｏｌｌ様レセプター７（ＴＬＲ７）アゴニストがベサトリモドである、上記項８３に記載の方法。
（項８８）
被験体におけるＴ細胞免疫応答を促進する方法であって、被験体に、治療有効量の上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項８９）
治療有効量のＴ細胞免疫調節薬を投与する工程をさらに包含し、該Ｔ細胞免疫調節薬は、抑制性ＲＮＡ、ＨＰＫ１阻害剤、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、およびＧＩＴＲアゴニストからなる群より選択される、上記項８８に記載の方法。
（項９０）
がんまたはウイルス感染を処置する方法において使用するための、上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項９１）
がんまたはウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、上記項１〜４０もしくは６４〜６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項９２）
前記被験体に治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項４２、４４、４６〜４８、７０、７２、または７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項９３）
前記被験体に治療有効量の免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストを投与する工程をさらに包含する、上記項４２、４４、４６〜４８、７０、７２、７４〜７６、または９２のいずれか１項に記載の方法。
（項９４）
前記被験体に治療有効量の操作されたＴ細胞を投与する工程をさらに包含する、上記項４２、４４、４６〜４８、７０、７２、７４〜７６、９２、または９３のいずれか１項に記載の方法。
（項９５）
前記操作されたＴ細胞が、キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）Ｔ細胞である、上記項９４に記載の方法。
（項９６）
前記ＣＡＲ Ｔ細胞がアキシカブタゲン シロロイセルである、上記項９５に記載の方法。
（項９７）
前記操作されたＴ細胞が、操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を有するＴ細胞である、上記項９４に記載の方法。
（項９８）
前記被験体に抗ウイルス剤または化学療法剤を投与する工程をさらに包含する、上記項９２〜９７のいずれか１項に記載の方法。
（項９９）
前記少なくとも１つのさらなる治療剤がＴｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストを含む、上記項５５または上記項８３に記載の方法。
（項１００）
前記Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストが、

【化262】

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またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項９９に記載の方法。
（項１０１）
前記Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストが、

【化263】

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またはその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、上記項１００に記載の方法。
（項１０２）
前記Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）アゴニストが、

【化264】

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またはその薬学的に受容可能な塩である、上記項１００または１０１に記載の方法。
（項１０３）
前記被験体にＰＤ１阻害剤および／またはＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与する工程をさらに包含する、上記項９９〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
（項１０４）
Ｒ^１が、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３または−ＣＮである、上記項１、２、５もしくは１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項１０５）
Ｒ^２がＣ_１〜３アルキルである、上記項１〜３もしくは５〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【外国語明細書】

2021130702000001.pdf