特開 2021-130711 軟組織硬化用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-130711(P2021-130711A)

(43)【公開日】2021年9月9日

(54)【発明の名称】軟組織硬化用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/47 20060101AFI20210813BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/43 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/431 20060101ALI20210813BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20210813BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20210813BHJP

   A61L 17/00 20060101ALI20210813BHJP

   C07D 499/46 20060101ALN20210813BHJP

   C07D 499/64 20060101ALN20210813BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/47

   A61K31/198

   A61K31/496

   A61K31/43

   A61K31/519

   A61K31/431

   A61K31/505

   A61P1/18

   A61P1/16

   A61P25/00

   A61P15/00

   A61P21/00

   A61L17/00

   C07D499/46

   C07D499/64 B

【審査請求】有

【請求項の数】7

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】45

(21)【出願番号】特願2021-93468(P2021-93468)

(22)【出願日】2021年6月3日

(62)【分割の表示】特願2019-507773(P2019-507773)の分割

【原出願日】2017年8月11日

(31)【優先権主張番号】10-2016-0102895

(32)【優先日】2016年8月12日

(33)【優先権主張国】KR

(71)【出願人】

【識別番号】510058863

【氏名又は名称】ザ カトリック ユニバーシティ オブ コリア インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション

(71)【出願人】

【識別番号】510256159

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】イ、サン チョル

(72)【発明者】

【氏名】キム、セイ チュン

(72)【発明者】

【氏名】チョン、クォン ヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム、オク ヒ

(72)【発明者】

【氏名】チョ、ソク チュン

(72)【発明者】

【氏名】ユ、ミン チン

【テーマコード（参考）】

4C081

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C081AB11

4C081CE08

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086BC50

4C086CB09

4C086CC04

4C086CC05

4C086CC09

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA94

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA53

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA66

4C206ZA75

4C206ZA81

4C206ZA94

(57)【要約】      （修正有）

【課題】軟組織の縫合手術のために軟組織を一時的に硬く硬化させることができる多様な化合物を提供する。
【解決手段】例えば、７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸等の化合物による。本発明に係る化合物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる。また、本発明に係る化合物は、軟組織の中でも特に膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物、並びに下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩及び水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物。

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【請求項2】

前記化合物は、以下の化合物からなる群より選択された１種以上である、請求項１に記載の薬学組成物：
１６）７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（７−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏ）；
１７）５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン（５−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
１８）５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン（５−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｉｏｄｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
１９）５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン（５，７−ｄｉｉｏｄｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２０）４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（４，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
２１）４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２２）２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２３）８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２４）４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
２５）３−ヒドロキシイソキノリン（３−ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２６）４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２７）４−ヒドロキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２８）６−ヒドロキシキノリン（６−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２９）２−ヒドロキシキノリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
３０）７−ヒドロキシキノリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
３１）８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
３２）８−ヒドロキシ−５−キノリンスルホン酸（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；
３３）８−ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；および
３４）８−ヒドロキシ−５−キノリンスルホン酸ハイドレイト（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）。

【請求項3】

前記軟組織は、膵臓、肝臓、神経、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織である、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項4】

前記化合物は、軟組織の硬度または引張力を増加させる、請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項5】

ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物、並びに下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩及び水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含む、膵臓漏れの予防用薬学組成物

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【請求項6】

前記化合物は、以下の化合物からなる群より選択された１種以上である、請求項５に記載の薬学組成物：
１６）７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（７−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏ）；
１７）５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン（５−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
１８）５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン（５−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｉｏｄｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
１９）５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン（５，７−ｄｉｉｏｄｏ−８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２０）４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（４，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
２１）４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２２）２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２３）８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２４）４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−３−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
２５）３−ヒドロキシイソキノリン（３−ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２６）４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２７）４−ヒドロキシキノリン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２８）６−ヒドロキシキノリン（６−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
２９）２−ヒドロキシキノリン（２−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
３０）７−ヒドロキシキノリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；
３１）８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）；
３２）８−ヒドロキシ−５−キノリンスルホン酸（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；
３３）８−ヒドロキシキノリン（８−ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）；および
３４）８−ヒドロキシ−５−キノリンスルホン酸ハイドレイト（８−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）。

【請求項7】

前記塩は、ソジウム（６Ｒ，７Ｒ）−３−（アセトキシメチル）−８−オキソ−７−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（ｓｏｄｉｕｍ（６Ｒ，７Ｒ）−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−８−ｏｘｏ−７−（２−（ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−５−ｔｈｉａ−１−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．２．０］ｏｃｔ−２−ｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）である、請求項１又は５に記載の薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、軟組織の縫合手術のために軟組織を一時的に硬く硬化させることができる化
合物に関する。

【背景技術】

【0002】

膵臓（パンクレアス；ｐａｎｃｒｅａｓ）は、胃の後ろ部分に位置している臓器であり
、多様な消化酵素を分泌して胃を通過した炭水化物、タンパク質、脂肪の分解を促進する
だけでなく、インスリン、グルカゴンなどの重要なホルモンを生産する器官である。膵臓
から消化酵素の十分な分泌がなければ栄養素の吸収が不十分になる。また、インスリンと
グルカゴンの分泌は、血管内糖の濃度を調節する。これら各種酵素とホルモンの生産と分
泌を調節する機序に対する研究は、栄養と糖尿、肥満など各種の多様な疾病に関連して重
要なテーマとなっている。

【0003】

膵臓に関連して発生する主要疾病としては、膵臓癌、膵臓炎、糖尿病などがある。糖尿
病の場合には、膵臓でのインスリン分泌が低下したり、他の組織でインスリンの作用に対
する抵抗性が生じる場合に発生する疾病であって、血糖値が上昇してそれによる各種の合
併症をもたらす危険な疾患である。また、膵臓癌の場合には、悪性腫瘍の中でも最も死亡
率が高く予後が良くない疾病として知られている。

【0004】

膵臓に関連する疾患を治療するための最も一般的な治療方法としては、鎮痛剤、抗生剤
、抗癌剤などの投与や静脈内点滴の供給などで試みられており、ひどい場合には、手術に
より疾患を治療する膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏ
ｍｙ）が施されている。

【0005】

前記膵頭十二指腸切除術は、１９１２年、Ｋａｕｓｃｈによって成功的な膵頭十二指腸
切除術が最初に紹介された後、Ｗｈｉｐｐｌｅらによって広く普及されるようになった。
膵頭十二指腸切除術は、膵臓頭部、総胆管、十二指膓膨大部などに発生するＶａｔｅｒ氏
膨大部周辺癌の根治的治療に適用している重要な術式であるが、手術後合併症が発生する
可能性が高い手術方法である。１９７０年代までは手術後死亡率が約２０％程度と報告さ
れており、最近は、手術術技および麻酔術の発展と手術前後の患者管理、栄養管理などの
発展により膵頭十二指腸切除術の死亡率は５％以下と報告されている。

【0006】

しかし、たとえ死亡率の急激な減少にもかかわらず、手術後合併症の発生頻度は最近も
４０〜５０％と報告されており、なかでも、死亡率と深い関係がある膵臓漏れ（ｐａｎｃ
ｒｅａｔｉｃ ｌｅａｋａｇｅ）の発生は依然として１０〜２０％と報告されている。膵
臓漏れは発生すると、腹腔内出血や膿瘍、またはそれによる敗血症を引き起こすことがあ
り、これに関連する死亡率も高いことが明らかになった。

【0007】

様々な報告によれば、膵臓漏れの発生に関与する危険因子として膵管の直径と膵臓柔組
織の硬度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）などが関与することが知られている。ここで、前記
膵臓実質の硬度に関連して、膵臓切除術後に残っている膵臓は柔組織が非常に柔らかく、
縫合時に組織がもろくなる危険性が高くて縫合に高度の技術を要するが、縫合後にも吻合
がきちんと行われず、その隙間に膵液（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｊｕｉｃｅ）が流れ出て
前記膵臓漏れが発生するのである。

【0008】

これによって、最近は、手術後膵臓漏れの発生を防止するために、膵−空腸吻合術また
は膵−胃腸吻合術、膵管−粘膜吻合術またはｄｕｎｋｉｎｇ法、ステント挿入術などが提
案され、このような手術縫合方法以外にも、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ
）や繊維素接着剤なども提案されている。

【0009】

本発明者らは、既存の抗生剤の構造を基本骨格として合成された新たな化合物が膵臓を
一時的に硬化させることができて、前記のような膵頭十二指腸切除術などの膵臓手術時に
縫合効率が高められることを見出して、本発明を完成するに至った。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明者らは、膵頭十二指腸切除術後の膵臓漏れの発生を予防するために、膵臓縫合を
より効率的に行えるように膵臓を一時的に硬化させることができる新規な化合物を開発し
、その結果、本発明に係る化合物誘導体が膵臓のような軟組織の強度または引張力を一時
的に向上させることができることを確認して、本発明に至った。

【0011】

したがって、本発明の一つの目的は、化学式１で表される新規な化合物またはその薬学
的に許容可能な塩を提供することである。

【0012】

本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することである。

【0013】

本発明のさらに他の目的は、軟組織硬化用薬学組成物を提供することである。

【0014】

本発明のさらに他の目的は、膵臓硬化用薬学組成物を提供することである。

【0015】

本発明のさらに他の目的は、膵臓漏れの予防用薬学組成物を提供することである。

【0016】

本発明のさらに他の目的は、軟組織硬化用物質の選別方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0017】

以下、本願に記載の多様な具体例が図面を参照して記載される。下記の説明において、
本発明の完全な理解のために、多様な特異的詳細事項、例えば、特異的形態、組成物、お
よび工程などが記載されている。しかし、特定の具体例は、これらの特異的詳細事項のう
ち１つ以上なしに、または他の公知の方法および形態とともに実行される。他の例におい
て、公知の工程および製造技術は、本発明を不必要にあいまいにさせないために、特定の
詳細事項として記載されない。「一つの具体例」または「具体例」に対する本明細書全体
にわたる参照は、具体例と結び付けて記載された特別な特徴、形態、組成または特性が本
発明の一つ以上の具体例に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる
多様な位置で表現された「一つの具体例において」または「具体例」の状況は、必ずしも
本発明の同一の具体例を示さない。追加的に、特別な特徴、形態、組成、または特性は、
一つ以上の具体例において何らかの適した方法で組み合わされる。

【0018】

本発明の一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能
な塩または水和物を提供する：

【化1】

前記化学式１において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルケ
ニル基であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−６アルキル基であり；
前記Ｒ_１のＣ_１−６アルキル基は、Ｒ_２で置換もしくは非置換であり；
Ｒ_２は、Ｃ_１−６アルケニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキ
ル基、Ｃ_６−１０アリール基、−ＯＲ_３および−ＣＯＯＲ_４からなる群より選択され；
Ｒ_２のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_５であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルキル基である。

【0019】

本発明の一具体例において、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は
、好ましくは、下記表１に示す化合物から選択された１種以上であってもよい。

【0020】

【表1】

【0021】

本発明の好ましい具体例として、前記Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素また
はＣ_１−６アルケニル基であってもよい。

【0022】

本発明の好ましい具体例として、前記Ｒ_１は、水素またはＣ_１−４アルキル基であって
もよい。

【0023】

本発明の好ましい具体例として、前記Ｒ_２は、Ｃ_１−３アルケニル基、Ｃ_５−７シクロ
アルキル基、シアノ基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_６−８アリール基、−ＯＲ_３および−Ｃ
ＯＯＲ_４からなる群より選択されてもよい。

【0024】

本発明において、前記化学式１で表される化合物は、好ましくは、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ
）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸；アリル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）
−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド）−４−チア−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート；シクロヘキシルメチル（
２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェニルアセトアミド
）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート；３−
シアノプロピル（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−６−（２−フェ
ニルアセトアミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボ
キシレート；および（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルア
セトアミド）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプタン−２−カルボン酸からなる群より選択された１種以上であってもよい。

【0025】

本発明はまた、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。薬
学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪
影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離塩基と前記
酸化合物の付加塩などが可能であるが、これに制限されない。

【0026】

本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば
、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレート、および
カーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸
、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、
ゲンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチ
ルサリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン
、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン
、リシン、アルギニン、チロシン、およびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メ
タンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、およびトルエンスルホ
ネート；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；また
はアンモニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。

【0027】

前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記化学式１の化合物を、メタノール、
エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混合可能な溶媒に溶かしてから
、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製造することができる。

【0028】

本発明において、前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例
示としては、下記表２に示す塩の中から選択された１種以上であってもよい。

【0029】

【表2】

【0030】

その他にも、前記化学式１で表される化合物の水和物形態も、本発明の範囲に含まれる
。

【0031】

本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可
能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。

【0032】

本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経
、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であっ
てもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。

【0033】

本発明で提供する前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水
和物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効
率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することがで
きる。

【0034】

本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可
能な塩または水和物を有効成分として含む、膵臓漏れ予防用薬学組成物を提供する。

【0035】

本発明で提供する前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水
和物は、膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａ
ｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に
予防することができる。

【0036】

本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式１で表される化合物、その
薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、軟組織を硬化す
る方法に関する。

【0037】

本発明において、前記対象体は、一時的に軟組織硬化が必要な対象体であってもよく、
より好ましくは、軟組織に対して縫合施術を必要とする対象体であってもよい。

【0038】

また、本発明において、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩ま
たは水和物は、前記対象体の軟組織に投与される。

【0039】

本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経
、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であっ
てもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。

【0040】

本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式１で表される化合物、その
薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステップを含む、膵臓漏れの予防
方法に関する。

【0041】

本発明において、前記対象体は、膵頭十二指腸切除術を必要とする対象体であってもよ
い。

【0042】

また、本発明において、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩ま
たは水和物は、前記対象体の膵臓に投与される。

【0043】

本発明で使用される「有効量」は、対象体の軟組織、または膵臓に一時的に硬度または
引張力への変化を達成するのに十分な量を指す。

【0044】

本発明のさらに他の実施形態によれば、ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎ
ｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群よ
り選択された化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。

【0045】

本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物とその誘導体は、下記表３に示す化合
物の中から選択された１種以上であってもよい。

【0046】

【表3】

【0047】

本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物の誘導体は、好ましくは、７−クロロ
−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸；５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン；５
−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン；５，７−ジヨード−８−ヒドロキシキ
ノリン；４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸；４−ヒドロキシ−７−トリフ
ルオロメチル−３−キノリンカルボン酸；３−ヒドロキシイソキノリン；４−ヒドロキシ
キノリン；６−ヒドロキシキノリン；２−ヒドロキシキノリン；８−ヒドロキシキノリン
−７−カルボン酸；および８−ヒドロキシキノリンからなる群より選択された１種以上で
あってもよいし、より好ましくは、３−ヒドロキシイソキノリンであってもよい。

【0048】

本発明はまた、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体の薬学的に許
容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的
活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に
許容可能な遊離酸と前記塩基化合物の酸付加塩などが可能であるが、これに制限されない
。

【0049】

本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば
、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカ
ーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲ
ンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチル
サリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、
バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、
リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタン
スルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート
；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアン
モニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。

【0050】

前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記ヒドロキシキノリン化合物またはそ
の化合物の誘導体を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような
水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製
造することができる。

【0051】

その他にも、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体の水和物形態も
、本発明の範囲に含まれ、好ましくは、下記表４に示す水和物であってもよいが、これに
制限されるわけではない。

【0052】

【表4】

【0053】

本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経
、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であっ
てもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。

【0054】

本発明の前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩、お
よび水和物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の
縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防するこ
とができる。

【0055】

本発明のさらに他の実施形態によれば、ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その
薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効成分として含
む、膵臓漏れ予防用薬学組成物を提供する。

【0056】

本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物とその誘導体は、前記表３に示した化
合物の中から選択された１種以上であってもよい。

【0057】

本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物の誘導体は、好ましくは、５−ヒドロ
キシキノリン；７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸；５−クロロ−８
−ヒドロキシキノリン；５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン；５，７−ジ
ヨード−８−ヒドロキシキノリン；４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸；４
−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸；３−ヒドロキシイソ
キノリン；４−ヒドロキシキノリン；６−ヒドロキシキノリン；２−ヒドロキシキノリン
；８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸；および８−ヒドロキシキノリンからなる群
より選択された１種以上であってもよいし、より好ましくは、３−ヒドロキシイソキノリ
ンであってもよい。

【0058】

本発明はまた、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその化合物の誘導体の薬学的に許
容可能な塩を提供する。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的
活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に
許容可能な遊離酸と前記塩基化合物の酸付加塩などが可能であるが、これに制限されない
。

【0059】

本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば
、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカ
ーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲ
ンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチル
サリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、
バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、
リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタン
スルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート
；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアン
モニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。

【0060】

前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記ヒドロキシキノリン化合物またはそ
の化合物の誘導体を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような
水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製
造することができる。

【0061】

その他にも、前記ヒドロキシキノリン化合物またはその誘導体の水和物形態も、本発明
の範囲に含まれ、好ましくは、前記表４に示した水和物であってもよいが、これに制限さ
れるわけではない。

【0062】

本発明の前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩およ
び水和物は、膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒ
ｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果
的に予防することができる。

【0063】

本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体にヒドロキシキノリン化合物、その誘導
体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効量で
投与するステップを含む、軟組織を硬化する方法に関する。

【0064】

本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能
な塩および水和物は、本発明に係る軟組織硬化用薬学組成物に記載したところと重複し、
以下、詳細な記載を省略する。

【0065】

本発明において、前記対象体は、一時的に軟組織硬化が必要な対象体であってもよく、
より好ましくは、軟組織に対して縫合施術を必要とする対象体であってもよい。

【0066】

また、本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許
容可能な塩または水和物は、前記対象体の軟組織に投与される。

【0067】

本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経
、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であっ
てもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。

【0068】

本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体にヒドロキシキノリン化合物、その誘導
体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群より選択された化合物を有効量で
投与するステップを含む、膵臓漏れの予防方法に関する。

【0069】

本発明において、前記ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能
な塩および水和物は、本発明に係る膵臓漏れ予防用薬学組成物に記載したところと重複し
、以下、詳細な記載を省略する。

【0070】

本発明において、前記対象体は、膵頭十二指腸切除術を必要とする対象体であってもよ
い。

【0071】

また、本発明において、ヒドロキシキノリン化合物、その誘導体、その薬学的に許容可
能な塩または水和物は、前記対象体の膵臓に投与される。

【0072】

本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表さ
れる化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化
用薬学組成物を提供する：

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【0073】

本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物の具体的な名称は、下記表５の通
りである。

【0074】

【表5】

【0075】

本発明はまた、前記化学式２〜９で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する
。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質
に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩基と化学
式２〜９の酸化合物の付加塩などが可能であるが、これに制限されない。

【0076】

本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば
、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカ
ーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲ
ンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチル
サリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、
バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、
リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタン
スルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート
；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアン
モニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。

【0077】

前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記化学式２〜９のうちのいずれか１つ
で表される化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような
水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製
造することができる。

【0078】

本発明において、前記化学式８で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例
示としては、下記表６に示す塩であってもよい。

【0079】

【表6】

【0080】

その他にも、前記化学式２〜９で表される化合物の水和物形態も、本発明の範囲に含ま
れる。

【0081】

本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経
、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であっ
てもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。

【0082】

本発明の前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩および水和物
は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫合施術時の縫合効率を
高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを予防することができる
。

【0083】

本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表さ
れる化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、膵臓漏れ予
防用薬学組成物を提供する：

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【0084】

本発明はまた、前記化学式２〜９で表される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する
。薬学的に許容可能な塩は、人体に毒性が低く親化合物の生物学的活性と物理化学的性質
に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離塩基と
前記化学式２〜９の酸化合物の付加塩などが可能であるが、これに制限されない。

【0085】

本発明に係る化合物の好ましい塩の形態としては、例えば、無機酸を有する塩、例えば
、塩化水素酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、ホスフェート、ニトレートおよびカ
ーボネート；および有機酸を有する塩、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲ
ンチジン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸およびアセチル
サリチル酸（アスピリン）；またはアミノ酸を有する塩、例えば、グリシン、アラニン、
バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸、グルタミン、
リシン、アルギニン、チロシンおよびプロリン；スルホン酸を有する塩、例えば、メタン
スルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびトルエンスルホネート
；アルカリ金属との反応による金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；またはアン
モニウムイオンを有する塩であるが、これらに限定されるものではない。

【0086】

前記塩は、通常の方法で製造できる。例えば、前記化学式２〜９のうちのいずれか１つ
で表される化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような
水と混合可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化させて製
造することができる。

【0087】

本発明において、前記化学式８で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例
示としては、前記表６に示した塩であってもよい。

【0088】

その他にも、前記化学式２〜９で表される化合物の水和物形態も、本発明の範囲に含ま
れる。

【0089】

本発明の前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物は
、膵臓の硬度または引張力を一時的に高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ
ｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防す
ることができる。

【0090】

本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式２〜９のうちのいずれか１
つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステッ
プを含む、軟組織を硬化する方法に関する。

【0091】

本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩およ
び水和物は、本発明に係る軟組織硬化用薬学組成物に記載したところと重複し、以下、詳
細な記載を省略する。

【0092】

本発明において、前記対象体は、一時的に軟組織硬化が必要な対象体であってもよく、
より好ましくは、軟組織に対して縫合施術を必要とする対象体であってもよい。

【0093】

また、本発明において、前記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表される化合物、そ
の薬学的に許容可能な塩または水和物は、前記対象体の軟組織に投与される。

【0094】

本発明において、前記「軟組織（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）」とは、膵臓、肝臓、神経
、靭帯、漿膜、筋膜、椎間板および血管からなる群より選択された１種以上の組織であっ
てもよく、好ましくは、膵臓であってもよいが、これに制限されるわけではない。

【0095】

本発明のさらに他の実施形態によれば、対象体に前記化学式２〜９のうちのいずれか１
つで表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効量で投与するステッ
プを含む、膵臓漏れの予防方法に関する。

【0096】

本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩また
は水和物は、本発明に係る膵臓漏れ予防用薬学組成物に記載したところと重複し、以下、
詳細な記載を省略する。

【0097】

本発明において、前記対象体は、膵頭十二指腸切除術を必要とする対象体であってもよ
い。

【0098】

また、本発明において、前記化学式２〜９で表される化合物、その薬学的に許容可能な
塩または水和物は、前記対象体の膵臓に投与される。

【0099】

本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式１０で表される化合物および１８−
クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）（１
８−ｃｒｏｗｎ−６（１，４，７，１０，１３，１６−ｈｅｘａｏｘａｃｙｃｌｏｏｃｔ
ａｄｅｃａｎｅ））を有機溶媒に溶解させるステップと、
前記溶解した溶液に下記化学式１１で表される化合物を添加し、撹拌して化合物を合成す
るステップとを含む化合物誘導体を製造する方法を提供する：

【化18】

［化学式１１］
Ｒ_６−Ｂｒ
前記化学式１０において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルケ
ニル基であり、
前記化学式１１において、
Ｒ_６は、水素またはＣ_１−６アルキル基であり；
前記Ｒ_６のＣ_１−６アルキル基は、Ｒ_７で置換もしくは非置換であり；
Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルケニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキ
ル基、Ｃ_６−１０アリール基、−ＯＲ_８および−ＣＯＯＲ_９からなる群より選択され；
Ｒ_７のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ_８は、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_１０であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ_９およびＲ_１０は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルキルである。

【0100】

本発明において、前記化学式１１で表される化合物は、３−ブロモプロペン（３−ｂｒ
ｏｍｏｐｒｏｐｅｎｅ）、（ブロモメチル）シクロヘキサン（（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ
）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、４−ブロモブチロニトリル（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒｏ
ｎｉｔｒｉｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモプロピオネート（ｔｅｒｔ ｂｕｔｙｌ ｂ
ｒｏｍｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１−ｂｒｏｍｏ−
２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ）、２−フルオロベンジルブロミド（２−ｆｌｕｏｒｏ
ｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）および２−（２−エトキシエトキシ）エチルブロミド（
２−（２−ｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）からなる群より選
択されてもよいが、前記化学式のカルボキシレートと反応して置換可能なアルキルブロミ
ドであれば制限はない。

【0101】

本発明において、前記有機溶媒は、化合物の溶解のために使用され、非プロトン性極性
溶媒であることが好ましい。具体的には、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−
メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などを使用することができ、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）を使用することが最も好ましい。

【0102】

本発明のさらに他の実施形態によれば、（ａ）化合物を処理しないヒトを除く哺乳動物
の膵臓の硬度または引張力を測定するステップと、（ｂ）候補化合物を処理したヒトを除
く哺乳動物の膵臓の硬度または引張力を測定するステップと、（ｃ）前記（ｂ）ステップ
で測定された膵臓の硬度または引張力が、前記（ａ）ステップで測定された膵臓の硬度ま
たは引張力より高い場合、前記化合物を膵臓硬化用物質と判断するステップとを含む、膵
臓硬化用物質の選別方法を提供する。

【0103】

本発明において、前記ＫＲＭ−６００２７（ペニシリンＧポタシウム塩）と前記ＫＲＭ
−６００３６（アンピシリンソジウム塩）化合物は、（Ｒ）−４−チア−１−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプタ−７−オンを骨格として有する抗生剤であって同じ系列の抗生剤
である。両化合物の相違は、ＫＲＭ−６００２７はポタシウム塩、ＫＲＭ−６００３６は
ソジウム塩という点で相違があり、ＫＲＭ−６００２７は、骨格左側のベンジル位置にＣ
Ｈ_２−結合を有するのに対し、ＫＲＭ−６００３６は、ベンジル位置にＣＨ_２−結合に存
在する水素原子１つをアミノ基に置換して薬物の薬動学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ、ＰＫ）を増加させる効果を有する。ＫＲＭ−６００２７は、膵臓は引張力を有意な
水準に増加させる結果を示し、ＫＲＭ−６００３６の場合には、膵臓の強度を有意に増加
させることが明らかになった。

【0104】

本発明において、前記ＫＲＭ−６００３７（Ｄ−ペニシラミン）は、単純な構造を有す
る薬物で分子量が１４９にしかならないが、引張力が１．５倍増加する効果を示していた
。特に、このような小さい分子の場合、化学的に変形可能な部分が多いため、多様な置換
基をつけることにより、膵臓の引張力と硬度を十分に増加させることができるという利点
を有する。

【0105】

本発明において、前記ＫＲＭ−６００４２（８−ヒドロキシキノリン）も、単純な骨格
に分子量が１４５の低分子物質で多様な置換基をつけるのに容易である。ＫＲＭ−６００
４２の場合、膵臓の硬度と引張力をすべて有意に増加させていることを確認することがで
きる。

【0106】

本発明において、ＫＲＭ−６００４９（ケトコナゾール）は、分子量が５３０で理想的
な値を有し、ピペラジンとイミダゾールなどの塩を形成可能な官能基が多くて多様な塩を
作ることができるという利点がある。

【0107】

本発明において、「硬度」は、ヒトの臓器の中で特に軟組織、好ましくは、膵臓の外部
に外力が加えられる時、膵臓の変形に対する抵抗力の大きさを意味するものである。本発
明に係る硬度の測定は、硬度計を用いて測定され、膵臓の硬度は、弾性係数（ｅｌａｓｔ
ｉｃ ｍｏｄｕｌｕｓ；ＥＭ）をフックの法則（Ｈｏｏｋｅ’ｓ ｌａｗ）とヘルツ（Ｈ
ｅｒｔｚ）の接触ストレス理論（ｃｏｎｔｒａｃｔ ｓｔｒｅｓｓ ｔｈｅｏｒｙ）に基
づいて測定することにより行われる。ＥＭは、弾力を有する物質の硬い程度（ｓｔｉｆｆ
ｎｅｓｓ）を測定するものであって、フックの法則（Ｈｏｏｋｅ’ｓ ｌａｗ）によって
「軸（ａｘｉｓ）によって存在する応力（ｓｔｒｅｓｓ）」と「応力の範囲内の軸に存在
する全体変形（ｓｔｒａｉｎ）」の比率で表される。

【0108】

本発明において、「引張力」は、ヒトの臓器の中で特に軟組織、好ましくは、膵臓内に
生じる力を意味するもので、引き伸ばしたり引っ張ったりする作用で外力が作用した時、
それに抵抗して臓器内に生じる耐力を意味する。本発明に係る引張力の測定は、動力計（
Ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ）を用いて測定され、より具体的には、ニュートン動力計を用い
て縫合保持容量（ｓｕｔｕｒｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）の測定により引張
力を算出する。この時、組織の重量を加算して引張力を算出する。

【0109】

本発明の一具体例において、「アルキル」は、飽和した直鎖状または分枝状炭化水素基
、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチルおよびペンチル
を意味する。本明細書で使用された「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１−６個のアルキ
ル基を意味する。

【0110】

本発明の一具体例において、「シクロアルキル」は、炭素および水素原子を含む単環式
または多環式飽和環を意味する。

【0111】

本発明の一具体例において、「アリール」は、芳香性を有する全体または部分的に不飽
和の単環式または多環式炭素環を意味する。本発明のアリール基は、好ましくは、モノア
リールまたはビアリール（ｂｉａｒｙｌ）である。

【0112】

本発明の一具体例において、「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有す
るアルキル残基を意味する。ここで、アルキルは、前記定義された通りである。

【0113】

本発明の一具体例において、「ハロゲン」あるいは「ハロ」は、別の言及がなければ、
フルオル、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0114】

本発明の薬学組成物は、活性成分化合物だけでなく、薬学的に許容可能な担体を含む。
本発明の薬学組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は、通常、薬剤の処方に使用され
るものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアガム、リン酸カリウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カリウ
ム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチル
セルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、
ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイルを含むが、これに限定されるものでは
ない。

【0115】

本発明に係る薬学組成物は、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、およ
び保存剤を追加的に含んでもよい。好適な薬学的に許容可能な担体および剤形の詳細は、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版
、１９９５年）を参照することができる。

【0116】

本発明に係る薬学組成物は、経口または非経口投与可能であり、具体的には、非経口投
与してもよい。非経口投与としては、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮
投与または関節内注入で投与してもよい。より具体的には、筋肉注入または腹腔注入で投
与する。

【0117】

本発明の薬学組成物の好適な投与量は、薬剤の処方方法、投与方法、患者の年齢、体重
、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度および使用された薬学組成物
に対する敏感度によって多様になる。好ましくは、本発明の薬学組成物は、１日投与量０
．００１〜１００００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与される。

【0118】

本技術分野における熟練した者に知られた従来技術によれば、本発明に係る薬学組成物
は、上述のような薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤に剤形化して、ようやく
単位容量形態および多容量形態を含む様々な形態で提供する。剤形の非限定的な例として
は、溶液、懸濁液または油中の乳液または水性媒質、エリクサー型（ｅｌｉｘｉｒ）、粉
末、顆粒、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）およびカプセルを含むが、これに限定されるものではな
く、分散剤または安定剤を追加的に含んでもよい。

【発明の効果】

【0119】

本発明に係る化合物は、軟組織の硬度または引張力を一時的に高めて軟組織に対する縫
合施術時の縫合効率を高めることで、吻合がきちんと行われないことによる後遺症などを
予防することができる。

【0120】

また、本発明に係る化合物は、軟組織の中でも特に膵臓の硬度または引張力を一時的に
高めて膵頭十二指腸切除術（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｄｕｏｄｅｎｅｃｔｏｍｙ）時の縫
合効率を高めることで、膵臓漏れを効果的に予防することができる。

【図面の簡単な説明】

【0121】

【図1】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係る抗生剤ＫＲＭ−６００２７、ＫＲＭ−６００３６、ＫＲＭ−６００３７、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。

【図2】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係る抗生剤ＫＲＭ−６００２７、ＫＲＭ−６００３６、ＫＲＭ−６００３７、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。

【図3】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９およびＫＲＭ−６００３０を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。

【図4】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９およびＫＲＭ−６００３０を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。

【図5】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＰ−００００１〜ＫＲＰ−０００１７を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。

【図6】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＰ−００００１〜ＫＲＰ−０００１７を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。

【図7】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８８を処理した後、膵臓の硬度の変化をグラフで示すものである。

【図8】本発明の一実施例において、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８８を処理した後、膵臓の引張力の変化をグラフで示すものである。

【発明を実施するための形態】

【0122】

本発明の一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能
な塩または水和物を提供する：

【化19】

前記化学式１において、
Ｒは、水素またはＮ（Ｒ’）（Ｒ’’）であり；
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_１−６アルケ
ニル基であり；
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−６アルキル基であり；
前記Ｒ_１のＣ_１−６アルキル基は、Ｒ_２で置換もしくは非置換であり；
Ｒ_２は、Ｃ_１−６アルケニル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキ
ル基、Ｃ_６−１０アリール基、−ＯＲ_３および−ＣＯＯＲ_４からなる群より選択され；
Ｒ_２のアリール基は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり；
Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ_５であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立に、Ｃ_１−６アルキル基である。

【0123】

本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可
能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。

【0124】

本発明のさらに他の実施形態によれば、ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎ
ｏｌｉｎｅ）化合物、その誘導体、その薬学的に許容可能な塩および水和物からなる群よ
り選択された化合物を有効成分として含む、軟組織硬化用薬学組成物を提供する。

【0125】

本発明のさらに他の実施形態によれば、下記化学式２〜９のうちのいずれか１つで表さ
れる化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物を有効成分として含む、軟組織硬化
用薬学組成物を提供する：

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

【実施例】

【0126】

以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をよ
り具体的に説明するためのもので、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例
によって制限されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明であろ
う。

【0127】

＜実施例１：膵臓硬化用化合物の合成のための基礎化合物の選別＞
膵臓（ｐａｎｃｒｅａｓ）の機能を強化させることができる化合物を合成するための基
礎化合物を選別するために、下記に示す計２３種の抗生剤を準備した：

【化28】

【化29】

【0128】

より詳細には、前記示したそれぞれの抗生剤を１ｍＭの濃度で３匹のマウスに処理し、
対照群としては、リン酸塩緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎ
ｅ、ＰＢＳ）を３匹のマウスに処理した。そして、抗生剤を処理しない対照群のマウスと
、抗生剤を処理したマウスの膵臓の引張力（ｔｅｎｓｉｏｎ）と硬度（ｈａｒｄｎｅｓｓ
）を比較して、処理時に引張力と硬度が増加した抗生剤を選択して基礎化合物を選別した
。

【0129】

その結果、前記２３種の化合物のうち、ＫＲＭ−６００２７、ＫＲＭ−６００３６、Ｋ
ＲＭ−６００３７、ＫＲＭ−６００４２およびＫＲＭ−６００４９化合物でのみ膵臓の引
張力と硬度が増加する効果を確認し、対照群対比、これら５種の化合物処理後、膵臓の硬
度および引張力の変化を図１および２にグラフで示した。ただし、硬度および引張力は下
記の方法を利用して測定した。

【0130】

（１）硬度の測定
硬度計を用いて膵臓の抵抗力を測定するために、切除した膵臓の弾性係数（ｅｌａｓｔ
ｉｃ ｍｏｄｕｌｕｓ；ＥＭ）を、フックの法則（Ｈｏｏｋｅ’ｓ ｌａｗ）とヘルツ（
Ｈｅｒｔｚ）の接触ストレス理論（ｃｏｎｔｒａｃｔ ｓｔｒｅｓｓ ｔｈｅｏｒｙ）に
基づき、Ｖｅｎｕｓｔｒｏｎ（Ａｘｉｏｍ、Ｋｏｒｉｙａｍａ、Ｊａｐａｎ）を用いて膵
臓の抵抗力を次の公式で算出した。

【数1】

（Ｆ、力；ｖ、ポアソン比（Ｐｏｉｓｓｏｎ’ｓ ｒａｔｉｏ）；ｔ、圧縮変形（ｖａｒ
ｉａｎｔ ｏｆ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）；ｒ、物体を垂直に押す硬い球状探針（ｒｉ
ｇｉｄ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｐｒｏｂｅ）の直径）

【0131】

（２）引張力の測定
動力計（Ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ）を用いて膵臓の引張力を測定した。膵臓片を１×１
×１．５ｃｍで準備した後、ｓｉｌｋ４−０縫合糸を組織に通過させて結び目を形成し、
ニュートン動力計（Ｎｅｗｔｏｎ ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒ）にかけて縫合保持容量（ｓ
ｕｔｕｒｅ−ｈｏｌｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ）を測定した。この時、組織の重量を加
算して引張力を算出した。

【0132】

図１および２に示されるように、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２７（ペ
ニシリンＧポタシウム塩；Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｓａｌｔ）
、ＫＲＭ−６００３６（アンピシリンソジウム塩；Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ ｓｏｄｉｕｍ
ｓａｌｔ）、ＫＲＭ−６００３７（Ｄ−ペニシラミン；Ｄ−Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎ
ｅ）、ＫＲＭ−６００４２（ヒドロキシキノリン；８−Ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ
ｅ）およびＫＲＭ−６００４９（ケトコナゾール；Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）の５種の
抗生剤を処理すると、膵臓の引張力および／または硬度が対照群対比著しく増加すること
を確認することができた。より詳細には、ＫＲＭ−６００２７は、膵臓の引張力を有意な
水準に増加させ、ＫＲＭ−６００３６の場合には、膵臓の強度を有意に増加させることを
確認することができた。また、ＫＲＭ−６００３７は、単純な構造を有する薬物で分子量
が１４９にしかならないが、膵臓の引張力を１．５倍増加させる効果を示し、ＫＲＭ−６
００４２およびＫＲＭ−６００４９は、膵臓の硬度および引張力をすべて高い水準に増加
させることを確認することができた。

【0133】

このような前記結果により、５種類の抗生剤を、膵臓を硬化させることができる化合物
の基礎化合物として選別した。

【0134】

合成例１．ＫＲＭ−６００２７の誘導体の合成
前記実施例１において、膵臓の引張力の増加において優れた効果を示したＫＲＭ−６０
０２７化合物を出発物質として、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレート（ｃａｒｂｏｘ
ｙｌａｔｅ）位置に多様なアルキルブロミド化合物を結合させて、最終膵臓機能強化用化
合物を合成した。

【0135】

合成例１−１：ＫＲＭ−６００２８の合成

【化30】

出発物質として使用されたＫＲＭ−６００２７化合物と１８−クラウン−６（１，４，
７，１０，１３，１６−Ｈｅｘａｏｘａｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｅｃａｎｅ）をＤＭＦ（ｄ
ｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）に溶解させた後、アルキルブロミドとして３−ブロ
モプロペン（３−ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｅｎｅ）を入れて、室温で２４時間撹拌した。薄層
クロマトグラフィー（Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＴＬＣ）
で反応が終結したことを確認した後、エチルアセテートを入れて、水で数回洗浄した。生
成物が含まれたエチルアセテート層を別途に分離した後、無水ソジウムスルフェートを入
れて、残る水分を除去して濃縮した。そして、カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて精製して、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシ
レートがアリルに置換された最終生成物ＫＲＭ−６００２８を得た。

【0136】

合成例１−２：ＫＲＭ−６００２９の合成

【化31】

アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサ
ンを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６０
０２７のカルボキシレートがシクロヘキシルに置換された最終生成物を得た。

【0137】

合成例１−３：ＫＲＭ−６００３０の合成

【化32】

アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに４−ブロモブチロニトリルを用
いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００２７
のカルボキシレートがシアノブチルに置換された最終生成物を得た。

【0138】

合成例１−４：ＫＲＭ−６００７７の合成

【化33】

アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルブロモプロピオ
ネートを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−
６００２７のカルボキシレートがｔｅｒｔ−ブチルプロピオネートに置換された最終生成
物を得た。

【0139】

合成例１−５：ＫＲＭ−６００７８の合成

【化34】

アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパ
ンを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６０
０２７のカルボキシレートがイソブチルに置換された最終生成物を得た。

【0140】

合成例１−６：ＫＲＭ−６００７９の合成

【化35】

アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに２−フルオロベンジルブロミド
を用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、ＫＲＭ−６００
２７のカルボキシレートが２−フルオロベンジルに置換された最終生成物を得た。

【0141】

合成例１−７：ＫＲＭ−６００８０の合成

【化36】

アルキルブロミドとして３−ブロモプロペンの代わりに２−（２−エトキシエトキシ）
エチルブロミドを用いることを除けば、製造例１−１に記載されたものと同様の方法で、
ＫＲＭ−６００２７のカルボキシレートがエチレングリコールに置換された最終生成物を
得た。

【0142】

実施例２：膵臓硬化用化合物の追加的選別
前記合成例１で合成されたＫＲＭ−６００２８、ＫＲＭ−６００２９およびＫＲＭ−６
００３０を前記実施例１と同様の方法でマウスの膵臓に処理した後、何ら処理をしない対
照群対比、膵臓の硬度と引張力の変化を測定して、その結果を図３および４にグラフで示
した。

【0143】

図３および４に示されるように、マウスの膵臓に本発明に係るＫＲＭ−６００２８、Ｋ
ＲＭ−６００２９、およびＫＲＭ−６００３０を処理した結果、対照群対比、膵臓の硬度
および引張力がすべて増加することを確認することができた。実施例１を参照すれば、初
期化合物であるＫＲＭ−６００２７の場合には、対照群対比、膵臓の硬度の変化はわずか
であり、引張力は有意に増加したが、これから変形した化合物であるＫＲＭ−６００２８
、ＫＲＭ−６００２９、およびＫＲＭ−６００３０の場合には、膵臓の硬度または引張力
がすべて増加することを確認することができた。特に、ＫＲＭ−６００２７のカルボキシ
レート基にシアノプロピル基をつけた誘導体として右側末端部位にニトリル基を有するこ
とにより、水素結合受容体（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄｉｎｇ ａｃｃｅｐｔｏｒ）の
役割を果たせる官能基を有するＫＲＭ−６００３０化合物の場合には、対照群と比較して
、膵臓の硬度が１．５倍増加し、引張力も２倍増加したことを確認することができた。

【0144】

これにより、本発明の化学式１で表される化合物は、膵臓の硬度および引張力を増加さ
せて膵臓を一時的に硬化させることが分かる。

【0145】

合成例２：ＫＲＭ−６００３６の誘導体の合成
前記実施例１において、膵臓の硬度の増加において優れた効果を示したＫＲＭ−６００
３６化合物を出発物質として、ＫＲＭ−６００３６のアミンは保持したまま、カルボキシ
レート位置にのみ選択的にアルキルブロミド化合物を導入して、最終膵臓機能強化用化合
物を合成した。具体的には、下記反応式１のように出発物質として使用されたＫＲＭ−６
００３６化合物のアミンをｂｏｃ保護（ｂｏｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）した後に、反応
式２のようにアルキルブロミドとして３−ブロモプロペン、（ブロモメチル）シクロヘキ
サンおよび４−ブロモブチロニトリルを用いて、製造例１−１に記載されたものと同様の
方法でアルキル基を導入し、ｂｏｃ脱保護（ｂｏｃ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）して、
最終アミン化合物を得た。

【0146】

【化37】

【化38】

【0147】

実施例３：ＫＲＭ−６００４２の誘導体
前記実施例１において、膵臓の硬度および引張力の増加においてすべて優れた効果を示
したＫＲＭ−６００４２化合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ．Ｎｏ２５２５６
５ １４８−２４−３）の基本骨格であるヒドロキシル基とキノリンをベースとする下記
の誘導体化合物を準備した。

【化39】

【0148】

前記ＫＲＰ−０００１〜ＫＲＰ−０００１７の計１７種の化合物を前記実施例１と同様
の方法でマウスの膵臓に処理した後、何ら処理をしない対照群対比、膵臓の硬度と引張力
の変化を測定して、その結果を図５および６にグラフで示した。

【0149】

図５および６に示されるように、ＫＲＭ−６００４２のキノリンを骨格とする１７種の
誘導体のうち、ＫＲＰ−００００１、ＫＲＰ−００００２、ＫＲＰ−００００３、ＫＲＰ
−００００４、ＫＲＰ−００００５、ＫＲＰ−００００６、ＫＲＰ−００００９、ＫＲＰ
−０００１２、ＫＲＰ−０００１３、ＫＲＰ−０００１４およびＫＲＰ−０００１６の１
１種の化合物を処理した場合、膵臓の硬度および引張力がすべて増加し、特に、ＫＲＰ−
００００１、ＫＲＰ−００００２、ＫＲＰ−００００３、ＫＲＰ−００００４、ＫＲＰ−
００００５、ＫＲＰ−００００９、ＫＲＰ−０００１２、ＫＲＰ−０００１３、ＫＲＰ−
０００１４およびＫＲＰ−０００１６の１０種の化合物を処理した場合、引張力が１．５
倍以上増加し、ＫＲＰ−０００１０を処理した場合、対照群と比較して、引張力が２．４
倍位増加したことを確認することができた。

【0150】

これにより、本発明に係るヒドロキシキノリン誘導体は、膵臓の引張力を有意に増加さ
せる効果を証明し、硬度も増加させることを確認することができた。

【0151】

実施例４：その他の化合物
前記合成例１で合成されたＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８０と、下記にともに
示すＫＲＭ−６００８１〜ＫＲＭ−６００８８の化合物を前記実施例１と同様の方法でマ
ウスの膵臓に処理した後、何ら処理をしない対照群対比、膵臓の硬度と引張力の変化を測
定して、その結果を図７および８にグラフで示した。

【化40】

【化41】

【化42】

【化43】

【0152】

図７および８に示されるように、ＫＲＭ−６００７７〜ＫＲＭ−６００８８化合物を処
理した場合、対照群対比、膵臓の硬度および／または引張力が増加し、特に、ＫＲＭ−６
００７７、ＫＲＭ−６００７８、ＫＲＭ−６００８０、ＫＲＭ−６００８１、ＫＲＭ−６
００８２およびＫＲＭ−６００８８の化合物を処理した場合、膵臓の硬度と引張力がすべ
て有意な水準に増加したことを確認することができた。

【0153】

これにより、本発明に係る前記化合物は、膵臓の引張力を有意に増加させる効果を証明
し、硬度も増加させることを確認することができた。

【0154】

前記実験結果により、本発明では、膵臓の引張力および／または硬度を増加させる抗生
剤の構造に基づいて多様な変形化合物（誘導体）を合成すると、膵臓の機能を効果的に増
加させる化合物を選別できることを確認することができた。また、このように選別された
本発明の化合物は、膵臓に処理する場合、膵臓の硬度および引張力が一時的に増加して膵
頭十二指腸切除術などのような手術における膵臓の縫合効率を高め、ひいては、膵臓漏れ
も予防できることが分かった。

【産業上の利用可能性】

【0155】

本発明は、軟組織の縫合手術のために軟組織を一時的に硬く硬化させることができる化
合物に関する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】