特開 2021-138780 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）リガンドおよびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-138780(P2021-138780A)

(43)【公開日】2021年9月16日

(54)【発明の名称】選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）リガンドおよびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/04 20060101AFI20210820BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/4174 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/585 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20210820BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 207/34 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 231/16 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 207/325 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 233/68 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 233/61 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 207/33 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 295/14 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 249/08 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 249/14 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 231/40 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 231/38 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 213/84 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 239/72 20060101ALI20210820BHJP

   C07D 249/06 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210820BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20210820BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/04

   A61K9/08

   A61K9/06

   A61K9/107

   A61K9/127

   A61K9/12

   A61P13/08

   A61P35/00

   A61P35/04

   A61K45/00

   A61K31/4174

   A61K31/277

   A61K31/58

   A61K31/167

   A61K31/496

   A61K31/585

   A61P17/10

   A61P17/08

   A61P17/14

   A61P15/00

   A61P25/18

   A61P17/00

   A61P21/02

   A61P9/00

   C07D207/34CSP

   C07D231/16

   C07D231/12

   C07D207/325

   C07D233/68

   C07D233/61

   C07D207/33

   C07D295/14

   C07D249/08 527

   C07D249/08 535

   C07D401/12

   C07D249/14 502

   C07D231/40

   C07D231/38 Z

   C07D213/84 Z

   C07D239/72

   C07D249/06

   A61K31/40

   A61K31/415

   A61K31/4196

   A61K31/4439

   A61K31/44

   A61K31/517

   A61K31/4192

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】152

(21)【出願番号】特願2021-102428(P2021-102428)

(22)【出願日】2021年6月21日

(62)【分割の表示】特願2018-564840(P2018-564840)の分割

【原出願日】2017年6月12日

(31)【優先権主張番号】62/348,474

(32)【優先日】2016年6月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/455,397

(32)【優先日】2017年2月6日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/482,036

(32)【優先日】2017年4月5日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】504326686

【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ラメシュ ナラヤナン

(72)【発明者】

【氏名】デュアン ミラー

(72)【発明者】

【氏名】タマライ ポンヌサミ

(72)【発明者】

【氏名】ドン−ジン ホワン

(72)【発明者】

【氏名】ヤーリー ヒー

【テーマコード（参考）】

4C055

4C063

4C069

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA02

4C055BA59

4C055CA02

4C055CA03

4C055CA13

4C055CA53

4C055CB08

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4C069BB15

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4C069BC01

4C069BD09

4C069CC04

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4C076AA17

4C076AA19

4C076AA24

4C076CC17

4C076CC27

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4C084MA13

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4C086GA06

4C086GA12

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4C086MA02

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4C086MA13

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA24

4C086MA28

4C086NA05

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4C086ZA23

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4C086ZC54

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA01

4C206GA31

4C206JA19

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4C206MA33

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4C206MA42

4C206MA44

4C206MA48

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA18

4C206ZA23

4C206ZA36

4C206ZA81

4C206ZA89

4C206ZA92

4C206ZB26

4C206ZC54

(57)【要約】

【課題】選択的アンドロゲン受容体分解剤リガンド等を提供すること
【解決手段】本発明は複素環式アニリド環及びその合成前駆体、Ｒ−異性体並びに非ヒドロキシル化及び／又は非キラルプロパンアミドを含むピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール及びモルホリンベース選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物及び前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、トリプルネガティブ乳癌、アンドロゲン受容体を発現する他の癌、アンドロゲン脱毛症又は他の高アンドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）及び子宮筋腫の治療での医薬組成物及びその使用並びに対象でのＡＲの病原性又は抵抗性突然変異、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）及び病原性ポリグルタミン（ポリＱ）多型を含むアンドロゲン受容体全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルを低減する方法に関する。
【選択図】図１Ｃ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複素環式アニリド環およびそれらの合成前駆体、Ｒ−異性体、ならびに非ヒド
ロキシル化および／または非キラルプロパンアミドを含むピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、およびモルホリンベースの選択的アンドロゲン受容体分解剤（Ｓ
ＡＲＤ）化合物、および前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、トリプルネガテ
ィブ乳癌、アンドロゲン受容体を発現する他の癌、アンドロゲン脱毛症または他の高アン
ドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、腹部大動脈瘤（ＡＡ
Ａ）、および子宮筋腫の治療における医薬組成物およびその使用、ならびに対象における
ＡＲの病原性または抵抗性突然変異、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、およ
び病原性ポリグルタミン（ポリＱ）多型を含むアンドロゲン受容体全長（ＡＲ−ＦＬ）の
レベルを低下させる方法に関する。

【背景技術】

【0002】

前立腺癌（ＰＣａ）は、米国で男性の間で最も頻繁に診断される非皮膚癌の１つであり、
米国で毎年２０万人を超える新たな症例と３万人を超える死亡を伴う２番目に多い癌死亡
原因である。ＰＣａ治療薬市場は、世界的に年間１５−２０％の割合で成長している。

【0003】

アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行ＰＣａの標準治療である。進行前立腺癌の患
者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト
、または両側精巣摘出術のいずれかにより、ＡＤＴを受ける。ＡＤＴへの初期応答にもか
かわらず、疾患進行は避けられず、癌は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する
。放射線または手術によって一次治療を受ける前立腺癌患者の３０％までが、一次治療か
ら１０年以内に転移性疾患を発症することになる。年間約５万人の患者が、転移性ＣＲＰ
Ｃ（ｍＣＲＰＣ）と呼ばれる転移性疾患を発症することになる。

【0004】

ＣＲＰＣ患者は１２〜１８ヶ月の生存期間中央値を有する。去勢抵抗性であるが、ＣＲ
ＰＣが継続的成長のためには、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達軸に依然として
依存している。ＣＲＰＣ再出現の主な理由は、次のような代替のメカニズムによってＡＲ
が再活性化されるからである。１）イントラクラインアンドロゲン合成、２）例えば、リ
ガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、３）Ａ
Ｒアンタゴニストに抵抗する可能性のあるＡＲ−ＬＢＤ変異（すなわち、ＡＲアンタゴニ
ストによる阻害に敏感ではない変異体、場合によってＡＲアンタゴニストがこれらのＬＢ
Ｄ変異を有するＡＲのアゴニストとして作用する変異体）、および４）腫瘍内のＡＲ遺伝
子の増殖。ＣＲＰＣ治療の進歩に対する重大な障壁は、ＬＢＤを介して作用するエンザル
タミド、ビカルタミド、およびアビラテロンなどのＡＲシグナル伝達阻害剤が、Ｎ末端ド
メイン（ＮＴＤ）依存性の構成的活性型ＡＲ−ＳＶによって促進される成長を阻害しない
ことであり、中でも最も顕著なＡＲ−ＳＶはＡＲ−Ｖ７である。ＣＲＰＣ患者においてエ
ンザルタミドとアビラテロンを用いた最近のインパクトのある臨床試験は、エンザルタミ
ド（Ｘｔａｎｄｉ）または酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ）を用いた治療を開始した２
０２人の患者のうち、ＡＲ−Ｖ７陽性患者のわずか１３．９％がいずれかの治療にＰＳＡ
応答を有したことを実証し（Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ ＥＳ、Ｌｕ Ｃ、Ｌｕｂｅｒ Ｂ
、ら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１７年４月６日、ｄｏｉ：１０．１２００ ／Ｊ
ＣＯ．２０１６．７０．１９６１）、ＡＲ−ＳＶを標的とする次世代ＡＲアンタゴニスト
の必要性を示している。さらに、かなりの数のＣＲＰＣ患者が、アビラテロンまたはエン
ザルタミドに対して不応性になり、次世代ＡＲアンタゴニストの必要性を強調している。

【0005】

現在のエビデンスは、ＣＲＰＣの成長が、ＡＲ−Ｖ７のようなＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶ
を含む、構成的活性型ＡＲに依存し、したがって従来のアンタゴニストによって阻害する
ことができないことを実証している。ＡＲ ＬＢＤとは異なるドメインへの結合によるＡ
Ｒ阻害および分解は、ＣＲＰＣを処置する代替方法を提供する。

【0006】

ＡＲを分解する分子は、成長因子もしくはシグナル伝達経路によるいかなる不慮のＡＲ
活性化、または無差別のリガンド依存性活性化を防止する。さらに、ＡＲ−ＳＶの構成的
活性化を阻害する分子は、ＣＲＰＣ患者に長期間の利益を提供するために極めて重要であ
る。

【0007】

現在のところ、ＳＡＲＤ ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、およびＡＳＣ−Ｊ９を
含むＡＲを分解する化学種は、ごくわずかしか知られていない。しかしながら、これらの
分子は、それらの結合係数よりもはるかに高い濃度でＡＲを間接的に分解し、ＡＲ−ＳＶ
を分解できないことが、近年治療抵抗性ＣＲＰＣの再発の主な理由となっている。

【0008】

本発明は、強力に（高い効力および有効性）および選択的に、ＡＲに結合し（場合によ
っては既知のアンタゴニストよりも優れている、ＬＢＤおよび／またはＮＴＤに結合する
）、ＡＲに拮抗し、ＡＲの全長（ＡＲ−ＦＬ）およびＡＲ−ＳＶを分解する、独自の薬理
学を有する新規なＡＲアンタゴニストを説明する。選択的アンドロゲン受容体分解剤（Ｓ
ＡＲＤ）化合物は、二重分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能を有し、したがって利用可能なＣ
ＲＰＣ治療薬とは異なる。これらの新規な選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）
化合物は、増殖のためにＡＲ−ＦＬおよびＡＲ−ＳＶに依存するＰＣａ細胞および腫瘍の
成長を阻害する。

【0009】

ＳＡＲＤは、いかなる他のアンタゴニストでは治療できないＣＲＰＣを治療するための
新しい治療薬として進化する可能性がある。ＡＲ−ＳＶを分解するこの独特な特性は、前
立腺癌にとって極めて重要な健康影響をもたらす。今日までに、一連の合成分子（ＥＰＩ
−００１、ＥＰＩ−５０６など）およびシンコタミドやグリセロールエーテルナペテノン
Ｂなどの海洋天然産物のみが、たとえ低い親和性で受容体を分解することができなくても
、ＡＲ−ＮＴＤと結合してＡＲ機能とＰＣａ細胞の成長を阻害することが報告されている
。本明細書中に報告されたＳＡＲＤはまた、ＡＲ−ＮＴＤに結合し、ＮＴＤ駆動型（例え
ば、リガンド非依存性）ＡＲ活性を阻害する。

【0010】

ＡＲとＰＣａとの間の正相関およびフェイルセーフＡＲアンタゴニストの欠如は、新規
または代替のメカニズムおよび／または結合部位によってＡＲ機能を阻害し、変化した細
胞環境内でアンタゴニスト活性を誘発することができる分子の必要性を強調する。

【0011】

エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミド、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）などの
従来の抗アンドロゲン剤が、前立腺癌での使用に承認されているが、抗アンドロゲン剤は
ホルモン依存性やホルモン非依存性のさまざまな癌でも使用できるという重要なエビデン
スがある。例えば、抗アンドロゲンは、乳癌（エンザルタミド；Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．（２０１４）１６（１）：Ｒ７）、非小細胞肺癌（ｓｈＲＮＡｉ ＡＲ）
、腎細胞癌（ＡＳＣ−Ｊ９）、部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関連する悪性腫瘍
、例えば生殖腺腫瘍および精上皮腫、進行性膵臓癌（Ｗｏｒｌｄ Ｊ．消化器病学２０（
２９）、９２２９）、卵巣、卵管、または腹膜の癌、唾液腺癌（頭頸部（２０１６）３８
、７２４〜７３１；ＡＤＴは、ＡＲを発現する再発性／転移性の唾液腺癌で試験され、無
憎悪生存期間および全生存期間エンドポイントに有益であることが確認された）、膀胱癌
（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６（３０）、２９８６０〜２９８７６）Ｉｎｔ Ｊ．Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ（２０１５）、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３８４８６０）、膵臓癌、リンパ腫
（マントル細胞を含む）、および肝細胞癌で試験された。これらの癌におけるＳＡＲＤの
ようなより強力な抗アンドロゲンの使用は、これらおよび他の癌の進行をより効果的に治
療することができる。乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、精巣癌、
生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関連する癌、子
宮癌、卵巣癌、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、
リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、膵臓
癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、結腸癌、肛門周囲腺腫、ま
たは中枢神経系癌などの他の癌もＳＡＲＤ治療から利益を得ることができる。

【0012】

トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロ
ン受容体（ＰＲ）、およびＨＥＲ２受容体キナーゼの発現を欠く乳癌の一種である。この
ように、ＴＮＢＣは、他のタイプの原発性乳癌を治療するために使用されるホルモンおよ
びキナーゼ治療標的を欠いている。同様に、化学療法はしばしばＴＮＢＣの初期薬物療法
である。興味深いことに、ＡＲはしばしばＴＮＢＣで発現され、化学療法に対するホルモ
ン標的化代替療法を提供し得る。ＥＲ陽性乳癌において、ＡＲの活性化が乳房組織および
腫瘍におけるＥＲの効果を制限するおよび／またはそれに抵抗すると考えられるため、Ａ
Ｒは陽性の予後指標である。しかし、ＥＲが存在しない場合、ＡＲは乳癌腫瘍の成長を実
際に支持する可能性がある。ＴＮＢＣでは、ＡＲの役割は完全には理解されていないが、
一部のＴＮＢＣは、ＡＲ全長のＬＢＤまたはアンドロゲン依存性活性化を欠くＡＲ−ＳＶ
のアンドロゲン非依存性活性化によって支持され得るというエビデンスを有する。このよ
うに、エンザルタミドおよび他のＬＢＤ指向性の従来のＡＲアンタゴニストは、これらの
ＴＮＢＣにおいてＡＲ−ＳＶに拮抗することができないであろう。しかし、ＡＲのＮＴＤ
（実施例９参照）の結合部位を介してＡＲ−ＳＶ（表１および実施例５を参照）を破壊す
ることができる本発明のＳＡＲＤは、ＴＮＢＣ患者由来異種移植片で観察されるＡＲ−Ｓ
Ｖを含むＡＲに拮抗することができ、実施例８に示すように抗腫瘍効果を提供することが
できるであろう。

【0013】

ビカルタミドやフルタミドなどの従来の抗アンドロゲン剤は、前立腺癌での使用が承認
されている。その後の研究では、アンドロゲン脱毛症（男性型禿頭症）、尋常性ざ瘡およ
び男性型多毛症（例えば、女性の顔の毛）などのアンドロゲン依存性の皮膚科学的状態に
おける抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フ
ィナステリドおよび酢酸クロルマジノン）の有用性を実証した。思春期前去勢は皮脂産生
およびアンドロゲン脱毛症を予防するが、これはテストステロンの使用によって逆転され
る可能性があり、そのアンドロゲン依存性を示唆する。

【0014】

ＡＲ遺伝子はエキソン１内のグルタミン反復の多型（ポリＱ）を有し、短縮されるとＡ
Ｒトランス活性化（すなわち、高アンドロゲン血症）を増強し得る。脱毛症、男性型多毛
症、およびざ瘡を患う人々において、短縮されたポリＱ多型がより一般的であることが見
出されている。古典的な抗アンドロゲン剤は、皮膚投与によって効果がなく、長期間にわ
たる全身的使用により、女性化乳房やインポテンスのような有害な性的効果のリスクが上
昇するため、これらの目的には好ましくない。さらに、上記のＣＰＲＣと同様に、ＡＲは
、内因性アンドロゲンテストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）以
外の種々の細胞因子、例えば成長因子、キナーゼ、共活性化因子の過剰発現および／また
は他のホルモン（例えば、エストロゲンまたはグルココルチコイド）による無差別な活性
化によって活性化され得るため、リガンド依存性ＡＲ活性の阻害だけでは十分ではない可
能性がある。結果として、古典的な抗アンドロゲンによるＴおよびＤＨＴのＡＲへの結合
を遮断することは、所望の有効性を有するためには十分ではない可能性がある。

【0015】

新たなコンセプトは、いかなる全身性の抗アンドロゲン作用も発揮することなく、皮膚
または他の組織の患部に局所的にＡＲを破壊するためのＳＡＲＤの局所適用である。この
使用のためには、皮膚に浸透しないか、または迅速に代謝されるＳＡＲＤが好ましい。

【0016】

皮膚創傷治癒がアンドロゲンによって抑制されることが実証されているという観察が、
このアプローチを支持する。マウスの去勢は皮膚創傷治癒を加速する一方で、創傷内の炎
症を弱毒化する。アンドロゲンレベルと皮膚治癒および炎症との間の負の相関関係は、高
レベルの内因性アンドロゲンが高アンドロゲン性皮膚病態を悪化させる別のメカニズムを
部分的に説明する。さらに、それは、糖尿病性潰瘍または外傷のような創傷、またはざ瘡
または乾癬のような炎症性成分を伴う皮膚疾患の局所的ＳＡＲＤによる治療の根拠を提供
する。

【0017】

アンドロゲン脱毛症は、中年までに白人男性の約５０％、８０歳までには９０％まで発
生する。ミノキシジル（局所的血管拡張剤）とフィナステライド（全身型５アルファレダ
クターゼＩＩ型阻害剤）は、脱毛症に対してＦＤＡの認可を受けているが、治療効果を出
すためには４〜１２カ月の治療を必要とし、ほとんどの場合脱毛を阻止するに留まり、３
０〜６０％で軽度から中程度の毛髪再生があった。現在利用可能な治療法は、個人間で幅
広く異なり、効き目が遅く限定的なものであり、望ましくない性的副作用を生じるので、
アンドロゲン脱毛症および他の高アンドロゲン性皮膚疾患を治療するための新規なアプロ
ーチを見つけることが重要である。

【0018】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、上下運動ニューロンおよび骨格筋萎縮の選択的喪失
を特徴とする致命的な神経変性疾患である。疫学的および実験的証拠はＡＬＳの病因にア
ンドロゲンの関与を示唆するが（「アナボリック／アンドロゲンステロイドナンドロロン
は、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルの筋肉に変異ＳＯＤ１によって誘導される遺伝子
発現の変更を悪化させる」Ｇａｌｂｉａｔｉ Ｍ、Ｏｎｅｓｔｏ Ｅ、Ｚｉｔｏ Ａ、Ｃ
ｒｉｐｐａ Ｖ、Ｒｕｓｍｉｎｉ Ｐ、Ｍａｒｉｏｔｔｉ Ｒ、Ｂｅｎｔｉｖｏｇｌｉｏ
Ｍ、Ｂｅｎｄｏｔｔｉ Ｃ、Ｐｏｌｅｔｔｉ Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２０
１２、６５（２）、２２１−２３０）、アンドロゲンがＡＬＳの表現型を変更するメカニ
ズムは知られていない。ＡＬＳのトランスジェニック動物モデルは、外科的去勢（すなわ
ち、アンドロゲン除去）の際に生存率の改善を示した。これらの去勢動物をアンドロゲン
アゴニストであるデカン酸ナンドロロンで治療すると、疾患症状が悪化した。去勢はＡＲ
レベルを低下させ、それが生存延長の理由となり得る。アンドロゲンアゴニストによって
生存利益は逆転する（「アンドロゲンは、ＳＯＤ１関連筋萎縮性側索硬化症のマウスモデ
ルにおける筋肉、運動ニューロン、および生存に影響する」Ａｇｇａｒｗａｌ Ｔ、Ｐｏ
ｌａｎｃｏ ＭＪ、Ｓｃａｒａｍｕｚｚｉｎｏ Ｃ、Ｒｏｃｃｈｉ Ａ、Ｍｉｌｉｏｔｏ
Ｃ、Ｅｍｉｏｎｉｔｅ Ｌ、Ｏｇｎｉｏ Ｅ、Ｓａｍｂａｔａｒｏ Ｆ、Ｇａｌｂｉａ
ｔｉ Ｍ、Ｐｏｌｅｔｔｉ Ａ、Ｐｅｎｎｕｔｏ Ｍ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ
．２０１４ ３５（８）、１９２９〜１９３８）。特に、デカン酸ナンドロロンによる刺
激は、ドデシル硫酸ナトリウムに不溶性の生化学複合体に内因性アンドロゲン受容体の動
員を促進し、タンパク質凝集と一致する所見であった。全体として、これらの結果は、ア
ンドロゲン受容体ホメオスタシスの調節不全を介してＡＬＳ病因の変更因子としてのアン
ドロゲンの役割を明らかにした。抗アンドロゲンは、ナンドロロンウンデカン酸塩または
内因性アンドロゲンの影響をブロックし、ＡＲ凝集による毒性を逆転させるべきである。
さらに、ＬＢＤ依存性ＡＲアゴニストの作用をブロックし、およびそれに付随してＡＲタ
ンパク質レベルを低下させることができる、例えば、本発明のＳＡＲＤなどの抗アンドロ
ゲンは、ＡＬＳにおいて治療的であろう。リルゾールはＡＬＳ治療に利用できる薬剤だが
、短期的な効果しか提供しない。ＡＬＳ患者の生存期間を延長する薬剤が至急求められて
いる。

【0019】

アンドロゲン受容体作用は、子宮の増殖を促進する。短ポリＱ ＡＲの過剰アンドロゲ
ン性は、平滑筋腫または子宮筋腫の増加に関連している。（Ｈｓｉｅｈ ＹＹ、Ｃｈａｎ
ｇ ＣＣ、Ｔｓａｉ ＦＪ、Ｌｉｎ ＣＣ、Ｙｅｈ ＬＳ、Ｐｅｎｇ ＣＴ．Ｊ．Ａｓｓ
ｉｓｔ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｇｅｎｅｔ．２００４年、２１（１２）、４５３〜４５７）。ブ
ラジルの女性を対象とした別の研究では、ＡＲのより短い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝
子、およびより長い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝子が、自らの研究で平滑筋腫群に排他
的であることが分かった（Ｒｏｓａ ＦＥ、Ｃａｎｅｖａｒｉ Ｒｄｅ Ａ、Ａｍｂｒｏ
ｓｉｏ ＥＰ、Ｒａｍｏｓ Ｃｉｒｉｌｏ ＰＤ、Ｐｏｎｔｅｓ Ａ、Ｒａｉｎｈｏ Ｃ
Ａ、Ｒｏｇａｔｔｏ ＳＲ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．２００８、４６（６
）、８１４〜８２３）。同様に、アジアのインドの女性では、長ポリＱ ＡＲは子宮内膜
症および平滑筋腫と関連しており、高リスクマーカーとみなすことができる。ＳＡＲＤは
、子宮筋腫、特により短い［ＣＡＧ］（ｎ）反復対立遺伝子およびより長い［ＣＡＧ］（
ｎ）反復対立遺伝子を発現する女性において、既存の子宮筋腫を治療し、筋腫の悪化を予
防し、および／または筋腫に関連する発癌性を改善するために使用することができる。

【0020】

腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）は、体に血液を供給する主要な血管である大動脈の下部にある
拡大した領域である。大動脈は、およそ庭のホースの厚みがあり、心臓から胸と腹部の中
心を通って流れる。大動脈は体の主要な血液供給源であるため、破裂した腹部大動脈瘤は
生命を脅かす出血を引き起こす可能性がある。腹部大動脈瘤が成長する大きさと速度に応
じて、慎重な経過観察から救急手術まで、治療は異なる場合がある。腹部大動脈瘤が見つ
かると、医師はそれを注意深く監視し、手術が必要な場合に計画できるようにする。破裂
した腹部大動脈瘤に対する緊急手術は危険であり得る。ＡＲ遮断（薬理学的または遺伝学
的）はＡＡＡを減少させる。Ｄａｖｉｓら（Ｄａｖｉｓ ＪＰ、Ｓａｌｍｏｎ Ｍ、Ｐｏ
ｐｅ ＮＨ、Ｌｕ Ｇ、Ｓｕ Ｇ、Ｍｅｈｅｒ Ａ、Ａｉｌａｗａｄｉ Ｇ、Ｕｐｃｈｕ
ｒｃｈ ＧＲ Ｊｒ．Ｊ Ｖａｓｃ Ｓｕｒｇ（２０１６）６３（６）：１６０２〜１６
１２）は、フルタミド（５０ｍｇ／ｋｇ）またはケトコナゾール（１５０ｍｇ／ｋｇ）が
、賦形剤（１２１％）と比較して、ＡＡＡを引き起こすブタ膵臓エラスターゼ（０．３５
Ｕ／ｍＬ）を８４．２％および９１．５％弱毒化することを示した。さらにＡＲ−／−マ
ウスは、野生型（どちらもエラスターゼで処置）と比較して弱毒化ＡＡＡ増殖（６４．４
％）を示した。それに対応して、ＡＡＡに罹患している患者にＳＡＲＤを投与することは
、ＡＡＡの進行を、手術が必要とされるポイントに戻す、治療する、または遅らせるのを
助けることができる。

【0021】

Ｘ連鎖性脊髄球筋萎縮（ＳＢＭＡ：ケネディ病としても知られている）は、Ｘ染色体上
のアンドロゲン受容体遺伝子の欠損から生じる筋肉萎縮症である。近位四肢および球筋の
衰弱は、場合によっては車椅子への依存を含む物理的制限をもたらす。この突然変異は、
アンドロゲン受容体（ポリＱ ＡＲ）のＮ末端ドメインに付加された延長されたポリグル
タミン経路をもたらす。内因性アンドロゲン（テストステロンおよびＤＨＴ）によるこの
伸長されたポリＱ ＡＲの結合および活性化は、変異型アンドロゲン受容体のアンフォー
ルディングおよび核移行をもたらす。アンドロゲン誘発性の毒性とポリＱ ＡＲタンパク
質のアンドロゲン依存性核内蓄積が病因の中心のようである。したがって、アンドロゲン
活性化ポリＱ ＡＲの阻害が治療選択肢であり得る（Ａ．Ｂａｎｉａｈｍａｄ．球脊髄性
筋萎縮症における抗アンドロゲン剤によるアンドロゲン受容体の阻害。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．２０１６ ５８（３）、３４３〜３４７）。 これらのステップは、病因
のために必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受
性）とよく理解されていない神経筋変性をもたらす。抗アンドロゲン使用のサポートは、
抗アンドロゲンフルタミドが脊髄球筋萎縮の３つのモデルにおいてアンドロゲン依存性毒
性からオスのマウスを保護する報告にある（Ｒｅｎｉｅｒ ＫＪ、Ｔｒｏｘｅｌｌ−Ｓｍ
ｉｔｈ ＳＭ、Ｊｏｈａｎｓｅｎ ＪＡ、Ｋａｔｓｕｎｏ Ｍ、Ａｄａｃｈｉ Ｈ、Ｓｏ
ｂｕｅ Ｇ、Ｃｈｕａ ＪＰ、Ｓｕｎ Ｋｉｍ Ｈ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＡＰ、Ｂｒｅ
ｅｄｌｏｖｅ ＳＭ、Ｊｏｒｄａｎ ＣＬ．内分泌学 ２０１４、１５５（７）、２６２
４〜２６３４）。現在、疾患修飾治療はなく、むしろ症状指向治療のみである。ケネディ
病のポリＱ ＡＲを、その分解を促進するために、すなわちＳＡＲＤを使用して細胞器官
を利用することによって、毒性の近位メディエータとして標的化する努力は、治療的介入
のための約束を保持する。本明細書に報告されているような選択的アンドロゲン受容体分
解剤は、試験されたすべてのアンドロゲン受容体（全長、スプライスバリアント、抗アン
ドロゲン耐性変異体など）に結合して分解するので、ポリＱ ＡＲ多型の分解も期待され
、これらはＳＢＭＡ治療のための有望な手がかりであることを示す。

【0022】

ここでは、とりわけ、ＮＴＤに位置するＬＢＤおよび／または代替的な結合および分解
ドメイン（ＢＤＤ）に結合し得るピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、
およびモルホリンベースの選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物について
説明する。 ＡＲを低下させ、ＡＲを分解することよってリガンド依存性およびリガンド
非依存性のＡＲ活性を遮断する。この新規機構は、全身（例えば、前立腺癌）または局所
（例えば、皮膚疾患）に投与された場合、改善された有効性を生じる。

【発明の概要】

【0023】

本発明の一実施形態は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤
（ＳＡＲＤ）化合物を包含し、

【化1】

Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１
０）アルキル、ＮＯ_２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネ
ート、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２
であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0024】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＡの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し、

【化2】

ＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２
、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０
）アルキル、ＮＯ_２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネー
ト、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２で
あり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0025】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＢの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し、

【化3】

ＩＢ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0026】

本発明は、式ＩＩの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、

【化4】

ＩＩ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ト
リアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり
、環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞ
れ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしく
は非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル
、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ
、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣ
ＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0027】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＡの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し
、

【化5】

ＩＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ト
リアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり
、環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞ
れ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしく
は非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル
、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ
、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣ
ＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＢの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物に関し
、

【化6】

ＩＩＢ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリ
アゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、
環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞれ
独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは
非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、
ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、
マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯ
Ｒから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの
任意の組み合わせに関し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受
容体分解剤化合物を包含し、

【化7】

ＶＩＩ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬
学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含
する。

【0030】

別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＡの構造によって表される選択的アンドロゲン
受容体分解剤化合物を包含し、

【化8】

ＶＩＩＡ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。

【0031】

別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＢの構造によって表される選択的アンドロゲン
受容体分解剤化合物を包含し、

【化9】

ＶＩＩＢ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１は、３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。
本発明のさらに別の実施形態は、以下の化合物のいずれか１つの構造で表されるＳＡＲＤ
化合物を包含する。

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【0032】

本発明の１つの実施形態は、以下の特性の少なくとも１つを有するＳＡＲＤ化合物を包
含する：例えばＮＴＤにおいて、代替の結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）を介してＡＲ
に結合する；ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を介してＡＲに結合する；ＡＲ−スプ
ライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を示す；その病原性突然変異を含むＡＲ全長（
ＡＲ−ＦＬ）分解活性を示す；ＡＲ−ＳＶ阻害活性を示す（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタ
ゴニストである）；その病原性突然変異を含むＡＲ−ＦＬ阻害活性を示す（すなわち、Ａ
Ｒ−ＦＬアンタゴニストである）；二重ＡＲ−ＳＶ分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能を有す
る；および／または二重ＡＲ−ＦＬ分解およびＡＲ−ＦＬ阻害機能を有する。

【0033】

本発明の別の実施形態は、本発明によるＳＡＲＤ化合物、その異性体、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを含む医薬組成物、お
よび薬学的に許容される担体を包含する。医薬組成物は、局所使用のために製剤化するこ
とができる。局所用医薬組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソー
ム、スプレー、ゲル、泡沫、ローラースティック、クレンジングソープまたはバー、乳液
、ムース、エアロゾルまたはシャンプーであってもよい。

【0034】

本発明は、治療を必要とする男性対象における前立腺癌（ＰＣａ）の治療または生存率
を増加させる方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、も
しくはＶＩＩＢ、または化合物１００１〜１０４９のいずれかによって定義される治療有
効量の化合物を対象に投与することを含む方法を包含する。前立腺癌には、進行前立腺癌
、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ
（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣまたはそれらの任意の組み合わせが含まれるが
、これらに限定されない。本発明の別の実施形態は、アンドロゲン遮断療法を投与するこ
とをさらに含む方法を包含する。または、この方法は、既知のアンドロゲン受容体アンタ
ゴニストまたはＡＤＴによる治療に耐性である前立腺癌または他の癌を治療することがで
きる。別の実施形態では、本方法は、エンザルタミド耐性前立腺癌を治療することができ
る。別の実施形態では、本方法は、アビラテロン耐性前立腺癌を治療することができる。
本発明のさらに別の実施形態は、アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド
、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１、Ｅ
ＰＩ−５０６、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣ−Ｊ９
、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール
、またはスピロノラクトンの少なくとも１つである、本発明のＳＡＲＤ化合物で前立腺癌
または他のＡＲアンタゴニスト耐性癌を治療する方法を包含する。

【0035】

本発明のさらに別の実施形態は、本発明のＳＡＲＤ化合物を用いて前立腺癌または他の
癌を治療する方法であって、他の癌が、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）などの乳癌
、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症（ＰＡＩＳ）に関す
る癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌または腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、脳癌、
皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓癌、腎細胞癌、骨肉
腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、結腸癌、肛門周囲
腺腫、または中枢神経系癌から選択される、方法を包含する。別の実施形態では、乳癌は
、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。

【0036】

本発明は、本発明の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形
体、水和物もしくは任意の組み合わせの治療有効量を対象に投与することを含む、対象に
おけるＡＲ−スプライスバリアントのレベルを低下させる方法を包含する。方法は、対象
におけるＡＲ全長のレベルをさらに低下させることを含み得る。

【0037】

本発明の別の実施形態は、対象においてケネディ病を治療する方法であって、対象に式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、また
は本発明の別の式の化合物を投与することを含む、方法を包含する。

【0038】

本発明のさらに別の実施形態は、本発明の化合物もしくはその医薬組成物を投与するこ
とによる：（ａ）対象において、例えば、尋常性ざ瘡などのざ瘡を治療する；（ｂ）対象
において、例えば、去痰薬、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡などの皮脂産生を減少させる；（
ｃ）対象において、例えば、女性の顔の毛などの男性型多毛症を治療する；（ｄ）対象に
おいて、例えば、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に起因する脱毛症、放射線
療法に起因する脱毛症、瘢痕よって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発され
る脱毛症などの脱毛症を治療する；（ｅ）女性において、例えば、思春期早発症、早期思
春期、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、
早期月経、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症
、妊娠の子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症などのホルモン状態を治療する；（
ｆ）対象において性的倒錯、性欲過剰または性嗜好異常を治療する；（ｇ）対象において
アンドロゲン精神病を治療する；（ｈ）対象において男性化を治療する；（ｉ）対象にお
いて完全または部分アンドロゲン不応症を治療する；（ｊ）動物において排卵を増加また
は調節する；（ｋ）対象において癌を治療する方法、またはその任意の組み合わせの方法
を包含する。

【0039】

本発明の一実施形態は、対象におけるポリグルタミン（ポリＱ）ＡＲ多形体のレベルを
低下させる方法を包含し、本発明による化合物を投与することを含む。この方法は、ポリ
グルタミン（ポリＱ）ＡＲ多形体（ポリＱ−ＡＲ）の機能を阻害するか、分解するか、ま
たはその両方を行うことができる。ポリＱ−ＡＲは、短いポリＱ多形体または長いポリＱ
多形体であってもよい。ポリＱ−ＡＲが短いポリＱ多形体である場合、この方法は皮膚疾
患をさらに治療する。ポリＱ−ＡＲが長いポリＱ多形体である場合、この方法はケネディ
病をさらに治療する。

【0040】

本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許
容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを投与することに
よって、対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法またはその医薬組成
物をを包含する。

【0041】

本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許
容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを投与することに
よって、対象における腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）を治療する方法またはその医薬組成物を包
含する。

【0042】

本発明のさらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学
的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを投与する
ことによって、対象における子宮筋腫を治療する方法またはその医薬組成物を包含する。

【図面の簡単な説明】

【0043】

本発明と見なされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され明確に主張され
る。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、および利点とともに、構成および動作方
法の両方に関して、添付図面を参照しながら以下の詳細な説明を参照することによって最
もよく理解されよう。

【0044】

【図1A】図１Ａ〜１Ｃ：１００２のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。図１Ｂは、ＡＤ１細胞によるアンドロゲン受容体分解アッセイのウエスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。図１Ｃは、Ｄ５６７ｅｓ細胞によるアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウエスタンブロットを示す（２２ＲＶ１細胞の結果は、「ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％ 阻害」下で、表１に報告された）。

【図1B】同上。

【図1C】同上。

【0045】

【図2A】図２Ａおよび図２Ｂ：測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて１１（インドール）および１００２（本発明のピラゾール）のトランス活性化結果が報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図２Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードが１１および１００２について報告された。化合物１１は黒丸および実線で表し、１００２は白丸および破線で表す。１００２および１１のそれぞれについて、白丸および黒丸に曲線を合わせた。図２Ｂは、１１、１１Ｒ（１１のＲ異性体）、１００２、および１０２０（１００２のＲ異性体）について、ＡＤ１細胞（全長ＡＲ）を用いたＡＲ分解アッセイおよび２２ＲＶ１細胞を用いたスプライスバリアントアッセイのウェスタンブロットを示す。結果は、表１のそれぞれ「ＳＡＲＤ活性：全長％阻害」および「ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％阻害」と表示した列に報告した。要するに、インドールおよびピラゾールＳＡＲＤのＲ異性体は、ＬＢＤ依存性阻害剤とは対照的に、ＳＡＲＤ活性を保持していた。

【図2B】同上。

【0046】

【図3】図３Ａおよび図３Ｂ：１００３のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図３Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードが黒丸で報告され、アンタゴニストモードが白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図３Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウエスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。

【0047】

【図4】図４Ａおよび図４Ｂ：１００４のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図４Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードは黒丸で報告され、アンタゴニストモードは白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図４Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウエスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。ウエスタンブロット下の数字は、各レーンのＡＲとアクチンの比率を示している。

【0048】

【図5】図５Ａおよび図５Ｂ：１００５のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図５Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードは黒丸で報告され、アンタゴニストモードは白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図５Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。

【0049】

【図6】図６Ａおよび図６Ｂ：１００６のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図６Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアゴニストモードは黒丸で報告され、アンタゴニストモードは白丸で報告された。白丸に曲線を合わせた。図６Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で表１に報告された。

【0050】

【図7】図７：全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを化合物１７について示し、その結果を表１に、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で報告する。

【0051】

【図8】図８：１０１１のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図８は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。

【0052】

【図9】図９：１０１０のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図９は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。

【0053】

【図10】図１０：１００９のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１０は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。

【0054】

【図11】図１１：１００８のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１１は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。

【0055】

【図12】図１２：１００７のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１２は、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。

【0056】

【図13】図１３Ａ〜１３Ｃ：１００１のトランス活性化結果は、測定されたルシフェラーゼ発光に基づいて報告され、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。図１３Ａは、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度をｘ軸に報告した結果をプロットしたものであり、ここでアンタゴニストモードは黒丸で報告された。黒丸に曲線を合わせた。図１３Ｂは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で、表１に報告された。図１３Ｃは、２２ＲＶ１細胞を用いたアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウェスタンブロットを示し、その結果は、ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％阻害下で、表１に報告された。

【0057】

【図14】図１４：図１４は、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００２の代謝安定性ならびにそこから計算されたＴ_１／２値（数分における半減期）およびＣＬ_ｉｎｔ値（Ｌ／分／ｍｇタンパク質でのクリアランス）の決定のための生データ表としての第Ｉ相および第Ｉ相＋第ＩＩ相データを示す。

【0058】

【図15A】図１５Ａおよび図１５Ｂ：図１５Ａは、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データ表およびグラフ化されたデータとしての第Ｉ相データを報告する。図１５Ｂは、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データ表およびグラフ化されたデータとしての第Ｉ相＋第ＩＩ相データを報告する。Ｔ_１／２値は２２４分で、ＣＬ_ｉｎｔ値は３．１２Ｌ／分／ｍｇであった。

【図15B】同上。

【0059】

【図16】図１６Ａおよび図１６Ｂ：図１６Ａは、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）の第Ｉ相データを報告する。図１６Ｂは、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における１００２についての１つの実験の生データ表およびグラフ化データとしての第Ｉ相＋第ＩＩ相データを報告する。この実験では、Ｔ_１／２の計算値は無限大であり、ＣＬ_ｉｎｔは０であった。ＭＬＭよりもＨＬＭの方が１００２の安定性が高いことを示す。

【0060】

【図17】図１７：図１７は、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）における１００１についての１つの実験の生データ表およびグラフ化されたデータとしての第Ｉ相データを報告する。Ｔ_１／２値は２３．５分であり、ＣＬ_ｉｎｔが２９．５Ｌ／分／ｍｇであった。結果は、１００１の比較的低い安定性を示すが、１１と比較して改善されている。

【0061】

【図18】図１８Ａおよび図１８Ｂ：ハーシュバーガー法（マウス）：オスのマウス（体重２０〜２５ｇ；ｎ＝５〜７／群）を無傷（図１８Ａ）または去勢（図１８Ｂ）のいずれかにし、１３日間図に示されたように処置された。去勢３日後に去勢マウスの処置を開始した。処置開始後１４日目にマウスを屠殺し、精嚢を取り出し、重量を測定した。精嚢重量は、そのままで表されたか、または体重に対して正規化されて表された。

【0062】

【図19A】図１９Ａおよび図１９Ｂ：ハーシュバーガー法（ラット）：図１９Ａは、経口でビヒクル、４０ｍｇ／ｋｇの１００２、６０ｍｇ／ｋｇの１００２、または２０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミドで毎日処置した、体重１６５〜１８０ｇの無傷のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける器官の重量を報告する。処置の１３日後、ラットを屠殺し、前立腺、精嚢および肛門挙筋の重量を測定した。図１９Ｂは、ビヒクルからの％減少と同じデータを報告する。右下の枠は、ビヒクルで処置したラットの無傷対去勢の器官重量％を示す。

【図19B】同上。

【0063】

【図20】図２０Ａおよび図２０Ｂ：１０１０、１０１２、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１９、１０２２の全長およびスプライスバリアント（ＡＲ−ｖ５６７ＥＳ）アンドロゲン受容体（インビトロ）の分解：図２０Ａは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットの各化合物を示す。結果を表１に、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で報告した。図２０Ｂは、Ｄ５６７ｅｓを用いたアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウェスタンブロットを示す。

【0064】

【図21A】図２１Ａおよび図 ２１Ｂ：トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者由来異種移植（ＰＤＸ）における１００２に対する抗腫瘍効果は、ＨＢｒｔ １０７１トリプルネガティブ乳癌（図２１Ａ）およびＨＢｒｔ １３６１トリプルネガティブ乳癌（図２１Ｂ）において示される。

【図21B】同上。

【0065】

【図22】図２２は、アンドロゲン受容体のＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）のＡＦ−１領域への１００２の結合を示す。１ＤおよびｗａｔｅｒＬｏｇｓｙ ＮＭＲ実験は、ＮＴＤのＡＦ−１領域に由来するペプチドの存在下で１００２のバンド幅が広がることを実証する。さらに、弛緩およびｗａｔｅｒＬｏｇｓｙは、１００２の溶液中でのタンブリング率がＡＦ−１の添加により遅くなることを示し、その標的タンパク質相互作用としてＡＦ−１領域への１００２結合を強く示唆する。

【0066】

【図23】図２３：１００２および１０１４を用いたＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）細胞のＭＲ４９Ｆ増殖アッセイを示す。１００２および１０１４は、低マイクロモル範囲のＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ細胞の増殖を阻害する。

【0067】

【図24】図２４：２２ＲＶ１異種移植実験で達成した、１１、３４、３６、９６、１０３、１００２、１０１０、１０１２、１０１４の血清レベルおよび腫瘍レベルを示す。

【0068】

【図25】図２５：ハーシュバーガーアッセイにおいて、３４、３６、１００２、１０１０、１０１２、１０１４で処置された動物の精嚢の重量の減少（変化％）を示す。

【0069】

【図26】図２６は、経口投与された６０ｍｇ／ｋｇの１０１４で処理されたＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）異種移植片の腫瘍増殖阻害を示す。２つの異なる実験（実験１および実験２）が示されている。

【0070】

【図27-1】図２７Ａ〜２７Ｄ：ＳＡＲＤ １００２、１０１０、および３６（インドール）と、ＡＲのＮ末端断片、例えばＡＲ−ＮＴＤ（アミノ酸１〜５５９）およびＡＲ−ＡＦ１（アミノ酸１４１〜４８６）との間の相互作用を示す定常状態の蛍光研究を示す。図２７Ａは、尿素（変性剤）、ＴＭＡＯ（折りたたみ安定剤）、および緩衝液の存在下で、ＳＡＲＤを含まないＡＲ−ＮＴＤおよびＡＲ−ＡＦ１の蛍光シグナルの摂動を示す。図２７Ｂ〜２７Ｄは、それぞれ１００２（図２７Ｂ）、１０１０（図２７Ｃ）、および３６（図２７Ｄ）の滴定に関連するＡＲ−ＮＴＤおよびＡＲ−ＡＦ１蛍光の摂動を示す。

【図27-2】同上。

【図28-1】図２８Ａ〜２８Ｄ：１０２４（図２８Ａ）、１０２９（図２８Ｂ）、１０３７、および１０４１（図２８Ｃ）、ならびに１０４４〜１０４５（図２８Ｄ）の全長および／またはスプライスバリアント（２２ＲＶ１）アンドロゲン受容体（インビトロ）の分解を示す。図２８Ａ、２８Ｃおよび２８Ｄは、全長アンドロゲン受容体分解アッセイのウェスタンブロットを示す。結果を表１に、ＳＡＲＤ活性：全長％阻害下で報告した。図２８Ｂは、２２ＲＶ１細胞を用いたアンドロゲン受容体分解スプライスバリアントアッセイのウエスタンブロットを示し、表１の「ＳＡＲＤ活性：Ｓ．Ｖ．％阻害」と表示した列に表示されている。

【図28-2】同上。

【0071】

説明を簡単かつ明瞭にするために、図面に示される要素は、必ずしも一定の縮尺で描か
れていないことを理解されたい。例えば、いくつかの要素の寸法は、明瞭化のために他の
要素に対して誇張されていてもよい。さらに、適切であると考えられる場合、図面間で参
照番号を繰り返して、対応するまたは類似の要素を示すことができる。

【発明を実施するための形態】

【0072】

以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が記
載されている。しかしながら、当業者であれば、本発明はこれらの特定の詳細なしで実施
できることを理解するであろう。他の例では、本発明を不明瞭にしないために、周知の方
法、手順、および構成要素については詳細に説明していない。

【0073】

アンドロゲンは、転写因子のステロイド受容体スーパーファミリーのメンバーであるＡ
Ｒに結合することによって細胞内で作用する。前立腺癌（ＰＣａ）の成長および維持が循
環するアンドロゲンによって主に制御されるので、ＰＣａの治療は、ＡＲを標的とする治
療に大きく依存する。受容体活性化を破壊するためのエンザルタミド、ビカルタミドまた
はヒドロキシフルタミドなどのＡＲアンタゴニストによる治療は、過去にＰＣａ増殖を減
少させるために成功裏に使用されてきた。現在利用可能なすべてのＡＲアンタゴニストは
、競合的にＡＲに結合し、ＮＣｏＲおよびＳＭＲＴのようなコリプレッサーを補充して、
標的遺伝子の転写を抑制する。しかし、変化した細胞内シグナル伝達、ＡＲ突然変異、お
よび共活性化因子の発現の増加は、アンタゴニストの機能障害、またはアンタゴニストの
アゴニストへの変換をもたらす。研究は、ＡＲ内のＷ７４１およびＴ８７７の突然変異が
それぞれビカルタミドおよびヒドロキシフルタミドをアゴニストに変換することを実証し
ている。同様に、増加した細胞内サイトカインは、コリプレッサーの代わりに共活性化因
子をＡＲ応答性プロモーターに補充し、続いてビカルタミドをアゴニストに変換する。同
様に、エンザルタミド耐性に関連している突然変異は、Ｆ８７６、Ｈ８７４、Ｔ８７７、
ならびに二突然変異体Ｔ８７７／Ｓ８８８、Ｔ８７７／Ｄ８９０、Ｆ８７６／Ｔ８７７（
すなわちＭＲ４９細胞）、およびＨ８７４／Ｔ８７７を含む（ゲノムＢｉｏｌ．（２０１
６）１７：１０（ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９−０１５−０８６４−１））。
アビラテロン抵抗性突然変異は、アビラテロンが通常プレドニゾンとの組み合わせで規定
されているため、アビラテロンに対する抵抗性を引き起こし、プレドニゾンなどのグルコ
コルチコイドによるＡＲの活性化をもたらすＬ７０２Ｈ突然変異を含む。耐性がエンザル
タミドになると、患者はしばしばアビラテロンに対して不応性であり、逆もまた同様であ
るか、または応答の持続時間が非常に短い。この状況は、進行前立腺癌におけるＡＲ再活
性化を予防するための決定的アンドロゲン遮断療法の必要性を強調している。

【0074】

アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に対する初期反応にもかかわらず、ＰＣａ疾患の進行
は避けられず、癌は去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。去勢抵抗性前立腺
癌（ＣＲＰＣ）再出現の主な理由は、以下のような代替機構によるアンドロゲン受容体（
ＡＲ）の再活性化である：
（ａ）イントラクラインアンドロゲン合成
（ｂ）例えば、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠く、ＡＲスプライスバリアント（Ａ
Ｒ−ＳＶ）の発現
（ｃ）アンタゴニストに抵抗する可能性のあるＡＲ−ＬＢＤ突然変異
（ｄ）例えば、ＡＲ遺伝子増幅またはＡＲ突然変異による、低アンドロゲンレベルへのＡ
Ｒ過敏化
（ｅ）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅
（ｆ）共活性化因子の過剰発現および／または細胞内シグナル伝達の変化

【0075】

本発明は、病原性および抵抗性変異体および野生型、および／または増殖のためのＡＲ
スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）を含む、ＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）に依存する前立腺
癌（ＰＣａ）細胞および腫瘍の増殖を阻害する、式Ｉに包含される新規な選択的アンドロ
ゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含する。

【0076】

本明細書中で使用されるとおり、「選択的アンドロゲン受容体分解剤」（ＳＡＲＤ）化
合物は、特に明記しない限り、ＰＣａ細胞およびＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）に依存する腫瘍
の増殖を阻害することができるアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび／または増殖の
ためのＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）である。ＳＡＲＤ化合物は、リガンド結
合ドメイン（ＬＢＤ）に結合しなくてもよい。または、「選択的アンドロゲン受容体分解
剤」（ＳＡＲＤ）化合物は、様々な病原性突然変異体ＡＲおよび野生型ＡＲの分解を引き
起こすことができ、したがって抗アンドロゲン作用を発揮することができるアンドロゲン
受容体アンタゴニストであり、本発明で具体化された疾患状態において見出される多種多
様な病原性の変化した細胞環境である。一実施形態では、ＳＡＲＤは経口的に活性である
。別の実施形態では、ＳＡＲＤは、作用部位に局所的に適用される。

【0077】

ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）に結合することができる。ＡＲの
代替の結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）に変換する；ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢ
Ｄ）および別の結合および分解ドメイン（ＢＤＤ）の両方に結合する；またはＡＲのＮ末
端ドメイン（ＮＴＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の両方に結合する。一実施
形態では、ＢＤＤはＮＴＤ内に配置されてもよい。一実施形態では、ＢＤＤはＮＴＤのＡ
Ｆ−１領域に位置する。または、ＳＡＲＤ化合物は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性の
構成的に活性なＡＲ−ＳＶによって駆動される増殖を阻害することができ、またはＡＲ
ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を介してＡＲを阻害することができる。また、ＳＡＲ
Ｄ化合物は、他の既知のＡＲアンタゴニスト（例えば、エンザルタミド、ビカルタミドお
よびアビラテロン）よりも強いＡＲに拮抗する強力な（すなわち、非常に強力で効果の高
い）選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストであってもよい。

【0078】

ＳＡＲＤ化合物は、選択的なアンドロゲン受容体アンタゴニストであり得、これは、従
来のアンタゴニストによって阻害することができないＡＲ−ＳＶを標的とする。ＳＡＲＤ
化合物は、限定されるものではないが、ＡＲ−ＳＶ分解活性、ＡＲ−ＦＬ分解活性、ＡＲ
−ＳＶ阻害活性（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）、ＡＲ−ＦＬ阻害活性（
すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化の阻害、また
はＡＲ−ＦＬの構成的活性化の阻害を含む、いくつかの活性のうちのいずれか１つを示し
てもよい。または、ＳＡＲＤ化合物は、二重ＡＲ−ＳＶ分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能、
および／または二重ＡＲ−ＦＬ分解およびＡＲ−ＦＬ阻害機能を有することができ、また
はこれらの４つの活性のすべてを有する。

【0079】

ＳＡＲＤ化合物はまた、ＡＲ−ＦＬおよびＡＲ−ＳＶを分解し得る。ＳＡＲＤ化合物は
、ＡＲ ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を介してＡＲを分解し得る。ＳＡＲＤ化合物
は、利用可能なＣＲＰＣ治療薬とは異なる二重分解およびＡＲ−ＳＶ阻害機能を有し得る
。ＳＡＲＤ化合物は、イントラクラインアンドロゲン合成、リガンド結合ドメイン（ＬＢ
Ｄ）を欠くＡＲ−ＳＶの発現、およびアンタゴニストに抵抗する可能性を有するＡＲ−Ｌ
ＢＤ突然変異のような代替メカニズムによるＡＲの再活性化を阻害し得るか、または病原
性の変化した細胞環境に存在する再活性化したアンドロゲン受容体を阻害し得る。

【0080】

ＡＲスプライスバリアントの例には、限定されるものではないが、ＡＲ−Ｖ７およびＡ
Ｒｖ５６７ｅｓが挙げられる（別名ＡＲ−Ｖ１２；Ｓ．Ｓｕｎ、ら。ヒト前立腺癌におけ
る去勢抵抗性は、頻繁に生じるアンドロゲン受容体スプライスバリアントによって与えら
れる。Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１０）１２０（８）、２７１５−２７３０）
。抗アンドロゲン耐性を付与するＡＲ突然変異の非限定的な例には、Ｗ７４１Ｌ、Ｔ８７
７Ａ、およびＦ８７６Ｌ突然変異が挙げられる（Ｊ．Ｄ．Ｊｏｓｅｐｈら。臨床的に関連
するアンドロゲン受容体突然変異は、第２世代の抗アンドロゲンエンザルタミドおよびＡ
ＲＮ−５０９に対する耐性を付与する。Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１３）３（
９）、１０２０〜１０２９）。突然変異を付与する多くの他のＬＢＤ耐性は当該分野で公
知であり、引き続き発見されるであろう。ＡＲ−Ｖ７は、ＬＢＤを欠くＡＲのスプライス
バリアントである（Ａ．Ｈ．Ｂｒｙｃｅ ＆ Ｅ．Ｓ．Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ．去勢抵
抗性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体スプライスバリアント７：臨床的考察。Ｉｎｔ
Ｊ Ｕｒｏｌ．（２０１６年６月３日）２３（８）、６４６〜５３。 ｄｏｉ：１０．
１１１１／ｉｊｕ．１３１３４）。それは構成的に活性であり、積極的なＰＣａおよび内
分泌療法に対する抵抗性の原因であることが実証されている。

【0081】

本発明は、例えば、ＮＴＤまたはＡＦ−１などの代替的な結合および分解ドメイン（Ｂ
ＤＤ）を介してＡＲに結合する、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ
、またはＶＩＩＢの新規な選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を包含す
る。ＳＡＲＤは、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）にさらに結合することができる。

【0082】

ＳＡＲＤ化合物は、他のいかなるアンタゴニストでも治療することができないＣＲＰＣ
の治療に使用することができる。ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＳＶを分解することによって
ＣＲＰＣを治療することができる。ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲアンタゴニストをアゴニスト
に通常変換するＡＲ突然変異体においてそれらのアンタゴニスト活性を維持することがで
きる。例えば、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ突然変異体Ｗ７４１Ｌ、Ｔ８７７Ａ、およびＦ８
７６Ｌに対するそれらのアンタゴニスト活性を維持する（Ｊ．Ｄ．Ｊｏｓｅｐｈら。臨床
的に関連するアンドロゲン受容体突然変異は、第２世代の抗アンドロゲンエンザルタミド
およびＡＲＮ−５０９に対する耐性を付与する。Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１
３）３（９）、１０２０−１０２９）。または、ＳＡＲＤ化合物は、ＬＢＤ標的薬剤が有
効でないか、またはＮＴＤ依存性ＡＲ活性が構成的に活性である変化した細胞環境内でア
ンタゴニスト活性を誘発する。
選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物

【0083】

本発明は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）
化合物を包含し、

【化14】

Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２
、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、イ
ソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフ
レート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0084】

様々な実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態で
は、式ＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化
合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩのＳＡＲＤ化合物は、（Ｒ）異性体
である。

【0085】

本発明は、式ＩＡの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ
）化合物を包含し、

【化15】

ＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0086】

本発明は、式ＩＢの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ
）化合物を包含し、

【化16】

ＩＢ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0087】

本発明は、式ＩＣの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ
）化合物を包含し、

【化17】

ＩＣ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５また
は６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少な
くとも１つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状また
は分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロ
シクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｏ
Ｒ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、
ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含する。

【0088】

本発明は、式ＩＤ：の構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲ
Ｄ）化合物を包含し、

【化18】

ＩＤ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２
、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、イ
ソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリフ
レート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４Ｈは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
あり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＲ^３がＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮで
あるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0089】

本発明は、式ＩＩの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、

【化19】

ＩＩ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリ
アゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、
環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞれ
独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは
非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、
ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、
マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯ
Ｒから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0090】

様々な実施形態では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態
では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩＩのＳＡ
ＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩＩのＳＡＲＤ化合物は、（Ｒ
）異性体である。

【0091】

本発明は、式ＩＩＡの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、

【化20】

ＩＩＡ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリ
アゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、
環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞれ
独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは
非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、
ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、
マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯ
Ｒから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0092】

本発明は、式ＩＩＢの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、

【化21】

ＩＩＢ
式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２はピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリ
アゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、
環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞれ
独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは
非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、
ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、
マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯ
Ｒから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任
意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0093】

本発明は、式ＩＩＩの構造によって表されるＳＡＲＤ化合物を包含し、

【化22】

ＩＩＩ
式中、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ト
リアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり
、環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１つで置換され、それぞ
れ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしく
は非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル
、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ
、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣ
ＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、また
はそれらの任意の組み合わせを包含し、
ここでＡがＢｒまたはＩである場合、アニリン環は縮合複素環を形成する。

【0094】

様々な実施形態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形
態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩＩＩ
のＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩＩＩのＳＡＲＤ化合物
は（Ｒ）異性体である。

【0095】

本発明は、式ＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包
含し、

【化23】

ＩＶ
式中、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は各々独立に炭素または窒素であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直
鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換
のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコ
キシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨ
ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、ここでＢ^１、Ｂ^２、Ｂ^３また
はＢ^４が窒素である場合、それぞれＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３またはＱ^４は存在せず、またはその
光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの
任意の組み合わせを包含する。

【0096】

様々な実施形態では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態
では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＩＶのＳＡ
ＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＩＶのＳＡＲＤ化合物は、（Ｒ
）異性体である。

【0097】

本発明は、式Ｖの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包含
し、

【化24】

Ｖ
式中、
Ｂ^１およびＢ^２は、それぞれ独立して炭素または窒素であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直
鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換
のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコ
キシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨ
ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、ここでＢ^１またはＢ^２が窒素
である場合、それぞれＱ^１またはＱ^２は存在せず、またはその光学異性体、異性体、薬学
的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含す
る。

【0098】

様々な実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態で
は、式ＶのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化
合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＶのＳＡＲＤ化合物は（Ｒ）異性体で
ある。

【0099】

本発明は、式ＶＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を包
含し、

【化25】

ＶＩ
式中、

は単結合または二重結合であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直
鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換
のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコ
キシ、ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨ
ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその光学異性体、異性
体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ
を包含する。

【0100】

様々な実施形態では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形態
では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＶＩのＳＡ
ＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＶＩのＳＡＲＤ化合物は（Ｒ）
異性体である。

【0101】

本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物を
包含し、

【化26】

ＶＩＩ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその光学異性体、異性体、薬
学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含
する。

【0102】

様々な実施形態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物は、キラル炭素を有する。他の実施形
態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、式ＶＩＩ
のＳＡＲＤ化合物は（Ｓ）異性体である。他の実施形態では、式ＶＩＩのＳＡＲＤ化合物
は（Ｒ）異性体である。

【0103】

本発明は、式ＶＩＩＡの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物
を包含し、

【化27】

ＶＩＩＡ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。

【0104】

本発明は、式ＶＩＩＢの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤化合物
を包含し、

【化28】

ＶＩＩＢ
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択され、またはその異性体、薬学的に許容さ
れる塩、医薬品、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを包含する。

【0105】

一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢのＡならびに式ＩＣ
のＲ^２は、少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員の飽和または不飽和環である
。別の実施形態では、Ａは、置換もしくは非置換のピロール、ピロリン、ピロリジン、ピ
ラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、
トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、モルホリン、または他の複素環式環である。そ
れぞれは、本発明の別個の実施形態を表す。別の実施形態では、Ａは、５または６員の複
素環である。別の実施形態では、５または６員飽和または不飽和環の窒素原子は、分子の
骨格構造に結合している。別の実施形態では、５または６員飽和または不飽和環の炭素原
子は、分子の骨格構造に結合している。

【0106】

一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式Ｉ
ＤのＲ^３は、ＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、Ｃ
ＯＯＣＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮ
ＨＲ^４、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ
^４、ＳＯ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ
^４）_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネー
ト、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、
トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、ここでＲ^４は、Ｈ、アル
キル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでア
ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換
される。

【0107】

一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式Ｉ
ＤのＲ^３は、ＮＨＲ^２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、お
よびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ハロゲン化物である。一実施形態では、式Ｉ〜
ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、Ｆである。一
実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ
^３は、Ｂｒである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡおよびＩＩＢの
Ａおよび式ＩＤのＲ^３は、Ｃｌである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ
ＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、Ｉである。一実施形態では、式Ｉ〜Ｉ
ＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、Ｎ_３である。一
実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤの
Ｒ^３は、ＯＲ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩ
ＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＦ_３である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ
、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＯＲ^４である。一実施形
態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は
、ＣＯＣｌである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢ
のＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＯＯＣＯＲ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、
ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＯＯＲ^４である。一
実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤの
Ｒ^３は、ＯＣＯＲ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およ
びＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＯＣＯＮＨＲ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜
ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＮＨＣＯＯＲ
^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡなら
びに式ＩＤのＲ^３は、ＮＨＣＯＮＨＲ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、
ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＯＣＯＯＲ^４である。一実施
形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３
は、ＣＮである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢの
Ａならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、
ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＳＲ^４である。一実施
形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３
は、ＳＯ_２Ｒ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩ
ＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＳＯＲ^４である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、Ｉ
Ａ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＳＯ_３Ｈである。一実施
形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３
は、ＳＯ_２ＮＨ_２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、および
ＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）である。一実施形態では、式Ｉ
〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＳＯ_２Ｎ（
Ｒ^４）_２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢの
Ａならびに式ＩＤのＲ^３は、ＮＨ_２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ
、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＮＨ（Ｒ^４）である。一実施形態
では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、
Ｎ（Ｒ^４）_２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩ
ＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＯＮＨ_２である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、Ｉ
Ａ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）である
。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式Ｉ
ＤのＲ^３は、ＣＯ（Ｎ−複素環）である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＮＯ_２である。一実施形態では、式
Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、シアネー
トである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡなら
びに式ＩＤのＲ^３は、イソシアネートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、Ｉ
Ｂ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、チオシアネートである。一実施
形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３
は、イソチオシアネートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、
およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、メシレートである。一実施形態では、式Ｉ〜
ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、トシレートで
ある。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに
式ＩＤのＲ^３は、トリフレートである。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ
ＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、ＰＯ（ＯＨ）_２である。一実施形態で
は、式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのＡならびに式ＩＤのＲ^３は、Ｏ
ＰＯ（ＯＨ）_２である。

【0108】

一実施形態では、Ｒ^４はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールであり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールま
たはヘテロアリール基は、任意に置換される。それぞれは、本発明の別個の実施形態を表
す。他の実施形態では、Ｒ^４はＨである。他の実施形態では、Ｒ^４はアルキルである。他
の実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり、それ
ぞれは本発明の別個の実施形態を表す。他の実施形態では、Ｒ^４は、ハロアルキルである
。別の実施形態では、ハロアルキルはＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ヨードメチル、ブロモメチ
ル、ブロモエチル、ブロモプロピルであり、それぞれは本発明の別個の実施形態を表す。
他の実施形態では、Ｒ^４はシクロアルキルである。他の実施形態では、シクロアルキルは
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。様々な実施形態では、Ｒ^４の
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール は、ハロゲ
ン化物、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＯ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
）またはＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）から選択される１つ以上の基でさらに置換され、そ
れぞれは本発明の別個の実施形態を表す。

【0109】

式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１は水素で
ある。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＣ
Ｎである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１
はＦである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ
^１はＮＣＳである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^１はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の
実施形態では、Ｑ^１はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩ
ＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＮ（Ｒ）_２である。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ
、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜Ｉ
Ｃ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ
、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＣｌである。式Ｉ〜
ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＢｒである。式
Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＩである。
式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＮＯ_２で
ある。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はフ
ェニルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、
Ｑ^１は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの
特定の実施形態では、Ｑ^１はＣＦ_３である。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩ
ＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１は置換または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ
〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１は置換または非置換シクロア
ルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、
Ｑ^１は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ
、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はハロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜
ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１は置換または非置換アリールで
ある。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はヒ
ドロキシルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^１はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の
実施形態では、Ｑ^１はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^１はアリールアルキルである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、
またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はアミンである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、Ｉ
ＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はアミドである。式Ｉ〜ＶＩ、ＩＡ〜Ｉ
Ｃ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩ、
ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はＣＯＲである。式Ｉ〜
ＶＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^１はケトである。

【0110】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^２はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまた
はＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２は水素である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はケトである。式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、
Ｑ^２はＮＣＳである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩ
ＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＮＨＣＯＯＲである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^２はＮ（Ｒ）_２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
ＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ
〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＮＨＣ
ＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^２はＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩ
ＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜Ｉ
Ｃ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＢｒである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^２はＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたは
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＮＯ_２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はフェニルである。式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^２は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＣＦ_３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２は置換
または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡま
たはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２は置換または非置換シクロアルキルである。式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^２は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、
ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はハロアルキルで
ある。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実
施形態では、Ｑ^２は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はヒドロキシルである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^２はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
ＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ
、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はアリールアル
キルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^２はアミンである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はアミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２はＣＯ
ＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^２はＣＯＲである。

【0111】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^３はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまた
はＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＮＣＳである。式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、
Ｑ^３はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたは
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ
、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＮ（Ｒ）_２で
ある。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実
施形態では、Ｑ^３はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、Ｖ
ＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、
ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３は水
素である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定
の実施形態では、Ｑ^３はケトである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩ
ＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜Ｉ
Ｃ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＢｒである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^３はＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたは
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＮＯ_２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はフェニルである。式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^３は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＣＦ_３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３は置換
または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡま
たはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３は置換または非置換シクロアルキルである。式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^３は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、
ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はハロアルキルで
ある。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実
施形態では、Ｑ^３は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はヒドロキシルである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^３はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
ＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ
、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はアリールアル
キルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^３はアミンである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はアミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はＣＯ
ＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^３はＣＯＲである。

【0112】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^４はＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまた
はＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＮＣＳである。式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、
Ｑ^４はマレイミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたは
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＮＨＣＯＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ
、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＮ（Ｒ）_２で
ある。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実
施形態では、Ｑ^４はＣＯＮＨＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、Ｖ
ＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＮＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、
ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４は水
素である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定
の実施形態では、Ｑ^４はケトである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩ
ＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜Ｉ
Ｃ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＢｒである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^４はＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたは
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＮＯ_２である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はフェニルである。式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^４は４−フルオロフェニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＣＦ_３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４は置換
または非置換アルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡま
たはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４は置換または非置換シクロアルキルである。式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｑ^４は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、
ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はハロアルキルで
ある。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実
施形態では、Ｑ^４は置換または非置換アリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はヒドロキシルである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、Ｑ^４はアルコキシである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
ＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ
、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はアリールアル
キルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^４はアミンである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^３はアミドである。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４はＣＯ
ＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＣ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｑ^４はＣＯＲである。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡまたはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＸはＣＨである。式
Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡ またはＶＩＩ
Ｂの特定の実施形態では、ＸはＮである。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＡまたはＲ^３がＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、
ＴがＯＨである場合、ＸはＮであり、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0114】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、ＹはＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣＦ_３である。式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の
実施形態では、ＹはＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ
、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ
、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では
、ＹはＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ
、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣ
Ｎである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、または
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｒ）_３である。

【0115】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、ＺはＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＮＯ_２である。式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の
実施形態では、ＺはＣＮである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩ
Ｂ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｚはハロゲン化物である。式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の
実施形態では、ＺはＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ
、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、ＺはＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
Ａ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＩである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣ
ＯＯＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ ＩＣ、ＩＤ、ＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、
またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＮ
ＨＣＯＲである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、
またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＺはＣＯＮＨＲである。

【0116】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、ＹおよびＺはフェニルと縮合環を形成する。他の実施形態では、
フェニルとの縮合環は、５〜８員環である。他の実施形態では、フェニルとの縮合環は、
５または６員環である。他の実施形態では、環は炭素環式または複素環式である。他の実
施形態では、ＹおよびＺは、フェニルと一緒になって、ナフチル、キノリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インデニルまたはキナゾリニ
ルを形成する。特定の実施形態では、ＹおよびＺは、フェニルと一緒になってキナゾリン
−６−イル環系を形成する。

【0117】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、Ｖ
ＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ^１はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ
、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣＨ_３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｉ
Ａ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態で
は、Ｒ^１はＣＨ_２Ｆである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、
ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ^１はＣＨＦ
_２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、Ｉ
ＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ_１はＣＦ_３である。式Ｉ、Ｉ
Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、ま
たはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ
、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、Ｒ^１はＣＦ_２ＣＦ_３である。

【0118】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、Ｖ
ＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、
ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの
特定の実施形態では、ＴはＯＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、Ｉ
Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｔ
はＯＲである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＯＣＯＲである。式Ｉ
、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ
、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴはＣＨ_３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖ
Ｉ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特
定の実施形態では、Ｔは−ＮＨＣＯＣＨ_３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ
、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形
態では、ＴはＮＨＣＯＲである。

【0119】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、Ｖ
ＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＴおよびＲ^１は、３〜８個の炭素環式ま
たは複素環式環を形成する。他の実施形態では、ＴおよびＲ^１は、３、４、５、６、７ま
たは８員炭素環式または複素環式環を形成する。それぞれは、本発明の別個の実施形態を
表す。いくつかの実施形態では、ＴおよびＲ^１は、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、
ＴおよびＲ^１は、例えばピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾ
ール、ピリミジンなどの複素環式環を形成する。

【0120】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、ＲはＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ
、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはアルキルである。式Ｉ
〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定
の実施形態では、Ｒはアルケニルである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒはハロアルキルである
。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の特定の実施形態では、Ｒはアルコールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ
、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＨ_２ＣＨ_２
ＯＨである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＦ_３である。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ
、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＨ_２
Ｃｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、
ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、
Ｒはアリールである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
Ａ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＦである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＣ
ｌである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、または
ＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＢｒである。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、Ｉ
Ｄ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの特定の実施形態では、ＲはＩである。
式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの
特定の実施形態では、ＲはＯＨである。

【0121】

式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ^１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0122】

式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ^１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯ
Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

【0123】

式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ^１は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0124】

式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0125】

式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯ
Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

【0126】

式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0127】

式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｑ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロ
フェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣ
ＯＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0128】

式ＶＩＩＡの特定の実施形態では、Ｑ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオ
ロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨ
ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0129】

式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオ
ロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨ
ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0130】

式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ^３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0131】

式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ^３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯ
Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

【0132】

式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ^３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0133】

式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｑ^３は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロ
フェニル、Ｆ、ＢｒではＣｌ、Ｉ、来るＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯ
Ｃ（ＣＨ_３）３である。

【0134】

式ＩＶの特定の実施形態では、Ｑ^４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0135】

式Ｖの特定の実施形態では、Ｑ^４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフェ
ニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯＯ
Ｃ（ＣＨ_３）_３である。

【0136】

式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑ^４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣＯ
ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0137】

式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｑ^４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオロ
フェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨＣ
ＯＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0138】

式ＶＩＩＡの特定の実施形態では、Ｑ^４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオ
ロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨ
ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0139】

式ＶＩＩＢの特定の実施形態では、Ｑ^４は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、フェニル、４−フルオ
ロフェニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＭｅまたはＮＨ
ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0140】

本発明は、以下の構造のいずれか１つから選択される選択的アンドロゲン受容体分解剤
（ＳＡＲＤ）化合物を包含する。

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【0141】

本明細書で使用する「複素環」または「複素環式環」基という用語は、環の一部として
、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素またはそれらの任意の組み合わせの少なくとも１
つの原子を含む環構造を指す。複素環は、３〜１２員環でも、４〜８員環でも、５〜７員
環でも、または６員環でもよい。好ましくは、複素環は５〜６員環である。複素環の典型
的な例としては、ピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、
ピラゾール、ピラジン、ピペラジンまたはピリミジンが挙げられるが、これらに限定され
ない。Ｃ_５〜Ｃ_８複素環式環の例には、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、
ジヒドロピロール、テトラヒドロピロール、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロ
ピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミドン（ｔｅｔｒａｈｙ
ｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅ）、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピラゾ
ール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ジヒドロピリ
ジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、フラン、ジヒドロフラン、
テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チア
ゾール、イミダゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。複素環式環は、別の飽和もし
くは不飽和シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和複素環式環に縮合してもよい。複素
環式環が置換されている場合、置換基はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコ
キシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ
_２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオール、またはチ
オアルキルのうちの少なくとも１つを含む。

【0142】

「アニリン環系」という用語は、Ｘ、Ｙおよび／またはＺで置換された本明細書中の構
造の左側に表される保存された環を指す。

【0143】

用語「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子を含む非芳香族、単環式または多
環式環を指す。シクロアルキル基は、その存在によって環が芳香族にされない限り、環に
１つ以上の炭素−炭素二重結合を有することができる。シクロアルキル基の例には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのよ
うな（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル基、飽和環式および二環式テルペン、およびシクロプ
ロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニ
ルなどの（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルケニル基、ならびに不飽和環式および二環式のテルペ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_５〜Ｃ_８炭素環式の例には、シクロペンタ
ン、シクロペンテン、シクロヘキサンおよびシクロヘキセン環が含まれる。シクロアルキ
ル基は、非置換であるか、または少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。好ま
しくは、シクロアルキル基は、単環式または二環式環である。

【0144】

用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的
には、アルキル基は、１〜１２個の炭素、１〜７個の炭素、１〜６個の炭素、または１〜
４個の炭素原子を有する。分枝状アルキルは、炭素数１〜５のアルキル側鎖により置換さ
れたアルキルである。分枝状アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキルで置換されたアルキル
を有していてもよい。さらに、アルキル基は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、
アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、ＣＮ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオまたはチオアルキルの少
なくとも１つによって置換されていてもよい。

【0145】

「アリールアルキル」基は、アリールに結合したアルキルを指し、ここで、アルキルお
よびアリールは、本明細書で定義されるとおりである。アリールアルキル基の例はベンジ
ル基である。

【0146】

「アルケニル」基は、１つ以上の二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含む不飽和炭化
水素を指す。アルケニル基は２〜１２個の炭素を有することができ、好ましくはアルケニ
ル基は２〜６個の炭素または２〜４個の炭素を有する。アルケニル基の例としては、エテ
ニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定され
ない。アルケニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキ
ルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カ
ルボキシル、チオまたはチオアルキルのうちの少なくとも１つで置換されていてもよい。

【0147】

本明細書で使用する用語「アリール」基は、非置換であっても置換されていてもよい、
少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基を指す。存
在する場合、置換基は、少なくとも１つのハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはチオもしくはチオアルキルを含むが、こ
れらに限定されない。アリール環の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピ
ロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル
、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリルなどである。アリール基は４〜１２員環で
あってもよく、好ましくはアリール基は４〜８員環である。また、アリール基は６または
５員環であってもよい。

【0148】

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの複素環式芳香族環を有する芳香族基を指
す。一実施形態では、ヘテロアリールは、環の一部として、硫黄、酸素、窒素、ケイ素、
リンまたはそれらの任意の組み合わせなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む。別の実
施形態では、ヘテロアリールは非置換であるか、またはハロゲン、アリール、ヘテロアリ
ール、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルア
ミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ
キシまたはチオもしくはチオアルキルから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
ヘテロアリール環の非限定的な例は、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾ
リル、イソキサゾリルなどである。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１２員環で
ある。一実施形態では、ヘテロアリール基は５員環である。一実施形態では、ヘテロアリ
ール基は６員環である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は５〜８員環である。別の
実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個の縮合環を含む。一実施形態では、ヘテロ
アリール基は１，２，３−トリアゾールである。一実施形態では、ヘテロアリールはピリ
ジルである。一実施形態では、ヘテロアリールはビピリジルである。一実施形態では、ヘ
テロアリールはターピリジルである。

【0149】

本明細書で使用されるとおり、用語「ハロアルキル」基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒまた
はＩなどの１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。

【0150】

「ヒドロキシル」基は、ＯＨ基を指す。本発明の化合物中のＴ、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３また
はＱ^４がＯＲである場合、ＲはＯＨではないことは当業者に理解される。

【0151】

「ハロゲン」または「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲン；Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

【0152】

一実施形態では、本発明は、化合物、および／またはその使用、ならびに／またはその
誘導体、光学異性体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−酸
化物、プロドラッグ、多形体、結晶、またはこれらの組み合わせを提供する。

【0153】

一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物を酸または塩基と反応させることに
よって、生成することができる化合物の「薬学的に許容される塩」を使用する。

【0154】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩に変換することができる。薬学的に許容され
る塩は、化合物と酸または塩基との反応によって生成することができる。

【0155】

適切な薬学的に許容されるアミン塩は、無機酸または有機酸から調製することができる
。アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素
酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、
ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルフ
ァミン酸、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸
塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホ
ン酸塩またはチオシアネートが挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、有機酸のカ
ルボン酸類およびスルホン酸類から選択することができ、それらの例には、酢酸塩、アル
ギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アル
ゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、硫酸水素塩、酪酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、カルボン酸塩、
クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメート（ｃｙｃｌｏ
ｈｅｘｙｌｓｕｌｆａｍａｔｅｓ）、シクロペンタンプロピオネート（ｃｙｃｌｏｐｅｎ
ｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｓ）、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クラ
ブラン酸、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコネート（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅｓ）、
ドデシルスルフォネート（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、ジヒドロクロリド、
デカン酸、エナント酸（ｅｎａｎｔｈｕａｔｅｓ）、エタンスルホン酸、エデト酸塩、エ
ジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸、ギ酸、フッ化物、ガラクツロネート
（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅｓ）、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコール酸、グル
コレート（ｇｌｕｃｏｒａｔｅｓ）、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏ
ａｔｅｓ）、グリセロリン酸、グルセプト酸、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌ
ｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅｓ）、グルタル酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸
、ヒドロキシマレイン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｍａｌｅａｔｅｓ）、ヒドロキシカルボン酸
（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂｏｘｌｉｃ ａｃｉｄｓ）、ヘキシールゾルチン酸塩（ｈｅｘ
ｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅｓ）、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄ
ｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅｓ）、ヒドロフルオレート（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒａｔｅ
ｓ）、乳酸、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メチレンビス（β
−オキシナフトエート）（ｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、マロン酸塩、マンデル酸塩、
メシレート、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸（ｍｅｔ
ｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、マレイン酸カリウム（ｍｏｎｏｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｍ
ａｌｅａｔｅｓ）、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅｓ）、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓ
ｙｌａｔｅｓ）、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸、オレイン酸、パモ酸
、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、安息香酸フェニル、ピバレート、プロピオン酸塩、フ
タル酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、
ポリガラクタル酸（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒａｔｅｓ）、ピルビン酸塩、キナ酸、サリ
チル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、
テオフィリンアセテート、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリフルオロ酢酸
、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロアセテート、トリエチオダイ
ド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリカルボキシレート、ウンデカン酸塩および吉草酸
塩が挙げられる。カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム、アルカリ
金属、およびアルカリ土類金属から選択することができる。アルカリ金属には、リチウム
、ナトリウム、カリウムまたはセシウムが含まれるが、これらに限定されない。アルカリ
土類金属には、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、バリウム、コリンまた
は第４級アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸またはフェノー
ルの有機塩の例は、アルギニン、有機アミンから選択することができ、脂肪族有機アミン
、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（
Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノ
ールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉ
ｎｅｓ）、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メガラミン（ｍｅｇｌａｍｉｎｅ）、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド
、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチル
アミン、トロメタミンおよび尿素を含む。

【0157】

様々な実施形態では、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は：塩酸塩、シュウ酸塩
、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、ＨＢｒ塩およびコハク酸塩を含む。それぞれは、本発明の別個
の実施形態を表す。

【0158】

塩は、遊離塩基または遊離酸形態の生成物を、真空中または凍結乾燥によって除去され
る、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中、または水などの溶媒中で１つ以上の当量の適切
な酸または塩基と反応させることによって、または既存の塩のイオンを別のイオンまたは
適切なイオン交換樹脂と交換することによってなどの従来の手段によって形成することが
できる。

【0159】

本発明の方法は、非荷電化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を使用するこ
とができる。特に、本方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ
、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の薬学的に許容される塩を使用する。薬学的に許容
される塩は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの化合物のフェノールのアミン塩または塩であってもよい。

【0160】

一実施形態では、本発明の方法は、遊離塩基、遊離酸、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ
Ｃ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの非荷電もしくは非錯体化化合
物、および／またはその異性体、医薬品、水和物、多形体、もしくはそれらの組み合わせ
を使用する。

【0161】

一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、
ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の光学異性体を使用する。一実施形態では、
本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、
またはＶＩＩＢの化合物の異性体を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物
の医薬品を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｉ
Ｃ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の水和物を使用する。一
実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩ
Ｂ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の多形体を使用する。一実施形態では、本発明の
方法は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶ
ＩＩＢの化合物の代謝物を使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記
載されているように、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
Ａ、もしくはＶＩＩＢの化合物を含む組成物を使用し、または、別の実施形態では、式Ｉ
〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化
合物の異性体、代謝物、医薬品、水和物、多形体の組み合わせを使用する。

【0162】

本明細書で使用されるとおり、「異性体」という用語は、光学異性体、構造異性体、ま
たは立体配座異性体を含むが、これらに限定されない。

【0163】

用語「異性体」は、ＳＡＲＤ化合物の光学異性体を包含することを意味する。本発明の
ＳＡＲＤが少なくとも１つのキラル中心を含むことは、当業者には理解されるであろう。
したがって、化合物は、光学活性体（例えば、（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体）または
ラセミ体として存在し得る。光学活性化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物として存
在し得る。いくつかの化合物はまた、多型を示し得る。本発明は、任意のラセミ体、光学
活性体、多形体、または立体異性体、またはそれらの混合物を包含すると理解すべきであ
る。したがって、本発明は、純粋な（Ｒ）−異性体または純粋な（Ｓ）−異性体としての
ＳＡＲＤ化合物を包含し得る。光学活性形態をどのようにして調製するかは当該技術分野
において公知である。例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質から
の合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって得る
ことができる。

【0164】

本発明の化合物は、化合物の水和物であってもよい。本明細書で使用されるとおり、用
語「水和物」は、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を含むが、これらに限
定されない。本発明はまた、本明細書に記載の化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドの使
用も含む。

【0165】

本発明は、他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の代謝物の使用を提供する。一
実施形態では、「代謝物」は、代謝または代謝プロセスによって別の物質から生成される
任意の物質を意味する。

【0166】

一実施形態では、本発明の化合物は、実施例１に従って調製される。
選択的アンドロゲン受容体分解剤の生物学的活性

【0167】

前立腺癌（ＰＣａ）を治療するか、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を
増加させる方法であって、式Ｉの化合物によって表される治療有効量の化合物またはその
薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、

【化33】

Ｉ
式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺＨは、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
るか、またはＹおよびＺは、５〜８員環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ａは、Ｒ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５員の
飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４の少なくとも１
つで置換され、それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状
アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロア
ルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、ベン
ジル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯ
ＯＲまたはＣＯＲから選択され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２
、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_１０
）アルキル、ＮＯ_２、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネー
ト、メシレート、トシレート、トリフレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２で
あり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物、ま
たはそれらの任意の組み合わせを包含する。

【0168】

別の実施形態では、ＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場
合、ＸはＮであるか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する。

【0169】

前立腺癌（ＰＣａ）を治療するか、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を
増加させる方法であって、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの化合物によって表される治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される
塩または異性体を対象に投与することを含む。

【0170】

前立腺癌は、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移
性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ
またはそれらの任意の組み合わせであり得る。

【0171】

前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＦＬおよび／またはＡＲ−ＳＶに依存し得る。前立腺
癌または他の癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストによる治療に対して耐性であり得
る。前立腺または他の癌はエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０
９、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン
（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタ
ミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組
み合わせによる治療に耐性であってもよい。この方法はまた、抗アンドロゲン耐性付与Ａ
Ｒ−ＬＢＤ突然変異、ＡＲ−ＳＶ、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせを
用いて、ＡＲ、ＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−ＦＬのレベルを低下させることもできる。

【0172】

一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその光学異性体、
異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わ
せを対象に投与することを含む、エンザルタミド耐性前立腺癌の治療方法を提供する。

【0173】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその光学異性体、異性
体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを
対象に投与することを含む、アビラテロン耐性前立腺癌の治療方法を提供する。

【0174】

一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはその光学異性体、異性
体、薬学的に許容される塩、医薬品、多形体、水和物またはそれらの任意の組み合わせを
対象に投与することを含む、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療方法を提供する
。

【0175】

この方法は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）またはＬＨＲＨアゴニストまたはアンタ
ゴニストなどの第２の療法をさらに含むことができる。ＬＨＲＨアゴニストには、ロイプ
ロリドアセテートが含まれるが、これに限定されない。

【0176】

本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）の進行を治療もしくは阻害するか、または前立腺癌に罹
患している男性対象の生存率を増加させる方法を包含し、対象にＳＡＲＤ化合物または薬
学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、ここで化合物は化合物１００１
〜１０４９の少なくとも１つである。

【0177】

本発明は、難治性前立腺癌（ＰＣａ）の進行を治療もしくは阻害するか、または難治性
前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法を包含し、対象にＳＡＲＤ化
合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、ここで化合物は式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化
合物で表されるか、または化合物は化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つである。

【0178】

本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象の治療または生存
率を増加させる方法を包含し、対象に治療有効量のＳＡＲＤを投与することを含み、ここ
で化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、または
ＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物１００１〜１０４９の少なくとも１つであ
る。

【0179】

この方法は、アンドロゲン遮断療法を対象に投与することをさらに含むことができる。

【0180】

本発明は、エンザルタミド耐性前立腺癌（ＰＣａ）の進行を治療もしくは阻害するか、
またエンザルタミド耐性前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を増加させる方法を包
含し、対象にＳＡＲＤ化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを
含み、ここで化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩ
Ａ、またはＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物は化合物１００１〜１０４９の
少なくとも１つである。

【0181】

この方法は、アンドロゲン遮断療法を対象に投与することをさらに含むことができる。

【0182】

本発明は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の進行を治療もしくは阻害するか、ま
たトリプルネガティブ乳癌に罹患している女性対象の生存率を増加させる方法を包含し、
対象にＳＡＲＤ化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、
ここで化合物は式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、ま
たはＶＩＩＢの化合物で表されるか、または化合物は化合物１００１〜１０４９の少なく
とも１つである。

【0183】

本明細書で使用されるとおり、用語「生存率を増加させる」は、対象の生存を記述する
ときの時間の延長を指す。したがって、この文脈において、本発明の化合物は、進行前立
腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ
）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクのｎｍＣＲＰＣを有する男性、
またはＴＮＢＣを有する女性の生存率を増加させるために使用され得る。

【0184】

または、本明細書で使用されるとおり、用語「増加する」、「増加している」、または
「増加した」は、交換可能に使用され、（サイズ、量、数、または強度において）次第に
大きくなるエンティティを指す。ここで例えば、エンティティは、性ホルモン結合グロブ
リン（ＳＨＢＧ）または前立腺特異抗原（ＰＳＡ）である。

【0185】

本発明の化合物および組成物は、非転移性前立腺癌に罹患している対象における無転移
生存率（ＭＦＳ）を増加させるために使用され得る。非転移性前立腺癌は、非転移性進行
前立腺癌、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクｎｍＣＲＰＣであり得る
。

【0186】

本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物は、二重作用を提供するために使用され得る。例
えば、ＳＡＲＤ化合物は前立腺癌を治療し、転移を予防することができる。前立腺癌は、
難治性前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍ
ＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクのｎｍＣＲＰＣであり
得る。

【0187】

本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物は、二重作用を提供するために使用され得る。
例えば、ＳＡＲＤ化合物はＴＮＢＣを治療し、転移を予防することができる。

【0188】

去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）へ進行するリスクが高い進行前立腺癌を有する男性は
、血清総テストステロン濃度が２０ｎｇ／ｄＬを超えるＡＤＴ患者、またはＡＤＴ開始時
に（１）確認されたグリーソンパターン４または５の前立腺癌、（２）転移性前立腺癌、
（３）ＰＳＡ倍加時間が３ヶ月未満、（４）ＰＳＡが２０ｎｇ／ｍＬ以上、または（５）
最終的な局所治療（根治的前立腺切除術または放射線療法）後、ＰＳＡ再発が３年未満の
いずれかを有した進行前立腺患者である。

【0189】

前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の正常なレベルは、とりわけ男性対象の前立腺の年齢および
大きさなどのいくつかの因子に依存する。２．５〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲のＰＳＡレベル
は「境界線高」と考えられ、１０ｎｇ／ｍＬを超えるレベルは「高」と考えられる。０．
７５／年を超えるレート変化または「ＰＳＡ速度」は高いと考えられる。ＰＳＡレベルは
、進行中のＡＤＴまたはＡＤＴの病歴、外科的去勢にもかかわらず、または抗アンドロゲ
ンおよび／またはＬＨＲＨアゴニストによる治療にもかかわらず、増加し得る。

【0190】

高リスクの非転移性去勢抵抗性前立腺癌（高リスクｎｍＣＲＰＣ）を有する男性には、
約１８ヶ月またはそれ未満の予期される無増悪生存を有する、迅速なＰＳＡ倍加時間を有
する患者が含まれ得る（Ｍｉｌｌｅｒ Ｋ、Ｍｏｕｌ ＪＷ、Ｇｌｅａｖｅ Ｍｌ ら。
２０１３．「非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の１日１回経口ジボテンタン（ＺＤ４０５
４）の第ＩＩＩ相、無作為化、プラセボ対照試験」、前立腺癌Ｐｒｏｓｔ Ｄｉｓ．２月
。１６：１８７〜１９２）。これらの疾患の比較的迅速な進行は、これらの個体に対する
新規療法の重要性を強調する。

【0191】

本発明の方法は、対象が高リスクのｎｍＣＲＰＣに罹患している場合、８ｎｇ／ｍＬを
超えるＰＳＡレベルを有する対象を治療することができる。患者集団には、ｎｍＣＲＰＣ
に罹患している対象が含まれ、ＰＳＡは８ヶ月未満または１０ヶ月未満で２倍になる。こ
の方法はまた、高リスクのｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、総血清テストステ
ロンレベルが２０ｎｇ／ｍＬを超える患者集団を治療することができる。あるケースでは
、血清フリーのテストステロンレベルは、高リスクのｎｍＣＲＰＣに罹患している対象の
睾丸摘出された男性で観察されるレベルよりも高い。

【0192】

本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、
抗アンドロゲン、抗プログラム死受容体１（抗ＰＤ−１）薬または抗ＰＤ−Ｌ１薬をさら
に含み得る。ＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド酢酸（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））（
ＵＳ ５４８０６５６、ＵＳ ５５７５９８７、５６３１０２０、５６４３６０７、５７
１６６４０、５８１４３４２、６０３６９７６が参照により本明細書に組み込まる）また
は酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））（ＵＳ ７１１８５５２、７２２０２
４７、７５００９６４が参照により本明細書に組み込まる）を含むが、これらに限定され
ない。ＬＨＲＨアンタゴニストには、デガレリクスまたはアバレリックスが含まれるが、
これらに限定されない。抗アンドロゲンとしては、ビカルタミド、フルタミド、フィナス
テリド、デュタステリド、エンザルタミド、ニルタミド、クロルマジノン、アビラテロン
、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−１
薬には、ＡＭＰ−２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ
−５５４が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ−Ｌ１薬には、ＢＭＳ−９３６
５５９、アテゾリズマブ、ドゥバルマブ、アベルマブ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａが含ま
れるが、これらに限定されない。抗ＣＴＬＡ−４薬には、イピリムマブおよびトレメリム
マブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0193】

前立腺癌、進行前立腺癌、ＣＲＰＣ、ｍＣＲＰＣおよび／またはｎｍＣＲＰＣの治療は
、前立腺癌に関連する症状、機能および／または生存率の臨床的に有意な改善をもたらし
得る。臨床的に有意な改善は、とりわけ癌が転移性である場合の放射線学的無増悪生存期
間（ｒＰＦＳ）の増加、または癌が非転移性である場合の無増悪生存期間（ＭＦＳ）の増
加によって決定することができる。

【0194】

本発明は、前立腺癌、進行前立腺癌、転移性前立腺癌または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲ
ＰＣ）を患っている男性対象における血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを低下させる
方法を包含し、治療有効量のＳＡＲＤ化合物を投与することを含み、ここで化合物は、式
Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの構
造によって表される。

【0195】

本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象において血清ＰＳ
Ａを減少させる二次ホルモン療法の方法を包含し、去勢抵抗性前立腺癌に罹患している男
性対象において血清ＰＳＡを減少させる、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩ
Ａ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ の化合物の治療有効量を投与することを含む。

【0196】

本発明は、抗アンドロゲン耐性を付与するＡＲ−ＬＢＤ突然変異、ＡＲ−スプライスバ
リアント（ＡＲ−ＳＶ）、および／またはその必要がある対象における腫瘍内ＡＲ遺伝子
の増幅を有するＡＲ、ＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）、ＡＲ−ＦＬのレベルを低下させる方法を
包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶ
ＩＩＢの治療有効量の化合物を投与して、抗アンドロゲン耐性を付与するＡＲ−ＬＢＤま
たは他のＡＲ突然変異、ＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）、および／または腫瘍
内ＡＲ遺伝子の増幅を低下させる。

【0197】

この方法は、放射線学的無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）または無転移生存期間（ＭＦＳ）
を増加させることができる。

【0198】

対象は非転移性癌を有し、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に失敗し、睾丸切除を受け
、または高い前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルもしくは前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベル
の上昇を有する可能性がある。対象は、前立腺癌、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、ＣＲ
ＰＣ患者、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者、または非転移性去勢抵抗性前
立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）患者であり得る。これらの対象において、難治性は、エンザルタ
ミド耐性前立腺癌であり得る。これらの対象において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣ
ＲＰＣであり得る。さらに、対象は、総Ｔの去勢レベルを有するかまたは有さないアンド
ロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受けていてもよい。

【0199】

本明細書で使用されるとおり、「去勢抵抗性前立腺癌に罹患している対象」という語句
は、以下の特徴の少なくとも１つを有する対象を指す。アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）
で以前に治療されている。ＡＤＴに応答し、現在、２ｎｇ／ｍＬ未満、または２ｎｇ／ｍ
Ｌ未満かつＡＤＴで達成された最下点よりも２５％増加を示す血清ＰＳＡを有する。アン
ドロゲン遮断療法で維持されているにもかかわらず、血清ＰＳＡ進行を有すると診断され
た対象。血清総テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）の去勢レベルまたは血清総テストス
テロン（＜２０ｎｇ／ｄＬ）の去勢レベル。対象は、少なくとも２週間離れた２回の連続
した評価で上昇する血清ＰＳＡを有し得、ＡＤＴで効果的に治療されているか、またはＡ
ＤＴ開始後に血清ＰＳＡ応答の病歴を有する。

【0200】

本明細書中で使用されるとおり、用語「血清ＰＳＡ進行」は、血清ＰＳＡの２５％以上
の増加および最下点から２ｎｇ／ｍｌまたはそれ以上の絶対増加を指し、アンドロゲン遮
断療法（ＡＤＴ）の開始後、２ｎｇ／ｍＬ未満、または２ｎｇ／ｍＬ未満かつおよび最下
点より２５％増加の血清ＰＳＡを指す。用語「最下点」は、患者がＡＤＴを受けている間
、最低のＰＳＡレベルを指す。

【0201】

用語「血清ＰＳＡ応答」は、以下の少なくとも１つを指す：ＡＤＴの開始前の血清ＰＳ
Ａ値の少なくとも９０％の低下、血清ＰＳＡ（０．２ｎｇ／ｍＬ未満）の検出不可能なレ
ベルが常時１０ｎｇ／ｍＬ未満まで、血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも５０％の
減少、血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも９０％の減少、血清ＰＳＡのベースライ
ンから少なくとも３０％の減少、または血清ＰＳＡのベースラインから少なくとも１０％
の減少。

【0202】

本発明の方法は、ＡＤＴの形態および本発明の化合物の組み合わせを投与することを含
む。ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアゴニストが含まれる。ＬＨＲＨアゴニストは、ロイプ
ロリド酢酸（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））（ＵＳ５４８０６５６、ＵＳ５５７５９８７、
５６３１０２０、５６４３６０７、５７１６６４０、５８１４３４２、６０３６９７６が
参照により本明細書に組み込まる）または酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）
）（ＵＳ７１１８５５２、７２２０２４７、７５００９６４が参照により本明細書に組み
込まる）を含むが、これに限定されない。ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアンタゴニスト、
可逆的抗アンドロゲンまたは両側睾丸摘除術が含まれるが、これらに限定されない。ＬＨ
ＲＨアンタゴニストには、デガレリクスおよびアバレリックスが含まれるが、これらに限
定されない。抗アンドロゲンとしては、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デ
ュタステリド、エンザルタミド、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＲＮ−５０９、Ｏ
ＤＭ−２０１、ニルタミド、クロルマジノン、アビラテロン、またはそれらの任意の組み
合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0203】

本発明の方法は、少なくとも１つの本発明の化合物およびリアーゼ阻害剤（例えば、ア
ビラテロン）を投与することを包含する。

【0204】

「進行前立腺癌」という用語は、前立腺に由来し、周囲の組織のような前立腺を超えて
精嚢、骨盤リンパ節もしくは骨、または身体の他の部分に広く転移した転移性癌を指す。
前立腺癌の病態は、悪性度の増加の順に１から５のグリーソングレーディングで等級付け
される。進行性の疾患および／または前立腺癌の重大なリスクを有する患者を定義に含め
るべきであり、ＩＩＢと同程度に低い病期を有する前立腺嚢の外に癌を有する患者は明ら
かに「進行した」疾患を有する。「進行前立腺癌」は、局所的に進行した前立腺癌を指す
ことができる。同様に、「進行乳癌」は、乳房に由来し、周囲の組織または肝臓、脳、肺
、または骨などの身体の他の部分に乳房を超えて広く転移した転移性癌を指す。

【0205】

「難治性」という用語は、治療に応答しない癌を指す場合がある。例えば、前立腺癌ま
たは乳癌は、治療の開始時に耐性であり得るか、または治療中に耐性になり得る。「難治
性癌」は、本明細書において「耐性癌」とも呼ばれ得る。

【0206】

「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）という用語は、テストステロンを減らすために患
者がＡＤＴまたは他の療法を受けている間に、悪化または進行する進行前立腺癌、または
ホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科
的去勢抵抗性であると考えられる前立腺癌を指す。ＣＲＰＣは、イントラクラインアンド
ロゲン合成、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライスバリアント（ＡＲ−
ＳＶ）の発現、またはアンタゴニストに抵抗する可能性のあるＡＲ−ＬＢＤまたは他のＡ
Ｒ突然変異の発現によるＡＲ活性化の結果であり得る。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）
は進行中のＡＤＴおよび／または外科的去勢にもかかわらず進行した進行前立腺癌である
。去勢抵抗性前立腺癌は、以前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（
例えば、ロイプロリド）またはアンタゴニスト（例えば、デガレリクスまたはアバレリッ
クス）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコ
ナゾール、アミドグルテタミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｍｉｄｅ）、化学療法剤（
例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサ
ントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇ
ｌｅｅｖｅｃ（登録商標））またはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザ
ンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）、ＸＬ１８４としてモ知られる）、または他の前立
腺癌治療（例えば、ワクチン（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標
））、ＧＶＡＸ、など）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、転移、骨転移、疼痛、リンパ節の
関与、腫瘍増殖のためのサイズまたは血清マーカーの増加、予後の診断マーカーの悪化、
または患者状態の血清レベルの上昇またはより高い血清レベルによって示されるようなハ
ーブ（ＰＣ−ＳＰＥＳ）およびリアーゼ阻害剤（アビラテロン）による継続的治療にもか
かわらず、進行または悪化または患者の健康に悪影響を及ぼす前立腺癌であると定義され
る。

【0207】

去勢抵抗性前立腺癌は、ホルモンナイーブ前立腺癌と定義することができる。去勢抵抗
性前立腺癌を有する男性において、腫瘍細胞はアンドロゲン（男性性特性の発達および維
持を促進するホルモン）の非存在下で増殖する能力を有し得る。

【0208】

多くの初期の前立腺癌はその成長にアンドロゲンを必要とするが、進行前立腺癌はアン
ドロゲン非依存性またはホルモンナイーブである。

【0209】

用語「アンドロゲン遮断療法」（ＡＤＴ）は、睾丸摘出術、黄体形成ホルモン放出ホル
モン（ＬＨＲＨ）類似体を投与すること、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）ア
ンタゴニストを投与すること、５−レダクターゼ阻害剤を投与すること、抗アンドロゲン
を投与すること、テストステロン生合成阻害剤を投与すること、エストロゲンを投与する
こと、または１７α−水酸化／Ｃ１７、２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤を投与す
ることを含んでもよい。ＬＨＲＨ薬は、睾丸によって作られるテストステロンの量を低下
させる。米国で入手可能なＬＨＲＨ類似体の例には、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録
商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏ
ｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標））およびヒ
ストレリン（Ｖａｎｔａｓ（登録商標））が挙げられる。抗アンドロゲンは、アンドロゲ
ンを使用する身体の能力をブロックする。抗アンドロゲン薬の例には、エンザルタミド（
Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ビカルタミ
ド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、およびニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標
））が挙げられる。黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストには、ア
バレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））またはデガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ
（登録商標））（２００８年にＦＤＡによって進行前立腺癌治療薬として承認されている
）が挙げられる。５−レダクターゼ阻害剤は、テストステロンをより活性なアンドロゲン
、５−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する身体能力をブロックし、フィナステ
リド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））およびデュタステリド（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標
））などの薬物を含む。テストステロン生合成の阻害剤には、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏ
ｒａｌ（登録商標））などの薬物が含まれる。エストロゲンには、ジエチルスチルベスト
ロールまたは１７β−エストラジオールが含まれる。１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７
，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標
））が含まれる。

【0210】

本発明は、抗アンドロゲン耐性前立腺癌を治療する方法を包含する。抗アンドロゲンに
は、ビカルタミド、ヒドロキシフルタミド、フルタミド、エンザルタミドまたはアビラテ
ロンが含まれ得るが、これらに限定されない。
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の治療

【0211】

トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロ
ン受容体（ＰＲ）、およびＨＥＲ２受容体キナーゼの発現を欠く乳癌の一種である。この
ように、ＴＮＢＣは、他のタイプの原発性乳癌を治療するために使用されるホルモンおよ
びキナーゼ治療標的を欠いている。同様に、化学療法はしばしばＴＮＢＣの初期薬物療法
である。興味深いことに、ＡＲはしばしばＴＮＢＣで発現され、化学療法に対するホルモ
ン標的化代替療法を提供し得る。ＥＲ陽性乳癌において、ＡＲの活性化が乳房組織および
腫瘍におけるＥＲの効果を制限するおよび／またはそれに抵抗すると考えられるため、Ａ
Ｒは陽性の予後指標である。しかし、ＥＲが存在しない場合、ＡＲは乳癌腫瘍の成長を実
際に支持する可能性がある。ＴＮＢＣでは、ＡＲの役割は完全には理解されていないが、
一部のＴＮＢＣは、ＡＲ全長のＬＢＤまたはアンドロゲン依存性活性化を欠くＡＲ−ＳＶ
のアンドロゲン非依存性活性化によって支持され得るというエビデンスを有する。このよ
うに、エンザルタミドおよび他のＬＢＤ指向性の従来のＡＲアンタゴニストは、これらの
ＴＮＢＣにおいてＡＲ−ＳＶに拮抗することができないであろう。しかし、ＡＲのＮＴＤ
（実施例９参照）の結合部位を介してＡＲ−ＳＶ（表１および実施例５を参照）を破壊す
ることができる本発明のＳＡＲＤは、これらのＴＮＢＣにおいてＡＲに拮抗することがで
き、実施例８に示すように抗腫瘍効果を提供することができる。

【0212】

ケネディ病の治療

【0213】

筋萎縮（ＭＡ）は、筋肉の消耗または縮小および筋肉量の減少を特徴とする。例えば、
ポストポリオＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部として生じる筋肉消耗である。萎
縮には、衰弱、筋肉疲労、および痛みが含まれる。別のタイプのＭＡは、Ｘ連鎖性脊髄球
筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）である。この疾患は、Ｘ染色体上の
アンドロゲン受容体遺伝子の欠損に由来し、男性のみに影響を及ぼし、その発症は思春期
後期から成人期に起こる。近位四肢および球筋の衰弱は、場合によっては車椅子への依存
を含む物理的制限をもたらす。この突然変異は、アンドロゲン受容体（ポリＱ ＡＲ）の
Ｎ末端ドメインで伸長したポリグルタミン経路をもたらす。

【0214】

結合および内因性アンドロゲンによるポリＱ ＡＲの活性化（テストステロンおよびＤ
ＨＴ）は、アンフォールディングおよび変異アンドロゲン受容体の核移行をもたらす。ア
ンドロゲン誘発性の毒性とポリＱ ＡＲタンパク質のアンドロゲン依存性核内蓄積が病因
の中心のようである。したがって、アンドロゲン活性化ポリＱ ＡＲの阻害が治療選択肢
であり得る（Ａ．Ｂａｎｉａｈｍａｄ．球脊髄性筋萎縮症における抗アンドロゲン剤によ
るアンドロゲン受容体の阻害。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ ５８（３）、
３４３〜３４７）。 これらのステップは、病因のために必要であり、トランス活性化機
能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）とよく理解されていない神経筋変性
をもたらす。末梢ポリＱ ＡＲアンチセンス療法は、ＳＢＭＡのマウスモデルにおける疾
患を救済する（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ７、７７４〜７８４、２０１４年５月８日）
。抗アンドロゲン使用のさらなるサポートは、抗アンドロゲンフルタミドが脊髄球筋萎縮
の３つのモデルにおいてアンドロゲン依存性毒性からオスのマウスを保護する報告にある
（Ｒｅｎｉｅｒ ＫＪ、Ｔｒｏｘｅｌｌ−Ｓｍｉｔｈ ＳＭ、Ｊｏｈａｎｓｅｎ ＪＡ、
Ｋａｔｓｕｎｏ Ｍ、Ａｄａｃｈｉ Ｈ、Ｓｏｂｕｅ Ｇ、Ｃｈｕａ ＪＰ、Ｓｕｎ Ｋ
ｉｍ Ｈ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ＡＰ、Ｂｒｅｅｄｌｏｖｅ ＳＭ、Ｊｏｒｄａｎ ＣＬ
．内分泌学 ２０１４、１５５（７）、２６２４〜２６３４）。これらのステップは、病
因のために必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感
受性）とよく理解されていない神経筋変性をもたらす。現在、疾患修飾治療はなく、むし
ろ症状指向治療のみである。ポリＱ ＡＲを、その分解を促進するために、細胞器官を利
用することによって、毒性の近位メディエータとして標的化する努力は、治療的介入のた
めの約束を保持する。

【0215】

本明細書に報告されているような選択的アンドロゲン受容体分解剤は、試験されたすべ
てのアンドロゲン受容体（全長、スプライスバリアント、抗アンドロゲン耐性変異体など
）に結合し、トランス活性化を阻害し、分解し、病因がＳＢＭＡなどのアンドロゲン依存
性である疾患の治療のための有望な手がかりであることを示す。

【0216】

本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与することを含むケネディ病の治療方法を包含する
。

【0217】

本明細書で使用されるとおり、用語「アンドロゲン受容体関連状態」または「アンドロ
ゲン感受性疾患または障害」または「アンドロゲン依存性疾患または障害」は、その病因
が、アンドロゲン受容体の活性に依存しているか、またはそれによって調節される、状態
、疾患または障害である。アンドロゲン受容体は、体の大部分の組織で発現されるが、と
りわけ前立腺および皮膚において過剰発現される。ＡＤＴは長年にわたる前立腺癌治療の
主流であり、ＳＡＲＤは様々な前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺肥大および前立腺の他
の病気の治療にも有用である可能性がある。

【0218】

本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む良性前立腺肥大
の治療方法を包含する。

【0219】

本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの治療有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む前立腺肥大の治
療方法を包含する。

【0220】

本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、また
はＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与することを含む過剰増殖前立腺障害および疾患の
治療方法を包含する。

【0221】

皮膚に対するＡＲの効果は、十代の若者および初期の成人に共通する皮膚科学的問題に
関する性の二型性および思春期のにおいて明らかである。思春期の高アンドロゲン症は、
毛の成長、皮脂産生を刺激し、十代の男性が、ざ瘡、尋常性ざ瘡、脂漏症、皮脂過多、化
膿性汗腺炎、男性型多毛症、多毛症、超多毛症、アンドロゲン脱毛症、男性型禿頭症、お
よびその他の皮膚病にかかりやすくする。抗アンドロゲンは理論的には、論じられている
高アンドロゲン性の皮膚科学的疾患を予防すべきであるが、毒性、性的副作用、および局
所的に適用した場合の有効性の欠如によって制限される。本発明のＳＡＲＤは、リガンド
依存性およびリガンド非依存性のＡＲ活性化を強力に阻害し、（場合によっては）血清中
の生物学的半減期が短いことから、本発明の局所処方ＳＡＲＤがざ瘡、脂漏性皮膚炎、お
よび／または男性型多毛症の領域に、全身性副作用のリスクなしに適用できることが示唆
される。

【0222】

本発明は、ざ瘡、尋常性ざ瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、化膿性汗腺炎、男性型多毛症、
多毛症、超多毛症、または脱毛症を治療する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１０
０１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。

【0223】

本明細書に記載の化合物および／または組成物は、脱毛、脱毛症、アンドロゲン脱毛症
、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって
誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発される脱毛症を治療するために使用する
ことができる。一般に、「脱毛」または「脱毛症」は、非常に一般的なタイプの男性型禿
頭症のような禿頭症を指す。禿頭症は、典型的には、頭皮のパッチ脱毛から始まり、時に
は完全な禿頭症、さらには体毛の喪失にまで進行する。脱毛は、男性と女性の両方に影響
する。

【0224】

本発明は、アンドロゲン脱毛症を治療する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化合物１０
０１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。

【0225】

本発明のＳＡＲＤは、思春期早発症、早期思春期、月経困難症、無月経、多胞性子宮症
候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮類線
維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期陣痛、月経前症候群、
および／または膣乾燥症などの高アンドロゲン性病因を有することができる女性における
ホルモン状態の治療にも有用である。

【0226】

本発明は、思春期早発症または早期思春期、月経困難症または無月経、多胞性子宮症候
群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、高アンドロゲン性疾患（多嚢胞性卵巣症候群
（ＰＣＯＳ）など）、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫、多嚢胞性卵巣症候群
、子癇前症、妊娠子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症の治療法を包含し、式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物、または化
合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。

【0227】

本発明のＳＡＲＤはまた、性的倒錯、性欲過剰、性嗜好異常、アンドロゲン精神病、男
性化、アンドロゲン不応症（ＡＩＳ）（完全ＡＩＳ（ＣＡＩＳ）および部分的ＡＩＳ（Ｐ
ＡＩＳ）など）ならびに動物における排卵改善の治療においても有用性を見出すことがで
きる。

【0228】

本発明は、性的倒錯、性欲過剰、性嗜好異常、アンドロゲン精神病、男性化アンドロゲ
ン、不応症を治療する方法、排卵増加または調節または改善する方法を包含し、式Ｉ〜Ｖ
ＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もしくはＶＩＩＢの化合物
、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与することを含む。

【0229】

本発明のＳＡＲＤは、前立腺癌、乳癌、精巣癌、卵巣癌、肝細胞癌、泌尿生殖器癌など
のホルモン依存性癌の治療にも有用であり得る。別の実施形態では、乳癌はトリプルネガ
ティブ乳癌である。さらに、局所または全身性のＳＡＲＤ投与は、前立腺上皮内新形成（
ＰＩＮ）および非定型小腺細胞増殖（ＡＳＡＰ）などのホルモン依存性癌の前駆体の治療
に有用であり得る。

【0230】

本発明は、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、前立腺癌の前駆体、または
ＡＲ関連またはＡＲ発現固体腫瘍を治療する方法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物を投与す
ることを含む。前立腺癌の前駆体は、前立腺上皮内新形成（ＰＩＮ）または非定型小腺細
胞増殖（ＡＳＡＰ）であり得る。腫瘍は、肝細胞癌（ＨＣＣ）または膀胱癌であり得る。
血清テストステロンは、ＨＣＣの発症と正の関連がある。疫学的、実験的観察、特に男性
が女性よりも膀胱癌のリスクが相当高いという事実に基づいて、アンドロゲンおよび／ま
たはＡＲは膀胱癌の発生にも役割を果たす可能性がある。

【0231】

エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミドなどの従来の抗アンドロゲン剤や、ロイプ
ロリドなどのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、前立腺癌で使用が承認されているが、
抗アンドロゲン剤は様々な他のホルモン依存性やホルモン非依存性にも使用できるという
重要なエビデンスがある。例えば、抗アンドロゲンは、乳癌（エンザルタミド、乳癌Ｒｅ
ｓ（２０１４）１６（１）：Ｒ７）、非小細胞肺癌（ｓｈＲＮＡｉ ＡＲ）、腎細胞癌（
ＡＳＣ−Ｊ９）、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン非感受性関連悪性腫
瘍、進行膵臓癌（Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０（２９）：
９２２９）、卵巣、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌（頭頸部（２０１６）３８：７２４〜
７３１；ＡＤＴはＡＲを発現する再発性／転移性の唾液腺癌で試験され、無増悪生存期間
および全生存期間エンドポイントで有益であることが確認された）、膀胱癌（Ｏｎｃｏｔ
ａｒｇｅｔ ６（３０）：２９８６０〜２９８７６）、Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ（２０１５）、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３８４８６０）、膵臓癌、リンパ腫（マントル
細胞を含む）、および肝細胞癌での試験が成功した。これらの癌でＳＡＲＤなどのより強
力な抗アンドロゲンを使用すると、これらの癌および他の癌の進行を治療することができ
る。他の癌、例えば精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、リン
パ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ
）、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌などでも、ＳＡＲＤ治療は有用であり得
る。

【0232】

本発明のＳＡＲＤは、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ腫、肝臓、腎臓、膵臓、子
宮内膜、肺（例えば、ＮＳＣＬＣ）、結腸、肛門周囲腺腫、骨肉腫、ＣＮＳ、メラノーマ
、悪性腫瘍および転移性骨疾患の高カルシウム血症などのＡＲを含む他の癌の治療にも有
用であり得る。

【0233】

従って、本発明は、悪性腫瘍、転移性骨疾患、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、リンパ腫、肝臓
癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、中枢神経系癌、胃癌、結腸癌、メラノ
ーマ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および／または子宮筋腫の高カルシウム血症の治療
法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、もし
くはＶＩＩＢの化合物、または化合物１００１〜１０４９のいずれかの治療有効量を投与
することを含む。肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。

【0234】

本発明のＳＡＲＤはまた、非ホルモン依存性癌の治療に有用であり得る。非ホルモン依
存性の癌には、肝臓、唾液管などが含まれる。

【0235】

別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、胃癌を治療するために使用される。別の実施
形態では、本発明のＳＡＲＤは、唾液管癌を治療するために使用される。別の実施形態で
は、本発明のＳＡＲＤは、膀胱癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発
明のＳＡＲＤは、食道癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡ
ＲＤは、膵臓癌を治療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、
結腸癌の治療に使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、非小細胞肺癌を治
療するために使用される。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、腎細胞癌を治療する
ために使用される。

【0236】

ＡＲは、肝細胞癌（ＨＣＣ）における癌の発生に役割を果たす。したがって、ＡＲを標
的とすることは、早期ＨＣＣ患者のための適切な治療であり得る。後期段階のＨＣＣ疾患
では、アンドロゲンによって転移が抑制されるというエビデンスがある。別の実施形態で
は、本発明のＳＡＲＤは、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療するために使用される。

【0237】

Ｌｏｃａｔｉら。Ｈｅａｄ＆Ｎｅｃｋ、２０１６、７２４〜７３１は、ＡＲを発現する
再発性／転移性唾液腺癌におけるアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の使用を実証し、ＡＤ
Ｔによる改善された無増悪生存期間および全生存期間のエンドポイントを確認した。別の
実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、唾液腺癌の治療に使用される。

【0238】

Ｋａｗａｈａｒａら。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１５、Ｖｏｌ ６（３０）、２９８
６０〜２９８７６は、ＡＲ不活性化と共にＥＬＫ１阻害が膀胱癌の治療アプローチの可能
性を有することを実証した。ＭｃＢｅｔｈら。Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
、２０１５、Ｖｏｌ ２０１５、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ３８４８６０は、抗アンドロゲ
ン療法＋グルココルチコイドの組み合わせを、膀胱癌が炎症病因を有すると考えられるの
で、この癌の治療として示唆した。別の実施形態では、本発明のＳＡＲＤは、任意にグル
ココルチコイドと組み合わせて、膀胱癌を治療するために使用される。
腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）

【0239】

腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）は、体に血液を供給する主要な血管である大動脈の下部にある
拡大した領域である。大動脈は、およそ庭のホースの厚みがあり、心臓から胸と腹部の中
心を通って流れる。大動脈は体の主要な血液供給源であるため、破裂した腹部大動脈瘤は
生命を脅かす出血を引き起こす可能性がある。腹部大動脈瘤が成長する大きさと速度に応
じて、慎重な経過観察から救急手術まで、治療は異なる場合がある。腹部大動脈瘤が見つ
かると、医師はそれを注意深く監視し、手術が必要な場合に計画できるようにする。破裂
した腹部大動脈瘤に対する緊急手術は危険であり得る。ＡＲ遮断（薬理学的または遺伝学
的）はＡＡＡを減少させる。Ｄａｖｉｓら（Ｄａｖｉｓ ＪＰ、Ｓａｌｍｏｎ Ｍ、Ｐｏ
ｐｅ ＮＨ、Ｌｕ Ｇ、Ｓｕ Ｇ、Ｍｅｈｅｒ Ａ、Ａｉｌａｗａｄｉ Ｇ、Ｕｐｃｈｕ
ｒｃｈ ＧＲ Ｊｒ．Ｊ Ｖａｓｃ Ｓｕｒｇ（２０１６）６３（６）：１６０２〜１６
１２）は、フルタミド（５０ｍｇ／ｋｇ）またはケトコナゾール（１５０ｍｇ／ｋｇ）が
、賦形剤（１２１％）と比較して、ブタ膵臓エラスターゼ（０．３５Ｕ／ｍＬ）によって
誘発されるＡＡＡを８４．２％および９１．５％弱毒化することを示した。さらにＡＲ−
／−マウスは、野生型（どちらもエラスターゼで処置）と比較して弱毒化されたＡＡＡ増
殖（６４．４％）を示した。それに対応して、ＡＡＡに罹患している患者にＳＡＲＤを投
与することは、ＡＡＡの進行を、手術が必要とされるポイントに戻す、治療する、または
遅らせるのを助けることができる。
傷の治療

【0240】

創傷および／または潰瘍は、通常、皮膚または粘膜表面から突出しているか、または器
官の梗塞の結果として見られる。創傷は、軟部組織欠損または損傷または基礎疾患の結果
であり得る。用語「創傷」は、組織構造、痛み、損傷、壊死および／または潰瘍の正常な
完全性の破壊を伴う身体的損傷を意味する。「痛み」という用語は、皮膚または粘膜の任
意の損傷を指し、「潰瘍」という用語は、壊死組織の脱落によって産生される、器官また
は組織表面の局所的な欠損または陥凹を指す。「損傷」は、一般に、任意の組織欠損を含
む。「壊死」は、感染、外傷、炎症または梗塞の結果として生じる死んだ組織を指す。こ
れらの全ては、治癒が開始される前の段階または外科的切開のような特定の創傷が行われ
る前の段階（予防的処置）を含む、治癒過程における任意の特定の段階における任意の創
傷を意味する「創傷」という用語によって包含される。

【0241】

本発明に従って治療することができる創傷の例は、無菌性創傷、挫傷傷、切開創傷、裂
傷創傷、非浸透性創傷（すなわち、皮膚の崩壊がないが、下層構造に対する損傷がある創
傷）、傷口、穿孔創傷、穿孔創、穿刺創、膿創、皮下創傷などが挙げられる。痛みの例と
しては、床ずれ、口内炎、クロム傷、単純疱疹、褥瘡などが挙げられるが、これらに限定
されない。潰瘍の例としては、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性
潰瘍、高血圧性虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈潰瘍）、舌下性潰瘍、粘膜下
潰瘍、症候性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、一般的（ｖｅｎｅｒａｌ）潰瘍、例えば
、淋病によって引き起こされる（尿道炎、子宮頸管内膜炎および直腸炎を含む）などが挙
げられるが、これらに限定されない。本発明に従って治療に成功することのできる創傷ま
たは痛みに関する状態は、火傷、炭疽病、破傷風、ガス壊疽、スカラチナ、丹毒、真菌症
、毛嚢炎、伝染性膿痂疹、水疱性膿痂疹などが挙げられるが、これらに限定されない。用
語「創傷」と「潰瘍」または「創傷」と「痛み」との間に重複があり、さらにこれらの用
語はしばしばランダムに使用されることが理解される。

【0242】

本発明に従って治療されるべき創傷の種類には、ｉ）例えば、外科手術、外傷、感染、
虚血、熱的、化学的および水疱性創傷などの一般的創傷、ｉｉ）例えば、抜歯後の創傷、
嚢胞および膿瘍の治療に特に関連する歯内創傷、細菌性、ウイルス性または自己免疫性起
源の潰瘍および損傷、器質的、化学的、熱的、感染性および苔癬状の傷、ヘルペス潰瘍、
アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎および口腔灼熱症候群が具体例である口腔に特
異的な創傷、およびｉｉｉ）例えば、新生物、火傷（例えば化学的、熱的）、損傷（細菌
、ウイルス、自己免疫）、咬傷および外科的切開などの皮膚の傷が挙げられる。創傷を分
類する別の方法は、ｉ）軽い組織喪失（外科的切開、軽い擦傷、および軽い咬傷による）
またはｉｉ）重篤な組織喪失などの組織の喪失によるものである。後者のグループには、
虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、裂傷、重度の咬傷、熱傷およびドナー部位創傷（軟組織および
硬組織）、ならびに梗塞が含まれる。他の創傷には、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、重度の咬
傷、熱傷、またはドナー部位創傷が含まれる。

【0243】

虚血性潰瘍および褥瘡は、通常は非常に緩慢にしか治らない傷であり、特にそのような
場合には、改善されたより迅速な治癒が患者にとって非常に重要である。さらに、そのよ
うな創傷を患っている患者の治療に伴う費用は、治癒が改善され、より迅速に行われると
きに著しく減少する。

【0244】

ドナー部位創傷は、例えば移植に関連して、例えば身体の一部から身体の別の部分への
硬組織の除去に関連して生じる創傷である。そのような手術から生じる創傷は非常に痛み
を伴い、したがって改善された治癒はそれ故に最も価値がある。

【0245】

ある場合には、治療すべき創傷は、無菌創傷、梗塞、挫傷創傷、切開創傷、穿孔創傷、
非貫通創傷、開放創傷、穿通創傷、穿孔創傷、穿刺創傷、敗血症創傷、および皮下創傷か
らなる群から選択される。

【0246】

本発明は、創傷を患っている対象の治療法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ
、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物、その薬学的
に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0247】

本発明は、火傷を患っている対象の治療法を包含し、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ
、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの治療有効量の化合物、その薬学的
に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0248】

用語「皮膚」は、非常に広い意味で、皮膚の表皮層を包含し、皮膚表面が多かれ少なか
れ損傷を受ける場合には、皮膚の真皮層も包含する。角質層とは別に、皮膚の表皮層は外
側（上皮）層であり、皮膚のより深い結合組織層は真皮と呼ばれる。

【0249】

皮膚は身体の最も露出した部分であるので、例えば、破裂、切り傷、擦り傷、火傷や凍
傷または損傷などの様々な疾患から生じる、様々な種類の損傷に特に敏感である。さらに
、皮膚の多くは事故の際にしばしば破壊される。しかし、皮膚の重要なバリアおよび生理
学的機能のために、皮膚の完全性は個人の健康にとって重要であり、いかなる破損または
破裂も、その継続的な存在を保護するために身体によって守られなければならない脅威を
表す。

【0250】

皮膚の損傷とは別に、損傷はあらゆる種類の組織（すなわち、軟組織および硬組織）に
も存在し得る。粘膜および／または皮膚を含む軟組織の損傷は、本発明に関して特に関連
性がある。

【0251】

皮膚または粘膜上の創傷の治癒は、皮膚または粘膜の修復または再生のいずれかをもた
らす一連の段階を経る。近年、再生と修復は、起こり得る２つのタイプの治癒として区別
されている。再生は、失われた組織の構造と機能が完全に更新される生物学的プロセスと
定義することができる。一方、修復は、破壊された組織の連続性が、失われた組織の構造
および機能を再現しない新しい組織によって回復される生物学的プロセスである。

【0252】

創傷の大半は修復によって治癒し、形成される新しい組織は元の組織（瘢痕組織）とは
構造的および化学的には異なる。組織修復の初期段階では、ほとんど常に関与する１つの
プロセスは、組織損傷の領域に一時的な結合組織を形成することである。このプロセスは
、線維芽細胞による新しい細胞外コラーゲンマトリックスの形成によって開始される。こ
の新しい細胞外コラーゲンマトリックスは、最終治癒プロセス中の結合組織の支持体であ
る。最終治癒は、ほとんどの組織において、結合組織を含む瘢痕形成である。例えば皮膚
および骨のような再生特性を有する組織では、最終治癒には元の組織の再生が含まれる。
この再生組織はまた、例えば治癒した骨折の肥厚化など、いくつかの瘢痕特徴もしばしば
有する。

【0253】

通常の状況下では、身体は、皮膚バリアまたは粘膜の完全性を回復するために、損傷し
た皮膚または粘膜を治癒するためのメカニズムを提供する。軽度の破裂または創傷の修復
プロセスには、数時間から数日、数週間の期間がかかる場合がある。しかし、潰瘍形成に
おいて、治癒は非常に遅くなり得、創傷は長期間、すなわち数ヶ月または数年も持続する
可能性がある。

【0254】

火傷はテストステロンレベルの低下に関連し、性腺機能低下は創傷治癒の遅延に関連す
る。本発明は、本発明による少なくとも１つのＳＡＲＤ化合物を投与することにより、創
傷または火傷を患う対象を治療するための方法を包含する。ＳＡＲＤは、火傷や創傷の解
消を促進したり、火傷や創傷の治癒過程に参加したり、または火傷や創傷の二次合併症を
治療することができる。

【0255】

火傷または創傷の治療は、創傷治癒を促進する、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフ
ォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、酸性線維芽
細胞成長因子（α−ＦＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（β−ＦＧＦ）を含む線維
芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、ならび
にインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）、またはこれらの任意の組み合
わせなどの少なくとも１つの成長因子をさらに使用してもよい。

【0256】

創傷治癒は、創傷引張強度、ヒドロキシプロリンまたはコラーゲン含有量、プロコラー
ゲン発現、または再上皮化を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多くの手
順によって測定することができる。一例として、本明細書に記載のＳＡＲＤは、約０．１
〜１００ｍｇ／日の投薬量で経口的にまたは局所的に投与することができる。治療有効性
は、ＳＡＲＤ化合物の非存在下と比較して、創傷治癒を増強する有効性として測定される
。増強された創傷治癒は、治癒時間の減少、コラーゲン密度の増加、ヒドロキシプロリン
の増加、合併症の減少、引張強さの増加、および瘢痕組織の細胞性の増加などの既知の技
術によって測定することができる。

【0257】

用語「病因を減少させる」は、特定の疾患、障害または状態に関連する組織損傷または
器官損傷を低減することを包含するものと理解されるべきである。この用語は、問題とな
っている関連する疾患、障害または状態の発症または重篤度を減少させること、または指
示された関連する疾患、障害または状態、またはそれに関連する症状の数を減少させるこ
とを含み得る。
医薬組成物

【0258】

本発明の化合物は、医薬組成物に使用することができる。本明細書で使用されるとおり
、「医薬組成物」は、薬学的に許容される担体または希釈剤を伴う活性成分の化合物また
は薬学的に許容される塩のいずれかを意味する。本明細書で使用される「治療有効量」は
、所与の適応症および投与レジメンに対して治療効果を提供する量を指す。

【0259】

本明細書で使用されるとおり、用語「投与する」は、対象を本発明の化合物と接触させ
ることを指す。本明細書中で使用されるとおり、投与は、インビトロ、すなわち試験管中
で、またはインビボ、すなわち例えばヒトなどの生物の細胞または組織内で達成すること
ができる。対象は、男性または女性の対象またはその両方であり得る。

【0260】

本発明の化合物の投与に適した様々な組成物または製剤を調製するための手順を記載す
る多数の標準的な参考文献が利用可能である。製剤および調製物を製造する方法の例は、
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）、Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅ
ｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ編集）現行版、Ｍａｒｃｅｌ Ｄ
ｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．刊、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ編集）、１５５３〜１５９３（現行版
）に見ることができる。

【0261】

投与様式および投与形態は、所与の治療適用に望ましいおよび有効な化合物または組成
物の治療量に密接に関連している。

【0262】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の任意の方法によって対象に投与することができ
る。これらの方法には、経口、非経口、血管内、癌近傍（ｐａｒａｃａｎｃｅｒａｌｌｙ
）、経粘膜、経皮、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋
内、膣内に、吸入による、直腸内、または腫瘍内が挙げられるが、これらに限定されない
。これらの方法は、組成物が組織（例えば、針またはカテーテル）に送達され得る任意の
手段を含む。または、皮膚、眼、または粘膜表面への塗布のために局所投与が望ましい場
合がある。別の投与方法は、吸引またはエアロゾル処方によるものである。医薬組成物は
、体表面に局所投与することができ、したがって、局所投与に適した形態で製剤化するこ
とができる。適切な局所製剤には、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、滴剤などが含ま
れる。局所投与のために、組成物は調製され、薬学的担体の有無にかかわらず、生理学的
に許容される希釈剤中の溶液、懸濁液または乳液として塗布される。

【0263】

適切な投与形態には、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、サブアラキノイド（ｓｕｂ−ａｒａｃｈｉｎｏｉｄ）
、気管支、リンパ性および子宮内投与、ならびに活性成分の全身送達のための他の剤形が
挙げられるが、これらに限定されない。適応症に応じて、経口または局所投与に適した製
剤が好ましい。

【0264】

局所投与 ：式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、ま
たはＶＩＩＢの化合物を局所投与することができる。本明細書中で使用されるとおり、「
局所投与」とは、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ〜ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩ
Ｂの化合物（および任意の担体）を皮膚および／または毛に直接投与することを含む。局
所組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、
フォーム、ローラースティック、および皮膚科学において日常的に使用される他の製剤の
形態であり得る。

【0265】

局所投与は、男性型多毛症、脱毛症、ざ瘡、過剰な皮脂など、皮膚に見られる適応症に
使用される。用量は変化するが、一般的な指針として、化合物は約０．０１〜５０ｗ／ｗ
％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で皮膚科学的に許容される担体中に存在
するであろう。通常、皮膚科用製剤は、１日１回〜４回まで患部に塗布される。「皮膚科
学的に許容される」とは、皮膚または毛に塗布され、薬物が作用部位に拡散することを可
能にする担体を指す。より具体的には、「作用部位」は、アンドロゲン受容体の阻害また
はアンドロゲン受容体の分解が望まれる部位を指す。

【0266】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の化合物は、脱毛症、特にアンドロゲン脱毛症を軽減するために局所的に使用することが
できる。アンドロゲンは、毛の成長および脱毛の両方に重大な影響を及ぼす。顎髭および
陰部の皮膚などのほとんどの身体部位において、アンドロゲンは毛周期（成長期）の成長
段階を延長し、毛胞サイズを増大させることによって育毛を刺激する。頭皮の毛の成長は
アンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えば、発生の期間および毛包サイズに進行性
の低下がある、遺伝的素因がある個体（アンドロゲン脱毛症）における頭皮の脱毛にはア
ンドロゲンは必要である。アンドロゲン脱毛症は、男性に見られるパターン化を示すので
はなく、通常はびまん性脱毛症として現れる女性にも一般的である。

【0267】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の化合物は、アンドロゲン脱毛症を緩和するために最も一般的に使用されるが、化合物は
あらゆるタイプの脱毛症を緩和するために使用され得る。非アンドロゲン脱毛症の例には
、円形脱毛症、放射線療法または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症またはストレス関
連脱毛症が含まれるが、これらに限定されない。

【0268】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の化合物は、禿頭症を予防または治療するために、頭皮および毛に局所的に塗布すること
ができる。さらに、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ
、またはＶＩＩＢの化合物は、頭皮上の毛の成長または再成長を誘導または促進するため
に、局所的に塗布することができる。

【0269】

本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、
またはＶＩＩＢの化合物を、そのような毛の成長が望まれていない領域において毛の成長
を治療または予防するために局所的に投与することも包含する。そのような使用の１つは
、男性型多毛症を軽減することである。男性型多毛症は、典型的には毛を有さない領域（
例えば、女性の顔）における過度の毛の成長である。このような不適切な毛の成長は、女
性において最も一般的に発生し、閉経時に頻繁に見られる。式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物の局所投与は、この状
態を緩和し、この不適切な、または望ましくない毛の成長の減少または排除を導くであろ
う。

【0270】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の化合物はまた、皮脂産生を減少させるために局所的に使用することもできる。皮脂は、
トリグリセリド、ワックスエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンから
なる。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞で産生され、これらの細胞が老化するにつれて蓄積する
。成熟時に、腺房細胞は溶解し、皮脂を管腔に放出し、皮膚の表面に沈着させることがで
きる。

【0271】

いくつかの個体では、過剰量の皮脂が皮膚に分泌される。これは多くの悪影響を及ぼし
かねない。皮脂はざ瘡の原因物質である、プロピオンバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉ
ｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の主要な食物源であるため、ざ瘡を悪化させる可
能性がある。それは、皮膚に脂ぎった外観を持たせ、典型的には美容的に魅力的でないと
考えられる。

【0272】

皮脂の形成は、成長因子およびアンドロゲンを含む様々なホルモンによって調節される
。アンドロゲンが皮脂腺に影響を及ぼす細胞および分子機構は完全には解明されていない
。しかし、臨床経験は、アンドロゲンが皮脂産生に及ぼす影響について文書化している。
アンドロゲンレベルが最も高い、思春期の間に皮脂産生が有意に増加する。式Ｉ〜ＶＩＩ
、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、皮
脂の分泌を阻害し、したがって皮膚の表面上の皮脂の量を減少させる。式Ｉ〜ＶＩＩ、Ｉ
Ａ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、ざ瘡ま
たは脂漏性皮膚炎などの様々な皮膚疾患を治療するために使用することができる。

【0273】

過剰な皮脂産生に関連する疾患を治療することに加えて、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、
ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物は、美容効果を達成す
るために使用することができる。一部の消費者は、過剰な皮脂腺に悩まされていると考え
ている。彼らは、肌が油っぽく魅力的ではないと感じている。こういった人々は、式Ｉ〜
ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢの化合物
を使用して、皮膚上の皮脂量を減少させることができる。皮脂の分泌を減少させることは
、そのような状態に悩んでいる人々の油性皮膚を緩和する。

【0274】

これらの局所適応症を治療するために、本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、
ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ の化合物の少なくとも１つを含む、
化粧品または医薬組成物（皮膚科学的組成物など）を包含する。このような皮膚科学的組
成物は、皮膚科学的に許容される担体との混合物中に０．００１％〜１０％ｗ／ｗ％の化
合物、より典型的には０．１〜５ｗ／ｗ ％の化合物を含有する。このような組成物は、
典型的には１日に１回〜４回塗布される。読者の関心は、そのような製剤を調製する方法
の議論について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、第１７版、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに向け
られている。

【0275】

本発明の組成物はまた、クレンジング石けんまたはバーのような固形製剤を含み得る。
これらの組成物は、当該分野で公知の方法に従って調製される。

【0276】

水性、アルコール性または水性アルコール性溶液、またはクリーム、ゲル、乳液もしく
はムースのような製剤、または噴射剤を含むエアロゾル組成物は、毛が存在する場合に生
じる適応症を治療するために使用され得る。したがって、組成物はヘアケア組成物であっ
てもよい。そのようなヘアケア組成物には、シャンプー、ヘアセットローション、トリー
トメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、染料組成物、または脱毛を予防
するためのローションまたはゲルが含まれるが、これらに限定されない。皮膚科学的組成
物中の種々の成分の量は、考慮される分野において慣用的に使用されるものである。

【0277】

式Ｉ〜ＶＩＩ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＶＩＩＡ、またはＶＩＩＢ
の化合物を含有する医薬品および化粧品は、通常、小売り用にパッケージングされる（す
なわち、製造品）。そのような物品は、製品をどのように使用するかを患者に指示する方
法でラベル付けされ包装される。このような指示には、治療すべき状態、治療期間、投与
スケジュールなどが含まれる。

【0278】

フィナステリドまたはフルタミドなどの抗アンドロゲン剤は、アンドロゲンレベルを低
下させるか、またはある程度皮膚のアンドロゲン作用をブロックするが、望ましくない全
身的影響を被ることが示されている。別のアプローチは、選択的アンドロゲン受容体分解
剤（ＳＡＲＤ）化合物を患部に局所適用することである。このようなＳＡＲＤ化合物は、
ＡＲ活性の強力であるが局所的な阻害、およびＡＲの局所分解を示し、対象の全身循環に
浸透せず、または血液中に侵入すると迅速に代謝され、全身暴露を制限する。

【0279】

このような医薬剤形を調製するために、活性成分を、従来の医薬配合技術に従って医薬
担体と混合してもよい。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取
ることができる。

【0280】

本明細書で使用されるとおり、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、当業者に
周知である。担体または希釈剤は、固体製剤のための固体担体または希釈剤、液体製剤の
ための液体担体または希釈剤、またはそれらの混合物であり得る。

【0281】

固体担体／希釈剤には、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、前澱粉デン
プン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セル
ロース系物質（例えば、微結晶セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリ
レート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が挙げら
れるが、これらに限定されない。

【0282】

経口および非経口投与：経口剤形で組成物を調製する際には、通常の医薬媒体のいずれ
かを使用することができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような液体
経口製剤では、適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤
、防腐剤、着色剤などが含まれる。散剤、カプセル剤および錠剤のような固体経口製剤の
場合、適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊
剤などが含まれる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投
与単位形態を表す。所望であれば、錠剤は、標準的な技術によって糖衣または腸溶コーテ
ィングしてもよい。

【0283】

非経口製剤の場合、担体は通常、滅菌水を含むが、溶解性または保存性を補助する成分
などの他の成分が含まれていてもよい。注射可能な溶液もまた調製することができ、その
場合、適切な安定化剤を使用することができる。

【0284】

いくつかの用途では、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、および多糖類から
選択されるもののような適切な生体分子上で、活性剤をリポソームまたは他の封入剤媒体
中にカプセル化することによって、または例えば共有結合、キレート化、もしくは会合配
位による活性剤の固定によって、「ベクター化」形態で活性剤を使用することは有利であ
り得る。

【0285】

経口投与に適した製剤を使用する治療方法は、カプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼン
ジのような別個の単位として提供することができ、各々所定量の活性成分を含有する。必
要に応じて、シロップ、エリキシル、乳液、ドラフトなどの水性液または非水性液体の懸
濁液を使用することができる。

【0286】

錠剤は、必要に応じて１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形、または湿式造粒に
よって製造することができる。圧縮錠剤は、活性化合物が、例えば、結合剤、崩壊剤、滑
剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または排出剤などと任意に混合された粉末または顆粒な
どの自由流動性形態で、適切な機械で圧縮することによって調製されてもよい。粉末活性
化合物と適切な担体との混合物からなる成形錠剤は、適切な機械で成形することによって
製造することができる。

【0287】

シロップは、例えばスクロースのような糖の濃縮水溶液に活性化合物を添加することに
より製造することができ、これに任意の補助成分を添加することもできる。そのような補
助成分は、香味料、適切な保存剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤、およびポリヒドロキシア
ルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールのような他の成分の溶解性を高める薬
剤を含み得る。

【0288】

非経口投与に適した製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張である活性化合物の
滅菌水性調製物（例えば、生理食塩水）を含むことができる。そのような製剤は、化合物
を血液成分または１つ以上の器官を標的化するように設計された、懸濁剤および増粘剤、
ならびにリポソームまたは他の微粒子系を含み得る。製剤は、単位用量または複数用量の
形態で提供され得る。

【0289】

非経口投与は、全身送達の任意の適切な形態を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動
脈内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹腔内（例えば、腹腔内）などであり得、
所望の投与様式に適切な注入ポンプ（外部または移植可能）または他の適した手段によっ
て達成され得る。

【0290】

経鼻および他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸入可能な形態）は、保存剤および等張剤
を含む活性化合物の精製水溶液を含むことができる。そのような製剤は、好ましくは、鼻
または他の粘膜と適合するｐＨおよび等張性状態に調整される。または、それらは、ガス
担体中に懸濁された微細に分割された固体粉末の形態であってもよい。そのような製剤は
、任意の適切な手段または方法、例えばネブライザー、アトマイザー、定量吸入器などに
よって送達することができる。

【0291】

直腸投与のための製剤は、カカオバター、水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン酸な
どの適切な担体を含む坐薬として提供され得る。

【0292】

経皮製剤は、セルロース媒質、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセル
ロースなどのチキソトロピーまたはゼラチン状担体中に活性剤を組み込み、次に得られた
製剤を着用者の皮膚と接触するように固定された経皮デバイスに充填することによって調
製することができる。

【0293】

上記の成分に加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、界
面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などから選択される１種以上の
成分をさらに含み得る。

【0294】

製剤は、即時放出、持続放出、遅延開始放出または当業者に公知の任意の他の放出プロ
ファイルのものであってもよい。

【0295】

哺乳動物、特にヒトへの投与のためには、医師が実際の投与量および治療期間を決定す
ることが期待され、これは個体に最も適しており、年齢、体重、遺伝学および／または特
定の固体の応答によって変化し得る。

【0296】

本発明の方法は、治療有効量での化合物の投与を含む。治療的に有効な量には、様々な
用量が含まれ得る。

【0297】

一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜３０００ｍｇの投与量で投与され
る。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１〜１０ｍｇ、１日当たり３
〜２６ｍｇ、１日当たり３〜６０ｍｇ、１日当たり３〜１６ｍｇ、１日当たり３〜３０ｍ
ｇ、１日当たり１０〜２６ｍｇ、１日当たり１５〜６０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１日当
たり５０〜２００ｍｇ、１日当たり１００〜２５０ｍｇ、１日当たり１２５〜３００ｍｇ
、１日当たり２０〜５０ｍｇ、５〜５０ｍｇ １日当たり２００〜５００ｍｇ、１日当た
り１２５〜５００ｍｇ、１日当たり５００〜１０００ｍｇ、１日当たり２００〜１０００
ｍｇ、１日当たり１０００〜２０００ｍｇ、１日当たり１０００〜３０００ｍｇ、１日当
たり１２５〜３０００ｍｇ、１日当たり２０００〜３０００ｍｇ、１日当たり３００〜１
５００ｍｇまたは１日当たり１００〜１０００ｍｇである。一実施形態では、本発明の化
合物は、１日当たり２５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、
１日当たり４０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当た
り５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり６７．
５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり７５ｍｇの
用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり８０ｍｇの用量で投
与される。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１００ｍｇの用量で投与され
る。一実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり１２５ｍｇの用量で投与される。一
実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり２５０ｍｇの用量で投与される。一実施形
態では、本発明の化合物は、１日当たり３００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では
、本発明の化合物は、１日当たり５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発
明の化合物は、１日当たり６００ｍｇ の用量で投与される。一実施形態では、本発明の
化合物は、１日当たり１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合
物は、１日当たり１５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は
、１日当たり２０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は１日
当たり２５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は１日当たり
３０００ｍｇの用量で投与される。

【0298】

この方法は、種々の用量で化合物を投与することを含み得る。例えば、化合物は、３ｍ
ｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１
２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ
、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇまたは３００
０ｍｇの用量で投与することができる。

【0299】

または、化合物を１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。化合物
は、１日当たり０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日当た
り０．３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり５
ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり３０ｍ
ｇ／ｋｇ、１日当たり５０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与
することができる。

【0300】

医薬組成物は、固体剤形、溶液または経皮パッチであってもよい。固体投与形態として
は、錠剤およびカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0301】

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に説明するために提示される。
しかし、それらは決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0302】

実施例１
ＳＡＲＤの合成
中間体９〜１０の合成

【化34】

スキーム１中間体９〜１０の合成

（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２）
Ｄ−プロリン（１、１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶
解し、氷浴中で冷却した。得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。塩
化メタクリロイル（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７１ｍ
Ｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）を氷浴中でＤ−プロリン水溶液に４０分間かけて同時に
添加した。塩化メタクリロイルの添加中、混合物の温度を１０〜１１℃に保った。撹拌（
３時間（ｈ）、室温（ＲＴ））後、混合物を３５〜４５℃の温度で、真空中で蒸発させて
アセトンを除去した。得られた溶液をエチルエーテルで洗浄し、濃縮したＨＣｌでｐＨ２
に酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、
減圧下で蒸発させて、粗生成物を無色油状物として得た。エチルエーテルおよびヘキサン
からの油の再結晶により、所望の化合物を無色結晶として１６．２ｇ（６８％）得た：融
点１０２．１〜１０３．４℃（文献値融点１０２．５〜１０３．５℃）。この化合物のＮ
ＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を実証した。

【0303】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）第１の回転異性体についてδ５．２８
（ｓ）および５．１５（ｓ）、第２の回転異性体について５．１５（ｓ）および５．０３
（ｓ）（両方の回転異性体について完全２Ｈ、ビニルＣＨ_２）、第１の回転異性体につい
て４．４８〜４．４４、第２の回転異性体について４．２４〜４．２０（ｍ）（両方の回
転異性体について完全１Ｈ、キラル中心でＣＨ）、３．５７〜３．３８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ
_２）、２．２７〜２．１２（１Ｈ、ＣＨ）、１．９７〜１．７２（ｍ、６Ｈ、ＣＨ_２、Ｃ
Ｈ、Ｍｅ）、^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）主回転異性体についてδ１
７３．３、１６９．１、１４０．９、１１６．４、５８．３、４８．７、２８．９、２４
．７、１９．５：副回転異性体についてδ１７４．０、１７０．０、１４１．６、１１５
．２、６０．３、４５．９、３１．０、２２．３、１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（
ＯＨ）、１７３７（Ｃ＝Ｏ）、１６４７（ＣＯ、ＣＯＯＨ）、１５８４、１５０８、１４
５９、１３６９、１３４８、１１７８ｃｍ^−１、［α］_Ｄ^２６＋８０．８°（ｃ＝１、Ｍ
ｅＯＨ）；Ｃ_９Ｈ_１３ＮＯ_３についての分析計算値：Ｃ５９．００、Ｈ７．１５、Ｎ７．
６５。実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１。
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ
］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（３）

【0304】

１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）溶液を、アルゴン下
、室温で、７０ｍＬのＤＭＦ中の（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、
８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、得られた混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空中で
除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水中に懸濁させ、室温で一晩撹拌し、濾過し、乾
燥させて１８．６ｇ（８１％）（乾燥したとき、約３４％軽い）の表題化合物を黄色固体
として得た。融点１５８．１〜１６０．３℃。

【0305】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、
Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨキラル中心で）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、
ＣＨＨ_ａ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ_ｂ）、３．５３〜３．２４
（ｍ、４Ｈ、ＣＨ_２）、２．３０〜２．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．０４〜１．７２（
ｍ、３Ｈ、ＣＨ_２およびＣＨ）、１．５６（ｓ、２Ｈ、Ｍｅ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６７．３、１６３．１、８３．９、５７．２、４５．４、３
７．８、２９．０、２２．９、２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４、１７４５（Ｃ＝Ｏ）
、１６８７（Ｃ＝Ｏ）、１４４８、１３７７、１３６０、１３０８、１２２７、１１５９
、１０６２ｃｍ^−１；［α］_Ｄ^２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）；Ｃ_９
Ｈ_１２ＢｒＮＯ_３についての分析計算値：Ｃ４１．２４、Ｈ４．６１、Ｎ５．３４。実測
値：Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２．
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４）

【0306】

３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中のブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物
を還流下で１時間加熱した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×４
）で洗浄した。水溶液を濃縮されたＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次いでこれを酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、Ｃｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で蒸発乾固させた。トルエンからの再結晶化により
、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物が無色結晶として得られた：融点１１０．３〜１
１３．８°Ｃ。

【0307】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、
１Ｈ、ＣＨＨ_ａ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ_ｂ）、１．３５（ｓ
、３Ｈ、Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ）、３３００〜２５００（ＣＯＯＨ）、
１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１４４９、１４２１、１３８０、１２９２、１１９３、１０８５ｃ
ｍ^−１；［α］_Ｄ^２６＋１０．５°（ｃ＝２．６、ＭｅＯＨ）；Ｃ_４Ｈ_７ＢｒＯ_３につい
ての分析計算値：Ｃ２６．２５、Ｈ３．８６。実測値：Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５。
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）

【0308】

塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、３００ｍｌ
のＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、５１．
１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の（４℃未満）の冷却溶液に滴下した。得られた混合物を同じ
条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ_３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、
同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオラ
イド（ｃｙａｎｏｂｅｎｚｏｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）（６、４０．０ｇ、０．２１ｍｏ
ｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下
で除去して固体を得、３００ｍＬのＨ_２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン
（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得、
これをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィーから
精製して固体を得た。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶して、５５．８ｇ（
７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、３．１１（ｓ、
１Ｈ、ＯＨ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．０５（ｄ、Ｊ＝
１０．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．
９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ
、１Ｈ、ＡｒＨ）、９．０４（ｂＳ、１Ｈ、ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）３４９．０［Ｍ−Ｈ
］⁻；融点１２４〜１２６℃。
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロパンアミド（７）

【0309】

アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（１５ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、氷水浴中で、３０
０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、
２４．３ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の（４℃未満の）冷却溶液に滴下した。得られた混合物
を同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ_３Ｎ（３５ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）を添加
し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、１００ｍＬのＴＨＦ中の４−アミノ−２
−クロロベンゾニトリル溶液（５、１５．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、次いで混合物
を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して固体を得、３００ｍＬのＨ_２Ｏで処理し
、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３
溶液（２×１５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４
で乾燥し、減圧下で濃縮して固体を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）
を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して固体を得た。この固体をＣＨ_２
Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶して、３１．８ｇ（７３％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−
（４−シアノ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（７
）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１．７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、３．０（ｓ
、１Ｈ、ＯＨ）、３．７（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、４．０（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５（ｄ、
１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７（ｄ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８（
ｓ、１Ｈ、ＮＨ）。ＭＳ：３４２（Ｍ＋２３）。融点１２９°Ｃ。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボ
キサミド（９）

【0310】

３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパンアミド（７、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物および炭酸カリウム（１．６８ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍＬのアセトン中で３０分間加熱還流した。ＴＬＣによりモニターして出発臭
化物７を所望のエポキシド９に完全に変換した後、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色がかっ
た残渣を得、これを１０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに注いだ。この溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録
商標）パッドで濾過してＫ_２ＣＯ_３残渣を除去し、減圧下で濃縮してエポキシド９を淡黄
色固体として得た。

【0311】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｂＳ、ＮＨ）、８．０２（ｄ
、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ、
ＡｒＨ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、１
．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５．０［Ｍ−Ｈ］⁻。
５員環化合物

【化35】

【0312】

本発明の５員環化合物は、ｍ＝０である以下の一般的な合成経路（方法Ａおよび方法Ｂ
）を用いて生成した。変数ＸおよびＹは、所望の化合物を得るために必要に応じて定義さ
れる。

【0313】

方法Ａ：

【化36】

【0314】

ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液の調製：無水５ｍＬのＴＨＦ
中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液
）を−７８℃でアルゴン雰囲気下で添加した。ＬＤＡまたは市販の２．０Ｍ ＬＤＡの調
製溶液を０℃にゆっくりと加温し、１０分間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。ＬＤＡ溶
液に５ｍＬのＴＨＦ中の９’（１．０ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて滴下した。ＴＨＦ
中の化合物７または８を、アルゴン雰囲気下、滴下漏斗を通して−７８℃で滴下した。反
応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。溶液
を減圧下で濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃに分散させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濃
縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＤＣＭ／ヘキサンから再結晶して、設
計された化合物１０’を得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１０’の第２の収穫物を得た。

【0315】

方法Ｂ：

【化37】

【0316】

オキシラン９および１０の合成による工程は、スキーム１の場合と同じである。鉱油中
６０％分散のＮａＨ（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中に
、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二口丸底フラスコ内に加えた。一般構造１２’
（２．８４ｍｍｏｌ）の化合物を、アルゴン雰囲気下、氷水浴中で、溶液に加え、得られ
た溶液を氷水浴で３０分間撹拌した。このフラスコに、エポキシド９または１０（ＴＨＦ
中２．８４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で
一晩撹拌した。１ｍＬのＨ_２Ｏを加えた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃに分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４
で乾燥し、蒸発乾固した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離剤を用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮した化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して
一般構造１３’の生成物を得た。

【0317】

一例として１００１の合成手順：

【化38】

（Ｓ）−３−（３−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１７Ｈ
_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２）（１００１）

【化39】

【0318】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１Ｈ−ピロール
−３−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．００１０８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（６０％油中分散液、０．０９０ｇ、０．００２１７ｍｏｌ）を加えた。添加後、得ら
れた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３８ｇ
、０．００１０８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室
温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離液として
酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、０．
２６ｇのピンク色の固体として表題化合物を得た。

【0319】

化合物１００１を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、
７．４９（ｓ、１Ｈ、ピロール−Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ピロール
−Ｈ）、６．４１〜６．４０（ｍ、２Ｈ、ＯＨおよびピロール−Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．
３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。（ＥＳＩ、正）：３６３．１０７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１
５Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１００２）

【化40】

【0320】

アルゴン雰囲気下で氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−ピ
ラゾール（０．１０ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中
分散液、０．１２ｇ、０．００２９１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時
間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．４１ｇ、０．００１１
６ｍｏｌ）を上記溶液に加え、反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を
水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン（
１：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、０．１３ｇの表題化合物を白色固体
として得た。

【0321】

化合物１００２を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール
−Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ
、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．
０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：３５７．
０９６６［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点１０９〜１１１℃。

【0322】

（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
（Ｃ_１５Ｈ_１３ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１００２−ＨＣｌ）

【化41】

【0323】

３ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド（０．１００ｇ、０．２８０７ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸塩（エーテル
中の２Ｍ ＨＣｌ、０．１５ｍＬ、０．２９４７ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた
混合物を室温で１〜２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて、０．１１ｇ（
９９％）の表題化合物を白色泡状物として得た。

【0324】

（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドシュウ
酸塩（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_６）（１００２−シュウ酸塩）

【化42】

【0325】

２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３４ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸（０．
０１７７ｇ、０．１４０３４ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を室温で１〜２
時間撹拌した。ジエチルエーテルを上記溶液に加え、固体を濾過し、真空下で乾燥して、
０．０５８ｇ（９２％）の表題化合物を白色固体として得た。

【0326】

化合物１００２−シュウ酸塩を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．０２（ｂｓ、２Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．
４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾ
ール−Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、
１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）
、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２（ｓ、４Ｈ）、１．３４（
ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。

【0327】

（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド２，３
−ジヒドロキシコハク酸塩（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_８）（１００２−酒石酸塩）

【化43】

２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｌ−（＋）−酒石
酸（０．０２１ｇ、０．１４０３４ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温
で１〜２時間撹拌した。ジエチルエーテルを上記溶液に添加し、固体を濾過し、真空下で
乾燥して、０．０６７ｇ（９４％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１００２−酒石酸塩を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６９（ｓ、２Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（
ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−
Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、
ＯＨ）、５．０８（ｓ、２Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）
、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２（
ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド臭化水
素酸塩（Ｃ_１５Ｈ_１３ＢｒＦ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１００２−ＨＢｒ）

【化44】

２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素酸塩（４８
％ｗ／ｗ水溶液、０．０１５９ｍＬ、０．１４０３ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られ
た混合物を室温で１〜２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて０．０６１ｇ
（９９％）の表題化合物を黄色がかった泡状物として得た。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドサクシ
ネート（１００２−コハク酸塩）（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_６）

【化45】

２ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１４０３４ｍｍｏｌ）溶液に、コハク酸（０．０
１６６ｇ、０．１４０３４ｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を室温で１〜２
時間撹拌した。ジエチルエーテルを上記溶液に添加し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ
て、０．０６３ｇ（９５％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１００２−酒石酸塩を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１４（ｓ、２Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（
ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−
Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、
ＯＨ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０
Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２（ｓ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_２
１Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２）（１００３）

【化46】

【0328】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−
ピラゾール（０．５０ｇ、０．００３４６８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液（０．３５ｇ、０．００８６７ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物
を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル
）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．２２ｇ、０．００
３４６８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩
撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチ
ルおよびヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、０．９０ｇの表
題化合物を白色針状物として得た。

【0329】

化合物１００３を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０９（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．８２
（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３５〜
７．３１（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２０〜７．１６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３３（
ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３０（ｄ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：
４１５．１４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_２２
Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２）（１００４）

【化47】

【0330】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−
ピロール（０．５０ｇ、０．００３４９ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中
分散液、０．３５ｇ、０．００８７３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時
間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．２３ｇ、０．００３４９
ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌した
。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよび
ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、０．９０ｇの表題化合物
をピンク色の固体として得た。

【0331】

化合物１００４を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０７（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３８〜７．３３（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）、７．２
８〜７．２４（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ピロールＨ
）、６．２８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．０７（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ、ピロールＨ）
、６．０３（ｍ、１Ｈ、ピロールＨ）、４．３０〜４．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、１．
０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：４１４．１４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１００５および１００６
）

【化48】

【0332】

ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（１ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド溶液
（２．０Ｍ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｍｍ
ｏｌ、２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でゆっくりと加え、０℃に加温し、１０分間撹拌し、
再び−７８℃に冷却した。この溶液に、８（１ｍｍｏｌ）から調製した（Ｓ）−Ｎ−（４
−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボ
キサミド（１０、１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌの添加によるクエンチ後、溶液を減圧下で濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃに分散させ、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を白色固体として全体収率６９％（１００５に
対して３７％、１００６に対して３２％）として得た。

【0333】

化合物は以下のように特徴付けられた：
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１
５Ｈ_１２ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_２）（１００５）

【化49】

【0334】

方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド８および４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾー
ルを使用）により白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ９
．９３（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ
、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７
（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３
Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１４．６９；ＭＳ（ＥＳＩ
）：４１５．０［Ｍ−Ｈ］⁻；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_１１Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_３Ｂ
ｒの計算値：４１５．００８８。実測値：４１５．００１７［Ｍ−Ｈ］⁻。
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１
５Ｈ_１２ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_２）（１００６）

【化50】

【0335】

方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド８および４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾー
ル）を用いて白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．４８（
ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）
、４．５３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）
、２．８４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、
４００ＭＨｚ）δ−６２．１９。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ−Ｈ］⁻。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１４Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２）（１０
０８）

【化51】

【0336】

方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド７と１Ｈのイミダゾールを使用して）を
用いて黄色がかった固体を得た。収率５３％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００Ｍ
Ｈｚ）δ１０．２４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ
）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４０（
ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１
４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１４Ｈ_１４
ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：３０５．０８０５。実測値：３０５．０８０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−
（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_１５Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２）（１００９）

【化52】

【0337】

方法Ａ（一般構造９’の代わりにブロモアミド７およびピロリジンを使用）により収率
８９％を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．４１（ｂｓ、１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）
７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、３．１５（
ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜
２．５８（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３、１００ＭＨｚ））δ１７５．６（−ＮＨＣＯ−）、１４２．５、１３７．
９、１３４．６、１１９．９、１１７．３、１１６．１、１０８．０、７２．９、６２．
３、５４．６（２Ｃ）、２５．５、２４．０。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_１９
ＣｌＮ_３Ｏ_２の計算値：３０８．１１６６。実測値：３０８．１１７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＨＣｌ塩型の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−
メチル−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミドの調製

【0338】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１００９の溶液に、０℃で塩化アセチル（１ｍＬ）を滴下し
、さらに室温で一晩撹拌し、溶媒を除去して１００９の目標塩を得た。
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１４Ｈ_１２ＣｌＦＮ
_４Ｏ_２）（１００７）

【化53】

【0339】

方法Ｂ（一般構造１２’の代わりにオキシラン９および４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾー
ルを使用）を用いて、黄色がかった固体を得た。収率７２％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３
、４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ ＮＨ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、
１Ｈ）、５．８６（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．１５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３、４００ＭＨｚ）δ−１７６．４７。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｃ
ｌＦＮ_４Ｏ_２の計算値：３２３．０７１１。実測値：３２３．０７１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ンアミド（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２）（１０１０）

【化54】

【0340】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−フル
オロフェニル）−ピロール（０．５０ｇ、０．００３１０２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナ
トリウム（６０％油中分散液、０．３７ｇ、０．００９３０６ｍｏｌ）を加えた。添加後
、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（１
．０９ｇ、０．００３１０２ｍｏｌ）を上記溶液に加え、反応混合物をアルゴン下、室温
で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離液として酢
酸エチルおよびヘキサン（１：２〜１：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して
、黄色がかった固体として０．６０ｇ（４５％）の化合物を得た。

【0341】

化合物１０１０を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．４０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０７（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４３〜７．３８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１
１〜７．０５（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ピロール−
Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、
４．０５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量
（ＥＳＩ、正）：４３２．１３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ１８７〜１８９℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_２
１Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２）（１０１１）

【化55】

【0342】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−
ピラゾール（０．５０ｇ、０．００３４６８ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％
油中分散液、０．３５ｇ、０．００８６７ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を
３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．２２ｇ、０．００３
４６８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹
拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチル
およびヘキサン（１：３〜１：２）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、０．６
０ｇの表題化合物を白色針状物として得た。

【0343】

化合物１０１１を以下のように特徴付けた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０５（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、
７．６０〜７．５７（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２８〜７．２１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、
６．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５
２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）．
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１
５Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１０１２）

【化56】

【0344】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−
ピラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％
油中分散液、０．２４ｇ、０．００５８２ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を
３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）
フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．８２ｇ、０．００２
３２ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌
した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルお
よびヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、０．３６ｇの化合
物を白色針状物として得た。

【0345】

化合物１０１２を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１１（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール
−Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、５．９３〜５．９１（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ
）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ
、１Ｈ、ＣＨ）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量（ＥＳＩ、正）：３５７．０９６
６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ
_４Ｏ_２）（１０１３）

【化57】

【0346】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾー
ル（０．２０ｇ、０．００２９３８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中分
散液、０．２９ｇ、０．００７３４４ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時
間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、１．０３ｇ、０．００２９３
８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下で、室温で一晩撹拌し
た。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよ
びヘキサン（２：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して、化合物０．５２ｇを白
色固体として得た。

【0347】

化合物１０１３を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０８（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６６〜７．６５（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）
、７．３９〜７．３８（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６
．２５〜６．２３（ｍ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１
Ｈ、ＣＨ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ_３）。質量（ＥＳＩ、正）：３３９．１１０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパ
ンアミド（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２）（１０１４）

【化58】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−トリフルオロ
メチル−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム
（６０％油中分散液、０．１５ｇ、０．００３６７４ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られ
た混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．５１６
ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン下、室温で
一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸
エチルおよびヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合
物（１０３ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
化合物１０１４を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ１０．３１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８、０９（ｄ、Ｊ＝８
．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６７
（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４１（ｂｓ、ＯＨ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝
１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ）、１
．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、デカップリング））δ−６
０．４４、−６１．２５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２の計算
値：４０７．０９４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：４０７．０９４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ｍｐ １
５３〜１５５℃。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パンアミド（Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１０１５）

【化59】

【0348】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−フル
オロフェニル）−ピラゾール（０．３０ｇ、０．００１８５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナ
トリウム（６０％油中分散液、０．２２ｇ、０．００５５５ｍｏｌ）を加えた。添加後、
得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．
６５ｇ、０．００１８５ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、混合物をアルゴン下、室温で一晩
撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤として酢酸エチ
ルおよびヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０
．３２ｇ（４０％）をピンク色の固体として得た。

【0349】

化合物１０１５を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０５（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ ＡｒＨ）、
７．６４〜７．５９（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１１〜７．０５（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、
６．６５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５
０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：４３３．１３１２［Ｍ＋Ｈ
］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−モルホリノプロパンアミド（Ｃ_１６Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３）（１０１６）

【化60】

【0350】

アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の１．０ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０．０
９ｍＬのモルホリン（０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくり加え、その温度で
３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８（２３４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を
この溶液に滴下した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し
、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、過剰のＥｔＯ
Ａｃに分散させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、目的化合物（２０９ｍｇ、収率８８％）を白色
固体として得た。
化合物１０１６を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）
δ９．３６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（
ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．
６８（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、
２．４２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．４２（
ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ−６２．２０。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３５８．１３７９。実測値：
３５８．１３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパ
ンアミド（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２）（１０１７）

【化61】

【0351】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオ
ロメチル−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（６０％油中分散液、０．１８ｇ、０．００４４０９ｍｏｌ）を加えた。添加後、得ら
れた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフル
オロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）（０．５１
６ｇ、０．００１４７ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン下、室温
で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラム
により、溶離剤としてＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を用いて精製して、表題化合
物０．３０ｇ（５０％）を白色泡状物として得た。

【0352】

化合物１０１７を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２５〜８．２２（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ＆ピラゾール−Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８２（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３９（ｓ、１
Ｈ、ＯＨ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４
．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：４０７
．０９４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
トリアゾール類１０１８および１０１９：
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_１
４Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２）（１０１８）

【化62】

【0353】

乾燥し、窒素パージした５０ｍＬの丸底フラスコに、エポキシド（１０、２７０ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（
２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２−ブタノン（メチルエチルケトン（ＭＥＫ））
に分散させた。混合物を加熱して１２時間還流させた。得られた混合物を室温まで冷却し
た。混合物の体積を減圧下で減少させ、水に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機
層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン２：３ｖ／ｖ）により精製して、目的生成物を得た（１４３ｍ
ｇ、収率４３％）。化合物１０１８を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３、４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２
（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．７９（ｄ、
Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、
３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ−６２．２２。ＨＲＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値、精密質量：３４０．１０２１［Ｍ＋Ｈ
］^＋。実測値：３４０．１０６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0354】

（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパンアミド（Ｃ_１５Ｈ_１１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２）（１０１９）

【化63】

【0355】

乾燥し、窒素パージした５０ｍＬの丸底フラスコに、エポキシド（１０、２７０ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３７
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２−ブタ
ノン（メチルエチルケトンまたはＭＥＫ）に分散させた。混合物を加熱して１２時間還流
させた。得られた混合物を室温まで冷却した。混合物の体積を減圧下で減少させ、水に注
ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲ
ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：３ｖ／ｖ）によ
り精製して、目的生成物を得た（２１３ｍｇ、収率５３％）。

【0356】

次のように化合物１０１９を特徴付けた^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６、４００ＭＨｚ
）δ９．８８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８
．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８
２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８
８（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００
ＭＨｚ）δ−６２．２６、−６５．２５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_１１Ｆ_６
Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４０８．０８９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。実測値：４０８．０８９８［Ｍ＋Ｈ
］^＋。
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１
５Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１０２０）

【化64】

【0357】

氷浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−１
Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱
油中分散液、０．１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物を３時
間撹拌した。（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８（８Ｓ）＊のＳ−異性体；０．
４１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を、酢
酸エチルおよびヘキサン（２／３、ｖ／ｖ）を溶離剤として使用するフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、７１％）を白色固体として
得た。

【0358】

化合物１０２０を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ９．０７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５
（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９
２（ｓ、ＯＨ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１４．
４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、でカップリング
）δ−６２．２３、−１７６．４７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４
Ｏ_２の計算値：３５７．０９７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；実測値：３５７．０９８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
；［α］_Ｄ^２４＋１２６．７^Ｏ（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）（Ｓの異性体と比較して：［α
］_Ｄ^２４−１３６．０^Ｏ（Ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ））。
＊：８Ｓは、スキーム１に概説されるように、８（すなわち、Ｒの異性体）と同じ手順を
使用してＬ−プロリンから合成した。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−フルオ
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１６
Ｈ_１３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２）（１０２１）

【化65】

【0359】

無水ＴＨＦ ２０ｍＬ中の３−フルオロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピ
ロール（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化ｎ−テトラ
ブチルアンモニウム三水和物（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、室温でアルゴン
雰囲気下で添加した。溶液を１時間撹拌した。後処理を行わずに、フラスコを氷水浴で０
°Ｃに冷却した。この溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、無水ＴＨＦ中のエポキシド１０（４５０ｍｇ
、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で
一晩撹拌した。１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで５０
ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発
乾固させた。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝
１／１を溶離剤として用いて精製し、次いで濃縮した化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再
結晶して、目的生成物１０２１（１８１ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。

【0360】

化合物１０２１を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ８．９１（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０
（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６
．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、２．０Ｈｚ
、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ
、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、デカップリング）δ−
６２．１８、−１６４．２６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２の
計算値：３５６．１０２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値：３５６．１０２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。３７
８．０８３９［Ｈ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（
４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンア
ミド（Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２）（１０２２）

【化66】

（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イ
ル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド

【化67】

【0361】

（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、１．０３ｇ，０．０
０５６２５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．８０ｇ、０．００６７５１ｍｏｌ）、トリメ
チルアミン（０．７４ｇ、０．００７３１３ｍｏｌ）、および５−アミノ−３−（トリフ
ルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、０．００５３４４ｍｏｌ）と反応させて
、表題化合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用してシリ
カゲルカラムにより生成物を精製し、表題化合物１．７０ｇ（９０％）を黄色がかった固
体として得た。

【0362】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９
．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、
ＡｒＨ）、６．５１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。
質量（ＥＳＩ、正）：３５１．９９１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（
４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンア
ミド

【0363】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピ
ラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混
合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．８２ｇ
、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン下、室
温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチ
ル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムにより生成物を精製して、表題化
合物０．５０ｇ（６０．２％）を白色固体として得た。

【0364】

化合物１０２２を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．６４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４
０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．
３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、
ＣＨ）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。（ＥＳＩ、正）：３５８．０９３９［Ｍ＋Ｈ］
^＋、３８０．０７４９［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−５−（３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパンアミド）ピコリンアミド（Ｃ_１３Ｈ_１４ＦＮ_５Ｏ_３）（１０２３）

【化68】

（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド

【化69】

【0365】

（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、３．２４ｇ、０．０
１７６７４ｍｏｌ）を塩化チオニル（２．５３ｇ、０．０２１２０８ｍｏｌ）、トリメチ
ルアミン（２．３３ｇ、０．０２２９７６ｍｏｌ）、および５−アミノピコリノニトリル
（ａｍｉｎｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２．００ｇ、０．０１６７９ｍｏｌ）
と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、溶離剤としてジクロロメタン（ＤＣＭ）お
よびメタノール（１９：１）を使用するシリカゲルカラムにより精製して、４．４０ｇ（
９２％）の表題化合物を黄色がかった固体として得た。

【0366】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９
．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝
２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４
０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５９（ｄ
、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量（ＥＳＩ、正
）：２８４．００４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−５−（３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパンアミド）ピコリンアミド

【0367】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピ
ラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混
合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．６６ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）
を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水
でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノール（９：
１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、０．１０ｇ（１５％）の表題化合物を白色固
体として得た。

【0368】

化合物１０２３を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０１（ｓ
、１Ｈ、ＮＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝
４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾールＨ）、７．５２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝
４．０Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．
３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：３０８．１１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、３３
０．０９８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ）（１
０２４）

【化70】

３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプ
ロパンアミド

【化71】

【0369】

３−ブロモ−２−メチルプロパン酸（２．００ｇ、０．０１１９７６ｍｏｌ）を、塩化
チオニル（１．７１ｇ、０．０１４３７１ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．５８ｇ、０
．０１５５６９ｍｏｌ）、および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリ
ル（２．１２ｇ、０．０１１３７７ｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た。生成物を
、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製
して、表題化合物３．５０ｇ（９１％）を黄色から淡褐色の固体として得た。

【0370】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８
．３０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０
３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７２〜３．６７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３
．６３〜３．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．０３〜２．９７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．２
４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量（ＥＳＩ、負）：３３４．８５［ＭＨ］
⁻。
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド

【0371】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピ
ラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混
合物を３時間撹拌した。３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）−２−メチルプロパンアミド（０．７８ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記
溶液に添加し、得られた反応混合物を室温でアルゴン下で一晩撹拌した。反応物を水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離剤と
して使用してシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．０５０ｇを黄色がかった
固体として得た。

【0372】

化合物１０２４を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．７７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、
７．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．３５〜４．３０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１２〜４．
０７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．１２〜３．１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ_３）。

【0373】

（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パンアミド（Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２）（１０２５）

【化72】

【0374】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−フル
オロフェニル）−１Ｈ−のピラゾール（０．２０ｇ、０．００１２３３４ｍｏｌ）の溶液
に、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１５ｇ、０．００３７００１ｍｏｌ）を
添加した。添加後、得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−
シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
アミド（０．４３ｇ、０．００１２３３４ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合
物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成
物を、溶離剤としてＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を使用してシリカゲルカラムを
用いて精製して、表題化合物０．３３ｇ（６２％）を白色固体として得た。

【0375】

化合物１０２５を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．２９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２１（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７
．６８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）
、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．６５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−
Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、
４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量
（ＥＳＩ、負）：４３１．１２［Ｍ−Ｈ］⁻。
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−（４−シ
アノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンア
ミド（Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２）（１０２６）

【化73】

【化74】

【0376】

アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。鉱油中６
０％のＮａＨ（２６５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を氷水浴でフラスコに加え、その温度で無
水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をフラスコに注いだ。このフラスコに３−アミノ−１，２，４−ト
リアゾール（１６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をその温度でフラスコに加え、反応混合物を３０
分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シ
アノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンア
ミド（８、７０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の調製溶液を、滴下漏斗を通して、アルゴン雰囲気
下で、氷水浴で加え、室温で一晩攪拌した。１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした後、反応混合
物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、水で洗浄し、蒸発させ
、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１
ｖ／ｖ）の溶離剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色固体と
して目的生成物を得た。

【0377】

化合物１０２６を以下のように特徴付けた^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）
δ９．１０（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８７お
よび７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７２および７．５１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．９０お
よび５．６５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５６および４
．５５（ｄ、Ｊ＝１４．４および１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．２４（ｂｓ、１Ｈ
、ＯＨ）、４．０７および３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．６および１４．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
_２）、１．５６および１．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１９Ｆ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６
、４００ＭＨｚ）δ−６２．２４。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３．０３［Ｍ−Ｈ］⁻；
３５５．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２の計
算値：３５５．１１３０［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値：３５５．１１２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）カーバメート（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４）（１０２７）

【化75】

ｔｅｒｔ−ブチル１ Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（１０２７ａ）

【化76】

【0378】

アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２ｇ
、２８．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．３ｇ、２８．９
ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え
た。３０分間撹拌した後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を１：１ｖ／ｖ比のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
の溶離剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、濃縮した化合物を
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を用いて再結晶して目的生成物を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｓ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．２９（ｂｓ、
１Ｈ、ＮＨ）、１．５１（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ_３）_３）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８２
．１［Ｍ−Ｈ］⁻．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）カルバメート

【化77】

【0379】

アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。鉱油中６
０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を氷水浴でフラスコに加え、その温度で無水Ｔ
ＨＦ（２０ｍＬ）をフラスコに注いだ。このフラスコにｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イルカルバメート（１０２７ａ、３６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をその温度で加え
、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４
−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ンアミド（８、７０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の調製溶液を、滴下漏斗を通して、アルゴン雰
囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩攪拌した。１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした後、反応
物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、
無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１
ｖ／ｖ）を溶離剤として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体
として目的生成物（５６３ｍｇ、６２％）を得た。

【0380】

化合物１０２７を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ
）δ９．１３（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａ
ｒＨ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、
ＡｒＨ）、６．２１（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、６．１７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４
．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１
Ｈ、ＣＨ_２）、１．４７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）
；^１９Ｆ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ−６２．１０。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ ４５２．１１［Ｍ−Ｈ］⁻；４５４．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（
トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１５
Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２）（１０２８）

【化78】

【0381】

アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。５ｍＬの
塩化アセチルを、氷水浴で１０２７（８１５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（
２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で
濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１〜６：１ｖ／
ｖ比を使用）を溶離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的
生成物（５８３ｍｇ、９２％）を褐色固体として得た。

【0382】

化合物１０２８を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６、４００Ｍ
Ｈｚ）δ１０．０７（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．５０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８
．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．０
１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．７３（
ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
_２）、２．９５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１９Ｆ ＮＭＲ
（アセトン−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１４．７７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．９８
［Ｍ−Ｈ］⁻；３５４．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_１４Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ）（１０２９）

【化79】

３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
（Ｃ_１１Ｈ_８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ）

【化80】

【0383】

３−ブロモプロパン酸（２．００ｇ、０．０１３０７４５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（
１．８７ｇ、０．０１５６８９４ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．７２ｇ、０．０１６
９９６８ｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．
３１ｇ、０．０１２４２０７ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、溶離
剤としてＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して
、２．３１ｇ（５５％）の表題化合物を黄色がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２
．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、
ＡｒＨ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２）．
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_１４Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ）

【化81】

【0384】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−ピ
ラゾール（０．２０ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液、０．２８ｇ、０．００６９７１１ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混
合物を３時間撹拌した。３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）プロパンアミド（１０２９ａ、０．７５ｇ、０．００２３２３７ｍｏｌ）を上記
溶液に添加し、得られた反応混合物を室温でアルゴン下で一晩撹拌した。反応物を水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノール（１９：１
）を用いてシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物０．７５ｍｇ（１０％）を白色
固体として得た。

【0385】

化合物１０２９を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９５（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４６
（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．
７９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２）。質量（ＥＳＩ、負）：３２５．０３［ＭＨ
］⁻。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４）（１０３０）

【化82】

【0386】

アルゴン雰囲気下で、５０ｍＬの丸底フラスコを氷水浴で０°Ｃに冷却した。鉱油中６
０％のＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を氷水浴でフラスコに加え、その温度で無水Ｔ
ＨＦ（１０ｍＬ）をフラスコに注いだ。その温度でｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−イルカルバメート（１０２７ａ、１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反
応混合物を３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−
シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（３５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の調製溶液を、滴下漏斗を通して、アルゴ
ン雰囲気下で、氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチした後、
反応物を減圧下で濃縮し、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発さ
せ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶
離剤として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（２７３ｍ
ｇ、６０％）を黄色がかった固体として得た。

【0387】

化合物１０３０を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ
）δ９．２８（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．８０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．６７
（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、
ＡｒＨ）、６．２９（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．２１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．５５（
ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
_２）、１．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）１．４７（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ_３）_３）；^１９Ｆ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ−６２．１１。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．
１６［Ｍ−Ｈ］⁻；４７７．１６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−３−（４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−
３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（
Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３）（１０３１）

【化83】

【0388】

アルゴン雰囲気下、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１０２８（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アセチル
（ＡｃＣｌ、０．０３８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を氷水浴で加えた。３０分間撹拌した
後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで
１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、蒸発乾固させた。この混合物を、アセトン／ヘキサン（１／２、ｖ／ｖ）を溶離剤と
して用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１０３１（１５０ｍｇ、８９
％）を白色固体として生成した。

【0389】

化合物１０３１を次のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）
δ９．０８（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９２（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７
．８２〜７．８０（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、７．４４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．１０（ｂｓ、
１Ｈ、ＯＨ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．１３（ｄ、Ｊ＝
１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、２．０４（ｓ、３Ｈ、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３）、１．３９
（ｓ、Ｈ、ＣＨ_３）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ−６２．２０。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４．０６［Ｍ−Ｈ］⁻；３９６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（４−シアノ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イ
ル２−クロロアセテート（Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３）（１０３２）
（Ｓ）−３−（４−（２−クロロアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパンアミド（Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３）（１０３３）

【化84】

【0390】

アルゴン雰囲気下、５０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１０２８（２６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）溶液に、塩化クロロア
セチル（０．０７４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を氷水浴で加えた。３０分間撹拌した後、
温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで３０
ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発
乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１０３２（１０５ｍｇ、３３％）および
１０３３（１１７ｍｇ、３６％）を黄色がかった固体として生成した。総収率７０％。
化合物１０３２を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）
δ９．２２（ｂｓ、ＮＨ_２）、８．１０（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９３（ｄ、
Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７
．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ
、ＣＨ_２）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．１１（ｓ、２Ｈ、
ＣＨ_２Ｃｌ）、１．７７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００Ｍ
Ｈｚ）δ１１４．７７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．０３［Ｍ−Ｈ］⁻；４５２．０
２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0391】

化合物１０３３を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ
）δ９．１２（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、
７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．
８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４
．６０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１
Ｈ、ＣＨ_２）、４．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２Ｃｌ）、１．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１
９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ−６２．１９。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４
２８．００［Ｍ−Ｈ］⁻；４５２．０１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−メチル（１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ア
ミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）カルバマート（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４）（１０３４）

【化85】

【0392】

アルゴン雰囲気下、１０ｍＬの無水ＤＣＭ中の１０２８（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液に、メチルカルボ
ノクロリデート（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を氷水浴で加えた。３０分間撹拌し
た後、温度を室温に上げ、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次い
で１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、蒸発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１、ｖ／ｖ））を溶離剤
として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１０３４（１４１ｍｇ、７
１％）を白色固体として得た。

【0393】

化合物１０３４を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ
）δ９．０７（ｂｓ、１Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ）、７．９１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７９
（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、７．５７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．４０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．３３（ｂｓ、
１Ｈ、ＮＨ）、６．０８（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ
、ＣＨ_２）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_２）、３．６７（ｓ、３Ｈ、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＣＨ_３）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３
、４００ＭＨｚ）δ−６２．２１。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０．３０［Ｍ−Ｈ］⁻；
４１３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｓ）−３−（４−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１
７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３）（１０３５）

【化86】

【0394】

アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．０００９０８ｍｏｌ）溶液に、水素化ナト
リウム（６０％油中分散液、０．１１ｇ、０．００２７２５ｍｏｌ）を加えた。添加後、
得られた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリ
フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３
２ｇ、０．０００９０８ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン雰
囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、Ｄ
ＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムにより精製し
て、表題化合物７０ｍｇ（２０％）を黄色がかった固体として得た。

【0395】

化合物１０３５を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．２５（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝１．
２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８６（
ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．
０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、２．３４（ｓ
、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、負）：３７９．１４
［ＭＨ］⁻；（ＥＳＩ、正）：４１３．１８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
２−メチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ_１５
Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４）（１０３６）

【化87】

【0396】

アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−
ピラゾール（０．１０ｇ、０．０００８８４４ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液、０．１０６ｇ、０．００２６５３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混
合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３１ｇ、０．
０００８８４４ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で
一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよび酢
酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製して、０．１５ｇ（
４４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。

【0397】

化合物１０３６を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６９（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．
４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝１．
２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１９（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝
８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１４．
０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４１（ｓ
、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量（ＥＳＩ、負）：３８２．１３［ＭＨ］⁻。
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＮ_３Ｏ_２）（１０３７）

【化88】

【0398】

（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、３．２４ｇ、０．０
１７６７４ｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．５３ｇ、０．０２１２０８ｍｏｌ）、トリメ
チルアミン（２．３３ｇ、０．０２２９７６ｍｏｌ）、および５−アミノピコリノニトリ
ル（２．００ｇ、０．０１６７９ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、
ＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムにより精
製して、表題化合物４．４０ｇ（９２％）を黄色がかった固体として得た。

【0399】

化合物１０３７を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．４２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．００（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．４０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝
１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４
９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。質量（ＥＳＩ、正）：２８４．００４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イ
ル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_２）（１
０３８）

【化89】

【0400】

（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、１．０３ｇ、０．０
０５６２５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（０．８０ｇ、０．００６７５１ｍｏｌ）、トリメ
チルアミン（０．７４ｇ、０．００７３１３ｍｏｌ）、および５−アミノ−３−（トリフ
ルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、０．００５３４４ｍｏｌ）と反応させて
、表題化合物を得た。生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使
用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物１．７０ｇ（９０％）を黄色がかっ
た固体として得た。

【0401】

化合物１０３８を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．５１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３
．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ
、ＣＨ）、１．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、正）：３５１．９９１５［Ｍ
＋Ｈ］^＋。
（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（キナゾリン−６−イル）プロ
パンアミド（Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_２）（１０３９）

【化90】

【0402】

（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２．６５ｇ、０．０１４
５０３ｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０７ｇ、０．０１７４０４ｍｏｌ）、トリメチル
アミン（１．９１ｇ、０．０１８８５４ｍｏｌ）、およびキナゾリン−６−オンアミン（
２．００ｇ、０．０１３７７８ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、ヘ
キサンおよび酢酸エチル（３：１〜２：１）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムに
より精製して、表題化合物０．７１ｇを黄色がかった固体として得た。

【0403】

化合物１０３９を以下のように特徴付けた：質量（ＥＳＩ、正）３０９．９８［Ｍ＋Ｈ
］^＋。
３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
（Ｃ_１１Ｈ_８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ）（１０４０）

【化91】

【0404】

３−ブロモプロパン酸（２．００ｇ、０．０１３０７４５ｍｏｌ）を、塩化チオニル（
１．８７ｇ、０．０１５６８９４ｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．７２ｇ、０．０１６
９９６８ｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．
３１ｇ、０．０１２４２０７ｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を得た。生成物を、溶離
剤としてＤＣＭおよびメタノール（１９：１）を用いるシリカゲルカラムにより精製して
、２．３１ｇ（５５％）の表題化合物を黄色がかった固体として得た。

【0405】

化合物１０４０を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ
）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９９（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２）、
３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２）。
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦＮ_４
Ｏ_２）（１０４１）

【化92】

（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド

【化93】

【0406】

塩化チオニル（１１．２ｍＬ、０．１５４ｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）
−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４、１８．３ｇ、０．１００ｍ
ｏｌ）冷却溶液（４°Ｃ未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。得られた混合物を同じ条
件下で３時間撹拌した。これにＥｔ_３Ｎ（２５．７ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）を添加し、
次いで同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、２−クロロピリジン−４−アミン（９
．８９ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、ＴＨＦ１００ｍＬを加え、次いで混合物を室温で一晩撹
拌した。溶媒を減圧下で除去して固体を得、これを１００ｍＬのＨ_２Ｏで処理し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×１
００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、
減圧下で濃縮して固体を得、これを溶解してＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／
ヘキサンから再結晶して、１２．６ｇ（４３％）の（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−クロ
ロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを、淡黄色の固体
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．０６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ
）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３
．９７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、１
．６４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦＮ_４
Ｏ_２）

【化94】

【0407】

乾燥し、窒素パージし、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン雰囲
気下、鉱油（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）中６０％分散のＮａＨを１０ｍＬの無水ＴＨＦ
溶媒に氷水浴で加えた。４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を氷水浴で３０分間撹拌した。このフラスコに、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の
（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、滴下ロ
ートを介して氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ_２Ｏを添加した後、反応混
合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（ｘ２）の
水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。混合物を、Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを１：２の比で溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製して化合物を生成し、表題化合物（５５％）を白色固体として生成した。

【0408】

化合物１０４１を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ８．９０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３
（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ、Ｏ
Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１
Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、デカップルド）δ−１７６
．４７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋；２９６．９６［Ｍ-Ｈ］^-。
（Ｓ）−３−アジド−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２）（１０４２）

【化95】

【0409】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、８０°Ｃ
で２４時間、ＮａＮ_３（３２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を冷
却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（３×２０
ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗製油を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｖ／Ｖ）により精製して、表題
化合物を黄色固体として得た（２２４ｍｇ、７２％）。
化合物１０４２を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）
δ９．００（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ
、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１
．５４（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、デカップルド）δ−６２．２１；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋；３１２．１８［Ｍ−Ｈ］⁻。
（Ｓ）−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）プロパンアミド（Ｃ_１５Ｈ_１１Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２）（１０４３）

【化96】

【0410】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−トリフルオロ
メチル−ピラゾール（０．１０ｇ、０．０００７３４９ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウ
ム（６０％油中分散液、０．０９ｇ、０．００２０２５ｍｏｌ）を加えた。添加後、得ら
れた混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．
２６ｇ、０．０００７３４９ｍｏｌ）を上記溶液に加え、得られた反応混合物をアルゴン
下、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、溶離剤
としてＤＣＭおよび酢酸エチル（１９：１）を用いてシリカゲルカラムにより精製して、
０．１８ｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１０４３を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ１０．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．３１（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．８０（ｓ、
１Ｈ、ＡｒＨ）、８．３２（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ、ピラゾ
ール−Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）
；質量（ＥＳＩ、負）：４０６．０８［ＭＨ］⁻；（ＥＳＩ、正）：［Ｍ＋Ｈ］^＋、４３
０．１３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ− −１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２）（１０４４）

【化97】

【0411】

ＡｃＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１／０．５ｍＬ）中の１０４２（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、
１−エチルニル−４−フルオロベンゼン（０．０１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化銅（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物は、キャップ付きの容器に入れた。反
応容器をマイクロ波反応器の反応器ブロックに入れた。プログラム可能なマイクロ波（Ｍ
Ｗ）照射サイクルを、１００°Ｃで３０分間オン（３００Ｗ）、および２５分間オフ（フ
ァン冷却）で２回実施したのは、第１のサイクル後に出発物質がＴＬＣで示された（総照
射時間、６０分）からである。混合物を丸底フラスコに移して減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）で精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６９．
８ｍｇ、９０％）。

【0412】

化合物１０４４を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−
ｄ_６）δ９．００（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）
、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ
）、５．６７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２
（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（アセトン−
ｄ_６、デカップルド）δ１１４．６８、６１．６４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．１
１［Ｍ-Ｈ］⁻４３４．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。１０４４の構造は、ＮＯＥＳＹおよびＣＯＳ
Ｙの２Ｄ ＮＭＲ技術によって、その異性体１０４５（下記参照）と区別された。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ− −１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−ヒドロキ
シ２−メチルプロパンアミド（Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２）（１０４５）

【化98】

【0413】

アセトニトリル（７ｍＬ）／水（３ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５５
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で１０４２（５７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、次い
で１−エチニル−４−フルオロベンゼン（０．０１５ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、水：ブ
ライン（１：１、ｖ／ｖ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製はクロマト
グラフィー（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）で行い、黄色固体（５１．３ｍｇ、
６５％）を得た。

【0414】

化合物１０４５を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ９．０７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８２〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、
１Ｈ）、７．７６〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．８Ｈｚ、
２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．
９６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．
６２（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、デカップルド）δ−６２．２４、−１
１２．３６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．１７［Ｍ-Ｈ］⁻４３４．０９［Ｍ＋Ｈ］
^＋。１０４５の構造は、ＮＯＥＳＹおよびＣＯＳＹの２Ｄ ＮＭＲ技術によってその異性
体１０４４（上記参照）と区別された。例えば、１０４５は、メチレンプロトンとトリア
ゾールプロトンとの間にＮＯＥクロスピークを示し、これらのプロトンは、１０４４では
なく、１０４５の場合のように互いに約４．５Å以内であることを示している。このクロ
スピークは１０４４には見られなかった。
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロパンアミド（Ｃ
_１４Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４）（１０４６）

【化99】

【0415】

アルゴン雰囲気下、乾燥し、窒素パージし、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの丸底フラス
コ内の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（６９１ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）に、鉱油（６
７４ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）中６０％分散のＮａＨを、６０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒に氷
水浴で加えた。混合物を氷水浴で３０分間撹拌した。このフラスコに滴下ロートを通して
、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（
４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（２．９８ｇ、８．
０３ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で加え、室温で一晩撹拌した。１ｍＬ
のＨ_２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に
分散させ、５０ｍＬ（ｘ２）の水で洗浄し、蒸発させ、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸
発乾固させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：２の比で溶離剤として用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．０１ｇ、６７％）を黄色固
体として得た。

【0416】

化合物１０４６を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ９．１４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．９１（ｍ、
２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ
）、５．９５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７
（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３
、デカップルド）δ−６０．１３、−１７６．４７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．０
８［Ｍ-Ｈ］^-；３７７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋；３９９．０４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−
３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１５
Ｈ_１２Ｆ_３ＩＮ_４Ｏ_２）（１０４７）

【化100】

【0417】

氷水浴中で、アルゴン雰囲気下で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ
−ピラゾール（０．２０ｇ、０．００１０３１ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０
％油中分散液、０．１２４ｇ、０．００３０９３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混
合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３６ｇ、０．
００１０３１ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一
晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ＤＣＭおよび酢酸エ
チル（１９：１）を溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより精製し、０．２５ｇ（５
２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
化合物１０４７を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２３（ｄ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ、ＡｒＨ）、７．７８（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ、ピラゾー
ル−Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）。
質量（ＥＳＩ、負）：４６３．１８［ＭＨ］⁻；（ＥＳＩ、正）：４８６．９６［Ｍ＋Ｎ
ａ］^＋。
（Ｓ）−３−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（
トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１６
Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２）（１０４８）

【化101】

【0418】

アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．００１０７４ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム
（６０％油中分散液、０．１１ｇ、０．００３２２３ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られ
た混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．３７７ｇ
、０．００１０７４ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室
温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサンおよ
び酢酸エチル（１：１〜１：２）を溶離剤として使用してシリカゲルカラムで精製し、０
．１８ｇ（４６％）の表題化合物を白色固体として得た。
化合物１０４８を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）
、８．４３（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝１．２
Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．９８（ｓ
、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０
Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３８（ｓ、
３Ｈ、ＣＨ_３）；質量（ＥＳＩ、負）：３６２．１１［ＭＨ］⁻；（ＥＳＩ、正）：３８
６．０７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
（Ｓ）−３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（
トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ_１５
Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_２）（１０４９）

【化102】

【0419】

アルゴン雰囲気下、氷水浴中で冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−
ピラゾール（０．１５ｇ、０．００１４６３ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％
油中分散液、０．１８ｇ、０．００４３８９ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた混合物
を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル
）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８、０．５１ｇ、０．００
１４６３ｍｏｌ）を上記溶液に添加し、得られた反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹
拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ジクロロメタンおよび酢
酸エチル（１９：１）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムにより精製して、表題化
合物０．３０ｇ（５５％）を白色固体として得た。

【0420】

化合物１０４９を以下のように特徴付けた：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．２３（ｄ
、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、
１Ｈ、ＡｒＨ）、７．８３（ｓ、１Ｈ、ピラゾール−Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ、ピラゾ
ール−Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ）、１．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）
。質量（ＥＳＩ、負）：３７１．６８［ＭＨ］⁻。
実施例２
オクタノール−水分配係数（Ｌｏｇ Ｐ）

【0421】

Ｌｏｇ Ｐは、オクタノール−水分配係数の対数であり、特定の分子が生物学的膜を横
切る可能性があるかどうかの概算として薬物探索の初期に一般的に使用される。Ｌｏｇ
ＰはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０．２．１０１６（Ｐｅｒｋｉｎ−
Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２４５１）を用いて計算
した。計算されたＬｏｇ Ｐ値は、表１の「Ｌｏｇ Ｐ（−０．４〜＋５．６）」の列に
報告されている。リピンスキーの５つのルールは、経口バイオアベイラビリティを予測す
るための一連の基準である。経口バイオアベイラビリティのこれらの基準の１つは、Ｌｏ
ｇ Ｐが、列見出し（−０．４（相対的に親水性）〜＋５．６（比較的親油性）の範囲）
に示される値の間にある、またはより一般的には５未満と記されることである。ＳＡＲＤ
設計の目標の１つは、水溶性を改善することであった。ピラゾール、ピロールなどの本発
明の単環式テンプレートは、以前の類似体よりも水溶性が高かった。例えば、アルキル−
アミン１７、インドリン１００、およびインドール１１のような他のテンプレートからの
ＳＡＲＤのＬｏｇＰ値を、本発明の単環式化合物（１００１〜１０４９）と比較すること
ができる。

【0422】

表1：LBD結合（Ki）、AR拮抗（IC50）、SARD活性および代謝安定性のインビトロスクリー
ニング

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

表2：

【表2】

実施例３
トランス活性化アッセイ

【0423】

方法：ＨＥＫ−２９３細胞を、示された受容体およびＧＲＥ−ＬＵＣおよびＣＭＶ−ｒ
ｅｎｉｌｌａ ｌｕｃでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に細
胞を処理し、トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼアッセイを行った。Ｓ
ＡＲＤ化合物は、ＡＲ以外の受容体の１０μＭまでのトランス活性化を阻害しなかった。
実験方法を以下に説明する。

【0424】

ヒトＡＲをＣＭＶベクター骨格にクローニングし、トランス活性化研究に使用した。Ｈ
ＥＫ−２９３細胞を、２４ウェルプレートのウェルあたり１２０，０００細胞でＤＭＥ＋
５％ｃｓＦＢＳ中に播種した。細胞を、０．２５μｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇの
ＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラ属ルシフェラーゼ）、および２５ｎｇのＡＲを含むリポフェクタ
ミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールズバッド、ＣＡ）を用いてトランスフェクトした
。トランスフェクションの２４時間後に細胞を処理し、トランスフェクションの４８時間
後にルシフェラーゼアッセイを行った。トランス活性化の結果は、測定されたルシフェラ
ーゼ発光に基づき、相対光単位強度（ＲＬＵ）として報告された。このアッセイは、アン
タゴニストモード（ＩＣ_５０）で、既知のアゴニストＲ１８８１を用いて、０．１ｎＭの
ＥＣ_５０濃度で、および本発明のＳＡＲＤ濃度を増加させて行った。表１のいくつかの化
合物について、アゴニストモードデータ、例えば、部分アゴニストまたはエノボサームに
ついてのおよそのＥＣ_５０を、定性的に報告した。アンタゴニストデータは、４つのパラ
メータロジスティック曲線から得られたＩＣ_５０（ｎＭ）として表され、表１の「ＩＣ_５
０」と表示された列に報告されている。

【0425】

結果：代表的なグラフの例を、図１Ａ（１００２）、２Ａ（１１対１００２）、３Ａ（
１００３）、４Ａ（１００４）、５Ａ（１００５）、６Ａ（１００６）、８〜１２（１０
０７〜１０１１）、および１３Ａ（１００１）に示し、ＲＬＵをｙ軸に、ＳＡＲＤ濃度（
ｎＭ）をｘ軸上に報告したものとして結果をプロットした。これらの図では、アンタゴニ
ストモードデータは曲線適合データとして示され、アゴニストモードデータ（存在する場
合）は曲線適合なしで報告される。弱くかつ部分的なアゴニズムしか見られなかった。イ
ンビボの薬力学は、アンドロゲン依存性組織の強力で非常に有効な拮抗作用を示す（本明
細書の実施例７および１０参照）。図２は、１１（黒丸）と１００２（白丸）との間の拮
抗作用の直接比較である。表１に報告した他のＩＣ_５０値を、同じ方法で計算した。

【0426】

１００２は、１１（８５．１ｎＭ、図２）と同等の阻害を有する強力なアンタゴニスト
（１９９．３６ｎＭ、表１および図１Ａ）であり、これは経口バイオアベイラビリティを
欠く極めて強力なインドールＳＡＲＤである。２倍に増加したＩＣ_５０（表１）およびＡ
Ｒ−ＬＢＤ結合の欠如（実施例４および表１を参照）にもかかわらず、１００２はインビ
トロでより強力なＡＲ分解剤であった（実施例５および表１を参照）。さらに、１１とは
異なり、１００２は、マウスおよびラットにおいて改善されたインビボ薬力学（本明細書
の実施例７参照）に翻訳されたマウス（表１）およびヒト肝ミクロソーム（表２）におい
てインビトロで非常に安定であった。構造的差異のみに基づいて、インビトロでのＳＡＲ
Ｄ活性の増加および代謝安定性はそれぞれ予想外の結果であった。同様に、大幅に改善さ
れたインビボ有効性は、構造的差異だけに基づいて予測され得なかった（すなわち、予想
外であった）。１０１２、１０１４、および１０１７はまた、インビトロで改善された代
謝安定性を示し、ピラゾール部分が、１００２の予想外の安定性の原因であり得ることを
示唆している。

【0427】

後述するように、１００２および１０１４はまた、インビボ異種移植研究（実施例８お
よび１０参照）において有意な抗腫瘍活性も示し、これらの化合物のバイオアベイラビリ
ティがその意図された用途に十分であることを示唆している。

【0428】

１００４（ピロール）および１００６（イミダゾール）は、強い阻害（１７８．７７ｎ
Ｍおよび１４８．９４ｎＭ、表１、図４Ａおよび６Ａ）だが弱いＳＡＲＤ活性を示す反面
、１００５および１０１６は、弱い阻害だが強いＳＡＲＤ活性を示し、インビトロ阻害が
ＳＡＲＤ活性と十分に相関していないことを示唆している。しかし、１０１０（ピロール
）、１０１２（ピラゾール）、および１０１４（ピラゾール）は、強力な阻害剤および分
解剤であった。一般に、ＬＢＤ結合またはＬＢＤ依存性阻害およびインビトロＳＡＲＤ活
性は、分離されているが、高度に耐性のある構造活性関係であるようである。本発明の他
の化合物の値を表１および表２に報告する。

【0429】

トランス活性化の強力な阻害は、１０２０（１９２ｎＭ）、１０２２（９２ｎＭ）、お
よび１０２４（４６４ｎＭ）についても見られた。１０２０は、ピラゾール１００２のＲ
−異性体であり、１００２と同様に、ＬＢＤに結合しないが、強いＳＡＲＤ活性を有する
。同様に、インドールＳＡＲＤ１１および１１のＲ−異性体は、ＡＲ−ＦＬ（ＬＮＣａＰ
）とＡＲ−ＳＶ（２２ＲＶ１）について、同等のＳＡＲＤ活性（表１および図２Ｂ）を有
する。これは、典型的にはＲ−異性体について１００倍低いＬＢＤ結合およびアゴニスト
活性を有するエノボサームのようなプロパンアミドＳＡＲＭとは対照的である（データは
示さず）。これは、以下の実施例９でより詳細に議論されるように、ＳＡＲＤ活性がＬＢ
Ｄを介して媒介されないというさらなる証拠である。実施例９は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴ
Ｄ）を介して作用する本発明のＬＢＤおよびＳＡＲＤに結合する従来のＡＲアンタゴニス
トとは異なる構造活性関係の基礎を提供する、ＮＴＤにおける新規結合部位を実証する。
反対の異性体（ＳＡＲＭとは異なり）におけるＳＡＲＤ活性の保持は、ＮＴＤ結合部位が
そのリガンドにおいて立体特異性を必要としないことを示唆している。さらに、ＮＴＤ結
合部位は、ＬＢＤ結合（アゴニストおよび）アンタゴニストのために保存されているキラ
ルヒドロキシル基を必要としないようである。例えば、１０２４は、ヒドロキシルを欠く
が、ＬＢＤ結合なしにも関わらず（表１：Ｋ_ｉ：結合なし）、ＳＡＲＤ活性（表１：ＡＲ
−ＦＬの６０％分解）およびＡＲを阻害する能力（表１：ＩＣ_５０＝４６４ｎＭ）を保持
する非キラルプロパンアミドラセミ体である。また、１０２９は、キラル中心をメチレン
基で置き換え、しかもなお、いくらかのＳＡＲＤ活性（表１：ＡＲ−ＦＬの３５％分解）
およびＡＲ拮抗作用（表１：ＩＣ_５０＝２１２４ｎＭ）を保持する。１０３２は、そのヒ
ドロキシル基がアシル化によって保護されており、ＬＢＤには結合しないが、ＡＲのアン
タゴニストである。ＳＡＲの別の可能な分岐は、４−シアノまたはニトロおよび３−トリ
フルオロメチルまたは３−クロロとしてＬＢＤ結合剤のために保存されているＡ環である
。しかし、１００２のＣＦ_３を１００７のＣｌに変えると、ＳＡＲＤ活性が消失した。さ
らに、１０２２は新規なピリジンＡ環を有し、ＬＢＤに結合しないが、トランス活性化（
９２ｎＭ）の強力な阻害およびＳＡＲＤ活性（表１）を保持している。同様に、ＳＡＲＤ
活性は、ピリジンＡ環を含む１０３７および１０４１について示され（表１および図２８
Ｃ）、１０４３は非常に強力なピリジンアンタゴニストであるが、ＳＡＲＤ活性は弱い（
表１）。さらに、１０３７は、ＬＢＤに弱く結合するが（４５４７ｎＭ）、強力なアンタ
ゴニストであり（３５０．５ｎＭ）、ＳＡＲＤ活性を保持する３−ブロモプロパンアミド
（すなわち、複素環式Ｂ環を欠いている）であり、Ｂ環が本発明のＳＡＲＤについては必
ずしも必要ないことを示している（表１）。このような所見は、ＬＢＤ結合データの非存
在下でＳＡＲＤ活性を最適化し、ＬＢＤを欠くＡＲスプライスバリアントの分解の論理的
根拠を提供することを確認する。
実施例４
ヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）親和性アッセイ

【0430】

方法：ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３〜９１９）をｐＧｅｘ４ｔ．１にクローニングした。大
規模なＧＳＴ標識ＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを用いて精製した。緩衝液Ａ（１
０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ二ナトリウム、０．２５Ｍスクロ
ース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中で、組換えＡＲ−ＬＢＤ
を、［^３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）と組み合わ
せて、［^３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋ_ｄ）を決定した。タンパク質は、総結合お
よび非特異的結合を測定するために、４℃で１８時間、高濃度の未標識ミルボレロンを含
むまたは含まない漸増濃度の［^３Ｈ］ミルボレロンとともにインキュベートした。次に非
特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合を決定し、１部位飽和を有するリガンド
結合曲線についての非線形回帰を用いてミボレロンのＫ_ｄを決定した。

【0431】

ＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０^−１２〜１０^−４ Ｍ）の増加する濃度は、上記の
条件を用いて、［^３Ｈ］ミボレロンおよびＡＲ−ＬＢＤとともにインキュベートした。イ
ンキュベーション後、リガンド結合ＡＲ−ＬＢＤ複合体をＢｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシア
パタイトを用いて単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを加えた後、シンチレーシ
ョンカウンターで計数した。

【0432】

結果：このアッセイの結果は、「ｗｔ ＡＲ結合（Ｋ_ｉ（左））」と表示された列中の
表１のＫ_ｉ値（ｎＭ）として報告される。上述のように、また表１から明らかなように、
ＡＲ−ＬＢＤ親和性とＳＡＲＤ活性との間には乏しい相関がある。例えば、１００２、１
００５、１０１５、１０１９、１０２０、１０２２について参照すると、ＬＢＤに対する
結合親和性がないにもかかわらず、インビトロＳＡＲＤ活性はある（表１）。
実施例５
ＳＡＲＤ活性を決定するインビトロアッセイ

【0433】

ＬＮＣａＰまたはＡＤ１アンドロゲン受容体分解剤（全長ＡＲ）：本発明の化合物を、
全長ＡＲタンパク質発現に対するそれらの効果について試験した。方法：全長ＡＲを発現
するＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞を、６ウェルプレートのウェルあたり７５０，０００〜
１，０００，０００細胞で、増殖培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中に播種した。プレー
ティングの２４時間後、培地をフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳに
交換し、この培地中で２日間維持した。培地を再度フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ
＋１％ｃｓＦＢＳに変え、細胞を０．１ｎＭ Ｒ１８８１と組み合わせたＳＡＲＤ（１ｎ
Ｍ〜１０ｍＭ）で処理した。２４時間の処理後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、採取した。３
回の凍結融解サイクルを有する塩含有溶解緩衝液を用いてタンパク質を抽出した。タンパ
ク質濃度を推定し、全タンパク質５μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、分画し、ＰＶＤ
Ｆ膜に移した。膜は、ＡＲ Ｎ−２０抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ社バイオテクノロジー社
、ダラス、テキサス州７５２２０）とアクチン抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セ
ントルイス、ＭＯ）でプローブした。

【0434】

結果：ＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞における分解は、表１の「全長１、１０μＭで％阻
害」と表示された列に報告されている。このアッセイの結果は、ウェスタンブロットフィ
ルムの画像（化学発光露出フィルム）として、図１Ｂ（１００２）、２Ｂ（１１、１１Ｒ
、１００２、１０２０）、３Ｂ〜６Ｂ（１００３〜１００６）、７（１７）、１３Ｂ（１
００１）、２０Ａ（１０１０、１０１２、１０１４、１０１５、１０１７、１０１９、お
よび１０２２）、２８Ａ（１０２４および１０２９）、２８Ｃ（１０３７および１０４１
）、２８Ｄ（１０４４および１０４５）に報告された。

【0435】

２２ＲＶ１またはＤ５６７ｅｓアンドロゲン受容体分解剤（スプライスバリアント（Ｓ
Ｖ）ＡＲ）：ＡＲレベルに対するＳＡＲＤ処置の効果を、アンドロゲン耐性２２ＲＶ−１
またはＤ５６７ｅｓ前立腺癌細胞において測定した。方法：ＡＲスプライスバリアント（
ＡＲ−ＳＶ）を発現する２２ＲＶ１またはＤ５６７ｅｓ細胞を、６ウェルプレートのウェ
ルあたり７５０，０００〜１，０００，０００細胞で、増殖培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢ
Ｓ）中に播種した。プレーティングの２４時間後、培地を交換し、処理した。２４〜３０
時間の処理後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、採取した。３回の凍結融解サイクルを有する塩
含有溶解緩衝液を用いてタンパク質を抽出した。タンパク質濃度を推定し、全タンパク質
５μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。膜は、ＡＲ Ｎ−
２０抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ダラス、テキサス州
７５２２０）とアクチン抗体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ＭＯ）で
プローブした。

【0436】

結果：２２ＲＶ１またはＤ５６７ｅｓ細胞の分解は、表１の「Ｓ．Ｖ．１０μＭで％阻
害」と表示された列に報告されている。ウェスタンブロットフィルム（化学発光露光フィ
ルム）の画像として、Ｄ５６７ｅｓ細胞におけるこのアッセイの結果を、図１Ｃ（１００
２）および２０Ｂ（１０１０、１０１２、１０１４〜１０１７、１０１９および１０２２
）に、ならびに２２ＲＶ１細胞におけるこのアッセイの結果を、図２Ｂ（１１、１１Ｒ）
、１３Ｃ（１００１）および２８Ｂ（１０２４および１０２９）に報告した。
実施例６
マウス肝ミクロソームによる代謝研究（ＤＭＰＫ（ＭＬＭ））

【0437】

試験化合物の代謝安定性（インビトロ ＣＬ_ｉｎｔ）の決定：第Ｉ相代謝：このアッセ
イは、０．５ｍＬの最終容量で２回（ｎ＝２）行った。試験化合物（１ｍＭ）を、０．５
ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質を含有する１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７
．５中で、３７℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、１ｍ
Ｍ ＮＡＤＰＨ（３７℃でプレインキュベート）の添加により反応を開始した。インキュ
ベーションは３通り実施し、様々な時点（０、５、１０、１５、３０および６０分）で行
った。１００ｍＬアリコートを取り出し、内部標準を含有する１００ｍＬのアセトニトリ
ルでクエンチした。試料をボルテックス混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した
。上清を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。対照として、ＮＡ
ＤＰＨの非存在下で行ったサンプルインキュベーションを含めた。％ＰＣＲ（％親化合物
残存率）から、化合物の消失速度を決定し（勾配）、インビトロＣＬ_ｉｎｔ（μｌ／分／
ｍｇタンパク質）を計算した。

【0438】

結果：図１４は、化合物１００２の ＭＬＭにおける１回の実験のための生データテー
ブルとしての第Ｉ相データおよびそこから計算されたＴ_１／２（半減期）およびＣＬ_ｉｎ
ｔ（クリアランス）値を報告した。図１５Ａおよび１６Ａは、それぞれマウス肝ミクロソ
ーム（ＭＬＭ）およびヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における１００２についての１つの
実験の生データテーブルおよびグラフデータとしての第Ｉ相データを報告する。同様に、
図１７は１００１のＭＬＭデータを報告し、表１および２のＴ_１／２（半減期）およびＣ
Ｌ_ｉｎｔ（クリアランス）値はそこから計算した。

【0439】

第Ｉ相および第ＩＩ相経路における代謝安定性

【0440】

このアッセイでは、試験化合物を肝ミクロソームと共にインキュベートし、薬物の消失
を発見グレードのＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。第ＩＩ相代謝経路（グルクロニド
化）をシミュレートするために、ＵＤＰＧＡおよびアラメチシンをアッセイに含めた。％
ＰＣＲ（％親化合物残存率）から、化合物の消失速度を決定し（濃度対時間プロットの勾
配）、インビトロＣＬ_ｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。マウス肝ミクロ
ソーム（ＭＬＭ）を利用するこのアッセイの結果は、表１の「ＤＭＰＫ（ＭＬＭ）Ｔ_１／
２（分）＆ＣＬ_ｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）」と表示された列に報告されている。最初の値
は、分単位で表したＭＬＭでの試験物質の計算された半減期（Ｔ_１／２）であり、２番目
の値は、ｍリットル／分／ｍｇタンパク質として表したＭＬＭでの試験物質の固有のＣＬ
（ＣＬ_ｉｎｔ型）である。

【0441】

結果：図１４は、１つの実験のための生データテーブルとしての第Ｉ相および第ＩＩ相
データ、およびそれから計算されたＴ_１／２（半減期）およびＣＬ_ｉｎｔ（クリアランス
）値を報告した。図１５Ｂ（マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）を使用）および１６Ｂ（ヒ
ト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用）は、１００２についての第Ｉ相および第ＩＩ相デー
タを、別々の単一実験およびグラフ化データの生データ表として報告した。このデータは
、１００２がＭＬＭにおいて安定であり、ＨＬＭにおいて非常に安定であることを実証し
た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は以下のように行った。

【0442】

１００２の代謝安定性および本発明の他のピラゾールは、以前のＳＡＲＤの点から見て
予想外であった（１００、１７＆１１、表１を参照）。以前のＳＡＲＤテンプレートとピ
ラゾールとの比較、および進行前立腺癌（実施例１０）およびトリプルネガティブ乳癌（
実施例８）における代謝安定性、インビボ薬力学、インビボ血清および腫瘍濃度、および
インビボ抗腫瘍効果に関する予想外の結果については、実施例８および１０も参照のこと
。さらに、非ヒドロキシ変異体である１０２４（表１）およびピリジンＡ環化合物（非カ
ルボニトリル）である１０２３についてのＭＬＭデータは、どちらも６０分間ＭＬＭでイ
ンキュベーションした後に代謝の欠如を明らかにした。これは、ヒドロキシル基を欠くお
よび／または代替のＡ環を含む、ピラゾールＢ環を有するものを含む本発明のＳＡＲＤの
代謝安定性を実証する。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：

【0443】

調査中の化合物の分析は、ＭＤＳ／Ｓｃｉｅｘ ４０００ Ｑ−Ｔｒａｐ（商標）質量
分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣからなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム
を用いて行った。分離は、Ｃ_１８ガードカートリッジシステム（４．６ｍｍ ＩＤカラム
用、ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）ＵＬＴＲＡ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ ＵＨＰＬ
Ｃ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で保護されたＣ_１８分析カラム（Ａｌｌｔｉｍａ（商標）、
２．１×１００ｍｍ、３μｍ）を用いて達成した。移動相は、チャネルＡ（９５％アセト
ニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）およびチャネルＣ（９５％水＋５％アセトニトリル＋
０．１％ギ酸）からなり、流速０．４ｍＬ／分で送達された。アセトニトリルと水の体積
比は、各分析物について最適化した。各化合物に最適化されたカーテンガス、衝突ガス、
ネブライザーガス、補助ガス、および５５０℃のソース温度で、複数の反応モニタリング
スキャンを行った。イオンスプレー電圧−４２００Ｖ（ネガティブモード）を用いて分子
イオンを形成した。各化合物について、非クラスタ化ポテンシャル、入射ポテンシャル、
衝突エネルギー、生成イオン質量、およびセル出射ポテンシャルを最適化した。
実施例７
ＳＡＲＤ化合物１００２によって実証されたインビボ拮抗作用

【0444】

ハーシュバーガー法：オスのマウス（２０〜２５ｇの体重、ｎ＝５〜７／群）を無傷の
まま、または去勢し、図に示すように１３日間処置した。去勢３日後に去勢マウスの処置
を開始した。処置の１４日目にマウスを屠殺し、精嚢を取り出し、体重を測定した。精嚢
重量は、そのままで表されたか、または体重に対して正規化されて表された。

【0445】

結果：１００２は、経口一日用量が、無傷（図１８Ａ）では４０ｍｇ／ｋｇ、去勢（図
１８Ｂ）では１００ｍｇ／ｋｇで、精嚢の重量を有意に減少させた。アンドロゲン受容体
（ＡＲ）拮抗作用の代表である精嚢の重量の減少は、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇのエンザ
ルタミド投与のそれよりも顕著であった。１００２は去勢されたマウスにおいてさえ有効
であり、去勢ＡＲ標的組織におけるいかなる残存ＡＲ活性でさえも、１００２の強力な活
性によりさらに阻害されたことは、ＡＤＴ処置前立腺癌患者を治療するための本発明のＳ
ＡＲＤの能力を十分に示唆する。これは、たとえいくつかの弱い部分的ＡＲアゴニズムが
インビトロトランス活性化実験で観察されても、インビボにおける優勢なトーンはＡＲ拮
抗作用であることを示唆する。さらに、１００２に対する４０ｍｇ／ｋｇ（４０ｍｐｋ）
のインビボ活性は、同等のインビトロ転写阻害効力にもかかわらず、典型的には１００ｍ
ｇ／ｋｇ以上でしかインビボ効果を示さなかった、我々の実験室で以前に試験したＳＡＲ
Ｄを超える劇的な改善であった。これは、１００２の予期しない代謝安定性が、臨床的に
有意な経口バイオアベイラビリティに変換されることを示唆する。

【0446】

ラットは、ＡＲアゴニストおよびアンタゴニストのアンドロゲン活性および同化活性の
より感受性の高いモデルであることが知られているので、ラットでハーシュバーガー実験
を繰り返した。体重（１６５〜１８０ｇ）のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを、ビ
ヒクル、４０ ＭＰＫ １００２、６０ ＭＰＫ １００２、または２０ ＭＰＫのエン
ザルタミドで経口的に処置した。処置の１３日後、ラットを屠殺し、前立腺、精嚢および
肛門挙筋の重量を測定した。１００２は４０ｍｇ／ｋｇで、精嚢、前立腺、および肛門挙
筋の重量を、２０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミドとほぼ同じ程度に拮抗させ、６０ｍｇ／ｋ
ｇの１００２はさらに、これらの組織のそれぞれの重量を去勢レベル近くまで抑えた（図
１９Ａ）。図１９Ａは、無傷のラットにおける絶対臓器重量の減少を示し、図１９Ｂは、
ビヒクル処置対照と比較した％阻害の同じデータを示す。図１９Ｂの右下のパネルは、精
嚢および前立腺の重量に対する去勢の効果を表す。１００２は６０ｍｇ／ｋｇで、去勢に
よって生成されたそれぞれ９０％および８５％の減少と比較して、約７０％まで前立腺お
よび精嚢の重量を減少させた（図示せず）。１００２は、トランス活性化（ＩＣ_５０）に
おけるインビトロ効力が劣り、ＬＢＤ（Ｋ_ｉ）への結合の欠如にもかかわらず、エンザル
タミドを超えてインビボＡＲ拮抗作用を生じるのに十分なバイオアベイラビリティを有す
る最初のＳＡＲＤである。１００２はインビトロで強力なＳＡＲＤ分解活性を有する。そ
れに対応して、エンザルタミドと比較して予想外に優れた１００２のインビボ拮抗作用（
エンザルタミドのＩＮＤは、１００ｍｐｋおよび３０ｍｐｋが同等のインビボ有効性を示
したので、２０ｍｐｋ用量はおそらくＥ_ｍａｘに近く、ほとんど溶解しなかった）は、Ｌ
ＢＤによるＡＲの従来の阻害に関して説明できないが、むしろＡＲ拮抗作用が、本発明の
化合物に特有の性質であるＡＲの強力な分解に起因することを示唆している。

【0447】

１００２のＮＴＤ結合および本発明の他のＳＡＲＤを支持する複数の生物物理学的系統
の証拠については、実施例９も参照のこと。ハーシュバーガーアッセイにおける１０１４
の予想外の結果および他のインビボアッセイについては、実施例１０も参照のこと。
実施例８
ＳＡＲＤ化合物１００２によって実証されたインビボ抗腫瘍活性
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者由来異種移植片（ＰＤＸ）

【0448】

患者検体採取とＰＤＸ作成：テネシー大学保健科学センター（ＵＴＨＳＣ）の施設審査
委員会（ＩＲＢ）の承認を受けたプロトコルに基づき、患者の同意を得て乳癌患者の検体
を採取した。簡潔には、検体は、ペニシリン：ストレプトマイシンおよびファンジゾン（
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有するＲＰＭＩ培地中で手
術直後に採取し、氷上で実験室に輸送した。組織を細かく刻み、コラゲナーゼで２時間処
理した。消化した組織を無血清培地で洗浄し、メスのＮｏｄ Ｓｃｉｄ Ｇａｍｍａ（Ｎ
ＳＧ）マウスの皮下に１ｍｍ^３の断片として移植した。採取時にＴＮＢＣとして特徴付け
られるトリプルネガティブ患者（ＴＮＢＣ）、ＨＢｒＴ−１０７１およびＨＢｒＴ−１３
６１由来の２つのそのようなＰＤＸを卵巣切除マウスに移植した。すべての動物試験は、
ＵＴＨＳＣ動物管理および使用委員会（ＡＣＵＣ）承認プロトコールのもとで実施された
。ＪＡＸラボ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から購入したメスのＮＳＧマウス（６〜８
週齢）をケージ当たり５匹の動物として収容し、水および市販の齧歯類用チャウ（Ｈａｒ
ｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ２２／５齧歯類の食事−８６４０）に自由に接近させた。ＨＢｒ
Ｔ−１０７１およびＨＢｒＴ−１３６１を、イソフルラン麻酔下で外科的に乳房脂肪パッ
ド下に移植した（１ｍｍ^３）。腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ^３に達したら、動物を無
作為化し、ビヒクル（ポリエチレングリコール−３００：ＤＭＳＯ ８５：１５比）また
は１００２（１日当たり６０ｍｇ／ｋｇ／を経口投与）で処置した。腫瘍をカリパスを用
いて毎週３回測定し、腫瘍体積を式の長さ×幅×幅×０．５２３６を用いて計算した。実
験の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を秤量し、さらなる処理のために採取した。血液を採
取し、血清を分離し、−８０°Ｃで保存した。

【0449】

結果：ＳＡＲＤ化合物１００２は、２つの異なるＴＮＢＣ ＰＤＸモデル（図２１Ａお
よび２１Ｂ）において腫瘍増殖を阻害することができたが、エンザルタミドは腫瘍増殖を
阻害しなかった（図２１Ａ）。１００２は、ＨＢｒｔ １０７１ ＴＮＢＣ ＰＤＸの増
殖を、６５％の腫瘍増殖阻害率で有意に阻害した。同様に、１００２は腫瘍重量を５０％
以上阻害した（図２１Ａ）。対照的に、エンザルタミド処理動物由来の腫瘍は、ビヒクル
処理動物とサイズが見分けがたく、または腫瘍増殖を促進する傾向があった。１００２は
、約５０％の腫瘍成長阻害率でＨＢｒｔ−１３６１ＴＮＢＣ ＰＤＸの増殖を有意に阻害
し、腫瘍重量を４０％以上阻害した（図２１Ｂ）。さらに、これらの腫瘍に存在するＡＲ
の分析は、ＡＲスプライスバリアントの高レベルを示した（図２１Ａ、１０７１と表示さ
れたレーン）。この観察は、ＮＴＤ結合ＳＡＲＤ（ＮＴＤ結合の生物物理学的証拠につい
ては以下の実施例９を参照）である１００２は、腫瘍成長を阻害することができたが、Ｌ
ＢＤ依存性ＡＲアンタゴニストであるエンザルタミドは失敗した理由を説明するのを助け
る。これは、ＳＡＲＤが、例えば、ＡＲ−Ｖ７またはＬＢＤを欠く他のＡＲを発現するも
のなど、ＴＮＢＣおよび進行前立腺癌のようなＡＲスプライスバリアント依存性癌を阻害
することができることを示唆している（実施例１０参照）。さらに、これは、例えば１０
１４および１０１０のような、本発明の１００２および他のＳＡＲＤの予想外の経口バイ
オアベイラビリティが、経口投与後の血清および腫瘍（実施例１０も参照）レベルを、進
行および難治性のＡＲ依存性癌の治療に十分であるようにしたことを確認する。
実施例９
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）のＡＦ−１領域へのＳＡＲＤ結合

【0450】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）：ＡＦ−１およびＡＦ−１の種々の断片をｐＧｅｘ４ｔ．１およ
びｐＧｅｘ６ｐ．１ベクターにクローニングした。タンパク質を精製するために、大量の
Ｌｕｒｉａブロス培養物を、ＯＤが０．６に達したときに１Ｍイソプロピルβ−Ｄ−１−
チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）で誘導し、２５°Ｃで６時間インキュベートした。
細胞を採取し、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、２５〜２５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、ＤＮａｓｅ、プロテアーゼ阻害剤、グリセロール、ＥＧＴＡ、ＤＴＴおよびスクロ
ース）中で溶解した。タンパク質溶解物を、グルタチオンセファロースビーズを用いて、
穏やかに振動させながら４°Ｃで一晩インキュベートすることによって精製し、精製タン
パク質を５０ｍＭの還元グルタチオンを含有する溶出緩衝液（ＤＮａｓｅを含まない溶解
緩衝液）で溶出した。精製したタンパク質をＡｍｉｃｏｎまたはＧＥタンパク質濃縮器を
用いて濃縮した。ＧＳＴを切断する必要がある場合、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアー
ゼ（ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＧＳＴを切断した。ゲル濾過（Ｓｕｐ
ｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬ）およびイオン交換（ＨｉＰｒｅｐ Ｑ ＦＦ
１６／１０）カラムを備えたＦＰＬＣ（ＧＥ ＡＫＴＡ ＦＰＬＣ）を用いてタンパク質
をさらに精製した。化合物を単独または精製タンパク質と組み合わせて、１００％重水素
水で作製した２０ｍＭのリン酸緩衝液中で、５ｍＭタンパク質および２００〜５００ｍＭ
の小分子（重水素化ＤＭＳＯで作製された（ＤＭＳＯ−ｄ_６））を入れた総容量５００μ
Ｌの^１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ４００）で試験した。

【0451】

ＮＭＲデータは、ＢＢＯ ５ｍｍ ＮＭＲプローブおよびＴｏｐＳｐｉｎ ３．０ソフ
トウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計（
Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏ．Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ ＵＳＡ）を用いて収
集した。^１ＨプロトンＮＭＲおよび飽和−移動差（ＳＴＤ）実験を、ＴｏｐＳｐｉｎライ
ブラリーの標準的なパルスシーケンスを使用して得た。スペクトル幅は中心にＨ_２Ｏピー
クを有する１６ｐｐｍに設定した。３２Ｋ時間領域（ＴＤ）複素データ点および２５６ス
キャンを^１ＨプロトンＮＭＲに使用し、１０２４スキャンをＳＴＤ取得に使用した。ＳＴ
Ｄについては、インターリーブ法を用いてオンおよびオフ共鳴［信号］を収集した。オン
およびオフ共鳴の照射周波数は、それぞれ０．８ｐｐｍおよび−２０ｐｐｍに設定した。
ＳＴＤシグナルがタンパク質−化合物複合体サンプル中のタンパク質由来であることを確
認するために、同じ設定を用いて、リガンド化合物のみを含むサンプルについてＳＴＤを
取得した。データを室温で回収した。化学シフトは、４．７０ｐｐｍのＨ_２Ｏピークに従
って参照した。

【0452】

結果：^１Ｈ ＮＭＲはハイスループットスクリーンに使用され、５００Ｄａ未満の小分
子の結合から５ Ｋｄａより大きいタンパク質まで検出している。他の生物物理学的方法
とは対照的に、タンパク質への分子の結合を同定するためのハイスループット法として、
一次元ＮＭＲを用いて線幅または線広がりの変化を観察し、次いで確証的方法論として、
水リガンド−観測分光法（ＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ）または飽和−移動差（ＳＴＤ）ＮＭＲ
を使用する方が簡単である。これらの実験は、線幅やＮＯＥなどのＮＭＲ観測値が小分子
と大分子の間で劇的に変化するという事実に基づいている。回転相関時間の減少は、低分
子リガンドを重い標的分子に結合させると、遊離状態と比較して、^１Ｈ ＮＭＲにおける
リガンドピークの拡大および弱化、ならびにＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ法における負のＮＯＥ
ピークを特徴とする異型重分子ＮＭＲの結果を生じる。いかなる親和性も存在しない場合
、標的タンパク質の存在下でさえ、小分子ＮＭＲ結果が得られる（^１Ｈ ＮＭＲおよび正
のＮＯＥにおける鋭いピーク）。この区別は、ＮＭＲスクリーニング実験の基礎を提供す
る。

【0453】

これらの原理を用いて、^１Ｈ ＮＭＲを利用してＡＦ−１領域への１００２の結合を確
認した。１００２（５００ｍＭ）を重水素化ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）中に溶解し、単
独でまたは５ｍＭのＡＦ−１と混合してインキュベートし、タンパク質への分子の結合を
ＮＭＲによって決定した。１００２単独では、遊離状態で存在するリガンドを明らかにす
る鋭いピークを示したが、ＡＦ−１と組み合わせた１００２は、広い、拡散された、より
短いリガンドピークをもたらし、１００２がＡＦ−１に対する親和性を有することを明ら
かにした（図２２）。１Ｄ ＮＭＲ結果をさらに確認するために、１００２単独またはＡ
Ｆ−１と組み合わせてＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ法を実施した。１００２単独では平らな陽性
シグナルが得られたが、ＡＦ−１と組み合わせた１００２は、タンパク質への結合に特徴
的な陰性シグナルを示した（図２２）。これらの結果は、１００２がＡＲのＮＴＤにおい
てＡＦ−１に結合し、ＡＲ（表１）のＬＢＤに結合しない分子がインビトロおよびインビ
ボでＡＲをどのように阻害し得るかを説明する証拠を提供する。

【0454】

定常状態蛍光：組換えヒスチジン標識ＡＲ−ＮＴＤ（アミノ酸１〜５５９）およびＡＲ
−ＡＦ１（アミノ酸１４１〜４８６）を前述のように精製した。タンパク質（１μＭ）単
独で、または１００２（１μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、２５μＭ、および５０μＭ
）の濃度を増加させて滴定した後、定常蛍光スペクトルを、波長２７８ｎｍで励起した後
に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ分光光度計で測定した。タンパク質を
１００２で３０分間氷上でプレインキュベートした。結果は、２回測定した３つの独立し
た実験（ｎ−３）を表す。

【0455】

結果：ピラゾールＳＡＲＤ １００２は、チロシン放出について見られる領域における
蛍光シグナルの劇的な増加を示した（図２７Ｂ、３０７ｎｍ）。通常、チロシンシグナル
は、折りたたまれた／部分的に折りたたまれたポリペプチド中のトリプトファン残基への
エネルギー移動のため、見られない。チロシンシグナルの増加は、例えば、尿素の添加時
に、折りたたまれていない／変性したＡＲ−ＮＴＤまたはＡＲ−ＡＦ１に見られるものに
類似している（図２７Ａ）。しかし、トリプトファン信号に対応する「赤方偏移」（波長
の増加）はない（尿素λ_ｍａｘ３４４ｎｍ〜３４７ｎｍにおいて、図２７Ａおよび図２７
Ｂを比較されたい）。１００２は、受容体ポリペプチドを広げるが（チロシン放出をもた
らす）、トリプトファン残基を遮蔽し得る。

【0456】

ピロールＳＡＲＤ １０１０の場合、クエンチングのいくつかの証拠が認められたが、
濃度依存性は乏しかった。しかし、より顕著には、ＡＲ−ＮＴＤ／ＡＦの折りたたみ形態
（すなわち、図２７ＣのＴＭＡＯスペクトル、λ_ｍａｘ３４４ｎｍ〜３４０ｎｍ）と一致
する、一貫した劇的な（より小さい波長への）「青方偏移」があった。これまでのデータ
に基づいて、１０１０はＡＲポリペプチドの構造を安定化させると思われる。インドール
ＳＡＲＤ ３６を用いたデータ（図２７Ｄ）は、１００２を用いて見られたものと同様で
あったが、蛍光の変化はより弱かった。いずれの場合も、ＳＡＲＤとＡＲ−１またはＮＴ
Ｄとの間に相互作用が観察された。蛍光偏光（ＦＰ）の摂動は同一ではなかったが、ＳＡ
ＲＤの複数のテンプレートにわたるこれらの類似の結果は、アンドロゲン受容体のＮ末端
との相互作用が本発明のＳＡＲＤにとって保存された特徴であることを示唆している。さ
らに、１００２は、ＬＢＤとの相互作用を欠いているが、強力なＡＲ拮抗作用およびＳＡ
ＲＤ活性を保持している。
実施例１０
１０１４および１００２などのピラゾールの代謝安定性は、インビボでのＳＡＲＤの治療
可能性を明らかにする
インビトロ特性：

【0457】

トランス活性化（ＩＣ_５０）：実施例３の方法を用いて表１に報告したように、１０１
４はＡＲの強力な阻害剤であり、ＩＣ_５０値は２０５ｎＭであり、これは１００２（１９
９ｎＭ）と類似している。

【0458】

ＬＢＤ結合（Ｋ_ｉ）：実施例４の方法を用いて表１に報告したように、１０１４は５１
２ｎＭのＫ_ｉ値でＡＲのＬＢＤに結合するが、１００２はＬＢＤに結合しない。
ＳＡＲＤ活性：実施例５の方法を用いて表１に報告したように、１０１４および１００２
は、全長およびスプライスバリアントアンドロゲン受容体を強力に分解することができる
。

【0459】

ＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）細胞ＭＲ４９Ｆ増殖アッセ
イ：細胞を、フェノールレッド培地を含まないＲＰＭＩ＋１％ｃｓＦＢＳ中に、９６ウェ
ルプレートのウェルにつき１０，０００細胞で播種した。細胞を、ＳＡＲＤの用量反応で
、示された培地中で処理した。３日目の終わりに培地を交換し、細胞を再処理した。６日
目の終わりに、生存細胞をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイに
よって測定した。

【0460】

結果：１００２および１０１４は、二重変異体Ｆ８７６Ｌ／Ｔ８７７Ａを有するＬＮＣ
ａＰ（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）細胞株のエンザルタミド耐性変異の同等の増殖阻害を実証
し、エンザルタミドに対する耐性を付与した。１００２および１０１４の両方が、約３μ
ＭのＩＣ_５０値および１０μＭでほぼ完全な阻害を有し（図２３）、腫瘍においてこれら
のレベルを達成できれば、ＳＡＲＤはエンザルタミド抵抗性前立腺癌患者のために有益で
あり得るいずれかのことを示唆している。（下記の表４参照）
肝ミクロソーム代謝研究：

【0461】

材料：ミクロソームはＸｅｎｏｔｅｃｈ、ＬＬＣから購入した。ＮＡＤＰＨ再生システ
ム（ＮＲＳ）溶液のための溶液「Ａ」および「Ｂ」（それぞれカタログ番号４５１２２０
および４５１２００）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手した。
ベラパミル、ゲニステイン、ＵＤＰＧＡ、アラメチシンおよび塩化マグネシウムはＳｉｇ
ｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。サッカロラクトンは、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手した。
方法：第Ｉ相

【0462】

試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭで調製した。それらを、５０％のアセ
トニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏ中で、５０μＭの濃度に希釈し、１００倍の作業ストック
溶液を得た。肝ミクロソームを最終濃度１．０ｍｇ／ｍＬのタンパク質で利用した。各時
点（０、５、１０、３０、および６０分）に二連のウェルを使用した。振盪水浴中で３７
°Ｃで反応を行い、溶媒の最終濃度を０．５％で一定に保った。各時点で１００μＬの反
応物を除去し、１００のμＬの氷冷１００％ＡＣＮ（プラス内部標準）を含有するサンプ
ルウェルに添加して反応を停止させた。各反応物の最終容量は２００μＬであり、これは
、６６μＬの０．２Ｍ ＫＰＯ_４緩衝液（ｐＨ７．４）、５０μＬのＮＲＳ溶液、および
１０μＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬストック）からなる。

【0463】

ＮＲＳは、製造者の指示に従って調製された、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナー
ゼ、ＮＡＤＰ^＋、ＭｇＣｌ_２、およびグルコース−６−リン酸の溶液である。各５．０ｍ
ＬのＮＲＳ溶液のストックは、３．８ｍＬのＨ_２Ｏ、１．０ｍＬの溶液「Ａ」、および０
．２ｍＬの溶液「Ｂ」を含有する。陽性対照ウェル（ベラパミル、０．５μＭ）からの反
応は、内部標準を含有する氷冷アセトニトリルで停止させた。
第Ｉ相と第ＩＩ相

【0464】

反応条件は上記と同様にした。追加の補因子も各反応に含めた。ＵＤＰＧＡを５．０ｍ
Ｍの最終濃度で添加した。サッカロラクトン（β−グルクロニダーゼ阻害剤）およびアラ
メチシン（細孔形成ペプチド）を、それぞれ５．０ｍＭおよび５０μｇ／ｍＬの最終濃度
で、それぞれの反応に添加した。２００μＬのミクロソーム反応の各々は、６５μＬの０
．２Ｍ ＫＰＯ_４（ｐＨ７．４）、５０μＬのＮＲＳ混合物、６６μＬのＵＤＰＧＡ（１
５μＭストック）、５．０μＬのサッカロラクトン（２００ｍＭストック）、０．５μＬ
のアラメチシン（２０ｍｇ／ｍＬ）、０．６μＬのＭｇＣｌ_２（１Ｍストック）、および
１０μＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬストック）からなる。陽性対照ウェル（ゲニス
テイン、２．０μＭ）からの反応を、内部標準を含有する氷冷アセトニトリルで停止させ
た。

【0465】

サンプルを３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、細片および沈殿したタンパク質
を除去した。その後、約１５０μＬの上清を新しいサンプルブロックに移して分析した。
データ分析

【0466】

半減期の決定およびクリアランスのために、非線形回帰式および一相指数関数的減衰と
共に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてデータを適合させた。

【0467】

結果：肝ミクロソーム代謝研究で、１０１４を１００２を含む他の化合物と比較した。
興味深いことに、１００２がインビトロで約１時間の半減期を示す一方で、１０１４は同
じ試験で無限の半減期を有した。すなわち１２０分のインキュベーションの後、５０％を
超える化合物が依然として反応中に残った（表３）。表３に見られるように、ピラゾール
１００２、１０１４、および１０２２は（１０２３、１０２４についても表１を参照）、
インドール（１１、３４、３６）およびインドリン（１０３）ベースの化合物（およびピ
ロール１０１０）（表３）と比較して、インビトロ代謝安定性をはるかに改善しながらＳ
ＡＲＤ活性は保持していた（表１）ことを実証した。これは、１００２および１０１４に
ついて有意なインビボバイオアベイラビリティが可能であり得ることを示唆した。
表３：

【表3】

【0468】

インビボ特性：

【0469】

１０１４の異種移植実験における血清および腫瘍内の薬物濃度：皮下に２２ＲＶ１細胞
を移植したヌードマウスを、腫瘍が１００〜２００ｍｍ^３の間に達したときに無作為化し
た。マウスを、ビヒクル（２０：８０の水：ＰＥＧ−４００）、または１日当たり６０ｍ
ｇ／ｋｇのビヒクル中の１０１４（または示された用量の他のＳＡＲＤ）で２１日間処置
した。２１日目の終わりに、マウスを屠殺し、さらなる分析のために血液および腫瘍を採
取した。１０１４で処置した動物における薬物濃度の測定は、同じ実験で並列に試験した
他の分子と比較して、血清中の薬物（２０．１Ｍ）および腫瘍（３５．６Ｍ）（表４およ
び図２４）の有意な蓄積を実証した。１０１４のこれらのインビボレベルは、構造的に類
似のピラゾール１００２および１０１２を考慮しても、予想外であった。さらに、これら
のレベルは、ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ異種移植片における有効性を説明するのに役立つ（図
２６および以下の説明を参照）。この特定の実験では、２２ＲＶ１腫瘍は、おそらくアン
ドロゲン非依存性増殖のために、ＳＡＲＤに感受性ではなかったが、この結果はアンドロ
ゲン依存性腫瘍、例えばＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲが、感受性であることを示唆する。これら
のデータからの別の観察は、腫瘍濃度が血清濃度を超えていたことであり、これは腫瘍内
の薬物の蓄積を示唆している。結果を表４および図２４に示す。
表４：

【表4】

【0470】

ハーシュバーガーアッセイ：無傷のＣ５７ＢＬ／６オスのマウス（６〜８週齢）を体重
に基づいて無作為化し、図２５に示す種々の化合物で１４日間処置した。１４日目の終わ
りに、マウスを屠殺し、精嚢を秤量した。１０１４は、他の化合物と比較して精嚢重量の
最良の阻害を実証し、１００２後に、これらの経口投与されたＳＡＲＤが無傷の動物のア
ンドロゲン依存性組織においてＡＲを拮抗するのに十分なレベルで存在したことを示唆し
た。インドール３４および３６、ピロール１０１０、およびピラゾール１０１２は、この
アッセイにおいてインビボで強力なＡＲ拮抗作用を示さなかった。

【0471】

ＬＮＣａＰ−エンザルタミド耐性（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ）異種移植：ＲＰＭＩ＋１０
％ＦＢＳ中のＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ細胞ＭＲ４９ＦをＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）（１：１）と混合し、ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウス（１０
０μＬ）に皮下注射した。腫瘍が１００〜２００ｍｍ^３に達したら、動物を無作為化し、
ビヒクル（２０：８０、水：ＰＥＧ−３００）またはビヒクル中の１０１４（１日当たり
６０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。腫瘍体積を週２回測定した。実験の終わりに、動物を屠殺
し、腫瘍を単離し、秤量し、さらなる分析のために保存した。実験は２つの異なるバッチ
の細胞で２回実施し、その結果を図２６に示す。結果：２つの別々の実験において、１０
１４は、ビヒクル処置動物と比較して腫瘍体積を約６０〜７０％減少させ、高有効腫瘍成
長阻害を達成することができた。これらの結果は、経口投与された本発明の１０１４およ
び他のＳＡＲＤが、エンザルタミド耐性（すなわち、進行性および難治性）前立腺癌にお
いて治療的有効性があり得ることを示唆する。

【0472】

結論：これらの結果はすべて、１０１４が、低い代謝および腫瘍蓄積のために予想外の
特性を有することを示している。１０１４は構造的に１００２に匹敵するが、ピラゾール
環の３位のＣＦ_３の置換においてわずかに異なり（１００２について対４−フルオロ）、
それは、肝ミクロソームによる代謝に対して非常に耐性があり、それにより、試験した他
のＳＡＲＤに鑑みて、および従来技術では予想外である、血清、アンドロゲン依存性器官
、および腫瘍において有意な蓄積を有する。これにより、薬力学（ハーシュバーガーアッ
セイは、ＳＡＲＤで見られる最も有効な精嚢の重量効果を実証した）および異種移植腫瘍
成長阻害（ＬＮＣａＰ−ＥｎｚＲ異種移植）などの経口投与後の予想外のインビボ有効性
を可能にし、それは１１、１００、１７などの我々が先に報告したＳＡＲＤテンプレート
、または従来技術で公知の他のＳＡＲＤでは不可能であった。

【0473】

本発明の特定の特徴が本明細書に図示され説明されてきたが、当業者には多くの修正、
置換、変更、および等価物がここで思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の
範囲は、本発明の真の精神に含まれるすべてのそのような改変および変更を包含するよう
に意図されていることが理解されるべきである。

【0474】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：

【化1】

Ｉ
［式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
ＡはＲ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２は、少なくとも１個の窒素原子および０、１、または２個の二重結合を有する５または６員の飽和または不飽和環であり、必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４［それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、ベンジル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択される］の少なくとも１つで置換され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する］
の構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはこれらの任意の組み合わせ。
（項２）
式ＩＡ：

【化2】

ＩＡ
の構造によって表される、上記項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ
）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの
任意の組み合わせ。
（項３）
式ＩＢ：

【化3】

ＩＢ
の構造によって表される、上記項１に記載の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ
）化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの
任意の組み合わせ。
（項４）
式ＩＩ：

【化4】

ＩＩ
［式中、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
ＡはＲ^２またはＲ^３であり、
Ｒ^２はピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、トリアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、またはモルホリン環であり、前記環は必要に応じてＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４［それぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状または分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＲ、ベンジル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択される］の少なくとも１つで置換され、
Ｒ^３はＮＨＲ^２、ハロゲン化物、Ｎ_３、ＯＲ^４、ＣＦ_３、ＣＯＲ^４、ＣＯＣｌ、ＣＯＯＣ
ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＯＣＯＲ^４、ＯＣＯＮＨＲ^４、ＮＨＣＯＯＲ^４、ＮＨＣＯＮＨＲ^４
、ＯＣＯＯＲ^４、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｒ^４）、ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^４、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^４、ＳＯＲ^４ ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）
_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｒ^４）、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＯ（Ｎ−複素環）、ＮＯ_２、シアネート、
イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、メシレート、トシレート、トリ
フレート、ＰＯ（ＯＨ）_２またはＯＰＯ（ＯＨ）_２であり、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、ここでアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ル基は任意に置換され、
ここでＡがＢｒまたはＩであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ＴがＯＨである場合、ＸはＮであ
るか、またはアニリン環は縮合複素環を形成する］
の構造によって表される、上記項１に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物またはこれらの任意の組み合わせ。
（項５）
式ＩＩＡ：

【化5】

ＩＩＡ
の構造によって表される、上記項４に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
（項６）
式ＩＩＢ：

【化6】

ＩＩＢ
の構造によって表される、上記項４に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
（項７）
式ＶＩＩ：

【化7】

ＶＩＩ
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）_３であり、
ＺはＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン化物、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲであ
り、
または、ＹおよびＺは、５〜８員の縮合環を形成し、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはＣＦ_２ＣＦ_３
であり、
ＴはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、またはＮＨＣＯＲであり、
または、ＴおよびＲ^１が３〜８炭素環式または複素環式環を形成し、
ＲはＨ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコール、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３
、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり、
Ｑ^２、Ｑ^３、またはＱ^４はそれぞれ独立して水素、ケト、置換もしくは非置換の直鎖状ま
たは分枝状アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテ
ロシクロアルキル、ハロアルキル、ＣＦ_３、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のフェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ヒドロキシル、アルコキシ、
ＯＲ、アリールアルキル、ＮＣＳ、マレイミド、ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ
、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＯＲまたはＣＯＲから選択される］
の構造によって表される、上記項１に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその光学異性体、異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
（項８）
式ＶＩＩＡ：

【化8】

ＶＩＩＡ
の構造によって表される、上記項７に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
（項９）
式ＶＩＩＢ：

【化9】

ＶＩＩＢ
の構造によって表される、上記項７に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ。
（項１０）
Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３またはＱ^４が、水素、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＮＨＣＯＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＲ、または置換もしくは非置換のフェニル
である、上記項１〜９のいずれか一項に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項１１）
以下の化合物のいずれか１つの構造によって表される、上記項１に記載のＳＡＲＤ化合物。

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

（項１２）
前記化合物が、ＡＲ−スプライスバリアント（ＡＲ−ＳＶ）分解活性、全長（ＡＲ−Ｆ
Ｌ）分解活性、ＡＲ−ＳＶ阻害剤、またはＡＲ−ＦＬ阻害活性の少なくとも１つを示す、
上記項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項１３）
上記項１〜１１のいずれか一項に記載のＳＡＲＤ化合物、またはその異性体、薬学的に
許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、および薬学的に許容
される担体を含む医薬組成物。
（項１４）
前記組成物が局所使用のために処方される、上記項１３に記載の医薬組成物。
（項１５）
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲ
ル、フォーム、ローラースティック、クレンジングソープまたはバー、乳液、ムース、エ
アロゾル、またはシャンプーの形態である、上記項１４に記載の医薬組成物。
（項１６）
前立腺癌（ＰＣａ）を治療する方法または前立腺癌に罹患している男性対象の生存率を
増加させる方法であって、前記対象に、上記項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物も
しくはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み
合わせの治療有効量を投与することを含む、方法。
（項１７）
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、
転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、または高リスクの
ｎｍＣＲＰＣのうちの少なくとも１つである、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を投与することをさらに含む、上記項１６または１７
に記載の方法。
（項１９）
前記前立腺癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストによる治療に対して耐性である、
上記項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記アンドロゲン受容体アンタゴニストが、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテ
ロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、ＥＰＩ−００１、ＥＰＩ−５０６、ＡＺＤ−３
５１４、ガレテロン（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシ
フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトン
の少なくとも１つである、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
上記項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容され
る塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与す
ることを含む、前記対象におけるエンザルタミド耐性前立腺癌を治療する方法。
（項２２）
上記項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容され
る塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、前記対象に投
与することを含む、アビラテロン耐性前立腺癌を治療する方法。
（項２３）
上記項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容される
塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投与する
ことを含む、前記対象におけるトリプルネガティブ乳癌を治療する方法。
（項２４）
上記項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学的に許容され
る塩、医薬品、水和物またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を対象に投与するこ
とを含む、前記対象におけるＡＲスプライスバリアントのレベルを低下させる方法。
（項２５）
前記方法が、前記対象におけるＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルをさらに低下させる、
上記項２４に記載の方法。
（項２６）
上記項１〜１１のいずれか一項に記載の前記化合物、またはその異性体、薬学的に許容
される塩、医薬品、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を、対象に投
与することを含む、前記対象におけるケネディ病を治療する方法。
（項２７）
上記項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む
、前記対象におけるざ瘡を治療する方法。
（項２８）
前記ざ瘡が尋常性ざ瘡である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
上記項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む
、前記対象における皮脂産生を減少させる方法。
（項３０）
皮脂産生の減少が、脂漏症、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡のうちの少なくとも１つを治療
する、上記項２９に記載の方法。
（項３１）
上記項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、
前記対象における男性型多毛症または脱毛症を治療する方法。
（項３２）
前記脱毛症が、アンドロゲン脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線
療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘発される脱毛症、またはストレスによって誘発さ
れる脱毛症のうちの少なくとも１つである、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、女性に投与することを含む、前記女性
におけるホルモン状態を治療する方法。
（項３４）
前記ホルモン状態は、思春期早発症、月経困難症、無月経、多胞性子宮症候群、子宮内
膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺症、子宮類線維腫、卵巣嚢腫
、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早産、月経前症候群、または膣乾燥症のう
ちの少なくとも１つである、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象
における性的倒錯、性欲過剰、または性嗜好異常を治療する方法。
（項３６）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象
におけるアンドロゲン精神病を治療する方法。
（項３７）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象
における男性化を治療する方法。
（項３８）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象
におけるアンドロゲン不応症を治療する方法。
（項３９）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、動物に投与することを含む、前記動物
における排卵を増加または調節する方法。
（項４０）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象に
おける癌を治療する方法。
（項４１）
前記癌が、乳癌、精巣癌、生殖腺腫瘍および精上皮腫などの部分アンドロゲン不応症（
ＰＡＩＳ）に関連する癌、子宮癌、卵巣癌、卵管または腹膜の癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌
尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝臓癌、肝細胞癌、腎臓
癌、腎細胞癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌
、結腸癌、肛門周囲腺腫、または中枢神経系癌のうちの少なくとも１つである、上記項４
０に記載の方法。
（項４２）
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
上記項１３または１４に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む
、前記対象におけるポリグルタミン（ポリＱ）ＡＲ多形体のレベルを低下させる方法。
（項４４）
前記ポリＱ−ＡＲが短いポリＱ多形体または長いポリＱ多形体である、上記項４３に記
載の方法。
（項４５）
前記ポリＱ−ＡＲが短いポリＱ多形体であり、前記方法がさらに皮膚疾患を治療する、上記項４４に記載の方法。
（項４６）
前記皮膚疾患が、脱毛症、脂漏症、脂漏性皮膚炎、またはざ瘡の少なくとも１つである
、上記項４５に記載の方法。
（項４７）
前記ポリＱ−ＡＲが長いポリＱ多形体であり、前記方法がさらにケネディ病を治療する
、上記項４４に記載の方法。
（項４８）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象
における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法。
（項４９）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を、対象に投与することを含む、前記対象
における子宮筋腫を治療する方法。
（項５０）
上記項１３に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、対象における腹部
大動脈瘤（ＡＡＡ）を治療する方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19A】

【図19B】

【図20】

【図21A】

【図21B】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27-1】

【図27-2】

【図28-1】

【図28-2】

【外国語明細書】

2021138780000001.pdf