特開 2021-155415 ２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を用いた２型糖尿病、または肥満、または過体重の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2021-155415(P2021-155415A)

(43)【公開日】2021年10月7日

(54)【発明の名称】２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を用いた２型糖尿病、または肥満、または過体重の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4545 20060101AFI20210910BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20210910BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210910BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20210910BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210910BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210910BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20210910BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20210910BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20210910BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210910BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4545

   A61K9/20

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61K47/38

   A61K47/26

   A61K47/36

   A61K47/12

   A61K47/14

   A61K47/32

【審査請求】未請求

【請求項の数】20

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2021-49350(P2021-49350)

(22)【出願日】2021年3月24日

(31)【優先権主張番号】63/000787

(32)【優先日】2020年3月27日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】63/126113

(32)【優先日】2020年12月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】63/135870

(32)【優先日】2021年1月11日

(33)【優先権主張国】US

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】カイ テック リー

(72)【発明者】

【氏名】スウェタ マンセナ

(72)【発明者】

【氏名】アディティ ラオ サクセナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD41C

4C076DD47C

4C076DD67

4C076DD67A

4C076EE16B

4C076EE31

4C076EE31A

4C076EE38B

4C076FF06

4C076FF33

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC39

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA13

4C086ZA70

4C086ZC35

(57)【要約】

【課題】Ｔ２ＤＭ、肥満、過体重などの、心血管代謝および関連疾患のための安全かつ有効な治療が依然として求められている。
【解決手段】本発明は、それを必要とする哺乳動物（たとえばヒト）に、医薬組成物を経口剤形として１日２回投与することによってＴ２ＤＭ、肥満、もしくは過体重を治療する、または体重管理をコントロールする方法であって、医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩［たとえば、そのトリス塩］を含有する、方法を提供する。さらに、本発明は、本明細書に記載する治療方法のための経口組成物／製剤も提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｔ２ＤＭを治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、
医薬組成物が、経口剤形であり、
医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、
方法。

【請求項2】

医薬組成物が即時放出固体剤形である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

医薬組成物が即時放出錠剤剤形である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸と同等の量で含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

医薬組成物中の２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

医薬組成物が１日２回投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

１日２回の投与が少なくとも約８時間隔てられる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

Ｄ２ＴＭを治療することが、血糖コントロールを改善することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

体重管理をコントロールする、または肥満もしくは過体重を治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、
医薬組成物が、固体経口剤形であり、
医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、
方法。

【請求項10】

医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸と同等の量で含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

医薬組成物が１日２回投与される、請求項９または１０に記載の方法。

【請求項12】

１日２回の投与が少なくとも約８時間隔てられる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含む即時放出経口医薬組成物。

【請求項14】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、
充填剤、
崩壊剤、および
滑沢剤
を含む即時放出経口医薬組成物。

【請求項15】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩であり、
充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、またはこれらの組合せを含み、
崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムであり、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである、
請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩であり、
充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、またはこれらの組合せを含み、
崩壊剤が、クロスポビドンであり、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムである、
請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、約１．０重量％〜約３５．０重量％を占め、
充填剤が、約６０重量％〜約９５重量％を占め、
崩壊剤が、約１．０重量％〜約５．０重量％を占め、
滑沢剤が、約０．２重量％〜約２．５重量％を占める、
請求項１４または１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩を、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸と同等の量で含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

Ｔ２ＤＭの治療または体重管理のコントロールにおいて使用するための、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

１日２回の投与によって使用される、請求項１９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、それを必要とする哺乳動物（たとえばヒト）に、医薬組成物を経口剤形として１日２回投与することによって２型真性糖尿病、肥満、もしくは過体重を治療する、または体重管理をコントロールする方法であって、医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩［たとえば、そのトリス塩としても知られるその２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩］を含有する、方法を提供する。さらに、本発明は、本明細書に記載する治療方法のための経口組成物／製剤も提供する。

【背景技術】

【0002】

真性糖尿病は、その罹患率および関連する健康リスクが高まっているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、または両方に欠陥があるために生じる、高い血中グルコースレベルを特徴とする。真性糖尿病の二大形態である１型と２型が識別される。１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）は、血中グルコースを調節するインスリンホルモンを作る身体で唯一の細胞である膵ベータ細胞が身体の免疫系によって破壊されると発症する。１型糖尿病の患者は、生存するために、注射またはポンプによるインスリン投与を受けなければならない。２型真性糖尿病（一般にＴ２ＤＭと呼ばれる）は、インスリン抵抗性、および許容されるグルコースレベルを維持するのに不十分なインスリン産生の結果として起こるのが普通である。

【0003】

現在、Ｔ２ＤＭにおける高血糖を治療するのに、種々の薬理学的手法が利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．、２００３〜２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１４、３７、１３６７〜１３７４）。そうした手法は、それぞれ異なる主機序によって作用する６つの主要なクラス、インスリン分泌促進物質、ビグアナイド、アルファグルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、インスリン、およびナトリウムグルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｉｎｋｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（ＳＧＬＴ２）阻害薬にグループ分けすることができる。（Ａ）インスリン分泌促進物質には、スルホニル尿素（たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（たとえば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サキソグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、およびグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニスト（たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）が含まれ、これらは、膵ベータ細胞に作用して、インスリンの分泌を増強する。スルホニル尿素およびメグリチニドは、有効性および忍容性が限定的であり、体重増加を引き起こし、しばしば低血糖を誘発する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、有効性が限定的である。市販されているＧＬＰ−１Ｒアゴニストは、主として皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療についても付加的に承認されている。（Ｂ）ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース産生を減少させることにより作用すると考えられている。ビグアナイドは、しばしば、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こすため、その使用はさらに限定的になる。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼの阻害薬（たとえば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低下させる。こうした薬剤は、しばしば、胃腸障害を引き起こし、かつ／または効果が限定的である。（Ｄ）チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）に作用する。これらは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこうした組織の反応を増強する。こうした薬物の頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、浮腫および貧血を誘発する場合もある。（Ｅ）インスリンは、より重篤な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用され、頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、低血糖のリスクを伴う。（Ｆ）ナトリウムグルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｉｎｋｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（ＳＧＬＴ２）阻害薬（たとえば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、それによって、血中のグルコースレベルを低下させる。この台頭しつつあるクラスの薬物は、ケトアシドーシスおよび尿路感染症と関連付けられる場合がある。

【0004】

しかし、薬物は、ＧＬＰ−１ＲアゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害薬を除けば、有効性が限定的であり、最も重要な問題である、衰えゆくβ細胞機能および関連する肥満には対処していない。

【0005】

過度の貯蔵脂肪の蓄積は、運動、柔軟性に障害を生じさせ、身体の外見を変えることがある。過体重も肥満も、健康上の問題に関連し、または健康上の問題を引き起こす場合がある。

【0006】

肥満は、現代社会において高度に蔓延し、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を含む数多くの医学的問題と関連付けられている慢性疾患である。肥満はさらに、Ｔ２ＤＭおよびインスリン抵抗性と強く相関し、インスリン抵抗性には、一般に、高インスリン血症もしくは高血糖または両方が伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患の２〜４倍のリスク増と関連付けられている。現在、肥満を高い有効性で治療する唯一の治療法は、肥満外科手術であるが、この治療は、観血的であり、費用がかかる。薬理学的介入は、一般に、それほど有効でなく、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与が簡便である、より有効な薬理学的介入が求められていることは明らかである。

【0007】

Ｔ２ＤＭは、高血糖およびインスリン抵抗性と最も一般的に関連付けられているとはいえ、Ｔ２ＤＭと関連付けられる他の疾患、状態、症状、および合併症として、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、異脂肪血症、高血圧、高インスリン血症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、心血管疾患、およびがんリスクの増大が挙げられる。

【0008】

ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の肝性症状発現であり、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維化、硬変、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を示す個体の最も高い割合を占めるので、主要な脂肪性肝疾患であると考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤巣、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。脂肪変性を有する個体がすべてＮＡＳＨに進行するとは限らないものの、かなりの割合がＮＡＳＨに進行する。

【0009】

ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応じて腸内でＬ細胞によって分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ−１は、グルコース依存的なインスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞新生を促進することにより、ベータ細胞反応能の継続を促進している（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３〜１０２）。

【0010】

健康な個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によるグルコース依存的なインスリン分泌を刺激し、結果として末梢におけるグルコース吸収を増加させることにより、食後血中グルコースレベルを調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、肝臓グルコース産出を減少させる。加えて、ＧＬＰ−１は、胃内容排出を遅らせ、小腸運動性を緩慢にして食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭの患者では、ＧＬＰ−１の正常な食後上昇が存在しない、または弱まっている（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９〜６１３）。

【0011】

Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）は、ＧＬＰ−１、リラグルチド、エキセンディン４などのＧＬＰ−１受容体アゴニストが、Ｔ２ＤＭ患者において、空腹時および食後グルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を下げることにより血糖コントロールを改善する３大薬理活性、すなわち、（ｉ）グルコース依存的なインスリン分泌の増加（第１および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来グルコースの吸収の減速につながる胃内容排出速度の遅延を示すことを記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第１０，２０８，０１９号

【特許文献2】国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９号

【特許文献3】米国特許第８，８５９，５７７号

【特許文献4】国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６号

【特許文献5】米国特許第１０，０７１，９９２号

【特許文献6】米国特許第９，８０９，５７９号

【特許文献7】米国特許第９，１５０，５６８号

【特許文献8】米国特許第４，４８５，０４５号

【特許文献9】米国特許第５，０１３，５５６号

【特許文献10】米国特許第３，７７３，９１９号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．、２００３〜２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１４、３７、１３６７〜１３７４

【非特許文献2】Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３〜１０２

【非特許文献3】Ｖｉｌｓｂｏｌｌ Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９〜６１３

【非特許文献4】Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）

【非特許文献5】Ｍｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）

【非特許文献6】Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ６．０、第０１部／２００８：１５０２

【非特許文献7】ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）

【非特許文献8】Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）

【非特許文献9】Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）

【非特許文献10】ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）

【非特許文献11】Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）

【非特許文献12】Ａ．Ｃ．Ｌ．Ｍ．ＣａｒｖａｈｏらによるＩｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２９６８２〜２９７１６（２０１５）

【非特許文献13】Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、英国ラフバラ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（ＳＦＣ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁

【非特許文献14】Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）

【非特許文献15】Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５

【非特許文献16】Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０

【非特許文献17】Ｋｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９

【非特許文献18】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

Ｔ２ＤＭ、肥満、過体重などの、心血管代謝および関連疾患のための安全かつ有効な治療が依然として求められている。

【0015】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩［たとえば、そのトリス塩またはそのトリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン塩としても知られるその２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩］は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される米国特許第１０，２０８，０１９号（この特許の実施例４Ａ−０１を参照されたい）に記載されているＧＬＰ−１Ｒアゴニストである。

【0016】

【化1】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（「化合物１」）

【0017】

２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩とは、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミンを使用して生成される化合物１の塩を意味する。トリスは、化合物１のカルボン酸部分と会合する。別段明記しない限り、化合物１のトリス塩に言及するとき、対イオンと化合物１は、約１：１（すなわち、０．９：１．０〜１．０：０．９、たとえば、０．９５：１．００〜１．００：０．９５、または０．９９：１．００〜１．００：１．０１）の化学量論比にある。化合物１のトリス塩の別の化学名は、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレートであり、たとえば、次の構造の一方によって表すこともできる。

【0018】

【化2】

【0019】

本明細書に記載する新規の治療方法および組成物／製剤は、これおよび他の重要な目的を対象とする。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本発明は、一部において、Ｔ２ＤＭを治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、経口剤形であり、医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、方法を提供する。

【0021】

本発明は、体重管理をコントロールする方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、経口剤形であり、医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、方法をさらに提供する。

【0022】

本発明は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含有する即時放出経口医薬組成物をさらに提供する。本発明の即時放出経口医薬組成物は、本明細書で提供する本発明の治療方法において使用することができる。

【0023】

本発明は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む即時放出経口医薬組成物をさらに提供する。本発明のこの即時放出経口医薬組成物も、本明細書で提供する本発明の治療方法において使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】化合物１のトリス塩即時放出錠剤の調製工程を示す流れ図である。

【図2】（５０ｍｇの化合物１と同等の）化合物１のトリス塩制御放出錠剤の調製工程を示す流れ図である。

【発明を実施するための形態】

【0025】

第１の態様において、本発明は、Ｔ２ＤＭを治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、経口剤形であり、医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（「化合物１」）またはその薬学的な塩を含む、方法を提供する。

【0026】

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口溶液形態または固体経口剤形で存在する。

【0027】

一部の実施形態では、医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、サシェ剤、粉末、顆粒、または経口分散性フィルムを含む、固体経口剤形で存在する。

【0028】

一部の実施形態では、医薬組成物は、即時放出固体剤形である。

【0029】

本明細書で使用するとき、［たとえば、「即時放出錠剤」における］用語「即時放出」またはその略語「ＩＲ」は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ６．０、第０１部／２００８：１５０２において、特別な製剤設計および／または製造方法によって故意に変更されていない活性物質の放出を示し、そのために、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ６．０、第０１部／２００８：１５０２において定義されるところの「変更放出（ｍｏｄｉｆｙ−ｒｅｌｅａｓｅ）」、「延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇ−ｒｅｌｅａｓｅ）」、「遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）」、および「パルス放出（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）」剤形とは異なっている錠剤の形態である「通常放出剤形（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」または「即時放出剤形（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」について示される定義に対応する。たとえば、より詳細には、「即時放出」または「ＩＲ」は、たとえば、Ｑ値（３０分）が少なくとも７５％とされる、装置２（パドル）を使用するＵＳＰ放出方法に従って求められるとき、６０分、４５分、または３０分などの所定の時間内での少なくとも７０％、７５％、または８０％の活性薬理成分の放出量を意味する。

【0030】

一部の実施形態では、医薬組成物は、即時放出錠剤剤形になっている。

【0031】

一部の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の錠剤を含む。

【0032】

一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物１またはその薬学的な塩を、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１と同等の量で、たとえば、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの化合物１、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約１１５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量で含有する。

【0033】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、化合物１の薬学的な塩、たとえば、化合物１のトリス塩である。

【0034】

一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回投与される。一部の実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも４、５、または６時間隔てられる。一部の実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも６、７、または８時間隔てられる。一部の実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも８、９、または１０時間隔てられる。

【0035】

一部の実施形態では、１日２回の投与は、４〜１６時間、８〜１６時間、または１０〜１４時間隔てられる。一部のさらなる実施形態では、１日２回の投与は、１１〜１３時間、または約１２時間隔てられる。

【0036】

本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻害し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、本明細書において定義している。用語「治療する」は、対象（たとえば、ヒト）のアジュバントおよびネオアジュバント治療も含む。

【0037】

一部の実施形態では、Ｔ２ＤＭを治療する方法は、血糖コントロールを改善することを含む。

【0038】

一部の実施形態では、Ｔ２ＤＭを治療する方法は、ヒトの空腹時血漿グルコースレベルを、たとえば、約１２６ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることを含む。一部の実施形態では、Ｔ２ＤＭを治療する方法は、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を、たとえば、約７．０％以下、約６．５％以下、または約５．７％以下に減少させることを含む。一部の実施形態では、Ｔ２ＤＭを治療する方法は、平均１日グルコースレベルを約１５７ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることを含む。一部の実施形態では、Ｔ２ＤＭを治療する方法は、血糖のリスクが低いまたはゼロである。

【0039】

一部の実施形態では、方法は、追加の治療薬をヒトに投与することをさらに含む。

【0040】

一部の実施形態では、方法は、減カロリー食および／または身体活動の増進に付加されるものである。

【0041】

第２の態様において、本発明は、体重管理をコントロールする、または肥満もしくは過体重を治療する方法であって、それを必要とするヒトに医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、経口剤形であり、医薬組成物が、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩を含む、方法を提供する。

【0042】

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口溶液形態または固体経口剤形で存在する。

【0043】

一部の実施形態では、医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、サシェ剤、粉末、顆粒、または経口分散性フィルムを含む、固体経口剤形で存在する。

【0044】

一部の実施形態では、医薬組成物は、即時放出固体剤形である。

【0045】

一部の実施形態では、医薬組成物は、即時放出錠剤剤形である。

【0046】

一部の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の錠剤を含む。

【0047】

一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物１またはその薬学的な塩を、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１と同等の量で、たとえば、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約１１５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量で含有する。

【0048】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量である。

【0049】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物１、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１、または約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの化合物１と同等の量である。

【0050】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、化合物１の薬学的な塩、たとえば、化合物１のトリス塩である。

【0051】

一部の実施形態では、医薬組成物は、１日２回投与される。一部の実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも４、５、または６時間隔てられる。一部の実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも６、７、または８時間隔てられる。一部の実施形態では、１日２回の投与は、少なくとも８、９、または１０時間隔てられる。

【0052】

一部の実施形態では、１日２回の投与は、４〜１６時間、８〜１６時間、または１０〜１４時間隔てられる。一部のさらなる実施形態では、１日２回の投与は、１１〜１３時間、または約１２時間隔てられる。

【0053】

一部の実施形態では、体重管理のコントロールは、長期にわたる体重管理のコントロールを含む。

【0054】

一部の実施形態では、ヒトの初期体型指数（ＢＭＩ）は、２４ｋｇ／ｍ^２以上である（初期ＢＭＩとは、体重管理のコントロールを開始する時のＢＭＩである）。一部の実施形態では、ヒトの初期ＢＭＩは、２４ｋｇ／ｍ^２〜３０ｋｇ／ｍ^２である。

【0055】

一部の実施形態では、ヒトの初期ＢＭＩは、２７ｋｇ／ｍ^２以上である。

【0056】

一部の実施形態では、ヒトの初期ＢＭＩは、３０ｋｇ／ｍ^２以上である。一部の実施形態では、ヒトの初期ＢＭＩは、３０．０ｋｇ／ｍ^２〜４５ｋｇ／ｍ^２である。

【0057】

本明細書で使用するとき、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ^２以上であるヒトは、肥満している（すなわち、肥満を有する）。

【0058】

本明細書で使用するとき、ＢＭＩが２５．０〜２９．９ｋｇ／ｍ^２であるヒトは、過体重である（すなわち、過体重を有する）。

【0059】

本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻害し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、本明細書において定義している。用語「治療する」は、対象（たとえば、ヒト）のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

【0060】

一部の実施形態では、肥満または過体重の治療は、体重管理のコントロールを含む。

【0061】

一部の実施形態では、ヒトは、少なくとも１つの体重関連併存疾患（たとえば、高血圧、２型真性糖尿病、または異脂肪血症）を有する。

【0062】

一部の実施形態では、ヒトは、過体重であり、少なくとも１つの体重関連併存疾患（たとえば、高血圧、２型真性糖尿病、または異脂肪血症）を有する。

【0063】

一部の実施形態では、ヒトは、肥満であり、少なくとも１つの体重関連併存疾患（たとえば、高血圧、２型真性糖尿病、または異脂肪血症）を有する。

【0064】

一部の実施形態では、体重管理をコントロールする方法は、ヒトの体重を、たとえば、約３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％よりも多く減らすことを含む。

【0065】

一部の実施形態では、体重管理をコントロールする方法は、ヒトの体重を、たとえば、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％よりも多く減らすことを含む。

【0066】

一部の実施形態では、体重管理をコントロールする方法は、ヒトの体重を、たとえば、約３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％よりも多く減らすことを含む。

【0067】

一部の実施形態では、体重管理をコントロールする方法は、ヒトの体型指数（ＢＭＩ）を、たとえば、約１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％よりも多く下げることを含む。

【0068】

一部の実施形態では、方法は、追加の治療薬をヒトに投与することをさらに含む。

【0069】

一部の実施形態では、方法は、減カロリー食および／または身体活動の増進に付加されるものである。

【0070】

第３の態様において、本発明は、化合物１またはその薬学的な塩を含む即時放出経口医薬組成物を提供する。

【0071】

一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的な塩は、化合物１のトリス塩である。

【0072】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１と同等の量で、たとえば、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約１１５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量である。

【0073】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量である。

【0074】

一部の実施形態では、即時放出経口剤形は、たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、サシェ剤、粉末、顆粒、経口分散性フィルムを含む、固体経口剤形である。一部の実施形態では、即時放出経口剤形は、錠剤形態である。

【0075】

一部の実施形態では、第３の態様における即時放出経口医薬組成物を、本発明の第１または第２の態様の方法において使用することができる。

【0076】

第４の態様において、本発明は、
化合物１またはその薬学的な塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
崩壊剤（たとえば、クロスポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム）、
および滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］
を含む即時放出経口医薬組成物を提供する。

【0077】

一部の実施形態では、経口医薬組成物は、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

【0078】

一部の実施形態では、経口医薬組成物は、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0079】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
６０重量％〜９５重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
０．２重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
１．０重量％〜５．０重量％の崩壊剤（たとえば、クロスポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0080】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
６０重量％〜９５重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
０．２重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
１．０重量％〜５．０重量％の崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0081】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１０．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
６０重量％〜９０重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
０．２重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
１．０重量％〜５．０重量％の崩壊剤（たとえば、クロスポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0082】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１．０重量％〜２０．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
７０重量％〜９５重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
０．２重量％〜２．０重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
１．０重量％〜５．０重量％の崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0083】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１．０重量％〜２０．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
７０重量％〜９５重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ］、
０．５重量％〜１．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
２．０重量％〜４．０重量％の崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0084】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
７．０重量％〜１８．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
７５重量％〜９０重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ］、
０．５重量％〜１．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
２．５重量％〜３．５重量％の崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0085】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１５．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、１５．０重量％〜３５．０重量％の化合物１のトリス塩）、
６０．０重量％〜８０．０重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ］、
１．５重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
２．５重量％〜３．５重量％の崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、またはクロスカルメロースナトリウム）
を含む。

【0086】

一部の実施形態では、経口医薬組成物は、
化合物１またはその薬学的な塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
崩壊剤（たとえば、クロスポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、および
滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］
を含む。

【0087】

一部の実施形態では、経口医薬組成物は、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

【0088】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
６０重量％〜９５重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
０．２重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
１．０重量％〜５．０重量％の崩壊剤（たとえば、クロスポビドン）
を含む。

【0089】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
１０．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、化合物１のトリス塩）、
６０重量％〜７０重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
０．２重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
１．０重量％〜５．０重量％の崩壊剤（たとえば、クロスポビドン）
を含む。

【0090】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
２３．０重量％〜３５．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、２９．０重量％〜３２．０重量％の化合物１のトリス塩）、
６０重量％〜７０重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
１．０重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
２．０重量％〜４．０重量％の崩壊剤（たとえば、クロスポビドン）
を含む。

【0091】

一部の実施形態では、本発明の経口医薬組成物は、
２４．０重量％〜３３．０重量％の化合物１または薬学的に許容できるその塩（たとえば、２９．０重量％〜３２．０重量％の化合物１のトリス塩）、
６２．０重量％〜６８．０重量％の充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ、たとえば、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の約２：１の重量比での組合せ］、
１．５重量％〜２．５重量％の滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムまたはフマル酸ステアリルナトリウムなど）］、および
２．５重量％〜３．５重量％の崩壊剤（たとえば、クロスポビドン）
を含む。

【0092】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１と同等の量で、たとえば、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇの化合物１、約１１５ｍｇ〜約１２５ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量である。

【0093】

一部の実施形態では、医薬組成物中の化合物１またはその薬学的な塩は、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇの化合物１、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇの化合物１、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または約１２０ｍｇの化合物１と同等の量である。

【0094】

一部の実施形態では、即時放出経口剤形は、たとえば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、サシェ剤、粉末、顆粒、経口分散性フィルムを含む、固体経口剤形である。一部の実施形態では、即時放出経口剤形は、錠剤形態である。

【0095】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物（または本発明の方法）における化合物１のトリス塩は、結晶性形態、たとえば、米国特許第１０，２０８，０１９号（この特許の実施例４Ａ−０１）において開示されている結晶性形態で存在する。

【0096】

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物（または本発明の方法）における化合物１は、化合物１の非晶質形態または化合物１のトリス塩の非晶質形態で存在する。非晶質形態の化合物１または非晶質形態の化合物１のトリス塩は、たとえば、凍結乾燥（フリーズドライ）によって調製することができる。

【0097】

一部の実施形態では、（本発明の方法において使用されるものを含む）本発明の医薬組成物は、非晶質形態の化合物１または非晶質形態の化合物１のトリス塩を使用して調製されている経口溶液である。

【0098】

一部の実施形態では、第４の態様における即時放出経口医薬組成物を、本発明の第１または第２の態様の方法において使用することができる。

【0099】

用語「約」とは、一般に、所与の値または範囲の５％以内、好ましくは３％以内、より好ましくは１％以内を意味する。別法として、用語「約」は、当業者によって検討されるとき、許容される平均値の標準誤差内を意味する。

【0100】

用語「トリス」とは、ＴＨＡＭ、トロメタミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとしても知られる、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミンを意味する。

【0101】

化合物１のトリス塩とは、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミンを使用して生成される化合物１の塩を意味する。トリスは、化合物１のカルボン酸部分と会合する。別段明記しない限り、化合物１のトリス塩に言及するとき、対イオンと化合物１は、約１：１（すなわち、０．９：１．０〜１．０：０．９、たとえば、０．９５：１．００〜１．００：０．９５）の化学量論比にある。化合物１のトリス塩の別の化学名は、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレートであり、たとえば、次の構造の一方によって表すこともできる。

【0102】

【化3】

【0103】

当業者には、（同じ塩を含む）同じ化合物の命名に、複数の命名法が使用される場合があることは容易に理解される。

【0104】

薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。

【0105】

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸、およびキシナホ酸塩が挙げられる。

【0106】

適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（ジオールアミン）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、２−アミノエタノール（オールアミン）、カリウム、ナトリウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスまたはトロメタミン）、および亜鉛塩が挙げられる。

【0107】

酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

【0108】

薬学的に許容できる塩は、
（ｉ）化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる、
（ｉｉ）化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる、または
（ｉｉｉ）化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる、
３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。

【0109】

３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿し、濾過によって収集される場合もあり、または溶媒を蒸発させて回収される場合もある。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。

【0110】

化合物および薬学的に許容できる塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、化合物またはその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を記載するのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いられる。たとえば、本明細書で開示する化合物１のトリス塩の水和物結晶性形態は、結晶性材料／錯体の結晶格子中に化合物１のトリス塩と水（水和水）の両方を含む結晶性材料／錯体を指す。

【0111】

現在受け入れられている有機水和物分類体系は、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｉｔｅ）、チャネル、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって、互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。

【0112】

溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を備えうる。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることがある。このような場合では、非化学量論性が標準となる。

【0113】

本発明の範囲には、薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多成分錯体も含まれる。この種類の錯体には、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は、通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合っている中性分子構成要素の結晶性錯体であると定義されるが、中性分子の塩との錯体になることもありうる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または構成材料を一緒に物理的に粉砕することにより調製される場合がある。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

【0114】

本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態で存在する場合がある。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示す場合がある状態を指す。通常、そのような材料は、固体の性質を示しながらも、特有のＸ線回折パターンを示さず、より正式には液体であると記載される。加熱すると、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする、固体の性質から液体の性質への変化が起こる。用語「結晶質」とは、材料が分子レベルで規則正しい整然とした内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料も、十分に加熱されると、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。

【0115】

化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間相状態（中間相または液晶）として存在する場合もある。中間相状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融成物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間相性を「サーモトロピック」と記載し、水または別の溶媒などの第２の成分が加えられた結果として生じるものを「リオトロピック」と記載する。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋、または−ＳＯ_３⁻Ｎａ^＋など）または非イオン性（−Ｎ⁻Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３など）の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

【0116】

いくつかの化合物は、多形および／または１つもしくは複数の種類の異性（たとえば、光学、幾何、または互変異性）を示す場合がある。本発明者らの結晶性形態は、同位体標識されてもよい。このような変形形態は、その構造上の特色に関してあるがままに規定される化合物１またはその塩に必然的に含まれ、したがって、本発明の範囲内にある。

【0117】

１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいる場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こりうる。互変異性は、たとえば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する化合物ではプロトン互変異性、または、芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。これは、単一化合物が、１種類を超える異性を示す場合もあるということである。

【0118】

化合物１のある特定の薬学的に許容できる塩は、光学活性である（たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン）、またはラセミである（たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニン）対イオンを含有する場合もある。

【0119】

シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別晶析法によって分離することができる。

【0120】

個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。別法として、キラルエステルを含有するラセミ前駆体を酵素的分割によって分離してもよい（たとえば、Ａ．Ｃ．Ｌ．Ｍ．ＣａｒｖａｈｏらによるＩｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２９６８２〜２９７１６（２０１５）を参照されたい）。化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合では、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの光学的に純粋な塩基または酸と塩を形成させることができる。得られるジアステレオマー混合物を、分別晶析法によって分離し、ジアステレオマー塩の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、たとえば、アルコール、アミン、または塩化ベンジルと、共有結合性に反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物を、当業者によく知られている手段によるクロマトグラフィーおよび／または分別晶析法によって分離して、ジアステレオマーを、２つ以上のキラル中心を有する単一鏡像異性体として分離することができる。キラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で知られている（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、英国ラフバラ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（ＳＦＣ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい）。本明細書における一部の該当実施例では、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）化学工業株式会社（日本国東京）の子会社であるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ（米国ペンシルヴェニア州ウェストチェスター）からカラムを入手した。

【0121】

ラセミ体が結晶するとき、異なる２タイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する同質の１つの形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集成体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方とも同一の物理的性質を有するが、これらは、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。

【0122】

化合物１およびその塩が、単一の互変異性体型として本明細書に描かれているとしても、考えられるすべての互変異性体型が本発明の範囲内に含まれる。

【0123】

本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数とは異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての化合物１またはその塩を含む。

【0124】

本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、^２Ｈおよび^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏなどの酸素の同位体が挙げられる。

【0125】

ある特定の同位体標識された化合物１またはその塩、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物１またはその塩は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。

【0126】

ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合がある。

【0127】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において基質受容体占有率を調べるのに有用でありうる。

【0128】

同位体標識された化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来技術によって、または付属の実施例および調製例に記載する方法と類似した方法によって調製することができる。

【0129】

本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、たとえば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯである場合があるものが含まれる。

【0130】

投与および投薬
本発明の化合物は、通常、本明細書に記載するような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物それ自体として、または別法として、薬学的に許容できる塩として投与することができる。投与および投薬の目的では、化合物それ自体または薬学的に許容できるその塩を、簡便に、本発明の化合物と呼ぶ。

【0131】

本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、経膣、非経口、または局所投与される場合がある。

【0132】

本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものである場合もあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与が用いられる場合もある。

【0133】

本発明の化合物および／または前記化合物を含有する組成物の投与量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含む、様々な要素に基づく。通常は、必要なら、１日に複数回の用量を使用して、合計日用量を増やしてもよい。

【0134】

経口投与については、組成物を、たとえば、活性成分を含有する錠剤の形態で提供して、患者への投与量を症状に基づいて調整することができる。

【0135】

本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別でもよく、いずれの発育段階にあってもよい。

【0136】

医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が用いられた体裁になった本発明の化合物を含む。薬理活性のある他の物質も存在してよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」は、生理的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に許容できる担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１種または複数、およびこれらの組合せが挙げられ、組成物中の等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールもしくはソルビトールなどの多価アルコールが含められる場合もある。抗体または抗体部分の有効期間または有効性を向上させる、湿潤剤またはごく少量の助剤物質、たとえば、湿潤もしくは乳化剤、保存剤、緩衝剤などの薬学的に許容できる物質。

【0137】

一部の実施形態では、薬学的に許容できる担体は、希釈剤／充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、および滑沢剤から選択される１種または複数の成分を含む。

【0138】

本明細書で使用するとき、用語「希釈剤または充填剤」とは、薬理活性剤を所望の投与量に希釈する働きをする、かつ／または薬理活性剤の担体として働く物質を指す。希釈剤または充填剤の例としては、マンニトール、（たとえばラクトース一水和物を含む）ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末状セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、および／または金属アルミノケイ酸塩が挙げられる。

【0139】

本明細書で使用するとき、用語「崩壊剤」とは、本発明の医薬組成物／製剤の水（またはｉｎ ｖｉｖｏでは水を含有する流体）中での崩壊を助長する物質を指す。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食用酸およびアルカリ炭酸塩成分を主体とする発泡系、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、および／またはリン酸カルシウムが挙げられる。

【0140】

本明細書で使用するとき、用語「結合剤」とは、本発明の医薬組成物／製剤の機械的強度および／または圧縮性を増大させる物質を指す。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ポリ（アクリル酸）、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、レシチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、カオリン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ケイ化微結晶性セルロース、デンプン、マルトデキストリン、デキストリン、微結晶性セルロース、および／またはソルビトールが挙げられる。

【0141】

本明細書で使用するとき、用語「湿潤剤」とは、本発明の医薬組成物／製剤の透水性を増大させる物質を指す。別の態様では、用語「湿潤剤」は、薬理活性剤の水（またはｉｎ ｖｉｖｏでは水を含有する流体）への溶解を増進する物質を指す。さらに別の態様では、用語「湿潤剤」は、本発明の医薬組成物／製剤が投与された後の薬理活性剤の生物学的利用能を増大させる物質を指す。湿潤剤の例としては、金属ラウリル硫酸塩、ポリエチレングリコール、脂肪酸グリセリドエステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン−アルキルエーテル、金属アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、脂肪酸の糖エステル、ポリグリコール化グリセリド、第四級アンモニウムアミン化合物、ラウロイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、リノレオイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化ステロール、ポリエトキシ化コレステロール、ポリエトキシ化グリセロール脂肪酸エステル、ポリエトキシ化脂肪酸エステル、スルホスクシネート、タウレート、および／またはドクセートナトリウムが挙げられる。

【0142】

本明細書で使用するとき、用語「滑沢剤」とは、加工処理の際の医薬製剤／組成物の機材へのスティッキングを防ぐ助けとなる、かつ／または加工処理の際の組成物／製剤の粉体流を改善する物質を指す。滑沢剤の例としては、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、および／または塩化ナトリウムが挙げられる。

【0143】

一部の実施形態では、本発明の組成物は、充填剤［たとえば、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、またはこれらの組合せ］、崩壊剤（たとえば、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム）、および滑沢剤［たとえば、金属ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウムなど）］を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、微結晶性セルロース、（たとえばラクトース一水和物の形態の）ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

【0144】

本発明の組成物は、様々な形態でありうる。それらには、たとえば、液体、半固体、および固体剤形、たとえば、液体の溶液、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソーム、および坐剤が含まれる。形態は、目的の投与方式および治療用途に応じて決まる。

【0145】

固体服用形態の経口投与は、たとえば、予め決められた量の薬理活性成分（ＡＰＩ、たとえば、化合物１または化合物１のトリス塩などの薬学的に許容できるその塩）をそれぞれが含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、口中錠、または錠剤などの、別個の単位で提示する場合がある。一実施形態では、経口投与は、錠剤形態である場合がある。一実施形態では、経口投与は、カプセル剤形態である場合がある。一実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態である場合がある。一実施形態では、経口服用形態は、たとえば口中錠などの、舌下である。このような固体剤形では、本発明の化合物は、普通は１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。こうしたカプセル剤または錠剤が、即時放出製剤を含有する場合もある。他の実施形態では、こうしたカプセル剤または錠剤が、制御放出製剤を含有する場合もある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを施して調製される場合もある。

【0146】

別の実施形態では、経口投与は、液体服用形態である場合がある。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（たとえば、水）を含有する、薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、風味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などのアジュバントも含む場合がある。

【0147】

医薬品業界で知られている他の担体材料および投与方式が使用される場合もある。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの、よく知られている薬学技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記検討事項は、当業界でよく知られており、標準教本に記載されている。薬物の製剤化については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９において論じられている。

【0148】

共投与
本発明の組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書におけるいずれかの実施形態の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、本明細書で論じる他の１種または複数の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で規定するとおりの使用、方法、または組成物のいずれをも提供する。これにより、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの本発明の組成物と、本明細書で論じる他の１種または複数の治療薬とを含む、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストの適応症となる疾患または状態の治療のための医薬組成物が含められることになる。

【0149】

２種以上の化合物の「組み合わせて」の投与とは、化合物のすべてが、同じ時間枠においてそれぞれが生物学的効果をもたらしうるだけの時間的近さで投与されることを意味する。１つの薬剤の存在によって、他の化合物の生物学的効果が変化する場合もある。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与される場合がある。加えて、同時投与は、投与の前に化合物を混合することにより行われる場合もあれば、同じまたは異なる投与部位に、同じ時点でも別の剤形として化合物を投与することにより行われる場合もある。

【0150】

語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。

【0151】

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書で論じる薬剤から選択することのできる１種または複数の他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法を提供する。

【0152】

一実施形態では、本発明の化合物は、限定はしないが、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、スルホニル尿素（たとえば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、またはグリピジド）、チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、グリタザル（たとえば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル）、メグリチニド（たとえば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、またはオマリグリプチン）、グリタゾン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、またはロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ナトリウムグルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｉｎｋｅｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（ＳＧＬＴ２）阻害薬（たとえば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害薬、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、たとえば、ファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害薬（たとえば、ボグリボース、アカルボース、またはミグリトール）、またはインスリンもしくはインスリン類似体を含み、詳細に挙げた薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物も含む、抗糖尿病薬と共に投与される。

【0153】

別の実施形態では、本発明の化合物は、限定はしないが、ペプチドＹＹもしくはその類似体、２型神経ペプチドＹ受容体（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１もしくはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、１型カンナビノイド受容体（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（たとえば、オーリスタット）、ヒトプロ膵島ペプチド（ｈｕｍａｎ ｐｒｏｉｓｌｅｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（たとえば、セトメラノチド（ｓｅｔｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ））、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（たとえば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独またはトピラメートと組み合わされたもの）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取込み阻害薬（たとえば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（たとえば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取込み阻害薬とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せ（たとえば、ブプロプリオンとナルトレキソンの組合せ）、ＧＤＦ−１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびその類似体（たとえば、プラムリンチド）、レプチンおよびその類似体（たとえば、メトロレプチン）、セロトニン作用薬（たとえば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害薬（たとえば、ベロラニブ（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ）もしくはＺＧＮ−１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害薬（たとえば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害薬、ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１二重阻害薬、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化薬、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独、または別のＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、たとえば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、もしくはセマグルチドと組み合わされたもの）を含み、詳細に挙げた薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物も含む、抗肥満薬と共に投与される。

【0154】

別の実施形態では、本発明の化合物は、限定はしないが、ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（たとえば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（たとえば、エラフィブラノル（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ））、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（たとえば、ａｒａｍｃｈｏｌ）、カスパーゼ阻害薬（たとえば、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ））、抗リシルオキシダーゼ相同体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（たとえば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ））、ガレクチン３阻害薬（たとえば、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ＭＡＰＫ５阻害薬（たとえば、ＧＳ−４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（たとえば、セニクリビロク）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（たとえば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（たとえば、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ））、ナイアシン類似体（たとえば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害薬（たとえば、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ））、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬（たとえば、ＮＤＩ０１０９７６またはＰＦ−０５２２１３０４）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害薬、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害薬、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害薬を含み、詳細に挙げた薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物も含み、ＮＡＳＨを治療するための薬剤の１種または複数と組み合わせて投与される。

【0155】

本明細書に記載する疾患または障害を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用することのできるいくつかの詳細な化合物には、以下のものが含まれる。
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸［選択的ＡＣＣ阻害薬の一例であり、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９号の米国国内段階である米国特許第８，８５９，５７７号の実施例９において遊離酸として調製されており、これらの開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される。４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の、無水モノトリス形態（形態１）およびモノトリス塩三水和物（形態２）を含む結晶性形態が、国際ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６号に記載されており、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される］、
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、およびその結晶性固体形態（形態１および形態２）［米国特許第１０，０７１，９９２号の実施例１に記載されているＤＧＡＴ２阻害薬の一例であり、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される］、
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容できるその塩（その結晶性の遊離酸形態を含む）［ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害薬の一例であり、米国特許第９，８０９，５７９号の実施例４に記載されており、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される］、および
ＦＸＲアゴニストトロピフェキソールまたは薬学的に許容できるその塩［米国特許第９，１５０，５６８号の実施例１−１Ｂに記載されており、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される］。

【0156】

こうした薬剤および本発明の化合物は、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容できる媒体と組み合わせることができる。特定の投与量レジメン、すなわち、用量、時機、および反復は、特定の個人およびその個人の病歴に応じて決まる。

【0157】

許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量および濃度では受容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくはＩｇなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの、塩を形成する対イオン；金属錯体（たとえば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれうる。

【0158】

こうした薬剤および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載されているものなどの、当業界で知られている方法によって調製される。循環時間を向上させたリポソームが、米国特許第５，０１３，５５６号で開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧで誘導体化されたホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームを所定の孔径のフィルターから押し出すと、所望の直径を有するリポソームが得られる。

【0159】

こうした薬剤および／または本発明の化合物は、コロイド薬物送達系（たとえば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルションにおいて、たとえば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに閉じ込めることもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）において開示されている。

【0160】

持続放出調製物が使用される場合もある。持続放出調製物の適切な例としては、化合物１または薬学的に許容できるその塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性基材が挙げられ、そうした基材は、造形品、たとえば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出基材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成された注射用マイクロスフェア）において使用されるもの、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

【0161】

静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、たとえば、無菌濾過膜での濾過によって容易に実現される。本発明の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを備える容器、たとえば、皮下注射針で突き刺すことのできる栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れられる。

【0162】

適切なエマルションは、市販品として入手可能な脂肪乳剤、たとえば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製することができる。活性成分を、予め混合されたエマルション組成物に溶解させてもよいし、または別法として、油（たとえば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、または扁桃油）に溶解させ、リン脂質（たとえば、卵リン脂質、大豆リン脂質、または大豆レシチン）および水と混合して、エマルションを形成させてもよい。他の成分、たとえば、グリセロールまたはグルコースを加えてエマルションの張度を調整してもよいことは理解されよう。適切なエマルションは、通常、２０％まで、たとえば、５％〜２０％の間の油を含有する。脂肪乳剤は、０．１μｍ〜１．０μｍ、特に、０．１μｍ〜０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有するものでよい。

【0163】

エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその構成材料（大豆油、卵リン脂質、グリセロール、および水）と混合することにより調製されたものでよい。

【0164】

吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末がある。液体または固体組成物は、上で明記したとおりの薬学的に許容できる適切な賦形剤を含有する場合がある。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身性効果を得るために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。無菌であることが好ましい薬学的に許容できる溶媒中の組成物を、気体を使用して噴霧することができる。噴霧された溶液が、噴霧装置から直接吸い込まれる場合もあり、または噴霧装置が、フェースマスク、テント、または断続的陽圧呼吸機器に取り付けられる場合もある。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、製剤を適切な要領で送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与することができる。

【0165】

キット
本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の医薬組成物に加えて、診断または治療薬を含む場合がある。キットは、診断または治療方法における使用説明書を含む場合もある。一部の実施形態では、キットは、本発明の医薬組成物および診断薬を含む。他の実施形態では、キットは、医薬組成物、および治療方法における使用説明書を含む。

【0166】

さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の治療方法を行う際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の固体形態の１種または複数を本発明の方法の実施に十分な量で収容する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法の実施に十分な量の本発明の１種または複数の固体形態と、投薬のための容器とを含む。

【実施例】

【0167】

以下の実施例は、本発明の経口組成物／製剤および方法を例証するものである。

【0168】

（実施例１）
即時放出（ＩＲ）錠剤の調製
１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの投薬強度である、化合物１のトリス塩の、フィルムコーティングされていない即時放出（ＩＲ）錠剤を調製した［ミリグラムで表示する投薬強度重量は、化合物１と同等の重量である］。

【0169】

これらの錠剤の組成を、表１−１から１−４に示す。

【0170】

【表1】

【0171】

【表2】

【0172】

【表3】

【0173】

【表4】

【0174】

ＩＲ錠剤を調製する工程
ＩＲ錠剤を調製する際は次のステップを実施した。
１．微結晶性セルロースのおよそ半分をブレンドする。
２．微結晶性セルロースに化合物１のトリス塩を加えた後、ラクトース一水和物およびデンプングリコール酸ナトリウムを加え、混合する。
３．ブレンドを粉砕し、残りの量の微結晶性セルロースを粉砕機に通す。粉砕された粉末をブレンドする。
４．粒内（ｉｎｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ）ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドする。
５．圧密化および粉砕し、次いでブレンドする。
６．粒外（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ）ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドする。
７．適切な打錠機を使用して圧縮する。

【0175】

（実施例１Ｂ）
付加的な即時放出（ＩＲ）錠剤の調製
１００ｍｇの投薬強度である、化合物１のトリス塩の、フィルムコーティングされていない付加的な即時放出（ＩＲ）錠剤を調製した［ミリグラムで表示する投薬強度重量は、化合物１と同等の重量である］。こうした錠剤の組成を、表１−５、１−６、および１−７に示す。これらの錠剤は、実施例１における工程と同様の工程を使用して調製した（使用する崩壊剤をデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドンとした）。

【0176】

【表5】

【0177】

【表6】

【0178】

【表7】

【0179】

（実施例２）
制御放出（ＣＲ）錠剤の調製
５０ｍｇの投薬強度である、化合物１のトリス塩の、フィルムコーティングされた制御放出（ＣＲ）錠剤を調製した［ミリグラムで表示する重量は、化合物１と同等の重量である］。

【0180】

このＣＲ錠剤の組成を、表２−１に示す。

【0181】

【表8】

【0182】

ＣＲ錠剤を調製する工程
ＣＲ錠剤を調製する際は次のステップを実施した（図２を参照されたい）。

【0183】

活性層
１． ０５５Ｒスクリーンを使用して、化合物１のトリス塩、ポリエチレンオキシド、およびステアリン酸マグネシウムの一部分の、ブレンド−粉砕−ブレンド工程を実施する。
２．ステップ１からの混合物を、ローラー圧密化によって乾式造粒にかける。
３．粒外ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をブレンドして、活性層造粒を実現する。

【0184】

膨潤剤層
４． ０５５Ｒスクリーンを使用して、ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、塩化ナトリウム、およびＦＤ＆Ｃ青色アルミニウムレーキ＃２の、ブレンド−粉砕−ブレンド工程を実施する。
５．ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をブレンドして、膨潤剤ブレンドを得る。

【0185】

二層錠剤
６．活性層と膨潤剤層を圧縮して、二層コアとする。
７．適切なパンコーターを使用して二層コアをフィルムコーティングして、浸透膜を生成する。
８．錠剤を棚型乾燥機で乾燥させて、残りの量の加工溶媒を除去する。
９．適切なレーザーを使用して、二層錠剤の活性層面への送達ポートを設ける。

【0186】

（実施例３）
化合物１（そのトリス塩の形態）の臨床研究（用量規準化研究）
この研究は、メトホルミン単剤療法をバックグラウンド治療とした、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する参加者における、化合物１（そのトリス塩の形態）の、無作為化二重盲検（スポンサー非盲検）並行プラセボ対照多重経口用量漸増研究であった。

【0187】

この研究では、合計９８人の参加者に、化合物１（そのトリス塩の形態）または対応するプラセボの経口用量が２８日間与えられた。合計でおよそ１２人の参加者が、３：１の無作為化比で各コホートに登録され（活性９人およびプラセボ３人）、８つのコホートが研究に登録された。参加者は、主任研究者の裁量で、−２日目またはそれ以前に臨床調査ユニット（ＣＲＵ）に入ることが許され、３０日目に、すべての評価を完遂した後、解放された。個々の参加者について、スクリーニング来訪から現地でのフォローアップ来訪までの合計参加期間は、およそ１５週間であった。１日目に調査製品が最初に投薬された後、フォローアップ来訪およびフォローアップ連絡（電話によって行われた）が、それぞれ、３５〜４２日および５６〜６３日行われた。研究の完遂前に中止となった参加者がいれば、主任研究者およびスポンサーの裁量で、入れ替えることができた。９２人の参加者が、入院患者研究を完遂した。

【0188】

すべてのコホートについての計画された用量設定スキームおよび投薬範例を、表２−１に示す。
ＱＤ：１日１回
ＢＩＤ：１日２回

【0189】

【表9】

【0190】

参加のための診断および主要判定基準：この研究の集団は、ＨｂＡ１ｃが７．０％以上かつ１０．５％以下であり、唯一の抗高血糖治療としてメトホルミンを服用しており、同意およびスクリーニング時にＴ２ＤＭのある１８歳〜７０歳の間であり、体型指数（ＢＭＩ）が２４．５〜４５．４ｋｇ／ｍ^２であり、総体重が５０ｋｇ（１１０ｌｂ）を超えている、Ｔ２ＤＭに罹患している妊娠の可能性のない女性参加者および／または男性参加者とした。メトホルミン用量は、１日５００ｍｇ以上であることが必要であり、スクリーニング来訪の前に少なくとも２か月間安定していることが必要であり、ＣＲＵにおいて、患者のベースライン投薬レジメンに従って投与された。

【0191】

研究治療：化合物１（そのトリス塩の形態）を、経口投与用の１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇ即時放出（ＩＲ）錠剤または５０ｍｇ制御放出（ＣＲ）錠剤（実施例１および２を参照されたい）として供給した。対応するプラセボ錠剤（２：１、微結晶性セルロース：ラクトース）も提供した。

【0192】

結果
対象の素質および人口統計：合計９８人の参加者が無作為化され、研究治療を受けるように割り当てられ、９２人の参加者が研究を完遂した。研究が中止になった６人の参加者のうち、２人の参加者が、治療に関連した治療下発現ＡＥ（ＴＥＡＥ）のために中止になった。化合物１（そのトリス塩の形態）１５ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）群における１人の参加者が、頭痛の中程度ＴＥＡＥのために研究中止となり、化合物１（そのトリス塩の形態）５０ｍｇ ＢＩＤ群における１の参加者が、食欲減退、悪心、嘔吐の中程度ＴＥＡＥ、および疲労の軽度ＴＥＡＥのために研究中止となった。加えて、化合物１（そのトリス塩の形態）５０ｍｇＢＩＤ群における１人の参加者が、参加者による辞退のために中止となり、化合物１（そのトリス塩の形態）２００ｍｇ １日１回（ＱＤ）ＣＲ群からは３人の参加者が、その他の理由により中止となった。研究中止はすべて、治療段階で発生した。

【0193】

人口統計学的特徴および身体測定値は、すべての投薬群にわたって、全般に互角であった。無作為化された９８人の参加者は、５１人の男性（５２％）と４７人の女性（４８％）からなっていた。参加者の大半は、白人であった（７０人、７１．４％）。６１人（６２．２％）の参加者は、ヒスパニックまたはラテン系アメリカ人であった。すべての参加者の平均年齢は、５７．４歳であった（範囲：３７〜７０歳）。平均体重は、９２．４ｋｇであった（範囲：５０．２〜１３８．９ｋｇ）。平均ＢＭＩは、３２．９ｋｇ／ｍ^２であった（範囲：２５．０〜４３．０ｋｇ／ｍ^２）。すべての参加者についての平均Ｔ２ＤＭ期間は、９．５年であり（範囲：０．３〜２９．１年）、研究集団についてのベースライン平均ＨｂＡ１ｃは、８．３％であった（範囲：８．０１〜８．６１％）。

【0194】

安全性の結果：
（Ａ）有害事象
研究では、８３人の参加者（８４．７％）によって、合計３１９件の全因果関係ＴＥＡＥが報告され、そのうち２６２件（２６２／３１９：８２．１％）のＴＥＡＥが、治療に関連したものとみなされた。２人の参加者が、研究中に２件の重度ＴＥＡＥを経験し、そのうちの１件は、投薬期間に発生し、治療に関連したものとみなされ、他方は、フォローアップ期間中に発生し（同じくＳＡＥ）、治療に関連したものとはみなされなかった。死亡はなかった。１件のＳＡＥは、研究報告期間に発生した（治療に関連したものではなく、前述したとおりである）。同じく治療に関連したものでない別のＳＡＥが、同じ参加者において、研究報告期間外に報告され、臨床データベースには記録されなかった。合計２人の参加者が、ＴＥＡＥのために研究中止となり、２人の参加者は、ＴＥＡＥのために研究薬物を中断したが、研究を継続した。９人の参加者：プラセボ群における１人、５０ｍｇＢＩＤ群における４人、１２０ｍｇＢＩＤ群における１人、１２０ｍｇＢＩＤ緩徐用量設定群における２人、および２００ｍｇＱＤ ＣＲ群における１人が、ＴＥＡＥのために、用量を減らし、または一時的に中断した。

【0195】

化合物１（そのトリス塩の形態）１０ｍｇＢＩＤおよび１５ｍｇＢＩＤ群は、全因果関係ＴＥＡＥの数が最も低く、それぞれ、８および１６事象であった。１２０ｍｇＢＩＤ緩徐用量設定群は、全因果関係ＴＥＡＥが最も多く、５０事象であった。化合物１（そのトリス塩の形態）１２０ｍｇＢＩＤ緩徐用量設定群では、１件のＳＡＥ（治療に関連していない）および２件の重度ＴＥＡＥ（１件は治療に関連し、１件は関連していない）が報告された。プラセボ、５０ｍｇＢＩＤ、７０ｍｇＢＩＤ、１２０ｍｇＢＩＤ、１２０ｍｇＱＤおよび２００ｍｇＱＤ ＣＲ群では、それぞれ、４４、４５、３１、４３、３５、および４７件のＴＥＡＥが報告された。

【0196】

器官別大分類（ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｃｌａｓｓ）（ＳＯＣ）による、最も頻繁に報告された全因果関係ＴＥＡＥは、胃腸障害（全参加者の７３．５％において報告された）および神経系障害（３３．７％）であった。基本語（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｔｅｒｍ）（ＰＴ）による、最も一般的に報告された全因果関係ＴＥＡＥは、悪心（４９．０％）、消化不良（３２．７％）、嘔吐（２６．５％）、下痢（２４．５％）、頭痛（２３．５％）、および便秘（２０．４％）であった。各用量群における胃腸障害部門の全因果関係ＴＥＡＥの発生率は、１０ｍｇＢＩＤ群（３３．３％）を除いて、プラセボ群（５２．０％）における発生率より高かった。

【0197】

全因果関係ＴＥＡＥの大半（３１９件のうち２９４件）は、重症度が軽かった。２３件のＴＥＡＥが中程度であり、このうち１８件のＴＥＡＥが、治療に関連したものとみなされた。１２０ｍｇＢＩＤ緩徐用量設定群において２件の重度ＴＥＡＥが報告され、このうち１件が、治療に関連したものとみなされた。

【0198】

１２０ｍｇＢＩＤ群における１人の参加者が、食事または軽食を取り損ねた後に軽度の低血糖を経験しており、この低血糖は、自己限定性であり、治療に関連したものとみなされた。

【0199】

（Ｂ）臨床検査評価
ベースライン異常を問わずに、最も一般的な検査値異常は、正常上限（ＵＬＮ）の１．３を超えるヘモグロビンＡ１Ｃ（％）（４５件、４８．９％）であり、これは、本研究の適格性判定基準のためであると見込まれた。他の一般的な検査値異常として、ＵＬＮの１．１倍を超える活性化部分トロンボプラスチン時間（４０件、４０．８％）、および１ｍｇ／ｄＬ以上の尿中グルコース（３６件、３６．７％）が挙げられるが、これらは、プラセボに比べても不均衡ではないように思われた。

【0200】

（Ｃ）バイタルサイン
部門別分析について予め指定された判定基準を満たした、最も頻繁に報告されたベースライン後バイタルサインは、すべての治療群にわたって、３９人の参加者における仰臥位収縮期血圧（ＢＰ）の３０ｍｍＨｇ以上の低下、および２４人の参加者における仰臥位拡張期ＢＰの２０ｍｍＨｇ以上の低下であった。４０ｂｐｍ超１２０ｂｐｍ未満の値である脈拍数について、予め指定された判定基準を満たした参加者はいなかった。部門別分析によって、バイタルサイン異常の頻度に、用量に関連した明らかな増加は認められなかった。

【0201】

化合物１（そのトリス塩の形態）治療では、１、１４、２１、および２８日目に、脈拍数がプラセボに比べて増加し、一般に、２８日目には１日目と比較して大幅な増加が認められた。１日目から２８日目までのすべての投薬間隔において、脈拍数の平均時間一致二重差は、プラセボにおける−６．４〜−０．８ｂｐｍの範囲に比べて、すべての用量の化合物１（そのトリス塩の形態）において、−６．４〜１１．８ｂｐｍの範囲となった。脈拍数のこうした増加が認められたものの、脈拍数に関連したＡＥは報告されず、１２０ｂｐｍを超える脈拍数の出現はなかった。

【0202】

（Ｄ）ＥＣＧ
合計５人の参加者で、４５０超４８０以下の総計ＱＴｃＦ（ＱＴ間隔をＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式に基づいて心拍数について補正したもの）間隔またはベースラインからの３０超６０以下の変化という予め指定された判定基準を満たすベースライン後ＥＣＧ（心電図）データが報告され、このうち２件は、プラセボ群において発生し、このうち３件は、化合物１（そのトリス塩の形態）が計画された治療群において発生した。これらの出現は、自己限定性であり、介入が必要にはならなかった。３００ｍｓｅｃ以上のＰＲ間隔または１４０ｍｓｅｃ以上のＱＲＳ期間という判定基準を満たしたデータはなく、部門別分析によって、ＥＣＧ異常の頻度に、用量に関連した明らかな増加は認められなかった。オプションの化合物１（そのトリス塩の形態）群（化合物１（そのトリス塩の形態）１２０ｍｇＢＩＤ緩徐用量設定、１２０ｍｇＱＤ、および２００ｍｇＱＤ ＣＲ群）において、ＥＣＧ異常は認められなかった。ＡＥとして報告されたＥＣＧ異常はなく、調査者によって臨床的に重大であると報告されたＥＣＧ所見は何もなかった。

【0203】

化合物１（そのトリス塩の形態）の上昇的な複数回の経口用量は、Ｔ２ＤＭを有する成人参加者において、一般に安全であり、十分に忍容された。最も一般的に報告された全因果関係ＴＥＡＥは、悪心、消化不良、嘔吐、下痢、頭痛、および便秘であった。

【0204】

化合物１（そのトリス塩の形態）用量を増加させても、安全性臨床検査、バイタルサイン、またはＥＣＧパラメーターに、臨床的に重大な有害傾向は認められなかった。

【0205】

薬物動態評価
化合物１（そのトリス塩の形態）血漿薬物動態パラメーターである、０時間目〜２４時間の血漿濃度時間プロファイル下面積（ＡＵＣ_２４）、２４時間の間隔にかけての最大観察濃度（Ｃ_ｍａｘ）、およびＣ_ｍａｘになる時間（Ｔ_ｍａｘ）を、１日目の後に算出し、濃度−時間データの非コンパートメント解析を使用して、各参加者および治療について、複数回用量投与を算出した。

【0206】

【表10】

【0207】

１日目における化合物１（そのトリス塩の形態）の１回の経口投薬後、ＱＤおよびＢＩＤレジメン用ＩＲ製剤についての吸収は、投薬後２．０〜４．０時間という中央Ｔ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘ１において起こった。

【0208】

用量正規化平均ＡＵＣ_２４値に基づく１日目曝露量は、ＩＲ製剤についてのすべてのＢＩＤおよびＱＤ治療において、概ね用量に比例するようであった。ＢＩＤ ＩＲ製剤治療が施されたコホートについては、２８日目に、ＡＵＣ_２４およびＣ_ｍａｘが、概ね用量に比例した形で増大した。

【0209】

ＢＩＤおよびＱＤ ＩＲ治療については、２８日目における平均Ｃ_ｍａｘおよびＣ_ｍａｘ１値に、投薬後３〜１０時間という中央Ｔ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘ１で到達した一方、ＣＲ製剤治療（コホート７）については、中央Ｔｍａｘが投薬後１４時間となり、吸収がより緩やかであった。すべての治療における平均ｔ１／２値が、４．７時間〜８．１時間の間の範囲となり、施された種々の治療、レジメン、または用量のすべてにおいて、明らかな傾向は観察されなかった。ＣＲ製剤は、１４日目に、ＩＲ製剤について観察された曝露量に比べて、およそ５０％少ない曝露量（ＡＵＣ_２４およびＣ_ｍａｘ）を示したが、しかし、２８日目には、曝露量が、ＩＲ製剤治療について観察されたものと同様になった。化合物１の尿中回収率は低く、２８日目における尿中でも、変わらず用量の０．１％未満しか回収されなかった。

【0210】

ＦＰＧ、ＭＤＧ、ＨｂＡ１Ｃ、および体重測定
ベースライン（−１日目）および２８日目における空腹時血糖値（ＦＰＧ）、２４時間平均日内血糖値（ＭＤＧ）、ＨｂＡ１Ｃ、および体重の（ベースラインからの変化として示した）測定値を、表２−２から２−５に示す。

【0211】

ベースラインは、−１日目における測定値（ＭＤＧ、ＦＰＧ、ＨｂＡ１ｃ、または体重）であると定めた。
無作為化された治療は、２８日目における目標用量を表すものとした。
ベースラインは、ベースラインから目的の時点までの変化についての値が欠けていない対象に限定した。

【0212】

【表11】

観察されたデータを示した。平均日内血糖値（ＭＤＧ）は、ＡＵＣ_２４／２４と定めた。

【0213】

【表12】

【0214】

【表13】

【0215】

【表14】

【0216】

表２−２から２−４において示されるとおり、化合物１（そのトリス塩の形態）は、２８日目におけるＦＰＧ、ＭＤＧ、ＨｂＡ１ｃ、および体重の堅調な低減を示し、７０ｍｇ〜１２０ｍｇを１日２回というより高い用量において有効性が増していた。

【0217】

本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【図1】

【図2】

【外国語明細書】

2021155415000001.pdf